ES3035530T3 - Drug combination for the treatment of stomach cancer - Google Patents

Abstract

Se ha descubierto un régimen de dosificación para el tratamiento del cáncer gástrico que mejora la eficacia terapéutica y reduce los efectos secundarios. Pacientes con cáncer gástrico tratados diariamente con una combinación de minnelida y paclitaxel experimentaron efectos secundarios negativos significativos y progresión del cáncer. Una terapia combinada de minnelida y paclitaxel, administrada según un nuevo régimen de dosificación, mejoró significativamente los resultados del tratamiento. Este nuevo régimen de dosificación comprende un ciclo de 28 días en el que el profármaco minnelida se administró una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo, y el paclitaxel se administró una vez al día los días 1, 8 y 15. Este nuevo régimen de dosificación demostró ser eficaz en el tratamiento del cáncer gástrico y fue bien tolerado en pacientes humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de fármacos para el tratamiento del cáncer de estómago

La presente solicitud reivindica prioridad, en virtud del 35 U.S.C. §119(e), a la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos n° 63/489.205, presentada el 9 de marzo de 2023, y reivindica el beneficio de la PCT/US2023/015809, presentada el 21 de marzo de 2023.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La triptolida, un diterpeno aislado de una hierba medicinal china, posee potentes propiedades antitumorales, inmunosupresoras y antiinflamatorias. Sin embargo, su potencial clínico se ve muy obstaculizado por su limitada solubilidad acuosa y biodisponibilidad oral, así como por su toxicidad multiorgánica. El profármaco Minnelide™ (sal disódica de 14-O-fosfonooximetiltriptolida) es un profármaco que se convierte rápidamente en triptolida cuando se expone a las fosfatasas en el torrente sanguíneo. El profármaco Minnelide tiene mayor solubilidad acuosa y menor toxicidad orgánica que la triptolida. Se ha demostrado que la triptolida inhibe la proliferación de células tumorales e induce la apoptosis in vitro y en modelos animales de cáncer, incluidos los tumores mamarios humanos (Shamon et al., Cancer Lett.). 1997;112:113-117), células de colangiocarcinoma (Tengchaisri et al., Cancer Lett. 1998;133:169-175), xenoinjertos de varios tipos de tumores diferentes, tales como melanoma, cáncer de mama, cáncer de vejiga, carcinoma gástrico (Yang et al., Mol Cancer Ther.). 2003;2:65-72), tumores pancreáticos (Phillips et al., Cancer Res.).

2007;67(19):9407-9416) y neuroblastoma (Antonoff et al, Surgery. 2009;146:282-290). La mayor solubilidad acuosa del profármaco Minnelide en comparación con la triptolida es beneficiosa para controlar la dosificación y la seguridad del fármaco.

El efecto antitumoral de la triptolida es el resultado de la inhibición de la expresión de la proteína de choque térmico (HSP)70 en las células tumorales y la inducción de la apoptosis. Aunque el mecanismo de acción de la inhibición por triptolida de la expresión de HSP70 no se ha dilucidado completamente, se ha demostrado que induce la activación de caspasas (Choi et al., Biochem Pharmacol. 2003;66:273-280; Liu et al., Biochem Biophys Res Commun.

2004;319:980-6; Wang et al., J Mol Med. 2006;84:405-15; Carter et al, Blood. 2006;108:630-637).

En el cáncer gástrico, se ha demostrado que la triptolida inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis por medio de la estimulación de la expresión de p53 y p21 (waf1/cip1) (Jiang et al., Oncogene. 2001 Nov 29;20(55):8009-18). La triptolida también demostró ser eficaz en la inhibición de la formación de colonias, así como en la regresión tumoral en modelos animales (Yang et al., Mol Cancer Ther.. 2003;2:65-72). Otros estudios también han demostrado que la triptolida inhibe el NF-kB en el cáncer gástrico induciendo así la muerte celular (Chang et al., Anticancer Res. 2007 Sep.-Oct; 27(5A):3411-7). Minnelide prodrug, el profármaco hidrosoluble de la triptolida, inhibe Sp1 para disminuir HSP70 e inducir la muerte celular en las líneas celulares de cáncer gástrico MKN28 y MKN45 (Arora et al., PLoS One.

2017 Feb 13; 12(2):e0171827). Sp1 es un factor de transcripción que regula una serie de vías pro-supervivencia como HSF1. La inhibición de la capacidad transcripcional de Sp1 regula a la baja la actividad de HSF1 para de este modo disminuir HSP70 e induciendo la muerte celular (Arora et al., PLoS One. 2017 Feb 13; 12(2):e0171827).

Se determinó que el profármaco Minnelide, cuando se "activaba" por medio de incubación simultánea con fosfatasa alcalina, era tan potente como la triptolida con respecto a la disminución de la viabilidad de las líneas celulares tumorales pancreáticasin vitro.El profármaco Minnelide "activado" también redujo la proliferación de células de carcinoma ováricoin vitrode forma dependiente de la concentración (50-200 nM). La administración intraperitoneal diaria del profármaco Minnelide a dosis tanto de 0,2 mg/kg como de 0,4 mg/kg resultó en una marcada disminución del peso y el volumen de los tumores en modelos subcutáneos de cáncer gástrico mediante el uso de las líneas celulares MKN45, MKN28I-N-87.

La terapia combinada es una intervención terapéutica en la que se administra más de una terapia a un paciente. Entre los ejemplos de terapia combinada se incluyen los regímenes de tratamiento que implican la administración de varias píldoras separadas, cada una de las cuales contiene un fármaco concreto, o píldoras únicas que contienen varios fármacos. Por ejemplo, inmunoterapia más quimioterapia. Un ejemplo es tratar el cáncer de mama o de páncreas con una mezcla de inmunoterapia y fármacos quimioterápicos tales como el cisplatino y el taxol. Una combinación de 0,2 mg/kg de profármaco de Minnelide con 100 mg/kg de irinotecán resultó más eficaz para hacer retroceder los tumores subcutáneos NCO-N-87 que cualquiera de los dos fármacos por separado en un modelo de ratón de cáncer gástrico.

En conjunto, los resultados del programa farmacológico del profármaco Minnelide demuestran que el profármaco Minnelide tiene una potente actividad antitumoral contra células tumorales pancreáticas, gástricas y ováricasin vitro(cuando se "activa" con fosfatasa alcalina para liberar triptolida) y mejora notablemente la supervivencia animal y reduce significativamente los volúmenes y pesos tumorales cuando se administra por vía oral o IP, solo o en combinación con diversos agentes de "tratamiento estándar" en modelos de cáncer de páncreas y ovario. Estos resultados respaldan la justificación de la evaluación del profármaco Minnelide en pacientes con cáncer como agente individual o en combinación con otras terapias.

Dado que el desarrollo clínico del profármaco de Minnelide se inició mediante el uso de un medicamento intravenoso, se llevaron a cabo estudios toxicológicos habilitantes para el IND tanto en ratas como en perros mediante el uso de la vía de administración intravenosa. Los resultados de estos estudios respaldaron los primeros ensayos clínicos en humanos con administración intravenosa del profármaco Minnelide a pacientes con tumores sólidos avanzados. A fin de apoyar el desarrollo clínico de una nueva forma de dosificación oral sólida del profármaco Minnelide (cápsulas), se realizaron estudios exploratorios y definitivos de toxicidad con el profármaco Minnelide en solución por vía oral en perros. En conjunto, los resultados de los estudios de toxicidad intravenosa y oral realizados con el profármaco Minnelide indican que el perfil de órganos diana del profármaco Minnelide es coherente en ambas especies (ratas y perros) cuando se administra por cualquiera de las vías de administración (intravenosa u oral). En todos los estudios de toxicidad definitiva realizados con el profármaco Minnelide, se observaron efectos histopatológicos adversos, en gran medida irreversibles, en los tejidos del tracto reproductor de machos y hembras. En algunos estudios se observaron efectos adicionales en los tejidos linfoides primarios y/o secundarios. No se observaron efectos histopatológicos adversos en el tracto gastrointestinal de perros a los que se administró el profármaco Minnelide por vía oral hasta 28 días consecutivos.

Aunque el profármaco oral Minnelide es más fácil de administrar que las formulaciones intravenosas, sigue presentando toxicidades a dosis elevadas (por tanto, una toxicidad limitante de la dosis [DLT]) y efectos secundarios a niveles de dosis elevados. En consecuencia, existe la necesidad de formas más seguras de administrar el profármaco Minnelide y de otras terapias de combinación de fármacos con el profármaco Minnelide que aumenten la eficacia de la terapia de combinación, limitando al mismo tiempo la toxicidad de los fármacos individuales utilizados en la terapia. Además, a pesar de la disponibilidad de agentes antitumorales conocidos, sigue existiendo la necesidad de nuevos regímenes de tratamiento que sean más eficaces y mejor tolerados por los pacientes.

