ES3035108T3 - Composition and treatment of geographic atrophy with fludrocortisone - Google Patents

Composition and treatment of geographic atrophy with fludrocortisone

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ES3035108T3
ES3035108T3 ES19756827T ES19756827T ES3035108T3 ES 3035108 T3 ES3035108 T3 ES 3035108T3 ES 19756827 T ES19756827 T ES 19756827T ES 19756827 T ES19756827 T ES 19756827T ES 3035108 T3 ES3035108 T3 ES 3035108T3
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Abstract

Se describe un método para el tratamiento de la DMAE seca en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiinflamatorio para tratar la DMAE seca. También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más antiinflamatorios y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la DMAE seca, y el uso de la composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la DMAE seca. El o los antiinflamatorios pueden comprender uno o más de los siguientes: un inhibidor de la COX, uno o más mineralocorticoides o uno de sus análogos, derivados, homólogos, sales o conjugados farmacéuticamente aceptables terapéuticamente activos, uno o más glucocorticoides o uno de sus análogos, derivados, homólogos, sales o conjugados farmacéuticamente aceptables terapéuticamente activos, un antileucotrino y/o un antagonista del receptor de leucotrienos. En una realización, el antiinflamatorio comprende fludrocortisona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición y tratamiento de la atrofia geográfica con fludrocortisona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la atrofia geográfica.
Antecedentes de la invención
Está ampliamente aceptado que no existe ningún tratamiento médico o quirúrgico para la DMAE seca.
Aruna Gorusupudi, Kelly Nelson y Paul S. Bernstein señalaron que una amplia variedad de nutrientes, tal como minerales, vitaminas, ácidos grasos v-3 (n-3) y diversos carotenoides, se han asociado con la reducción del riesgo de DMAE. Estos autores señalaron que los resultados del estudio sobre enfermedades oculares asociadas a la edad (AREDS) indicaron que la suplementación con antioxidantes (betacaroteno y vitaminas C y E) y zinc se asoció con un menor riesgo de progresión de la DMAE y que el estudio de seguimiento AREDS2, diseñado para mejorar la formulación anterior, probó la adición de luteína, zeaxantina y ácidos grasos v-3.
Sin embargo, Singh afirma que el AREDS no demostró que los suplementos vitamínicos redujeran la progresión a la atrofia geográfica (AG). La AG es una forma avanzada de DMAe que puede resultar en la atrofia progresiva e irreversible de la retina (fotorreceptores, epitelio pigmentario de la retina (EPR) y coriocapilaris). La patogenia de la AG es multifactorial y se cree que se desencadena por factores estresantes intrínsecos y extrínsecos del EPR con regeneración deficiente. Las regiones de atrofia pueden parecerse a un mapa, lo cual explica el término “ geográfico” . El término AG se utiliza indistintamente con el término “ DMAE seca” . Incluso en AREDS2, cuando se sustituyó el betacaroteno por luteína/zeaxantina para reducir el riesgo de cáncer de pulmón, la nueva formulación tampoco mostró una disminución de la progresión a la AG. Singh se refiere a los estudios clínicos que se están realizando en el Cole Eye Institute de Cleveland Clinic para dilucidar y comprender mejor los mecanismos de la DMAE seca y para evaluar nuevas opciones terapéuticas dirigidas a retrasar su progresión. Hay dos grandes ensayos de fase 3 en curso para el tratamiento de la AG. El estudio FILLY evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la evidencia de actividad de múltiples inyecciones intravítreas (IVT) de APL-2 (Apellis Pharmaceuticals) en pacientes con AG. El segundo es un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con simulación para investigar las inyecciones IVT de lampalizumab en pacientes con AG.
Singh también se refiere a otra área de investigación que surgió del descubrimiento de subproductos del complemento en las drusas, lo que derivó en asociaciones entre la desregulación del complemento y la DMAE. Actualmente, varios investigadores están evaluando la cascada del complemento como objetivo terapéutico clínico para la DMAE no neovascular. El factor D se considera un componente temprano de la vía alternativa que involucra al factor H del complemento. Los agentes antiinflamatorios en desarrollo incluyen lampalizumab, fluocinolona, acetato de glatirámero, sirolimus, eculizumab y ARC-1905.
Se ha demostrado que la exposición a 24 horas de luz continua intensa (BCL) induce la expresión diferencial de un conjunto de genes del sistema del complemento, incluidos los componentes, reguladores y receptores clásicos y de lectina. C1 gr1, MCP, Dafl y C1qTNF6 se modularon en conjunto con la muerte de los fotorreceptores y la expresión de AP-1, que alcanzó su pico a las 24 horas de exposición. C1s y C4a alcanzaron su expresión pico 3 días después de la exposición, mientras que la expresión de C3, C3arl y C5r1 fue máxima a los 7 días después de la exposición. El ARNm de C3 se detectó en microglía/macrófagos positivos para ED1 e IBA1, en los vasos retinianos y la cabeza del nervio óptico y en el espacio subretiniano, particularmente en los márgenes de la lesión emergente. Este estudio indicó que la BCL induce la expresión prolongada de una gama de genes del complemento. Mediante estudios de asociación genética, se ha descubierto el papel patógeno del complemento en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Estos identifican una asociación significativa entre la variante de la secuencia Y402H del gen regulador del factor H del complemento (CFH) con la incidencia de la DMAE,14 -17 junto con otras variantes de susceptibilidad en los genes de la vía del complemento, tal como C2,18,19 CFB,18,19 y el componente central C3.20-24. Se dijo que estos hallazgos establecían la activación del complemento y la inflamación como factores que influyen en el inicio y la progresión de la DMAE (Rutar y col.).
La IL-1p es producida por la microglía y macrófagos de la retina y promueve la expresión de quimiocinas en las células de Müller y el EPR en la degeneración retiniana. Se ha sugerido que dirigirse a la IL-1p suprime ampliamente la inflamación mediada por quimiocinas en las distrofias retinianas, tal como la DMAE (Natoli y col.).
Se ha implicado que el C3, producido localmente por microglía/macrófagos de la retina, contribuye causalmente a la degeneración de la retina. Por consiguiente, se ha sugerido que la terapia génica dirigida a C3 puede resultar valiosa para retrasar la progresión de la DMAE (Natoli y col. b).
Singh también señala que los inhibidores del ciclo visual se encuentran en una fase avanzada de desarrollo e incluyen fenretinida, ACU-4429 y ALK-001. Estos compuestos regulan a la baja el ciclo visual para disminuir la acumulación de productos de desecho tóxicos del metabolismo retiniano. Se ha encontrado beta amiloide en las drusas, y se están desarrollando RN6G y GSK933776 para regular la acumulación de beta amiloide.
Otra clase de opciones terapéuticas señaladas por Singh son los fármacos neuroprotectores, que se encuentran en fase de desarrollo, incluido UF-021, el factor neurotrófico ciliar y el implante intravítreo de tartrato de brimonidina. Los agentes tópicos tales como MC-1101 intentan retrasar la DMAE aumentando la perfusión coroidea. También se están investigando las terapias con células madre, incluidas HuCNS-SC y MA09-hRPE, como posibles tratamientos para la AG.
La patente EP 0819003 de John y Karen Repine describe un método para tratar o prevenir el inicio o la progresión de la degeneración macular, que comprende la administración periódica de un agente potenciador del glutatión (GSH) por sí solo o junto con al menos una terapia antioxidante o antiinflamatoria, y posiblemente además de uno o más de los tratamientos sintomáticos mencionados anteriormente.
La patente PCT/EP2014/056222 de Isarna Therapeutics Gmbh describe un oligonucleótido que consiste en 10 a 20 nucleótidos de regiones seleccionadas de la secuencia de ácidos nucleicos TGF-beta1, TGF-beta2 o TGF-beta3, que comprende nucleótidos modificados tales como LNA, ENA, nucleótidos modificados con óxido de polialquileno, 2'-fluoro, 2'-O-metoxi y/o 2'-O-metilo. Las composiciones de los oligonucleótidos se utilizaron en un método para la prevención y/o el tratamiento del glaucoma, la opacificación capsular posterior, la xeroftalmia, el síndrome de Marfan o Loeys-Dietz, el riboblastoma, el carcinoma del plexo coroideo, la degeneración macular, tal como la degeneración macular asociada a la edad, el edema macular diabético o las cataratas.
La patente PCT/US2017/014458 de Vitrisa Therapeutics, Inc. expone métodos y composiciones que implican el uso de aptámeros para inhibir el factor D del complemento y para el tratamiento de la degeneración macular seca asociada a la edad, la atrofia geográfica, la degeneración macular húmeda asociada a la edad o la enfermedad de Stargardt.
La patente JP2015083609 de GENENTECH INC. describe los inhibidores del complemento, incluidos los que inhiben la vía alternativa del complemento, tal como el factor D, properdina, el factor B, el factor Ba y el factor Bb, y la vía clásica del complemento, tal como C3a, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9 y C5b-9 para el tratamiento de afecciones o enfermedades relacionadas con los ojos, tal como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), retinopatía diabética, angiogénesis ocular (tal como la neovascularización ocular que afecta al tejido coroideo, corneal o retiniano) y otras afecciones oculares relacionadas con la activación del complemento.
La patente PCT/US2015/020001 de la UNIVERSITY OF FLORIDA RESEARCH FOUNDATION, INC., describe métodos y composiciones para prevenir, tratar y/o mejorar uno o más síntomas de inflamación, incluida la DMAE, artritis, enfermedad de Behget, distrofia macular de Best, inflamación de la córnea, retinopatía diabética, formación de drusas, DMAE seca, xeroftalmia, atrofia geográfica, neovascularización ocular con glaucoma, lupus eritematoso, degeneración macular, distrofia retiniana en forma de panal de Doyne y Mallatia Leventinese, nefritis, hipertensión ocular, inflamación ocular, uveítis recurrente, distrofia de Sorsby del fondo de ojo, vasculitis, vitreorretinopatía, DMAE húmeda o trastornos relacionados. La composición farmacéutica comprende un vector viral recombinante que suministrará una proteína o péptido M013 secretable y que penetra en las células.
La patente PCT/EL2015/051174 de Dvashi Zeev y Pollack Ayala describe composiciones para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o una enfermedad degenerativa ocular y retiniana, tal como la DMAE. Las composiciones descritas incluyen cantidades eficaces de clorhidrato o bromhidrato de H-Leu-Leu-OMe, o un derivado funcional del mismo.
La referencia a cualquier estado de la técnica en esta memoria descriptiva no es, y no debe tomarse como, un reconocimiento ni cualquier forma de sugerencia de que el estado de la técnica forma parte del conocimiento general común.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una composición como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de la atrofia geográfica.
Se expone el uso de uno o más antiinflamatorios en el tratamiento de la DMAE seca. El uno o más antiinflamatorios comprenden uno o más glucocorticoides y/o mineralocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
Se expone un método para tratar la DMAE seca en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiinflamatorio para tratar de esta manera la DMAE seca. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiinflamatorio puede estar comprendida en una composición farmacéutica.
Se expone una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más antiinflamatorios y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable cuando se utiliza para tratar la DMAE seca.
Se expone el uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más antiinflamatorios para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la DMAE seca.
El uno o más antiinflamatorios comprenden uno o más de un inhibidor de la COX, uno o más mineralocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos, uno o más glucocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos, un antileucotrieno y/o un antagonista del receptor de leucotrieno. El inhibidor de la COX puede inhibir una o ambas COX-1 y COX-2. El inhibidor de la COX puede comprender un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El AINE puede comprender ibuprofeno, ibuprofenato de cobre, indometacina, indometacina de cobre, naproxeno, flurbiprofeno y/o celecoxib.
El uno o más antiinflamatorios pueden comprender, por ejemplo, uno o más de: aceclofenaco, acemetacina, acetilsalicilato de fenilo, ácido 5-aminoacetilsalicílico, ácido acetilsalicílico, ácido buclóxico, ácido enfenámico, ácido fenclozico, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido metiazínico, ácido niflúmico, ácido O acético de salicilamida, ácido protizínico, ácido salicilsulfúrico, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, alclofenaco, alfabisabolol, alminoprofeno, amfenaco, bendazac, bermoprofeno, bromfenaco, bromosaligenina, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clidanaco, clopirac, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufeno, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, mesalamina, mofezolaco, naproxeno, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, parsalmida, perisoxal, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salacetamida, salicilato de glicol, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, tenoxicam, tiaramida, tinoridina, tolmetina, tomoxiprol, tropesina, xenbicina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac; y sulindaco.
El uno o más antiinflamatorios puedes comprender uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
El uno o más mineralocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos puede comprender uno o más de: 11-desoxicortisona (11-DC); fludrocortisona; acetato de fludrocortisona (FA); acetónido de fludrocortisona; acetato de desoxicorticosterona (DA); desoxicorticosterona (DS); o aldosterona; o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
El uno o más glucocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos pueden comprender uno o más de: cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, beclometasona o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
El uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos pueden comprender uno o más compuestos de doble acción, en donde cada compuesto de doble acción es capaz de modular la actividad tanto de un receptor de mineralocorticoides como de un receptor de glucocorticoides.
El compuesto de doble acción puede comprender uno o más de triamcinolona; acetónido de triamcinolona; cortisol; cortisona; prednisona; prednisolona; metilprednisolona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; acetónido de fludrocortisona; o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
Según la presente invención, el uno o más mineralocorticoides o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden fludrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma. La sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprende uno o más de acetato de fludrocortisona y acetónido de fludrocortisona.
La fludrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma.
En una realización particular, el uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden acetónido de triamcinolona o una sal aceptable o conjugado del mismo.
Cuando el uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden acetónido de triamcinolona, la concentración puede comprender de 3,0 a 5,0 mg/ml. En una realización particular, la concentración puede comprender 4,0 mg/ml.
En otra realización particular, el uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden triamcinolona y fludrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de cualquiera de las dos. La sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos puede comprender uno o más de acetato de fludrocortisona y acetónido de fludrocortisona y acetónido de triamcinolona.
En otra realización, el uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden una mezcla de uno o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos y uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos. La mezcla puede comprender: dos o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos; dos o más glucocorticoides o una sal aceptable o conjugado de los mismos y/o uno o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos y uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos.
En una realización, la composición farmacéutica se inyecta en el ojo. La inyección puede comprender una inyección supracoroidea.
En otra realización, el al menos un antiinflamatorio se proporciona en una formulación de dosis unitaria. La formulación de dosis unitaria se puede proporcionar en una jeringa precargada. La jeringa precargada puede comprender dos cilindros. Un primer cilindro puede comprender la composición farmacéutica del segundo o tercer aspecto. Un segundo cilindro puede comprender uno o más agentes adicionales.
Los uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender uno o más tensioactivos o agentes humectantes.
El tensioactivo puede comprender un polisorbato. El polisorbato puede comprender uno o más de polisorbato 20 y polisorbato 80. En una realización particular, el tensioactivo comprende polisorbato 80.
El portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender carboximetilcelulosa (CMC). La composición farmacéutica comprende además una o más de una composición de ajuste del pH y agua para inyectables. La composición de ajuste del pH puede comprender ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
La composición farmacéutica puede comprender un pH de 6 a 8. El pH puede comprender de 6 a 7,5.
La composición farmacéutica puede comprender una solución salina equilibrada. La solución salina equilibrada puede comprender una solución salina y un tampón. La solución salina equilibrada uno o más de cloruro de sodio; cloruro de potasio; cloruro de calcio (deshidratado); cloruro de magnesio (hexahidratado); acetato de sodio (trihidratado); citrato de sodio (deshidratado); ácido clorhídrico; hidróxido de sodio y agua para inyectables.
En otra realización particular, la composición farmacéutica está exenta de conservantes.
Según uno cualquiera de los aspectos anteriores, la composición farmacéutica de la invención puede comprender una composición de liberación sostenida.
En una realización particular, la composición farmacéutica o uno o más componentes de la misma se pueden esterilizar.
La DMAE seca comprende la DMAE temprana y la atrofia geográfica (AG), a diferencia de la DMAE exudativa. A diferencia de la DMAE exudativa significa que la DMAE exudativa no está comprendida dentro de la DMAE seca. En otra realización, el tratamiento comprende un tratamiento profiláctico. El tratamiento profiláctico puede comprender el tratamiento para prevenir la DMAE seca, el tratamiento de una predisposición a la DMAE seca o el tratamiento de la susceptibilidad a la DMAE seca. La predisposición o susceptibilidad puede comprender a un individuo con antecedentes familiares de una enfermedad o afección ocular, tal como la DMAE seca. La prevención o la profilaxis pueden tener éxito si se previene o ralentiza total o parcialmente el desarrollo de la DMAE seca.
En una realización de uno cualquiera de los aspectos anteriores, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente adicional.
El al menos un agente adicional puede comprender un anti-VEGF (inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular). El anti-VEGF puede comprender uno o más de ranibizumab (nombre comercial Lucentis®); aflibercept (nombre comercial Eylea®); bevacizumab (nombre comercial Avastin®) y OPT-302.
Otros aspectos y/o características de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
Para que la invención se pueda entender fácilmente y poner en práctica, ahora se hará referencia a las realizaciones de la presente invención con referencia a los dibujos adjuntos, en donde los números de referencia similares se refieren a elementos idénticos. Los dibujos se proporcionan solo a manera de ejemplo, en donde:
la figura 1: hallazgos experimentalesin vivo:medidas de la muerte celular (marcación terminal con dUTP mediada por la desoxinucleotidil transferasa terminal; TUNEL), el reclutamiento de macrófagos (IBA1) y la función (ERG) después de un daño fotooxidativo, con tratamiento con corticoesteroides (TA a la izquierda, FA a la derecha) o sin tratamiento (solo vehículo de Kenalog).
