ES3035024T3 - Cell activator of animal cell - Google Patents

Cell activator of animal cell

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ES3035024T3 ES20818974T ES20818974T ES3035024T3 ES 3035024 T3 ES3035024 T3 ES 3035024T3 ES 20818974 T ES20818974 T ES 20818974T ES 20818974 T ES20818974 T ES 20818974T ES 3035024 T3 ES3035024 T3 ES 3035024T3
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Abstract

Se describe un activador celular de una célula animal, el activador celular que contiene 3H-imidazol[4,5-d][1,2,3]triazina-4,6(5H,7H)-diona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Activador celular de células animales
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para cultivar una célula animal o tejido animal que comprende la adición de 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona a una célula cultivada o tejido cultivado, a 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso en métodos terapéuticos, así como al uso de 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona en métodos no terapéuticos.
Antecedentes de la técnica
La piel es un tejido compuesto por la epidermis y la dermis, y funciona como una barrera para proteger el cuerpo de las agresiones físicas y químicas del mundo exterior. La epidermis y la dermis están separadas por la membrana basal, y la epidermis está en contacto con el mundo exterior. La epidermis está compuesta por cuatro capas, que son el estrato basal, el estrato espinoso, el estrato granuloso y el estrato córneo desde el lado de la membrana basal, y está compuesta principalmente por queratinocitos epidérmicos (queratinocitos). Los queratinocitos epidérmicos que se han dividido en el estrato basal migran a la capa exterior a través de diferenciación y maduración, alcanzan el estrato córneo que es la capa más exterior, y después se desprenden, y se repite el recambio. La epidermis tiene una función de barrera debido al estrato córneo que es la capa más exterior y una función de barrera debido a la estrecha unión del estrato granuloso en el lado interno del estrato córneo. El recambio de la epidermis está implicado en la función de barrera de la piel, la retención del contenido de agua, y similares. Por consiguiente, cuando se ralentiza el recambio de la diferenciación, la maduración, la migración y el desprendimiento de los queratinocitos epidérmicos debido al envejecimiento o a las agresiones externas, esto provoca piel áspera, piel seca, y similares.
En la dermis, que está en el lado interno de la epidermis, están presentes vasos sanguíneos capilares, glándulas secretoras (glándula sudorípara, glándula sebácea), folículos pilosos, y nervios, y la dermis desempeña el papel de nutrir la epidermis y recibir información de la epidermis. La dermis se divide en una capa papilar y una capa reticular. En la capa reticular, que ocupa la mayor parte de la dermis, las fibras de colágeno forman suturas densas, acompañadas por una red de fibras elásticas. Mediante la combinación de fibras de colágeno y fibras elásticas, se confiere a la piel resistencia, facilidad de estiramiento, y elasticidad. Entre los haces de fibras, están presentes fibroblastos, que producen fibras de colágeno y fibras elásticas, macrófagos, mastocitos, células plasmáticas, células dendríticas dérmicas, y similares. La dermis comprende una sustancia fundamental gelatinosa, y en ella están presentes proteoglucanos (ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, y similares), proteínas, y minerales. Los proteoglucanos tienen capacidad de unión con respecto al agua.
Convencionalmente, en los campos de los productos cosméticos para la piel y los productos farmacéuticos para la piel, se han realizado muchos estudios para activar las propias células cutáneas con el fin de mejorar los síntomas de la piel y conseguir un efecto antiinflamatorio o efecto de tratamiento de heridas, y se han proporcionado diversos activadores de células cutáneas (por ejemplo, documento de patente 1 a documento de patente 4).
El documento no de patente 1 describe extractos vegetales como productos para el cuidado de la piel y en particular como recursos antienvejecimiento de la piel.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[Documento de patente 1] Publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2011-148742
[Documento de patente 2] Publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2013-194008
[Documento de patente 3] Publicación PCT internacional n.° WO2015/015816
[Documento de patente 4] Publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2016-37470
Bibliografía no de patentes
[Documento no de patente 1] Yasin, Z. A. M.et al.,Current Pharmaceutical Biotechnology 2017, 18, págs. 864-876Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo activador celular capaz de activar células animales, en particular células cutáneas.
