ES3034164T3 - Paracetamol oral solution - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una solución oral de paracetamol que comprende de 85 mg/ml a 120 mg/ml de paracetamol, polietilenglicol de bajo peso molecular, glicerina, carboximetilcelulosa sódica y agua. Esta solución oral es agradable al paladar y muy eficaz para enmascarar el sabor amargo del paracetamol. La invención también se refiere a la solución oral de paracetamol para su uso terapéutico en el tratamiento de la fiebre y/o el dolor leve o moderado, especialmente en pacientes pediátricos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Solución oral de paracetamol

Campo técnico

[0001]La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de paracetamol en forma de solución oral, que es particularmente eficaz para enmascarar el sabor amargo desagradable del paracetamol.

Estado de la técnica

[0002]El paracetamol es un analgésico y antipirético común, que se considera como terapia de primera línea para el tratamiento de la fiebre y el dolor leve a moderado, también en pediatría.

[0003]Las formulaciones orales líquidas de paracetamol se recomiendan para uso pediátrico, ya que son fáciles de administrar y permiten una selección conveniente de la dosis correcta para cada paciente pediátrico en particular.

[0004]Las formulaciones orales líquidas en forma de soluciones orales son particularmente adecuadas, ya que aseguran una uniformidad completa del principio activo y, por lo tanto, una dosificación precisa, así como una absorción rápida. Sin embargo, el paracetamol tiene un sabor amargo desagradable, que se debe enmascarar para que sea aceptable para los niños y, por lo tanto, para proporcionar su valor terapéutico a la población pediátrica. El enmascaramiento del sabor de las soluciones orales de paracetamol puede ser un desafío, particularmente para formulaciones comprendiendo una alta concentración de paracetamol. Además, se deben cumplir otros requisitos de la formulación, tales como la estabilidad física y química, la integridad microbiológica, así como una viscosidad adecuada para permitir la dosificación conveniente de la formulación.

[0005]En la técnica se han descrito varias propuestas para la formulación de soluciones orales de paracetamol de sabor enmascarado.

[0006]Por un lado, hay varias formulaciones disponibles en el mercado para soluciones de paracetamol de alta concentración. Por ejemplo, el producto comercial Apiretal® 100 mg/ml es una solución acuosa de paracetamol comprendiendo polietilenglicol 600 y glicerol como codisolventes y sacarina sódica como edulcorante, así como agentes aromatizantes y colorantes.

[0007]Además, se han descrito diferentes propuestas en la técnica anterior. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO-A-2010/040652 describe soluciones acuosas de paracetamol sin azúcar comprendiendo un agente solubilizante que contiene polietilenglicol, un agente espesante que contiene goma de xantano y un sistema edulcorante que contiene sucralosa y una mezcla de polioles que incluyen glicerol, sorbitol y xilitol. El polietilenglicol utilizado como agente solubilizante tiene preferentemente un alto peso molecular, mayor de 1000, típicamente, PEG 4000 o PEG 6000.

[0008]La solicitud de patente internacional WO-A-2013/147921 describe formulaciones líquidas de paracetamol de alta concentración. Las formulaciones comprenden un sistema disolvente para disolver paracetamol, que contiene polivinilpirrolidona, polietilenglicol, agua y, opcionalmente, otros disolventes tales como propilenglicol, polisorbato 80 y un alcohol de azúcar, tal como glicerol o sorbitol.

[0009]La solicitud de patente internacional WO-A-96/23486 describe formulaciones líquidas de sabor enmascarado farmacéuticamente aceptables comprendiendo una cantidad relativamente grande de medicamentos de sabor desagradable, donde el efecto de enmascaramiento del sabor se basa en el uso de un polietilenglicol de alto peso, de un peso molecular de aproximadamente 950-2000, que se funde antes de agregarse a la formulación.

[0010]La solicitud de patente internacional WO-A-03/034001 describe composiciones de gel semisólidas de sabor enmascarado de paracetamol, que se basan en el uso de un carbómero como agente gelificante, ya que proporciona un alto índice de fluencia y una calidad de reducción por cizallamiento a la composición de gel.

[0011]La solicitud de patente europea EP-A-0614659 describe composiciones farmacéuticas en forma semisólida y un dispositivo para su administración comprendiendo un recipiente comprimible. Por ejemplo, se describe una formulación de paracetamol semisólida que tiene una viscosidad de 15.000 cps, comprendiendo paracetamol al 3,2 %, que se espesa con carboximetilcelulosa de sodio.