La figura 2: muestra los datos recopilados sobre un sujeto en el cribado inicial para la inyección propuesta con fludrocortisona según una realización de la invención. Las figuras 2A y 2B muestran fotografías de los ojos izquierdo y derecho del sujeto<(FCA-001). Las figuras 2B y 2C muestran retinografías de los mismos ojos. Las figuras 2E a>2<j muestran una tomografía>con láser de seguimiento de los mismos ojos: OS (oculus sinister; ojo izquierdo), FA 0:40,3230° [HR] (figura 2E); OS, FA 0:54,3830° ART [HR] (figura 2F); OD (oculus dexter; ojo derecho), FA 1:08,6930° ART[HR] (figura 2G); OS, FA 3:15,3530° ART [HR] (figura 2H); OD, FA 5:02,4430° ART[HR] (figura 2I); OS, FA 10:09,4930°[HS] (figura 2J). Las figuras 2K y 2L<muestran imágenes de tomografía con seguimiento adicionales: OS, BAF 30°>ART[<h>R]<(figura 2K);>O<d>,<BAF 30° ART[HR]>(figura 2L). Las figuras 2M a 2R muestran la correspondencia del grosor de los mismos ojos: OD IR 30° ART [HR] (figuras 2M y 2N); OD OCT 20° (5,9 mm) ART (14) A: 27 [HR] (figura 2O); OS IR 30° ART[HR] (figuras 2P y 2Q); OS OCT 20° (5,5 mm) ART (16) Q: 26[HR] (figura 2R).
La figura 3: muestra los datos recopilados sobre el mismo sujeto el Día 0, es decir, antes del tratamiento. Las figuras 3A a 3F muestran una tomografía con láser de seguimiento: OD IR 30° ART[HR] (figuras 3A y 3B); OD OCT 20° (5,9 mm) ART (16) Q: 25[HR] (figura 3C); OS IR 30° ART[HR] (figuras 3D y 3E); OS OCT 20,0° (5,5 mm) ART (16) Q: 29 [HR] (figura 3F). Las figuras 3G y 3H muestran una tomografía con seguimiento de los mismos ojos: OS, BAF 30° ART[HR] (figura 3G) y OD, BAF 30° ART[HR] (figura 3H).
La figura 4: muestra los datos recopilados sobre el mismo sujeto el Día 1, es decir, después de la inyección de fludrocortisona según una realización de la invención. Las figuras 4A y 4B muestran pruebas oculares (tablas optométricas de Snellen). Las figuras 4C y 4D muestran imágenes de una tomografía con láser de seguimiento: OS<i>R<30° ART[HR] (figura>4<c>);<y OS BAF 30° ART[HR] (figura 4D). Las figuras 4E a 4G muestran una tomografía con>láser de seguimiento: OS IR 30° ART[HR] (figuras 4E y 4F); y OCT 20° (5,5 mm) ART (16) Q: 32[HR] (figura 4G).
La figura 5: muestra los datos recopilados del mismo sujeto el Día 14. Las figuras 5A y 5B muestran una tomografía con láser de seguimiento: OS, BAF 30° ART[HR] (figura 5A); OD, BAF 30° ART[HR] (figura 5B). Las figuras 5C a 5H muestran imágenes de tomografía con láser adicionales: OD IR 30 ART[HR] (figuras 5C y 5D); OD OCT 20° (5,9 mm) ART (16) Q: 30[HR] (figura 5E); OS IR 30° ART[HR] (figuras 5F y 5G); OS OCT 20° (5,5 mm) ART (16): Q 31[HR] (figura 5H). Las figuras 5H y 5I muestran pruebas oculares (tablas optométricas de Snellen).
La figura 6: Muestra los datos recopilados del mismo sujeto el Día 28. Las figuras 6A a 6H muestran resultados de una tomografía con láser de seguimiento: OD IR 30° ART[HR] (figura 6A y 6B); OD OCT 20° (5,9 mm) ART (16) Q: 28[HR] (figura 6C). OS IR 30° ART[HR] (figuras 6D y 6E); OCT 20° (5,5 mm) ART(16) Q: 29[HR] (figura 6F); OD, BAF 30°<ART[HR] (figura 6G); OS,>B<a>F<30° ART[HR] (figura 6H). Las figuras 6H y 6I muestran pruebas oculares (tablas>optométricas de Snellen).
Los destinatarios expertos apreciarán que los elementos de los dibujos se ilustren por motivos de simplicidad y claridad y no se han dibujado necesariamente a escala. Por ejemplo, las dimensiones relativas de algunos elementos de los dibujos se pueden distorsionar para ayudar a mejorar la comprensión de las realizaciones de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones de la presente invención se refieren a una composición para su uso en el tratamiento de la atrofia geográfica. Más particularmente, esta invención se refiere a una composición utilizada como se define en la reivindicación 1.
La DMAE seca es una afección médica que puede resultar en visión borrosa o nula en el centro del campo visual. En las primeras etapas de la enfermedad, la progresión se caracteriza por un empeoramiento gradual de la visión que puede afectar a uno o ambos ojos. Aunque no causa ceguera total, la pérdida resultante de la visión central puede dificultar reconocer rostros, conducir, leer, realizar otras actividades diarias y puede reducir la calidad de vida.
Como se utiliza en la presente memoria, en la DMAE seca se incluye la atrofia geográfica (AG). La AG también se conoce como degeneración macular atrófica asociada la edad (DMAE) o DMAE seca avanzada, que es una forma avanzada de degeneración macular asociada a la edad que puede resultar en la pérdida progresiva e irreversible de la retina (fotorreceptores, EPR y coriocapilaris).
En la presente memoria, la"DMAEseca” seutiliza para referirse a la DMAE seca, la AG y la DMAE atrófica. Como se utiliza en la presente memoria, la DMAE seca comprende la DMAE temprana y la atrofia geográfica (AG), a diferencia de la DMAE exudativa.
En la actualidad, se pierde más visión en la forma seca de la DMAE que en la forma húmeda. Existe desde hace mucho tiempo la necesidad de un tratamiento para la DMAE seca.
El inventor reconoce que la lesión seca de la DMAE seca se considera el estadio final natural de la degeneración macular en ausencia de neovascularización. Esto significa que, en un número significativo de casos, el ojo está seco en lugar de húmedo.
Los datos presentados en la presente memoria se generaron en un modelo de DMAE seca en roedores (existen modelos tanto en ratones como en ratas), que se ha publicado y reconocido. El modelo es reconocido y se han realizado un número de intervenciones terapéuticas en el modelo y muestran que el modelo es pertinente y se corresponde con un modelo humano y/o tiene paralelismos con la condición humana.
Sin pretender imponer ninguna teoría, el inventor plantea la hipótesis de que, en la DMAE seca, los macrófagos entran en un plano de escisión entre la membrana basal del EPR y la membrana de Brook, que incluye la membrana basal de la coroides, y la inflamación resultante hace desprende el EPR.
En muchos casos, las células inflamatorias crónicas se establecen entre la membrana basal del EPR y la coroides. Debido a que un proceso inflamatorio crónico de bajo grado exacerba y expande la lesión de la AG (el estadio final natural de la DMAE seca en ausencia de neovascularización), el inventor se da cuenta de que la fludrocortisona está indicada para la DMAE seca en estadio final junto con la TA u otros antiinflamatorios.
Por esta razón, el inventor ha propuesto que la DMAE seca se pueda tratar eficazmente con un antiinflamatorio, como la fludrocortisona o también la triamcinolona. Un médico podría inyectar fludrocortisona a un paciente que tenga una DMAE seca que avanza rápidamente.
También se expone un método para tratar la DMAE seca en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiinflamatorio para tratar de esta manera la DMAE seca.
La invención proporciona una composición farmacéutica utilizada como se define en las reivindicaciones.
El uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más antiinflamatorios para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la DMAE seca también se expone en la presente memoria.
El uno o más antiinflamatorios pueden comprender uno o más de un inhibidor de la COX, uno o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos, uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos, un antileucotrieno y/o un antagonista del receptor de leucotrieno. El inhibidor de la COX puede inhibir una o ambas COX-1 y COX-2. El inhibidor de la COX puede comprender un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El AINE puede comprender ibuprofeno, ibuprofenato de cobre, indometacina, indometacina de cobre, naproxeno, flurbiprofeno y/o celecoxib.
El uno o más antiinflamatorios pueden comprender, por ejemplo, uno o más de: aceclofenaco, acemetacina, acetilsalicilato de fenilo, ácido 5-aminoacetilsalicílico, ácido acetilsalicílico, ácido buclóxico, ácido enfenámico, ácido fenclozico, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido metiazínico, ácido niflúmico, ácido O acético de salicilamida, ácido protizínico, ácido salicilsulfúrico, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, alclofenaco, alfabisabolol, alminoprofeno, amfenaco, bendazac, bermoprofeno, bromfenaco, bromosaligenina, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clidanaco, clopirac, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufeno, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, mesalamina, mofezolaco, naproxeno, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, parsalmida, perisoxal, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salacetamida, salicilato de glicol, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, tenoxicam, tiaramida, tinoridina, tolmetina, tomoxiprol, tropesina, xenbicina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac; y sulindaco.
El uno o más antiinflamatorios puedes comprender uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
El uno o más mineralocorticoides o un análogo, derivado, homólogo, sal farmacéuticamente aceptable o conjugado terapéuticamente activos de los mismos puede comprender uno o más de: 11-desoxicortisona (11-DC); fludrocortisona; acetato de fludrocortisona (FA); acetónido de fludrocortisona; acetato de desoxicorticosterona (DA); desoxicorticosterona (DS); o aldosterona; o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos.
El uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos pueden comprender uno o más de: cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, beclometasona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos.
El uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos pueden comprender uno o más compuestos de doble acción, en donde cada compuesto de doble acción es capaz de modular la actividad tanto de un receptor de mineralocorticoides como de un receptor de glucocorticoides.
El compuesto de doble acción puede comprender uno o más de triamcinolona, acetónido de triamcinolona; cortisol; cortisona; prednisona; prednisolona; metilprednisolona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; acetónido de fludrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos.
Según la presente invención, el uno o más mineralocorticoides o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden fludrocortisona o una sal aceptable o conjugado de la misma. La sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprende uno o más de acetato de fludrocortisona y acetónido de fludrocortisona.
El uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos pueden comprender acetónido de triamcinolona o una sal aceptable o conjugado del mismo. Cuando el uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos comprenden acetónido de triamcinolona, la concentración puede comprender de 3,0 a 5,0 mg/ml. En una realización particular, la concentración puede comprender 4,0 mg/ml.
A partir de la enseñanza de la presente memoria, una persona experta puede seleccionar fácilmente las dosificaciones adecuadas para el uno o más antiinflamatorios.
El uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos pueden comprender triamcinolona y fludrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de cualquiera de las dos. La sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos puede comprender uno o más de acetato de fludrocortisona y acetónido de fludrocortisona y acetónido de triamcinolona.
El uno o más mineralocorticoides y/o uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos pueden comprender una mezcla de uno o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos y uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos. La mezcla puede comprender: dos o más mineralocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos; dos o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos y/o uno o más mineralocorticoides y uno o más glucocorticoides o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de los mismos.
El al menos un antiinflamatorio se puede inyectar en el ojo. La inyección puede comprender una inyección supracoroidea.
El al menos un antiinflamatorio se puede proporcionar en una formulación de dosis unitaria. La formulación de dosis unitaria se puede proporcionar en una jeringa precargada. La jeringa precargada puede comprender dos cilindros. Un primer cilindro puede comprender la composición farmacéutica del segundo o tercer aspecto. Un segundo cilindro puede comprender uno o más agentes adicionales.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ dosis unitaria” se utiliza para referirse a una composición farmacéutica en la forma en que se va a utilizar. La dosis unitaria puede comprender la composición farmacéutica de la invención en una dosis particular; volumen; tamaño de partícula; pH; viscosidad; y/o grado de floculación. La dosis unitaria puede comprender el envase no reutilizable, tal como la jeringa o la jeringa de dos cilindros.
Los uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender uno o más tensioactivos o agentes humectantes.
El tensioactivo puede comprender un polisorbato. El polisorbato puede comprender uno o más de polisorbato 20 y polisorbato 80. En una realización particular, el tensioactivo comprende polisorbato 80.
El portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender carboximetilcelulosa (CMC).
La composición farmacéutica puede también comprender una o más de una composición de ajuste del pH y agua para inyectables. La composición de ajuste del pH puede comprender ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
La composición farmacéutica puede comprender un pH de 6 a 8. El pH puede comprender de 6 a 7,5.
La composición farmacéutica puede comprender una solución salina equilibrada. La solución salina equilibrada puede comprender una solución salina y un tampón. La solución salina equilibrada puede comprender uno o más de cloruro de sodio; cloruro de potasio; cloruro de calcio (deshidratado); cloruro de magnesio (hexahidratado); acetato de sodio (trihidratado); citrato de sodio (deshidratado); ácido clorhídrico; hidróxido de sodio y agua para inyectables.
La composición farmacéutica puede estar exenta de conservantes.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender una composición de liberación sostenida.
La composición farmacéutica de la invención puede también comprender al menos un agente adicional.
El al menos un agente adicional puede comprender un anti-VEGF (inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular). El anti-VEGF puede comprender uno o más de ranibizumab (nombre comercial Lucentis®); aflibercept (nombre comercial Eylea®); bevacizumab (nombre comercial Avastin®) y OPT-302.
La composición farmacéutica puede comprender carboximetilcelulosa (CMC).
La composición farmacéutica puede comprender un tensioactivo. Como se utiliza en la presente memoria, el término “tensioactivo” se refiere a cualquier agente que se absorbe preferencialmente en una interfaz entre dos fases inmiscibles, tal como la interfaz entre el agua y una solución polimérica orgánica, una interfaz agua/aire o una interfaz disolvente orgánico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen un resto hidrófilo y un resto lipófilo; de tal manera que, al absorberse en micropartículas, tienden a presentar restos en el entorno externo que no atraen partículas recubiertas similarmente, reduciendo por tanto la aglomeración de partículas. Los tensioactivos también pueden promover la absorción de un agente terapéutico o de diagnóstico y aumentar la biodisponibilidad del agente.
El tensioactivo puede comprender un polisorbato, tal como uno o más de polisorbato 20 y polisorbato 80. En una realización preferida, el tensioactivo comprende polisorbato 80.
“Prevención” o “profilaxis” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a medidas profilácticas o preventivas. Entre las personas que necesitan prevención o profilaxis se incluyen aquellas en las que se debe prevenir la DMAE seca y, en algunas realizaciones, pueden tener predisposición o ser susceptibles a la enfermedad o afección ocular, p. ej., personas con antecedentes familiares de una enfermedad o afección ocular.
La prevención o la profilaxis tienen éxito en la presente memoria si se previene o ralentiza total o parcialmente el desarrollo de la DMAe seca.
“ Tratamiento”de un sujeto en la presente memoria se refiere al tratamiento terapéutico. Entre las personas que necesitan tratamiento se incluyen aquellas que ya tienen DMAE seca, así como aquellas en las que se quiere prevenir el progreso de la DMAE seca. Así pues, el sujeto puede haber sido diagnosticado como que tiene DMA<e>seca o que pueda tener DMAE seca o un daño que es probable que progrese en ausencia de tratamiento. Alternativamente, el sujeto puede no presentar síntomas, pero tener factores de riesgo para el desarrollo de la DMAE seca, p. ej., antecedentes familiares positivos. En la presente memoria, el tratamiento tiene éxito si la DMAE seca se alivia o se cura, o si la progresión de la DMAE seca, incluidos sus signos y síntomas y/o el daño estructural, se detiene o ralentiza en comparación con la condición del sujeto antes de la administración. El tratamiento exitoso incluye además la prevención total o parcial del desarrollo de la DMAE seca. Para los fines de la presente memoria, ralentizar o reducir la DMAE seca o la progresión de la DMAE seca es lo mismo que parar, disminuir o revertir la DMAE seca.
La expresión“ cantidad eficaz”se refiere a una cantidad de un agente o medicamento, ya sea en una dosis única o como parte de una serie, que es eficaz para tratar o prevenir la DMAE seca o la predisposición a la misma. Esto incluiría una cantidad que sea eficaz para lograr una reducción de uno o más síntomas en comparación con el momento basal antes de la administración de tal cantidad según se determine, p. ej., mediante la agudeza visual u otras pruebas. La cantidad eficaz variará dependiendo de la salud y la condición física del individuo a tratar, el grupo taxonómico del individuo a tratar, la formulación de la composición, la valoración de la situación médica y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad se sitúe en un intervalo relativamente amplio que se pueda determinar mediante ensayos sistemáticos.
Los términos“ sujeto” , “paciente”o“ individuo” ,que se utilizan indistintamente en la presente memoria, se refieren a cualquier sujeto, particularmente a un sujeto vertebrado, e incluso más particularmente a un sujeto mamífero, para quien se desea una terapia o profilaxis. Los animales vertebrados adecuados comprendidos dentro del alcance de la invención incluyen, aunque no de forma restrictiva, cualquier miembro del subfilo Chordata, incluidos los seres humanos, así como primates no humanos, roedores (p. ej., ratones, ratas, cobayas), lagomorfos (p. ej., conejos, liebres), bovinos (p. ej., ganado vacuno), ovinos (p. ej., ovejas), caprinos (p. ej., cabras), porcinos (p. ej., cerdos), equinos (p. ej., caballos), caninos (p. ej., perros), felinos (p. ej., gatos), aves (p. ej., pollos, pavos, patos, gansos, aves de compañía tales como canarios, periquitos, etc.), mamíferos marinos (p. ej., delfines, ballenas), reptiles (serpientes, ranas, lagartos, etc.), y peces. En realizaciones específicas, el “ sujeto” , “ paciente” o “ individuo” es un ser humano que necesita el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección ocular, incluidos sujetos con una afección o enfermedad ocular diabética o un tumor ocular. En realizaciones específicas, los términos “ sujeto” , “ paciente” o “ individuo” se refieren a cualquier sujeto humano individual, incluido un paciente, elegible para el tratamiento que esté experimentando o haya experimentado uno o más signos, síntomas u otros indicadores de DMAE seca o predisposición a la misma, ya esté, por ejemplo, recién diagnosticado o diagnosticado previamente y ahora experimente una recurrencia o recaída, o está en riesgo de padecer DMAE seca, independientemente de la causa. Se pretende incluir como “ sujeto” , “ paciente” o “ individuo” a todos los sujetos que participan en ensayos de investigación clínica que no muestran ningún signo clínico de enfermedad, o sujetos que participan en estudios epidemiológicos, o sujetos que alguna vez fueron utilizados como controles. El “ sujeto” , “ paciente” o “ individuo” puede haber sido tratado previamente con un medicamento para la DMAE seca, o no haber recibido tratamiento alguno.