JEEYUN LEE: "Estudio de fase I de quimioterapia combinada con Minnelide y paclitaxel en cáncer gástrico (CG) refractario.", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 1 de enero de 2023, divulga un ensayo de fase 1 destinado a determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de Minnelide como monoterapia y en combinación con paclitaxel para pacientes con cáncer gástrico (CG) refractario.. Minnelide se administra una vez al día en los días 1 a 21 del ciclo de tratamiento de 28 días.

SUMARIO

La invención se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. Cualquier técnica que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Las referencias a procedimientos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por medio de terapia.

Se determinó que el profármaco Minnelide™ tenía una potente actividad antitumoral contra células tumorales pancreáticas y ováricas in vitro (cuando se "activaba" con fosfatasa alcalina para liberar triptolida) y mejoraba notablemente la supervivencia animal y reducía significativamente los volúmenes y pesos tumorales cuando se administraba diariamente en modelos de cáncer pancreático y ovárico.

su eficacia en varios tipos de cáncer, incluido el gástrico, en varios modelos preclínicos y en ensayos con seres humanos en Estados Unidos. El profármaco Minnelide, en combinación con paclitaxel, ha mostrado una actividad antitumoral significativa en modelos preclínicos de cáncer de páncreas y en un ensayo clínico estadounidense en curso en cánceres de páncreas y de mama. En este trabajo hemos evaluado la eficacia del profármaco Minnelide en combinación con paclitaxel en un modelo subcutáneo de ratón de cáncer gástrico y en un ensayo clínico en humanos. Los resultados indican que el profármaco Minnelide y el paclitaxel solos o en combinación no tienen efectos tóxicos significativos cuando se dosifican adecuadamente, y el tratamiento de ratones con una combinación de dosis bajas de profármaco Minnelide y paclitaxel produce una disminución significativa de la carga tumoral en comparación con el profármaco Minnelide o el paclitaxel solos. Un análisis más detallado de los tumores demostró que la terapia combinada no sólo lograba reducir el crecimiento tumoral, sino que también favorecía la reducción del tumor en los modelos animales utilizados en el estudio. El estudio demuestra, por tanto, que una combinación de profármaco de Minnelide y paclitaxel, adecuadamente dosificada, es una terapia eficaz para el cáncer gástrico.

En consecuencia, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar el cáncer gástrico en un paciente con cáncer, el procedimiento comprende administrar al paciente con cáncer durante un ciclo de 28 días una combinación terapéuticamente eficaz de:

a) de 0,25 mg a 2,0 mg de profármaco de Minnelide según una primera pauta en la que se administra una dosis al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo; y

b) aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de paclitaxel según un segundo régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1, 8 y 15 del ciclo;

en el que el ciclo de 28 días se repite una o más veces, y la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico.

El medicamento puede incluir un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los siguientes dibujos forman parte de la especificación y se incluyen para demostrar aún más ciertas realizaciones o diversos aspectos de la invención. En algunos casos, las realizaciones de la invención pueden comprenderse mejor haciendo referencia a los dibujos adjuntos en combinación con la descripción detallada que se presenta en el presente documento. La descripción y los dibujos que la acompañan pueden destacar un ejemplo concreto o un aspecto determinado de la invención.

Figura 1.Progresión tumoral en ratones tratados con el profármaco Minnelide o en combinación con paclitaxel.

Figura 2A-I.Régimen B: Gráficos que muestran el recuento celular (1000/dl) frente al ciclo de dosificación/día de visita para el número de identificación del individuo. (A-D) Paclitaxel 60 mg/m2 más profármaco de Minnelide 0,25 mg/día durante 21 días. (E-I) Paclitaxel 80 mg/m2 más profármaco de Minnelide 0,25 mg/día durante 21 días.Figura 3A-G.Régimen C: Gráficos que muestran el recuento celular (1000/dl) frente al ciclo de dosificación/día para el número de identificación del individuo. (A-C) Paclitaxel 80 mg/m2 más profármaco de Minnelide 0,50 mg/día durante 1-5 días, 9-12 días y 12-15 días. (D-G) Paclitaxel 80 mg/m2 más profármaco de Minnelide 0,75 mg/día de 1 a 5 días, de 9 a 12 días y de 12 a 15 días.

Figura 4.Diagrama de flujo que muestra la disposición de los pacientes del Ejemplo 5 en grupos de cohortes.Figura 5A.Régimen C: Mejor porcentaje de cambio en el tamaño del tumor con respecto al valor inicial. Cada barra representa a un paciente individual. "Mejor cambio respecto al valor basal" representa el cambio en la suma de los diámetros tumorales de las lesiones diana. BOR: mejor respuesta global; e P: enfermedad progresiva; RP: respuesta parcial; EN: enfermedad estable.

Figura 5B.Régimen B: Mejor porcentaje de cambio en el tamaño del tumor con respecto al valor inicial. Cada barra representa a un paciente individual. "Mejor cambio respecto al valor basal" representa el cambio en la suma de los diámetros tumorales de las lesiones diana. BOR: mejor respuesta global; e P: enfermedad progresiva; RP: respuesta parcial; EN: enfermedad estable.

Figura 6A.Exposición al tratamiento del régimen B y respuesta de duración basada en la evaluación del investigador según RECIST v1.1.

Figura 6B.Exposición al tratamiento del régimen C y respuesta de duración basada en la evaluación del investigador según RECIST v1.1.

Figura 7.Gráfico de los resultados del estudio preclínico en ratones que muestra el aumento o disminución del volumen tumoral (mm3) de los días 1 a 22.

Figura 8.Resultados del régimen A para el número de ciclos por paciente y el mejor porcentaje de cambio en el tamaño del tumor con respecto al valor inicial.

Sólo el régimen C forma parte de la presente invención. Los regímenes A y B son ejemplos de referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los resultados de los estudios actuales indican que la terapia combinada de dosis bajas del profármaco Minnelide y paclitaxel (dosis estándar del fármaco) fue inesperadamente sinérgica en la reducción del crecimiento tumoral en comparación con el agente único en el modelo de ratón de cáncer gástrico(Figura 1). Un análisis más detallado de los tumores demostró que la terapia combinada no sólo lograba reducir el crecimiento tumoral, sino que también favorecía la reducción del tumor en los modelos animales utilizados en el estudio. Por lo tanto, estos estudios demuestran que una combinación de profármaco de Minnelide y paclitaxel es una terapia eficaz para los cánceres, en particular el gástrico.

Puede encontrarse información y datos adicionales que apoyan la invención en Patente estadounidense n° 8.507.552 (Georgy Patente estadounidense n° 9.150.600 (Georg).

Definiciones.

Las siguientes definiciones se incluyen para proporcionar una comprensión clara y coherente de la especificación y las reivindicaciones. Como se utilizan en el presente documento, los términos mencionados tienen el siguiente significado. Todos los demás términos y frases utilizados en esta especificación tienen su significado ordinario tal y como lo entendería un experto en la técnica. Estos significados ordinarios pueden obtenerse consultando diccionarios técnicos, tales como Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, de R.J. Lewis, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y, 2001.

Las referencias en la especificación a "una realización", "una realización", etc., indican que la realización descrita puede incluir un aspecto, rasgo, estructura, fracción o característica particular, pero no todas las realizaciones incluyen necesariamente ese aspecto, rasgo, estructura, fracción o característica. Además, dichas frases pueden referirse, aunque no necesariamente, a la misma realización a la que se hace referencia en otras partes de la especificación. Además, cuando un aspecto, rasgo, estructura, fracción o característica particular se describe en relación con una realización, está dentro del conocimiento de un experto en la técnica afectar o conectar dicho aspecto, rasgo, estructura, fracción o característica con otras realizaciones, estén o no descritas explícitamente.

Las formas singulares "un", "una" y "unos" incluyen una referencia plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos, de forma que un compuesto X incluye una pluralidad de compuestos X. Se señala además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base previa para el uso de terminología exclusiva, como "únicamente", "sólo" y similares, en relación con cualquier elemento descrito en el presente documento, y/o la recitación de elementos de reivindicaciones o el uso de limitaciones "negativas".

El término "y/o" significa cualquiera de los elementos, cualquier combinación de elementos o todos los elementos a los que se asocia este término. Las frases "uno o más" y "al menos uno" son fácilmente comprensibles para un experto en la materia, especialmente cuando se leen en el contexto de su uso. Por ejemplo, la frase puede significar uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, diez, 100 o cualquier límite superior aproximadamente 10, 100 o 1000 veces superior a un límite inferior recitado. Por ejemplo, uno o más sustituyentes en un anillo de fenilo se refiere de uno a cinco, o de uno a cuatro, por ejemplo si el anillo de fenilo está disustituido.

