ES3033520T3 - Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway - Google Patents

Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway

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ES3033520T3 ES20829249T ES20829249T ES3033520T3 ES 3033520 T3 ES3033520 T3 ES 3033520T3 ES 20829249 T ES20829249 T ES 20829249T ES 20829249 T ES20829249 T ES 20829249T ES 3033520 T3 ES3033520 T3 ES 3033520T3
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Abstract

Esta divulgación se refiere a compuestos útiles para degradar BTK mediante la vía proteolítica de la ubiquitina. La descripción también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos y métodos para usarlas en el tratamiento de diversas enfermedades, afecciones o trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos bifuncionales para degradar BTK por la vía del proteosoma de ubiquitina
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud provisional U.S. No. 62/943,720, presentada el 4 de diciembre de 2019, La solicitud provisional U.S. No. 63/010,524, presentada el 15 de abril de 2020.
Campo
La presente divulgación proporciona novedosos compuestos bifuncionales para degradar proteolíticamente tirosina quinasas de Bruton (BTK) direccionadas y métodos para tratar enfermedades moduladas por BTK.
Antecedentes
La señalización del receptor de células B (BCR) controla el desarrollo de las células B, así como la activación, señalización y supervivencia de las células B maduras. La regulación errónea de la vía de señalización del BCR se asocia con numerosas indicaciones de enfermedades que implican la función de las células B, y el direccionamiento de las células B y la señalización del BCR tiene un claro potencial terapéutico (Woyach, et al.; Blood, 120(6); 1175-1184, 2012). Por ejemplo, la depleción de células B con anticuerpos monoclonales direccionados contra CD20 tiene efectos significativos en el tratamiento de malignidades de células B y enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Cang, et al.; J Hematolo Oncol. 5; 64, 2012.).
BTK es un miembro de la familia TEC de quinasas y es un eje de señalización crucial en la vía BCR. Las mutaciones en BTK dan lugar a la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), en la que la maduración de células B está alterada, lo que da lugar a una producción reducida de inmunoglobulinas (Hendriks, et al.; Expert Opin Ther Targets 15; 1002-1021, 2011). El papel central de la BTK en la señalización y la función de las células B la convierte en una diana terapéutica atractiva para las malignidades de células B, así como para las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El ibrutinib, un inhibidor covalente de la BTK, ha sido aprobado para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma de células del manto (MCL) y otras malignidades de células B, así como la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) (Miklos, et al.; Blood, 120(21); 2243-2250, 2017). En la actualidad, se están investigando el ibrutinib y los inhibidores de BTK de segunda generación para indicaciones oncológicas e inmunológicas, como la artritis reumatoide (Akinleye, et al.; J of Hematolo Oncol. 6: 59, 2013; Liu, et al.; J Pharm and Exper Ther. 338(1): 154-163. 2011; Di Paolo, et al.; Nat Chem Biol. 7(1): 41 50, 2011).
Como alternativa a la inhibición estequiométrica, la degradación proteolítica de BTK podría tener consecuencias dramáticas para la función de las células B al bloquear eficazmente la señalización BCR. La eliminación de la proteína BTK eliminaría la actividad quinasa de la BTK, así como cualquier interacción proteica o función de andamiaje de la BTK. La degradación específica de BTK podría lograrse utilizando pequeñas moléculas heterobifuncionales para reclutar BTK a una ubiquitina ligasa y promover así la ubiquitilación y la degradación proteasomal de BTK. Los derivados de la talidomida, tal como la lenalidomida o la pomalidomida, pueden utilizarse para reclutar sustratos potenciales a cereblon (CRBN), un componente de un complejo ubiquitina ligasa. Este enfoque terapéutico único podría presentar un mecanismo de acción para interferir con la actividad de BTK y la señalización de BCR que es distinto del mecanismo de inhibición estequiométrica de BTK. Además, este enfoque degradativo podría direccionarse eficazmente contra la forma mutada C481S de BTK, mutación que se ha observado clínicamente y confiere resistencia a la inhibición por ibrutinib (Woyach, et al.; Blood, 120(6): 1175-1184, 2012.).
El documento WO 2020/081450 A1 describe compuestos útiles para degradar BTK a través de una vía de ubiquitina. El documento WO 2018/098275 describe conjugados estructuralmente diferentes útiles para degradar BTK a través de una vía de ubiquitina.
Actualmente, sigue existiendo la necesidad de moléculas bifuncionales que puedan inducir la degradación proteolíticain vivode BTK a través de una vía proteolítica de ubiquitina.
Resumen
La invención se define en las reivindicaciones. En particular, se apreciará que los métodos de tratamiento no están abarcados en las reivindicaciones. Las descripciones de los métodos de tratamiento que se proporcionan en el presente documento pueden entenderse como ilustraciones de los usos médicos correspondientes de los compuestos o composiciones.
Se proporcionan en el presente documento métodos de uso de compuestos bifuncionales que inducen la degradación proteolítica de BTK a través de una vía de proteólisis de ubiquitina.
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto que los necesite. Los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para tratar o prevenir el cáncer.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para degradar la tirosina quinasa de Bruton en un sujeto que los necesite. Los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para degradar la tirosina quinasa de Bruton en el sujeto. En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para prevenir la activación de células B en un sujeto que los necesite. Los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para prevenir la activación de las células B.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para degradar una tirosina quinasa de Bruton mutante. Los métodos comprenden el paso de poner en contacto una célula que expresa la tirosina quinasa de Bruton mutante con una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para degradar la tirosina quinasa de Bruton mutante. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481S. En los métodos, los compuestos bifuncionales comprenden una fracción capaz de unirse específicamente a BTK y además comprenden una fracción capaz de reclutar una ubiquitina ligasa para degradar la BTK. En el presente documento se describen compuestos particulares. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma, incluidas sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 proporciona la degradación de BTK por un compuesto del presente documento en líneas celulares de linfoma B y en células B humanas primarias.
La FIG. 2 proporciona la degradación de BTK de tipo salvaje y BTK C481S resistente a ibrutinib por un compuesto del presente documento.
La FIG. 3 demuestra una degradación altamente selectiva de BTK por un compuesto del presente documento. La FIG. 4 demuestra una mayor sensibilidad de la viabilidad de las células C481S BTK a un compuesto del presente documento en relación con ibrutiniib.
La FIG. 5 demuestra que un compuesto del presente documento previene la activación de las células B. La FIG. 6 demuestra la degradación proporcional a la dosis de BTK en esplenocitos tras la administración oral de un compuesto del presente documento a ratones.
La FIG. 7 demuestra la reducción proporcional a la dosis y al tiempo de BTK en células B circulantes tras la administración oral de un compuesto del presente documento.
La FIG. 8 demuestra la actividad antitumoral de un compuesto del presente documento tras la administración oral de un compuesto del presente documento a ratones en un modelo de xenoinjerto de un tumor y un tumor resistente a ibrutinib.
La FIG. 9 demuestra la degradación del neosustrato BTK Aiolos.
Las FIGS. 10A y 10B proporcionan los efectos de los compuestos 73, 72, 121 y 44, y de los compuestos de control, sobre los niveles de neosustrato y de ITK o BTK después de veinticuatro horas en células MOLT4 (FIG.
10A) y células TMD8 (FIG. 10B).
Las FIGS. 11A y 11B muestran los efectos de los compuestos 44, 72 y 149, y de los compuestos de control, sobre los niveles de neosustrato CRBN e ITK en células MOLT4 (FIG. 11A) y células TMD8 (FIG. 11B).
La FIG. 12 proporciona los efectos de los compuestos 130, 149 y 44 sobre los niveles de ITK y la actividad IMiD.
Las FIGS. 13A-D proporcionan la degradación de TEC por moléculas de direccionamiento quimérico (CTMs) en células K562.
Descripción detallada
Se proporcionan en el presente documento métodos de uso de compuestos bifuncionales que inducen la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) a través de una vía de proteólisis de ubiquitina.
Tal como se utilizan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
Definiciones
A efectos del presente documento, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, "grupo protector" se refiere a una fracción o funcionalidad que se introduce en una molécula mediante la modificación química de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reacción química posterior. Los grupos protectores estándar se proporcionan en Wuts and Greene: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," 4th Ed, Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York: 2006.
Como se describe en el presente documento, los compuestos del presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como los ilustrados en general en el presente documento, o como se ejemplifica en clases, subclases y especies particulares de la descripción.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a una fracción -OH.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo y alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,terc-butilo,n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo), heterocicloalifático (por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo), arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo (por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo), nitro, ciano, amido (por ejemplo, (cicloalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo), amino (por ejemplo, alifaticamino, cicloalifaticamino o heterocicloalifaticamino), sulfonilo (por ejemplo, alifático-SO<2>-), sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquil), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO<2>-amino)alquil), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo o haloalquilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, 1- o 2-isopropenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como halo, fosfo, cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo), heterocicloalifático (por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo), arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo (por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo), nitro, ciano, amido (por ejemplo, (cicloalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo), amino (por ejemplo, alifaticamino, cicloalifaticamino, heterocicloalifaticamino o alifaticsulfonilamino), sulfonilo (por ejemplo,alquil-SO<2>-,cicloalifático-SO<2>-, o aril-SO<2>-), sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO<2>-amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático)alquenilo, o haloalquenilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de un grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butilo. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo (por ejemplo, alifaticosulfanilo o cicloalifaticosulfanilo), sulfinilo (por ejemplo, alifaticosulfinilo o cicloalifaticosulfinilo), sulfonilo (por ejemplo, alifático-SO<2>-,alifaticamino-SO<2>-o cicloalifático-SO<2>-), amido (por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilamino), urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo), amino (por ejemplo, alifaticamino), sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoil, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi o (heteroarilo)alcoxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "amido" abarca tanto el "aminocarbonilo" como el "carbonilamino" Estos términos, cuando se usan solos o en conexión con otro grupo, se refieren a un grupo amido como -N(RX)-C(O)-RY o -C(O)-N(RX)<2>, cuando se usan terminalmente, y -C(O)-N(RX)- o -N(RX)-C(O)-cuando se usan internamente, en los que RX y RY pueden ser alifáticos, cicloalifáticos, arílicos, aralifáticos, heterocicloalifáticos, heteroarílicos o heteroaralifáticos. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido o cicloalquilamido.
Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY donde cada uno de RX y RY es independientemente hidrógeno (H o -H), alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroarilo)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo, cada uno de los cuales se define en el presente documento y está opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de grupos amino son alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), está representado por -NRX-, donde RX tiene el mismo significado que el definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "arilo" utilizado solo o como parte de una fracción mayor como "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo o tetrahidroindenilo); y tricíclicos (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, tetrahidroantracenilo o antracenilo) en los que el sistema de anillos monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos de un sistema de anillos bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos benzofusionados de 2-3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más moléculas carbocíclicas C<4-8>. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo alifáticos (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo); cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzofusionado); nitro; carboxi; amido; acilo (por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo); sulfonilo (por ejemplo, alifático-SO<2>-o amino-SO<2>-); sulfinilo (por ejemplo, alifático-S(O)- o cicloalifático-S(O)-); sulfanilo (por ejemplo, alifático-S-); ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un arilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo (por ejemplo, mono-, di- (tal comop,m-dihaloarilo), y (trihalo)arilo); (carboxi)arilo (por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carbonil)arilo, y (alcoxicarbonil)arilo); (amido)arilo (por ejemplo, (aminocarbonil)aril, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)aril, (alquilcarbonil)aminoaril, (arilaminocarbonil)aril, y (((heteroaril)amino)carbonil)aril); aminoaril (por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)aril o ((dialquil)amino)aril); (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)aril (por ejemplo, (aminosulfonil)aril); (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)aril, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo;p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halom-am noar lo; o (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "aralifático", tal como un grupo "aralquilo", se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C<1-4>) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo" y "arilo" se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático, como un grupo aralquilo, es el bencilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C<1-4>) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de grupo aralquilo es el bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como alifáticos (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo como trifluorometilo), cicloalifáticos (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo), (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido (por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino), ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 6-12 (por ejemplo, 8-12 o 9-, 10-, u 11-) miembros que forman dos anillos, en los que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, dos átomos en común). Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen los bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), los bicicloheteroalifáticos, los arilos bicíclicos y los heteroarilos bicíclicos.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado mono- o bicíclico (fusionado o en puente) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
Un grupo "cicloalquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Algunos ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidroindenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.2]octenilo o biciclo[3.3.1]nonenilo.
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fosfo, alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo), cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino), nitro, carboxi (por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi), acilo (por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquil-SO<2>- y aril-SO<2>-), sulfinilo (por ejemplo, alquil-S(O)-), sulfanilo (por ejemplo, alquil-S-), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heterocicloalifático" abarca grupos heterocicloalquilo y grupos heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado mono o bicíclico (fusionado, en puente o espiro) de 3 a 10 miembros (por ejemplo, mono o bicíclico de 5 a 10 miembros), en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S) o combinaciones de los mismos). Ejemplos no limitantes de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofeneilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, decahidro-2,7-naftiridina, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, octahidropirrol[3,4-c]pirrol, octahidro-1H-pirrol[3,4-b]piridina y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede fusionarse con una fracción fenílica para formar estructuras, como la tetrahidroisoquinolina, que se clasificarían como heteroarilos.
Un grupo "heterocicloalquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono o bicíclico (por ejemplo, mono o bicíclico de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fosfo, alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo), cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi (por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi), acilo (por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo), nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo), sulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo), sulfanilo (por ejemplo, alquilsulfanilo), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Un grupo "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de cuatro a quince átomos de anillo en el que uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillos monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillos benzofusionados que tiene de dos a tres anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzo fusionado con una o dos moléculas heterocicloalifáticas de 4 a<8>miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofeno-ilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo,<1>H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo o 1,8-naftiridilo. Otros ejemplos de heteroarilos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina.
Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofeno-ilo, 2H-pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo,<2>H-piranilo, 4H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, bencimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifáticos (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo); cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo (por ejemplo, alifaticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo); sulfonilo (por ejemplo, alifaticosulfonilo o aminosulfonilo); sulfinilo (por ejemplo, alifaticosulfinilo); sulfanilo (por ejemplo, alifaticosulfanilo); nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo (por ejemplo, mono- y di-(halo)heteroarilo); (carboxi)heteroarilo (por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo); cianoheteroarilo; aminoheteroarilo (por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo); (amido)heteroarilo (por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroarilo)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo); (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo (por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo); (sulfonil)heteroarilo (por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo); (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil)heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acilo)heteroarilo (por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo); (alquil)heteroarilo; o (haloalquil)heteroarilo (por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo).
Tal como se utiliza en el presente documento, un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C<1>-<4>) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo" y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C<1-4>) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroariloilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Tal como se utilizan en el presente documento, "fracción cíclica" y "grupo cíclico" se refieren a sistemas de anillos mono-, bi- y tri-cíclicos, incluidos los cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arílicos o heteroarílicos, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Tal y como se utiliza en el presente documento, un "sistema de anillos bicíclicos puenteados" se refiere a un sistema de anillos bicíclicos heterocíclicoalifáticos o a un sistema de anillos bicíclicos cicloalifáticos en los que los anillos están puenteados. Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos puenteados incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0<37>]nonilo. Un sistema de anillo bicíclico puenteado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroarilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)- (tal como alquilo-C(O)-, también referido como "alquilcarbonilo") donde RX y "alquilo" han sido definidos previamente. El acetilo y el pivaloilo son ejemplos de grupos acilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "aroilo" o un "heteroaroilo" se refiere a un arilo-C(O)- o a un heteroarilo-C(O)-. La porción arilo y heteroarilo del aroilo o heteroaroilo está opcionalmente sustituida como se ha definido previamente en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- donde "alquilo" se ha definido previamente en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRX-CO-O-RZ, donde RX y RY se han definido anteriormente y RZ puede ser alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, heteroaril o heteroaralifático.
Como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, cuando se usa como grupo terminal; o -OC(O)- o -C(O)O- cuando se usa como grupo interno.
Como se usa en el presente documento, un éster se refiere a -COORX cuando se usa como un grupo terminal; o -COORX- cuando se usa como un grupo interno, donde RXse ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un formiato se refiere a -OC(O)H.
Como se usa en el presente documento, un acetato se refiere a -OC(O)RX, donde RX se ha definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con uno a tres halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo. CF<3>.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "mercapto" o "sulfhidrilo" se refiere a -SH.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO<3>H o -SO<3>RX cuando se utiliza terminalmente o -S(O)<3>- cuando se utiliza internamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)<2>-NRYRZ cuando se usa terminalmente y-NRX-S(O)<2>-NRY- cuando se usa internamente, donde RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -O-S(O)<2>-NRYRZ donde RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(O)<2>-NRXRY o -NR<x>-S(O)<2>-R<z>cuando se usa terminalmente; o -S(O)<2>-NRX- o -NRX-S(O)<2>- cuando se usa internamente, donde RX, RY, y RZ se definen anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-RX cuando se utiliza terminalmente y -S- cuando se utiliza internamente, donde RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, arilo-S-, o similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-RX cuando se utiliza terminalmente y -S(O)- cuando se utiliza internamente, donde RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos sulfinilo incluyen alifático-S(O)-, arilo-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquilo-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroarilo-S(O)-, y/o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)<2>-RX cuando se usa terminalmente y - S(O)<2>- cuando se usa internamente, donde RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos sulfonilo incluyen alifático-S(O)<2>-, arilo-S(O)<2>-, (cicloalifático(alifático))-S(O)<2>-, cicloalifático-S(O)<2>-, heterocicloalifático-S(O)<2>-, heteroarilo-S(O)<2>-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)<2>-, y/o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-S(O)-RX o -S(O)-O-RX, cuando se usa terminalmente y -O-S(O)- o -S(O)-O- cuando se usa internamente, donde RX se ha definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Tal como se utiliza en el presente documento, un "alcoxicarbonilo", que está abarcado por el término carboxi, utilizado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquilo-O-C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilo-O-alquilo-, donde alquilo se ha definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(Rp)<2>, donde RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX)<2>N-alquilo-.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquilo-.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cada uno cuando se utiliza terminalmente y-NRX-CO-NRY- o -NRX-CS-NRY- cada uno cuando se utiliza internamente, donde RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) o -NRX-C(=NRX)NRXRY en la que RXy RY se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) donde RX y RY se han definido anteriormente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "vicinal" se refiere generalmente a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "germinal" se refiere generalmente a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.
Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo está presente en el extremo del sustituyente que no está unido al resto de la estructura química. El carboxialquilo (es decir, RXO (O)C-alquilo) es un ejemplo de grupo carboxi utilizado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en medio o dentro de los extremos de un sustituyente de la estructura química. El alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O- o alquil-OC(O)-) y el alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-arilo- o alquil-O (CO)-arilo-) son ejemplos de grupos carboxi utilizados internamente.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático ramificado o recto (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifática recta tiene la estructura -[ CH<2>]v-, donde v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática recta que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]v-donde cada Q es independientemente un hidrógeno (H o -H) o un grupo alifático; no obstante, Q deberá ser un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye las cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo se definen anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" se utiliza en el presente documento indistintamente con la expresión "sustituido o no sustituido" Como se describe en el presente documento, los compuestos del presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como se ilustra en general más arriba, o como se ejemplifica en clases, subclases y especies particulares de la descripción. Como se describe en el presente documento, las variables R, R1, R2, L, Y, y Z, y otras variables contenidas en las fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (M), (X), (I), (I-A), (I-B), (II), (II-A), (II-B), (III), y (IV) descritas en el presente documento abarcan grupos específicos, como alquilo y arilo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables R, R10, RA, R1, R2, L, L1, D, W, E, V, G, Y, y Z, y otras variables contenidas en los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico está además opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los que están unidos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido", tanto si va precedido del término "opcionalmente" como si no, se refiere en general a la sustitución de átomos de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen más arriba en las definiciones y más abajo en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, como un heterocicloalquilo, puede unirse a otro anillo, como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espirobicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Ejemplos no limitantes de espirohterocicloalquilos incluyen
2,8-diazaeCspiXro[4r.5]decano 2,7-diazaespiro[3,5]nonano. 3,9-diazae spiro [5.5 ]undecano9 9 9
3-azaespiro[5.5]undecano. y 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano
Como reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones de sustituyentes previstas en esta descripción son aquellas combinaciones que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "estable o químicamente viable" se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente viable es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz" se define como la cantidad necesaria para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y se determina típicamente en función de la edad, la superficie, el peso y el estado del paciente. La interrelación de las dosis para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). La superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la estatura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). En el presente documento, "paciente" se refiere a un mamífero, incluido un humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa dentro de ± 10% de un valor. Por ejemplo, una dosis que es de aproximadamente 100 mg/kg proporciona que la dosis puede ser 90 mg/kg a 110 mg/kg. A modo de ejemplo adicional, una cantidad de un agente terapéutico adicional que oscila entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 100% prevé que la cantidad de agente terapéutico adicional oscile entre el 45-55% y el 90-110%. Un experto en la técnica apreciará el alcance y la aplicación del término "aproximadamente" cuando se utiliza para describir otros valores divulgados en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones (R)- y (S)- para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z)- y (E)- y los isómeros conformacionales (Z)- y (E)-. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la descripción. Alternativamente, tal como se utiliza en el presente documento, "exceso enantiomérico (ee)" se refiere a una relación mol adimensional que describe la pureza de las sustancias quirales que contienen, por ejemplo, un único centro estereogénico. Por ejemplo, un exceso enantiomérico de cero indicaría un racémico (por ejemplo, mezcla 50:50 de enantiómeros, o ningún exceso de un enantiómero sobre el otro). A modo de ejemplo adicional, un exceso enantiomérico de noventa y nueve indicaría un compuesto enantiomérico casi estereopuro (es decir, un gran exceso de un enantiómero sobre el otro). El porcentaje de exceso enantiomérico, % ee = ([(R)-compuesto]-[(S)-compuesto])/([(R)-compuesto]+[(S)-compuesto]) x 100, cuando el (R)-compuesto > (S)-compuesto; o % ee = ([(S)-compuesto]-[(R)-compuesto])/([(S)-compuesto]+[('R)-compuesto]) x 100, cuando el(S)-compuesto > (R)-compuesto. Además, tal como se utiliza en el presente documento, "exceso diastereomérico (de)" se refiere a una relación molar adimensional que describe la pureza de las sustancias quirales que contienen más de un centro estereogénico. Por ejemplo, un exceso diastereomérico de cero indicaría una mezcla equimolar de diastereoisómeros. A modo de ejemplo adicional, un exceso diastereomérico de noventa y nueve indicaría un compuesto diastereomérico casi estereopuro (es decir, un gran exceso de un diastereómero sobre el otro). El exceso diastereomérico puede calcularse mediante un método similar al ee. Como sabrá apreciar un experto, de suele expresarse como porcentaje de (% de). El % de puede calcularse de forma similar al % ee.
En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un ee, de, % ee, o % de mayor que cero. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un ee, de, % ee o % de diez. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un ee, de, % ee, o % de, de veinticinco. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un ee, de, % ee, o % de, de cincuenta. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un ee, de, % ee, o % de, de setenta y cinco.
En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un rango ee, de, % ee, o % de, de noventa a cien. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un rango ee, de, % ee, o % de, de noventa y cinco a cien. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un rango ee, de, % ee, o % de, de noventa y siete a cien. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un rango ee, de, % ee, o % de, de noventa y ocho a cien. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en el presente documento tienen un rango ee, de, % ee, o % de, de noventa y nueve a cien.
En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee, o % de, es uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es diez. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es once. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es doce. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es trece. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es catorce. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o%de, es quince. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de,%ee o % de, es dieciséis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es diecisiete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee, o % de, es dieciocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es diecinueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veinte. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintiuno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintidós. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintitrés. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veinticuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veinticinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintiséis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintisiete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintiocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es veintinueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es treinta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cuarenta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es cincuenta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es sesenta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de,% eeo%de, es setenta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es setenta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es ochenta y nueve. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y uno. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y dos. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y tres. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y cuatro. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee, o % de, es noventa y cinco. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y seis. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y siete. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee o % de, es noventa y ocho. En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee, o % de, es noventa y nueve En una realización de un compuesto o inhibidor descrito en el presente documento, el ee, de, % ee, o % de, es cien. En ciertas realizaciones, los compuestos o inhibidores descritos en la Tabla 1 en el presente documento tienen un ee, de, % ee, o % de, como se describe en este párrafo. En ciertas realizaciones, el compuesto o inhibidor 32, 34, 44, 57, 72, 121, 130, 149, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, como se describe en los Ejemplos y/o Ejemplos Biológicos tiene un ee, de, % ee, o % de, como se describe en este párrafo. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la descripción están dentro del ámbito de la descripción. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras en el presente documento representadas también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución del hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta descripción. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos.
Como se usa en el presente documento, el término "&1" significa que un compuesto que incluye la notación "&1" en un elemento o átomo químico particular (por ejemplo, carbono) dentro del compuesto se preparó como una mezcla de dos estereoisómeros en el elemento o átomo químico anotado (por ejemplo, una mezcla diastereomérica que tiene un de o % de, como se describió anteriormente).
Las estructuras químicas y la nomenclatura proceden de ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA.
Cabe señalar que el uso de los descriptores "primero", "segundo", "tercero" o similares se utiliza para diferenciar elementos separados (por ejemplo, disolventes, pasos de reacción, procesos, reactivos o similares) y puede o no referirse al orden relativo o a la cronología relativa de los elementos descritos.
Usos de los compuestos y composiciones
Los compuestos bifuncionales descritos en el presente documento son útiles para degradar BTK en muestras biológicas o en pacientes a través de una vía proteolítica de ubiquitina. Así, una realización de esta divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por BTK. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad o trastorno mediado por BTK" significa cualquier enfermedad, trastorno u otra condición deletérea en la que se sabe que una BTK juega un papel. En algunos casos, una enfermedad o trastorno mediado por BTK es un trastorno proliferativo o un trastorno autoinmune. Algunos ejemplos de trastornos proliferativos son el cáncer.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto que los necesite. En ciertas realizaciones, los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para tratar o prevenir el cáncer.
En ciertas realizaciones, el cáncer es cualquiera de los descritos a continuación. En determinadas realizaciones, el cáncer comprende un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el cáncer es una neoplasia de células B. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), CLL transformada o transformación de Richter, linfoma de células pequeñas, linfoma folicular (FL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma no Hodgkin, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de zona marginal (MZL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) y linfoma del sistema nervioso central (CNS). En ciertas realizaciones, el cáncer es una leucemia linfocítica crónica. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células pequeñas. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma folicular. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células del manto. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de la zona marginal. En ciertas realizaciones, el cáncer es la macroglobulinemia de Waldenstrom. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma linfocítico pequeño (SLL). En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma del CNS. En ciertas realizaciones, el cáncer es una CLL transformada o una transformación de Richter.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una tirosina quinasa de Bruton mutante. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una tirosina quinasa de Bruton mutante c 481. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una tirosina quinasa de Bruton mutante C481S. En ciertas realizaciones, el cáncer es resistente a ibrutinib. Los expertos reconocerán que ciertos cánceres resistentes a ibrutinib expresan una tirosina quinasa de Bruton mutante C481, por ejemplo la tirosina quinasa de Bruton C481S. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el sujeto tiene una tirosina quinasa de Bruton mutante C481 y el cáncer es leucemia linfocítica crónica (CLL).
En otro aspecto, se proporcionan métodos para degradar la tirosina quinasa de Bruton en un sujeto que los necesite. Los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para degradar la tirosina quinasa de Bruton en el sujeto. La tirosina quinasa de Bruton puede expresarse en cualquier célula o tejido del sujeto. En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton se expresa en los esplenocitos. En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton se expresa en células mononucleares de sangre periférica.
En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton es una forma mutante. En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton comprende una mutación C481. En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton comprende una mutación C481S. En ciertas realizaciones, la tirosina quinasa de Bruton es resistente al ibrutinib.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para prevenir la activación de células B en un sujeto que los necesite. Los métodos comprenden el paso de administrar oralmente al sujeto una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para prevenir la activación de las células B. En ciertas realizaciones, la célula B expresa CD69. En ciertas realizaciones, la célula B expresa CD86. En ciertas realizaciones, la célula B expresa c D69 y CD86.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para degradar una tirosina quinasa de Bruton mutante. Los métodos comprenden el paso de poner en contacto una célula que expresa la tirosina quinasa de Bruton mutante con una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad es eficaz para degradar la tirosina quinasa de Bruton mutante. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481S.
En los métodos, los compuestos bifuncionales comprenden una fracción capaz de unirse específicamente a BTK y además comprenden una fracción capaz de reclutar una ubiquitina ligasa para degradar la BTK. En el presente documento se describen compuestos particulares. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma, incluidas sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas.
El compuesto bifuncional puede administrarse en cualquier dosis que el experto considere adecuada. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-1000 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-900 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-800 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-700 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-600 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-500 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-400 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-300 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-200 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de 0,1-100 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis se selecciona del grupo que consiste en 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 450 mg/kg, 600 mg/kg, 800 mg/kg y 1000 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 25 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 50 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 75 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 100 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 150 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 200 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 250 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 300 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 400 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 450 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 500 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 600 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 700 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 750 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 800 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 900 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 1000 mg/kg.
La dosis puede administrarse en un horario que el experto en la técnica considere adecuado. En ciertas realizaciones, la dosis se administra una vez al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra dos veces al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra tres veces al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra cuatro veces al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra en dosis divididas. En ciertas realizaciones, la dosis se administra en dos dosis divididas al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra en tres dosis divididas al día. En ciertas realizaciones, la dosis se administra en cuatro dosis divididas al día.
La dosificación puede continuar durante cualquier período de tiempo que el experto en la técnica considere adecuado. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante catorce días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante trece días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante doce días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante once días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante diez días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante nueve días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante ocho días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante siete días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante seis días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante cinco días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante cuatro días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante tres días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra diariamente durante dos días. En ciertas realizaciones, la dosis se administra durante un día.
En el programa de dosificación, las dosis pueden administrarse en días consecutivos o cíclicamente, según el criterio del experto. En ciertas realizaciones, las dosis se administran en días consecutivos. En ciertas realizaciones, las dosis se administran con un intervalo entre ellas. En ciertas realizaciones, el intervalo es de un día. En ciertas realizaciones, el intervalo es de dos días. En ciertas realizaciones, el intervalo es de tres días. En ciertas realizaciones, el intervalo es de cuatro días. En ciertas realizaciones, el intervalo es de cinco días. En ciertas realizaciones, el intervalo es de seis días.
En ciertas realizaciones, la dosis se administra semanalmente. En ciertas realizaciones, la dosis se administra dos veces por semana. En ciertas realizaciones, la dosis se administra tres veces por semana.
En ciertas realizaciones, las dosis se administran durante un periodo de tiempo con un primer intervalo entre dosis, y luego las dosis se vuelven a administrar durante un periodo de tiempo posterior al primer intervalo entre dosis, en el que este régimen de dosificación puede repetirse (es decir, cíclica o cíclicamente, por ejemplo, después de un segundo, tercer, etc. intervalo entre administraciones subsiguientes de dosis) según el juicio del profesional experto. Por ejemplo, en una realización, se administra una primera dosis durante una semana, seguida de un primer intervalo de una semana sin la administración de la primera dosis; a continuación, se vuelve a administrar una segunda dosis durante otra semana, seguida de un segundo intervalo de una semana sin la administración de la primera o segunda dosis, y así cíclicamente. En el presente documento se contemplan otras perturbaciones para la(s) primera(s), segunda(s), tercera(s), etc. dosis seguidas de perturbaciones para el(los) primer(os), segundo(s), tercer(os), etc. intervalo(s), y combinaciones de las mismas, según aprecie el profesional experto y la necesidad del paciente. Por ejemplo, en una realización, se administra una primera dosis diaria durante una semana, seguida de un primer intervalo de tres semanas sin la administración de la primera dosis diaria; a continuación, se vuelve a administrar una segunda dosis quincenal durante otra semana, seguida de un segundo intervalo de cuatro semanas sin la administración de la primera dosis diaria o de la segunda dosis quincenal, y así cíclicamente.
El compuesto puede administrarse por cualquier vía de administración que el experto considere adecuada. En ciertas realizaciones, la dosis se administra por vía oral. Las formulaciones y técnicas de administración se describen detalladamente a continuación.
En ciertas realizaciones, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: epidermoide oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC); cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas o epidermoide, de células pequeñas indiferenciadas, de células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC); Gastrointestinal: cáncer gástrico, esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o intestinos gruesos (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal, cáncer colorrectal estable por microsatélite (MSS CRC), recto; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCPRC), cáncer urotelial músculo-invasivo; Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple (MM), cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma medular, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (cáncer de cuello uterino, carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa cecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de ovario epitelial resistente al platino (EOC); Hematológicos: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno) de células pilosas; trastornos linfoides (por ejemplo, linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal y linfoma folicular); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándula tiroides carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides; carcinoma medular de tiroides, cáncer indiferenciado de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer medular de tiroides familiar, feocromocitoma, paraganglioma; glándulas suprarrenales: neuroblastoma; y melanoma metastásico.
Ejemplos de trastornos autoinmunes incluyen uticaria, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), enfermedad de injerto contra huésped aguda, pénfigo vulgar, acalasia, enfermedad de Addison, enfermedad de Still del adulto, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípido, angioedema autoinmune, disautonomía autoinmune, encefalomielitis autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), miocarditis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, neuropatía axonal y neuronal (AMAN), enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, penfigoide mucoso benigno, penfigoide bulloso, enfermedad de Castleman (CD), enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), osteomielitis multifocal recurrente crónica (CRMO), síndrome de Churg-Strauss (CSS) o granulomatosis eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad de la aglutinina fría, bloqueo cardíaco congénito, miocarditis por coxsackie, síndrome de CREST, enfermedad de Crohn, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica (EoE), fascitis eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestationis o penfigoide gestationis (PG), hidradenitis supurativa (HS) (Acné Inversa), hipogammaglobulinemia, nefropatía IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, púrpura trombocitopénica inmune (ITP), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), cistitis intersticial (IC), artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), miositis juvenil (JM), Enfermedad de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis leñosa, enfermedad IgA lineal (LAD), lupus, enfermedad de Lyme crónica, enfermedad de Meniere, poliangeítis microscópica (MPA), enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, neuropatía motora multifocal (MMN) o MMNCB, esclerosis múltiple, miastenia gravis, miositis, narcolepsia, lupus neonatal, neuromielitis óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico (PR), PANDAS, degeneración cerebelosa paraneoplásica (PCD), hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, pars planitis (uveítis periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa (PA), síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares tipo I, II, III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome postinfarto de miocardio, síndrome postpericardiotomía, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, dermatitis por progesterona, psoriasis, artritis psoriásica, aplasia pura de células rojas (PRCA), pioderma gangrenoso, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, policondritis recidivante, síndrome de las piernas inquietas (RLS), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad espermática y testicular, síndrome de la persona rígida (SPS), endocarditis bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática (SO), arteritis de Takayasu, arteritis temporal (arteritis de células gigantes), púrpura trombocitopénica (Tt P), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielitis transversa, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa (CU), enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (UCTD), uveítis, vasculitis, vitíligo, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada y granulomatosis de Wegener (o granulomatosis con poliangeítis (GPA)).
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para degradar una tirosina quinasa de Bruton mutante. Los métodos comprenden el paso de poner en contacto una célula que expresa la tirosina quinasa de Bruton mutante con una cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton. En ciertas realizaciones, la cantidad de un compuesto bifuncional capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton es la cantidad eficaz para degradar la tirosina quinasa de Bruton mutante. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481. En ciertas realizaciones, el mutante de la tirosina quinasa de Bruton es un mutante C481S. El contacto puede serin vitrooin vivo.En ciertas realizaciones, el contacto esin vitro.En ciertas realizaciones, el contacto esin vivo.En ciertas realizaciones, el contacto se produce en un sujeto que lo necesita.
Compuestos bifuncionales
Los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la administración de un compuesto bifuncional. El compuesto bifuncional puede ser cualquier compuesto descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, el compuesto bifuncional comprende al menos dos moléculas. Una de las moléculas es capaz de unirse específicamente a la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La otra fracción es capaz de reclutar una ubiquitina ligasa para degradar la BTK. En ciertas realizaciones, la ubiquitina ligasa es una E3 ligasa. En ciertas realizaciones, la ubiquitina ligasa es cereblon (CRBN) o comprende cereblon como componente.
En los métodos, el compuesto puede ser un compuesto de Fórmula (A1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; D es un enlace o un enlazador; el Anillo A es arilo o heteroarilo; el Anillo B es arilo o heteroarilo; L es un enlace o un enlazador; y Y es una fracción capaz de unirse a una ligasa de ubiquitina.
En los métodos, el compuesto puede ser un compuesto de Fórmula (A)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; D es un enlace o -NH-; El anillo A es fenilo, un arilo bicíclico de 9 -l0 miembros, un heterociclo monocíclico parcialmente o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde el heterociclo monocíclico y el heteroarilo bicíclico del Anillo A poseen cada uno de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el Anillo A está opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -COOH, NH<2>, y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido; el anillo B es un fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros, un heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un heterociclo espiro bicíclico de 8-10 miembros (por ejemplo, de 8-9 miembros o de 9-10 miembros). en donde el Anillo B está opcionalmente sustituido, y en donde el heteroarilo y heterocicloalquilo del anillo B tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es un enlace, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, (O-CH<2>-CH<2>-CH<2>W , -alquilo C<1.5>-, heterocicloalquilo bicíclico fusionado o espiro de 7 a 12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno de los heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)n-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-8>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o isopropilo); y cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres (por ejemplo, uno, dos o tres); y Y es
en donde cada R2 es independientemente halo, -CN, o -alquilo C<1-4>, en donde cada alquilo C<1-4>está opcional e independientemente sustituido con hasta tres instancias de halo, -CN, -COOH, -COONH<2>, -NH<2>, o -CF<3>; cada R" y Rm son independientemente hidrógeno (H o -H) o, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo benzofurano parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros; cada Z es -C(RA)<2>-o -C(O)-; cada RA es independientemente -H o -alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
Con excepción de las fracciones del grupo R, todas las fracciones del grupo L de enlace, tal como se define en el compuesto de Fórmula (A), son fracciones bivalentes, salvo que se especifique lo contrario. Por ejemplo, cualquier alquilo (por ejemplo, n-propilo, n-butilo, n-hexilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, etc.), heteroarilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidina, piperazina, y similares) que está presente en L es bivalente, salvo que se especifique lo contrario.