Como se utiliza en la presente memoria, el glucocorticoide y el mineralocorticoide incluyen un análogo, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito o conjugado terapéuticamente activos de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, un derivado incluye un fragmento terapéuticamente activo o farmacéuticamente activo de un compuesto que modula la actividad de un receptor de mineralocorticoides o un receptor de glucocorticoides.
Un análogo puede ser un análogo estructural o un análogo funcional.
Un homólogo puede comprender una molécula del mismo tipo químico, pero que difiere por un incremento fijo de un átomo o un grupo constante de átomos. Un ejemplo son los alcoholes metílicos y etílicos que son homólogos.
La Tabla 1 a continuación muestra algunos compuestos de ejemplo y sus potencias medidas de mineralocorticoides y glucocorticoides.
En una realización, las composiciones de la invención comprenden una composición de liberación sostenida. Basándose en las enseñanzas de la presente memoria, una persona experta puede seleccionar y/o formular fácilmente una composición de liberación sostenida adecuada.
En otra realización, las composiciones y componentes de las mismas se pueden esterilizar. A partir de las enseñanzas de la presente memoria, una persona experta puede seleccionar fácilmente un método de esterilización adecuado, tal como un tratamiento térmico.
En otra realización, las composiciones de la invención están exentas de conservantes.
En una realización particular, las composiciones de la invención pueden estar comprendidas en una jeringa. En una realización, la jeringa permite la inyección directa en un ojo.
Por “ portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable” se entiende una sustancia de relleno, diluyente o encapsulante sólida o líquida que se puede utilizar de forma segura en la administración sistémica. Dependiendo de la vía de administración particular, se puede utilizar una variedad de portadores, bien conocidos en la técnica. Estos portadores pueden seleccionarse de un grupo que incluye azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tamponadas con fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y sales, tales como sales de ácidos minerales que incluyen clorhidratos, bromuros y sulfatos, ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos y malonatos y agua apirógena.
Los uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender uno o más de un agente humectante y un modificador de la viscosidad.
Una referencia útil que describe los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables es Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. N.J. EE. U<u>., 1991), que está incorporada como referencia en la presente memoria.
Las composiciones anteriores se pueden administrar de una manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea farmacéuticamente eficaz. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para efectuar una respuesta beneficiosa en un paciente durante un período de tiempo apropiado. La cantidad de agente(s) a administrar puede depender del sujeto a tratar, incluida la edad, sexo, peso y condición general de salud del mismo, factores que dependerán del juicio del facultativo.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención. Estos ejemplos no se deben considerar limitativos: los ejemplos se incluyen únicamente con fines ilustrativos. Se entenderá que los Ejemplos representan una ejemplificación de la invención.
Ejemplos
Métodos
Animales y exposición a la luz:
Todos los experimentos se realizaron según la Declaración de ARVO sobre el uso de animales en la investigación oftalmológica y de la visión. Las ratas albinas Sprague-Dawley (SD) con edades comprendidas entre 130 y 160 días posnatales se expusieron a luz continua intensa (BCL) a 1000 lux. Las ratas nacieron y se criaron en condiciones de luz cíclica tenue (12 h de luz:12 h de oscuridad) con un nivel de luz ambiental de aproximadamente 5 lux. La exposición a la BCL se llevó a cabo en animales de entre 90-150 días posnatales (P). Antes de la exposición a la BCL, las ratas se adaptaron a la oscuridad durante un mínimo de 15 h y después se transfirieron a jaulas individuales diseñadas para permitir que la luz entrara sin obstáculos. No había zonas de sombra en las jaulas; no se realizó dilatación pupilar. La exposición a la BCL comenzó de manera constante a las 9:00 a.m., y se logró utilizando una fuente de luz fluorescente de color blanco frío colocada sobre las jaulas (18 W, color blanco frío); TFC), con una intensidad de aproximadamente 1000 lux en el suelo de la jaula. La exposición a la BCL se mantuvo durante un período de 24 h, después del cual los animales volvieron inmediatamente a condiciones cíclicas tenues durante el período posterior a la exposición. Los animales se mantuvieron en condiciones de luz tenue después de la exposición a la BCL durante un período máximo de 56 días.
Los animales se expusieron a la BCL durante un período de 1, 3, 6, 12, 17 o 24 horas, después del cual se obtuvo tejido retiniano para su análisis. Algunos animales se devolvieron a condiciones de luz tenue (5 lux) inmediatamente después de 24 horas de BCL durante un período de 3 o 7 días, para evaluar los efectos posteriores a la exposición. Se utilizaron animales de la misma edad y criados en condiciones de luz tenue como muestras de control.
Recolección y procesamiento de tejidos
Los animales fueron sacrificados mediante sobredosis de barbitúrico administrado mediante una inyección intraperitoneal (60 mg/kg de peso corporal); Valabarb; Virbac Animal Health, Regents Park, NSW, Australia). El ojo izquierdo de cada animal se marcó en la superficie superior para su orientación y después se enucleó y se procesó para la criosección, y la retina del ojo derecho se extirpó a través de una incisión corneal y se preparó para la extracción del ARN.
Los ojos para la criosección se fijaron inmediatamente por inmersión en paraformaldehído al 4 % en PBS 0,1 M (pH 7,3) durante 3 horas a temperatura ambiente, después se lavaron en PBS 0,1 M antes de dejarlos en una solución de sacarosa al 15 % durante la noche para su crioprotección. Los ojos se orientaron y se incrustaron en un compuesto O.C.T. (Tissue-Tek, Sakura, Japón), después se ultracongelaron en nitrógeno líquido y se crioseccionaron a 16 pm. Las retinas para la extracción de ARN se depositaron inmediatamente en un estabilizador de ARN (RNALater; Ambion, Austin, TX), preenfriado en hielo y almacenado según las instrucciones del fabricante. A continuación, se extrajo el ARN de cada muestra. Las muestras se incubaron a 4 °C durante la noche para permitir la penetración adecuada del conservante y, a continuación, se almacenaron a 80 °C hasta que se necesitara. Las muestras se procesaron en lotes que abarcaban toda la trayectoria temporal, para garantizar la comparabilidad. Tras la extracción, las muestras de retina se descongelaron en hielo y se retiró el estabilizador de ARN. La extracción de ARN se realizó con una combinación de reactivo de extracción (TRIzol; n.° cat. 15596-026; Invitrogen, Carlsbad, CA) y un kit de purificación (RNAqueous-Small Scale, n.° cat. 1912; Ambion) se utilizaron en tándem para extraer y purificar el ARN respectivamente, como se describe en otra publicación.
El ARN total aislado se analizó para determinar la cantidad y la pureza con un espectrofotómetro (ND-1000; Nanodrop Technologies, Wilmington, DE), y las muestras con una relación 260/280 superior a 1,90 se consideraron suficientes. Se valoró la calidad del ARN en cada muestra (2100Bioanalyzer; Agilent Technologies, Santa Clara, CA), donde solo se utilizaron muestras con un número de integridad (RIN) de >8.
Experimentación y análisis con micromatrices
El análisis de micromatrices se realizó utilizando datos de micromatrices sin procesar derivados de un estudio anterior (Natoli R., Zhu Y., Valter K., Bisti S., Eells J., Stone J., Gene and noncoding RNA regulation underlying photoreceptor protection: microarray study of dietary antioxidant saffron and photobiomodulation in rat retina. Mol Vis. 2010;16:1801-1822) utilizando micromatrices genéticas de rata (Rat Gene 1.0 ST; Affymetrix, Santa Clara, CA). El conjunto completo de datos de micromatrices se ha depositado en el repositorio Gene Expression Omnibus del NCBI con el número de registro GSE22818 (Centro Nacional de Información Biotecnológica, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD). El análisis comparó muestras de grupos experimentales de BCL durante 24 horas y criados en condiciones de luz tenue (n ! 3 para cada uno). Se analizaron los datos de la micromatriz (software Partek Genomics Suite 6.4; Partek Inc., St. Louis, MO), y los archivos CEL (Affymetrix) se importaron al software con corrección de antecedentes, normalización y resumen, utilizando el algoritmo Robust Multiarray Average (RMA) ajustado para la secuencia de sondeos y el contenido de GC (GC-RMA). Los valores procesados se mostraron como conjuntos de sondas individuales que representan secuencias codificantes exónicas, que se transformaron logarítmicamente utilizando la base 2. El análisis de expresión diferencial se realizó utilizando la estadística de análisis de varianza (ANOVA) con un nivel de significación de P " 0,05. La heterogeneidad de los datos de expresión diferencial resultantes se evaluó mediante la agrupación jerárquica aglomerativa, utilizando la métrica de la distancia euclidiana y el análisis de componentes principales (PCA); ambos proporcionados por Genomics Suite; Partek). Los datos de expresión diferencial se agruparon después según el proceso biológico como se describe en el Gene Ontology Consortium, utilizando un análisis funcional con el enriquecimiento de Gene Ontology (GO) proporcionado por el software (Partek GS Genomics Suite). Después de esto, se analizó la lista de genes expresados diferencialmente para determinar los relacionados con la cascada del complemento, utilizando un valor de corte de expresión diferencial del #50 % y con la ayuda de la información de la vía resumida del Gene Ontology Consortium y la agrupación de genes del Comité de Nomenclatura de Genes de la Organización del Genoma Humano.
Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real
La síntesis de ADNc de primera cadena se realizó como (kit de transcriptasa inversa SuperScript III, n.° cat. 18080 -044; Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Se usó una mezcla de reacción de 20 j l junto con 1 |jg de ARN, 500 ng de cebador oligo (dT)18 y 200 U de transcriptasa inversa. La amplificación génica se midió utilizando sondas de hidrólisis disponibles comercialmente (TaqMan; Applied Biosystems, Inc. [ABI], Foster City, CA) o SYBR Green con cebadores diseñados a medida, cuyos detalles se proporcionan en las Tablas 2 y 3, respectivamente. Las sondas de hidrólisis se aplicaron según un protocolo de qPCR previamente establecido. Los cebadores para la qPCR SYBR Green (Tabla 3) se diseñaron dentro de una secuencia de dominio codificante que atraviesa un intrón utilizando el programa de diseño basado en web Primer3 (véase Rosen y col.). La qPCR se realizó utilizando un sistema comercial de qPCR (StepOnePlus; ABI). La amplificación para cada muestra biológica se realizó por triplicado experimental, y después se usó el valor medio de Cq (ciclo de cuantificación) para determinar la relación de cambio en la expresión. Para ambas qPCR (Taqman y SYBr Green; ABI), el cambio porcentual en comparación con las muestras criadas en condiciones de luz tenue se determinó mediante el método Cq. La expresión del gen diana se normalizó con respecto a la expresión del gen de referencia gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), que no mostró ninguna expresión diferencial en el presente estudio ni en investigaciones anteriores sobre el daño retiniano inducido por la luz. La especificidad de la amplificación se valoró mediante electroforesis en gel. El análisis estadístico se realizó utilizando el ANOVA unidireccional para evaluar la significación de la tendencia en la expresión. Las diferencias con un P " 0,05 se consideraron estadísticamente significativas.
Hibridación en el sitio
Para investigar la localización de las transcripciones del ARNm de C3 en la retina después de la BCL, se generó una ribosonda para C3 para la hibridación en el sitio en las criosecciones de la retina. El C3 se clonó a partir de un producto de PCR (amplicón de 483 pb) utilizando ADNc preparado a partir de retinas de rata (como se ha descrito anteriormente), el sistema vectorial de ADN pGEM-T (Promega, Madison, WI) y células competentes TOP10 (One Shot; Invitrogen). Un kit de etiquetado de ARN DIG (SP6/T7; Roche, Basilea, Suiza) se usó para transcribir el plásmido linealizado y generar ribosondas antisentido y sentido marcadas con DIG. La hibridación en el sitio se realizó con un protocolo descrito anteriormente; la ribosonda de C3 se hibridó durante la noche a 57 °C y después se lavó en solución salina con citrato de sodio (pH 7,4) a 60 °C. Después de la hibridación, algunas secciones se tiñeron adicionalmente inmunohistoquímicamente (se describe más adelante).
Análisis de la muerte celular
El etiquetado TUNEL se utilizó para cuantificar la apoptosis de los fotorreceptores en las criosecciones, durante y después de la BCL, con un protocolo publicado anteriormente. Se realizaron recuentos de células positivas para TUNEL en la capa nuclear externa (CNE) a lo largo de todas las secciones retinianas cortadas en el plano parasagital (superior-inferior), incluida la papila óptica, en campos adyacentes que miden 1000 % 1000 !m. El recuento final de cada animal es el promedio en ubicaciones comparables en dos secciones no secuenciales. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional. Las diferencias con un P " 0,05 se consideraron estadísticamente significativas.
Inmunohistoquímica
Las criosecciones de cada punto temporal se utilizaron para el análisis inmunohistoquímico, utilizando anticuerpos primarios para el complemento C3 (1:50; Abcam, Cambridge, MA), C3d (1:100; R&D Systems, Minneapolis, MN), Ed 1 (1:200; Millipore, Billerica, MA) e IBA1 (1:1000; Wako, Osaka, Japón). La inmunohistoquímica se realizó utilizando una metodología descrita anteriormente. La inmunofluorescencia se observó con un microscopio de barrido láser (Carl Zeiss Meditec, Inc.) y se adquirió utilizando el software PASCAL (ver. 4.0; Carl Zeiss Meditec, Inc.). Se mejoraron las imágenes para su publicación (Photoshop; Adobe, San Jose, CA), que se estandarizó entre imágenes.
Resultados
La figura 1 muestra los resultados experimentales in vivo: medidas de muerte celular (TUNEL), el reclutamiento de macrófagos (IBA1) y la función (ERG) después de un daño fotooxidativo, con tratamiento con corticoesteroides (TA a la izquierda, FA a la derecha) o sin tratamiento (solo vehículo de Kenalog).
Los datos de la figura 1 comparan la eficacia de TA frente a FA para reducir la muerte celular y conservar la función en nuestro modelo de daño por la luz (daño fotooxidativo). Los hallazgos indican que el FA es más eficaz que la TA para prevenir el reclutamiento de macrófagos y la muerte de los fotorreceptores (TUNEL), y conserva la función retiniana. Los datos son coherentes con los hallazgos in vitro.
También se han realizado análisis de qPCR de las retinas, así como algunas imágenes histológicas de las retinas, después del tratamiento.
Un estudio en fase Ib sobre la seguridad y la tolerabilidad del acetato de fludrocortisona (FA) y la triamcinolona (TA) intravítreos en pacientes con atrofia geográfica (AG)
Producto en investigación, dosis y vía de administración: acetato de fludrocortisona (FA) 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml, inyección intravítrea (IVT). Se seguirá el mismo protocolo con la TA.
Justificación de la dosis: se seleccionó una dosis única de 0,1 ml en una concentración de 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml basándose en un modelo preclínico anterior. No se observaron signos de toxicidad retiniana en la exploración con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta ni microscopía óptica en todos los ojos inyectados con 400 pg/0,1 ml, 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml. Sin embargo, se notificó 1 caso de hemorragia intravítrea en 4 mg/0,1 ml.
La inyección sistémica de acetato de fludrocortisona tiene efectos secundarios graves de mineralocorticoides y glucocorticoides, tales como hipertensión, pérdida de potasio, cambios debidos al síndrome de Cushing, etc. La inyección intravítrea de acetato de fludrocortisona puede evitar los efectos secundarios sistémicos.
Objetivos: determinar la seguridad y la tolerabilidad de una inyección IVT de dosis única de 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml de FA en sujetos con AG secundaria a una degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Población de estudio: la población del estudio comprenderá por pacientes con AG secundaria a DMAE en ambos ojos sin tratamiento previo. Está previsto que el estudio incorpore un máximo de 9 participantes.
Diseño del estudio: en este estudio se incorporarán 9 participantes para evaluar el aumento escalonado de la dosis basándose en un algoritmo de 3+3. La incorporación se finalizará si > 2 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis en cualquier momento durante el estudio. La toxicidad limitante de la dosis se define por inflamación intraocular, aumento de PIO (presión intraocular), reducción de la visión (pérdida de >15 letras) o hemorragia dentro de los 28 días después de la inyección.
La parte 1 involucra a un único participante para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 1 mg/0,1 ml de FA. Se hará un seguimiento de este participante durante un máximo de 28 días y un comité de revisión de la seguridad lo revisará antes<de reclutar a otros 2 participantes tratados con 1 mg/0,1 ml de f>A,<un total de 3 participantes de la primera cohorte.>
La parte 2 involucra a un único participante para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 2 mg/0,1 ml de FA. Se hará un seguimiento de este participante durante un máximo de 28 días y un comité de revisión de la seguridad independiente lo revisará antes de reclutar a otros 5 participantes tratados con 2 mg/0,1 ml de FA, un total de 6 participantes de la segunda cohorte.
El tamaño de la muestra (n = 9) elegido para este estudio se seleccionó sin justificación estadística formal, pero los números elegidos se consideran suficientes para evaluar los objetivos del estudio. El tamaño de la muestra se determinó sobre la base de consideraciones prácticas y logísticas para un estudio piloto, y no basándose en el poder estadístico con respecto a la prueba de hipótesis o la precisión con respecto a la estimación de los parámetros.