Como comprenderá el experto en la técnica, todas las cifras, incluidas las que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como el peso molecular, condiciones de reacción, etc., son aproximaciones y se entienden modificadas opcionalmente en todos los casos por el término "aproximadamente". Estos valores pueden variar en función de las propiedades deseadas que pretendan obtener los expertos en la materia mediante el uso de las enseñanzas de las descripciones del presente documento. También se entiende que tales valores contienen inherentemente variabilidad resultante de las desviaciones estándar encontradas en sus respectivas mediciones de ensayo. Cuando los valores se expresan como aproximaciones, por medio del antecedente "sobre", se entenderá que el valor particular sin el modificador "sobre" también forma un aspecto más.

El término "aproximadamente" se utiliza indistintamente. Ambos términos pueden referirse a una variación de ± 5%, ± 10%, ± 20% o ± 25% del valor especificado. Por ejemplo, "alrededor del 50" por ciento puede, en algunas realizaciones, conllevar una variación del 45 al 55 por ciento, o como se defina de otro modo en una reivindicación concreta. Para intervalos de enteros, el término "aproximadamente" puede incluir uno o dos enteros mayores y/o menores que un entero recitado en cada extremo del intervalo. A menos que se indique lo contrario, el término "aproximadamente" pretende incluir valores, por ejemplo, porcentajes en peso, próximos al intervalo mencionado que son equivalentes en términos de funcionalidad del ingrediente, composición o realización individual. El término "aproximadamente" también puede modificar los puntos finales de un intervalo recitado, como se ha comentado anteriormente en este párrafo.

Como comprenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, en particular en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos mencionados en la presente memoria también abarcan todos y cada uno de los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de los mismos, así como los valores individuales que componen el intervalo, en particular los valores enteros. Por lo tanto, se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se divulga. Por ejemplo, si se divulgan de 10 a 15, entonces también se divulgan 11, 12, 13 y 14, individualmente y como parte de un intervalo. Un intervalo recitado (por ejemplo, porcentajes en peso o grupos de carbono) incluye cada valor específico, entero, decimal o identidad dentro del intervalo. Cualquier intervalo enumerado puede reconocerse fácilmente como suficientemente descriptivo y permite descomponer el mismo intervalo en mitades, tercios, cuartos, quintos o décimos al menos iguales. A modo de ejemplo no limitativo, cada intervalo descrito en el presente documento puede dividirse fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio, un tercio superior, etc. Como también comprenderá un experto en la técnica, todo el lenguaje como "hasta", "al menos", "mayor que", "menor que", "más que", "o más", y similares, incluye el número recitado y dichos términos se refieren a intervalos que pueden desglosarse posteriormente en subintervalos como se ha comentado anteriormente. Del mismo modo, todos los ratios mencionados en la presente memoria incluyen también todos los subratios incluidos en el ratio más amplio. En consecuencia, los valores específicos recitados para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para radicales y sustituyentes. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.

Esta divulgación proporciona intervalos, límites y desviaciones a variables como volumen, masa, porcentajes, relaciones, etc. Se entiende por un experto en la técnica que un intervalo, como "número1" a "número2", implica un intervalo continuo de números que incluye los números enteros y los números fraccionarios. Por ejemplo, de 1 a 10 significa 1, 2, 3, 4, 5, ... 9, 10. También significa 1.0, 1.1, 1.2. 1,3, ..., 9,8, 9,9, 10,0, y también significa 1,01, 1,02, 1,03, etc. Si la variable revelada es un número menor que "númerolO", implica un intervalo continuo que incluye números enteros y fraccionarios menores que número10, como se ha comentado anteriormente. Del mismo modo, si la variable revelada es un número mayor que "número10", implica un intervalo continuo que incluye números enteros y fraccionarios mayores que número10. Estos intervalos pueden modificarse mediante el término "aproximadamente", cuyo significado se ha descrito anteriormente.

La recitación de a), b), c), ...o i), ii), iii), o similares en una lista de componentes o pasos no confiere ningún orden particular a menos que se indique explícitamente.

Un experto en la técnica también reconocerá fácilmente que cuando los miembros se agrupan de una manera común, tal como en un grupo Markush, la invención abarca no sólo todo el grupo enumerado en su conjunto, sino cada miembro del grupo individualmente y todos los posibles subgrupos del grupo principal. Además, a todos los efectos, la invención abarca no sólo el grupo principal, sino también el grupo principal ausente uno o más de los miembros del grupo. Por lo tanto, la invención prevé la exclusión explícita de uno o varios miembros de un grupo mencionado. En consecuencia, pueden aplicarse salvedades a cualquiera de las categorías o formas de realización divulgadas, en virtud de las cuales uno o más de los elementos, especies o formas de realización recitados pueden excluirse de dichas categorías o formas de realización, por ejemplo, para su uso en una limitación negativa explícita.

El término "contacto" se refiere al acto de tocar, entrar en contacto o llevar a una proximidad inmediata o cercana, incluso a nivel celular o molecular, por ejemplo, para provocar una reacción fisiológica, una reacción química o un cambio físico, por ejemplo, en una solución, en una mezcla de reacción,in vitro,oin vivo.

Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar una enfermedad, trastorno y/o afección, o para producir un efecto mencionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz puede ser una cantidad eficaz para reducir la progresión o la gravedad de la afección o los síntomas que se están tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está al alcance de los expertos en la técnica. El término "cantidad eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una cantidad de una combinación de compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, o para tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno, en un huésped. Por lo tanto, una "cantidad eficaz" generalmente significa una cantidad que proporciona el efecto deseado.

Alternativamente, los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o una composición o combinación de composiciones administradas que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección tratada. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto tal como se divulga en el presente documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. La cantidad "eficaz" adecuada en cada caso concreto puede determinarse mediante técnicas como un estudio de escalado de dosis. La dosis puede administrarse en una o varias tomas. Sin embargo, la determinación precisa de lo que se consideraría una dosis eficaz puede basarse en factores individuales de cada paciente, incluidos, entre otros, la edad del paciente, el tamaño, el tipo o la extensión de la enfermedad, el estadio de la enfermedad, la vía de administración de las composiciones, el tipo o la extensión de la terapia suplementaria utilizada, el proceso de la enfermedad en curso y el tipo de tratamiento deseado (por ejemplo, tratamiento agresivo frente a convencional).

Los términos "tratar", "trato" y "tratamiento" incluyen (i) evitar que se produzca una enfermedad, condición patológica o médica (por ejemplo, profilaxis); (ii) inhibir la enfermedad, condición patológica o médica o detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad, condición patológica o médica; y/o (iv) disminuir los síntomas asociados con la enfermedad, condición patológica o médica. De este modo, los términos "tratar", "tratamiento" y "trato" pueden extenderse a la profilaxis y pueden incluir prevenir, evitar, disminuir, detener o revertir la progresión o gravedad de la afección o los síntomas que se tratan. Como tal, el término "tratamiento" puede incluir la administración médica, terapéutica y/o profiláctica, según proceda.

Como se utiliza en el presente documento, "individuo" o "paciente" se refiere a un individuo que presenta síntomas de una enfermedad u otra neoplasia o que corre el riesgo de padecerla. Un paciente puede ser humano o no humano y puede incluir, por ejemplo, cepas o especies animales utilizadas como "sistemas modelo" con fines de investigación, como el modelo de ratón descrito en el presente documento. Asimismo, el paciente puede ser un adulto o un menor (por ejemplo, un niño). Además, por paciente puede entenderse cualquier organismo vivo, preferentemente un mamífero (por ejemplo, humano o no humano) que pueda beneficiarse de la administración de las composiciones contempladas en el presente documento. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: humanos, primates no humanos como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En una realización de los procedimientos proporcionados en la presente memoria, el mamífero es un ser humano.

Como se utilizan en el presente documento, los términos "proporcionar", "administrar", "introducir", se utilizan indistintamente en el presente documento y se refieren a la colocación de un compuesto de la divulgación en un individuo por medio de un procedimiento o ruta que da lugar a la localización al menos parcial del compuesto en un sitio deseado. El compuesto puede administrarse por cualquier vía adecuada que permita su administración en el lugar deseado del individuo.

El compuesto y las composiciones descritos en la presente memoria pueden administrarse con composiciones adicionales para prolongar la estabilidad y la actividad de las composiciones, o en combinación con otros fármacos terapéuticos.

Los términos "inhibir" e "inhibición" se refieren a ralentizar, detener o invertir el crecimiento o la progresión de una enfermedad, infección, afección o grupo de células. La inhibición puede ser superior a aproximadamente el 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95% o 99%, por ejemplo, en comparación con el crecimiento o la progresión que se produce en ausencia del tratamiento o del contacto.

