ES3035198T3 - Cpg amphiphiles and uses thereof - Google Patents

Cpg amphiphiles and uses thereof

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ES3035198T3
ES3035198T3 ES19761384T ES19761384T ES3035198T3 ES 3035198 T3 ES3035198 T3 ES 3035198T3 ES 19761384 T ES19761384 T ES 19761384T ES 19761384 T ES19761384 T ES 19761384T ES 3035198 T3 ES3035198 T3 ES 3035198T3
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ES
Spain
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seq
cancer
amino acid
protein
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ES19761384T
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Peter Demuth
Martin Steinbuck
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Elicio Therapeutics Inc
Original Assignee
Elicio Therapeutics Inc
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Abstract

La invención proporciona compuestos que incluyen una secuencia de oligodesoxinucleótidos CpG unida a un lípido mediante un ligador, así como composiciones y métodos relacionados. La invención presenta un compuesto que consiste en la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:1, en su extremo 5', unida mediante un ligador a un lípido. Además, la invención describe un método para tratar un cáncer en un paciente humano, que comprende la administración del compuesto. Asimismo, la invención describe una composición farmacéutica que incluye el compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención presenta un kit que incluye (i) el compuesto o una composición que lo comprende; y (ii) una proteína que comprende SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Anfifilos de CPG y usos de los mismos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) es uno de los cánceres de más rápido crecimiento en el mundo. En general, el 5 % de todos los cánceres en el mundo pueden atribuirse a infecciones por VPH. Sigue existiendo la necesidad de tratamientos adicionales y más eficaces contra el cáncer.
Yu C. et al., (2017) MOLECULAR PHARMACEUTICS, 14, p 2815-2823 describen las propiedades inmunoestimulantes de los oligonucleótidos CpG modificados con lípidos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos que pueden utilizarse en métodos terapéuticos.
En consecuencia, en el primer aspecto, la invención presenta un compuesto que consiste en la secuencia nucleotídica 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (SEQ ID NO:1), en su extremo 5', enlazada o unida mediante un enlazador al siguiente lípido:
o una sal del mismo,
en el que X es O o S.
En una realización del primer aspecto de la invención, la secuencia nucleotídica está enlazada al lípido.
En otra realización del primer aspecto de la invención, todos los grupos internucleósidos que conectan los nucleósidos en 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (SEQ ID NO:1) son fosforotioatos.
En el segundo aspecto, la invención presenta un compuesto para uso en un método para tratar un cáncer en un paciente humano. Este método incluye administrar al paciente el compuesto del primer aspecto de la invención, una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos:
MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), y una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos:
MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
En una realización del segundo aspecto de la invención, el cáncer es positivo para el virus del papiloma humano (VPH) (por ejemplo, VPH tipo 16 positivo).
En otra realización del segundo aspecto de la invención, el cáncer es un carcinoma de células escamosas de cabeza o cuello.
En una realización adicional del segundo aspecto de la invención, el paciente está recibiendo o ha recibido quimioterapia que contiene platino. En una realización adicional, se administra al paciente un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab o nivolumab).
En otra realización del segundo aspecto de la invención, el compuesto del primer aspecto de la invención y las proteínas que incluyen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3 se administran concurrentemente.
En una realización adicional del segundo aspecto de la invención, el compuesto del primer aspecto de la invención y las proteínas que incluyen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3 se administran secuencialmente.
En un aspecto adicional, la invención presenta un compuesto para uso en otro método de tratamiento de un cáncer en un paciente humano. Este método incluye administrar al paciente el compuesto del primer aspecto de la invención, una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos:
MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos:
MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3), and
un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab o nivolumab).