Solución al problema
Como resultado de estudios diligentes realizados por los inventores de la presente invención con el fin de lograr el objeto mencionado anteriormente, han descubierto que la 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona (término alternativo: 2-aza-8-oxo-hipoxantina, a continuación en el presente documento, a veces denominada “AOH”) tiene una acción de activación de células animales, en particular de células cutáneas.
Es decir, la presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, pueden activarse células animales, en particular células cutáneas.
Descripción de las realizaciones
(AOH)
Un promotor de la proliferación celular de una célula animal de la presente invención es la AOH, es decir, 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona (término alternativo: 2-aza-8-oxo-hipoxantina). La AOH es un compuesto representado por la fórmula (I).
La AOH es un compuesto conocido por tener una acción de regulación del crecimiento de plantas (publicación PCT internacional n.° WO2012/147750, denominada a continuación en el presente documento “referencia 1”). La AOH puede fabricarse, por ejemplo, mediante un método divulgado en la referencia 1. Específicamente, es posible obtener AOH haciendo que la xantina oxidasa actúe sobre la 7H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (término alternativo: 2-azahipoxantina, a continuación en el presente documento, a veces denominada “AHX”) que es una hormona vegetal que es una sustancia precursora de AOH. Además, la AOH puede obtenerse aplicando AHX a una planta y aislando del cuerpo de la planta la AOH producida como metabolito de AHX.
(Células animales)
Las células seleccionadas como diana por el activador celular de la presente invención son células animales. El activador celular de la presente invención se aplica de manera preferible directamente a animales vivos. Los ejemplos del animal diana incluyen humanos y mamíferos distintos de humanos, y son preferibles los humanos. Los ejemplos de los mamíferos distintos de humanos incluyen ratones, ratas, cobayas, hámsteres, conejos, gatos, perros, ovejas, cerdos, ganado vacuno, caballos, cabras, y monos.
Los ejemplos de tejidos u órganos en los que están presentes células animales incluyen piel, músculos, huesos, articulaciones, grasa, cerebro, médula espinal, órganos digestivos, órganos reproductores, órganos endocrinos, órganos respiratorios, sistema circulatorio, sistema inmunitario, huesos, articulaciones, y tejido adiposo, y entre estos, es preferible la piel. El efecto del activador celular de la presente invención se muestra en particular con respecto a las células cutáneas. Los ejemplos de las células cutáneas incluyen células que constituyen la epidermis y la dermis, y entre estas, son preferibles las células que constituyen la epidermis. Los ejemplos de las células que constituyen la epidermis incluyen queratinocitos epidérmicos (queratinocitos), células pigmentarias (melanocitos), células de Langerhans, y células de Merkel y, entre estas, son preferibles los queratinocitos epidérmicos. Las células que constituyen la epidermis son preferiblemente células presentes en el estrato basal, el estrato espinoso, el estrato granuloso o el estrato córneo de la epidermis.
Los ejemplos de las células que constituyen la dermis incluyen fibroblastos, macrófagos, mastocitos, células plasmáticas, y células dendríticas dérmicas, y entre estos, son preferibles los fibroblastos. Las células que constituyen la dermis son preferiblemente células presentes en la capa papilar o la capa reticular de la dermis. Cuando el activador celular de la presente invención se aplica a la piel, el activador celular puede aplicarse a cualquier superficie del cuerpo, incluyendo el cuero cabelludo, la cara (frente, mejillas, labios, nariz, orejas), cuello, hombros, espalda, tórax, abdomen, genitales, brazos, manos, extremidades inferiores, pies, uñas, y cabello como sitios de aplicación, por ejemplo.