El término "sustancialmente", como se utiliza en la presente memoria, es un término amplio y se emplea en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, ser en gran medida pero no necesariamente en su totalidad lo que se especifica. Por ejemplo, el término podría referirse a un valor numérico que puede no ser el 100% del valor numérico completo. El valor numérico completo puede ser inferior en aproximadamente un 1%, un 2%, un 3%, un 4%, un 5%, un 6%, un 7%, un 8%, un 9%, un 10%, un 15% o un 20%.

Siempre que en el presente documento se utilice el término "que comprende", se contemplan opciones en las que se emplean en su lugar los términos "que consiste en" o "que consiste esencialmente en". Como se utiliza en el presente documento, "que comprende" es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o pasos del procedimiento adicionales no mencionados. Como se utiliza en la presente memoria, "compuesto de" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en el elemento de aspecto. Como se utiliza en la presente memoria, "compuesto esencialmente de" no excluye materiales o etapas que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas del aspecto. En cada caso, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede sustituirse por cualquiera de los otros dos términos. La divulgación descrita ilustrativamente en el presente documento puede practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se divulguen específicamente en el presente documento.

El término "acontecimiento adverso" se refiere a cualquier suceso médico adverso asociado con el uso de un medicamento en humanos, se considere o no relacionado con el medicamento.

El término "acontecimiento adverso grave" se refiere a la muerte, un acontecimiento adverso potencialmente mortal, la hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, una incapacidad persistente o significativa o una alteración sustancial de la capacidad para llevar a cabo las funciones vitales normales, o una anomalía congénita/defecto de nacimiento. Los acontecimientos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, no poner en peligro la vida o no requerir hospitalización pueden considerarse graves cuando, por ejemplo, un broncoespasmo alérgico que requiera tratamiento intensivo en urgencias o en casa, discrasias sanguíneas o convulsiones que no den lugar a hospitalización, o el desarrollo de drogodependencia o abuso de drogas, etc.

El término "régimen" se refiere a un curso de tratamiento médico durante un periodo de tiempo. El régimen descrito en la presente memoria incluye uno o más subregímenes, tales como un primer régimen, un segundo régimen, etc., que conforman el régimen completo de tratamiento médico. El periodo de tiempo para el tratamiento puede ser de uno o más días, una o más semanas, uno o más meses, etc., pudiendo repetirse el periodo de tiempo de forma cíclica una o más veces. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser de 28 días, lo que define la duración de un ciclo que puede repetirse. Un régimen puede ser un ciclo de 28 días en el que un compuesto A se administra en días específicos del ciclo, definiendo un primer régimen, y en el que el compuesto B se administra en otros días específicos del ciclo que definen un segundo régimen, que en total define el régimen completo.

El profármaco de Minnelide (MINNELIDE, o profármaco de Minnelide™ ) también se conoce como sal disódica de 14-O-fosfonooximetiltriptolida, cuyo nombre químico IUPAC es: disodio;[(1S,2S,4S,5S,7S,8R,9R,11S,13S)-1-methyl-17-oxo-7-propan-2-yl-3,6,10,16-tetraoxaheptacyclo[11.7.0.024.02,9.05,7.09,11.01418]icos-14(18)-en-8-yl]oxymethyl phosphate. El compuesto neutro y sus formas salinas farmacéuticamente aceptables se denominan en el presente documento profármaco de Minnelide o compuesto 1.

Incorporaciones de la tecnología.

La presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente con cáncer, el procedimiento comprende administrar a un paciente con cáncer gástrico durante un ciclo de 28 días una combinación terapéuticamente eficaz de:

a) de 0,25 mg a 2,0 mg de profármaco de Minnelide según una primera pauta en la que se administra una dosis al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo; y

b) aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con un segundo régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1, 8 y 15 del ciclo;

en el que el ciclo de 28 días se repite una o más veces y la combinación trata eficazmente el cáncer.

En diversas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran entre 0,25 mg y 1,25 mg de profármaco de Minnelide de acuerdo con el primer régimen. En diversas realizaciones, según el primer régimen, se administra al paciente con cáncer una cantidad en miligramos de profármaco de Minnelide de aproximadamente 0,15 mg, 0,25 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg.9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2,0 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2.4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, o aproximadamente 6,0 mg.

En diversas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen. En diversas realizaciones, de acuerdo con el segundo régimen, al paciente con cáncer se le administra un miligramo de paclitaxel que es aproximadamente 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60 mg/m2, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 85 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 100 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 175 mg/m2, o unos 200 mg/m2.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 0,25 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 60 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 0,25 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 0,5 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 0,75 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 1 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 1,25 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 1,5 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 1,75 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En algunas realizaciones, al paciente con cáncer se le administran aproximadamente 2 mg de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y aproximadamente 80 mg/m2 de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

En diversas realizaciones, el profármaco de Minnelide se administra por vía oral o intravenosa, preferentemente por vía oral. En diversas realizaciones, el paclitaxel se administra por vía intravenosa u oral, preferentemente por vía intravenosa.

En varias realizaciones, el paciente con cáncer también tiene uno o más de los siguientes tipos de cáncer: cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga y cáncer de piel. En algunas realizaciones, el paciente con cáncer ha sido diagnosticado de cáncer gástrico avanzado (CGA). El procedimiento puede tratar eficazmente a un paciente con cáncer que padezca o vaya a padecer cáncer gástrico y uno o más de los siguientes: cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga y cáncer de piel.

En varias realizaciones, el paciente con cáncer es un ser humano. En varias realizaciones, el paciente con cáncer es una mujer o un hombre. En otras realizaciones, el paciente con cáncer es una mujer joven o un hombre joven.

En diversas realizaciones, la combinación trata eficazmente el cáncer sin provocar que el recuento sanguíneo completo del paciente con cáncer disminuya en más del 25 %, 20 %, 15 %, 10 % o 5 % con respecto al valor basal. En diversas realizaciones, la combinación trata eficazmente el cáncer sin provocar que el recuento de plaquetas o el recuento absoluto de neutrófilos en el paciente con cáncer disminuya en más del 25 %, 20 %, 15 %, 10 % o 5 % con respecto al valor basal.

En algunas realizaciones, el paciente con cáncer tiene tumores que continuaron progresando después de recibir quimioterapia con paclitaxel, y en diversas realizaciones descritas en el presente documento, los tumores del paciente con cáncer se reducen en diámetro en un 30% o más después de dos, tres, cuatro o cinco o más ciclos de 28 días.

En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en la presente memoria se utilizan para tratar un cáncer que se ha vuelto refractario, o para tratar un cáncer que es resistente o no responde a otros procedimientos de tratamiento del cáncer. En varias realizaciones, el cáncer es cáncer gástrico, por ejemplo, cáncer gástrico avanzado (CGA).

En una realización específica, la invención proporciona un procedimiento para tratar cáncer gástrico avanzado en un paciente con cáncer que tiene tumores que continuaron progresando después de recibir quimioterapia con paclitaxel, el procedimiento comprende administrar a un paciente con cáncer diagnosticado con cáncer gástrico avanzado durante un ciclo de 28 días una combinación terapéuticamente eficaz de:

a) de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg de Minnelide administrada por vía oral según un primer régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo; y b) de aproximadamente 70 mg/m2 a aproximadamente 90 mg/m2 de paclitaxel administrado por vía intravenosa según un segundo régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1, 8 y 15 del ciclo;

en el que el ciclo de 28 días se repite dos o más veces, con lo que se consigue la estabilidad de la enfermedad o la regresión de la enfermedad del cáncer gástrico avanzado. En diversas realizaciones, la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico sin provocar que el recuento sanguíneo completo del paciente con cáncer disminuya en más del 25 % con respecto al valor basal, y la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico sin provocar que el recuento de plaquetas o el recuento absoluto de neutrófilos del paciente con cáncer disminuya en más del 25 % con respecto al valor basal.

Clasificación de los efectos adversos según su gravedad.

La gravedad de cada acontecimiento adverso (EA) sigue las directrices de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que se resumen a continuación.

Grado 1: Un EA que es transitorio o una molestia leve, que no interfiere con el desempeño de la actividad diaria o el funcionamiento del paciente; puede ser necesaria una intervención/terapia médica.

Grado 2: Un EA de suficiente gravedad como para hacer que el paciente se sienta moderadamente incómodo; que pueda influir en el desempeño o funcionamiento de la actividad diaria del paciente; en general, que no perjudique la capacidad del paciente para continuar en el estudio; y/o que pueda necesitar intervención terapéutica.

Grado 3: Un acontecimiento adverso que generalmente causa malestar grave, influye significativamente en el desempeño de la actividad diaria del paciente o en su funcionamiento, generalmente requiere la alteración o interrupción de la administración del fármaco del estudio, y/o generalmente requiere intervención terapéutica con posibilidad de hospitalización.

Grado 4: Un EA que se considera potencialmente mortal, que provoca una discapacidad o incapacidad significativa, y/o que representa la peor ocurrencia posible de ese evento con probable hospitalización.