En algunas realizaciones, el Anillo B es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo, el Anillo B es piperidinilo, piperizinailo o pirrolidinailo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, el Anillo B es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N y S. Por ejemplo, el Anillo B es piridin-ilo, pirazin-ilo o pirimidina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, el Anillo B es
en donde R10 es halo, -H, -alquilo C<1-5>(por ejemplo, -alquilo C<1-3>), cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, -CN, -OH, -CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)OH,
En algunas realizaciones, el Anillo B es
en donde R<10>es
y en donde R<1>es un grupo alquilo C<1>-<4>. Por ejemplo, el Anillo B es
en donde R<10>es
Y, en algunos casos, el Anillo B es
En otros casos, R<10>es
En algunas realizaciones, el Anillo A es
en donde el Anillo A' junto con el anillo de fenilo al que está fusionado el anillo A' forman un arilo bicíclico de 9 10 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico (es decir, el heteroarilo bicíclico que incluye el anillo A') tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Por ejemplo, el Anillo A es
En algunas realizaciones, al menos uno de X1, X2, y X5 es -N(R)-, -C(O)-N(R)-, o -CH<2>-.
En algunas realizaciones, X1 es -C(O)-N(R)-.
En algunas realizaciones, X2 es -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, o -alquilo C<1-5>-.
En algunas realizaciones, X3 es un enlace, -CeC-, -alquilo C<1-4>-, o -N(R)-.
En algunas realizaciones, X4 es un enlace, -CH<2>-, o -N(R)-.
En algunas realizaciones, X5 es un enlace
En algunas realizaciones, X1 es -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, m es uno, y X2 es -C(O)-N(R)-.
En algunas realizaciones, X1 es -CH<2>-, -C(O)-,
En algunas realizaciones, X<2>es un enlace, -C(O)-, -alquilo C<1>-<5>-,
En algunas realizaciones, X<3>es enlace -alquilo C<1>-<4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o -N(R)-.
En algunas realizaciones, X<3>es un enlace, -alquilo C<1>-<4>-, -NH-,
o -C=C-.
En algunas realizaciones, X<4>es un enlace,
-alquilo Ci-<4>-, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, o -N(R)-.
En algunas realizaciones, X<5>es un enlace, -alquilo C<1>-<4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-.
En algunas realizaciones, L es
10 En algunas realizaciones, Y es
En algunas realizaciones, W es N.
En algunas realizaciones, D es un enlace
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (B)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; D es un enlace o -NH-; el Anillo B1 es un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros, completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, o un heterociclo espiro bicíclico de 8-10 miembros, completamente saturado, en donde el Anillo B1 tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halo, -CH<3>, -CF<3>, -C(O)OH, -CH<2>OH, o un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con oxo y que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N u O; L es -X1-X2-X3-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>W , -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico fusionado o espiro de 7 a 12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno de los heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)n-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>)p-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres; y Y es
En algunas realizaciones, el Anillo B1 es
y el anillo B1 se sustituye opcionalmente de uno a tres grupos seleccionados de -CH<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)OH, -CF<3>, -F,
Por ejemplo, el Anillo B1 es
En otros ejemplos, el Anillo B1 es
En algunas realizaciones, X1 es
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es un enlace, -alquilo C<1-3>-, -C(O)-,
En algunas realizaciones, X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, o a heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X3 es un enlace,
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, W es N y D es un enlace
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (C)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; el Anillo C es fenilo o un heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde cada uno del fenilo y heterociclo del Anillo C está opcionalmente sustituido; L es -X1-X2-X3-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>W , -O-(C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>W, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno del heterocicloalquilo bicíclico y el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>)n-, -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1.5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; y cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres.
En algunas realizaciones, W es N.
En algunas realizaciones, el Anillo C es
Por ejemplo, el Anillo C es
En otros ejemplos, el Anillo C es
o
En algunas realizaciones, X1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X1 es
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es un enlace o -alquilo C<1-3>- (por ejemplo, -CH<2>-).
En algunas realizaciones, X3 es a cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, o a heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X3 es
En otras realizaciones, X3 es
En algunas realizaciones, L es
Por ejemplo, L es
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (D)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; el Anillo A es
L es -X1-X2-X3-; X1 es -alquilo C<1-5>o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, o heterocicloalquilo monocíclico de 4 6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; Y es
y R10 es halo, -H, -alquilo C<1-5>, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, -CN, -OH, -CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)OH,
En algunas realizaciones, el Anillo A es
En algunas realizaciones, X1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X1 es
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es un enlace o -alquilo C<1-4>-.
En algunas realizaciones, X3 es un enlace, un cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X3 es
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, R10 es halo, -H, -alquilo C<1-5>(por ejemplo, -alquilo C<1.3>), cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, -CN, -OH, -CF<3>, -CH<2>OH, -C(O)OH, o -CH<2>CH<2>OH. Por ejemplo, R10 es halo, -H, alquilo C<1.3>, CF<3>, -CH<2>OH, -C(O)OH, o -CH<2>CH<2>OH. En otros casos, R10 es
En algunas realizaciones, R10 es
o
f-NA'
\_.N'
/
En algunas realizaciones, R10 es
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) es un compuesto de (D-1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; el Anillo A es
L es -X1-X2-X3-; X1 es -alquilo C<1-5>o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, o heterocicloalquilo monocíclico de 4 6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; Y es
y R10 es
En algunas realizaciones, el Anillo A es
En algunas realizaciones, X1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X1 es
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es un enlace o -alquilo C<1-4>-.
En algunas realizaciones, X3 es un enlace, un cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X3 es
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, R10 es
En algunas realizaciones, R10 es
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) o el compuesto de Fórmula (D-1) es un compuesto de Fórmula (D-2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los términos Anillo A, L, Y, y R<10>son como se definen en el compuesto de Fórmula (A), el compuesto de Fórmula (D), y el compuesto de Fórmula (D-1).
En algunas realizaciones, el Anillo A es
En algunas realizaciones, X<1>es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X<1>se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X<1>es
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es un enlace o -alquilo C<1-4>-.
En algunas realizaciones, X<3>es un enlace, un cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X<3>es
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, R10 es
En algunas realizaciones, R10 es
*A
W
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (E)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde D es un enlace o -NH-; W es N o CH; El anillo A es fenilo, un arilo bicíclico de 9-10 miembros, un heterociclo monocíclico parcialmente o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde el heterociclo monocíclico y el heteroarilo bicíclico del Anillo A posee cada uno de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; el Anillo B es un heterociclo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido, o un heterociclo espiro bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 8-9 miembros o de 9-10 miembros), en donde el Anillo B tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; L es - X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es un enlace, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>W , -alquilo C<1.5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno de los heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)n-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>)p-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X5 es un enlace, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres; y Y es
en donde al menos uno de X1, X2, X3, X4, y X<5>tiene un átomo de nitrógeno, y Y está unido directamente a L en un átomo de nitrógeno de X1, X2, X3, X4, o X5.
En algunas realizaciones, el Anillo B es
en donde R<10>es
y en donde R<1>es un grupo alquilo C<1>-<4>. Por ejemplo, el Anillo B es
en donde R<10>es
En otros ejemplos, el Anillo B es
En algunas realizaciones, R10 es
En algunas realizaciones, el Anillo A es
En algunas realizaciones, X5 es -N(R)-.
En algunas realizaciones, X5 es -C(O)-N(R)-En algunas realizaciones, X5 es un enlace
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, Y es
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (F)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; L es -X1-X2-X3-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno de los heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -alquilo C<1-5>-, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)n-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres; y Y es
En algunas realizaciones; W es N.
En algunas realizaciones, Y es
En algunas realizaciones, X1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde cada uno del heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X1 es
En algunos casos, X1 es
En algunas realizaciones, X<2>es un enlace o -alquilo C<1>-<5>-.
En algunas realizaciones, X<3>es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X<3>es
En algunos casos, X<3>es
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, W es N; y L es
o
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (G)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, L, y Y son como se definen para los compuestos de Fórmula (A).
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, Y es
En algunas realizaciones, W es N.
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (H)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo B, R2, Z, W, D, y q son como se definen en el compuesto de Fórmula (A).
En algunas realizaciones, q es cero.
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (J)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo B, D,W,R2, q, y L son como se definen en el compuesto de Fórmula (A).
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (K)
en donde el Anillo A está opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -carboxilo, -NH<2>, y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, -alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido); V es un enlace o -CH<2>-; y E y G son cada uno independientemente un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en donde cada heterocicloalquilo contiene al menos un átomo de nitrógeno. El anillo B, W, R2, q, R", Rm, y el Anillo A' son como se definen en el compuesto de Fórmula (A). En algunas realizaciones, el Anillo A' junto con el anillo de fenilo al que está fusionado el Anillo A' forman un arilo bicíclico de 9-10 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros en donde el heteroarilo bicíclico tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S.
En algunas realizaciones, D es un enlace y W es nitrógeno.
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (M)
en donde R1 es alquilo C<1-4>; X1 es -alquilo C<1-5>-; el anillo C-1 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; y Y es
o
En algunas realizaciones, R10A es -H o
En algunas realizaciones, R10A es
y R1 es metilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, sec-butilo, o iso-butilo. Por ejemplo, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, X1 es metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), o propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>-). Por ejemplo, X1 es metileno (-CH<2>-).
En algunas realizaciones, el Anillo C-1 es
Por ejemplo, el Anillo C-1 es
Esta divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (X)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; el Anillo A es fenilo, heterociclo monocíclico parcialmente o totalmente insaturado de 5-6 miembros, arilo bicíclico de 9-10 miembros, o heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde el heterociclo y el heteroarilo bicíclico del Anillo A tienen cada uno independientemente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1 5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo bicíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>)n-, -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1.5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o carbociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de cero a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n, y p es independientemente un número entero de uno a tres; Y es
en donde cada R2 es independientemente halo o alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente -H o alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (X) es un compuesto de Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; el Anillo A es fenilo, arilo bicíclico de 9-10 miembros o heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1.5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>)p-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n, y p es independientemente un número entero de uno a tres (por ejemplo, uno, dos o tres); Y es
en donde cada R2 es independientemente halo o -alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente -H o -alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
En algunas realizaciones, q es cero. En otras realizaciones, q es uno y R2 es -F.
En algunas realizaciones, Z es -CH<2>- o -C(O)-.
En algunas realizaciones, Y es
En otras realizaciones, Y es
En algunas realizaciones, R<1>es -alquilo C<1>-<3>. Por ejemplo, R<1>es metilo, etilo, propilo, o iso-propilo. En otras realizaciones, R<1>es metilo.
En algunas realizaciones, cada R es independientemente -H o -CH<3>. Por ejemplo, cada R es -H.
En algunas realizaciones, X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>. En algunas realizaciones, X1 es -C(O)-N(R)-. Por ejemplo, X1 es -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(CH<3>)-, o -C(O)-N(CH<2>CH<3>)-. En otras realizaciones, X1 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>. Por ejemplo, X1 es,
En otros ejemplos, X1 es un anillo heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-10 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S (por ejemplo, N). Por ejemplo, X1 es
En otras realizaciones, X1 es -(O-CH<2>-CH<2>)m- o -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, en donde m es uno, dos, tres. Por ejemplo, X1 es -(O-CH<2>-CH<2>)m- o -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>).-, y m es uno. En otro ejemplo, X1 es -(O-CH<2>-CH<2>W o -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>).-, y m es dos. En algunas realizaciones, X1 es -alquilo C<1-5>-. Por ejemplo, X1 es metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>-), butileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), o similares. En algunas realizaciones, X1 es -CH<2>-, -C(O)-,
En algunas realizaciones, X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En algunas realizaciones, X2 es un enlace En algunas realizaciones, X2 es -(O-CH<2>-CH<2>)n-, -(CH<2>-CH<2>-O)n-, o -alquilo C<1-5>-, en donde n es uno, dos, o tres. Por ejemplo, X1 es -C(O)-N(R)-, y X2 es -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O)n-, o -alquilo C<1-5>-. En algunos ejemplos, X2 es -(O-CH<2>-CH<2>V o -(CH<2>-CH<2>-O)n-, donde n es uno o dos. En otros ejemplos, X2 es -alquilo C<1-5>-. Por ejemplo, X2 es metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>-), butileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), o similares. En otros ejemplos, X2 es un enlace, -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, o -CH<2>CH<2>CH<2>-. En algunos ejemplos, X2 es un cicloalquilo de 4-6 miembros. Por ejemplo, X2 es
En otros ejemplos X2 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Por ejemplo, X2 es
En algunas realizaciones, X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>O, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>. En algunas realizaciones, X3 es un enlace En algunas realizaciones, X3 es metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, o similares. En algunas realizaciones, X3 es ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, X3 -N(H)-. Y, en otras realizaciones, X3 es -(O-CH<2>-CH<2>V o -(CH<2>-CH<2>-O)p-, en donde p es uno o dos.
En algunas realizaciones, X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. En algunas realizaciones, X4 es un enlace,
-alquilo C<1.4>-, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, o -N(R)-. Por ejemplo, X4 es -CH<2>-CH<2>-N(H)-, o -N(H)-. En otros ejemplos, X4 es metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, o similares.
En algunas realizaciones, X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-. En algunas realizaciones, X5 es un enlace En algunas realizaciones, X5 es metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, o similares. En algunas realizaciones, X5 es -N(H)- o -C(O)-N(H)-.
En algunas realizaciones, L se selecciona de
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Formula (I-A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n, y p es independientemente un número entero de uno a tres; Y es
en donde cada R2 es independientemente halo o -alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente -H o -alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
En otras realizaciones, cada una de las variables en la Fórmula (I-A) es como se define en este documento para el compuesto de Fórmula (X) o (I).
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (I-B)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7 a 12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n, y p es independientemente un número entero de uno a tres; Y es
o
en donde cada R2 es independientemente halo o alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente -H o alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
En otras realizaciones, cada una de las variables en la Fórmula (I-B) es como se define en este documento para el compuesto de Fórmula (X) o (I).
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, L, y Z son como se definen en este documento para el compuesto de Fórmula (X), (I), (I-A), o (I-B).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmulas (II-A) o (II-B)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X2, X3, X4, y X5 son como se definen en este documento para el compuesto de Fórmula (X), (I), (I-A), (I-B), o (II).
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; L es -X1-X2-X3-; X1 es heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace o -alquilo C<1>-<5>-; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; Y es
en donde cada R2 es independientemente halo o -alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente -H; y q es cero, uno o dos.
Esta divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula (IV)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1-3>; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)m-, -O (C<6>H<4>)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1.5>-, heterocicloalquilo bicíclico espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -(O-CH<2>-CH<2>V-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, o heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente -H o -alquilo C<1-3>; cada uno de m, n, y p es independientemente un número entero de uno a tres; Y es
en donde cada R2 es independientemente halo o -alquilo C<1-4>; cada Z es -C(RA)<2>- o -C(O)-; cada RA es independientemente - H o -alquilo C<1-4>; y q es cero, uno o dos.
Esquemas sintéticos generales
Los compuestos pueden prepararse o sintetizarse mediante cualquier técnica que el experto en la técnica considere adecuada. En ciertas realizaciones, los compuestos se preparan según la Solicitud Internacional No. PCT/US2019/56112, presentada el 14 de octubre de 2019. A continuación se describen ejemplos de esquemas sintéticos.
Procedimiento general 1: Acoplamiento de amidas
Una mezcla de amina (0.03 mmol), ácido (0.03 mmol), HATU (0.04 mmol), DIPEA (0.15 mmol) y DMF se dejó agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla se purificó por HPLC (H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto amida. Un ejemplo de acoplamiento de amida se muestra en el esquema 1 a continuación, donde el ácido 3-(3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)propoxi)propanoico, y (R)-3-((4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida se hicieron reaccionar como se ha descrito anteriormente para obtener 3-((4-(9-(3-(3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)propoxi)propanoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-((R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida (Compuesto 57).
Esquema 1: Síntesis del Compuesto 57 a través de la formación de amida
Otros compuestos que contienen amida de esta descripción sintetizados usando el Procedimiento General 1 fueron los Compuestos 2-9, 10-14, 19, 20, 22-28, 61, 62, 63, y 67.
Procedimiento general 2: Aminación reductiva
Se dejó agitar a temperatura ambiente durante diez minutos una mezcla de sal de amina TFA (0.07 mmol), aldehído (0.1 mmol), trietilamina (0.28 mmol) y DCE. Se añadió NaBH(OAc)<3>(0.14 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH<2>Ch, se concentró y se purificó por HPLC (H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto amina. Una aminación reductiva de ejemplo se proporciona en el Esquema 2 donde('R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirazin-2-carboxamida se trató como se ha descrito anteriormente con (3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-3-carbaldehído para proporcionar 3-((4-(1-(((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-3-il)metil)piperidin-4-il)fenil)amino)-S-(('R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida (Compuesto 32).
Esquema 2: Sintesis del Compuesto 32 a través de la aminación reductiva
Otros compuestos que contienen amina de esta descripción sintetizados usando el Procedimiento General 2 fueron los Compuestos 33, 46, 56, 15-18, 21, 31,48-52, 54, 59, 60, 35, 36, y 38-45.
E s q u e m a 3 : S ín te s is d e C o m p u e s to s d e E s ta D iv u lg a c ió n
El intermedio (3-1), que puede generarse desesterificando el intermedio (1-6), se trata con amina, Y-NH<2>, en condiciones de acoplamiento para generar compuestos de la presente divulgación (3-2), en los que el grupo de enlace terminal de L es una amida.
Procedimiento general 3: Desplazamiento de fluoruro de arilo
Una mezcla de amina (0.22 mmol), fluoruro de arilo (0.22 mmol), DIPEA (0.88 mmol) y DMF (1 mL) se dejó agitar a 90 °C durante 16 h. La mezcla se purificó por HPLC (H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto deseado. Un desplazamiento de fluoruro de arilo de ejemplo se muestra en el esquema 3, dondefR)-3-((4-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida se trata como se ha descrito anteriormente con 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona para proporcionar 3-((4-(6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)fenil)amino)-5-((R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida (Compuesto 34).
Esquema 3: Síntesis del Compuesto 34 a través del desplazamiento de fluoruro de aillo
Otros compuestos que contienen aril amina de esta descripción sintetizados utilizando el Procedimiento General 3 son los Compuestos 55, 29, 47, 53, 58, 64-66, 37, y 30.