Descripción de la intervención en estudio: acetato de 9a-Fluoro-11p, 17a,21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona) es un esteroide sintético que posee un potente efecto mineralocorticoide y una alta actividad glucocorticoide. Los efectos fisiológicos del acetato de fludrocortisona son similares a los de la hidrocortisona, pero mucho más potentes. El FA tiene una actividad glucocorticoide diez veces superior al cortisol y un efecto mineralocorticoide 250 veces superior al cortisol. La adición de flúor al C-9 del cortisol da a la fludrocortisona un marcado aumento de la potencia glucocorticoide, mineralocorticoide y antiinflamatoria. El fármaco se administrará mediante inyección intravítrea.
Duración del estudio: reclutamiento de 6 meses y período de seguimiento de 6 meses.
Duración de los participantes: los participantes estarán en el estudio durante 6 meses. Cribado: hasta 14 días. Tratamiento: 1 día. Seguimiento: 6 meses.
Criterios de inclusión: Salvo que se especifique otra cosa, los criterios de inclusión específicos para los ojos se aplican únicamente al ojo del estudio. 1. Persona dispuesta y capaz de dar su consentimiento antes de que se realice cualquier procedimiento específico. 2. Hombre o mujer. 3. Edad > 50 años. 4. Agudeza visual mejor corregida (BCVA) de 24 letras o más utilizando las tablas optométricas del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS) (equivalente a 20/320 de Snellen). 5. Diagnóstico de AG de la mácula secundaria a DMAE en ambos ojos, confirmado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación por el IP (investigador principal) mediante imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo (FAF), así como los siguientes criterios: a. El área total de la AG debe ser > 1,9 y < 17 mm2 (1 y 7 áreas de la papila (AP) respectivamente), determinado mediante imágenes de cribado de FAF. b. Si la AG es multifocal, al menos una lesión focal debe ser > 1,25 mm2 (0,5 AP). c. La AG se puede visualizar completamente en la imagen centrada en la mácula. d. La AG debe poder fotografiarse en su totalidad. e. La AG se debe poder medir por separado de cualquier área de atrofia peripapilar. f. Presencia de cualquier patrón de hiperautofluorescencia en la<zona de unión de la>A<g>.<La ausencia de hiperautofluorescencia (es decir, patrón = ninguno) es excluyente. 6. Los>sujetos que sean mujeres deben ser: a. Mujeres sin capacidad de gestación (MSCG) o b. Mujeres con capacidad de gestación (MCCG) con una prueba de embarazo negativa en el cribado y que deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos definidos por el protocolo durante todo el estudio. 7. Los hombres con parejas mujeres con capacidad de gestación deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos definidos por el protocolo y abstenerse de donar esperma durante el estudio. 8. Persona dispuesta y capaz de dar su consentimiento informado. Nota: Si ambos ojos cumplen con los criterios de inclusión, se designará como ojo del estudio al ojo con la mejor agudeza visual en la visita de cribado. Si ambos ojos tienen la misma agudeza visual, se utilizará el ojo derecho como ojo de estudio.
Criterios de exclusión: Salvo que se especifique otra cosa, los criterios de exclusión específicos para los ojos se aplican<únicamente al ojo del estudio. 1. La a>G<se debe a causas distintas de la DMAE, tal como la enfermedad de Stargardt,>la distrofia de conos y bastones o las maculopatías tóxicas, como la maculopatía por Plaquenil. 2. Equivalente esférico del error de refracción que demuestra > 6 dioptrías de miopía o una longitud axial de > 26 mm. 3. Pruebas de DMAE exudativa (húmeda), incluidas pruebas de desgarros del epitelio pigmentario de la retina o pruebas de neovascularización en cualquier parte de la retina basándose en una angiografía con fluoresceína, valorada por el IP de cada ojo en un plazo de 12 meses. 4. Enfermedad retiniana que puede confundir el rendimiento visual o verse afectada por los esteroides intraoculares. 5. Cualquier afección oftalmológica que reduzca la claridad de los medios y que, en opinión del investigador, interfiera con la exploración oftalmológica (p. ej., cataratas avanzadas o anomalías corneales). 6. El IP juzga cualquier afección oftalmológica que impida obtener imágenes adecuadas de la retina. 7. Cirugía intraocular (incluida la cirugía de reemplazo del cristalino) dentro de los 3 meses anteriores a la dosificación.
8. Afaquia o ausencia de la cápsula posterior. También se excluye el daño previo de la cápsula posterior, salvo que se haya producido como resultado de una capsulotomía posterior con láser de granate de itrio y aluminio (YAG) en asociación con un implante previo de lente intraocular en la cámara posterior y al menos 60 días antes del Día 0. 9. Cualquier afección oftalmológica que pueda requerir cirugía durante el período de estudio. 10. Glaucoma o antecedentes familiares de glaucoma. 11. Cualquier contraindicación de la inyección IVT, incluida la infección ocular o periocular actual. 12. Antecedentes de uveítis o endoftalmitis. 13. Antecedentes de neovascularización coroidea (NVC) en cualquiera de los ojos. 14. Antecedentes de inyección IVT en los 12 meses previos. 15. Participación en otro estudio clínico de intervención o uso de cualquier tratamiento experimental para la DMAE o cualquier otro nuevo fármaco en investigación dentro de las 6 semanas o 5 semividas de la sustancia activa (lo que sea mayor) antes del inicio del tratamiento del estudio. Nota: Los ensayos clínicos que únicamente involucren la observación, las vitaminas de venta libre, los suplementos o las dietas no son excluyentes. 16. Afecciones sistémicas que sean aplicables al uso de fludrocortisona, tal como hipertensión y micosis. 17. Afecciones médicas o psiquiátricas que, en opinión del investigador, hacen poco probable un seguimiento coherente durante el período de estudio o, generalmente, representan un riesgo médico bajo debido a otras enfermedades sistémicas o infecciones activas no controladas. 18. Cualquier valor de laboratorio de cribado (hematología, bioquímica sérica o análisis de orina) que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo y no sea adecuado para participar en el estudio. 19. Hipersensibilidad a la fluoresceína.
Criterios de valoración: los criterios de valoración principales del estudio son la seguridad y la tolerabilidad de la dosis intravítrea (IVT) de acetato de fludrocortisona en sujetos con atrofia geográfica (AG) secundaria a la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), basándose en la valoración de las constantes vitales, los laboratorios de seguridad clínica y los acontecimientos adversos.
Criterio de valoración principal de seguridad: número y gravedad de los acontecimientos surgidos durante el tratamiento sistémico (AAST).
Criterios de valoración secundarios: el cambio en el tamaño de la lesión por atrofia geográfica (AG) desde el momento basal hasta el Mes 6, medido por FAF; cambio en la agudeza visual mejor corregida (BCVA); cambio en la agudeza visual mejor corregida con baja luminancia (LL-BCVA); relación entre los cambios en el tamaño de la lesión de la AG y los cambios en la BCVA; Aumento de la PIO.
Parámetros farmacocinéticos (FC): exposición después de inyecciones IVT de acetato de fludrocortisona en dosis única; concentración sérica máxima observada; tiempo hasta la concentración máxima medida; Semivida de eliminación terminal.
Análisis intermedio planificado: No hay ningún análisis intermedio formal planificado para este estudio. Sin embargo, para este estudio se planificará un comité de vigilancia de datos y seguridad (CVDS) para revisar los datos de seguridad.
Poblaciones de análisis: se planifican las siguientes poblaciones de análisis: población de análisis de la seguridad: todos los participantes incorporados con acetato de fludrocortisona IVT se incluirán en la población de análisis de la seguridad; población por intención de tratar (IDT): todos los participantes incorporados que recibieron acetato de fludrocortisona IVT y a los que se les tomó al menos una medición de eficacia después de la dosificación se incluirán en la población por IDT.
Análisis estadísticos: análisis de seguridad: los métodos estadísticos para los análisis de seguridad serán principalmente de naturaleza descriptiva. Los listados y resúmenes de todos los datos de seguridad se presentarán utilizando la población de análisis de la seguridad. Se calcularán estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) para los resúmenes de los datos de seguridad continuos y los recuentos de frecuencia y los porcentajes (cuando proceda) se calcularán para los resúmenes de los datos de seguridad discretos/categóricos. Se resumirán los datos de seguridad, incluidas las constantes vitales, los laboratorios de seguridad clínica y los acontecimientos adversos. El cambio con respecto al momento basal se incluirá en las tablas de resumen de las constantes vitales y los parámetros de laboratorio. Todos los datos de laboratorio se incluirán en las listas de datos y se marcarán todos los valores de las pruebas que estén fuera del intervalo normal. Se enumerarán las exploraciones físicas para cada participante. Los acontecimientos adversos (AA) se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) y los datos se resumirán según la clase de órgano, aparato o sistema y el término preferido.
Análisis de eficacia: se realizará un análisis exploratorio para determinar la agudeza visual mejor corregida (BCVA) y se puntuará con referencia a la puntuación del tratamiento temprano de la retinopatía diabética (letras del ETDRS). El tamaño de la lesión por atrofia geográfica se medirá en mm2 mediante imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo. Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) se resumirán para los valores observados de las letras del ETDRS y el área total de la AG en mm2, así como el cambio desde el momento basal en cada visita posterior a la inyección. El análisis exploratorio del cambio de letras del ETDRS y del tamaño de la lesión AG a lo largo del tiempo se valorarán mediante el uso de un modelo mixto. Se estimará la media de mínimos cuadrados del cambio de ETDRS y del tamaño de la lesión de AG con respecto al momento basal y su intervalo de confianza del 95 % en cada visita. Se realizarán análisis similares para las presiones intraoculares.
Los criterios de valoración de eficacia categóricos, tales como los resultados de los exámenes de biomicroscopia con lámpara de hendidura, los resultados de los exámenes de oftalmoscopia con dilatación, la fotografía en color del fondo de ojo y los resultados de la OCT, se resumirán descriptivamente mediante recuento de frecuencias y porcentaje (proporción), según corresponda.
Programación de actividades: se resume en la Tabla 4.
Formulación: la formulación se fabrica mediante procesos asépticos. Se presenta en viales de vidrio con tapones de goma revestidos con discos sobrepuestos de plástico y se debe utilizar únicamente para la administración de dosis única. Parte A: Se colocarán 10 mg de fludrocortisona en un vial que se enviará para la esterilización gamma. Parte B: Será un vial que contenga el diluyente estéril. Estos procesos los llevará a cabo un farmacéutico capacitado y un técnico de instalaciones estériles en una sala de grado B bajo una campana de grado A. El producto en investigación será producido por una farmacia con formulación magistral acreditada con arreglo a las buenas prácticas de fabricación.
Almacenamiento y manipulación: la fludrocortisona está formulada para la administración intravítrea en forma de 10 mg de polvo para solución inyectable.
Cada vial contiene 10 mg de polvo de fludrocortisona. El diluyente consiste en solución salina estéril isotónica (solución de cloruro de sodio al 0,9 %). El polvo de fludrocortisona para solución para inyección intravítrea se reconstituye con 1.0 ml o 0,5 ml de diluyente para inyección, dependiendo de la concentración requerida. Tras la reconstitución, la concentración es adecuada para la administración como 1 mg/0,1 ml o 2mg/0,1 ml en un volumen de inyección intravítrea de 0,1 ml.
Los 10 mg de polvo de fludrocortisona para solución y diluyente son para un solo uso y se deben almacenar a 2-8 °C, protegidos de la luz.
Forma farmacéutica: la fludrocortisona está formulada para la administración intravítrea en forma de 10 mg de polvo para solución inyectable.
Cada vial contiene 10 mg de polvo de fludrocortisona. El diluyente consiste en solución salina estéril isotónica (solución de cloruro de sodio al 0,9 %). El polvo de fludrocortisona para solución para inyección intravítrea se reconstituye con 1.0 ml o 0,5 ml de diluyente para inyección, dependiendo de la concentración requerida. Tras la reconstitución, la concentración es adecuada para la administración como 1 mg/0,1 ml o 2 mg/0,1 ml en un volumen de inyección intravítrea de 0,1 ml.
Los 10 mg de polvo de fludrocortisona para solución y diluyente son para un solo uso y se deben almacenar a 2-8 °C, protegidos de la luz.
Indicaciones terapéuticas: La fludrocortisona intravítrea se está desarrollando para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Dosificación y administración: La fludrocortisona se puede proporcionar en viales de vidrio de un solo uso con tapón que contienen 50 mg de fludrocortisona estéril.
La dosis IVT indicada de fludrocortisona se administrará mediante una inyección intravítrea de hasta 0,1 ml de fludrocortisona a 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml.
Toxicología intravítrea: se probaron dosis intravítreas de acetato de fludrocortisona de 0 (control del vehículo), 400 |jg, 1 mg, 2 mg, 4 mg/ojo en un estudio de conejos albinos de Nueva Zelanda.
Se examinó a todos los animales antes y después de la inyección utilizando el oftalmoscopio indirecto y la biomicroscopia con lámpara de hendidura. La electrorretinografía (ERG) se realizó en todos los animales antes de la inyección intravítrea y dos semanas después de la inyección. Los animales se volvieron a examinar en ese momento mediante oftalmoscopia indirecta y biomicroscopia con lámpara de hendidura y se sacrificaron. Los ojos se enuclearon y se examinaron con microscopía óptica.
Un ojo del grupo de 4 mg/0,1 ml de fludrocortisona exhibió una disminución significativa de la ERG; un ojo de este grupo tenía una hemorragia vítrea. No hubo ninguna disminución significativa de la ERG en los otros grupos. No se observaron signos de toxicidad retiniana en la exploración con lámpara de hendidura, oftalmoscopia indirecta ni microscopía óptica en todos los ojos inyectados con 4 mg/0,1 ml o menos de fludrocortisona. Las inyecciones intravítreas de fludrocortisona a 2 mg/0,1 ml parecieron seguras en ojos de conejos albinos.
Estudios con animales
Se llevó a cabo un estudio en animales para evaluar la seguridad y la eficiencia del acetato de fludrocortisona después de la inyección intravítrea en la cavidad vítrea [véase Kivilcim, M., y col., Evaluation of the Retinal Toxicity of Fludrocortisone Acetate After Intravitreal Injection. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2006. 47(13): p.
4281-4281]. Se realizaron cirugías en los ojos de 25 conejos blancos de Nueva Zelanda. El acetato de fludrocortisona se determinó utilizando una solución de BSS estéril con las siguientes concentraciones: 4 mg/0,1 ml, 2 mg/0,1 ml, 1 mg/0,1 ml y 400 jg/0,1 ml, que se inyectaron por vía intravítrea en un ojo de veinticinco ojos de conejo. Los ojos de control recibieron 0,1 ml de<b>S<s>estéril. Se examinó a todos los animales antes y después de la inyección utilizando el oftalmoscopio indirecto y la biomicroscopia con lámpara de hendidura. La electrorretinografía (ERG) se realizó en todos los animales antes de la inyección intravítrea y dos semanas después de la inyección. Los animales se volvieron a examinar en ese momento con el oftalmoscopio indirecto y biomicroscopia con lámpara de hendidura y se sacrificaron. Se les enuclearon los ojos y se examinaron con microscopía óptica.
Los resultados de estas pruebas in vivo fueron positivos para la aplicación de acetato de fludrocortisona intravítreo. En múltiples mediciones, hasta 40 días de observaciones, la biomicroscopia con lámpara de hendidura y la oftalmoscopia indirecta no mostraron ninguna prueba de inflamación significativa en el segmento anterior o posterior del ojo ni en el grupo de control ni en el de tratamiento. La PIO fue normal en todos los grupos.
La exploración histológica de las secciones retinianas, bajo microscopía óptica, reveló que la integridad de las capas retinianas parecía conservada sin pruebas de toxicidad ni vacuolización, excepto en un ojo del grupo de 4 mg. Todos los agregados de acetato de fludrocortisona desaparecieron 22 /-8 días en el grupo de 2 mg y 33 /-7 días en el grupo de 4 mg.
En las pruebas de ERG, un ojo inyectado con 4 mg/0,1 ml exhibió una disminución en la salida de ERG. Todos los demás ojos tenían una ERG normal. Estos hallazgos representan resultados prometedores para el acetato de fludrocortisona intravítreo, que es clínicamente adecuado para su uso tanto a corto como a largo plazo.
Los datos del modelo de daño provocado por la luz de la DMAE seca en ratones mostraron que el FA administrado en un vehículo de Kenalog resultó en una muerte celular significativamente menor y significativamente menos macrófagos portadores del marcador IBA1 7 días después. La histología muestra que los animales tratados con FA tienen una capa nuclear externa mucho más gruesa. Los animales tratados tienen una onda A (función del fotorreceptor) y una onda B (función de la retina interna) del electrorretinograma significativamente más robustas.
Justificación:
Justificación de este estudio:
El acetato de fludrocortisona está disponible en forma de comprimidos (0,1 mg) desde PBS y, por lo tanto, está aprobado para su uso en seres humanos en Australia. En un estudio de 121 pacientes, se notificaron excelentes resultados con la fludrocortisona para las lesiones del segmento anterior (véase González, C., Topical fludrocortisone (9-alpha fluorohydrocortisone) in ophthalmology. Am J Ophthalmol, 1960. 49: p. 619-22). Este documento cita 4 artículos anteriores con experiencias similares.
Hay datos preclínicos más antiguos que sugieren que el FA es eficaz. Entre ellos se encuentran Fitzgerald y col., quienes descubrieron que el FA era superior a la TA en un estudio sobre células endoteliales coroideas (CEC) de mono estimuladas con forbol-12-miristato-acetato (PMA) para restaurar la morfología inactiva y reducir la permeabilidad de la membrana (Fitzgerald, M., y col., Mineralocorticoids restore quiescent morphology and reduce VEGF receptor expression in inflamed choroidal endothelial cells in vitro. Ophthalmic Res, 2009. 41(1): p. 44-52). Prof. Jan Provis y col. tienen una gran cantidad de datos preclínicos nuevos que indican que el FA es superior a la TA en un modelo de DMAE seca en ratas. El FA fue superior en términos de prevención de la muerte celular, el reclutamiento de macrófagos y conservación de la amplitud de la ERG de las ondas A y B.