Grado 5: Una muerte relacionada con un EA.

Experiencia clínica.

Fármaco Minnelide intravenoso.Estudio de fase 1, multicéntrico, abierto, de escalado de dosis, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica del profármaco Minnelide administrado por vía intravenosa diariamente durante 21 días seguidos de 7 días de descanso en pacientes con tumores gastrointestinales avanzados. Durante este estudio también se exploró una segunda pauta de dosificación del profármaco Minnelide administrado por vía intravenosa QD durante 5 días con 2 días de descanso durante tres semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días.

Un total de 45 pacientes se inscribieron en el estudio de fase 1; sin embargo, a 3 pacientes no se les administró el fármaco del estudio. Los 42 pacientes restantes fueron dosificados en el estudio. El motivo principal de la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad. Hubo 6 muertes en el estudio, pero éstas ocurrieron después de que el fármaco del estudio hubiera terminado y se produjeron dentro del periodo de seguimiento de 30 días. Se comprobó que las muertes que se produjeron durante el estudio no estaban relacionadas con el fármaco en estudio y sí con la progresión de la enfermedad del paciente (cáncer de páncreas/gástrico). Un paciente que murió de insuficiencia respiratoria, y también se encontró que esto no estaba relacionado con el uso del fármaco del estudio.

Hubo 3 pacientes que suspendieron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AETT). Todos los casos se consideraron de Grado 3, y dos de estos EAEt se consideraron probablemente relacionados con el uso del fármaco del estudio. Estos dos casos también se consideraron DLT. Se produjeron 28 acontecimientos adversos graves en 17 pacientes, seis de los cuales estaban relacionados con el fármaco del estudio.

Los EAET notificados con mayor frecuencia (> 20%) independientemente de la causalidad incluyeron: hipoalbuminemia, anemia, hipoproteinemia, fatiga, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, náuseas, hipocalcemia, diarrea, hiperfosfatemia, estreñimiento, vómitos, hiponatremia, linfopenia, dolor abdominal, deshidratación, hiperglucemia, edema periférico, hipofosfatemia y cefalea.

Un total de 32 pacientes presentaron al menos 1 acontecimiento adverso (EA) que se consideró relacionado con el fármaco del estudio. Se han observado acontecimientos adversos de neutropenia de grado 3 y 4 de corta duración en todos los niveles de dosis y se determinó que estaban relacionados con el fármaco. La neutropenia se resolvió al cabo de un par de días de no recibir tratamiento. Se observó fiebre neutropénica e infección neutropénica en tres pacientes y se determinó que estaban relacionadas con el fármaco. Se observó anemia y trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 22% de los pacientes y se determinó que estaban relacionadas con el fármaco. Otros efectos secundarios de cualquier grado posiblemente relacionados con el fármaco fueron náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, anorexia, estomatitis, toxicidad cerebelosa, embolia y disnea, que se produjeron en < 3% de los pacientes.

Fármaco oral Minnelide.Estudio de fase 1, multicéntrico, abierto, de escalado de dosis, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de Minnelide™ Cápsulas administradas solas o en combinación con paclitaxel unido a proteínas en pacientes con tumores sólidos avanzados. En el estudio de fase 1 se inscribieron y dosificaron un total de 44 pacientes, 32 en régimen de monoterapia y 12 en régimen combinado. La razón principal para interrumpir el tratamiento ha sido la progresión de la enfermedad. Hubo 9 muertes en el estudio, 7 de las cuales se evaluaron como no relacionadas con el profármaco Minnelide y se produjeron tras la interrupción del fármaco en estudio. Un paciente en monoterapia con 1,25 mg falleció de sepsis relacionada con G5. Un paciente que recibía el régimen combinado con 0,25 mg de profármaco de Minnelide falleció a causa de una sepsis G5 que, tras la investigación y la revisión de los datos farmacocinéticos, se comprobó que no estaba relacionada con el profármaco de Minnelide.

Cuatro pacientes interrumpieron el fármaco del estudio debido a un acontecimiento adverso emergente del tratamiento (AETT). Dos casos se consideraron de grado 5, uno de grado 3 y otro de grado 2. Uno de los EAET se consideró probablemente relacionado con el uso del fármaco del estudio, los otros tres posiblemente relacionados (dos sepsis de grado 5, una hipopotasemia de grado 3, una disminución del recuento de neutrófilos de grado 2). Tres casos de EAS se consideraron toxicidades limitantes de la dosis (DLT). Estos eventos incluyeron: dos eventos de sepsis y un caso de neumonía por gripe A. Se produjeron un total de 28 acontecimientos adversos graves en 17 pacientes y se determinó que 4 estaban relacionados con el fármaco del estudio.

Eventos adversos clasificados de acuerdo con las respuestas observadas con Minnelide Prodrug 0,25 mg más paclitaxel unido a proteínas en dosis de 80 mg/m2 o 100 mg/m2.Los EAET notificados con mayor frecuencia (> 20%), independientemente de la causalidad, fueron: Anemia, dolor abdominal, estreñimiento, vómitos, diarrea, náuseas, fatiga, hipopotasemia e hipoalbuminemia. Veintisiete pacientes tuvieron al menos 1 EA que se consideró relacionado con el fármaco del estudio. Los EAE de grado 3 a grado 5 notificados para el profármaco de Minnelide 0,25 mg más una dosis de paclitaxel unido a proteínas de 80 mg/m2 o 100 mg/m2 fueron los siguientes:

Efectos adversos de grado 3: Celulitis 2%, Hipopotasemia 9%, Hipotensión 2%, Hipofosfatemia 2%, Leucopenia 2%, Náuseas 2%, Neutropenia 25%, Sepsis 2%, Trombocitopenia 2%, Vómitos 2%, Disminución de peso 2%.

Efectos adversos de grado 4: Infección por Aeromonas 2%, Acidosis láctica 2%, Leucopenia 2%, Linfocitopenia 2%, Síndrome de disfunción multiorgánica 2%, Neutropenia 9%,

Evento adverso de grado 5: Sepsis 5%. Durante nuestro régimen de profármaco de Minnelide más paclitaxel unido a proteínas, tratamos a 10 pacientes con cáncer de páncreas o de mama. Dos pacientes mostraron respuesta parcial, 6 pacientes presentaron enfermedad estable, un paciente presentó enfermedad progresiva y un paciente presentó toxicidad limitante de la dosis.

Estudios de escalada de dosis.

El objetivo del escalado de dosis era definir las características de seguridad y toxicidad (por ejemplo, la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT)) de Minnelide™ Cápsulas como monoterapia en cáncer gástrico avanzado (Régimen A) y en combinación con paclitaxel en cánceres gástricos (Régimen B y C).

Régimen A (monoterapia).Minnelide™ Cápsulas se administró como agente único por vía oral una vez al día x 21 días seguido de un período de descanso de 7 días. Un ciclo era de 28 días. Minnelide™ Cápsulas se administró con el paciente en ayunas.

Régimen B (combinación).Minnelide™ Cápsulas se administró por vía oral una vez al día x 21 días en combinación con paclitaxel administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15. Un ciclo era de 28 días. Minnelide™ Cápsulas se administró con el paciente en ayunas.

Régimen C (combinación).Minnelide™ Cápsulas se administró por vía oral una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 en combinación con paclitaxel administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15. Un ciclo era de 28 días. Minnelide™ Cápsulas se administró con el paciente en ayunas.

Toxicidad limitante de la dosis.Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) se evaluaron durante el ciclo 1 de tratamiento. Las toxicidades se clasificaron y documentaron de acuerdo con las directrices CTCAE del NCI (descritas anteriormente). No se permitieron reducciones de dosis durante el Ciclo 1. Los DLT incluyen acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el fármaco del estudio, entre los que se incluyen:

Neutropenia de grado 4 de duración > 5 días, neutropenia de grado 4 con uso de factor de crecimiento, o neutropenia de grado 3 o 4 con fiebre y/o infección;

Trombocitopenia de grado 4 (o grado 3 con hemorragia);

Toxicidad no hematológica relacionada con el tratamiento de grado 3 o 4 (las náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que duren > 72 horas a pesar de un tratamiento máximo constituyen una DLT; o

un retraso en la dosificación de más de 2 semanas debido a un EA emergente del tratamiento o a una anomalía grave de laboratorio relacionada.

Criterios de inclusión en el estudio.

Los pacientes que reunían los requisitos para participar en el estudio firmaron un consentimiento informado aprobado por el CEI y cumplían los siguientes criterios de inclusión.

1. Pacientes con cáncer gástrico avanzado (CGA) confirmado histológicamente.

2. Progresión tumoral después de recibir quimioterapia estándar/aprobada o cuando no exista una terapia aprobada.

3. Uno o más tumores metastásicos medibles según los criterios RECIST v1.1.

4. Rendimiento Karnofsky 70% (se cuida a sí mismo pero es incapaz de realizar una actividad normal).

5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Edad > 19 años.