Se utilizaron los esquemas sintéticos mencionados para sintetizar los compuestos de la Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos de ejemplo y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en los métodos descritos en el presente documento.
Formulación y administración
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden además un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente divulgación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes farmacéuticos, excipientes o portadores adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración prevista, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Según otra realización, la descripción proporciona una composición que comprende un compuesto del presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A1), (A), (B), (C), (D), (D-1), (D-2), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (M), (I), (I-A), (I-B), (II), (II-A), (II-B), (III), (IV), y/o (x ) donde una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que es (a) eficaz para degradar mensurablemente la BTK (o reducir la cantidad de BTK) en una muestra biológica o en un paciente; o (b) eficaz para tratar y/o mejorar una enfermedad o trastorno mediado por BTK.
El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, alternativamente un mamífero, y alternativamente un humano.
También se apreciará que ciertos compuestos de esta divulgación pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una sal) del mismo. Según la presente divulgación, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto/educto o derivado farmacéuticamente aceptable que, tras su administración a un paciente que lo necesite, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como el descrito en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66, 1 19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas incluyen sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico; o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-<m>)^ Esta descripción también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en el presente documento. Mediante dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en su caso, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiban indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles, por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o desprovistos de otras reacciones no deseadas o efectos secundarios tras la administración a un sujeto. Pueden emplearse las técnicas habituales de formulación farmacéutica.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se utiliza en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según convenga a la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos descritos en el presente documento, como por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla el uso de dicho medio portador convencional dentro del alcance de esta descripción. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "efectos secundarios" engloba los efectos no deseados y adversos de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico). Los efectos secundarios son siempre no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) puede ser perjudicial, incómodo o arriesgado. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a, fiebre, escalofríos, letargo, toxicidades gastrointestinales (incluyendo ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), náuseas, vómitos, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renales (incluyendo afecciones como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica), toxicidades hepáticas (incluyendo niveles séricos elevados de enzimas hepáticas), mielotoxicidades (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia), sequedad de boca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor óseo y cefalea), caída del cabello, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (tales como albúmina sérica humana), sustancias tampón (tales como tween 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio), mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos (tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico o sales de zinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasa de lana, azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como el almidón de maíz y la fécula de patata; celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, además de colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Los conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "degradar de forma mensurable" significa una reducción mensurable en (a) la actividad BTK, entre una muestra que comprende un compuesto de la presente descripción y una BTK y una muestra equivalente que comprende una BTK en ausencia de dicho compuesto; o (b) la concentración de la BTK en una muestra a lo largo del tiempo.
Administración
Las composiciones de la presente divulgación se administran por vía oral. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los soportes utilizados habitualmente son la lactosa y el almidón de maíz. También suelen añadirse agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no limitadas a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos del presente documento, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente aceptable, como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) agentes de relleno o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes como glicerol; d) agentes desintegrantes como el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la disolución como la parafina; f) aceleradores de la absorción como los compuestos de amonio cuaternario g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes como caolín y arcilla bentonítica; e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma farmacéutica también puede contener agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Las formas farmacéuticas sólidas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes. Estas formas de dosificación sólidas también pueden tener una composición tal que liberen el o los principios activos únicamente, por ejemplo, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos en el presente documento presentes también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden contener, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes y otros coadyuvantes, como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, por ejemplo, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos de la descripción se formulan en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "forma de unidad de dosificación" se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de esta divulgación será decidido por el médico tratante dentro del ámbito del buen juicio médico. El nivel de la dosis efectiva específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
La cantidad de los compuestos de esta divulgación que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración y otros factores. Las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosis de entre 0.01 -100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto o inhibidor a un paciente que reciba estas composiciones.
Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, a ser tratada o prevenida, agentes terapéuticos adicionales, que son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición, también pueden estar presentes en las composiciones de esta divulgación. Tal y como se utilizan en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección concreta se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando"
Por ejemplo, agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta divulgación para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de PI3K (por ejemplo, idelalisib y copanlisib), inhibidores de BCL-2 (por ejemplo, venetoclax), inhibidores de BTK (por ejemplo, ibrutinib y acalabrutinib), etopósido, anticuerpos CD20 (por ejemplo, rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab tiuxetan, tositumomab y ublituximab), aletuzumab, bendamustina, cladribina, doxorrubicina, clorambucilo, prednisona, midostaurina, lenalidomida, pomalidomida, inhibidores de los puntos de control (por ejemplo, ipilimumab, nivolumab, pembolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab), terapia celular de ingeniería (por ejemplo, terapia CAR-T - Kymriah®, Yescarta®), Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones y derivados del platino.
Y, en algunos casos, se administra radioterapia durante el curso del tratamiento en el que se administra un compuesto de la presente divulgación (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) a un paciente que lo necesite.
Otros ejemplos de agentes con los cuales los compuestos o inhibidores de esta divulgación también pueden ser combinados incluyen, sin limitación, tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como beta interferon (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma como albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos, como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueantes de los canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como betabloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de los canales del calcio y estatinas agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas, como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos, como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, como gammaglobulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta divulgación no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprenda ese agente terapéutico como único agente activo. La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas oscilará entre aproximadamente 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda dicho agente como único agente terapéuticamente activo.
Ejemplos
Otras realizaciones se describen con más detalle en los siguientes ejemplos, que no pretenden en modo alguno limitar el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Síntesis de 5-(4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidin-1-il)picolinato de metilo: Una mezcla de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (1020 mg, 6.58 mmol), 4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidina (1033 mg, 6.58 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (2.29 mL, 13.15 mmol) y DMSO (6.5 mL) se dejó agitar a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió H<2>O (8.1 mL) y se filtró la mezcla. Los sólidos se recogieron y se secaron para obtener 5-[4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidin-1-il]piridin-2-carboxilato de metilo (1.90 g, 98.8%). LCMS: C<15>H<20>N<2>O<4>requiere: 292, encontrado: m/z = 293 [M+H]+.
Síntesis del ácido 5-(4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidin-1-il)picolínico: Una mezcla de 5-[4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidin-1-il]piridin-2-carboxilato de metilo (1.90 g, 6.50 mmol), hidróxido sódico (324.95 mg,<8 .1 2>mmol), THF (8.4 mL) y agua (8.4 mL) se dejó agitar a t.a. durante 2 h. Se eliminaron los volátiles. Se añadió MeCN (11.8 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. La mezcla se filtró y los sólidos se recogieron para producir ácido 5-[4-(1,3-dioxolan-2-il)piperidin-1-il]piridin-2-carboxílico (1.68 g, 92.9%). LCMS: C<14>H<18>N<2>O<4>requiere: 278, encontrado: m/z = 279 [M+H]+.
Ejemplo 2
Síntesis de (R)-5-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da: Una mezcla de ácido 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)piper¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (196 mg, 0.70 mmol), clorhidrato de (3R)-3-aminopiper¡d¡n-2,6-d¡ona (1l5 mg, 0.70 mmol), [(d¡met¡lam¡no)({[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lox¡}) met¡l¡den]d¡met¡lazon¡o; hexafluoro-lambda5-fosfanu¡da (535 mg, 1.41 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.31 mL, 1.76 mmol), y DMF (2 mL) se dejó ag¡tar a t.a. durante 30 m¡n. Se añad¡ó HCl 0.1 M (1 mL) en agua y la mezcla se dejó ag¡tar a t.a. durante 15 m¡n. La mezcla se f¡ltró y se lavó con H<2>O fría. Los sól¡dos se recog¡eron para obtener 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-A/-[(3R)-2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (0.272 g, 99.4%). LCMS: C<19>H<24>N<4>O<5>requ¡ere: 388, encontrado: m/z = 389 [M+H]+.
Síntes¡s de (R)-N-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-5-(4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da: Una mezcla de 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-A/-[(3R)-2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (259 mg, 0.67 mmol), THF (3 mL) y HCl<2>M (3 mL) se dejó ag¡tar a 50 °C durante<1>h. Se añad¡ó NaHCO<3>ac. saturado hasta pH~7-8. Se añad¡ó CHCl<3>/¡PrOH y la capa orgán¡ca se secó con MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró. Se añad¡ó MeCN y la mezcla se son¡có durante ~10 m¡n. La mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se recog¡eron para obtener (R)-N-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-5-(4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da (0.155 g,<6 8>%). LCMS: C<17>H<20>N<4>O<4>requ¡ere: 344, encontrado: m/z = 345 [M+H]+.
Ejemplo 3
Síntes¡s de (S)-5-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da: Una mezcla de clorh¡drato de (3S)-3-am¡nop¡per¡d¡n-2,6-d¡ona (118.28 mg, 0.72 mmol), ác¡do 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-<1>-¡l]p¡r¡d¡n-<2>-carboxíl¡co (200 mg, 0.72 mmol), [(d¡met¡lam¡no)({[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡lox¡}) met¡l¡den]d¡met¡lazon¡o; hexafluoro-lambda5-fosfanu¡da (546 mg, 1.44 mmol), W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.32 mL, 1.80 mmol), y DMF (2 mL) se dejó ag¡tar a t.a. durante 30 m¡n. Se añad¡ó HCl 1M ac. y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante 15 m¡n. La mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se recog¡eron como 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-W-[(3S)-2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (0.2750 g, 99%). LC<m>S: C<19>H<24>N<4>O<5>requ¡ere: 388, encontrado: m/z = 389 [M+H]+.
Síntes¡s de (S)-W-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-5-(4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da: Una mezcla de 5-[4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-A/-[(3S)-2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (332 mg, 0.85 mmol), THF (3 mL) y HCl<2>M (3 mL) se dejó ag¡tar a 50 °C durante 1 h. Se añad¡ó NaHCO<3>saturado ac. hasta pH~7-8. Se añad¡ó CHCl<3>/¡PrOH y la capa orgán¡ca se secó con MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró. Se añad¡ó MeCN y la mezcla se son¡có durante ~10 m¡n. La mezcla se f¡ltró y los sól¡dos se recog¡eron para obtener (S)-N-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-5-(4-form¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡col¡nam¡da (175 mg, 60%). LCMS: C<17>H<20>N<4>O<4>requ¡ere: 344, encontrado: m/z = 345 [M+H]+.
Ejemplo 4
Síntes¡s de 5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-{[4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l]am¡no}p¡raz¡n-2-carboxam¡da:
(3R)-3-{[(2-cloroet¡l)carbamo¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una mezcla de (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25.0 g, 125 mmol) y trietilamina (34.8 mL, 25.3 g, 250 mmol) en DCM (250 mL) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (12.8 mL, 15.8 g, 150 mmol) durante 25 minutos. Se observó una leve exotermia. Después de cuatro horas, se añadieron 100 mL de agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de 1000 cc de sílica gel en un embudo Buchner de 2000 mL eluyendo con acetato de etilo. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar (3R)-3-{[(2-cloroetil)carbamoil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (40.6 g, 106%) que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: C<13>H<24>ClNaOa requiere 305, encontrado: m/z = 306 [M+H]+.
(3R)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla enfriada con hielo de (3R)-3-{[(2-cloroetil)carbamoil]amino} piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (40.3 g, 132 mmol) en THF (400 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (10.6 g, 264 mmol) en porciones. Se dejó fundir el baño refrigerante y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió otra porción de hidruro de sodio al 60% (5.65 g, 141 mmol). La mezcla burbujeaba. Al cabo de diez minutos, se observó una leve exotermia. Después de dos horas, la reacción se inactivó añadiendo 75 mL de agua. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 50 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío. El material resultante se sometió a partición entre acetonitrilo y hexanos. La capa de acetonitrilo se concentró al vacío para proporcionar (3R)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (33.9 g, 95.4%). LCMS: C<13>H<23>N<3>O<3>requiere 269, encontrado: m/z = 270 [M+H]+.
(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla enfriada con hielo de (3R)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (33.8 g, 126 mmol) en THF (300 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (10.1 g, 251 mmol) en porciones. Tras cinco minutos, se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla burbujeó durante una hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió yoduro de metilo (11.7 mL, 26.7 g, 188 mmol) durante cinco minutos. La mezcla burbujeaba. Se dejó que el baño refrigerante se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Tras agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua (75 mL). Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El material resultante se sometió a partición entre acetonitrilo y hexano. La capa de acetonitrilo se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (38.4 g, 108%) que se utilizó crudo sin purificación adicional. LCMS: C<14>H<25>N<3>O<3>requiere 283, encontrado: m/z = 306 [M+Na]+.
Clorhidrato de 1-metil-3-[(3R)-piperidin-3-il]imidazolidin-2-ona
El (3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (35.1 g, 124 mmol) se agitó en solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (310 mL, 1.24 mol) durante dos horas. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de 1-metil-3-[(3R)-p¡per¡d¡n-3-¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (35.0 g, 128%) que se utilizó crudo sin purificación adicional. LCMS: C<9>H<17>N<3>O requiere 183, encontrado: m/z = 184 [M+H]+.
3-cloro-5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-¡l]p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo
Se añadió 3,5-diclorop¡razin-2-carbon¡tr¡lo (21.6 g, 124 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de clorhidrato de 1-met¡l-3-[(3R)-p¡perid¡n-3-¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (27.2 g, 124 mmol) y W,W-di¡soprop¡let¡lamina (86.3 mL, 495 mmol) en<d>M<f>(30<o>mL). Tras 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento. Tras agitar durante 16 horas, la mezcla se diluyó con 800 mL de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se lavó una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de sílica gel de 330 g eluyendo con gradiente de cero a 3% de MeOH/DCM para proporcionar 3-cloro-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piper¡d¡n-1 -il]piraz¡n-2-carbon¡tr¡lo (22.1 g, 55.6%). LCMS: C-mH-^CI^O requiere 320, encontrado: m/z = 320 [M+H]+.
4-[4-({3-c¡ano-6-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-il]p¡raz¡n-2-¡l}am¡no)fen¡l]p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 3-cloro-5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]p¡raz¡n-2-carbonitr¡lo (244 mg, 0.76 mmol), 4-(4-aminofen¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (211 mg, 0.76 mmol), Pd(OAc)<2>(56.4 mg, 0.25 mmol) BINAP (156.3 mg, 0.25 mmol) y Cs<2>CO<3>(7434 mg, 2.28 mmol) se desgasificó y se rellenó con N<2>cinco veces. La mezcla se dejó agitar a 100 °C durante 90 min. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con MeOH/EtOAc, se concentró y se purificó por MPLC (0-100% EtOAc en CH<2>Ch) para obtener 4-[4-({3-ciano-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoim¡dazol¡d¡n-1 -il)piper¡d¡n-1 -il]p¡raz¡n-2-¡l}am¡no)fen¡l]p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (259 mg, 60.7%). LCMS: C<30>H<40>N<8>O<3>requiere 560, encontrado m/z = 561 [M+H]+.
4-[4-({3-carbamo¡l-6-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-il]p¡raz¡n-2-¡l}am¡no)fen¡l]p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió H<2>O<2>(30% en agua, 2.50 mL, 0.24 mmol) a una mezcla de 4-[4-({3-ciano-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (259 mg, 0.46 mmol), Cs<2>COa (150.5 mg, 0.46 mmol), MeOH (9 mL) y DMSO (0.5 mL). La mezcla se dejó agitar a t.a. durante 30 min. La mezcla se concentró. Se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con H<2>O y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por MPLC (0-10% MeOH en CH<2>Ch) para obtener 4-[4-({3-carbamoil-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (252 mg, 94%). LCMS: C<30>H<42>N<8>O<4>requiere 578, encontrado m/z = 579 [M+H]+.
5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida
Una mezcla de 4-[4-({3-carbamoil-6-[('3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (252 mg, 0.44 mmol), cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 2.72 mL, 10.89 mmol) y THF (2 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron para obtener 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (209 mg, cant.).
Ejemplo 5
Síntesis de (R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-((6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)amino)pirazin-2-carboxamida: Preparado de forma análoga a la preparación de 5-[('3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida con 4-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 6
Síntesis de (R)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-3-((2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il)amino)pirazin-2-carboxamida: Preparado de forma análoga a la preparación de 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-[[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida con 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 7
Síntesis de (R)-3-((1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida: Preparado de forma análoga a la preparación de 5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-{[4-(piperidin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida con 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 8
Síntesis de (R)-3-((4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida:
Síntesis de 9-(4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de 4-fluoronitrobenceno (554.7 mg, 3.93 mmol), DMF (20 mL), etilbis(propan-2-il)amina (2.74 mL, 15.7 mmol) y 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1000 mg, 3.93 mmol) se dejó agitar a 90 °C durante la noche. Se añadieron EtOAc y H<2>O. La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por MPLC (0-50% EtOAc en hexanos) para obtener 9-(4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1287.00 mg, 87.2%). C<20>H<29>N<3>O<4>requiere 375, encontrado: m/z = 376 [M+H]+.
Síntesis de 9-(4-aminofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo:
Se evacuó una mezcla de 9-(4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (1.29 g, 3.43 mmol), Pd/C (36 mg, 0.34 mmol) y EtOH (30 mL) y se rellenó con H<2>cinco veces. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc/MeOH y se concentró para obtener 9-(4-aminofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (871 mg, 73.5%). LCMS: C<20>H<31>N<3>O<2>requiere 345, encontrado: m/z = 346 [M+H]+.
Síntesis de (R)-9-(4-((3-ciano-6-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de 9-(4-aminofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (162.6 mg, 0.47 mmol), 3-cloro-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-carbonitrilo (151 mg, 0.47 mmol), Pd(OAc)<2>(34.9 mg, 0.16 mmol), [2'-(difenilfosfanil)-[1,1'-binaftalen]-2-il]difenilfosfano (96.7 mg, 0.16 mmol) y carbonato de cesio (460 mg, 1.41 mmol) se desgasificó y se rellenó con N<2>cinco veces. La mezcla se dejó agitar a 100 °C durante 90 min. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con MeOH/EtOAc, se concentró y se purificó por MPLC (0-100% EtOAc en CH<2>Ch) para obtener 9-[4-({3-ciano-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato (204 mg, 68.8%). LCMS: C<34>H<47>N<9>O<3>requiere 629, encontrado: m/z = 630 [M+H]+.
Síntesis de (R)-9-(4-((3-carbamoil-6-(3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo:
Se añadió H<2>O<2>(30% enH<2>O, 0.55 mL, 0.05 mmol) a una mezcla de 9-[4-({3-ciano-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato (204 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (106 mg, 0.32 mmol), MeOH (6 mL) y<d>M<s>O (0.3 mL). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró. Se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con H<2>O y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por MPLC (0-10% MeOH en CH<2>Ch) para obtener 9-[4-({3-carbamoil-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (95.00 mg, 45%). LCMS: C<34>H<49>N<9>O<4>requiere 647, encontrado: m/z = 648 [M+H]+.