Kivilcim, citado anteriormente, examinó el FA intravítreo en 25 conejos normales a 4mg/0,1ml, 2mg/0,1ml, 1 mg/0,1 ml y 400 pg/0,1 ml. Dos ojos con 4 mg/0,1 ml experimentaron hemorragia intravítrea y reducción de la ERG. No hubo otros problemas de reducción de la ERG. El menor volumen del ojo de conejo sugeriría que 4 mg/0,1 ml serían seguros en seres humanos. La TA se administra comúnmente a 4 mg/0,1 ml, por lo que sería sensato comparar las mismas dosis para cada esteroide.
En el estudio clínico actual, se administrará acetato de fludrocortisona, un corticoesteroide que inhibe la activación del complemento, a pacientes con AG. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad del acetato de fludrocortisona IVT de dosis única. Los resultados de este estudio guiarán las decisiones para seguir desarrollando el acetato de fludrocortisona intravítreo para la AG.
Selección de dosis:
En este estudio se probará una dosis única de inyección de 1 mg/0,1 ml o 2 mg/0,1 ml administrada una vez.
El acetato de fludrocortisona intravítreo se toleró bien en un panel de estudios de toxicología en animales. El volumen del cuerpo vítreo humano es de aproximadamente 4 ml, que es aproximadamente 2,7 veces mayor que el volumen vítreo medio de los conejos, 1,5 ml. Basándose en la diferencia en el volumen vítreo entre el hombre y el conejo, se determinó que la dosis equivalente en seres humanos era de 67 mg/ojo cada 4 semanas. Se espera que la dosis (inyección de 1 o 2 mg/0,1 ml) de acetato de fludrocortisona que se evaluará en este estudio clínico dé como resultado concentraciones del fármaco aproximadamente 1,3 veces inferiores a las observadas en conejos.
Riesgo/beneficio:
Las prácticas de vigilancia de seguridad empleadas en este protocolo (p. ej., un examen oftalmológico completo, monitorización de la PIO, OCT, constantes vitales, hematología, bioquímica sérica y preguntas sobre los AA) son suficientes para proteger la seguridad de los sujetos.
Existen riesgos asociados con los procedimientos oftálmicos requeridos para los participantes en este estudio. Sin embargo, todos estos son procedimientos estándar que se realizan ampliamente en oftalmología.
En los días siguientes a cualquier inyección IVT, los pacientes corren el riesgo de desarrollar endoftalmitis. Si el ojo se enrojece, se vuelve sensible a la luz, duele o se desarrolla un cambio en la visión, se le indicará al paciente que busque atención inmediata de un oftalmólogo. Otros riesgos de la inyección IVT incluyen cataratas traumáticas, desprendimiento de retina y hemorragia.
El aumento transitorio de la PIO también se ha identificado como un riesgo después de las inyecciones IVT. La PIO se monitorizará cuidadosamente en este estudio.
Los aproximadamente 150 ml de sangre que se planea recolectar de cada sujeto durante los 6 meses del estudio no representan ningún riesgo excesivo en esta población de pacientes.
Basándose en los datos disponibles hasta la fecha, la administración IVT de acetato de fludrocortisona no parece presentar ningún riesgo oftálmico ni sistémico irracional en modelos animales. El acetato de fludrocortisona se ha utilizado sistémicamente de forma segura como sustituto de los mineralocorticoides para la hipotensión ortostática grave en la enfermedad de Addison y otros desequilibrios hidrosalinos.
Sin embargo, dado que el acetato de fludrocortisona no se ha utilizado por vía intravítrea en participantes humanos, existen posibles riesgos imprevistos. Para mitigar tales riesgos, este estudio se lleva a cabo en dos partes: se restringe el tratamiento a un solo individuo junto con una valoración ampliada, antes su aplicación en otros participantes. También se han instituido numerosas visitas de seguimiento y varios procedimientos de prueba en la programación de valoración para todos los participantes a fin de garantizar que los acontecimientos adversos u otros problemas de seguridad que surjan se identifiquen y aborden de manera oportuna.
Existe un beneficio potencial para la salud de los participantes del ensayo si reciben el fármaco del estudio. Proponemos administrar acetato de fludrocortisona intravítreo a pacientes con AG. Si es eficaz, se espera que el acetato de fludrocortisona intravítreo altere el curso de la AG y reduzca su tasa de progresión.
Objetivos y criterios de valoración:
Objetivos del estudio:
Los objetivos principales del estudio son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones IVT de acetato de fludrocortisona en sujetos con AG asociada a la degeneración macular asociada a la edad, para apoyar el desarrollo posterior de los estudios confirmatorios en fase II.
Criterios de valoración del estudio:
Criterio de valoración principal de seguridad:
Demostrar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de acetato de fludrocortisona IVT basándose en el cambio medio en el tamaño de la lesión de AG medido mediante la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF). Número y gravedad de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento local y sistémico.
Criterios de valoración secundarios:
El cambio en el tamaño de la lesión por atrofia geográfica (AG) de raíz cuadrada desde el momento basal hasta el Mes 6, medido por FAF. Cambio en la agudeza visual mejor corregida (BCVA). Cambio en la agudeza visual mejor corregida con baja luminancia (LL-BCVA). Relación entre los cambios en el tamaño de la lesión de la AG y los cambios en la BCVA. Cambio en las constantes vitales. Aumento de la PIO. Parámetros farmacocinéticos (FC). Exposición después de inyecciones IVT de acetato de fludrocortisona de dosis única. Concentración sérica máxima observada. Tiempo hasta la concentración máxima medida. Semivida de eliminación terminal.
Población de estudio:
La población del estudio incluye aproximadamente 9 (n = 9) sujetos que se incorporarán en aproximadamente un (1) sitio. Para participar en el estudio, los sujetos deben haber sido diagnosticados con AG de la mácula asociada a DMAE en ambos ojos. Si ambos ojos cumplen con los criterios y reúnen los requisitos para el estudio, se designará como ojo del estudio al ojo con la mejor agudeza visual en la visita de cribado. Si ambos ojos tienen la misma agudeza visual, se utilizará el ojo derecho como ojo de estudio.
Los criterios completos de inclusión y exclusión se presentan anteriormente.
MUJERES CON CAPACIDAD DE GESTACIÓN (MCCG):
Las MCCG se definen como mujeres premenopáusicas fisiológicamente capaces de quedar embarazadas.
MUJERES SIN CAPACIDAD DE GESTACIÓN:
Las MSCG se definen como mujeres que cumplen con cualquiera de los siguientes criterios: mayores de 45 años con amenorrea durante > 2 años o mayores de 60 años con amenorrea durante > 1 año, ambas confirmadas por las concentraciones de FSH y LH; se ha sometido a una histerectomía; se ha sometido a una ooforectomía bilateral; y se ha sometido a una salpingectomía bilateral.
Métodos anticonceptivos aprobados:
Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen: anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, métodos de barrera médicamente aceptables (es decir, preservativos), anticonceptivos implantables o inyectables o dispositivos de control de la natalidad extirpables. Los sujetos que practican la abstinencia y el coito interrumpido (método de marcha atrás) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aprobado durante el estudio
Tratamiento de los sujetos:
Asignación del tratamiento:
A cada sujeto se le asignará un número de cribado único antes del cribado. Se programará la participación en el estudio de los sujetos que completen las valoraciones de cribado del estudio y cumplan con todos los criterios de elegibilidad y reciban tratamiento con acetato de fludrocortisona intravítreo el Día 0.
Tratamientos administrados:
Concentraciones de dosis y grupos de estudio:
En este estudio se probará una dosis única de 1 y 2mg de acetato de fludrocortisona/0,1 ml.
Los sujetos recibirán 1 inyección IVT como se describe en la Tabla 5.
Suministros de medicamentos:
Identidad del producto en investigación
El acetato de fludrocortisona está formulado para la administración intravítrea en forma de 20 mg de polvo para solución inyectable.
Cada vial contiene 50 mg de polvo de fludrocortisona. El diluyente consiste en carboximetilcelulosa (0,6 %), polisorbato 80 (0,02 %) y solución de cloruro de sodio (0,9 %) en cantidad suficiente para el 100 %. El polvo de fludrocortisona para solución para inyección intravítrea se reconstituye con 1,0 ml y 0,5 ml de diluyente para inyección dependiente de la concentración requerida. Tras la reconstitución, la concentración es adecuada para la administración como 1 mg/0,1 ml o 2 mg/0,1 ml en un volumen de inyección intravítrea de 0,1 ml.
Los 50 mg de polvo de acetato de fludrocortisona para solución y diluyente son para un solo uso y se deben almacenar de 2 a 8 °C, protegidos de la luz.
Contabilización de la medicación:
El fármaco acetato de fludrocortisona IVT se proporcionará a una persona designada en el centro del estudio y se debe almacenar en una farmacia o bajo llave y seguro de cualquier otra manera, a temperaturas entre 2 °C y 8 °C en un área refrigerada con acceso limitado y controlado y monitorización de la temperatura; no congelar. El fármaco acetato de fludrocortisona IVT se debe proteger de la luz almacenándolo en la caja proporcionada. El suministro del fármaco solo está disponible para las personas autorizadas por el IP. El promotor suministrará cantidades suficientes de fármaco acetato de fludrocortisona para permitir la finalización de este estudio.
El personal de estudio designado proporcionará los tratamientos del estudio a los sujetos según los números asignados a los sujetos y la programación de aleatorización. Durante el estudio, la recepción de los fármacos suministrados en el centro clínico y la dispensación del tratamiento del estudio para cada sujeto se documentarán en los registros de contabilización de la medicación. Estos registros de contabilización de la medicación se deben mantener separados de las historias clínicas del paciente y otros documentos fuente.
Todos los viales utilizados se deben conservar en el centro clínico hasta que se realice una monitorización de la contabilización de la medicación y, después, devolverlos al Promotor o a la persona designada, o destruirlos según las instrucciones del Promotor.
Al finalizar el estudio, el centro clínico conservará cualquier producto en investigación no utilizado, lo devolverá al Promotor o a la persona designada o lo destruirá según las instrucciones del Promotor, y esto se documentará en los registros de contabilización de la medicación.
Administración de acetato de fludrocortisona intravítreo:
A los sujetos que reciban un tratamiento activo se les administrará una inyección IVT con 1 mg/0,1 ml o 2 mg/0,1 ml de acetato de fludrocortisona con una aguja de pared fina de 27 G, a juicio del IP.
El personal de la clínica que participe en el montaje de la bandeja de inyección, la preparación de la anestesia y la preparación y administración del fármaco del estudio seguirá las técnicas asépticas adecuadas para minimizar el riesgo de posibles acontecimientos adversos asociados con las inyecciones IVT (p. ej., endoftalmitis).
El fármaco en investigación se presentará en un kit que contiene 1 jeringa de 1 ml con una aguja de 27 G de 12 mm, 1 vial de 5 ml que contiene 10 mg de fludrocortisona estéril, 1 vial con 2 ml de diluyente para la reconstitución y una toallita con alcohol para limpiar la parte superior de los viales antes de perforar los tapones.
Preparación de la solución: El médico que realiza la inyección extraerá 1 ml o 0,5 ml de diluyente y reconstituirá el polvo. A continuación, el médico extraerá 0,1 ml del fluido listo para inyección.
Para minimizar la elevación de la PIO después de la inyección IVT de acetato de fludrocortisona, se debe realizar una descompresión del ojo antes de todas las inyecciones de acetato de fludrocortisona. Esto se hace aplicando una presión moderada sobre el globo con bastoncillos de algodón durante 30-60 segundos durante la preparación estética.
Además de los procedimientos descritos en este protocolo, se observará el cumplimiento terapéutico de las políticas institucionales específicas asociadas con las inyecciones IVT.
Terapias concomitantes:
Cualquier medicamento concomitante que reciba un participante al inicio del estudio o que se administre por cualquier motivo durante el estudio (excepto los medicamentos habituales que se administran para los procedimientos oculares requeridos por el protocolo, tal como los estéticos tópicos) se debe registrar en el documento fuente y en el CRD, incluida la fecha y hora de inicio y finalización, la dosis, la vía y la indicación. Por añadidura, todos los procedimientos oculares y no oculares, tales como los procedimientos quirúrgicos (excepto los procedimientos de tratamiento del estudio) también se deben registrar en el documento fuente, incluidas las fechas de inicio y finalización. Los anestésicos quirúrgicos, las terapias paramédicas o alternativas (p. ej., acupuntura, masajes) también se deben registrar en los documentos fuente y en el CRD. La metoclopramida u otros agentes para prevenir las náuseas inducidas por la inyección de fluoresceína se pueden administrar a juicio del IP.
Tratamiento de endoftalmitis:
La decisión de tratar a un participante por endoftalmitis o sospecha de endoftalmitis se guiará por el criterio clínico del investigador principal. El método de tratamiento (vitrectomía pars plana frente a punción vítrea) y la elección de los agentes antimicrobianos también quedan a juicio del IP y deben seguir los patrones de práctica estándar actuales. La decisión de utilizar esteroides IVT (p. ej., dexametasona) para el tratamiento de la endoftalmitis también queda a juicio del IP.
Procedimientos del estudio:
Diseño del estudio:
Se trata de un estudio en fase Ib para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una dosis única de acetato de fludrocortisona IVT en sujetos con AG asociada a la degeneración macular asociada a la edad.
Se incluirá en el estudio a los pacientes diagnosticados con AG asociada a la degeneración macular asociada a la edad en el ojo del estudio y que cumplan con todos los criterios de inclusión/exclusión.
Está previsto que en el estudio se incorpore a una cohorte inicial de 3 pacientes con una dosis de 1 mg/0,1 ml. Se pueden incluir un total de 9 participantes para evaluar el aumento escalonado de la dosis basándose en el algoritmo 3+3.
Se debe cribar a los pacientes hasta 14 días antes de recibir acetato de fludrocortisona. Al ingresar al estudio, a los pacientes se les asignará un número de cribado de sujetos. Los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión y exclusión y que el CEC confirme que son elegibles regresarán a la clínica para la administración de una dosis única de acetato de fludrocortisona IVT (Día 0), tal como se describe a continuación.
Todos los sujetos regresarán al centro clínico el Día 1 y el Día 7 para evaluar la seguridad a corto plazo después de la inyección. Después de eso, todos los sujetos regresarán para otras 6 visitas de seguimiento y 6 meses después de la inyección. Consulte el esquema del estudio a continuación.
La seguridad se valorará a lo largo del estudio; se recogerán muestras de sangre y orina en serie. También se tomarán muestras de sangre para la valoración FC del acetato de fludrocortisona.
La duración prevista de la participación en el estudio para cada sujeto es de aproximadamente 6 meses (desde el Día 0 hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento en el Mes 6 (Día 150)).
Está previsto que el estudio se lleve a cabo durante aproximadamente 12 meses (desde el cribado del primer sujeto hasta la finalización de la visita final del último sujeto).
Incorporación de sujetos:
Es responsabilidad del investigador garantizar que los sujetos cumplan los requisitos para participar en el estudio antes de la incorporación y durante todo el estudio. Antes de iniciar el proceso de cribado, se requiere la documentación del consentimiento informado firmado y fechado personalmente de cada sujeto, utilizando el DCI específico del estudio. Una vez que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito y se haya establecido la elegibilidad para participar, el personal del centro de investigación obtendrá el número de identificación del sujeto. Solo los sujetos elegibles se asignarán al FA de 1 mg/0,1 ml o 2 mg/0,1 ml al descubierto.
La incorporación se realizará en dos partes en orden para minimizar la probabilidad de que los sujetos estén expuestos a riesgos. Durante las partes 1 y 2, los sujetos serán cribados uno por uno, ya que inicialmente solo se incorporará a un paciente durante la parte 1 del ensayo. El primer sujeto incorporado participará en un período de cribado de hasta 14 días y en un período de seguimiento de 28 días para detectar una respuesta de la PIO.
Una vez que el primer sujeto haya completado el seguimiento de 28 días después de la inyección de 1 mg/0,1 ml de FA, se revisarán los datos de seguridad del sujeto un comité de revisión de la seguridad independiente revisará los datos de seguridad para determinar si se debe iniciar la incorporación de 2 pacientes adicionales en la primera cohorte de dosis de 1 mg/0,1 ml de FA. La incorporación se finalizará si > 2 pacientes experimentan acontecimientos adversos de toxicidad limitante relacionados con el fármaco del estudio. Si no se producen más de dos acontecimientos adversos considerados relacionados con el fármaco del estudio con una toxicidad limitante, se reclutará la segunda cohorte. La toxicidad limitante de la dosis se define por inflamación intraocular, aumento de PIO, reducción de la visión (pérdida de >15 letras) o hemorragia dentro de los 28 días después de la inyección.
La parte 2 tendrá lugar si los 3 sujetos han tolerado bien la dosis. La parte 2 involucra inicialmente a un solo sujeto tratado con 2 mg/0,1 ml de FA para evaluar la seguridad y la tolerabilidad. Se hará un seguimiento de este sujeto durante un máximo de 28 días y un comité de revisión de la seguridad independiente lo revisará antes de reclutar a otros 5 sujetos tratados con 2 mg/0,1 ml de FA, un total de 6 sujetos de la segunda cohorte.
Las actas de las reuniones se generarán en cada reunión y se incluirán en los archivos de estudio del promotor. No se prepararán informes formales antes ni después de estas reuniones. Como orientación general, se considerará que un sujeto ha tolerado una dosis si el sujeto no experimenta ningún acontecimiento adverso ni anomalía de laboratorio clínicamente significativos relacionados con el fármaco. Por el contrario, no se considerará que un sujeto ha tolerado la dosis si experimenta un acontecimiento adverso o anomalía de laboratorio clínicamente significativos relacionados con el fármaco durante la administración del fármaco del estudio o el período de seguimiento después de la administración.