(Acción, función, aplicación de uso del activador celular)
El activador celular de la presente invención es AOH. Los ejemplos específicos de la acción de activación celular del activador celular de la presente invención incluyen una acción de proliferación celular y una acción de potenciación de la expresión de diversos genes. Mientras tanto, el activador celular de la presente invención tiene baja citotoxicidad. Por consiguiente, el activador celular de la presente invención es altamente seguro y también es adecuado para su aplicación a un cuerpo biológico.
Cuando se aplica a la piel animal, el activador celular de la presente invención actúa sobre las células que constituyen la epidermis y/o la dermis, y muestra la acción de proliferación celular y la acción de potenciación de la expresión de diversos genes. Cuando el activador celular de la presente invención se aplica a la piel, los genes relacionados con una función de adhesión célula a célula, una función de barrera, una función de exfoliación del estrato córneo, una función de diferenciación, una función hidratante y una función de blanqueamiento se incluyen en un grupo génico en el que se potencia la expresión. Por consiguiente, el activador celular de la presente invención puede usarse para aplicaciones de uso tales como promover el metabolismo de la piel, promover la cicatrización de heridas de la piel, prevenir el envejecimiento de la piel, mejorar el envejecimiento de la piel, prevenir arrugas de la piel, mejorar una función de barrera de la piel, hidratar la piel, mejorar la elasticidad de la piel, mejorar la piel mate, mejorar la piel áspera, y blanquear la piel. Es decir, el activador celular de la presente invención puede usarse como al menos uno seleccionado del grupo que consiste en promotores del metabolismo de la piel, promotores de la cicatrización de heridas de la piel, agentes antienvejecimiento de la piel, agentes que mejoran el envejecimiento de la piel, agentes antiarrugas de la piel, mejoradores de la función de barrera de la piel, hidratantes de la piel, mejoradores de la elasticidad de la piel, agentes que mejoran la piel mate, agentes que mejoran la piel áspera, y agentes blanqueadores para la piel.
La forma del activador celular de la presente invención no está particularmente limitada, y puede ser cualquier forma tal como un sólido, un líquido (disolución o suspensión), una forma emulsionada tal como una emulsión y crema, una pasta, un gel, y una espuma. El activador celular de la presente invención puede usarse como producto cosmético, producto farmacéutico, o producto parafarmacéutico.
(Producto farmacéutico)
La forma de dosificación del activador celular como producto farmacéutico no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen aerosoles, medicamentos líquidos, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, linimentos, lociones, cataplasmas, esparadrapos, colirio, gotas nasales, gotas óticas, supositorios, elixires, cápsulas, gránulos, píldoras, medicamentos en polvo, comprimidos, jarabes, inyecciones, y trociscos. Cuando se usa como producto farmacéutico para la piel, es preferible una preparación tópica. En el caso de la preparación tópica, la AOH actúa directamente sobre las células de la piel, y puede mostrarse un efecto más fuerte. La preparación tópica es preferiblemente una forma de dosificación tal como aerosoles, medicamentos líquidos, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, linimentos, lociones, cataplasmas, y esparadrapos.