S ín tes is de (R )-3 -((4 -(3 ,9 -d ia z a e s p iro [5.5 ]u n d e c a n -3 - il) fe n il)a m in o )-5 -(3 -(3 -m e til-2 -o x o im id a z o lid in -1 -il)p ip e rid in -1 -il)p ira z in -2 -ca rb o xa m id a :
Una mezcla de 9-[4-({3-carbamoil-6-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}amino)fenil]-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0.04 mmol), CH<2>CI<2>(1 mL) y TFA (0.2 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminaron los volátiles para obtener 3-[(4-{3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il}fenil)amino]-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]pirazin-2-carboxamida (21.00 mg, 99.4%). LCMS: C<29>H<41>N<9>O<2>requiere 547, encontrado: m/z = 548 [M+H]+.
Ejemplo 9
Procedimiento general B
Una mezcla de 5-fluoro-1,3-dihidro-2-benzofurano-1,3-diona (5.0 g, 30.10 mmol), clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (6.9 g, 42.14 mmol) y NaOAc (4.2 g, 51.17 mmol) en HOAc (50 mL) se agitó a 120 °C durante 5 h antes de la concentración al vacío. El residuo se lavó con agua y el sólido se recogió por filtración. El producto crudo se lavó con agua dos veces, acetato de etilo dos veces y se secó en una estufa para obtener 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (7.7 g, 92%) como sólido marrón claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da)<8>11.16 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.87 -7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 2.94 -2.86 (m, 1H), 2.63 -2.48 (m, 2H), 2.12 -2.06 (m, 1H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-da)<8>-102.078.
Paso 2: Desplazamiento amínico del fluoruro de arilo
A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (1.0 g, 3.62 mmol) en N-metilpirrolidona (10 mL) se añadieron RxRyNH (3.60 mmol) y DIEA (1.4 g, 10.83 mmol). La solución resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía instantánea en fase reversa para obtener el producto final correspondiente. RxRy corresponden a cualquier grupo amino R definido en otra parte del presente documento.
Paso 3: Oxidación del alcohol
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1.54 mmol) a una mezcla de alcohol alquílico (0.77 mmol) y CH<2>Ch (10 mL). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron CH<2>Ch yNa<2>SO<3>acuoso. La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por MPLC (20-100% EtOAc en hexanos) para obtener el aldehído.
Ejemplo 10
Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolin-1,3-diona:
Se utilizó el Procedimiento General B con piperidin-4-ilmetanol para obtener 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolin-1,3-diona (938.7 mg, 70%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300<m>H<z>, DMSO-de)<8>11.09 (s, 1H), 7.65 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,J =12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.51(t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.07 (d,J =13.2 Hz, 2H), 3.27 (t,J =5.7 Hz, 2H), 2.99 -2.80 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 2H). MS (ESI) calculado para (C<19>H<21>N<3>O<5>) [M+H]+, 372.1; encontrado 372.2.
Ejemplo 11
S ín te s is de 1 -(2 -(2 ,6 -d io xo p ip e rid in -3 - il) -1 ,3 -d io xo iso in d o lin -5 - il)p ip e r id in -4 -ca rb a ld e h íd o :
El procedimiento general B se utilizó con 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolin-1,3-diona para obtener 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-4-carbaldehído. MS (ESI) calculado para (C<19>H<19>N<3>O<5>) [M+H]+, 370; encontrado 370.
Ejemplo 12
Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)isoindolin-1,3-diona:
Se utilizó el Procedimiento General B con clorhidrato de azetidin-3-ilmetanol para obtener 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)isoindolin-1,3-diona (1.85 g,<6 8>%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>11.09 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (dd,J =12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (t,J =5.2 Hz, 1H), 4.05 (t,J =8.4 Hz, 2H), 3.77 (dd,J =8.4, 5.2 Hz, 2H), 3.60 (t,J =5.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H). MS (ESI) calculado para (C<17>H<17>N<3>O<5>) [M+H]+, 344.1; encontrado 344.4.
Ejemplo 13
Síntesis de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-carbaldehído:
El procedimiento general B se utilizó con 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)isoindolin-1,3-diona para obtener 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-carbaldehído. MS (ESI) calculado para (C<17>H<15>N<3>O<5>) [M+H]+, 342; encontrado 342.
Ejemplo 14
Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolin-1,3-diona:
Se utilizó el Procedimiento General B con (S)-pirrolidin-3-ilmetanol para obtener 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolin-1,3-diona (643.1 mg, 33%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)<8>11.08 (s, 1H), 7.64 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (t,J= 5.4 Hz, 1H), 3.59 -3.41 (m, 5H), 3.22 -3.17 (m, 1H), 2.95 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.44 (m, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). MS (ESI) calculado para (C<18>H<19>N<3>O<5>) [M+H]+, 358.1; encontrado 358.1.
Ejemplo 15
S ín te s is de (3 S )-1 -(2 -(2 ,6 -d io x o p ip e rid in -3 - il) -1 ,3 -d io x o is o in d o lin -5 - il)p irro lid in -3 -c a rb a ld e h íd o :
Se utilizó el Procedimiento General B con (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolin-1,3-diona para obtener (3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidin-3-carbaldehido. MS (ESI) calculado para (C<18>H<17>N<3>O<5>) [M+H]+, 356; encontrado 356.
Ejemplo 16
Síntesis de N-(4-(piperidin-4-il)fenil)-6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina:
Síntesis de 4-(4-((6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (1 g), 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.1 g), DIEA (1.3 mL) e iPrOH (10 mL) se dejó agitar a 80 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se filtró. Tras lavar con agua y Et<2>O, se obtuvo 4-(4-((6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.70 g, 41%). LCMS: C<22>H<26>BrN<5>O<2>requiere 471, encontrado: m/z = 472 [M+H]+.
Síntesis de 4-(4-((6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de 4-[4-({6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg), carbonato de sodio (23 mg), 2-(tributilstancil)-1,3-tiazol (40 mg) y 1,4-dioxano (1 mL) se dejó agitar a 50 °C durante la noche. Se añadieron EtOAc y H<2>O, y la capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC (5-95 MeCN enH<2>O) para obtener 4-(4-((6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (24 mg, 48%).
Síntesis de N-(4-(piperidin-4-il)fenil)-6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina: Una mezcla de 4-(4-((6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (24 mg), TFA (0.5 mL) y CH<2>Ch (0.5 mL) se dejó agitar a t.a. durante una hora. Los volátiles se eliminaron para obtener N-(4-(piperidin-4-il)fenil)-6-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina.
Ejemplo 17
A una mezcla de 5-bromo-2-fluoropiridina (559 mg, 3.18 mmol) en DMF (7.00 mL) se añadió piperidin-4-ilmetanol (366 mg, 3.18 mmol) y carbonato de potasio (<0 .8 8>g, 6.35 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de 40 g eluyendo con MeOH/DCM de cero a 10% para proporcionar [1-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]metanol (0.841 g, 97.6%). LCMS: C ^H ^B r^O requiere 270, encontrado: m/z = 271 [M+H]+.
Ejemplo 18
{1-[2',6'-bis(benzyloxy)-[3,3'-bipyridin]-6-yl]piperidin-4-yl}methanol
[1-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]metanol (93.0 mg, 0.34 mmol), ácido 2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-ilborónico (172 mg, 0.5l mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (39.6 mg, 0.03 mmol), y carbonato de potasio (94.8 mg, 0.69 mmol) se depositaron en un vial de microondas en THF (3.00 mL) y agua (1.00 mL). La mezcla se sometió a microondas a 120 °C durante 40 minutos. La capa orgánica se cargó directamente en un cartucho de sílica gel y la mezcla se purificó por cromatografía instantánea en una columna de 24 g eluyendo con MeOH/DCM de cero a 10%. El material resultante se volvió a purificar mediante cromatografía instantánea en una columna de 24 g eluida con cero a 50% de etilacetato/DCM para proporcionar {1-[2',6'-bis(benciloxi)-[3,3'-bipiridin]-6-il]piperidin-4-il}metanol (0.097 g, 58.7%). LCMS: C<30>H<31>N<3>O<3>requiere 481, encontrado: m/z = 482 [M+H]+.
Ejemplo 19
3-{6-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}piperidin-2,6-diona
A una mezcla de {1-[2',6'-bis(benciloxi)-[3,3'-bipiridin]-6-il]piperidin-4-il}metanol (97.0 mg, 0.20 mmol) en etanol (3.00 mL) se añadió paladio sobre carbono al 10% (97.0 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H<2>durante tres horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con 50 mL de DCM. La solución resultante se concentró y después se purificó por cromatografía instantánea en una columna de 24 g eluyendo con MeOH/DCM de cero a 20% para proporcionar 3-{6-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}piperidin-<2>,<6>-diona (0.0214 g, 34.3%). LCMS: C<16>H<21>N<3>O<3>requiere 303, encontrado: m/z = 304 [M+H]+.
Ejemplo 20
3-bromo-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo
Trifluoroacetato de 1-metil-3-[(3R)-piperidin-3-il]imidazolidin-2-ona (1.40 g, 4.72 mmol), 3-bromo-5-fluoropiridin-2-carbonitrilo (948 mg, 4.72 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (2.46 mL, 1.83 g, 14.2 mmol) se agitaron en DMF (12.00 mL) a 90 °C durante dos horas. La mezcla se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de 40 g eluyendo con MeOH/DCM de cero a 10% para proporcionar 3-bromo-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo (828 mg, 48.2%). LCMS: C^H-ieBr^O requiere 363, encontrado: m/z = 364 [m H]+.
Ejemplo 21
3-bromo-5-[(3R)-3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo
3-bromo-5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (283 mg, 0.78 mmol), 2-amino-4H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-carboxilato de terc-but¡lo (185 mg, 0.78 mmol) y carbonato de ces¡o (1.01 g, 3.11 mmol) se suspend¡eron en d¡oxano (6.00 mL). Se apl¡có vacío al v¡al hasta que el conten¡do burbujeó, y el espac¡o de cabeza se rellenó con argón durante c¡nco c¡clos. Se añad¡eron acetato de (acet¡lox¡)palad¡o (34.89 mg, 0.16 mmol) y BINAP (96.8 mg, 0.16 mmol). Se apl¡có vacío al v¡al hasta que el conten¡do burbujeó, y el espac¡o de cabeza se rellenó con argón durante c¡nco c¡clos. La mezcla se calentó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla se enfr¡ó, se d¡luyó con DCM y se f¡ltró. La soluc¡ón resultante se concentró al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía ¡nstantánea en una columna de 40 g eluyendo con cero a 10% de MeOH/DCM para proporc¡onar 2-({2-c¡ano-5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}am¡no)-4H,6H,7H-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (253 mg, 62.4%). LCMS: C<26>H<35>N<9>O<3>requ¡ere 521, encontrado: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo 22
tr¡fluoroacetato de 5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-{4H,5H,6H,7H-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-<2>-¡lam¡no}-p¡r¡d¡n-<2>-carboxam¡da
2-({2-carbamo¡l-5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}am¡no)-4H,6H,7H-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (20.00 mg, 0.04 mmol) se ag¡tó en DCM (1.00 mL) y cloruro de h¡drógeno (4M en d¡oxano, 1.00 mL, 0.15 g, 4.00 mmol) durante una hora. La mezcla se concentró para proporc¡onar tr¡fluoroacetato de 5-[(3R)-3-(3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-{4H,5H,6H,7H-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-2-¡lam¡no}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (<0 .021>g,<1 0 0>%). LCMS: C<21>H<29>N<9>O<2>requ¡ere 439, encontrado: m/z = 440 [M+H]+.
Ejemplo 23
A: Una mezcla de 3,5-didoropirazin-2-carbonitrilo (1.5 g, 8.62 mmol), N-piperidinilcarbamato de t-butilo (2.07 g, 10.4 mmol) e i-Pr<2>NEt (3 mL, 17.2 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) y se agitó durante 1.5 h a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con H<2>O (2 x 30 mL) antes de concentrarla hasta obtener un aceite amarillo. Mediante cromatografía instantánea (SiO<2>, 10-15% CH<2>Ch/EtOAc) se obtuvo(Rj-(<1>-(<6>-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (2.5 g,<8 6>%) como sólido blanco. LCMS: C<15>H<20>ClNsO<2>requiere: 338, encontrado: m/z = 339 [M+H]+.
B: Una mezcla de('R)-(1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (800 mg, 2.37 mmol), 4-metilsulfonilanilina (405 mg, 2.37 mmol), acetato de (acetiloxi)paladio (106 mg, 0.47 mmol), BINAP (295 mg, 0.47 mmol),y Cs<2>CO<3>(3.09 g, 9.47 mmol) se suspendieron en DCE (35 mL) y la mezcla se desgasificó bajo una corriente de N<2>durante cinco min. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2.5 h antes de enfriarla y diluirla con EtOAc (50 mL), filtrarla sobre celite y concentrarla. La purificación (SO<2>, 10-65%EtOAc/CH2Ch) proporcionó (R)-(1-(5-ciano-6-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (760 mg,<6 8>%). LCMS: C<22>H<28>N<6>O<4>S requiere: 472, encontrado: m/z = 473 [M+H]+.
C: se disolvió N-[(3R)-1-{5-ciano-6-[(4-metanosulfonilfenil)amino]pirazin-2-il}piperidin-3-il]carbamato de tercbutilo (760 mg,<1 .61>mmol) en MeoH (5 mL) y se añadieron NaOH (100 mg) y H<2>O<2>(33% ac., un mL). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min antes de diluirse con ACN (2 mL) y agitarse durante 10 min más. Se observó una exotermia al añadir ACN. La mezcla se concentró antes de diluirse con 50 mL de EtOAc y la fase orgánica se lavó con H<2>O (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron para obtener (R)-(1-(5-carbamoil-6-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo tras purificación (SiO<2>, 0-10%MeOH/ CH<2>Ch). LCMS: C<22>H<30>N<6>O<5>S requiere: 490, encontrado: m/z = 491 [M+H]+.
D: se disolvió N-[(3R)-1-{5-carbamoil-6-[(4-metanosulfonilfenil)amino]pirazin-2-il}piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo en CH<2>Ch (5 mL) y se añadió TFA(2 mL) a t.a. Tras una hora, la mezcla de reacción se concentró hasta obtener un aceite espeso antes de disolverse en ACN/H<2>O y liofilizarse para obtener (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)pirazin-2-carboxamida (402 mg, 44%, 3 pasos) como sal TFA. LCMS: C<17>H<22>N<6>O<3>S requiere: 390, encontrado: m/z = 391 [M+H]+.
Ejemplo 24
Se siguió el procedimiento B para obtener (R)-(1-(5-ciano-6-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (5.6 g, 89%). LCMS: C<19>H<25>N<7>O<2>S requiere: 415, encontrado: m/z = 416 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento C para obtener (R)-(1-(5-carbamoil-6-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (850 mg, 82%). LCMS: C<19>H<27>N<7>O<3>S requiere: 433, encontrado: m/z = 434 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento D para obtener (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirazin-2-carboxamida (600 mg, 74%). LCMS: C<14>H<19>N<7>OS requiere: 333, encontrado: m/z = 334 [M+H]+.
Ejemplo 25
Se siguió el procedimiento B para obtener (R)-(1-(5-ciano-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (941 mg, 80%). LCMS: C<19>H<26>N<8>O<2>requiere: 398, encontrado: m/z = 399 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento C para obtener (R)-(1-(5-carbamoil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (297 mg, 95%). LCMS: C<19>H<28>N<8>O<3>requiere: 416, encontrado: m/z = 417 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento D para obtener (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-carboxamida. LCMS: C<14>H<20>N<8>O requiere: 316, encontrado: m/z = 317 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento D para obtener (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-carboxamida. LCMS: C<14>H<20>N<8>O requiere: 4=316, encontrado: m/z = 317 [M+H]+.
Ejemplo 26
E: se disolvieron 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindol-1,3-diona (500 mg, 1.81 mmol) y clorhidrato de 4-piperidinona (245 mg, 1.81 mmol) en NMP (3 mL) y se añadió i-Pr2NEt(703 mg, 5.43 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h antes de diluirse con EtOAc. La fase orgánica se lavó (2 XH<2>O, sat. ac. NaCl), se secó (Na<2>SO<4>), se concentró y se purificó (SO<2>, 10-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-oxopiperidin-1-il)isoindol-1,3-diona (131 mg,<2 0>%). LCMS: C<18>H<17>N<3>O<5>requiere 355, encontrado: m/z = 356 [M+H]+.
Ejemplo 27
Se utilizó el procedimientoEcon piperidin-4-ilmetanol para obtener 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolin-1,3-diona (939 mg, 70%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-de)<8>11.09 (s, 1H), 7.65 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (t,J= 5.1 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 13.2 Hz, 2H), 3.27 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 2.99 -2.80 (m, 3H), 2.62 -2.55 (m, 2H), 2.17 -1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.24 -1.12 (m, 2H). LCMS: C<19>H<21>N<3>O<5>requiere: 371, encontrado: m/z = 372 [M+H]+.
F: se disolvió 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]isoindol-1,3-diona (1.50 g, 4.04 mmol) en CH<2>Cl<2>(15 mL) y se añadió acetato de 1,1-bis(acetiloxi)-3-oxo-1lambda5,2-benziodaoxol-1-ilo (1.88 g, 4.44 mmol) en una porción a t.a. Después de cinco horas, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>(2 mL sat. acuoso), se añadió Na2S2O3 (sat. acuoso) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se eliminó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo (2 x 20 mL CH<2>Cl<2>) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. La purificación (SiO<2>, 2-6% MeOH en CH<2>Ch) proporcionó 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]piperidin-4-carbaldehído (1.20 g, 80%). LCMS: C<19>H<19>N<3>O<5>requiere: 369, encontrado: m/z = 370 [M+H]+.
Ejemplo 28
Se añadieron secuencialmente (R)-3-amino-1-N-Cbz-piperidina(253 mg, 1.08 mmol) y LiClO<4>(126 mg, 1.19 mmol) a una solución de 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1.08 mmol) en ACN (10 mL). Tras agitar a 80 °C durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación (SiO<2>, 0-5%MeOH/CH2Cl2) proporcionó el producto deseado (441 mg, 97%). LCMS: C<22>H<33>N<3>O<5>requiere: 419, encontrado: m/z = 420 [M+h ]+.
Se añadieron secuencialmente CDI (255 mg, 1.57 mmol) y DBU (392<j>L, 2.62 mmol) a una solución de (3R)-3-({[1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (440 mg, 1.05 mmol) en ACN (2.6 mL). Tras agitar a 80 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación (SiO<2>, 0-5%MeOH/CH2Ch) proporcionó el producto deseado (363 mg, 78%). LCMS: C<23>H<31>N<3>O<6>requiere: 445, encontrado: m/z = 446 [M+H]+.