[0012]A pesar de las diferentes propuestas disponibles en la técnica, todavía existe la necesidad de formulaciones adicionales de alta concentración de paracetamol en forma de solución, que tengan propiedades organolépticas mejoradas para enmascarar eficazmente el sabor amargo del paracetamol.

Objeto de la invención

[0013]El objeto de la invención es una solución oral de paracetamol.

[0014]Otro aspecto de la invención es la solución oral de paracetamol para su uso en terapia.

Breve descripción de los dibujos

[0015]

La Figura 1 muestra el resultado de la evaluación de "sabor/textura" en el ensayo de palatabilidad descrito en el Ejemplo 3 que compara una solución oral de paracetamol según la invención (A) y el producto comercial comparativo Apiretal® 100 mg/ml solución oral (B). El eje x representa la escala de evaluación de 5 puntos: 5 (muy buena), 4 (buena), 3 (media), 2 (mala) y 1 (muy mala); y el eje y representa el número de sujetos.

La Figura 2 muestra el resultado de la evaluación de "regusto" en el ensayo de palatabilidad descrito en el Ejemplo 3 que compara una solución oral de paracetamol según la invención (A) y el producto comercial comparativo Apiretal® 100 mg/ml solución oral (B). El eje x representa la escala de evaluación de 5 puntos: 5 (muy buena), 4 (buena), 3 (media), 2 (mala) y 1 (muy mala); y el eje y representa el número de sujetos.

Descripción detallada de la invención

[0016]El objeto de la presente invención es una solución oral farmacéutica líquida, comprendiendo:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica; y

e) agua,

donde la solución oral farmacéutica tiene una relación en peso de polietilenglicol de bajo peso más glicerina con respecto al agua comprendida entre 2:1 y 8:1, y una relación en peso de glicerina con respecto al polietilenglicol de bajo peso comprendida entre 1:1 y 2:1.

[0017]Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica líquida de paracetamol en forma de solución acuosa, donde, gracias al uso de polietilenglicol de bajo peso y glicerina como sustancias solubilizantes, combinado con carboximetilcelulosa de sodio como agente espesante, proporciona una solución ligeramente viscosa que es fácilmente dispensable y enmascara eficazmente el sabor amargo del paracetamol.

[0018]La concentración de los ingredientes en la solución oral de paracetamol se expresa generalmente en la presente invención como mg/ml, lo que significa miligramos del componente especificado por mililitro de la solución oral final de paracetamol.

[0019]Los excipientes utilizados para preparar la composición de la presente invención son bien conocidos en la técnica, y están ampliamente disponibles, y se describen, por ejemplo, en el libro de referencia P.J. Sheskey, W.G. Cook y C.G. Cable, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Octava edición, Pharmaceutical Press, 2017 [ISBN: 978 0-8571-1271-2]. Además, los excipientes y procedimientos comunes para preparar las composiciones se describen en el libro J.P Remington y A. R. Genaro, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] o en el libro M.E. Aulton y K.M.G. Taylor, Aulton's Pharmaceutics, el diseño y la fabricación de medicamentos, 4a edición, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4].

Paracetamol

[0020]El paracetamol es un fármaco analgésico y antipirético bien conocido, también conocido como acetaminofeno o como W-acetil-para-aminofenol (número CAS 103-90-2). Es un sólido cristalino blanco inodoro de sabor amargo.

[0021]La cantidad de paracetamol en la solución oral según la presente invención está comprendida en el intervalo de 85-120 mg/ml, es decir, expresada como miligramos de paracetamol por mililitro de solución. Preferentemente, está comprendida entre 90 mg/ml y 110 mg/ml, más preferentemente comprendida entre 95 mg/ml y 105 mg/ml y aún más preferentemente es de aproximadamente 100 mg/ml.

Agentes solubilizantes

[0022]El paracetamol es poco soluble en agua, con una solubilidad informada de menos de 15 mg/g en agua a 25 °C (por ejemplo, como se informa en Granberg y col., Solubilidad del paracetamol en disolventes puros, J. Chem. Eng. Data, 1999, 44, 1391-1395).

[0023]La solución oral de paracetamol según la presente invención comprende polietilenglicol de bajo peso y glicerina, que actúan como solubilizantes para el paracetamol. Ambos son excipientes farmacéuticos bien conocidos.

[0024]Como es bien sabido, el polietilenglicol, también conocido como macrogol, se prepara mediante polimerización de óxido de etileno y está disponible comercialmente en un amplio intervalo de pesos moleculares, dependiendo del número de grupos oxietileno.