En el tercer aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye un compuesto del primer aspecto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización del tercer aspecto, la composición farmacéutica incluye además una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos: MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), y una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos:
MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
En el cuarto aspecto, la invención presenta un kit que incluye (i) un compuesto del primer aspecto de la invención o una composición del segundo aspecto de la invención, y (ii) una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos: MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2),
y una proteína que incluye la secuencia de aminoácidos: MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
Definiciones
Un "enlazador", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente o divalente, en el que una valencia está enlazada covalentemente a un grupo biológicamente funcional y la otra valencia está enlazada covalentemente a otro grupo biológicamente funcional. En un ejemplo, un enlazador conecta una secuencia nucleotídica de, por ejemplo, un oligonucleótido CpG, a un lípido (por ejemplo, -P(X)(OH)-O-CH(CH2NHCO-(CH2)16-CH3)2, o una sal del mismo, en el que X es O o S, como se describe aquí). Dichos enlazadores pueden incluir opcionalmente uno o más nucleótidos, por ejemplo un dinucleótido (por ejemplo, GG).
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo y que tiene las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Además, un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un conservante, antioxidante, fragancia, emulsionante, colorante, o excipiente conocido o utilizado en el campo de la formulación de medicamentos y que no interfiere significativamente con la eficacia terapéutica de la actividad biológica del agente activo, y que no es tóxico para el paciente.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a enfoques terapéuticos en los que el objetivo es revertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar, o detener la progresión o la gravedad de una afección asociada con una enfermedad o trastorno, por ejemplo cáncer. Estos términos incluyen reducir o aliviar al menos un efecto adverso o síntoma de una afección, enfermedad, o trastorno. El tratamiento generalmente es "eficaz" si se reducen uno o más síntomas o marcadores clínicos, o si se induce una respuesta deseada (por ejemplo, una respuesta inmune específica). Alternativamente, el tratamiento es "eficaz" si se reduce o detiene la progresión de una enfermedad.
La invención aporta varias ventajas. Por ejemplo, al incluir restos lipídicos y, opcionalmente, un enlazador, ciertos compuestos de la invención se unen a albúmina endógena en los sujetos a los que se administran, lo que mejora la administración de los compuestos a los ganglios linfáticos de los sujetos. Esto facilita la inducción de una respuesta inmune terapéutica contra, por ejemplo, las proteínas del VPH administradas al sujeto, lo que conduce a un tratamiento eficaz del cáncer.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un gráfico que muestra la respuesta inmune contra HPV16 E6.
La figura 2 es un gráfico que muestra la respuesta inmune contra HPV16 E7.
La figura 3 es un gráfico que muestra el análisis de tinción del tetrámero para HPV16 E7.
La figura 4 es una serie de gráficos que muestran que la administración de HPV16 E6 y HPV16 E7 con un anfifilo de CpG (aCpG) disminuyó el tamaño del tumor en comparación con aCpG solo o ningún tratamiento (No Tx).
La figura 5 es un gráfico que muestra una respuesta superior del tetrámero de VPH con la vacuna de aCpG en comparación con la vacuna de CpG soluble en diferentes puntos de tiempo.
La figura 6 es un gráfico que muestra respuestas sostenidas del tetrámero de VPH a lo largo del tiempo con aCpG administrado una vez por semana o una vez cada dos semanas.
La figura 7 es un gráfico que muestra la respuesta del tamaño del tumor al tratamiento con la vacuna de E7.
La figura 8 es un gráfico que muestra una supervivencia mejorada en ratones C57BL6 tratados con la vacuna de E7 implantados con células tumorales TC-1.
La figura 9 es una serie de gráficos que muestran los cambios en el nivel de citocinas séricas después de la dosificación.
La figura 10 es un gráfico que muestra las respuestas del tetrámero a lo largo del tiempo para una vacuna de HPV16 E7/aCpG.
La figura 11 es un gráfico que muestra la respuesta del crecimiento del tumor a la vacunación con HPV16 E7/aCpG con o sin la administración de un anticuerpo anti-PD-1.