Una solución de 7-[(3R)-1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-3-il]-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo<( 36 3>mg, 0.81 mmol, 1 equiv) en MeOH (8.1 mL) se agitó con Pd/C (36.3 mg, 10 % en peso) bajo un globo de H<2>. Tras agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener (Rj-6-oxo-7-(piperidin-3-il)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. LCMS: C<15>H<25>N<3>O<4>requiere: 311, encontrado: m/z = 312 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento A para obtener 7-[(3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il]-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (364 mg, 95%, 2 pasos). LCMS: C<20>H<25>ClN<6>O<4>requiere: 448, encontrado: m/z = 449 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento B para obtener (R)-7-(1-(5-ciano-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (131 mg, 56%). LCMS: C<24>H<31>N<9>O<4>requiere: 509, encontrado: m/z = 510 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento C para obtener (R)-7-(1-(5-carbamoil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 89%). LCMS: C<24>H<33>N<9>O<5>requiere: 527, encontrado: m/z = 528 [M+H]+.
Compuesto 211: Se siguió el procedimiento D para obtener una amina cruda que se sometió al procedimiento Q para obtener 5-[(3R)-3-[2-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]piperidin-4-il}-metil)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.,4]octan-7-il]piperidin-1-il]-3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (13.8 mg, 49%, 2 pasos). 1H RMN (500 MHz, Acetonitrilo-d<3>) 810.74 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd,J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 4.50 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.19 (d,J =13.6 Hz, 1H), 4.00 (d,J =13.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (dd,J =19.2, 10.2 Hz, 2H), 3.45 (d,J =8.1 Hz, 1H), 3.39 (d,J =8.1 Hz, 1H), 3.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.31 -3.25 (m, 1H), 3.17 (dd,J =12.9, 10.4 Hz, 1H), 3.14 -3.07 (m, 1H), 2.97 (td,J =12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.39 (d,J =6.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.91 (dt,J =13.3, 3.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.81 (dd,J =12.1, 3.6 Hz, 3H), 1.70 (tt,J =11.1, 3.9 Hz, 1H), 1.61 (dtd,J =11.6, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 0.90 (dq,J =7.8, 6.0, 5.5 Hz, 3H). LCMS: C<38>H<44>N<12>O<7>requiere: 780, encontrado: m/z = 781 [M+H]+.
Ejemplo 29
Compuesto 212
Se siguió el procedimientoDpara obtener una amina cruda que se sometió al procedimiento Q para obtener 5-[(3R)-3-(2-{1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]piperidin-4-il}-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-7-il)piperidin-1-il]-3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (9.5 mg, 34%, 2 pasos). 1H RMN (500 MHz, Acetonitrilo-d<3>) 810.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.93 (dd,J=12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (dd,J=13.1,4.1 Hz, 1H), 4.18 (d,J =13.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.44 (d,J = 8.0Hz, 1H), 3.40 (d,J = 8.0Hz, 1H), 3.34 (d,J = 7.9Hz, 1H), 3.31 (d,J=7.8 Hz, 1H), 3.17 -3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.60 (m, 3H), 2.36 (tt,J=8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (dq,J =13.4, 3.3 Hz, 1H), 1.79 (ddd,J =16.5, 10.2, 4.2 Hz, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.33 (qd,J = 9.6,5.0 Hz, 1H), 0.87 (dt,J = 11.1,5.7 Hz, 2H). LCMS: C<37>H<42>N<12>O<7>requiere: 766, encontrado: m/z = 767 [M+H]+.
Ejemplo 30
Q: Una mezcla de éster 1-terc-butílico éster 4-etílico del ácido 4-(2-oxoetil)-piperidin-1,4-dicarboxílico (23.7 mg, 79 |jmol) y(R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirazin-2-carboxamida (41 mg, 103 jmol, sal TFA) se disolvió en DCE (1 mL) y se agitó a t.a. durante 5 min antes de añadir NaBH(OAc)<3>(33 mg, 160 jm ol) en una porción. Tras 16 h, la mezcla se diluyó con CH<2>Ch y NaHCO<3>(sat. ac.) y se extrajo la fase acuosa (3 x 5 mL CH<2>Cl<2>). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó (RP-HPLC) para obtener 2-[(3R)-1-{5-carbamo/l-6-[(3-metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazin-2-il}piperidin-3-il]-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 68%). LCMS: C<27>H<38>N<8>O<4>S requiere: 570, encontrado: m/z = 571.
Compuesto 205: Se siguió el procedimiento D para obtener una amina cruda que se sometió al procedimiento Q para obtener 5-[(3R)-3-[8-({1 -[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]piperidin-4-il}-metil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.,5]decan-2-il]piperidin-1-il]-3-[(3-metil-1,2-thiazol-5-il)amino]pirazin-2-carboxamida (29.7 mg, 49%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd,J =8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.07 (dd,J =12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (d,J =13.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J=10.9 Hz, 1H), 3.12 (t,J =12.6 Hz, 1H), 2.98 (t,J =12.4 Hz, 2H), 2.89 (t,J =12.9 Hz, 1H), 2.76 (d,J =9.1 Hz, 2H), 2.71 -2.55 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (d,J =6.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.69 (m, 9H), 1.62 (d,J =13.1 Hz, 1H), 1.36 (dd,J =25.7, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.15 (d,J =12.5 Hz, 2H). LCMS: C<41>H<49>N<11>O<6>S requiere: 823, encontrado: m/z = 824.
Ejemplo 31
R: Se añadió a t.a. una mezcla de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (22.35 mg, 100 jm ol) y (1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfanio; hexafluoro-lambda5-fosfanuida (50 mg, 110 jmol), e i-Pr<2>NEt (65 jL , 370 jmol). Después de 5 min, se añadió 5-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-[(3-metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazin-2-carboxamida (25.00 mg, 70 jmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo (3 x 5 mL CH<2>Ch). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó (SO<2>, 0-10% MeOH/CH<2>Ch) para obtener 4-{[(3R)-1-{5-carbamoil-6-[(3-metil-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazin-2-il}piperidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 61%). El producto se disolvió en una mezcla de CH<2>Cl<2>(1 mL) y TFA (1 mL) y se agitó durante 30 min antes de concentrarlo hasta sequedad. LCMS: C<25>H<36>N<8>O<4>S requiere: 544, encontrado: m/z = 546.
Ejemplo 32
Compuesto 217
Se siguió el procedimiento Q para obtener 5-[(3R)-3-[1-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]piperidin-4-il}metil)piperidin-4-amido]piperidin-1-il]-3-[(3-meti¡-1,2-tiazol-5-il)amino]pirazin-2-carboxamida (18 mg, 19%). 1H RMN ((500 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.27 (d,J = 32.4Hz, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d,J=18.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d,J = 9.1Hz, 1H), 6.85 (d,J= 22.5 Hz, 1H), 5.05 (dd,J =12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (d,J =14.4 Hz, 2H), 3.74 (d,J = 14.2Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.48 -3.35 (m, 3H), 3.09 -2.77 (m, 3H), 2.72 -2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 -2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (d,J=11.6 Hz, 3H), 1.64 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (s, 1H), 1.20 - 0.96 (m, 3H). LCMS: C<38>H<46>N<12>O<6>S requiere: 798, encontrado: m/z = 799 [M+H]+.
Ejemplo 33
Compuesto 215
Se siguió el procedimiento Q para obtener 5-((3R)-3-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-carboxamido)piperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-carboxamida (9.7 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<6>11.07 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.28 -7.19 (m, 2H), 5.06 (dd,J =12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d,J =13.0 Hz, 2H), 3.94 (d,J =13.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.08 (t,J=10.9 Hz, 1H), 3.01 -2.92 (m, 2H), 2.90 -2.78 (m, 3H), 2.09 (h,J =6.3 Hz, 3H), 2.00 (dd,J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.71 (m,<8>H), 1.59 (d,J =24.4 Hz, 7H), 1.12 (d,J =12.5 Hz, 3H). LCMS: C<39>H<48>N<12>O<6>requiere: 780, encontrado: m/z =<781>[M+H]+.
Ejemplo 34
Compuesto 218
Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolin-1,3-diona (37.1 mg, 100 |jM) y Et3N(18.1 jL , 13 mg, 130 jm ol) en una mezcla de CH<2>CI<2>(1 mL) y Nm P (0.1 mL) se enfrió a 0 °C antes de añadir una solución de 100 jL de cloroformiato de 4-nitrofenilo (20.2 mg, 0.10 mmol). Tras 10 min se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante una hora, se diluyó con H<2>O (1 mL) y se extrajo (2 x 3 mL CH<2>Cl<2>). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El carbonato de nitrofenilo crudo y la 5-[(3R)-3-aminociclohexil]-3-[(4-metanosulfonilfenil)amino]pirazin-2-carboxamida (19.5 mg, 50 jmol) se disolvieron en DMF (0.5 mL) y se añadió Et3N(18.1 jL , 13.1 mg, 130 jmol). La mezcla se agitó durante una hora a t.a. antes de filtrarse y purificarse (RP-HPLC) para obtener ((R)-1-(5-carbamoil-6-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-4-il)metiío (17 mg, 39%). 1H r Mn (500 MHz, cloroformo-d) 8 11.60 (s, 1H), 7.99 (d,J =13.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 4H), 7.55 (s, 0H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (dd,J =12.2, 5.8 Hz, 1H), 4.39 -3.12 (m, 13H), 2.89 (t,J =19.6 Hz, 1H), 2.84 -2.65 (m, 1H), 2.20 -2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 15H). LCMS: C<37>H<41>N<9>O<9>S requiere: 787, encontrado: m/z = 788 [M+H]+.
Ejemplo 35
Se añadieron secuencialmente (R)-3-amino-1-N-Cbz-piperidina (253 mg, 1.08 mmol) y LÍCIO<4>(126 mg, 1.19 mmol) a una solución de 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1.08 mmol) en ACN (10 mL). Tras agitar a 80 °C durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación (SiO<2>, 0-5%MeOH/CH2Cl2) proporcionó el producto deseado (441 mg, 97%). LCMS: C<22>H<33>N<3>O<5>requiere: 419, encontrado: m/z = 420 [M+h ]+.
Se añadieron secuencialmente CDI (255 mg, 1.57 mmol) y DBU (392 pL, 2.62 mmol) a una solución de (3R)-3-({[1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (440 mg, 1.05 mmol) en ACN (2.6 mL). Tras agitar a 80 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación (SiO<2>, 0-5%MeOH/ CH<2>Cl<2>) proporcionó el producto deseado (363 mg, 78%). LCMS: C<23>H<31>N<3>O<6>requiere: 445, encontrado: m/z = 446 [M+H]+.
Una solución de 7-[(3R)-1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-3-il]-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo<( 3 6 3>mg, 0.81 mmol, 1 equiv) en MeOH (8.1 mL) se agitó con Pd/C (36.3 mg, 10 % en peso) bajo un globo de H<2>. Tras agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener (RJ-6-oxo-7-(piperidin-3-il)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. LCMS: C<15>H<25>N<3>O<4>requiere: 311, encontrado: m/z = 312 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento A para obtener 7-[(3R)-1-(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)piperidin-3-il]-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (364 mg, 95%, 2 pasos). LCMS: C<20>H<25>ClN<6>O<4>requiere: 448, encontrado: m/z = 449 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento B para obtener (R)-7-(1-(5-ciano-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (131 mg, 56%). LCMS: C<24>H<31>N<9>O<4>requiere: 509, encontrado: m/z = 510 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento C para obtener (R)-7-(1-(5-carbamoil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 89%). LCMS: C<24>H<33>N<9>O<5>requiere: 527, encontrado: m/z = 528 [M+H]+.
Compuesto 213: Se siguió el procedimiento D para obtener una amina cruda que se sometió al procedimiento Q para obtener 5-((3R)-3-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metil)-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-7-il)piperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-carboxamida (8.4 mg, 30%, 2 pasos). 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-cfe)<8>10.72 (s, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J =17.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d,J = 8.5Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.92 (dd,J =12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (dd,J =12.6, 4.2 Hz, 1H), 4.18(d, J =13.7 Hz, 1H), 4.08 (t,J =7.7 Hz, 2H), 3.83 - 3.66 (m,<6>H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 5H), 2.08 (d,J =17.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (qt,J = 11.5,4.0 Hz, 1H). LCMS: C<36>H<40>N<12>O<7>requiere: 752, encontrado: m/z = 753 [M+H]+.
Ejemplo 36
Se siguió el procedimiento B para obtener (R)-(1-(5-ciano-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (941 mg, 80%). LCMS: C<19>H<26>N<8>O<2>requiere: 398, encontrado: m/z = 399 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento C para obtener (R)-(1-(5-carbamoil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (297 mg, 95%). LCMS: C<19>H<28>N<8>O<3>requiere: 416, encontrado: m/z = 417 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento D para obtener (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirazin-2-carboxamida. LCMS: C<14>H<20>N<8>O requiere: 4=316, encontrado: m/z = 317 [M+H]+.
Ejemplo 37
Compuesto 216
Se siguió el procedimiento R para obtener (R)-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(3-(piperidin-4-carboxamido)piperidin-1-il)pirazin-2-carboxamida (199 mg, 75%). LCMS: C<20>H<29>N<9>O<2>requiere: 427, encontrado: m/z = 428 [M+H]+.
Se siguió el procedimiento Q para obtener 5-[(3R)-3-[1-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindol-5-il]azetidin-3-il}metil)piperidin-4-amido]piperidin-1-il]-3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (8.4 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d<3>)<8>10.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.3Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.4 Hz,2H), 7.38 -7.22 (m, 1H), 6.76 (d,J = 2.1 Hz,1H), 6.59 (dd,J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.92 (dd,J= 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.11 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.68 (dd,J= 8.2, 5.4 Hz, 2H), 3.45 (td,J= 9.0, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (dd,J= 13.1, 7.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.97 (ddt,J= 10.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.90 -2.79 (m, 2H), 2.70 (dddt,J= 21.8, 13.4, 7.8, 4.3 Hz, 3H), 2.57 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m,<6>H). LCMS: C<37>H<44>N<12>O<6>requiere: 752, encontrado: m/z = 753.
Ejemplo 38
Procedimiento general 1: Acoplamiento de amidas
Se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de amina (0.03 mmol), ácido (0.03 mmol), HATU (0.04 mmol), DIPEA (0.15 mmol) y DMF. La mezcla se purificó por H<p>L<c>(H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto amida.
Procedimiento general 2: Aminación reductiva
Se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos una mezcla de sal de amina TFA (0.07 mmol), aldehído (0.1 mmol), trietilamina (0.28 mmol) y DCE. Se añadió NaBH(OAc)<3>(0.14 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH<2>Ch, se concentró y se purificó por HPLC (H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto amina.
Procedimiento general 3: Desplazamiento del fluoruro de arilo
Una mezcla de amina (0.22 mmol), fluoruro de arilo (0.22 mmol), DIPEA (0.88 mmol) y DMF (1 mL) se dejó agitar a 90 °C durante 16 h. La mezcla se purificó por HPLC (H<2>O/MeCN con 0.1% de TFA) para obtener el producto deseado.
Ejemplo 39
Preparado según el Procedimiento General 2
Compuesto 195
1H RMN 500 MHz, DMSO-d<6>)<8>11.19 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.71 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.32 (d,J= 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J=<8 .8>Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.42 (dd,J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 4.75 (ddd,J= 13.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.34 (dd,J= 39.7, 12.8 Hz, 2H), 3.96 (d,J= 12.5 Hz, 2H), 3.62 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 3.28 (dd,J= 14.4, 7.4 Hz, 5H), 3.11 - 2.76 (m,<8>H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (dd,J= 10.7, 5.3 Hz, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.89 -1.71 (m,<8>H), 1.59 (d,J= 29.1 Hz, 4H), 1.23 (d,J= 14.3 Hz, 5H). LCMS: C<42>H<54>N<12>O<5>requiere: 806, encontrado: m/z = 807 [M+H]+.
Compuesto 194
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 511.30 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.71 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d,J=<8 .8>Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 4.75 (ddd,J= 13.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.42 -4.25 (m, 2H), 4.01 (d,J= 12.9 Hz, 2H), 3.65 (dd,J= 13.8, 7.9 Hz, 3H), 3.27 (t,J= 8.3 Hz, 3H), 3.17 - 2.87 (m,<6>H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.11 -1.69 (m, 12H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.30 (d,J= 52.1 Hz, 3H). LCMS: C<42>H<54>N<12>O<5>requiere: 806, encontrado: m/z = 807 [M+H]+.
Compuesto 201
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-ds) 5 11.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.43 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 4.11 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 4H), 2.76 (d,J= 14.2 Hz, 9H), 1.93 - 1.63 (m, 5H). LCMS: C<43>H<51>N<11>O<6>requiere: 817, encontrado: m/z =<8 1 8>[M+H]+.
Compuesto 202
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-cfe) 5 11.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (dd,J= 17.5, 6.7 Hz, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.98 (dd,J= 12.5, 5.2 Hz, 1H), 4.51 -4.16 (m, 4H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (d,J= 12.4 Hz, 2H), 3.46 -3.26 (m, 7H), 3.03 (tt,J= 30.3, 14.5 Hz,<6>H), 2.89 - 2.63 (m,<8>H), 2.42 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 2.31 (d,J= 12.7 Hz, 2H), 2.05 (d,J= 17.6 Hz, 3H), 1.94 - 1.59 (m, 4H). LCMS: C<43>H<51>N<11>O<6>requiere: 817, encontrado: m/z = 818 [M+H]+.
Compuesto 204
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 511.07 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d,J =<8 .8>Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.84 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.22 (dd,J= 37.3, 13.0 Hz, 2H), 3.79 -3.40 (m, 9H), 3.28 -3.05 (m, 16H), 2.97 -2.82 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.78 (q,J= 5.6, 5.1 Hz, 5H), 1.52 (s, 2H), 1.25 (s, 4H). LCMS: C<40>H<48>N<14>O<6>requiere: 820, encontrado: m/z = 821 [M+H]+.
Compuesto 207
1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 511.27 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 -8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.92 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 4H), 3.30 - 2.81 (m,<8>H), 2.72 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 1.46 (m, 11H), 1.25 (s, 3H). LCMS: C<42>H<50>N<12>O<6>requiere: 818, encontrado: m/z = 819 [M+H]+.
Compuesto 208
1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 511.28 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.55 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.79 (d,J= 2.1 Hz, 1H),<6 . 6 6>(dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J= 12.8 Hz, 2H), 4.16 (t,J= 8.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.27 (dd,J= 11.3, 4.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.81 (m,<6>H), 2.74 - 2.55 (m, 7H), 2.16 -1.97 (m, 3H), 1.91 -1.42 (m, 9H), 1.25 (s, 5H). LCMS: C<41>H<48>N<12>O<6>requiere: 818, encontrado: m/z = 819 [M+H]+.
Compuesto 209
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 511.08 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 4.5 Hz, 2H), 7.31 (dd,J= 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.24 (dd,J=<8>.<8>, 2.3 Hz, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 2H), 4.43 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 4.30 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 4.05 (d,J= 12.9 Hz, 2H), 3.75 -3.56 (m, 3H), 3.28 (t,J= 8.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (d,J=<6 .8>Hz, 2H), 2.02 (ddd,J= 12.9, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.69 (m,<6>H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.20 (qd,J= 14.1, 12.4, 4.3 Hz, 2H). LCMS: C<39>H<47>N<13>O<6>requiere: 793, encontrado: m/z = 794 [M+H]+.