(Producto parafarmacéutico y producto cosmético)
La forma del activador celular como producto parafarmacéutico o producto cosmético no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen preparaciones cosméticas básicas tales como tónicos, lociones, cremas, geles, sueros, preparaciones cosméticas de protección solar, mascarillas faciales, cremas para las manos, cremas para los pies, lociones corporales, y cremas corporales; preparaciones cosméticas de limpieza tales como limpiadores faciales, productos desmaquilladores, jabones, limpiadores corporales, champús, acondicionadores, y quitaesmaltes de uñas; preparaciones cosméticas de maquillaje tales como bases, prebases faciales, bálsamos labiales, barras de labios, coloretes, sombras de ojos, productos para cejas, esmaltes de uñas, y tintes para el cabello; antitranspirantes; baños de inmersión; perfumes; y alimentos y bebidas tales como alimentos nutricionalmente funcionales, alimentos con alegaciones de función, alimentos para usos sanitarios especificados, y alimentos para fines especiales. Cuando se usa como producto parafarmacéutico o producto cosmético para la piel, es preferible una preparación tópica como en el caso del producto farmacéutico. En el caso de la preparación tópica, la AOH actúa directamente sobre las células de la piel, y puede mostrarse un efecto más fuerte. El producto parafarmacéutico o el producto cosmético como preparación tópica es preferiblemente un producto parafarmacéutico y un producto cosmético en la forma excluyendo alimentos y bebidas entre los ejemplos mencionados anteriormente. (Base, portador, aditivo)
El activador celular de la presente invención puede comprender una base o un portador, que se usa comúnmente en productos cosméticos, productos farmacéuticos, o productos parafarmacéuticos, y diversos aditivos según sea necesario. Los ejemplos de los aditivos incluyen excipientes, agentes lubricantes, polvos, materiales tampón, agentes de solubilización, antioxidantes, tensioactivos, espesantes, conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes quelantes, estabilizadores, agentes de alivio de la irritación, antisépticos, pigmentos, colorantes, fragancias, agentes que confieren brillo, agentes gelificantes, alcoholes, polímeros solubles en agua, agentes formadores de película, resinas, y queratolíticos. Para la base, el portador y los diversos aditivos, puede usarse un tipo o una pluralidad de tipos en combinación según sea necesario.
(Otros principios activos)
El activador celular de la presente invención puede comprender un principio activo distinto de AOH en un intervalo que no afecte negativamente a los efectos como activador celular. Los ejemplos específicos del principio activo distinto de AOH incluyen principios hidratantes, principios antiinflamatorios, principios antibacterianos, principios activadores celulares, principios antienvejecimiento, principios promotores de la circulación sanguínea, principios de protección frente a rayos ultravioleta, principios blanqueadores, vitaminas, proteínas, péptidos, aminoácidos, y alcoholes. Para estos principios activos, puede usarse un tipo o una pluralidad de tipos en combinación según sea necesario.
El activador celular de la presente invención puede fabricarse mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica mezclando AOH y, según sea necesario, otros principios descritos anteriormente. Además, los expertos en la técnica pueden establecer de manera apropiada la concentración y el contenido de la AOH comprendida en el activador celular de la presente invención según el sujeto de administración, la forma de dosificación, la aplicación de uso, el efecto diana, y similares, del activador celular. Por ejemplo, el activador celular de la presente invención puede contener del 0,0001 % al 5 % en masa, preferiblemente del 0,001 % al 1 % en masa, y más preferiblemente del 0,01 % al 0,5 % en masa de AOH. Además, los expertos en la técnica también pueden establecer de manera apropiada el número de administraciones, la dosis, y el método de administración del activador celular de la presente invención según el sujeto de administración, la forma de dosificación, la aplicación de uso, el efecto diana, y similares, del activador celular. Sin embargo, cuando el sujeto del activador celular de la presente invención son células cutáneas, como método de administración, es preferible realizar la administración en la piel mediante aplicación a la piel, unión a la piel, y similares.
Tal como se describió anteriormente, el activador celular de la presente invención puede usarse como producto cosmético, producto farmacéutico, o producto parafarmacéutico que tiene una acción de activación celular por sí mismo, y puede añadirse a un producto cosmético, producto farmacéutico, o producto parafarmacéutico con el fin de añadir la función del activador celular de la presente invención. Es decir, el activador celular de la presente invención también puede usarse como materia prima para productos cosméticos, productos farmacéuticos, o productos parafarmacéuticos. Por ejemplo, el activador celular de la presente invención puede mezclarse para dar una preparación tópica para aplicarse directamente a la piel, por ejemplo, un repelente de insectos.
Además, el activador celular de la presente invención puede ser un reactivo. Puesto que el activador celular de la presente invención puede activar eficazmente células animales, puede usarse como reactivo para experimentos o estudios en los que se usan células animales. Tales experimentos o estudios pueden ser experimentos o estudiosin vitrooin vivo.