La figura 12 es un gráfico que muestra los efectos de la vacunación con HPV16 E7/aCpG con o sin la administración de un anticuerpo anti-PD-1 sobre la supervivencia en ratones portadores de tumores TC-1.
La figura 13 es un gráfico que muestra el análisis de tetrámeros para un aumento de escala de la dosis de aCpG. La figura 14 muestra la estructura del anfifilo-CpG-7909; 5'-(Diacil lípido) TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT-3' (SEQ ID NO:1). Todas las bases son ADN. Todos los enlaces son fosforamiditos, incluido el enlace entre el diacilo lípido y el oligodesoxirribonucleótido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención proporciona compuestos que pueden utilizarse en métodos terapéuticos. Los compuestos incluyen oligodesoxirribonucleótidos (ODN) de CpG (por ejemplo, un ODN de CpG que tiene la secuencia 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (S<e>Q ID N<o>:1)). El ODN de CpG está unido, en su extremo 5', a un lípido, tal como el siguiente:
o una sal del mismo,
en el que es O o S. Preferiblemente, X es S. El oligonucleótido de CpG puede estar enlazado directamente al lípido. Alternativamente, el CpG puede estar unido al lípido a través de un enlazador, tal como GG. En el oligonucleótido de CpG, todos los grupos internucleósidos son fosforotioatos (por ejemplo, todos los grupos internucleósidos en el compuesto pueden ser fosforotioatos).
El ODN de CpG puede funcionar como un adyuvante para provocar una respuesta inmune en un sujeto, tal como una respuesta inmune contra un antígeno del cáncer (por ejemplo, un antígeno del VPH). Como tal, los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse en métodos terapéuticos. En particular, si el compuesto que contiene ODN de CpG se administra en combinación con una o más proteínas de VPH, el compuesto puede inducir una respuesta inmune a las células cancerosas HPV positivas. Por consiguiente, la invención proporciona compuestos para uso en métodos para tratar el cáncer en un sujeto (por ejemplo, un paciente humano) mediante la administración de uno o más compuestos o composiciones de la invención al sujeto. En diversos ejemplos, el cáncer es un cáncer HPV positivo (por ejemplo, un cáncer HPV tipo 16 positivo).
El cáncer HPV positivo puede ser un carcinoma de células escamosas de cabeza o cuello, un cáncer de cuello uterino, cáncer anal, cáncer de vulva, cáncer de cabeza y cuello, cáncer orofaríngeo, cáncer de pene, cáncer vaginal, cáncer inducido por virus, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de estómago, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, leucemia, sarcoma, carcinoma, carcinoma de células basales, carcinoma de pulmón no microcítico, linfoma no de Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B), mieloma múltiple (MM), eritroleucemia, carcinoma de células renales, sarcoma, melanoma, astrocitoma, oligoastrocitoma, cáncer del conducto biliar, coriocarcinoma, cáncer del SNC, cáncer de laringe, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP), adenocarcinoma, carcinoma de células gigantes (o de avena), carcinoma de células escamosas, cáncer de cavidad oral, cáncer de piel, cáncer de células basales, cáncer de células escamosas, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer rectal, un cáncer del sistema respiratorio, o un cáncer del sistema urinario.
Opcionalmente, los compuestos para uso en los métodos de la invención pueden incluir además la administración de un compuesto o composición de la invención en combinación con un segundo (o adicional) enfoque diferente para el tratamiento.
La invención también proporciona kits que contienen cada uno, por ejemplo, un primer recipiente que incluye uno o más compuestos de la invención, opcionalmente junto con un segundo recipiente que incluye un antígeno de cáncer, tal como una proteína de VPH descrita aquí.