Compuesto 210
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511.15 (s, 2H), 11.03 (s, 1H), 9.46 (d,J= 28.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J= 9.7 Hz, 2H), 7.65 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.16 (dd,J =13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.41 (dtd,J=57.1, 31.0, 29.6, 15.4 Hz, 7H), 3.62 (tt,J= 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.43 -2.85 (m, 16H), 2.71 (s, 3H), 2.67 -2.58 (m, 1H), 2.09 -1.70 (m, 9H), 1.66 -1.42 (m,<6>H). LCMS: C<43>H<53>N<11>O<5>requiere: 793, encontrado: m/z = 794 [M+H]+.
Compuesto 196
1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-d<3>) 511.17 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d,J =8.2 Hz, 2H), 6.84 (d,J =<8 .6>Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (dd,J =12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.81 -3.65 (m, 5H), 3.61 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 3.49 -3.39 (m, 2H), 3.38 -3.31 (m, 4H), 3.27 -3.20 (m, 2H), 3.20 -3.12 (m, 1H), 3.10 -2.96 (m, 2H), 2.95 -2.80 (m, 3H), 2.80 -2.67 (m, 2H), 2.54 -2.01 (m,<6>H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H). LCMS: C<39>H<48>N<10>O<4>requiere 720, encontrado: m/z = 721 [M+H]+.
Compuesto 197
1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-da)<6>11.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.15 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 5H), 3.61 (t,J= 8.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 -3.31 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.12 -2.96 (m, 2H), 2.92 -2.84 (m, 3H), 2.80 -2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.03 (m,<6>H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 4H). LCMS: C<39>H<48>N<10>O<4>requiere 720, encontrado: m/z = 721 [M+H]+.
Compuesto 198
1H RMN (500 MHz, acetorntrilo-ds)<6>11.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.66 -7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d,J= 8.2 Hz, 2H),<6 . 8 6>(d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.15 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 4.31 (d,J= 13.7 Hz, 1H), 3.77 -3.67 (m, 3H), 3.63 -3.59 (m, 1H), 3.50 -3.13 (m, 10H), 3.13 -2.96 (m, 4H), 2.95 -2.41 (m, 7H), 2.36 -2.32 (m, 1H), 2.17 -2.08 (m,<6>H), 1.94 - 1.77 (m,<6>H), 1.68 - 1.64 (m, 1H). LCMS: C<43>H<54>N<12>O<5>requiere 818, encontrado: m/z = 819 [M+H]+.
Compuesto 199
1H RMN (500 MHz, acetonitrilo-cfe) 511.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.66 -7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.15 (dd,J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d,J= 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J= 13.5 Hz, 1H), 3.77 -3.67 (m, 3H), 3.62 -3.56 (m, 1H), 3.50 -3.12 (m,<8>H), 3.13 -2.96 (m, 4H), 2.95 -2.68 (m,<6>H), 2.69 -2.19 (m,<6>H), 2.18 -2.09 (m, 5H), 1.97 - 1.85 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H). LCMS: C<43>H<54>N<12>O<5>requiere 818, encontrado: m/z = 819 [M+H]+.
Compuesto 200
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511.30 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.97 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 2H),<6 . 8 6>(d,J=<8 .8>Hz, 1H), 4.31 (d,J= 14.0 Hz, 4H), 3.75 (dd,J= 12.2, 4.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 3.13 - 2.94 (m,<6>H), 2.90 -2.62 (m,<6>H), 2.27 -2.10 (m, 3H), 2.10 -1.94 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m,<6>H), 1.61 -1.55 (m, 1H), 1.35 -1.14 (m, 3H). LCMS: C<41>H<53>N<11>O<4>requiere 763, encontrado: m/z = 764 [M+H]+.
Compuesto 206
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 511.08 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.89 -7.84 (m, 2H), 7.75 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.06 (dd,J= 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 3.74 (t,J= 12.2 Hz, 1H), 3.70 -3.55 (m, 3H), 3.28 -3.21 (m, 2H), 3.04 -2.95 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.35 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.87 -1.76 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 3H). LCMS: C<40>H<48>N<12>O<6>requiere 792, encontrado: m/z = 793 [M+H]+.
Compuesto 214
1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 511.07 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.89 -7.82 (m, 2H), 7.75 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05 (dd,J= 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 3.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 3.56 -3.38 (m, 2H), 3.27 -3.16 (m, 3H), 3.05 -2.82 (m, 4H), 2.71 (q,J= 7.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 -2.40 (m,<6>H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.36 - 1.08 (m, 2H). LCMS: C<39>H<46>N<12>O<6>requiere 778, encontrado: m/z = 779 [M+H]+.
Compuesto 216
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-ds) 510.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 6.76 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd,J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.92 (dd,J= 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.24 -4.16 (m, 1H), 4.11 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.68 (dd,J= 8.2, 5.4 Hz, 2H), 3.45 (td,J= 9.0, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (dd,J= 13.1, 7.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.97 (ddt,J= 10.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.70 (dddt,J= 21.8, 13.4, 7.8, 4.3 Hz, 3H), 2.57 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.11 -2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.71 -1.49 (m,<6>H). LCMS: C<37>H<44>N<12>O<6>requiere: 753, encontrado: m/z = 754.
Compuesto 213
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-ds) 510.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.79 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd,J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.95 (dd,J= 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 4.21 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 4.11 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (q,J= 9.1 Hz, 2H), 3.73 (ddd,J= 12.7, 8.2, 4.7 Hz, 3H), 3.48 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.45 -3.35 (m, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m,<6>H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 1H). lCm S: C<36>H<40>N<12>O<7>requiere: 753, encontrado: m/z = 754.
Compuesto 2051
1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 512.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd,J=<8>.<8>, 2.3 Hz, 1H),<6 . 86>(s, 1H), 5.07 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (d,J= 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J= 10.9 Hz, 1H), 3.12 (t,J= 12.6 Hz, 1H), 2.98 (t,J= 12.4 Hz, 2H), 2.89 (t,J= 12.9 Hz, 1H), 2.76 (d,J= 9.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.69 (m, 9H), 1.62 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 1.36 (dd,J= 25.7, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.15 (d,J= 12.5 Hz, 2H). LCMS: C<41>H<49>N<11>O<6>S requiere: 823, encontrado: m/z = 824.
Compuesto 211
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-ds) 510.74 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d,J =<8 .6>Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d,J= 0.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd,J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.07 -4.88 (m, 1H), 4.50 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 4.00 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (dd,J= 19.2, 10.2 Hz, 2H), 3.45 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.39 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.34 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (dd,J= 12.9, 10.4 Hz, 1H), 3.14 -3.07 (m, 1H), 2.97 (td,J= 12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.87 -2.63 (m, 3H), 2.39 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 2.31 -2.26 (m, 1H), 2.15 -2.08 (m, 1H), 1.91 (dt,J= 13.3, 3.5 Hz, 1H), 1.88 -1.84 (m, 1H), 1.81 (dd,J= 12.1, 3.6 Hz, 3H), 1.70 (tt,J= 11.1, 3.9 Hz, 1H), 1.61 (dtd,J= 11.6, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 0.90 (dq,J= 7.8, 6.0, 5.5 Hz, 3H). LCMS: C<38>H<44>N<12>O<7>requiere: 780, encontrado: m/z = 781.
Compuesto 212
1H RMN (500 MHz, acetonitrNo-ds) 510.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J=<8>.<6>, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.93 (dd,J= 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (dd,J= 13.1, 4.1 Hz, 1H), 4.18 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 -3.66 (m, 3H), 3.44 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.40 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.34 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 3.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.17 -3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.60 (m, 3H), 2.36 (tt,J= 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (dq,J= 13.4, 3.3 Hz, 1H), 1.79 (ddd,J= 16.5, 10.2, 4.2 Hz, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.33 (qd,J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), 0.87 (dt,J= 11.1, 5.7 Hz, 2H). LCMS: C<37>H<42>N<12>O<7>requiere: 766, encontrado: m/z = 767.
Compuesto 215
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 511.07 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.06 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d,J= 13.0 Hz, 2H), 3.94 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.08 (t,J= 10.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.09 (h,J= 6.3 Hz, 3H), 2.00 (dd,J= 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.71 (m,<8>H), 1.59 (d,J= 24.4 Hz, 7H), 1.12 (d,J= 12.5 Hz, 3H). LCMS: C<39>H<48>N<12>O<6>requiere: 780, encontrado: m/z = 781.
Compuesto 217
1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 512.27 (d,J= 32.4 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d,J= 18.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J= 22.5 Hz, 1H), 5.05 (dd,J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (d,J= 14.4 Hz, 2H), 3.74 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 2.05 -1.90 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (d,J= 11.6 Hz, 3H), 1.64 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (s, 1H), 1.20 - 0.96 (m, 3H). LCMS: C<38>H<46>N<12>O<6>S requiere: 798, encontrado: m/z = 799.
Compuesto 218
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 11.60 (s, 1H), 7.99 (d,J= 13.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (dd,J= 12.2, 5.8 Hz, 1H), 4.39 -3.12 (m, 13H), 2.89 (t,J= 19.6 Hz, 1H), 2.84 -2.65 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 15H). LCMS: C<37>H<41>N<9>O<9>S requiere: 787, encontrado: m/z = 788.
Compuesto 203
LCMS: C<38>H<37>N<9>O<4>S requiere: 715, encontrado: m/z = 716.
Ejemplo biológico 1
Cultivo celular
Las células Ramos (CRL-1596) se obtuvieron de American Type Culture Collection. Las células TMD<8>se obtuvieron de la Tokyo Medical and Dental University. Las células Ramos se cultivaron en medio RPMI-1640 (ATCC, 30-2001) suplementado con 10% de FBS inactivado por calor (Corning Premium Fetal Bovine Serum de Fisher, MT35015CV). Las células TMD<8>se cultivaron en medio MEM alfa (Fisher, 12571063) suplementado con 10% de FBS inactivado por calor (Corning Premium Fetal Bovine Serum de Fisher, MT35015CV). Todas las células se cultivaron a 37 °C y 5% de CO<2>.
Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC): 1) utilizando Ficoll-Paque™ (GE Healthcare) para la separación de células hematopoyéticas de sangre periférica a partir de capas leucocitarias de donantes humanos sanos; o 2) directamente a partir de donaciones LeukoPak. Las PBMC se cultivaron a 37 °C y 5% de CO<2>en RPMI complementado con 10% de FBS inactivado por calor (Corning Premium Fetal Bovine Serum de Fisher, MT35015CV), 1X Penicilina/Estreptomicina y 2 mM de Glutamina.
Generación de líneas celulares con introducción de BTKC481S
Para generar líneas celulares que expresen BTKC481S, la RNP Cas9 con un ARNg específico fue introducida en las células por electroporación. La edición génica se evaluó en poblaciones celulares policlonales mediante secuenciación. Las líneas celulares monoclonales se hicieron diluyendo células individuales en pocillos individuales, y la mutación se confirmó mediante secuenciación.
Ensayos de evolución temporal mediante transferencia Western
Determinar la cinética de la degradación de BTK inducida por CTM
Las células fueron sembradas en placas de<6>pocillos y tratadas con DMSO o CTM con una concentración final de DMSO de >0.2%. En los puntos temporales indicados tras el tratamiento, se recogieron las células, se lavaron una vez con PBS y se sometieron a lisis. El análisis de transferencia Western se realizó utilizando un anticuerpo específico de BTK (Cell Signaling, 8547).
Ejemplo biológico 2
Ensayo de degradación celular de BTK
Cribado celularin vitropara determinar la potencia medida por los valores DCsütras cuatro horas de incubación
Las CTM de BTK fueron añadidas a las células en placas de 96 pocillos de fondo redondo con una concentración final de DMSO de >0.2% y fueron incubadas a 37 °C y 5% CO<2>durante cuatro horas. Los niveles de BTK se determinaron utilizando el kit Cisbio Total-BTK HTRF (Fluorescencia Homóloga Resuelta en el Tiempo) (63ADK064PEG) según el protocolo del fabricante. En resumen, las células se incubaron en tampón de lisis 1X suministrado durante 30 minutos. En una placa blanca opaca de 96 pocillos de bajo volumen (Cisbio, 66PL96005), se combinó el lisado celular con dos anticuerpos BTK específicos diferentes, uno conjugado con el donante FRET Eu3+-Criptato y otro conjugado con el aceptor FRET d2. Los controles del ensayo incluyen pocillos que contienen lisado celular sólo con el anticuerpo donante FRET Eu3+-Criptato y pocillos que contienen ambos anticuerpos HTRF y tampón de lisis sin células o lisado de control proporcionado por Cisbio. La relación HTRF se calculó como (señal del aceptor a 665 nm/señal del donante a 620 nm) *104. Los niveles de HTRF de fondo se determinaron a partir del pocillo de control que contenía el anticuerpo donante, pero no el aceptor. Se restaron los niveles de HTRF de fondo de todas las muestras. Las lecturas se expresaron como niveles de HTRF en relación con los niveles de HTRF de las células tratadas con DMSO. Se realizaron regresiones no lineales de cuatro parámetros en GraphPad Prism 7.02 para obtener los valores DC50.
Como se muestra en la FIG. 1, se observó una degradación robusta y dependiente del tiempo de BTK en múltiples líneas celulares y células B humanas primarias en presencia de un compuesto proporcionado en el presente documento. Como se muestra en la FIG. 2, varios compuestos proporcionados en el presente documento indujeron la degradación de BTK en células Ramos que expresaban BTK de tipo salvaje o BTK mutante C481S resistente al ibrutinib.
Ejemplo biológico 3
Proteómica
Determinar los efectos globales del tratamiento con CTM DE BTK en el proteoma
Las células TMD<8>fueron tratadas con DMSO o 50 nM CTM por triplicado. Transcurridas seis horas, se recogieron las células, se lavaron dos veces con PBS y se almacenaron como pellas celulares congeladas. El análisis proteómico, incluida la preparación de la muestra, el marcado con etiquetas de masa en tándem (TMT), el fraccionamiento, la espectrometría de masas y el procesamiento de datos, fue realizado por MS Bioworks.
Como se muestra en la FIG. 3, un compuesto proporcionado en el presente documento degradó selectivamente la BTK en células TMD<8>.
Ejemplo biológico 4
Ensayo de viabilidad celular
Evaluar los efectos de la degradación de BTK en líneas celulares dependientes de BTK
La viabilidad celular se determinó utilizando CellTiter-Glo 2.0 Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G9242), que cuantifica la cantidad de ATP presente como indicador del número de células viables en cultivo. Las células se sembraron con densidades de entre 2000-4000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Se añadieron diluciones seriadas de CTMs de BTK o compuestos de comparación con una concentración final de DMSO >0.3% y se incubaron a 37 °C y 5% de CO<2>durante setenta y dos horas. El reactivo CellTiter-Glo se añadió a las células a una dilución de<1>:<2 0>, y la placa se incubó diez minutos a temperatura ambiente antes de leer la señal de luminiscencia utilizando un lector de placas EnVision. Los controles incluían células tratadas con DMSO y pocillos que no contenían células, sólo medio. La señal de luminiscencia de fondo se determinó mediante pocillos de control que no contenían células, sólo medio, y luego se restó de todos los pocillos de muestras. A continuación, los valores de luminiscencia se normalizaron con respecto a los pocillos tratados con DMSO y se indicaron en proporción de células viables.
Como se muestra en la FIG. 4, las células BTK de tipo salvaje fueron sensibles a un compuesto proporcionado en el presente documento y al ibrutinib. Las células BTK mutantes C4813 conservaron la sensibilidad al compuesto proporcionado en el presente documento, pero fueron menos sensibles al ibrutinib.
Ejemplo biológico 5
Ensayo de activación de células B
Evaluar los efectos de la degradación de la BTK en la señalización del receptor de células B
Células mononucleares de sangre periférica humana congeladas (PBMCs) fueron descongeladas y tratadas con DMSO o compuesto por cuatro horas y luego estimuladas durante 18 horas con 10 pg/ml anti-IgM (Jackson Immunoresearch 109-006-129), y una muestra adicional tratada con DMSO fue dejada sin estimular. El compuesto estuvo presente durante toda la estimulación. Las células se tiñeron con colorante Live/Dead (Fisher L34976) y, a continuación, con anticuerpos conjugados con fluoróforos contra CD20 (Biolegend 302330), CD3 (BD Pharmingen 557705), CD<86>(Biolegend 305416) y CD69 (Biolegend 310906). Las células teñidas se fijaron en PFA y se analizaron en un citómetro de flujo de enfoque acústico Attune NxT (Thermo-Fisher A29004), y los datos se analizaron utilizando el software FlowJo (v10.5.3) y GraphPad Prism (v7.00). Se separaron linfocitos vivos individuales para células B (CD20+CD3-) y células T (CD3+CD20-), y se calculó la intensidad de fluorescencia media geométrica (MFI) de CD<86>y CD69 para cada población. La MFI de la muestra no estimulada se utilizó para cuantificar la activación basal.
Como se muestra en la FIG. 5, la degradación de la BTK mediada por compuestos evitó la sobrerregulación de los marcadores de activación CD69 y CD<86>en las células B inducida por anti-IgM.
Ejemplo biológico 6
Ensayo de degradación celular de Aiolos
Cribado celularin vitropara determinar la actividad del IMiD
Células mononucleares de sangre periférica humana congeladas (PBMCs) fueron descongeladas y tratadas con DMSO o compuesto durante veinticuatro horas y luego fijadas y permeabilizadas usando un Kit de Fijación/Permeabilización de Foxp3/Factor de Transcripción (eBioscience, 00-5523). Las células se tiñeron con anticuerpos conjugados con fluoróforos contra CD20 (Biolegend 302330), CD3 (BD Pharmingen 552127) y Aiolos (Biolegend 371106). Un conjunto adicional de<p>B<m>C tratadas con D<m>SO se tiñó para CD<2 0>, CD3 y un anticuerpo de control del isotipo IgG1 de ratón conjugado con AlexaFluor 647 (Biolegend 400136). Las células teñidas se analizaron en un citómetro de flujo de enfoque acústico Attune NxT (Thermo-Fisher A29004), y los datos se analizaron utilizando el software FlowJo (v10.5.3) y GraphPad Prism (v7.00). Se separaron linfocitos individuales para células B (CD20+CD3-) y células T (CD3+CD20-), y se calculó la intensidad de fluorescencia media geométrica (MFI) de Aiolos para cada población. La MFI del control de isotipo se calculó para cada población y se utilizó para cuantificar la tinción de fondo. El porcentaje de degradación de Aiolos se calculó para cada muestra tratada con compuestos utilizando la siguiente ecuación: % de degradación = 100*(MFI de la muestra-MFI del isotipo)/(MFI de DMSO-MFI del isotipo).
Se muestran resultados de ejemplo en la FIG. 9.