7. Una prueba de embarazo negativa (si es mujer).

8. Función hepática aceptable: Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN); Aspartato aminotransferasa (AST), transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) y fosfatasa alcalina < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (si hay metástasis hepáticas, entonces se permite < 5 x ULN); Albúmina > 3,0 g/dL.

9. Función renal aceptable: Creatinina sérica dentro de límites normales, O aclaramiento de creatinina calculado > 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los normales institucionales.

10. Estado hematológico aceptable: Recuento absoluto de neutrófilos en monoterapia: > 1.500 células/mm3, o Terapia combinada con paclitaxel: > 2.000 células/mm3; Recuento de plaquetas > 100.000 (plt/ mm3); Hemoglobina > 9 g/dL.

11. Análisis de orina: No hay anomalías clínicamente significativas.

12. Estado de coagulación aceptable: Tiempo de protrombina (TP) < 1,5 veces el ULN institucional; Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) < 1,5 veces el ULN institucional.

13. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar procedimientos anticonceptivos adecuados para los hombres y las mujeres en edad fértil, el uso de procedimientos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis de IP para los hombres o hasta 6 meses después de la última dosis de iP para las mujeres o 6 meses después de la última dosis de IP con paclitaxel tanto para hombres como para mujeres.

Interrupciones de dosis para Minnelide Prodrug.

Suele observarse un descenso de los recuentos sanguíneos en los primeros 5-7 días del inicio del profármaco Minnelide y se resuelve en 4-8 días de suspensión del fármaco.

Se realizó un hemograma con fórmula leucocitaria los días 1, 8, 15 y 22, y con mayor frecuencia según indicación clínica. Los pacientes fueron hospitalizados para una estrecha vigilancia cuando el nivel de ANC fue <1000 mm3 (grado 3 o superior) o el de plaquetas fue <100.000 células/mm3 en cualquier momento. Minnelide™ Cápsulas no se reanudaría hasta que el nivel de ANC fuera >1500 mm3 o el de plaquetas fuera >100.000 células/mm3.

Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención anterior y no deben interpretarse como una limitación de su alcance.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 (referencia). Régimen terapéutico A para el cáncer gástrico (monoterapia).

Las cápsulas de Minnelide™se administraron como agente único por vía oral una vez al día durante 21 días, seguido de un período de descanso de 7 días.La escalada de dosis para el Régimen Ase siguió de acuerdo con laTabla 1.En cada nivel de dosis se trató al primer paciente. Si el paciente no desarrollaba toxicidad CTCAE V4.03 de grado 3 o superior tras una semana de tratamiento, un segundo paciente y un tercero podían recibir la misma dosis de Minnelide™ Cápsulas (cápsulas que contienen profármaco minnelide). Si el segundo y tercer paciente no experimentan toxicidad CTCAE V4.03 de grado 3 o superior tras un mínimo de tres semanas de tratamiento, se procederá al escalado de dosis al nivel de dosis 2.

Si se observa una DLT en 1 de cada 3 pacientes en el primer nivel de dosis, se reclutarán y tratarán hasta 3 pacientes adicionales en ese nivel de dosis. Si dos pacientes en este nivel de dosis presentan DLT, la dosificación se reducirá a la mitad del nivel de dosis 1. Si 1 de 6 pacientes presenta un DLT, la dosis se aumentará al segundo nivel de dosis. Si 2 o más de los hasta 6 pacientes del segundo nivel de dosis presentan DLT, la dosis precedente (nivel de dosis 1) se declarará la MTD. Si 1 o menos de 6 pacientes presentan una DLT, el nivel de dosis 2 se declarará la MTD.

Tabla 1.Escalada de dosis Régimen de dosificación A (monoterapia).

Ejemplo 2. (referencia) Régimen terapéutico B para el cáncer gástrico (combinación).

Minnelide™ Cápsulas se administró por vía oral una vez al día x 21 días en combinación con paclitaxel administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15.Una vez autorizado el nivel de dosis 1 en el régimen A (monoterapia), se inició la escalada de dosis en el régimen B (combinación) siguiendo laTabla 2.En cada nivel de dosis se trató al primer paciente. Si el paciente no desarrollaba toxicidad CTCAE V4.03 de grado 3 o superior tras una semana de tratamiento, un segundo paciente y un tercero podían recibir la misma dosis de Minnelide™ Cápsulas y paclitaxel. Paclitaxel se administra a 60 mg/m2 como dosis inicial y se aumenta a 80 mg/m2 si no se observan DLT en 3 pacientes y se mantendría a 80 mg/m2, y los niveles de dosis para la escalada del profármaco Minnelide procederían como se indica en laTabla 2. La escalada procedería de acuerdo con los parámetros descritos para el Régimen A.

Tabla 2. Régimen de escalada de dosis B (véaseFigura 2).

Ejemplo 3. Terapia del cáncer gástrico Régimen C (Combinación).

Minnelide™ Cápsulas se administró por vía oral una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 en combinación con paclitaxel administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15.La escalada de dosis en el régimen C (combinación) comenzaría siguiendo laTabla 3.En cada nivel de dosis se trató al primer paciente. Si el paciente no desarrollaba toxicidad CTCAE V4.03 de grado 3 o superior tras una semana de tratamiento, un segundo paciente y un tercero recibirían la misma dosis de Minnelide™ Cápsulas y paclitaxel. Paclitaxel se administró a 80 mg/m2 si no se observaban DLT en 3 pacientes y se mantendría a 80 mg/m2, y los niveles de dosis para la escalada del profármaco Minnelide procederían como se indica en laTabla 3.Los ajustes del paclitaxel se considerarían en el ciclo 2 y posteriores tras una evaluación de la seguridad.

Tabla 3.Régimen de dosificación de escalada de dosis C (véase laFigura 3).

Ejemplo 4. Evaluación de la enfermedad (véase la Tabla).

Lesiones diana.Los criterios de respuesta para las lesiones diana se muestran en laTabla 5.Todas las lesiones medibles hasta un máximo de dos lesiones por órgano y cinco lesiones en total, representativas de todos los órganos implicados, se identificaron como lesiones diana y se registraron y midieron en la línea de base. Las lesiones diana se seleccionaron en función de su tamaño (lesiones con el diámetro más largo) y eran representativas de todos los órganos implicados, así como de su idoneidad para realizar mediciones repetidas reproducibles. Todas las medidas se registraron con calibradores si se evaluaban clínicamente.

Se calculó una suma de los diámetros (el más largo para las lesiones no ganglionares, el eje corto para las lesiones ganglionares) de todas las lesiones diana y se comunicó como suma de diámetros basal, que se utilizó como referencia para caracterizar con más detalle cualquier regresión tumoral objetiva en la dimensión medible de la enfermedad. Si se incluían los ganglios linfáticos en la suma, sólo contribuía el eje corto.

Tabla 4.Evaluación clínica de la enfermedad.

Tabla 5.Criterios para las lesiones diana.

Ejemplo 5. Primer estudio en humanos de fase 1.

Este estudio, que evalúa la seguridad y la actividad antitumoral preliminar del profármaco Minnelide se administró solo o con paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado (c Ga ) (NCT 05566834).

Diseño del estudio.Se trata de un estudio abierto, no aleatorizado, de fase 1, realizado en el Samsung Medical Center (SMC) de Corea. El estudio constaba de tres regímenes: Monoterapia con profármaco de Minnelide (régimen A) y terapia combinada (profármaco de Minnelide más paclitaxel), que se dividió a su vez en régimen B y C.

Regímenes de dosificación de 28 días A-C. (Los regímenes A y B son ejemplos de referencia).

Pacientes.Podían participar en el estudio pacientes coreanos adultos (>20 años de edad) con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado no resecable o metastásico confirmado histológicamente, que hubieran fracasado al tratamiento estándar inicial o para los que no se dispusiera de tratamiento estándar, independientemente del estado HER2. El tratamiento del estudio se interrumpió si el paciente experimentaba enfermedad radiológica progresiva (EP) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1) evaluados por el investigador, progresión clínica evaluada por el investigador o desarrollaba una toxicidad inaceptable.

Tratamientos.En el régimen A, se trató a 3-5 pacientes con dosis escalonadas del profármaco Minnelide solo para determinar la dosis máxima tolerada (DMT). El profármaco Minnelide se administró por vía oral (PO) una vez al día durante 21 días, seguidos de un período de descanso de 7 días, comenzando con 1 mg y aumentando a 1,25 mg y 1,5 mg. Un ciclo equivalía a 28 días y el profármaco Minnelide se administró con el paciente en ayunas. En el régimen B, se utilizó el mismo esquema de dosificación para el profármaco Minnelide 0,25 mg PO en combinación con paclitaxel por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 (Q4W), comenzando con 60 mg/m2, y escalando hasta 80 mg/m2. En el régimen C, las pacientes fueron tratadas con paclitaxel 80 mg/m2 administrado por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 (Q4W) en combinación con profármaco de Minnelide PO una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19, comenzando con 0,5 mg, escalando a 0,75 mg, 1,0 mg y 1,25 mg. Las toxicidades limitantes de la dosis (d Lt ) se evaluaron durante el ciclo 1. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable o decisión del paciente o del investigador de interrumpirlo.