CpG
Los ODN de CpG son moléculas de ADN monocatenario sintéticas cortas que contienen dinucleótidos CpG no metilados en contextos de secuencia particulares. Los ODN de CpG poseen una cadena principal parcial o completamente fosforotioada (PS), a diferencia de la cadena principal de fosfodiéster (PO) natural en las moléculas de ADN. Se han identificado tres clases principales de ODN de CpG estimuladores según las características estructurales y la actividad en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC), en particular las células B y las células dendríticas plasmocitoides (pDC). Estas tres clases son Clase A (Tipo D), Clase B (Tipo K), y Clase C.
Tanto CpG1826 como CpG7909 pertenecen a la clase B de CpG. Los ODN de CpG de clase B contienen una cadena principal PS completa con uno o más dinucleótidos CpG. Activan fuertemente las células B y la señalización NF-<k>B dependiente de TLR9, pero estimulan débilmente la secreción de IFN-a.
VPH mutado
Se pueden introducir mutaciones puntuales en C70G, C113G e I135G (subrayadas a continuación) en la proteína viral E6 de HPV16 de tipo salvaje para evitar la interacción estereoquímica con el p53 humano. El comportamiento de este componente como antígeno está determinado por la secuencia de la proteína, siendo la estructura de la proteína irrelevante para esa función prevista.
mHPV 16 E6 (158 aa; SEQ ID NO:2)
MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETGL
Se pueden introducir mutaciones puntuales en C24G y E26G (subrayadas a continuación) en la proteína viral E7 de HPV16 de tipo salvaje para evitar la interacción estereoquímica con el Rb1 humano. Nuevamente, el comportamiento de este componente como antígeno está determinado por la secuencia de la proteína, y la estructura de la proteína es irrelevante para la función prevista.
mHPV 16 E7 (98 aa; SEQ ID NO:3)
MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP.
Los ODN de CpG pueden estar enlazados directamente o unidos mediante un enlazador al lípido. Estos compuestos pueden producirse utilizando la química de fosforamidito habitual conocida en la técnica. En algunos ejemplos, el ODN de CpG o el ODN de CpG-GG pueden reaccionar con el siguiente compuesto:
para producir un intermedio, que tras oxidación con (por ejemplo, métodos de oxidación de fosfito conocidos en la técnica), por ejemplo, un agente sulfurante, tal como 3-((N,N-dimetilaminometiliden)amino)-3H-1,2,4-ditiazol-5-tiona) e hidrólisis del grupo cianoetilo puede producir un compuesto de la invención.
Para que se comprenda mejor esta invención se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Las proteínas HPV16 E6 y HPV16 E7 en combinación con un adyuvante de anfifilo de CpG generan una respuesta inmune.
Los ratones se inmunizaron profilácticamente, y la respuesta inmune generada se registró a través de la tinción de tetrámero E7 y la tinción de citocina intracelular IFNy (ICS) tras la estimulación con HPV16 E6 y HPV16 E7 (E6/E7). El diseño experimental incluyó los siguientes 6 grupos de ratones (n=10 para cada grupo)
1. Sin inmunización
2. E6/E7 CpG1826 soluble
3. E6/E7 anfifilo CpG1826 (aCpG1826)
4. E6/E7 CpG7909 soluble
5. E6/E7 anfifilo CpG7909 (aCpG7909; Figura 14)
6. E6/E7 polilC (pIC)
Se utilizó pIC como control adyuvante de referencia.
Las disoluciones madre de proteínas se disolvieron en urea 8 M. Las disoluciones madre de adyuvante se disuelven en H<2>O. Las inyecciones finales se diluyen con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) 1X (C<f>de urea <1 M). Para aCpG1826, la secuencia utilizada fue la secuencia de CpG1826 soluble (5'-tccatgacgttcctgacgtt-3'; SEQ ID NO:4) con dos guaninas agregadas en el extremo 5' (5'-gg tccatgacgttcctgacgtt-3'; SEQ ID NO:5). Se utilizó una concentración de 5 nmol por cada inyección de 100 pl tanto para CpG1826 soluble como para aCpG1826. CpG1826 es una secuencia óptima para ratones, mientras que CpG7909 es óptima para humanos y poco activa en ratones. CpG1826 y CpG7909 pertenecen a la misma clase de CpG (clase B), y generalmente tienen perfiles de actividad similares en sus respectivas especies.