La seguridad frente a la catarata se revisará en todos los participantes en la revisión de los 150 días.
Se entiende que la seguridad es un criterio médico que no se puede definir prospectivamente en detalle. Los sujetos serán monitorizados de cerca con observaciones clínicas y pruebas de laboratorio de seguridad.
Programación de visitas de estudio
A continuación, se presenta una descripción resumida de las visitas de estudio y los procedimientos y exploraciones que se realizarán. Consulte la tabla de la Programación de actividades (PdA) para obtener una programación detallada de los procedimientos/valoraciones para las programaciones de visitas Mensuales. Se pueden realizar valoraciones de seguridad adicionales no enumeradas en la presente memoria si se consideran necesarias a juicio del IP.
Detección: dentro de los 14 días anteriores al tratamiento
Visita 1: todos los sujetos: todos los procedimientos oftálmicos (incluida la obtención de imágenes) se deben realizar en ambos ojos:
1. Antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio, explique el propósito y la naturaleza del estudio y pida al paciente que lea, firme y feche el documento de consentimiento informado (DCI) aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC). Pida a la persona que obtiene el consentimiento del paciente y a un testigo, si procede, que firmen y fechen el DCI. 2. Obtenga un número de cribado para el sujeto. 3. Obtenga información sobre los datos personales, los antecedentes médicos/oculares y los medicamentos concomitantes utilizados 90 días antes de la inscripción. Incluya vitaminas, así como todos los medicamentos de venta libre y con prescripción. 4. Cribe al paciente para determinar los criterios de inclusión/exclusión. 5. Recoja sangre (incluida sangre para detectar HCG/FSH/LH, si corresponde) y orina para su análisis en el laboratorio y envíe las muestras al laboratorio central. 6. Tome las constantes vitales. 7. Realice el BCVA. 8. Realice la LL-BCVA. 9. Realice un examen oftálmico completo que incluya un examen con lámpara de hendidura de la córnea, el iris, la cámara anterior, el cristalino (LOCS III si se observa alguna opacidad en el cristalino) y la reacción acuosa (células y destellos), un examen del fondo de ojo dilatado del cuerpo vítreo y la retina y la medición de la PIO. 10. Obtenga imágenes de SD-OCT para que el IP determine la elegibilidad. 11. Obtenga imágenes de FAF para que el IP determine la elegibilidad. 12. Obtenga imágenes de NIFR. 13. Realice el DCFP para que el IP determine la elegibilidad. 14. Realice el FA para que el IP determine la elegibilidad.
Visita 2 (momento basal): todos los sujetos: salvo que se especifique lo contrario, todos los procedimientos oftálmicos (incluida la obtención de imágenes) se deben realizar únicamente en el ojo del estudio. 1. Verifique que se cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión, incluida la determinación de elegibilidad por parte del Ip . 2. Obtenga información sobre cualquier cambio en el estado de salud y/o el uso de medicamentos concomitantes. 3. Tome las constantes vitales antes y después de la dosis. Las constantes vitales se medirán en el plazo de 1 hora antes de la dosificación para el punto temporal anterior a la dosis. Las lecturas de las constantes vitales posteriores a la dosis se realizarán dentro de los 30 minutos posteriores a la dosificación. 4. Realice el BCVA. 5. Realice la LL-BCVA. 6. Realice un examen oftálmico completo que incluya un examen con lámpara de hendidura de la córnea, el iris, la cámara anterior, el cristalino (LOCS III si se observa alguna opacidad en el cristalino) y la reacción acuosa (células y destellos), un examen del fondo de ojo dilatado del cuerpo vítreo y la retina y la medición de la PIO. 7. Realice la inyección IVT de acetato de fludrocortisona. 8. Monitorice el ojo del estudio durante los 15 minutos posteriores a la inyección. 9. Monitorice los acontecimientos adversos.
Visita 3 (Día 1): todos los sujetos. Exploración posterior al tratamiento inicial:
salvo que se especifique lo contrario, todos los procedimientos oftálmicos (incluida la obtención de imágenes) se deben realizar únicamente en el ojo del estudio. 1. Obtenga información sobre cualquier cambio en el estado de salud y/o el uso de medicamentos concomitantes. 2. Tome las constantes vitales. 3. Realice el BCVA. 4. Realice la LL-BCVA. 5. Realice un examen oftálmico completo que incluya un examen con lámpara de hendidura de la córnea, el iris, la cámara anterior, el cristalino (LOCS III si se observa alguna opacidad en el cristalino) y la reacción acuosa (células y destellos), un examen del fondo de ojo dilatado del cuerpo vítreo y la retina y la medición de la PIO.
Monitorice los acontecimientos adversos:
Visitas de seguimiento: Días 7, 14, 28, 60, 90: salvo que se especifique lo contrario, todos los procedimientos oftálmicos (incluida la obtención de imágenes) se deben realizar únicamente en el ojo del estudio. En todas las visitas de seguimiento se realizarán los siguientes procedimientos: 1. Obtenga información sobre cualquier cambio en el estado de salud y/o el uso de medicamentos concomitantes. 2. Tome las constantes vitales. 3. Recoja sangre para el análisis FC (solo los días 7, 28 y 90). 4. Realice un examen oftálmico completo que incluya un examen con lámpara de hendidura de la córnea, el iris, la cámara anterior, el cristalino (LOCS III si se observa alguna opacidad en el cristalino) y la reacción acuosa (células y destellos), un examen del fondo de ojo dilatado del cuerpo vítreo y la retina y la medición de la PIO. 5. Monitorice los acontecimientos adversos. Visita de cierre (o de cierre anticipada): Día 150: todos los procedimientos oftálmicos se deben realizar en AMBOS OJOS. 1. Obtenga información sobre cualquier cambio en el estado de salud y/o el uso de medicamentos concomitantes. 2. Recoja sangre y orina para su análisis en el laboratorio y envíe las muestras al laboratorio central. 3. Recoja sangre para el análisis FC. 4. Tome las constantes vitales. 5. Realice una prueba de embarazo en orina. - Solo MCCG.
6. Realice el BCVA. 7. Realice un examen oftálmico completo que incluya un examen con lámpara de hendidura de la córnea, el iris, la cámara anterior, el cristalino (LOCS III si se observa alguna opacidad en el cristalino) y la reacción acuosa (células y destellos), un examen del fondo de ojo dilatado del cuerpo vítreo y la retina y la medición de la PIO.
7. Obtenga imágenes de SD-OCT. 8. Obtenga imágenes de FAF. 9. Obtenga imágenes de NIFR. 10. Realice el DCFP.
11. Obtenga imágenes de FA. 12. Monitorice los acontecimientos adversos.
Visita no programada:
Si un sujeto regresa al centro clínico antes de su próxima visita programada para valorar un acontecimiento adverso o a petición del IP, todas las valoraciones realizadas en la Visita no programada se deben documentar en el registro fuente del paciente y en el CRDe.
Perdido durante el seguimiento:
Se considerará a un participante como perdido durante el seguimiento si no regresa a > 1 visita programada y el personal del centro del estudio no puede ponerse en contacto con él.
Se deben tomar las siguientes medidas si un participante no regresa a la clínica para una visita de estudio requerida:
• El centro intentará ponerse en contacto con el participante y reprogramar la visita perdida en el plazo de una semana y asesorar al participante sobre la importancia de mantener la programación de visitas asignada y determinar si el participante desea y/o debe continuar en el estudio.
• Antes de considerar a un participante como perdido durante el seguimiento, el investigador o la persona designada hará todo lo posible por recuperar el contacto con el participante (siempre que sea posible, 3 llamadas telefónicas y, si es necesario, una carta certificada a la última dirección postal conocida del participante o métodos locales equivalentes). Estos intentos de contacto se deben documentar en la historia clínica o el archivo de estudio del participante.
• Si el participante sigue sin poder ser localizado, se considerará que se ha retirado del estudio con la razón principal de perdido durante el seguimiento.]
Valoraciones y procedimientos del estudio
Las siguientes evaluaciones se realizarán durante el estudio descrito en la Programación de actividades.
Procedimientos de consentimiento informado
El o los investigadores principales de cada centro se asegurarán de que el sujeto reciba información oral y escrita completa y suficiente sobre la naturaleza, el propósito y los posibles riesgos y beneficios del estudio. También se debe notificar a los sujetos que son libres de abandonar el estudio en cualquier momento. Se debe dar al sujeto la oportunidad de hacer preguntas y se le debe dar tiempo para considerar la información proporcionada.
Se debe obtener el consentimiento informado firmado y fechado del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento de estudio.
El o los investigadores principales deben conservar el formulario de consentimiento informado original firmado. Se debe entregar al sujeto una
Constantes vitales
En la visita de inyección, se medirán las constantes vitales en el plazo de 1 hora antes de la dosificación y dentro de los 30 minutos posteriores a la dosificación.
Se medirán las constantes vitales antes de la venopunción. Las constantes vitales incluyen la medición de la presión arterial (PA) y del pulso. Después de que el paciente haya estado sentado durante 3 minutos, con la espalda apoyada y ambos pies plantados en el suelo, se medirá la PA sistólica y diastólica con un dispositivo validado automático, con un manguito del tamaño adecuado. En caso de que los tamaños de manguito disponibles no sean lo suficientemente grandes para la circunferencia del brazo del paciente, se puede utilizar un esfigmomanómetro con un manguito del tamaño adecuado. Si las constantes vitales están fuera del intervalo durante el cribado/la elegibilidad, el investigador puede obtener dos lecturas adicionales, de modo que se realicen un total de hasta tres valoraciones consecutivas, con el paciente sentado en silencio durante aproximadamente cinco minutos antes de repetir la valoración. Al menos la última lectura debe estar dentro de los intervalos proporcionados anteriormente para que el paciente pueda participar. Todas las pruebas anteriores se realizarán después de descansar durante 3 minutos en todas las visitas.
En la Visita 1 (cribado) se medirán la altura en centímetros (cm) y el peso corporal (redondeado al 0,1 kilogramo [kg] más cercano con ropa de interior, pero sin zapatos). El índice de masa corporal (IMC) se calculará mediante la siguiente fórmula: IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2.
Análisis de laboratorio de sangre y orina
La recogida de sangre y orina se realizará en el centro del estudio y las muestras se enviarán a un laboratorio central para su análisis.
Se realizarán las siguientes pruebas de laboratorio clínico: hematología: hemoglobina; hematocrito; recuento de glóbulos rojos (RBC); recuento de plaquetas; recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial; bioquímica: nitrógeno ureico sanguíneo (NUS); creatinina; bilirrubina (total, directa e indirecta); albúmina; fosfatasa alcalina (ALP); aspartato aminotransferasa (AST); alanina aminotransferasa (ALT); creatina cinasa; glucosa; electrolitos (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato); análisis de orina: pH; densidad relativa; proteína; glucosa; cetonas; bilirrubina; sangre; nitrito; urobilinógeno; esterasa leucocitaria; otros: gonadotropina coriónica humana (HCG) a; hormona foliculoestimulante (FSH) b; hormona luteinizante (LHB).
El investigador debe revisar los resultados de las pruebas de laboratorio clínico de la Visita de cribado (incluidos los resultados de las nuevas comprobaciones) y confirmar que estos resultados no muestran pruebas de ninguna afección médica que pudiera hacer que la participación en el estudio fuera inapropiada. El investigador también debe evaluar cualquier cambio con respecto al momento basal en las visitas de seguimiento y en la visita final.
Notas: a. Se realizará una prueba de embarazo en suero (es decir, HCG) para mujeres con capacidad de gestación solo durante el cribado. b. La FSH y la LH se determinarán en mujeres posmenopáusicas solo durante el cribado.
Prueba de embarazo en orina
La prueba de embarazo en orina se realizará en MCCG solo como se describe en el diagrama de flujo del estudio.
Agudeza visual mejor corregida
La prueba de agudeza visual mejor corregida (incluida la LL-BCVA), realizada por un examinador certificado en AV, debe preceder a cualquier exploración que requiera la administración de colirio para dilatar el ojo o a cualquier exploración que requiera contacto con el ojo. La agudeza visual mejor corregida (BCVA) del ETDRS se obtendrá en cada ojo por separado durante el cribado (Visita 1). Esta valoración se debe realizar antes de la dilatación de la pupila. El número de letras leídas correctamente (para cada ojo) se registrará en el documento de estudio correspondiente. Durante el resto de las visitas de estudio (Visitas 2-8), la BCVA solo se obtendrá en el ojo del estudio.
Examen oftálmico completo
El examen oftálmico completo consistirá en lo siguiente: exploración externa del ojo y los anexos; cribado sistemático para determinar la capacidad de respuesta de los párpados y las pupilas (incluida ptosis, forma anómala de la pupila, pupilas desiguales, reacción anómala a la luz y defecto pupilar aferente); exploración con lámpara de hendidura (córnea, cámara anterior, iris, cristalino, reacción acuosa [células y destellos]). Si se observa un hallazgo anómalo en el cristalino durante la exploración con lámpara de hendidura, en cualquier visita, después el hallazgo se debe caracterizar más detalladamente con LOCS III. Todas las visitas posteriores para ese sujeto deben incluir LOCS III. En el MDP se presenta una descripción completa de los procedimientos estandarizados y las escalas de puntuación de LOCS III; examen del fondo de ojo dilatado que incluye la evaluación de la retina y el cuerpo vítreo (es decir, anomalías del segmento posterior, hemorragia/desprendimiento de la retina y densidad de la hemorragia vítrea y células vítreas); escalas de puntuación de la densidad de hemorragia vítrea y células vítreas; la presión intraocular (PIO) se medirá en ambos ojos en la Visita 1 según la práctica habitual del centro del estudio y se registrará en el documento de estudio correspondiente. Durante el resto de las visitas de estudio (Visitas 2-9), la PIO solo se obtendrá en el ojo del estudio.
Obtención de imágenes oculares
Las siguientes imágenes oculares se obtendrán como se describe en la programación de visitas anterior; véase también la PdA: fotografía digital en color del fondo de ojo; angiografía con fluoresceína; tomografía de coherencia óptica de dominio espectral; autofluorescencia del fondo de ojo; imágenes de reflectancia infrarroja. Solo se realiza en centros clínicos seleccionados con el sistema Heidelberg Spectralis®.
Valoración posterior a la inyección
El ojo del estudio se valorará antes y después de la inyección para garantizar que el procedimiento de inyección y/o el medicamento del estudio no hayan puesto en peligro la salud del ojo. La valoración inicial posterior a la inyección se debe realizar dentro de los 15 minutos posteriores a la inyección e incluir una valoración general de la visión (percepción de la luz) y la monitorización de la PIO. Si el sujeto supera la prueba de visión sin corrección óptica y la PIO es < 30 mmHg, el sujeto puede irse del centro. Si el sujeto no supera la prueba de visión sin corrección óptica y/o la PIO es > 30 mmHg, las valoraciones continuarán cada 30 minutos aproximadamente hasta que el sujeto supere la prueba de visión sin corrección óptica y la PIO sea de 30 mmHg.
Cualquier sujeto que desarrolle un aumento significativo y sostenido de la PIO (> 30 mmHg) o la arteria central de la retina (ACR) no esté perfundida adecuadamente después de la inyección, debe ser monitorizado según el criterio clínico del IP y se puede someter a procedimientos y mediciones de la PIO adicionales además de los especificados en el protocolo, así como a procedimientos para reducir la PIO. Si se observa alguna preocupación o toxicidad inmediata, el sujeto permanecerá en el sitio y será tratado según el criterio clínico del IP.
Volumen de sangre para las valoraciones del estudio
Volumen sanguíneo durante el estudio (hasta el Día 150), véase la Tabla 6.
Acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
Se notificarán todos los acontecimientos adversos (AA) (tal como se definieron anteriormente), ya sean observados por el IP o uno de sus colaboradores médicos, o notificados por el participante de forma espontánea o como respuesta a preguntas directas. Todos los acontecimientos adversos (oculares, no oculares, graves, no graves, voluntarios y provocados) se deben documentar en los registros del estudio.
Definición de acontecimientos adversos (aa)
Un acontecimiento adverso es cualquier suceso médico desfavorable en un sujeto que recibe un producto farmacéutico. El suceso no tiene que tener necesariamente una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un fármaco, ya se considere relacionado o no con el fármaco.
Nota: Para los fines de este estudio, los valores anómalos de laboratorio no se considerarán acontecimientos adversos salvo que el investigador los considere clínicamente significativos. Todos los valores anómalos de laboratorio se registrarán en la base de datos y los análisis apropiados se presentarán en el informe final del estudio.
Definición de acontecimientos adversos graves (aag)
Un acontecimiento adverso grave (AAG) se define como cualquier suceso médico desfavorable que, a cualquier dosis: provoca la muerte; es potencialmente mortal: esto significa que el sujeto corría riesgo de muerte en el momento del acontecimiento; no significa que el acontecimiento hubiera podido causado la muerte si hubiera ocurrido de forma más grave; hospitalización requerida o prolongación de la hospitalización existente; resulta en una incapacidad persistente o significativa o una interrupción sustancial de la capacidad para llevar a cabo las funciones de la vida normal; o es una anomalía congénita o un defecto congénito.
Los acontecimientos adversos relacionados con un producto sanitario importantes que pueden no provocar la muerte, ser potencialmente mortales o requerir hospitalización se pueden considerar graves cuando, basándose en el criterio médico apropiado, pueden poner en peligro al paciente o al sujeto y pueden requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados en la definición anterior.
Se debe ejercer el criterio médico y científico para decidir si un AA es grave y si es apropiado notificarlo de forma urgente.