[0025]Polietilenglicol de bajo peso, como se usa en la presente memoria, típicamente significa un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 400 y 900. Típicamente, el polietilenglicol se selecciona entre PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona entre PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800 y mezclas de los mismos, más preferentemente se selecciona entre PEG 500, PEG 600, PEG 700 y mezclas de los mismos, y aún más preferentemente es PEG 600.

[0026]Los polietilenglicoles de dichos intervalos de peso molecular se caracterizan porque son líquidos a temperatura ambiente (es decir, a aproximadamente 25 °C). Por lo tanto, alternativamente, polietilenglicol de bajo peso, como se usa en esta invención, también significa un polietilenglicol que es líquido a temperatura ambiente.

[0027]En una realización, el polietilenglicol es PEG 600.

[0028]En general, el contenido total de agentes solubilizantes, es decir, de polietilenglicol más glicerina, en la solución de paracetamol asciende de aproximadamente 700 mg/ml a aproximadamente 1100 mg/ml, preferentemente de 750 mg/ml a 1000 mg/ml, más preferentemente de 800 mg/ml a 950 mg/ml y aún más preferentemente de 850 mg/ml a 900 mg/ml.

[0029]La relación en peso de glicerina: polietilenglicol está comprendida generalmente entre 1:1 y 2:1, preferentemente comprendida entre 1,1:1 y 1,8:1, más preferentemente comprendida entre 1,2:1 y 1,6:1, aún más preferentemente comprendida entre 1,3:1 y 1,5:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 1,4:1.

Carboximetilcelulosa sódica

[0030]La carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), también conocida como carmelosa sódica, se utiliza en la solución oral de paracetamol según la presente invención, como agente espesante.

[0031]La carboximetilcelulosa sódica es un excipiente bien conocido, que está ampliamente disponible de diferentes proveedores comerciales, por ejemplo, de la empresa Ashland bajo las marcas comerciales Aqualon® o Blanose®; o de Nouryon bajo la marca comercial Akucell®, entre muchos otros.

[0032]Está disponible en diferentes grados, típicamente clasificados como de viscosidad baja, media o alta, dependiendo del peso molecular medio de la NaCMC y su grado de sustitución.

[0033]Todos los tipos y grados de NaCMC son adecuados para usarse en la presente composición. Se prefiere NaCMC de viscosidad baja y media, que típicamente proporciona viscosidades comprendidas aproximadamente entre 25 y 2500 mPas en solución acuosa al 2 % en p/v, medida a aproximadamente 20 °C. Se prefiere más una NaCMC que proporcione una viscosidad comprendida entre 400 mPas y 800 mPas, más preferentemente comprendida entre 400 mPa s y 600 mPa s en solución acuosa al 2 % en p/v, medida a aproximadamente 20 °C. La viscosidad se puede medir como se describe en la monografía de carboximetilcelulosa sódica de la Farmacopea Europea 11.0.

[0034]La cantidad de NaCMC se ajusta en consecuencia para proporcionar una viscosidad adecuada a la formulación final. Por lo general, la viscosidad de la solución de paracetamol según la invención está comprendida entre aproximadamente 3000 mPa s y aproximadamente 7000 mPa s, preferentemente comprendida entre aproximadamente 3500 mPa s y aproximadamente 6000 mPa s, medida a aproximadamente 25 °C.

[0035]Las mediciones de viscosidad se pueden realizar utilizando un viscosímetro Brookfield.

[0036]En una realización, la cantidad de NaCMC en la composición está comprendida entre 2 mg/ml y 25 mg/ml, preferentemente comprendida entre 4 mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente comprendida entre 6 mg/ml y 14 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 mg/ml.

Ingredientes opcionales adicionales

Agentes edulcorantes

[0037] Opcionalmente, la composición puede comprender un agente edulcorante para mejorar la palatabilidad de la solución de paracetamol.

[0038] Típicamente, se usa un edulcorante de alta intensidad no nutritivo, por ejemplo, seleccionado entre aspartamo, acesulfamo potásico, alitamo, neohesperidina dihidro-chalcona, neotamo, sacarina, sacarina sódica, sucralosa, taumatina y mezclas de los mismos. Preferentemente, el agente edulcorante se selecciona entre sacarina, sacarina sódica, sucralosa y neohesperidina, y mezclas de las mismas, y más preferentemente se selecciona entre sucralosa, neohesperidina y mezclas de las mismas.

[0039] La cantidad del agente edulcorante puede variar ampliamente dependiendo de la intensidad edulcorante del agente, pero generalmente está comprendida en el intervalo de 0,001 mg/ml a 10 mg/ml, preferentemente de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml.