Resultados.En este estudio de fase 1, el objetivo primario era determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del profármaco Minnelide cuando se administra solo o en combinación con paclitaxel y establecer la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) del profármaco Minnelide como agente único y en combinación con paclitaxel cada 4 semanas. Los objetivos secundarios eran evaluar cualquier indicio de actividad antitumoral del profármaco Minnelide solo y en combinación con paclitaxel por medio de una evaluación radiográfica objetiva. La actividad antitumoral se evaluó mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO). Se analizaron la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración de la respuesta (DRO), la supervivencia sin progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

Evaluación.Los efectos adversos se clasificaron utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 4.03. Las evaluaciones tumorales se realizaron tras los ciclos 2, 4, 6 y 8, y posteriormente cada 4 ciclos, o según se indicara. La respuesta fue determinada por los investigadores mediante el uso de los criterios RECIST, versión 1.1. La tasa de respuesta objetiva (TRO) se determinó en pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio y se definió como respuesta completa o respuesta parcial, confirmada mediante la repetición de la evaluación al cabo de 4 o más semanas. La tasa de control de la enfermedad (TCE) se definió como la proporción de pacientes que lograban una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable.

Procedimientos estadísticos.Los análisis de seguridad se realizaron para la población evaluable desde el punto de vista de la seguridad, que incluía a todos los pacientes que recibieron algún fármaco del estudio. La seguridad se evaluó por medio de<d>L<t>y EA. Los pacientes que no respondieron a la evaluación inicial o que no respondieron se clasificaron como no respondedores. La ORR y la DCR se notificaron con intervalos de confianza (IC) exactos del 95%. La SLP, la SG y la DOR se estimaron mediante el procedimiento de Kaplan-Meier con IC del 95%. Los datos de seguridad se resumieron de forma descriptiva. Los datos se presentan por separado para el régimen A (Minnelide profármaco en monoterapia) y los regímenes B y C (Minnelide profármaco más paclitaxel). El análisis de los datos se realizó el 20 de diciembre de 2023, mediante el uso de Statistical Package for the Social Sciences for Windows (versión 27.0; IBM Corp. Armonk, NY, EE.UU.).

Resultados.

Pacientes.Entre el 2 de noviembre de 2020 y el 18 de octubre de 2023, se seleccionaron 49 pacientes y 36 pacientes (mediana de edad, 59 [intervalo, 30-74]) cumplieron los criterios de elegibilidad y 11 fueron tratados con el régimen A, 10 con el régimen B y 15 con el régimen C(Figura 4yTabla 6). Las exclusiones del estudio (n = 13) se debieron a que no cumplían los criterios de inclusión (n = 12) o se negaron a participar en el estudio (n = 1). Los 36 pacientes inscritos se incluyeron en el análisis de datos(Figura 4). Los datos demográficos y las características basales se resumen en laTabla 6.

El Régimen A estaba compuesto por 6 pacientes varones y 5 mujeres; todos tenían un PS ECOG de 1 y habían recibido una mediana de tres terapias oncológicas previas (4 [36%] habían recibido inmunoterapia previa). El Régimen B estaba compuesto por 8 pacientes varones y 2 mujeres y recibió una mediana de tres terapias oncológicas previas (3 [30%] habían recibido inmunoterapia previa). El Régimen C estaba compuesto por 8 pacientes varones y 7 mujeres y recibió una mediana de dos terapias previas (intervalo, 1-5) y 8 (53%) habían recibido inmunoterapia previa. En total, seis (17%) pacientes tenían tumores HER2 positivos y 19 (76%) tenían tumores con expresión de PD-L1 (CPS > 1)(Tabla 6). Ninguno de los pacientes presentaba tumores con alta inestabilidad de microsatélites. En el grupo de tratamiento combinado, el 80% de los pacientes del régimen B y el 53,3% de los pacientes del régimen C habían sido tratados previamente con paclitaxel.

Tabla 6.Datos demográficos y características clínicas de los pacientes.

Régimen A Régimen B Régimen C Total (Minnelide (combinación de (combinación de (N=36) mono) (n = Minnelide más Minnelide más

11) paclitaxel) (n = 10) paclitaxel) (n = 15)

No.(%) No. (%) No. (%) No.

(%)

Edad,años

Mediana59 62 58 59

Min-máx.30-69 33-71 38-74 30-74

Sexo

Hombre6 (54,5) 8 (80,0) 8 (53,3) 22 (61,1)

Mujer5 (45,5) 2 (20,0) 7 (46,7) 14 (38,9)

ECOG PS

111 (100) 10 (100) 15 (100) 36

(100)

Localización del tumor

primario

Gástrico11 (100) 9 (90,0) 15 (100) 35

(97,2)GEJ- 1 (10,0) - 1 (2,8)Histología de la OMS, n (%)

Adenocarcinoma, MD4 (36,4) 4 (40,0) 7 (46,7) 15 (41,7)Adenocarcinoma PD6 (54,5) 5 (50,0) 4 (26,7) 15 (41,7)Carcinoma poco cohesivo1 (10,0) 2 (13,3) 3 (8,3)o carcinoma de células en

anillo de sello

Adenocarcinoma mucinoso1 (9,1) 1 (2,8)Sin clasificar2 (13,3) 2 (5,6)aEstado EBV

Positivo- - - -Negativo9 (100) 8 (100) 13 (100) 30 (100)Estado HER2

Positivo2 (18,2) 1 (10,0) 3 (20,0) 6 (16,7)Negativo9(81,8) 9 (90,0) 12 (80,0) 30 (83,3)bEstado de PD-L1

Positivo4 (80,0) 7 (87,5) 8 (66,7) 19 (76,0)Mediana de SPC11.5 (1-70) 10 (1-20) 3 (1-90) 5 (1(intervalo)90)Negativo1 (20,0) 1 (12,5) 4 (33,3) 6 (24,0)cEstado de la TBM

Alta1 (25,0) 1 (12,5) 1 (8,3) 3 (12,5)Bajo3 (75,0) 7 (87,5) 11 (91,7) 21 (87,5)dEstado del MSI

MSI-alta- - -

MSS8 (100) 9 (100) 12 (92,3) 29

(96,7)Indeterminado1 (7,7) 1 (3,3)Líneas terapéuticas

anteriores

Mediana3 3 2 3Mín-máx1-6 2-5 1-5 1-6Terapia IO anterior

Sí4 (36,4) 3 (30,0) 8 (53,3) 15

(41,7)No7 (63,6) 7 (70,0) 7 (46,7) 21 (58,3)Paclitaxel anterior

SíNA 8 (80,0) 8 (53,3) NA

NoNA 2 (20,0) 7 (46,7) NAGastrectomía previa

Intención curativa7 (63,6) 1 (10,0) 6 (40,0) 14 (38,9)Intención paliativa1 (9,1) 1 (10,0) 3 (20,0) 5

(13,9)Ninguno3 (27,3) 8 (80,0) 6 (40,0) 17 (47,2) Abreviaturas: BSA, área de superficie corporal; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GEJ, unión gastroesofágica; máx, máximo; mán, mínimo; OMS, Organización Mundial de la Salud; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; VEB, virus de Epstein-Barr; MSI, inestabilidad de microsatélites; NA, no aplicable.aFaltan datos del estado del VEB para 2 en la cohorte A, 2 en la cohorte B y 2 en la cohorte C (total 6 pacientes); bFalta el estado de PD-L1 para 6 en la cohorte A, 2 en la cohorte B y 3 en la cohorte C (total 11 pacientes); cFalta el estado TMB para 7 en la cohorte A, 2 en la cohorte B y 3 en la cohorte C (total 12 pacientes); dFalta el estado MSI para 3 en la cohorte A, 1 en la cohorte B y 2 en la cohorte C (total 6 pacientes).

En la fecha de corte de los datos (20 de diciembre de 2023), 32 pacientes (89%) habían interrumpido el tratamiento del estudio, y 4 pacientes seguían en tratamiento. El motivo principal de interrupción fue la progresión de la enfermedad. Cinco pacientes (2 en el Régimen A, 2 en el Régimen B, 1 en el Régimen C) no completaron el ciclo 1(Figura 4)y el número de individuos evaluables para seguridad y actividad antitumoral fue de 36 y 31, respectivamente.