Ejemplo biológico 7
Ensayos de PD en ratones
Determinar si las CTM catalizan la degradación de la BTKin vivo
Un método para determinar el perfil farmacodinámico de los degradadores de BTK se realizó dosificando ratones CD-1 o BALB/c con CTM. La CTM se preparó en una formulación adecuada y se administró por sonda oral (PO) a un nivel de dosis y con una frecuencia adecuados, de acuerdo con los estudios farmacocinéticos y de tolerabilidad previos. Tras la administración de CTM, se miden los niveles de BTK en sangre o esplenocitos mediante citometría de flujo o HTRF. Para evaluar los niveles de BTK mediante citometría de flujo, la sangre total o los esplenocitos se trataron primero con tampón de lisis ACK RBC para facilitar la lisis de los glóbulos rojos. A continuación, las células restantes se tiñeron con anticuerpos conjugados con fluoróforos contra CD45, TCR beta y CD45R (B220). Las pellas celulares se lavaron con 1x PBS, se fijaron y se permeabilizaron durante veinticuatro horas con el Kit de Fijación/Permeabilización de Foxp3/Factor de Transcripción. A continuación, las células se tiñeron intracelularmente con un anticuerpo BTK no conjugado y se detectaron con un anticuerpo secundario conjugado con un fluoróforo. Las células teñidas se analizaron en un citómetro de flujo de enfoque acústico Attune NxT (Thermo-Fisher A29004), y los datos se analizaron utilizando el software FlowJo (v10.5.3) y GraphPad Prism (v7.00). Los linfocitos fueron seleccionados para células B definidas como CD45+ TCR beta-B220+ y células T como CD45+ TCR beta+ B220-. Se calculó la intensidad de fluorescencia media geométrica (MFI) de la BTK para las células B y T. El porcentaje de degradación de BTK para cada muestra tratada con compuestos se calculó mediante la ecuación descrita a continuación:
% de Degradación = 100*(MFI BTK de células B de la muestra tratada-MFI BTK de células T de la muestra tratada)/MFI BTK de células B del vehículo-MFI BTK de células T del vehículo)
Como se muestra en la FIG.<6>, se observó una disminución proporcional a la dosis de los niveles de BTK en esplenocitos tras seis horas de tratamiento y se asoció con la exposición al compuesto en plasma. Como se muestra en la FIG. 7, se observó una reducción de los niveles de BTK en las células B murinas circulantes dependiente de la dosis y de la dimt tras una única dosis oral.
Ejemplo biológico 8
Estudios de eficacia de xenoinjertos TMD<8>
Evaluar los efectos antitumorales de la degradación de BTKin vivo
La actividad antitumoral de CTM e Ibrutinib se evaluó en ratones hembra CB.17 SCID portadores de células tumorales TMD<8>o TMD<8>BTKC481S. Se inocularon ratones por vía subcutánea con células TMD<8>o TMD<8>BTKC481S y se asignaron aleatoriamente, cuando los tumores alcanzaron el tamaño predeterminado, a los grupos de tratamiento, control con vehículo, CTM (30 mg/kg) o ibrutinib (30 mg/kg). Los ratones portadores de tumores recibieron una dosis oral una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) de CTM o ibrutinib.
Los pesos del tumor y del cuerpo se midieron tres veces por semana durante veintiún días. La inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) se calculó el último día de la medición mediante la ecuación [1 - (T - T<0>/C - T<0>)] x 100, donde T y C representan el tamaño medio de los tumores en los grupos tratado (T) y de control (C), y T<0>se refiere al tamaño del tumor en el momento de la aleatorización.
Como se muestra en la FIG.<8>, el tratamiento con un compuesto del presente documento causó la inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto BTK de tipo salvaje y en un modelo de xenoinjerto C481S resistente a ibrutinib.
Ejemplo biológico 9
Ensayo de degradación celular de BTK
La degradación celular de BTK se midió como anteriormente durante cuatro horas en células TMD<8>para dos diastereómeros del compuesto 130.Los valores DC<50>y EC<50>son la concentración a la que la respuesta se encuentra a medio camino entre la parte superior e inferior de la curva de regresión no lineal ajustada.
Ejemplo biológico 10
Degradación de BTK (BTK total HTRF) a las veinticuatro horas en células TMD<8>
El presente ejemplo evalúa si la potencia de las CTM de BTK cambia con puntos de tiempo más largos. Los valores DC<50>se calculan normalmente con un punto temporal de 4 horas. La mayoría de las CTM probadas eran ligeramente más potentes a las veinticuatro horas que a las cuatro horas.
Ejemplo biológico 11
Degradación de BTK (BTK total HTRF) a las cuatro horas en células TMD<8>que expresan BTK-C481S Este ejemplo evalúa la potencia de CTM en degradar BTK-C481S. Las moléculas de unión a BTK utilizadas en las CTM se unen al sitio activo de BTK. Este ejemplo evalúa si la mutación del sitio activo C481S afecta a la degradación de BTK inducida por CTM. Las m Tc son potentes frente a la tirosina quinasa de Bruton-C481S, pero en general son de dos a tres veces más potentes frente a la BTK WT que frente a la BTK-C481S.
Ejemplo biológico 12
Degradación de BTK (BTK total HTRF) a las cuatro horas en células Mino
Este ejemplo evalúa la potencia de las CTM en un modelo de Linfoma de Células del Manto (MCL). Para evaluar las posibles indicaciones terapéuticas, las CTM de BTK se ensayaron en modelos de linfoma de células del manto como con las células TMD<8>(ABC-DLBCL) antes mencionadas. Las CTM probadas tenían potencias similares para la degradación de la BTK en las líneas celulares MCL (Mino y Rec-1) y en las células TMD<8>.
Ejemplo biológico 13
Degradación de BTK en PBMC humanas (Citometría de flujo BTK)
Este ejemplo evalúa la potencia de las CTM en células B humanas primarias, en lugar de líneas celulares cancerosas transformadas o inmortalizadas. Se cree que las células primarias son un modelo fisiológicamente relevante. Así pues, este ejemplo confirma la potencia, la cinética y el nivel de degradación de la BTK en estas células, además de en los modelos de líneas celulares. Además, este ensayo establece que es posible monitorizar la degradación de la BTK en células B humanas primarias, lo que puede servir como biomarcador clínico.
ID de Compuesto Tiempo de Tratamiento (h) DC50(pM)
Ejemplo biológico 14
Degradación de Ikaros y Aiolos en líneas de linterna de células del manto (citometría de flujo de Ikaros y Aiolos)
Este ejemplo evalúa la actividad IMiD de las CTM en modelos celulares de Linterna de Células del Manto (MCL). Los tratamientos actualmente aprobados para el MCL incluyen el ibrutinib y la lenalidomida, lo que sugiere que tanto la BTK como la CRBN son enfoques terapéuticos viables en esta indicación. El objetivo de estos ensayos es determinar la potencia de las CTM para degradar neosubstratos de IMiD en modelos celulares de MCL y generar datos que sirvan de base para estudios de eficacia en xenoinjertos de MCL. Estos datos demuestran la actividad IMiD para algunos compuestos (por ejemplo, el compuesto 149) y no para otros (por ejemplo, el compuesto 130) y muestra que los neosustratos IMiD se degradan más potentemente en las células Rec<-1>en comparación con las células Mino, lo que apoya el uso de células Rec-1 en estudios posterioresin vitroein vivo.
Como se muestra en las FIGS. 10A y 10B, el compuesto 44 tiene algunos efectos sobre los niveles de neosustrato e ITK después de veinticuatro horas en las células TMD<8>y/o MOLT4.
Como se muestra en las FIGS. 10A y 10B, el compuesto 72 no afecta a los neosustratos de CRBN pero sí a los niveles de ITK a las veinticuatro horas.
Como se muestra en las FIGS. 10A y 10B, el compuesto 121 tiene efectos mínimos sobre los neosustratos de CRBN e ITK a las veinticuatro horas.
Como se muestra en las FIGS. 11A y 11B, los compuestos 44 y 149 tienen algún efecto sobre el neosustrato CRBN y los niveles de ITK en las células.
Como se muestra en la FIG. 12, otras CTM probadas tuvieron ligeros efectos sobre los niveles de ITK pero no presentaron actividad IMiD, incluyendo los compuestos 72 y 130.
Ejemplo biológico 15
Degradación de la quinasa TEC
Este ejemplo evalúa si el tratamiento con CTM afecta los niveles de proteína quinasa TEC fuera del objetivo. BTK y TEC quinasa son dos miembros de la familia TEC quinasa, y se ha demostrado que los inhibidores de BTK, como ibrutinib, afectan la actividad TEC. Este efecto de dianas ajenas del ibrutinib sobre la quinasa TEC se ha implicado en los efectos hemorrágicos observados clínicamente con el tratamiento con ibrutinib. Para determinar los efectos de las CTM DE BTK sobre los niveles de TEC en las células, se trataron células K562 durante cuatro horas con CTMs a concentraciones entre 0.026 - 2000 nM. Los niveles de TEC en el lisado celular se evaluaron mediante transferencia western.
Las CTM probadas tienen efectos leves a moderados sobre los niveles de quinasa TEC en células K562 pero exhiben una degradación más potente de BTK que de TEC como se muestra en las FIGS. 13A-13D. Las CTM incluyen los compuestos 44, 72, 149 y 130.
Ejemplo biológico 16
Ensayo de activación de células B (citometría de flujo)
Este ejemplo evalúa si el tratamiento con CTM afecta la señalización del receptor de células B (BCR). La BTK se activa corriente abajo del receptor de células B y conduce a la sobrerregulación de los marcadores de activación CD<86>y CD69 en la superficie de las células B. Estos datos ilustran que la degradación de BTK puede bloquear esta vía de señalización de forma similar a la inhibición de BTK con ibrutinib.
Ejemplo biológico 17
Ensayo de activación de células T (ELISA y citometría de flujo)
Este ejemplo evalúa si los CTM con actividad IMiD afectan la activación de células T Se cree que la activación de las células T es una de las formas en que las IMiD, tales como la Lenalidomida y la Pomalidomida, pueden modular el sistema inmunitario. Estos ensayos se realizaron para evaluar si las CTM de BTK con y sin actividad IMiD afectaban a la activación de células T humanas primarias tras la estimulación del receptor de células T con anti-CD3/ati-CD28. La activación de las células T se midió mediante la secreción de IL-2 (ensayo ELISA) y la sobrerregulación de los marcadores de activación CD25 y CD69 en la superficie de las células T (citometría de flujo). Los datos se presentan como el cambio de multiplicidad de la respuesta en relación con el valor basal (estimulación con anti-CD3/anti-CD28 en ausencia de compuesto).
Lenalidomida y Pomalidomida inducen la secreción de IL-2 y aumentan la expresión de CD25 y CD69 por encima del nivel basal (estimulación anti-CD3/anti-CD28 sola).
El tratamiento con Ibrutinib produce disminuciones en la secreción de IL-2 y en la expresión de CD25 y CD69 en comparación con los valores iniciales. Dado que la BTK no está presente en las células T, esto podría deberse a los efectos en dianas ajenas del ibrutinib sobre otras quinasas como la ITK.
Las CTM con actividad IMiD (tales como los compuestos 44, 149, 30, y 25) incrementaron la secreción de IL-2 pero no al nivel observado con los IMiDs. El tratamiento con estas CTM dio lugar a niveles inalterados o disminuidos de CD25 y CD69, debido potencialmente a efectos no IMiD de la CTM, como afectar a la ITK. Estos datos sugieren que existe una correlación entre la actividad de degradación del neo-sustrato IMiD de ciertas CTMs y sus efectos fenotípicos sobre la activación de células T en términos de secreción de IL-2.
Ejemplo biológico 18
Ensayo de viabilidad celular (CellTiter-Glo)
Este ejemplo evalúa los efectos de la degradación mediada por CTM sobre la viabilidad celular. Se ha demostrado que determinadas malignidades de células B dependen de la señalización BCR y, por tanto, de la BTK para sobrevivir. Aquí, se evaluó la capacidad de las CTM para afectar a la viabilidad en líneas celulares dependientes de BTK. Mino y Rec-1 son modelos de linfoma de células del manto, que es sensible a las IMiD. En estas líneas celulares de MCL, las CTM de BTK afectaron a la degradación, y las CTM con actividad IMiD (compuestos 44 y 149) fueron más potentes que una CTM con actividad IMiD mínima (compuesto 130).
Ejemplo biológico 19
Este ejemplo evalúa los efectos de la degradación mediada por CTM sobre la viabilidad celular. Se ha demostrado que algunas malignidades de células B dependen de la señalización BCR y, por tanto, de la BTK para sobrevivir. Aquí, se evaluó la capacidad de las CTM para afectar a la viabilidad en líneas celulares dependientes de BTK. La línea celular ABC-DLBCL TMD<8>era muy sensible a la degradación o inhibición de la BTK, mientras que la línea celular TMD<8>que expresaba el mutante BTK-C481S resistente al ibrutinib conservaba la sensibilidad a la degradación de la<b>T<k>(~2-5 veces menos sensible que la WT) pero no era sensible a la inhibición de la BTK.
Ejemplo biológico 20
Degradaciónin vivode la BTK en experimentos de PD en ratones con dosificación oral
Este ejemplo evalúa la actividadin vivode las CTM de BTK a través de una medición directa de la PD en ratones tras una dosificación oral
Varias CTM de BTK demuestran una robusta actividad de degradación de BTKin vivo;la actividad varia de compuestos inactivos a compuestos con degradación sostenida de BTK incluso veinticuatro horas después de una sola dosis oral; estos datos ayudaron a entender las tasas de degradación/resíntesis de BTKin vivo.Las pruebas se completaron a 90 mg/kg durante seis horas, y luego se cambiaron a dosis más bajas/plazos más largos tras observar una fuerte actividad de degradación de la BTK con un conjunto inicial de compuestos. Este ensayo resultó útil para seleccionar compuestos para experimentos de eficaciain vivo.El ensayo mostró una buena correlación entre los resultados de la PD en ratones y la eficaciain vivoen modelos tumorales de ratón.
Ejemplo biológico 21
Datos de PD en rata, perro y cyno
En este ejemplo, se perfiló la actividad de los compuestos en especies distintas del ratón. Estos datos se utilizaron para evaluar la probabilidad de la actividad de degradación de BTK en humanos y para estimar una dosis humana eficaz
Múltiples CTMs de BTK demostraron una potente actividad de degradación de BTK en especies de rata, perro y cyno. Las proyecciones de dosis en humanos basadas en estos datos sugieren una dosis humana eficaz de <500 mg/día.
Ejemplo biológico 22
Datos de DRF PD en primates no humanos (cyno)
Este ejemplo evalúa la potencia y tolerabilidad de las CTM de BTK después de múltiples días consecutivos de dosificación y examina la potencia de los compuestos para la degradación de BTK y Aiolos.
Los compuestos fueron generalmente bien tolerados, incluso a dosis altas. Todos los compuestos demostraron una potente degradación de la BTK. El compuesto 149 demostró degradación de Aiolos después de catorce días de dosificación, mientras que las otras CTM probadas no demostraron degradación de Aiolos
Los datos de la tabla siguiente proceden de un estudio en el que se administró diariamente a los animales la dosis oral designada. El análisis de los niveles de BTK y Aiolos se realizó veinticuatro horas después de la dosis anterior.
Ejemplo biológico 23
Datos DRF PD de ratón
Este ejemplo evalúa la potencia y tolerabilidad de BTK CTMs después de múltiples días consecutivos de dosificación y evalúa la potencia de los compuestos para la degradación de BTK.
Los compuestos fueron generalmente bien tolerados, incluso a dosis altas. Todos los compuestos probados demostraron una potente degradación de la BTK
Los datos de la tabla siguiente proceden de un estudio en el que se administró diariamente a los animales la dosis oral designada. El análisis de los niveles de BTK se realizó veinticuatro horas después de la dosis anterior.
Ejemplo biológico 24
Exposición plasmática al compuesto en el estudio cyno DRF
Este ejemplo evalúa la concentración plasmática del compuesto que resulta en la degradaciónin vivode BTK y/o Aiolos en cyno.
Se determinaron las concentraciones plasmáticas y estos datos indican la dosis y las concentraciones eficaces del compuesto en humanos.
Los datos de la tabla siguiente proceden de un estudio en el que se administró diariamente a los animales la dosis oral designada. El análisis de la concentración del compuesto en plasma se realizó veinticuatro horas después de la dosis anterior.
Ejemplo biológico 25
Eficacia en modelos de xenoinjerto de ratón
Este ejemplo examina la actividad de varias CTM de BTK en modelos de enfermedades relevantes, incluyendo el modelo WT y C481S TMD<8>, que modela malignidades de células B con/sin mutaciones BTK en C481 impulsadas por inhibidores.
Las CTM de BTK demuestran una eficacia significativa tanto en modelos tumorales WT como C481S.
Ejemplo biológico 26
Datos PK para CTMs de BTK
El presente ejemplo evalúa las concentraciones plasmáticasin vivode las CTM de BTK para desarrollar la relación PK-PD-eficacia y predecir la exposición humana.
Las propiedades PKin vivode las CTM de BTK variaron entre los distintos compuestos ensayados. Se identificaron moléculas con un aclaramientoin vivode moderado a bajo. La exposición adecuada para permitir una potente degradación de la BTK se demostró con múltiples compuestos y permitió predecir la dosis humana y la PK humana.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto bifuncional para uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune o cáncer en un sujeto que lo necesite, en donde el compuesto bifuncional se administra por vía oral y es capaz de inducir la degradación proteolítica de la tirosina quinasa de Bruton, y la cantidad del compuesto bifuncional es eficaz para tratar o prevenir la enfermedad autoinmune o el cáncer; en donde el compuesto bifuncional es un compuesto de Fórmula (A)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH o N; D es un enlace o -NH-; El anillo A es fenilo, un arilo bicíclico de 9-10 miembros, un heterociclo monocíclico parcialmente o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde el heterociclo monocíclico y el heteroarilo bicíclico del Anillo A poseen cada uno de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el Anillo A está opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -COOH, NH<2>, y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido; el anillo B es un fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros, un heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un heterociclo espiro bicíclico de 8-10 miembros. en donde el Anillo B está opcionalmente sustituido, y en donde el heteroarilo y heterocicloalquilo del anillo B tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; L es -X1-X2-X3-X4-X5-; X1 es un enlace, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>W, -O(C6H4)-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, -alquilo C<1-5>-, heterocicloalquilo bicíclico fusionado o espiro de 7-12 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde cada uno de los heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos de X1 se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X2 es un enlace, -(O-CH<2>-CH<2>V , -(CH<2>-CH<2>-O V, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -alquilo C<1-5>-, cicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X3 es un enlace, -alquilo C<1-8>-, -C=C-, cicloalquilo de 4-6 miembros, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH<2>-CH<2>)p-, -(CH<2>-CH<2>-O)p-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con -CH<3>; X4 es un enlace, -CH<2>-CH<2>-N(R)-, -N(R)-, -alquilo C<1-4>-, -(O-CH<2>-CH<2>-CH<2>)m-, un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros, o un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; X5 es un enlace, -alquilo C<1-4>-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, o -C(O)-N(R)-; cada R es independientemente hidrógeno o -alquilo C<1-3>; y cada uno de m, n y p es independientemente un número entero de uno a tres; y Y es
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