[0040] En una realización preferida, el agente más dulce es una mezcla de sucralosa y neohesperidina. Según esta realización, la sucralosa se añade típicamente en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a 10 mg/ml, preferentemente de 2 mg/ml a 8 mg/ml, más preferentemente de 4 mg/ml a 6 mg/ml, y aún más preferentemente en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml; y la neohesperidina se añade típicamente en una concentración en el intervalo de 0,1 mg/ml a 1,5 mg/ml, preferentemente de 0,4 mg/ml a 1 mg/ml.

Agentes aromatizantes

[0041] La composición opcionalmente puede comprender además un agente aromatizante para proporcionar un sabor y/u olor agradable a la composición. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen sabores naturales y artificiales. Algunos sabores adecuados son, por ejemplo, mentol, canela, clavo, anís, eucalipto, menta, hierbabuena, tomillo, vainilla, chocolate, sabor a azúcar, sabores a frutas, tales como sabor a cereza, sabor a uva, sabor a naranja, sabor a plátano, sabor a fresa, sabor a limón, sabor a manzana, sabor a melocotón, sabor a frambuesa, sabor a piña y sabor a albaricoque, entre muchos otros, y combinaciones de los mismos.

[0042] Un agente aromatizante preferido es una combinación de sabor a azúcar con un sabor a fruta, por ejemplo, con sabor a cereza, sabor a fresa, sabor a melocotón, sabor a frambuesa o sabor a albaricoque.

[0043] El formulador experto puede ajustar fácilmente la cantidad de agente aromatizante, dependiendo del agente aromatizante específico y del efecto organoléptico deseado. Típicamente, la cantidad de agente aromatizante, si está presente en la composición, varía de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml.

Agente colorante

[0044] La solución oral de paracetamol también puede contener un agente colorante para mejorar su apariencia y hacer que el producto sea más atractivo organolépticamente.

[0045] Se puede usar cualquier agente colorante adecuado para su uso en alimentos o productos farmacéuticos, como se conoce bien en la técnica, por ejemplo, los descritos en la sección "Agentes colorantes" del Handbook of Pharmaceutical Excipientsop. cit.

[0046] La selección de un agente colorante adecuado y su concentración apropiada es rutinaria para el experto en formulación farmacéutica.

[0047] Agentes colorantes adecuados incluyen, por ejemplo, curcumina (E100), riboflavina (E101), tartrazina (E102), amarillo de quinolina (E104), amarillo ocaso FCF (E110), carmín cochinilla (E120), amaranto (E123), ponceau 4r (e 124), eritrosina (E127), rojo allura AC (E129), índigo carmín (E132), clorofilas (E140) o caramelo (E150), entre muchos otros.

Conservante

[0048] La solución oral de paracetamol según la presente invención comprende glicerol, que también es un conservante antimicrobiano. Por lo tanto, en general, no hay necesidad de un conservante adicional para garantizar la protección de la composición contra la contaminación microbiana.

[0049] Opcionalmente, se puede añadir un conservante adicional, por ejemplo, butilparabeno, butilparabeno de sodio, etilparabeno, etilparabeno de sodio, metilparabeno, metilparabeno de sodio, propilparabeno, propilparabeno de sodio, ácido benzoico, benzoato de sodio, benzoato de potasio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, clorhexidina, clorocresol, cloroxilenol, imidurea, cresol, fenol, ácido sórbico, sorbato de potasio o timerosal, por ejemplo, entre otros, o mezclas de los mismos.

[0050]En el caso de que se utilice un conservante adicional, la cantidad seleccionada se basará en el conservante específico y, por lo general, puede variar de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml.Agente de ajuste del pH

[0051]El pH de la solución de paracetamol según la presente invención está generalmente alrededor de la neutralidad, típicamente el valor de pH está comprendido entre 6,0 y 8,0, preferentemente comprendido entre 6,5 y 7,5.

[0052]En general, dicho pH se obtiene sin necesidad de utilizar ningún ajustador de pH. Opcionalmente, si es necesario, se puede añadir un agente de ajuste del pH para ajustar el valor del pH al intervalo preferido. En tal caso, el experto en la materia determinará fácilmente la cantidad y el tipo de agente de ajuste del pH que se utilizará.