Los ejemplos del reactivo para tales experimentos o estudios incluyen reactivos para cultivo celular o reactivos para cultivo tisular. Los ejemplos de células seleccionadas como diana por los reactivos para cultivo celular incluyen las mismas células animales descritas anteriormente. Además, los ejemplos de tejidos u órganos seleccionados como diana por los reactivos para cultivo tisular incluyen los mismos tejidos u órganos en los que están presentes células animales tal como se describió anteriormente.
Por ejemplo, el activador celular de la presente invención puede aplicarse directamente a animales vivos tal como se describió anteriormente, o también es posible la aplicaciónin vitroa células aisladas de animales o células cultivadas derivadas de animales. Tales células pueden ser células de fusión de células normales, células cancerosas, células madre, hibridomas, y similares. Estas células pueden activarse por la acción de proliferación celular y la acción de potenciación de la expresión génica del activador celular de la presente invención.
La presente invención también proporciona un método para cultivar una célula animal o tejido animal, comprendiendo el método una etapa de añadir el activador celular mencionado anteriormente a células cultivadas o tejido cultivado. Mediante la adición de activador celular de la presente invención a células o tejido durante el cultivo, pueden activarse eficazmente las células cultivadas o el tejido cultivado mediante la acción de proliferación celular y la acción de potenciación de la expresión génica. Los ejemplos de células cultivadas o tejido cultivado incluyen las mismas células, tejidos, y órganos que se han descrito anteriormente. Los expertos en la técnica pueden determinar de manera apropiada las condiciones de cultivo, el momento de adición del activador celular, la cantidad de adición, y similares.
Ejemplos
(Ejemplo 1. Prueba de irritación cutánea)
Se realizó una prueba de irritación cutánea según las Directrices de Prueba de la OECD (n.° 439) y la prueba de irritación cutánea SKINETHIC, que es un método de prueba para la predicción de la irritación cutánea aguda por productos químicos y es un protocolo publicado por el Centro Europeo para la Validación de Métodos Alternativos (ECVAM). Esta prueba de irritación cutánea es una prueba que usa un modelo de epidermis humana reconstruida (RhE) (que usa queratinocitos epidérmicos no transformados derivados de humanos como fuente celular y está compuesto por estrato basal estructurado, estrato espinoso, estrato granuloso y estrato córneo) que se diseñó para asemejarse estrechamente a las características bioquímicas y fisiológicas de la epidermis humana para obtener la viabilidad celular del modelo de RhE al que se aplicó localmente una sustancia de prueba como índice de la irritación cutánea de la sustancia de prueba. La viabilidad celular del modelo de RhE se midió mediante un método de MTT. En el método de MTT, la viabilidad celular se mide determinando cuantitativamente azul de formazán utilizando la propiedad de que el MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo), que es un colorante de tinción vital, se reduce a azul de formazán por la reacción enzimática de células viables. Cuando la viabilidad celular del modelo de RhE es mayor que un valor predeterminado, puede considerarse que la sustancia de prueba aplicada no es irritante.
Se incubó SkinEthic™-RHE en un medio de crecimiento durante 24 horas y se transfirió a un medio de mantenimiento. Se añadieron gota a gota 10 |il de agua purificada estéril desde el lado de la epidermis y se homogeneizaron, y después se añadieron 16 mg de una muestra de prueba desde arriba.
Además, se usó PBS (-) como control negativo (no irritante) y se usó una disolución acuosa de SDS al 5 % como control positivo (irritante), se expusieron 16 |il de cada uno de ellos desde el lado de la epidermis, y se aplicó una membrana de nailon desde arriba.
Después de exponer la muestra de prueba durante 42 minutos, se retiró inmediatamente la muestra de prueba del modelo de epidermis mediante una operación de lavado y se cultivó en medio de crecimiento recién preparado durante 42 horas adicionales. Después del cultivo, se transfirió el modelo de epidermis a un medio de mantenimiento que comprendía 1,0 mg/ml de MTT y se cultivó durante 3 horas. Después de eso, el modelo de epidermis se sumergió en isopropanol durante 2 horas para extraer el azul de formazán en el modelo de epidermis, y se midió la absorbancia a 570 nm del líquido de extracción con un lector de microplacas. Se realizó el mismo tratamiento en el modelo de epidermis expuesto al control negativo y al control positivo para medir la absorbancia.