Acontecimientos adversos de especial interés
Un acontecimiento adverso de especial interés es aquel de interés científico y médico específico del producto o programa del Promotor, donde puede ser apropiado una monitorización continua y una comunicación rápida por parte del Investigador con el Promotor. Estos acontecimientos adversos pueden ser graves o no graves. Los acontecimientos adversos aplicables pueden requerir una investigación adicional para caracterizarlos y comprenderlos y, dependiendo de la naturaleza del acontecimiento, también se requiere que el Promotor del ensayo se comunique rápidamente con otras partes. Estos acontecimientos adversos de especial interés se deben notificar utilizando el mismo mecanismo y plazo (es decir, dentro de un día hábil a partir del conocimiento del acontecimiento por parte del Investigador o delegado) que los descritos para los acontecimientos adversos graves. Los acontecimientos adversos de especial interés incluyen los siguientes: endoftalmitis; inflamación ocular 4+; inflamación ocular 2-3+ que no disminuye en 1+ o menos dentro de los 30 días desde la presentación del acontecimiento; pérdida sostenida (> 5 minutos) de la percepción de la luz después de la inyección de FA; elevación sostenida de la PIO (30 mmHg) transcurridos 90 minutos después de la inyección; cualquier elevación de la PIO que requiera una intervención quirúrgica (es decir, paracentesis); nueva hemorragia vítrea de una gravedad > 2+ que no se resuelve en un plazo de los 14 días posteriores a la presentación del acontecimiento; progresión de la catarata.
Si se produce un acontecimiento adverso de especial interés en un sujeto del estudio, se hará un seguimiento del sujeto del estudio para la resolución del acontecimiento adverso. El Promotor tomará una decisión con respecto a una exposición adicional al tratamiento del estudio y a una participación adicional en el estudio.
Valoración y registro de acontecimientos adversos
El investigador indagará, mediante una conversación con el sujeto, los sucesos de AA durante cada visita del sujeto y registrará la información en los documentos fuente del centro. Para cada AA, el IP debe anotar las fechas de inicio y resolución, la gravedad, si cumple con la definición de un AAG, la relación del acontecimiento con el fármaco del estudio, las medidas adoptadas en relación con el fármaco del estudio y el resultado del acontecimiento. Los datos se deben transcribir de los documentos fuente al CRD según las instrucciones del CRD.
Al notificar un acontecimiento adverso, la descripción del acontecimiento debe utilizar la terminología que mejor se ajuste a la descripción del acontecimiento, tal como se encuentra en los “ Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos” (CTCAE, v 4.03). Si un término CTCAE disponible se ajusta bien al acontecimiento, es posible que no se necesiten descriptores adicionales.
Sin embargo, el Investigador debe agregar cualquier descripción necesaria para aclarar el acontecimiento o ubicarlo en un contexto apropiado. Si no puede encontrar un término apropiado que se ajuste al acontecimiento adverso en el CTCAE y no conoce el término preferido de MedDRA, la descripción del acontecimiento adverso debe incluir un diagnóstico, signo o síntoma con información adicional para facilitar la posterior categorización en términos de codificación de MedDRA.
Intensidad
El IP debe clasificar la gravedad de todos los acontecimientos adversos notificados en una de las cinco categorías siguientes: grado 1 (leve), grado 2 (moderado), grado 3 (grave), grado 4 (potencialmente mortal) o grado 5 (muerte relacionada con AA). Las escalas de puntuación de gravedad estandarizadas del CTCAE para el tipo específico de acontecimiento adverso notificado se deben utilizar cuando esté disponible un término del CTCAE que se ajuste. Si no se aplica ninguna referencia a una escala de puntuación estándar o no está disponible de inmediato, utilice la siguiente guía:
GRADO 1: LEVE: persistencia de cualquier suceso médico, de cualquier otra manera insignificante, más allá de las 72 horas, o cualquier AA transitorio (< 72 horas) que el IP considere relacionado con el fármaco del estudio. No se requiere terapia ni intervención médica o es mínima, no es necesaria la hospitalización, no hay o hay poca limitación en las actividades normales; se puede emplear una terapia sin prescripción o de un solo uso con prescripción para aliviar los síntomas. Los acontecimientos adversos leves se pueden enumerar como consecuencias esperadas de la terapia para cualquier protocolo dado, y las medidas de apoyo estándar para tal acontecimiento esperado no necesariamente elevan el acontecimiento a un grado superior.
GRADO 2: MODERADO: limitación leve a moderada de la actividad; es posible que se necesite algo de asistencia; posiblemente ninguna, pero usualmente se requiere una intervención/terapia mínima, es posible la hospitalización.
GRADO 3: GRAVE: marcada limitación de actividad, usualmente se requiere algo de asistencia; se requiere intervención/terapia médica; hospitalización posible o probable. [Específicamente, en el caso de los acontecimientos adversos oculares de este estudio relacionado con la visión, una afección que ponga inmediatamente en peligro la vista (p. ej., una perforación corneal inminente o un desprendimiento de retina) se puede clasificar como de Grado 3 si provoca ceguera total en el ojo o los ojos afectados].
GRADO 4: POTENCIALMENTE MORTAL: limitación extrema de la actividad, se requiere asistencia significativa e inmediata; se requiere una terapia/intervención médica significativa para prevenir la pérdida de vidas; hospitalización, tratamiento de emergencia o cuidados paliativos probables. Este grado se utiliza cuando, en opinión del IP, el participante corría un riesgo sustancial de morir en el momento del acontecimiento adverso o si se sospechaba que el uso o el uso continuo del producto experimental habría provocado la muerte del participante. (Esto no incluye una reacción que, de haber ocurrido en una forma más grave, podría haber causado la muerte. Por ejemplo, la hepatitis inducida por fármacos que se resolvió sin pruebas de insuficiencia hepática no se consideraría potencialmente mortal, aunque la hepatitis inducida por fármacos puede ser mortal).
GRADO 5: MUERTE: muerte relacionada con AA.
Causalidad:
El IP (o un médico autorizado del estudio) debe presentar una atribución de la causalidad del acontecimiento adverso notificado sobre el procedimiento o producto experimental.
La atribución debe tener en cuenta tanto la asociación temporal como cualquier información física, fisiológica o toxicológica conocida sobre el producto experimental que pueda inferir razonablemente la causalidad. La causalidad solo debe tenerse en cuenta para el producto experimental y no para ninguna exploración del estudio o procedimientos de diagnóstico estándar. Las cuatro categorías de atribución son: No relacionado: no sigue una secuencia temporal razonable desde la administración del fármaco del estudio. El acontecimiento o la anomalía en las pruebas de laboratorio se debe claramente a causas ajenas (enfermedad, otros fármacos, entorno, etc.). Probablemente no relacionado: no sigue un patrón conocido de respuesta al fármaco del estudio. No sigue una secuencia temporal razonable desde la administración del fármaco del estudio. La enfermedad u otros fármacos proporcionan una explicación plausible.
No reaparece ni empeora cuando se vuelve a administrar el fármaco del estudio. Posiblemente relacionado: sigue un patrón conocido de respuesta al fármaco del estudio. La secuencia temporal desde la administración del fármaco del estudio es razonable. También podría explicarse por una enfermedad u otros fármacos. Probablemente relacionado: sigue un patrón conocido de respuesta al fármaco del estudio. La secuencia temporal desde la administración del fármaco del estudio es razonable. Respuesta a la retirada clínicamente razonable. No se puede explicar razonablemente por las características conocidas del estado clínico del participante, los factores ambientales u otras terapias administradas al sujeto.
Notificación de acontecimientos adversos graves
Todos los AAG (definidos en la presente memoria), independientemente de que se consideren relacionados o no con el medicamento del estudio, se notificarán al Promotor (o al Monitor médico designado) por teléfono, correo electrónico o fax en un plazo de 24 horas a partir de que el Investigador tenga conocimiento de tales AAG. Los datos de contacto figuran en el formulario de acontecimientos adversos graves.
El informe de AAG inicial debe incluir, como mínimo, la siguiente información: número de protocolo; número de centro; número de cribado del sujeto, iniciales, sexo y fecha de nacimiento; nombre del IP y dirección del centro del investigador; detalles del a AG; criterio para la clasificación como “ grave” ; fecha de presentación del AAG.
Los informes de seguimiento del AAG se deben presentar a medida que se disponga de más información, y el informe de AAG final debe incluir información sobre la intensidad del AAG, el resultado y la relación con el fármaco del estudio; fechas de administración del fármaco del estudio, medicamentos concomitantes y cualquier otra información pertinente. El IP también debe proporcionar copias claras de los documentos justificativos, según sea necesario (p. ej., el resumen del alta hospitalaria, los informes de laboratorio, los informes de autopsias, etc.), sin los datos de identificación personal del sujeto. Se realizará un seguimiento de todos los AAG hasta que se resuelva el acontecimiento agudo, incluso si el sujeto abandona el estudio antes de la resolución. El Investigador debe informar a la IRB/IEC de los AAG que se produzcan en su centro, según sea necesario.
Acontecimientos adversos esperados
Aa esperados relacionados con el producto experimental:
No se espera ningún AA ocular o sistémico relacionado con el fármaco en investigación a las dosis propuestas en este protocolo.
Aa esperados relacionados con el procedimiento de inyección ivt:
Se esperan molestias leves relacionadas con el procedimiento de inyección (incluido el uso de un blefaróstato, gotas anestésicas, gotas midriáticas, gotas antibióticas, gotas de povidona yodada o irrigación e inyección de anestésico subconjuntival, así como la inserción real de la aguja IVT). Estos acontecimientos adversos relacionados con el procedimiento incluyen, aunque no de forma limitativa: enrojecimiento, dolor ocular leve, irritación ocular, alteración visual, sensación anómala en el ojo, etc., y se clasificarán como se indica en la presente memoria.
Progresión de la enfermedad
Una afección que el IP considere una progresión inequívoca de la enfermedad de DMAE en el ojo del estudio o en el otro ojo se debe identificar como tal en los documentos fuente del participante y no se debe registrar como un acontecimiento adverso en el CRD, tal como crecimiento de la lesión, sangrado de la lesión, lesión que exuda fluido, desgarro del EPR y depósito extenso de lípidos. Todas las demás afecciones se deben registrar como un acontecimiento adverso. La naturaleza inequívoca de la progresión de la enfermedad se debe indicar en los documentos fuente. La progresión normal o el empeoramiento de la afección médica durante el estudio (p. ej., pérdida de visión debido a la progresión de la DMAE), por sí solos, no constituyen necesariamente un acontecimiento adverso, salvo que el cambio pueda atribuirse razonablemente a una acción del producto experimental y no solo a su falta de eficacia.
Retirada
Los participantes pueden optar por retirarse de este estudio por cualquier motivo y en cualquier momento sin penalización ni prohibición de incorporarse a otros protocolos clínicos.
Al participante que desee retirarse por completo del estudio se le ofrecerá una visita de cierre anticipada.
Esta visita de cierre anticipada incluirá las exploraciones que se describen en la presente memoria.
Embarazo durante el ensayo clínico
Las MCCG no están excluidas del estudio siempre que se utilicen métodos de control de la natalidad adecuados. Antes de la incorporación al ensayo clínico, se debe informar a las MCCG de la importancia de evitar el embarazo durante el ensayo y de los posibles riesgos asociados con un embarazo involuntario. Las MCCG y los hombres con parejas que sean MCCG recibirán instrucciones para que utilicen un método de control de la natalidad aceptable (tal como se definió anteriormente) durante la duración del estudio. Se aconsejará a los sujetos varones que eviten donar esperma después de la dosificación del Día 1 hasta la última visita final.
Durante el ensayo, se indicará a los sujetos que sean mujeres que se pongan en contacto inmediatamente con el Investigador si sospechan que pueden estar embarazadas. Se debe contactar inmediatamente con el Promotor del estudio y se tomará una decisión con respecto a la continuación de la mujer embarazada en el estudio basándose en las circunstancias que rodearon el embarazo. El embarazo no se notifica como un acontecimiento adverso; sin embargo, las complicaciones se pueden notificar. Si un sujeto que sea mujer o la pareja de un sujeto varón queda embarazada durante el estudio, el IP debe notificar el embarazo al Monitor médico en un plazo de 24 horas desde la notificación. El Investigador debe hacer un seguimiento del embarazo hasta su finalización. Al finalizar el embarazo, el Investigador documentará y notificará el resultado. Si el resultado del embarazo cumple con los criterios para clasificarlo como AAG (es decir, una complicación posparto, muerte fetal, muerte neonatal o anomalía congénita), el investigador debe seguir los procedimientos para notificar de un AAG.
Consideraciones estadísticas
Los resúmenes descriptivos incluirán la media, la desviación estándar, la mediana y el intervalo para las variables continuas y los recuentos y porcentajes para las variables categóricas.
Población para análisis
Análisis de seguridad: todos los sujetos que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento se incluirán en la evaluación de la seguridad de FA.
Criterio(s) de valoración de eficacia: el análisis de eficacia se basará en una población por intención de tratar (IDT), que se define como todos los sujetos que recibieron la dosis única de tratamiento y que tienen al menos una visita en el mes 2 o después. El mes 2 es la primera visita de tratamiento en la que se mide el área de la lesión. Los análisis de eficacia por protocolo (PP) incluirán a todos los sujetos aleatorizados que regresen para el Día 150 de seguimiento.
La seguridad es la población principal de análisis para los criterios de valoración de seguridad, y la IDT es la población principal de análisis para los criterios de valoración de eficacia. La asignación de los participantes a cada población de análisis se basará en la revisión de los datos una vez finalizada toda la recopilación de datos, la monitorización por parte del adjunto de investigación clínica y la resolución de la primera ronda de consultas por parte de la administración de datos y antes del bloqueo de la base de datos.
Características demográficas y del momento basal
Las variables demográficas y del momento basal de los participantes (edad, sexo, etnia, raza, altura, peso e IMC) se resumirán con estadísticas descriptivas. El sexo, la etnia y la raza se resumirán con recuentos de frecuencia y porcentajes. Las valoraciones oculares del momento basal también se resumirán de forma descriptiva.
Los resultados de las pruebas de embarazo, los medicamentos concomitantes y los datos de los antecedentes médicos de cada participante se presentarán en las listas de datos. Los medicamentos concomitantes se resumirán de forma descriptiva mediante recuentos de frecuencia y porcentajes.
Análisis de los criterios de valoración principales de seguridad
No se realizarán estadísticas inferenciales formales sobre las valoraciones de seguridad. los métodos estadísticos para los análisis de seguridad serán principalmente de naturaleza descriptiva. La inyección de acetato de fludrocortisona a 1 mg/0,1 ml y 2 mg/0,1 ml se considerará segura y tolerable basándose en el número de sujetos que presenten AA graves relacionados con el fármaco del estudio. Se entiende que la seguridad es un criterio médico que no se puede definir prospectivamente en detalle. Sin embargo, como orientación general, se considerará que un sujeto ha tolerado una dosis si el sujeto no experimenta ningún acontecimiento adverso ni anomalía de laboratorio clínicamente significativos relacionados con el fármaco. Por el contrario, no se considerará que un sujeto ha tolerado la dosis si experimenta un acontecimiento adverso o anomalía de laboratorio clínicamente significativos relacionados con el fármaco durante la administración del fármaco del estudio o el período de seguimiento después de la administración.
Los listados y resúmenes de todos los datos de seguridad se presentarán utilizando la población de análisis de la seguridad. Se calcularán estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) para los resúmenes de los datos de seguridad continuos y los recuentos de frecuencia y los porcentajes (cuando proceda) se calcularán para los resúmenes de los datos de seguridad discretos/categóricos.
Los acontecimientos adversos (AA) se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) y los datos se resumirán según la clase de órgano, aparato o sistema y el término preferido. El número y el porcentaje de participantes que notifican cada AA se resumirán de forma descriptiva (n = 9). Un participante con dos o más AA dentro del mismo nivel de resumen (es decir, clase de órgano, aparato o sistema o término preferido) se contará solo una vez en ese nivel. También se presentará el número de AA notificados. Los acontecimientos adversos también se resumirán por gravedad, así como por relación con el tratamiento del estudio. Se proporcionará una lista de datos de AA por participante, que incluirá el término literal, el término preferido, la clase de órgano, aparato o sistema, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio. Se generarán listados separados para los AAG y los AA que conduzcan al abandono del estudio/tratamiento.
Todos los parámetros de hematología, bioquímica sanguínea y análisis de orina (variables continuas) se resumirán mediante estadísticas descriptivas para todas las visitas de estudio valoradas, incluido el cambio con respecto al momento basal (último valor prequirúrgico) en todas las valoraciones posquirúrgicas. Todos los datos de laboratorio se incluirán en las listas de datos y se marcarán todos los valores de las pruebas que estén fuera del intervalo normal.
Todos los parámetros de las constantes vitales se resumirán mediante estadísticas descriptivas por visita de estudio, incluido el cambio con respecto al momento basal (último prequirúrgico) en todas las valoraciones posquirúrgicas.
Se enumerarán las valoraciones individuales de las constantes vitales de cada participante. Los hallazgos de las exploraciones físicas se enumerarán para cada participante y se resumirán de forma descriptiva mediante el recuento y el porcentaje por visita de estudio.
Análisis de criterios de valoración secundarios
Los criterios de valoración de la eficacia son los criterios de valoración secundarios de este estudio, que incluyen una exploración ocular completa.
La agudeza visual mejor corregida (BCVA) del ETDRS se puntuará con referencia a las letras del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS). El ETDRS se tratará como datos continuos y las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) se resumirán para el valor observado del ETDRS y el cambio con respecto al momento basal en cada visita posquirúrgica. El análisis exploratorio de los cambios del ETDRS a lo largo del tiempo se valorará mediante el uso de un modelo mixto. Las correlaciones entre medidas repetidas del mismo participante se tendrán en cuenta mediante el modelo mixto. Se estimará la media de mínimos cuadrados del cambio de ETDRS con respecto al momento basal y su intervalo de confianza del 95 % en cada visita. Se realizarán análisis similares para las presiones intraoculares. Los criterios de valoración de eficacia categóricos, tales como los resultados de los exámenes de biomicroscopia con lámpara de hendidura, los resultados de los exámenes de oftalmoscopia con dilatación, la fotografía en color del fondo de ojo y los resultados de la OCT, se resumirán descriptivamente mediante recuento de frecuencias y porcentaje (proporción), donde corresponda.