[0053]Como es bien conocido en la técnica, el agente de ajuste del pH puede ser un agente acidificante, tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, por ejemplo, y/o un agente alcalinizante, tal como solución de amoníaco, dietanolamina, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, citrato de potasio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio o borato de sodio, por ejemplo. Dichos agentes acidificantes y alcalinizantes se pueden usar en combinación, como sistema amortiguador, que generalmente comprende un ácido y su base conjugada, como es bien conocido en la técnica.

Composiciones

[0054]Otro componente de la solución oral de paracetamol es el agua, que se utiliza como disolvente. Típicamente, se utiliza agua purificada para uso farmacéutico, que está disponible comercialmente, que se obtiene normalmente por destilación, intercambio iónico u ósmosis inversa a partir de agua potable. La cantidad de agua se ajusta típicamente para proporcionar la concentración deseada de cada ingrediente, como se ha analizado anteriormente.

[0055]Generalmente, la relación en peso de los agentes solubilizantes, es decir, de polietilenglicol más glicerina, a agua en la solución de paracetamol está comprendida entre 2:1 y 8:1, preferentemente comprendida entre 3:1 y 7:1, más preferentemente comprendida entre 4:1 y 6:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 5:1.

[0056]La presente invención proporciona una solución oral farmacéutica. El término solución se entiende en su significado ordinario como se conoce en la técnica, es decir, una mezcla homogénea, molecular, de dos o más componentes. En particular, el paracetamol sólido, así como los excipientes sólidos de la formulación, se disuelven en el sistema disolvente comprendiendo el polietilenglicol de bajo peso, glicerina y agua. El término solución oral significa que la solución de paracetamol es para administración oral.

[0057]La solución de paracetamol de la presente invención se puede preparar utilizando procedimientos convencionales, mediante una simple mezcla de los componentes.

[0058]Se obtiene una solución transparente mezclando a fondo los ingredientes mencionados anteriormente en un recipiente adecuado provisto de un sistema de agitación, tal como un agitador de paletas. Con el fin de obtener un efecto espesante óptimo y uniforme, la NaCMC preferentemente se dispersa previamente, por ejemplo, en glicerina, antes de incorporarse, típicamente como la última etapa del proceso, seguido de una mezcla de alto cizallamiento de la solución resultante.

[0059]La solución oral de paracetamol de la invención se puede llenar en un recipiente primario de dosis múltiples convencional adecuado para formas de dosificación farmacéuticas líquidas orales, tal como una botella de vidrio o plástico, típicamente provista de un sistema de medición de dosis adecuado, tal como un recipiente graduado o una cuchara, o una jeringa.

[0060]La solución de paracetamol es una solución transparente, homogénea, ligeramente viscosa, que se puede dispensar fácilmente según la dosis requerida.

[0061]Como se muestra en los Ejemplos, la solución es estable y tiene propiedades organolépticas sobresalientes. El ensayo de palatabilidad comparativo descrito en el Ejemplo 3 muestra que la solución oral de paracetamol según la presente invención se encontró organolépticamente superior, en comparación con una solución oral de paracetamol comercial (Apiretal® 100 mg/ml solución oral).

[0062]En vista de estas propiedades, la solución oral de paracetamol es adecuada para ser utilizada en terapia, particularmente para tratar a los pacientes pediátricos. En particular, la solución oral de paracetamol se puede usar para el tratamiento de la fiebre y el dolor leve a moderado.

[0063]Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es la solución oral de paracetamol para su uso en terapia, en particular, para su uso en el tratamiento de la fiebre y/o el dolor de leve a moderado, preferentemente en el paciente pediátrico.

[0064]El paciente pediátrico, como se usa en este documento, típicamente incluye niños de 0 a aproximadamente 10 años.

[0065]El médico experto no tendrá dificultades para determinar la dosis más adecuada, según las pautas médicas comunes. Por lo general, el paracetamol se administra al paciente pediátrico en dosis diarias de aproximadamente 60 mg/kg, distribuidas en 4-6 administraciones diarias.

[0066]En una realización, la solución oral de paracetamol consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) opcionalmente, un agente edulcorante;

g) opcionalmente, un agente aromatizante;

h) opcionalmente, un agente colorante;

i) opcionalmente, un conservante; y

j) opcionalmente, un agente de ajuste del pH.

[0067]En una realización, la solución oral de paracetamol consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) un agente edulcorante;

g) un agente aromatizante;

h) opcionalmente, un agente colorante;

i) opcionalmente, un conservante; y

j) opcionalmente, un agente de ajuste del pH.

[0068]En una realización, la solución oral de paracetamol consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) un agente edulcorante;

g) un agente aromatizante; y

h) opcionalmente, un agente colorante.