Tanto para aCpG7909 como para CpG7909 soluble, la secuencia utilizada fue 5'-tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt-3' (SEQ ID NO:6) a una concentración de 5 nmol por cada inyección de 100 pl.
Para la inmunización, se utilizó HPV16 E6 mutado con mutaciones puntuales en C70G, C113G e I135G (subrayadas a continuación). La secuencia de aminoácidos utilizada se proporciona a continuación.
mHPV 16 E6 (158 aa; SEQ ID NO:2)
MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG
□KCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ
RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL
Para la inmunización, se utilizó HPV16 E7 mutado con mutaciones puntuales en C24G y E26G (subrayadas a continuación). La secuencia de aminoácidos utilizada se proporciona a continuación.
mHPV 16 E7 (98 aa; SEQ ID NO:3)
MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP
Para E6/E7, se utilizaron 10 pg de HPV16 E6 mutado y HPV16 E7 mutado por cada inyección de 100 pl.
Se inmunizaron ratones hembra C57BL/6J (B6) por vía subcutánea (s.c.) con la dosis cebadora (E6/7+aCpG) y una dosis de refuerzo después de 2 semanas.
El análisis de tetrámeros para H-2Db HPV16 E7 (RAHYNIVTF; SEQ ID NO:7) se realizó 7 días después de la dosis de refuerzo (Figura 3).
Se realizó tinción de citocinas intracelulares (ICS) para IFNy en sangre periférica 7 días después de la dosis de refuerzo, para analizar las respuestas inmunes a E6/E7.
La estimulación de E6 utilizó los siguientes péptidos: (E6-10: EVYDFAFRDL (SEQ ID NO:8); E649-57: VYDFAFRDL (SEQ ID NO:9); E6 37-45: CVYCKQQLL; (SEQ ID NO:10); E672-80: KCLKFYSKI (SEQ ID NO:11); y E6 100-108: NKPLCDLLI (SEQ ID NO:12) para generar los datos que se muestran en la Figura 1.
La deconvolución de los estímulos de E6 reveló que E49-57 fue el único péptido que dio como resultado una estimulación.
Para la estimulación de E7, se utilizó el siguiente péptido: RAHYNIVTF (SEQ ID NO:13). Este péptido se utilizó para generar los datos que se muestran en la Figura 2.
Como se muestra en las Figuras 1 y 2, el uso de aCpG1826 generó una fuerte respuesta inmune tanto contra HPV16 E6 mutante como contra HPV16<e>7 mutante.
Como también se muestra en las Figuras 1 y 2, el uso de aCpG7909, que es óptimo para seres humanos y generalmente funciona mal en ratones, generó sorprendentemente una fuerte respuesta inmune tanto contra HPV16 E6 mutante como contra HPV16 E7 mutante.
E6/E7 aCpG disminuyó el crecimiento del tumor en comparación con aCpG solo o ningún tratamiento, con un aumento correspondiente en el porcentaje de supervivencia (Figura 4).
Ejemplo 2: Determinación de un esquema de dosificación para HPV 16 E7 y aCPG
Para determinar un esquema de dosificación óptimo para E7 aCpG con respecto a la eficacia antitumoral en ratones hembra C57BL/6U (B6) a los que se han implantado tumores TC-1, se comparó la dosis semanal con la dosis cada 2 semanas y con la línea base (sólo cebado). Se comparó E7 aCpG con E7 CpG soluble. Todas las vacunas se administraron 3 veces (vacuna de primera dosis y 2 de refuerzo).