(Resultados)
La viabilidad celular se representó como un porcentaje de la absorbancia del modelo de piel expuesto a la muestra de prueba con respecto a la absorbancia del modelo de piel expuesto al control negativo. Los resultados muestran que la viabilidad celular del modelo de piel tratado con SDS al 5 % como control positivo fue del 1,2 %, y la viabilidad celular del modelo de piel tratado con AOH fue del 100 %, siendo el 100 % la viabilidad celular del modelo de piel tratado con PBS (-) como control negativo. Por consiguiente, se determinó que la AOH no era irritante.
(Ejemplo 2. Acción de activación de células epidérmicas)
Se sembraron queratinocitos epidérmicos humanos normales en placas de 96 pocillos a la densidad de 5,0 x 103 células/pocillo usando un medio HuMedia KG2 (KG2). Veinticuatro horas después de la siembra, se reemplazó el medio mencionado anteriormente por un medio HuMedia KB2 (KB2) que comprendía la muestra de prueba. Se usaron AOH y AHX (2-azahipoxantina) como muestras de prueba (AHX es una muestra de referencia que no es según la invención reivindicada), se trató KG2 como control positivo (C.P.) para la acción de activación celular en lugar de la muestra de prueba, y las células que no se trataron con las muestras se usaron como control negativo. Después de cultivar durante 48 horas, se reemplazó el medio mencionado anteriormente por KB2 que comprendía 0,2 mg/ml de MTT para realizar el cultivo durante 1 hora. Después de retirar el medio, se midió la absorbancia a 550 nm y 650 nm del lisado celular en el que se añadió 2-propanol para lisar las células. La cantidad de MTT reducido a azul de formazán se obtuvo restando la absorbancia a 650 nm, derivada de la turbidez celular, de la absorbancia a 550 nm. La acción de activación de los queratinocitos epidérmicos se mostró como un índice (%), que es un porcentaje de la absorbancia de las células que se trataron con las muestras de prueba con respecto a la absorbancia de las células que no se trataron con las muestras (control negativo), siendo un índice la cantidad de MTT reducido.
(Resultados)
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 1. En la tabla 1, las células tratadas con AOH mostraron un aumento significativo en el índice a las concentraciones de 7,8 a 31,3 |ig/ml, lo que sugiere que proliferan células viables. Por otro lado, las células tratadas con AHX no tuvieron un efecto proliferativo como en el caso de las células tratadas con AOH y se redujeron significativamente a la concentración de 31,3 |ig/ml o más, y la tasa de disminución en el índice también fue mayor que la de las células tratadas con AOH. A partir de estos resultados, se aclaró que la AOH tiene una citotoxicidad menor que la AHX y tiene la acción de activación celular.
[Tabla 1]
(Ejemplo 3. Prueba de microalineamiento)
Puesto que se reconoció a partir de los ejemplos 1 y 2 que, a diferencia de AHX, la AOH era menos tóxica para las células y más bien tenía el efecto de promover la proliferación celular, se verificaron los factores que promueven la proliferación celular mediante microalineamiento en el ejemplo 3.
Se sembraron queratinocitos epidérmicos humanos normales en placas de 6 pocillos a la densidad celular de 1,5 x 105 células/pocillo usando un medio HuMedia-KG2. Después de cultivar durante 24 horas, se reemplazó el medio por 3 ml de un medio HuMedia-KB2 que comprendía AOH a la concentración de 0, 30, 100, y 300 |ig/ml. Después del reemplazo, se realizó el cultivo durante 24 horas, y las células se sumergieron en un reactivo QIAzol y se lisaron. Se recuperó del lisado el ARN purificado usando un mini kit miRNeasy (QIAGEN), y se realizó un microalineamiento de ADN usando un chip de análisis de expresión de ARNm (DNA Chip Genopal (marca registrada)). Se analizaron los resultados obtenidos para representar la expresión de diversos genes como una razón, siendo 1 el valor de corrección del control, y se realizó una prueba de diferencia significativa usando la prueba de la t de Student (nivel de significación p del 5 %).