Análisis intermedio
No hay ningún análisis intermedio formal planificado para este estudio.
Tamaño de muestra
Está previsto que se incorporen al estudio hasta 12 participantes con atrofia geográfica secundaria a degeneración macular asociada a la edad con agudeza visual (20/32 a 20/2000, equivalente de Snellen), siguiendo el método 3+3. El tamaño de la muestra elegido para este estudio se seleccionó sin justificación estadística formal, pero los números elegidos se consideran suficientes para evaluar los objetivos del estudio. El tamaño de la muestra se determinó sobre la base de consideraciones prácticas y logísticas, y no basándose en el poder estadístico con respecto a la prueba de hipótesis o la precisión con respecto a la estimación de los parámetros.
Este ensayo en fase 1 se diseñó para identificar cualquier toxicidad limitante importante y para determinar si esta dosis es adecuada para el ensayo en fase 2. Esto también se diseñó para minimizar la probabilidad de que un número mínimo de sujetos estén expuestos al fármaco en investigación.
Este es un estudio al descubierto y no se lleva a cabo ninguna aleatorización en este estudio.
Datos ausentes
Generalmente, los datos ausentes no se imputarán en los datos de seguridad o eficacia.
Recopilación, retención y monitorización de datos
Instrumentos de recopilación de datos
El investigador preparará y mantendrá documentos fuente satisfactorios y precisos diseñados para registrar todas las observaciones y otros datos pertinentes de cada participante tratado con el fármaco del estudio.
El personal del estudio de cada centro introducirá los datos de los documentos fuente correspondientes a la visita de un participante en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe) específico del protocolo cuando la información correspondiente a esa visita esté disponible. Los participantes no se identificarán por su nombre en la base de datos del estudio ni en ningún documento del estudio que recopile el Promotor (o la persona designada), sino que se identificarán mediante un número de centro, número de participante e iniciales.
Si es necesario corregir un CRDe, las marcas de fecha y hora registran quién introduce o actualiza los datos del CRDe y crean un registro de auditoría electrónico. El Investigador es responsable de toda la información recopilada sobre los participantes incorporados a este estudio. El Investigador debe revisar y verificar que todos los datos recopilados durante el curso de este estudio estén completos y sean precisos. Una copia del CRD permanecerá en el centro del Investigador al finalizar el estudio.
Procedimientos de gestión de datos
Los datos se introducirán en una base de datos validada. El grupo de Gestión de datos será responsable del procesamiento de los datos, según la documentación de los procedimientos. El bloqueo de la base de datos se producirá una vez que se hayan completado los procedimientos de garantía de calidad.
Todos los procedimientos para la manipulación y análisis de datos se llevarán a cabo utilizando buenas prácticas informáticas que cumplan con las directrices de la FDA para la manipulación y el análisis de datos para ensayos clínicos.
Control de calidad de datos e informes
Una vez que los datos se hayan introducido en la base de datos del estudio, se implementará un sistema de comprobaciones informatizadas de validación de datos que se aplicará a la base de datos de forma regular.
Las consultas se introducen, se hace un seguimiento y se resuelven directamente a través del sistema EDC. La base de datos del estudio se actualizará según las consultas resueltas. Se documentarán todos los cambios en la base de datos del estudio.
Datos de archivo
La base de datos está protegida contra el acceso no autorizado mediante procedimientos de seguridad establecidos; se mantendrán copias de seguridad apropiadas de la base de datos y los archivos de software relacionados. El administrador de la base de datos realiza copias de seguridad de las bases de datos junto con cualquier actualización o cambio en la base de datos.
En los momentos críticos del protocolo (p. ej., la producción de informes intermedios e informes finales), los datos para el análisis se bloquean y se borran según los procedimientos establecidos.
Disponibilidad y retención de los registros del producto en investigación
El Investigador debe hacer que los datos del estudio estén accesibles para el monitor, otros representantes autorizados del Promotor (o la persona designada), la IRB/IEC y los inspectores de la agencia reguladora (p. ej., FDA, TGA), si lo solicitan. Se debe mantener un archivo para cada participante que incluya el Consentimiento informado firmado, el formulario de autorización y asentimiento de la HIPAa y copias de toda la documentación fuente relacionada con ese participante. El Investigador debe garantizar la fiabilidad y disponibilidad de los documentos fuente de los que se obtuvo la información del CRDe.
Todos los documentos del estudio (expedientes de pacientes, formularios de consentimiento informado firmados, copias de los CRDe,
cuaderno de archivos del estudio, etc.) deben conservarse de forma segura durante un período de quince años tras la finalización del estudio.
Monitorización
Las visitas de monitorización serán realizadas por representantes del Promotor según el Título 21, Partes 50, 56 y 312 del CFR de los EE. UU. y las Directrices del ICH para BPC (E6). Al firmar este protocolo, el investigador otorga permiso al Promotor (o a la persona designada) y a las autoridades reguladoras correspondientes para llevar a cabo la monitorización y/o la auditoría en el centro de toda la documentación apropiada del estudio.
Comité de vigilancia de datos y seguridad
Se convocará un CVDS independiente. La misión del CVDS será garantizar la conducta ética del ensayo y proteger los intereses de seguridad de los pacientes de este estudio.
El CVDS será responsable de revisar los resultados de seguridad acumulativos del estudio. El CVDS se reunirá antes del inicio del estudio y revisará todos los datos de seguridad/tolerabilidad disponibles (p. ej., acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, valoraciones de laboratorio clínico, presión arterial, hematología y urología) el Día 0 y 1 mes después de la inyección IVT de FA del participante inicial de las partes 1 y 3 (antes de las partes 2 y 4 del estudio), y se reunirá según sea necesario durante el período del estudio para revisar datos y posibles riesgos de seguridad. Los criterios para evaluar la continuación del estudio se relacionarán con la seguridad del estudio, incluida la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios oculares y/o sistémicos, que no se limitan a, pero que incluyen; cambio en la PIO superior a 10 mmHg, pérdida de 15 letras o más de la BCVA, presencia o inflamación intraocular, presencia o ausencia de dolor ocular, cambio en la PA de 30 mmHg (sistólica o diastólica), incidencia de hospitalización o enfermedad sistémica y cualquier otro acontecimiento adverso ocular o sistémico notificado. Cualquier cambio se comparará con las mediciones del momento basal. El CVDS se reunirá después al final del estudio y después del análisis estadístico final para revisar todos los datos.
El CVDS consistirá en un oftalmólogo y un bioestadístico, ambos independientes del equipo del estudio.
Confidencialidad de los participantes
Para mantener la confidencialidad de los participantes, solo el número de centro, el número de participante y las iniciales del participante identificarán a todos los participantes del estudio en los CRDe y otra documentación presentada al Promotor. El Acuerdo de estudio clínico cubre problemas adicionales de confidencialidad de los participantes (si corresponde).
Consideraciones administrativas, éticas y reguladoras
El estudio se llevará a cabo según la Declaración de Helsinki, la Protección de los Voluntarios Humanos (21 CFR 50), las Juntas de Revisión Institucional (21 CFR 56) y las Obligaciones de los Investigadores Clínicos (21 CFR 312).
Para mantener la confidencialidad, todos los especímenes de laboratorio, formularios de evaluación, informes y otros registros se identificarán únicamente con un número codificado e iniciales. Todos los registros del estudio se guardarán en un archivador cerrado con llave y las hojas con códigos que vinculan el nombre de un paciente con un número de identificación de paciente se almacenarán por separado en otro archivador cerrado con llave. La información clínica no se describirá sin el permiso por escrito del participante, excepto cuando sea necesario para la monitorización por parte de la TGA. El Investigador también debe cumplir con todos los reglamentos de privacidad aplicables (p. ej., la Ley de privacidad de la información e historia clínica de 2002).
Enmiendas al protocolo
Cualquier enmienda al protocolo será escrita por el Promotor. Las enmiendas al protocolo no se pueden implementar sin la aprobación previa por escrito de la IRB/IEC, excepto cuando sea necesario para eliminar los riesgos de seguridad inmediatos para los pacientes. Se puede implementar de inmediato una enmienda al protocolo destinada a eliminar un peligro aparente e inmediato para los pacientes, siempre que se notifique a las IRB en un plazo de cinco días hábiles.
Juntas de revisión institucional y comité de ética independiente
La IRB/IEC de cada centro participante revisará y aprobará el protocolo y el formulario de consentimiento antes del inicio del estudio. Los acontecimientos adversos graves, independientemente de su causalidad, se notificarán a la IRB/IEC según las políticas y procedimientos normalizados de trabajo de la IRB/IEC, y el Investigador mantendrá informada a la IRB/IEC sobre el progreso del estudio. El Investigador obtendrá garantías del cumplimiento de los reglamentos por parte de la IRB/IEC.
Cualesquier documentos que la IRB/IEC pueda necesitar para cumplir con sus responsabilidades (tal como el protocolo, enmiendas al protocolo, manual del Investigador, formularios de consentimiento, información sobre el reclutamiento de pacientes, procedimientos de pago o compensación u otra información pertinente) se presentará a la IRB/IEC. La aprobación incondicional por escrito de la IRB/IEC del protocolo del estudio y el formulario de consentimiento informado estarán en poder del Investigador antes de que se inicie el estudio. El Investigador transmitirá la declaración de aprobación incondicional de la IRB/IEC al Promotor o a la persona designada antes del envío de los materiales del estudio al centro. Esta aprobación debe hacer referencia al estudio por el título y el número exactos del protocolo y debe identificar los documentos revisados y la fecha de la revisión.
Las modificaciones o cambios en el protocolo y/o el consentimiento informado no se pueden iniciar sin la aprobación previa por escrito de la IRB/IEC, excepto cuando sea necesario para eliminar los peligros inmediatos para los pacientes o cuando el/los cambio(s) solo afecten a aspectos logísticos o administrativos del estudio. Tales modificaciones se presentarán a la IRB/IEC y se deberá obtener una verificación por escrito de que la modificación se presentó y posteriormente se aprobó.
La IRB/IEC debe estar informada de las revisiones de otros documentos presentados originalmente para su revisión; los acontecimientos adversos graves y/o inesperados que se produzcan durante el estudio según las políticas y procedimientos normalizados de trabajo de la IRB; nueva información que pueda afectar negativamente a la seguridad de los pacientes durante la realización del estudio; una actualización anual y/o una solicitud de reaprobación; y cuando se haya completado el estudio.
Documento de consentimiento informado (dci)
El consentimiento informado se obtendrá según la Declaración de Helsinki, las BPC del ICH, el Código de Reglamentos Federales para la Protección de Sujetos Humanos de los Estados Unidos (21 CFR 50.25 [a,b], CFR 50.27 y CFR Parte 56, Subparte A), la Ley de transferibilidad y responsabilidad del seguro médico (HIPAA, si corresponde) y los reglamentos locales.
Las figuras 2 a 6 muestran los resultados de la inyección de fludrocortisona en un sujeto según el estudio en fase 1b. Estos datos corresponden a un único sujeto con AG bilateral, que fue tratado en el ojo izquierdo con 1 mg de FA intravítreo. No hay pruebas de toxicidad en el día 28, no hay presión intraocular (PIO) ni mejora de la agudeza visual (AV). El estudio también incluyó pruebas de embarazo en orina (negativa); exploración de constantes vitales; examen ocular externo (todo normal); biomicroscopia con lámpara de hendidura (todo normal, excepto una cicatriz previa en la cámara anterior); medición de la PIO; exploración del fondo de ojo dilatado (todo normal excepto la AG) en el ojo izquierdo (OS) en el que se realizó la inyección y también en el ojo derecho (OD); grado de opacidad vítrea (ausente); tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT); y una revisión de los aparatos y sistemas (todo normal; aparte de cuestiones no relacionadas).
En esta memoria descriptiva, los términos “ comprende” , “ comprendiendo” o términos similares pretenden significar una inclusión no excluyente, de tal modo que un aparato que comprende una lista de elementos no incluye esos elementos únicamente, sino que también puede incluir otros elementos no enumerados.
A lo largo de la memoria descriptiva, el objetivo ha sido describir la invención sin limitar la invención a ninguna realización ni colección específica de características. Las personas expertas en la técnica relevante pueden llevar a cabo variaciones de las realizaciones específicas que, no obstante, estarán dentro del alcance de la invención.
Tablas
Tabla 1: Actividad del receptor de mineralocorticoides y del receptor de glucocorticoides de algunas corticosteronas
Tabla 2: Sondas de análisis genético
S ím b o lo d e l g en N o m b r e d e l g en C a tá lo g o
CIsComponente del complemento 1, subcomponente 5CD 93 (C lq r l)Molécula CD93 (componente del complemento 1. receptor 1 del subcomponente q)REriKrWjl^JlLC Iqtn fóCIq y la proteína 6 relacionada con el factor de necrosis tumoralHEHUVU-IZ.mlC3Componente del complemento 3l u n ^ ^ u i iC 3 a rlReceptor 1 del componente 3 a del complementoC4bComponente del complemento 4, gen 1 (C4B)JlEHWncHíijr.rnlC 5 rlReceptor 1 del componente 5 a del complementoH m lIH iJ iH .ilC D 55 (D a fl)Molécula CD55 (factor de aceleración de la descomposición 1)G A P D HGliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasaHniWWWIó.jLJun io (AP-1)Oncogén Jun (factor de transcripción AP-1)
* Centro Nacional de Información Bloechánica, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda MD. http://www.ncbi.nlm.n ;; Tabla 3 Conjuntos de cebadores personalizados qRT PCT ;;S ím b o lo d e l g en N C B I R e fs e q R e e n v ia r p r im e r ( 5 ’- 3 ’) I n v e r t ir p r im e r ( 5 ’- 3 ’)C D 46 (M CP)N M _ 0 I9 L 9 O .l C T C T rD C C *C D m C T A .T G G A.TTCCTTCAC GCCG X CTAC CG A P D HrU I .D IN O B .^ IXTn3CACAAADCTGCCAJU: C CTOA GTCTXECC C A DGAT G
Tabla 4: Programación de actividades
Tabla 5:
Tabla 6:
Bibliografía
Aruna Gorusupudi, Kelly Nelson y Paul S. Bernstein, The Age-Related Eye Disease 2 Study: Micronutrients in the Treatment of Macular Degeneration. American Society for Nutrition. Adv Nutr. 2017;8:40-53; doi:10.3945/an.116.013177.
Rishi P. Singh, Advances in the Treatment of Dry Age-Related Macular Degeneration: Preventing and treating geographic atrophy: https://consultqd.clevelandclinic.org/2017/01/advances-treatment-dry-age-related-maculardegeneration/
Riccardo Natoli, Nilisha Fernando, Michele Madigan, Joshua A. Chu-Tan, Krisztina Valter, Jan Provis y Matt Rutar, Microglia-derived IL-1p promotes chemokine expression by Müller cells and RPE in focal retinal degeneration. Molecular Neurodegeneration (2017) 12:31 DOI 10.1186/s13024-017-0175-y
(Natoli y col. b) Riccardo Natoli, Nilisha Fernando, Haihan Jiao, Tanja Racic, Michele Madigan, Nigel L. Barnett, Joshua A. Chu-Tan, Krisztina Valter, Jan Provis y Matt Rutar, Retinal Macrophages Synthesize C3 and Activate Complement in AMD and in Models of Focal Retinal Degeneration. IOVS, junio de 2017, 58:7, págs. 2977-2990 http://¡ovs.arvoiournals.org/pdfaccess.ashx?url=/data/iournals/iovs/936282/
Matt Rutar, Riccardo Natoli, Peter Kozulin, Krisztina Valter, Paul Gatenby y Jan M. Provis, Analysis of Complement Expression in Light-Induced Retinal Degeneration: Synthesis and Deposition of C3 by Microglia/Macrophages Is Associated with Focal Photoreceptor Degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science, julio de 2011, vol.
52, n.° 8.
Rozen S., Skaletsky H. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. Methods Mol Biol.
2000;132:365-386.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de fludrocortisona, acetato de fludrocortisona o acetónido de fludrocortisona para su uso en el tratamiento de la atrofia geográfica.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la fludrocortisona, el acetato de fludrocortisona o el acetónido de fludrocortisona es capaz de modular la actividad tanto de un receptor de mineralocorticoides como de un receptor de glucocorticoides.
3. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores comprende además triamcinolona o acetónido de triamcinolona.
4. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende además uno o más mineralocorticoides.
5. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica se inyecta en el ojo.
6. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un antiinflamatorio se proporciona en una formulación de dosis unitaria.
7. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición está exenta de conservantes.
8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fludrocortisona;
acetato de fludrocortisona; o acetónido de fludrocortisona comprende una fludrocortisona de liberación sostenida; acetato de fludrocortisona; o acetónido de fludrocortisona o una composición de liberación sostenida.
9. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fludrocortisona;
acetato de fludrocortisona; o acetónido de fludrocortisona o composición se esteriliza.
10. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores comprende además al menos un agente adicional o la administración de al menos un agente adicional.
11. La composición para el uso de la reivindicación 10, en donde el agente adicional comprende un anti-VEGF (inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular).
12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el anti-VEGF comprende uno o más de ranibizumab (nombre comercial Lucentis®); aflibercept (nombre comercial Eylea®); bevacizumab (nombre comercial Avastin®) y OPT-302.
13. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento comprende un tratamiento profiláctico.
14. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde la triamcinolona y/o el acetónido de triamcinolona están comprendidos en una concentración de 3,0 a 5,0 mg/ml.
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