[0069]La invención se refiere a las siguientes realizaciones:

1. - Una solución oral farmacéutica, comprendiendo:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica; y

e) agua.

2. - La solución oral farmacéutica según la realización 1, caracterizada porque consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) opcionalmente, un agente edulcorante;

g) opcionalmente, un agente aromatizante;

h) opcionalmente, un agente colorante;

i) opcionalmente, un conservante; y

j) opcionalmente, un agente de ajuste del pH.

3. - La solución oral farmacéutica según la realización 2, caracterizada porque consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) un agente edulcorante;

g) un agente aromatizante;

h) opcionalmente, un agente colorante;

i) opcionalmente, un conservante; y

j) opcionalmente, un agente de ajuste del pH.

4. - La solución oral farmacéutica según la realización 3, caracterizada porque consiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) un agente edulcorante;

g) un agente aromatizante; y

h) opcionalmente, un agente colorante.

5. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 4, caracterizada porque la cantidad de paracetamol está comprendida entre 90 mg/ml y 110 mg/ml, preferentemente comprendida entre 95 mg/ml y 105 mg/ml y aún más preferentemente es de aproximadamente 100 mg/ml.

6. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 5, caracterizada porque el polietilenglicol de bajo peso tiene un peso molecular promedio comprendido entre 400 y 900.

7. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 6, caracterizada porque el polietilenglicol de bajo peso se selecciona entre PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 y mezclas de los mismos.

8. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 7, caracterizada porque el polietilenglicol de bajo peso es un polietilenglicol que es líquido a temperatura ambiente.

9. - La solución oral farmacéutica según las realizaciones 6 a 8, caracterizada porque el polietilenglicol de bajo peso es PEG 600.

10. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 9, caracterizada porque el contenido total de polietilenglicol de bajo peso más glicerina asciende de 700 mg/ml a 1100 mg/ml, preferentemente de 750 mg/ml a 1000 mg/ml, más preferentemente de 800 mg/ml a 950 mg/ml y aún más preferentemente de 850 mg/ml a 900 mg/ml.

11. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 10, caracterizada porque la relación en peso de glicerina: polietilenglicol está comprendida entre 1:1 y 2:1, preferentemente comprendida entre 1,1:1 y 1,8:1, más preferentemente comprendida entre 1,2:1 y 1,6:1, aún más preferentemente comprendida entre 1,3:1 y 1,5:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 1,4:1.

12. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 11, caracterizada porque tiene una viscosidad comprendida entre 3000 mPas y 7000 mPas, preferentemente comprendida entre 3500 mPas y 6000 mPas, medida a 25 °C.

13. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 12, caracterizada porque el grado de la carboximetilcelulosa de sodio es tal que proporciona una viscosidad comprendida entre 25 mPa s y 2500 mPa s, preferentemente comprendida entre 400 mPa s y 800 mPa s, y más preferentemente comprendida entre 400 mPa s y 600 mPa s en solución acuosa al 2 % en p/v, medida a 20 °C.

14. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 13, caracterizada porque la cantidad de carboximetilcelulosa de sodio está comprendida entre 2 mg/ml y 25 mg/ml, preferentemente comprendida entre 4 mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente comprendida entre 6 mg/ml y 14 mg/ml.

15. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 14, caracterizada porque la relación en peso de polietilenglicol más glicerina a agua está comprendida entre 2:1 y 8:1, preferentemente comprendida entre 3:1 y 7:1, más preferentemente comprendida entre 4:1 y 6:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 5:1.

16. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 15, caracterizada porque la solución comprende un agente edulcorante, que se selecciona preferentemente entre aspartamo, asulfamo de potasio, alitamo, neohesperidina dihidro-chalcona, neotamo, sacarina, sacarina sódica, sucralosa, taumatina y mezclas de los mismos, más preferentemente se selecciona entre sacarina, sacarina sódica, sucralosa, neohesperidina y mezclas de las mismas.

17. - La solución oral farmacéutica según la realización 16, caracterizada porque el agente edulcorante es una mezcla de sucralosa y neohesperidina.

18. - La solución oral farmacéutica según la realización 17, caracterizada porque la cantidad de sucralosa está comprendida entre 1 mg/ml y 10 mg/ml, preferentemente entre 2 mg/ml y 8 mg/ml, más preferentemente entre 4 mg/ml y 6 mg/ml, y aún más preferentemente es de aproximadamente 5 mg/ml; y la cantidad de neohesperidina está comprendida entre 0,1 mg/ml y 1,5 mg/ml, preferentemente comprendida entre 0,4 mg/ml y 1 mg/ml.

19. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 18, caracterizada por comprendiendo un agente aromatizante, preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,01 mg/ml y 25 mg/ml.

20. - La solución oral farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 a 19 para su uso en terapia.

21. -La solución oral farmacéutica para su uso según la realización 20, caracterizada porque sirve para el tratamiento de la fiebre y/o el dolor leve a moderado.

22. -La solución oral farmacéutica para su uso según las realizaciones 20 o 21, caracterizada porque sirve para el uso en el paciente pediátrico.

Ejemplos

Ejemplo 1: Solución oral de paracetamol

[0070]Se preparó una solución de paracetamol según la presente invención, que contenía 100 mg/ml de paracetamol, con los ingredientes descritos en la siguiente tabla:

[0071]La carboximetilcelulosa de sodio utilizada fue una carboximetilcelulosa de viscosidad baja-media que proporciona una viscosidad de entre 400 mPas y 800 mPas (674 mPas) en solución acuosa al 2 % en p/v. Se ajusta a la monografía de carmelosa sódica de la Farmacopea Europea actual.

[0072]La solución se preparó de la siguiente manera. En un reactor de acero inoxidable equipado con un sistema de agitación, el PEG 600 se mezcló primero con una pequeña parte de agua (aproximadamente el 20 % del agua total), y a continuación se añadió paracetamol y se agitó hasta su completa disolución. Los agentes aromatizantes, sucralosa, neohesperidina y agente colorante se añadieron posteriormente, y se disolvieron en agua, con agitación continua. La carboximetilcelulosa de sodio y la glicerina se premezclaron en un recipiente separado y se añadieron a la mezcla anterior, se añadió el resto de agua, para completar el volumen final, y la mezcla final obtenida se mantuvo bajo mezcla de alto cizallamiento usando un agitador Cowles durante aproximadamente 60 minutos.

[0073]El producto obtenido fue una solución transparente de color rojo ligeramente viscosa. La viscosidad fue de 5340 mPas, medida a 25 °C usando un viscosímetro Visco Star Plus, equipado con un husillo número 3 que giraba a 20 rpm. El pH de la solución fue de 7,0.

Ejemplo 2: Ensayo de estabilidad

[0074]La composición de paracetamol preparada en el Ejemplo 1 se probó para determinar la integridad fisicoquímica y microbiológica en un ensayo de estabilidad de 3 meses, a 40 °C en la estufa y a temperatura ambiente. Al final de este período, se probó el producto y se confirmó que se cumplían todas las especificaciones requeridas (aspecto, pH, viscosidad, impurezas, concentración de paracetamol e integridad microbiológica).

Ejemplo 3: Estudio de palatabilidad

[0075]Se evaluó la palatabilidad de la composición del Ejemplo 1, en comparación con el producto comercial Apiretal® 100 mg/ml solución oral. Los excipientes de este producto son PEG 600 y glicerol como sustancias solubilizantes, sacarina sódica como edulcorante, agentes aromatizantes y agua.

[0076]Se diseñó un estudio comparativo de palatabilidad simple ciego, con 51 voluntarios adultos de 25 a 60 años.

[0077]Todos los participantes probaron ambas formulaciones, es decir, el Ejemplo 1 según la invención (formulación A) y la solución oral comparativa Apiretal® 100 mg/ml (formulación B). Se les asignó al azar una secuencia específica, por lo que cada voluntario recibió las muestras en un orden específico. Aproximadamente la mitad de los voluntarios (grupo 1, 25 sujetos) recibieron primero la composición según la invención, mientras que la otra mitad (grupo 2, 26 sujetos) recibió primero la formulación comparativa. Las preparaciones se administraron con aproximadamente 5 minutos de diferencia para dar tiempo a tomar y calificar la preparación y limpiar la boca.

[0078]Se pidió a cada voluntario que calificara el sabor/textura de las composiciones y su regusto utilizando la siguiente escala: "muy bueno", "bueno", "medio", "malo" y "muy malo". También se les preguntó sobre su preferencia entre ambas formulaciones.

[0079]Los resultados de la selección de preferencia entre formulaciones se resumen en la siguiente tabla:

[0080]Se descubrió que el 65 % de los voluntarios preferían la composición según la invención. Se observó que la orden de administración tuvo influencia en la preferencia, como se muestra en los resultados para los grupos 1 y 2, pero, sin embargo, se encontró un mayor porcentaje para la composición del Ejemplo 1 en ambos grupos.