(Resultados)
La tabla 2 muestra los datos típicos que mostraron un cambio en la expresión génica en los resultados del análisis del microalineamiento. En la tabla 2, puede determinarse que, cuando el valor es mayor que 1, la expresión génica aumenta, y cuando el valor de p es menor que 0,05, hay un cambio significativo con respecto al control (indicado por * en la tabla). El tratamiento con AOH varió la expresión de algunos genes de una manera dependiente de la concentración. Se muestra un aumento significativo en la expresión génica de claudina 1 (CLDN1), desmocolina 1 (DSC1), desmogleína 1 (DSG1) y E-cadherina (CDH1) implicadas en las funciones de adhesión célula a célula y de barrera.
Además, se muestra un aumento significativo en la expresión génica de las proteasas calicreína 5 (KLK5) y calicreína 7 (KLK7), que están implicadas en la exfoliación del estrato córneo, y un inhibidor de serina proteasa (SPIMK5) que es un regulador de las mismas.
Además, se muestra un aumento significativo en la expresión génica de queratina 1 (KRT1), queratina 10 (KRT10), transglutaminasa 1 (TGM1) e involucrina (IVL), que son índices de diferenciación generales, y SPRR1B, que es una proteína constituyente de la envoltura cornificada (membrana de corneocito).
Además, se confirmó un aumento significativo en la expresión génica de una hialuronano sintasa (HAS3).
En un grupo génico relacionado con la matriz extracelular, se reconoció un ligero aumento en la expresión génica de fibronectina (FN1).
A partir de estos resultados, se sugirió que existe la posibilidad de que el tratamiento con AOH en las células actúe sobre una amplia variedad de funciones epidérmicas, tales como promover el recambio de la epidermis, promover la diferenciación y maduración, promover el metabolismo de la queratina antigua, y potenciar una acción hidratante. Se mostró una disminución significativa en la expresión génica de prostaglandina E sintetasa (PTGES) y ciclooxigenasa (PTGS2), que son grupos génicos que inducen la producción de melanina, mientras que se mostró un aumento significativo en un gen de endotelina 1 (EDN1). A partir de estos resultados, se sugirió que existe la posibilidad de que también sea eficaz para una acción de blanqueamiento.
Tabla 2. Resultados del análisis de expresión génica mediante microalineamiento
[Tabla 2-1]
[Tabla 2-2]
[Tabla 2-3]
(Ejemplo 4. Producción de tónicos)
Con la composición mostrada en la tabla 3, se produjo un tónico tal como sigue.
[Tabla 3]
Se mezcló y se disolvió la materia prima de un componente A en la tabla 3. Se mezclaron las materias primas de un componente B, se calentaron, se dispersaron, y se añadieron a un componente C. Se mezclaron el componente C al que se añadió el componente B, y el componente A para producir un tónico.
Cuando se aplicó este tónico a la cara y al cuero cabelludo, la piel se hidrató sin una sensación de irritación.