Se inocularon ratones hembra C57BL/6J (B6) con 50000 células TC-1 por vía subcutánea en el flanco el día 0 y 12 días después; los ratones se separaron en grupos de tratamiento, y se trataron como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1
• Durante todo el estudio, los tamaños de los tumores se midieron cada dos días hasta el día 40 después de la inoculación, y se monitorizó la supervivencia de los animales. El análisis de tetrámeros para H-2Db HPV16 E7 (RAHYNIVTF) se realizó 7 días después de cada administración de la vacuna.
• Se tomaron muestras de suero 1 hora y 4 horas después de cada administración de la vacuna para los grupos de aCpG, y se analizaron mediante una matriz de perlas citométricas para determinar la expresión de citocinas (IFNy, TNFa, IL-6, IL-10, IL-12p70, MCP-1).
• Los títulos de anticuerpos séricos anti-E7 se analizaron 14 días después de la vacunación inicial. Las placas ELISA se recubrieron con proteína completa E7, sobre la cual se capturaron anticuerpos séricos y se detectaron con anticuerpo anti-Fc.
La respuesta de las células T específicas del tetrámero de VPH a la vacuna de proteína/CpG anfifílico fue superior a la de la vacuna de proteína/CpG soluble después tanto de una dosis única como de dosis repetidas (Figura 5). La respuesta del tetrámero de VPH a la proteína/aCpG aumentó aún más después de la administración de las vacunas de refuerzo, y los incrementos se mantuvieron hasta los días 28 y 35 (Figura 6) para los regímenes de una vez por semana y una vez cada 2 semanas, respectivamente. La fuerte respuesta del tetrámero de HPV en los grupos de aCpG se correlacionó con reducciones en el tamaño del tumor en comparación con los animales vacunados con CpG soluble (Figura 7), y con una mejor supervivencia (Figura 8). Los incrementos relacionados con el tratamiento en las citocinas sistémicas fueron comparables entre los grupos de CpG soluble y de aCpG, excepto para IL-10, que fue menor para aCpG en comparación con CpG soluble, e IFNy, que fue mayor para aCpG en comparación con CpG soluble (Figura 9).
Ejemplo 3: Eficacia antitumoral de la proteína E7 en combinación con CpG soluble o anfifílico y con o sin adición de un anticuerpo anti-PD-1
Para evaluar la eficacia antitumoral de la proteína E7 en combinación con CpG soluble o anfifílico y con o sin la adición de un anticuerpo anti-PD-1, se inocularon ratones hembra C57BL/6J (B6) en el flanco al inicio del estudio con 50000 células TC-1. Once días después de la inoculación, los ratones se dividieron en cinco grupos como se muestra en la Tabla 2. El grupo de comparación no recibió tratamiento.
Tabla 2
Durante todo el estudio, los tamaños de los tumores se midieron cada dos días hasta el día 40 después de la inoculación, y se monitorizó la supervivencia de los animales. El análisis de tetrámeros para H-2Db HPV16 E7 (RAHYNIVTF) se realizó 7 días después de cada administración de la vacuna.
La administración de la vacuna E7/anfifilo de CpG, con o sin anticuerpo anti-PD-1, provocó un aumento robusto en las células CD8 Tetrámero+ de HPV específicas del péptido HPV16 E7 (RAHYNIVTF; SEQ ID NO:13) (Figura 10). Estas respuestas fueron claramente visibles ya después de la primera dosis, alcanzaron su punto máximo en la segunda dosis, y se mantuvieron hasta la tercera dosis (en contraste con las respuestas inferiores observadas con E7/CpG, que aunque aumentaron con la administración concomitante de anti-PD-1, no se mantuvieron).
En correspondencia con estas fuertes respuestas de HPV Tetrámero+ CD8, el crecimiento del tumor se detuvo alrededor del día 24 y se revirtió después de la primera dosis de E7/anfifilo de CpG (con o sin anti-PD-1), y el tamaño del tumor permaneció pequeño y estable hasta el final del estudio, en contraste con los otros grupos en los que el crecimiento progresó (Figura 11).