[0081]Los resultados de la evaluación de sabor/textura y regusto se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. La numeración de la escala de calificación en las cifras corresponde a: 5 (muy buena), 4 (buena), 3 (media), 2 (mala) y 1 (muy mala).

[0082]Se pudo apreciar una mejor calificación (puntuaciones de 5 y 4) para la composición de la presente invención (formulación A) en ambas pruebas.

[0083]Usando Excel TTEST para calcular la probabilidad asociada con la prueba t-student, se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la composición A con respecto al regusto (Figura 2). Para el grupo 1, se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de la composición A tanto para el sabor/textura como para el regusto.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Solución oral farmacéutica líquida, comprendiendo:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica; y

e) agua,

donde la solución oral farmacéutica tiene una relación en peso de polietilenglicol de bajo peso más glicerina con respecto al agua comprendida entre 2:1 y 8:1, y una relación en peso de glicerina con respecto al polietilenglicol de bajo peso comprendida entre 1:1 y 2:1.

2. Solución oral farmacéutica según la reivindicación 1,caracterizada porqueconsiste en:

a) paracetamol en una cantidad comprendida entre 85 mg/ml y 120 mg/ml;

b) polietilenglicol de bajo peso;

c) glicerina;

d) carboximetilcelulosa sódica;

e) agua;

f) un agente edulcorante;

g) un agente aromatizante; y

h) opcionalmente, un agente colorante.

3. Solución oral farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2,caracterizada porquela cantidad de paracetamol está comprendida entre 90 mg/ml y 110 mg/ml, preferentemente comprendida entre 95 mg/ml y 105 mg/ml y aún más preferentemente es de aproximadamente 100 mg/ml.

4. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porqueel polietilenglicol de bajo peso tiene un peso molecular promedio comprendido entre 400 y 900.

5. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizada porqueel polietilenglicol de bajo peso se selecciona entre PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, P<e>G 900 y mezclas de los mismos, y preferentemente es PEG 600.

6. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizada porqueel contenido total de polietilenglicol de bajo peso más glicerina asciende de 700 mg/ml a 1100 mg/ml, preferentemente de 750 mg/ml a 1000 mg/ml, más preferentemente de 800 mg/ml a 950 mg/ml y aún más preferentemente de 850 mg/ml a 900 mg/ml.

7. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizada porquela relación en peso de glicerina:polietilenglicol de bajo peso está comprendida entre 1,1:1 y 1,8:1, preferentemente comprendida entre 1,2:1 y 1,6:1, más preferentemente comprendida entre 1,3:1 y 1,5:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 1,4:1.

8. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,caracterizada porquetiene una viscosidad comprendida entre 3000 mPas y 7000 mPas, preferentemente comprendida entre 3500 mPas y 6000 mPa s, medida a 25 °C.

9. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,caracterizada porqueel grado de la carboximetilcelulosa de sodio es tal que proporciona una viscosidad comprendida entre 25 mPas y 2500 mPas, preferentemente comprendida entre 400 mPas y 800 mPas, y más preferentemente comprendida entre 400 mPa s y 600 mPa s en solución acuosa al 2 % en p/v, medida a 20 °C.

10. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,caracterizada porquela cantidad de carboximetilcelulosa sódica está comprendida entre 2 mg/ml y 25 mg/ml, preferentemente comprendida entre 4 mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente comprendida entre 6 mg/ml y 14 mg/ml.

11. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,caracterizada porquela relación en peso de polietilenglicol de bajo peso más glicerina con respecto al agua está comprendida entre 3:1 y 7:1, más preferentemente comprendida entre 4:1 y 6:1, y aún más preferentemente es de aproximadamente 5:1.

12. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,caracterizada porquela solución comprende un agente edulcorante, que se selecciona preferentemente entre aspartamo, acesulfamo potásico, alitamo, neohesperidina dihidrochalcona, neotamo, sacarina, sacarina sódica, sucralosa, taumatina y mezclas de los mismos, más preferentemente se selecciona entre sacarina, sacarina sódica, sucralosa, neohesperidina y mezclas de las mismas, y más preferentemente es una mezcla de sucralosa y neohesperidina.

13. Solución oral farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,caracterizada porcomprender un agente aromatizante, preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,01 mg/ml y 25 mg/ml.

14. Solución oral farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.

15. Solución oral farmacéutica para su uso según la reivindicación 14,caracterizada porquees para el tratamiento de la fiebre y/o el dolor leve a moderado, preferentemente en el paciente pediátrico.