(Ejemplo 5. Prueba de uso continuo a largo plazo)
Se realizó una prueba de uso continuo a largo plazo (prueba doble ciego) usando un tónico (tónico B) que comprendía el 0,1 % en peso de AOH del ejemplo 4 y un tónico placebo (tónico A) que tenía la misma composición que la del tónico del ejemplo 4, excepto que no comprendía AOH, para realizar la evaluación del contenido de agua de la queratina y la pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Se pidió a 22 sujetos de prueba (mujeres, edad promedio de 48,4 4,68 años) que se aplicaran el tónico A en la mitad de la cara y el tónico B en la otra mitad de la cara después de lavarse la cara dos veces por la mañana y por la noche, y se continuó así durante 8 semanas. Se midieron el contenido de agua de la queratina y la TEWL al inicio de la prueba, después de 4 semanas y después de 8 semanas. Se midieron el contenido de agua del estrato córneo y la TEWL en las porciones de mejilla izquierda y derecha de los sujetos de prueba usando cada uno del dispositivo SKICON-200EX (Yayoi Co., Ltd.) y el evaporador de humedad ciclónico AS-CT1 (ASCH Japan Co., Ltd.). El análisis de los resultados de la prueba se realizó en 20 sujetos como sujetos de prueba eficaces excluyendo 2 sujetos de prueba cuya diferencia entre la izquierda y la derecha en el contenido de agua de la queratina al inicio de la prueba fue de 150 |iS o más.
La tabla 4 muestra los valores promedio de los valores relativos después de 4 semanas y 8 semanas, siendo 100 el contenido de agua de la queratina y la TEWL antes del inicio de uso.
[Tabla 4]
Como resultado del análisis estadístico mediante la prueba de la t para datos emparejados, el contenido de agua de la queratina después de 4 semanas aumentó significativamente en el grupo al que se aplicó el tónico que comprendía AOH en comparación con el contenido de agua de la queratina antes del inicio del uso (p < 0,05), mientras que la TEWL después de 8 semanas se redujo significativamente en el grupo al que se aplicó el tónico que comprendía AOH en comparación con la TEWL antes del inicio del uso (p <0,05). A partir de estos resultados, se confirmó que la AOH tiene el efecto hidratante sobre la piel.
(Ejemplo 6. Prueba de seguridad)
Cuando se realizaron las siguientes pruebas de seguridad sobre la AOH, no se reconoció toxicidad en ninguna de las pruebas.
Prueba de mutagenicidad (prueba de Ames) (OECD TG471)
Prueba de sensibilización de la pielin vitro(método DPRA) (OECD TG442C)
Prueba de fototoxicidadin vitro(OECD TG432)
Prueba de parche humano

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Método para cultivar una célula animal o tejido animal, comprendiendo el método una etapa de añadir 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona a una célula cultivada o tejido cultivado.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el método es un método para cultivar una célula cutánea o piel.
3. Método según la reivindicación 2, en el que la célula cutánea es una célula que se presenta en un estrato basal, un estrato espinoso, un estrato granuloso o un estrato córneo de una epidermis, y la piel es la epidermis.
4. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso en un método terapéutico para activar una célula animal.
5. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso según la reivindicación 4, en la que la célula animal es una célula cutánea.
6. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso según la reivindicación 5, en la que la célula cutánea es una célula que se presenta en un estrato basal, un estrato espinoso, un estrato granuloso o un estrato córneo de una epidermis, y la piel es la epidermis.
7. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso en un método terapéutico para promover el metabolismo de la piel, o un método para promover la cicatrización de heridas de la piel.
8. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso en un método terapéutico para promover la proliferación celular de una célula animal.
9. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso según la reivindicación 8, en la que la célula animal es una célula cutánea.
10. 3H-Imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso según la reivindicación 9, en la que la célula cutánea es una célula que se presenta en un estrato basal, un estrato espinoso, un estrato granuloso o un estrato córneo de una epidermis, y la piel es la epidermis.
11. Uso de 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso no terapéutico en un método para activar una célula animal.
12. Uso de 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso no terapéutico en un método para promover el metabolismo de la piel, un método para prevenir el envejecimiento de la piel, un método para mejorar el envejecimiento de la piel, un método para prevenir arrugas de la piel, un método para mejorar una función de barrera de la piel, un método para hidratar la piel, un método para mejorar la elasticidad de la piel, un método para mejorar la piel mate, un método para mejorar la piel áspera, o un método para blanquear la piel, preferiblemente un método para hidratar la piel.
13. Uso de 3H-imidazo[4,5-d][1,2,3]triazin-4,6(5H,7H)-diona para su uso no terapéutico en un método para promover la proliferación celular de una célula animal.
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