Además, en correspondencia con los efectos sobre el tamaño del tumor, el tratamiento con la vacuna de E7/aCpG (con o sin el anticuerpo anti-PD-1) tuvo un efecto significativo sobre la supervivencia, dio como resultado 6/7 (85 %) curas para E7/aCpG sin anticuerpo y 8/10 (80 %) curas para E7/aCpG más anticuerpo anti-PD-1 (Figura 12).
Ejemplo 4: estudio de aumento de escala de dosis de aCpG
Para determinar una dosis de aCpG que produzca la mayor respuesta de CD8 Tetrámero+ específica de antígeno en el transcurso de 6 dosis, se realizó un estudio de aumento de dosis utilizando una dosis fija de 10 pg de ovoalbúmina (OVA) como antígeno. Se utilizó CpG soluble como comparador. También se evaluó la tolerabilidad (basada en el peso corporal y observaciones generales). El diseño del estudio se esquematiza en la Tabla 3.
Tabla 3
Se administraron hasta 6 dosis de vacuna en intervalos de 2 semanas durante una duración total del estudio de 11 semanas.
Se recogieron muestras de sangre periférica 7 días después de cada inyección, y se realizaron análisis citométricos de flujo del tetrámero en células CD8+ utilizando H-2KbOVA (SIINFEKL; SEQ ID N<o>:14).
Se observaron aumentos significativos en las células CD8+ tetrámero+ sólo en los grupos tratados con aCpG OVA, en los que 6 nmol produjeron el mayor efecto farmacológico (Figura 13). No se observó pérdida de peso, pérdida de interés/apetito ni heridas/lesiones.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que consiste en la secuencia nucleotídica 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (SEQ ID NO:1), en su extremo 5', enlazada o unida mediante un enlazador al siguiente lípido:
    o una sal del mismo, en el que X es O o S.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la secuencia nucleotídica está enlazada al lípido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que todos los grupos internucleósidos que conectan los nucleósidos en 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (SEQ ID NO:1) son fosforotioatos.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para uso en un método de tratamiento de un cáncer en un paciente humano, en el que el método comprende administrar al paciente el compuesto de la reivindicación 1 o 2, una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), y una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
  5. 5. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que el cáncer es positivo para el virus del papiloma humano (VPH).
  6. 6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que el cáncer es positivo para el VPH tipo 16.
  7. 7. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que el cáncer es un carcinoma de células escamosas de cabeza o cuello.
  8. 8. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que el paciente está recibiendo o ha recibido quimioterapia que contiene platino.
  9. 9. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto y las proteínas que comprenden las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3 se administran concurrentemente.
  10. 10. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto y las proteínas que comprenden las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3 se administran secuencialmente.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la composición comprende además una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), y una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
  13. 13. Un kit que comprende (i) un compuesto de la reivindicación 1 o 2, y (ii) una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHQKRTAMFQ DPQERPRKLP QLCTELQTTI HDIILECVYC KQQLLRREVY DFAFRDLCIV YRDGNPYAVG DKCLKFYSKI SEYRHYCYSL YGTTLEQQYN KPLCDLLIRC INGQKPLCPE EKQRHLDKKQ RFHNGRGRWT GRCMSCCRSS RTRRETQL (SEQ ID NO:2), y una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos: MHGDTPTLHE YMLDLQPETT DLYGYGQLND SSEEEDEIDG PAGQAEPDRA HYNIVTFCCK CDSTLRLCVQ STHVDIRTLE DLLMGTLGIV CPICSQKP (SEQ ID NO:3).
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11696954B2 (en) 2017-04-28 2023-07-11 Exicure Operating Company Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
US12138301B2 (en) 2018-03-02 2024-11-12 Elicio Therapeutics, Inc. Compounds including a mutant KRAS sequence and a lipid and uses thereof
CN116507344A (zh) * 2020-06-26 2023-07-28 伊莱西奥治疗有限公司 用于诱导针对冠状病毒的免疫应答的组合物和方法
MX2023000041A (es) * 2020-06-26 2023-03-10 Elicio Therapeutics Inc Composiciones y metodos para inducir una respuesta inmunitaria contra coronavirus.
EP4388102A4 (en) * 2021-08-16 2025-07-09 Elicio Therapeutics Inc COMPOSITIONS CONTAINING POLYNUCLEOTIDE AMPHIPHILES AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6168778B1 (en) * 1990-06-11 2001-01-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Vascular endothelial growth factor (VEGF) Nucleic Acid Ligand Complexes
AU2001268427B2 (en) 2000-06-16 2007-03-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Limited Antibodies that immunospecifically bind to blys
US8771702B2 (en) 2001-03-26 2014-07-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Non-hemolytic LLO fusion proteins and methods of utilizing same
WO2005001116A1 (ja) * 2003-06-17 2005-01-06 Meiji Dairies Corporation Toll様レセプター強制発現細胞の利用
US9090673B2 (en) 2003-12-12 2015-07-28 City Of Hope Synthetic conjugate of CpG DNA and T-help/CTL peptide
AU2005333126A1 (en) 2004-07-18 2006-12-21 Csl Limited Methods and compositions for inducing innate immune responses
CN101517082B (zh) 2006-09-27 2014-01-22 科勒制药有限责任公司 具有增强的免疫刺激活性的含疏水性T类似物的CpG寡聚核苷酸类似物
WO2008147956A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Centocor, Inc. Toll-like receptor 3 modulators and uses thereof
WO2010071852A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Oligonucleotide micelles
ES2731343T3 (es) 2009-05-19 2019-11-15 Univ Miami Composiciones, kits y métodos para presentación de antígenos in vitro, evaluación de eficacia de vacunas y evaluación de la inmunotoxicidad de productos biológicos y fármacos
US20120264810A1 (en) * 2009-09-22 2012-10-18 The University Of British Columbia Compositions and methods for enhancing cellular uptake and intracellular delivery of lipid particles
EP2547355B1 (en) 2010-03-19 2017-01-11 Baxalta GmbH Tfpi inhibitors and methods of use
JP5943258B2 (ja) * 2011-01-24 2016-07-05 アンテリオス， インコーポレイテッド ナノ粒子組成物、その製剤およびその使用
CN103702662B (zh) 2011-05-25 2018-07-20 卡穆鲁斯公司 控制释放肽制剂
EP2758422A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, SA Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics
WO2014063155A1 (en) 2012-10-21 2014-04-24 University Of Rochester Thy1 (cd90) as a novel therapy to control adipose tissue accumulation
KR102109188B1 (ko) 2013-04-01 2020-05-11 삼성전자주식회사 양이온성 지질을 포함하는 온도민감성 리포좀 및 그의 용도
AR095882A1 (es) * 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
KR20160073972A (ko) * 2013-10-24 2016-06-27 주식회사 다이셀 은 나노 입자 함유 분산액의 제조 방법 및 은 나노 입자 함유 분산액
RU2017112022A (ru) * 2014-09-11 2018-10-11 Ведантра Фармасьютикалз, Инк. Композиции мультиламеллярных липидных везикул и способы применения
US10940201B2 (en) * 2015-09-30 2021-03-09 Shionogi & Co., Ltd. Nucleic acid derivative having immunostimulatory activity
CA3035591A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Advaxis, Inc. Immunogenic compositions targeting recurrent cancer mutations and methods of use thereof
WO2018154010A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 Alpha-O Peptides Ag Self-assembling protein nanoparticles encapsulating immunostimulatory nucleid acids
US12138301B2 (en) * 2018-03-02 2024-11-12 Elicio Therapeutics, Inc. Compounds including a mutant KRAS sequence and a lipid and uses thereof

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