Seguridad.Se produjeron dos toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en el régimen A de monoterapia con profármaco de Minnelide (nivel de dosis 3 profármaco de Minnelide 1,5 mg: Dolor abdominal de grado 3). No se produjeron DLT en el tratamiento combinado de profármaco de Minnelide más paclitaxel. Los EA relacionados con los tratamientos más frecuentes fueron anorexia (18/36, 50%), dolor abdominal (16/36, 44,4%), náuseas (12/36, 33,3%) y neutropenia (11/36, 30,6%). La mayoría de los TRAE eran de grado 1 o 2. Se produjeron TRAE de grado superior a 3 en 16 pacientes (44,4%); la neutropenia (19,4%) fue la más frecuente, seguida del dolor abdominal (11,1%). Hubo cuatro EA de grado 5 causados por la progresión del cáncer gástrico.

Tabla 7.Efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Efectos adversos, n (%) Régimen A Régimen B Régimen C TotalMinnelide Minnelide Paclitaxel Minnelide Paclitaxel

mono(n = 11)(n = 10) (n = 15)

Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera /

>Gr 3En general11 (100,0) / 8 9 (90,0) / 3 (30,0) 14 (93,3) / 5(33,3) 34 (94,4)/16

(72,7) (44,4)Náuseas6 (54,5) / 2 (18,2) 3 (30,0) / - 3 (20,0) / - 12 (33,3) /

2(5,6)Anorexia8 (72,7) / - 4 (40,0) / - 6 (40,0) / - 18 (50,0) / -Vómitos3 (27,3) / 1 (9,1) 1 (10,0) / - 1 (6,7)/ - 5 (13,9) / 1

(2,8)Estreñimiento1 (9,1) / - 1 (10,0) / - 1 (6,7)/ - 3 (8 ,3 )/Dolor abdominal5 (45,5) / 2 (18,2) 4 (40,0) / - 7 (46,7) / 2 (13,3) 16 (44,4) / 4

(11,1)Debilidad general- 2 (20,0) / - - 2 (5 ,6 )/ -Fatiga3 (27,3) /- 1 (10,0) / - 3 (20,0) / - 7 (19,4) / -Pérdida de peso- 1 (10,0) / - - 1 (2,8)/ -Prurito- 1 (10,0) / - - 1 (2,8)/ -Erupción- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Dolor de cabeza- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Mucositis- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Edema- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Dolor por cáncer3 (27,3) / 1 (9,1) 3 (8,3) / 1

(2,8)Progresión del3 (27,3) / 3 (27,3) 1 (10) / 1 (10) 4 (11,1) / 4cáncer(11,1)Dispepsia1 (9,1) / - 1 (10,0) / - - 2 (5 ,6 )/ -Estenosis gástrica1 (9,1) / 1 (9,1) 1 (2,8) / 1

(2,8)Dolor de garganta- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Disuria1 (9,1) / - - 1 (2,8)/ -Infección urinaria1 (9,1) / - 1 (10,0) / - - 2 (5 ,6 )/ -Taquicardia1 (9,1) / - 1 (10,0) / - - 2 (5 ,6 )/ -Tuberculosis- 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Alopecia- 2 (13,3) / - 2 (5 ,6 )/ -Placas escamosas1 (9,1) / - 1 (2,8)/ -anuales

Disminución de la1 (9,1) / - 1 (2,8)/ -visión

Depresión1 (9,1) / - - - 1 (2,8)/ -Azotemia1 (9,1) / - 1 (10,0) / - - 2 (5 ,6 )/ -Neutropenia1 (9,1) / 1 (9,1) 3 (30,0) / 1(10,0) 7 (46,7) / 5 (33,3) 11 (30,6) / 7

(19,4)Anemia2 (18,2) / 2 (18,2) 1 (10,0) / 1 (10) 2 (13,3) / - 5 (13,9) / 3

(8,3)Ictericia1 (10,0) / 1 (10) 1 (2,8) / 1

(2,8)Hipercalcemia1 (6,7) / 1 (6,7) 1 (2,8) / 1

(2,8)Hipofosfatemia1 (9,1) / 1 (9,1) 1 (2,8) / 1

(2,8)

Los acontecimientos adversos (AA) relacionados con el profármaco Minnelide se resumen en laTabla 8.La dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1,25 mg de profármaco de Minnelide una vez al día durante 21 días cada 4 semanas en monoterapia. Los EA relacionados con el profármaco Minnelide más frecuentes experimentados por los pacientes fueron anorexia (54,5%), náuseas (45,5%) y dolor abdominal (27,3%) en el Régimen A. En el tratamiento combinado Régimen (B&C), el dolor abdominal (44,0%) y la neutropenia (40,0%) fueron los más frecuentes. Los TRAE de gravedad de grado >3 fueron náuseas (18,2%), vómitos (9,1%), dolor abdominal (18,2%) y neutropenia (9,1%) en el grupo de monoterapia con profármaco de Minnelide, mientras que el 8,0% de los pacientes experimentaron dolor abdominal de grado >3 y el 24,0% de los pacientes neutropenia de grado >3 en el tratamiento combinado (Tabla 8).

Tabla 8. Efectos adversos relacionados con la minusvalía.

Efectos Régimen A Régimen B Régimen C Total adversos,n(%)

Minnelide mono(nMinnelide Paclitaxel Minnelide Paclitaxel(n

= 11)(n = 10)= 15)

Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera / >Gr 3 Cualquiera /

>Gr 3

En general 8 (72,7) / 4 (11,1) 7 (70,0) / 1 (10,0) 12 (80,0) / 5(33,3) 27 (75,0)/10

(27,8) Náuseas 5 (45,5) / 2 (18,2) 2 (20,0) / - 3 (20,0) / - 10 (27,8) /

2(5,6) Anorexia 6 (54,5) / - 3 (30,0) / - 6 (40,0) / - 15 (41,7) / -Vómitos 1 (9,1) / 1 (9,1) 1 (10,0) / - 1 (6,7)/ - 3 (8 ,3 )/ -Estreñimiento - - 1 (6,7)/ - 1 (2,8)/ -Dolor abdominal 3 (27,3) / 2 (18,2) 4 (40,0) / - 7 (46,7) / 2 (13,3) 14 (38,9) / 4

(11,1) Debilidad general - 1 (10,0) / - - 1 (2,8)/ -Fatiga 2 (18,2) /- - 2 (13,3) / - 4 (11,1) / -Prurito - 1 (10,0) / - - 1 (2,8)/ -Neutropenia 1 (9,1) / 1 (9,1) 3 (30,0) / 1(10,0) 7 (46,7) / 5 (33,3) 11 (30,5) / 7

(19,4)

Actividad antitumoral.En el Régimen Combinado C, cuatro pacientes (28,6%) mostraron Respuesta Parcial (RP) y seis pacientes (42,9%) mostraron Enfermedad Estable (EV) (Figura 5A). Cuatro pacientes experimentaron una enfermedad estable (44,4%) en el Régimen A y tres pacientes (37,5%) en el Régimen B. En el Régimen A (Monoterapia) nueve pacientes que completaron al menos 1 ciclo de tratamiento con lesiones medibles, el BOR fue SD (44,4%) o PD (55,6%). La RDC fue del 44,4% (IC 95%: 13,7-78,8) (Figura 8) (Tabla 9 y Tabla 10).

Tabla 9. Resultado de respuesta global en el Régimen A.

Minnelide profármaco monon =11

aBOR

CR PR SD 4

PD 5

NE 2

ORR, n (%) 0

IC 95% (%)

DCR, n (%)4 (36,4)

IC 95% (%)10,9-69,2

Abreviaturas: BOR: mejor respuesta global; Cl: intervalo de confianza; CR: respuesta completa; DCR: tasa de control de la enfermedad; NE: no evaluable; ORR: tasa de respuesta objetiva; EP: enfermedad progresiva; RP: respuesta parcial; RECIST v1.1: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos versión 1.1; SD: enfermedad estable. aLa definición de BOR siguió la de RECIST v1.1. La RC/RP debía confirmarse mediante dos exploraciones con un intervalo >4 semanas. Cuando se creía que la DS era el BOR, la evaluación debía ser de al menos 6-8 semanas desde la fecha de la primera administración IPcMediante el uso del procedimiento exacto basado en la distribución binomial (Clopper-Pearson).dLa RCDE se definió como la proporción de pacientes que tenían un BOR de RC, RP o DS de >4 semanas.

Tabla 10.Resumen de la supervivencia libre de progresión y global en el Régimen A.

Régimen A: Minnelide mono

Eventos de SLP, n (%)9

Duración de la SLP (meses)a.

Mediana (95% Cl)1,6 (0,7-2,5)

Gama0,7-5,4

Duración de la SG (meses)a.

Mediana (95% Cl)5,3 (0,0-13,2)

Gama1,6-11,1

Tiempo de seguimiento (meses)b.

MedianaNE (NE-NE)

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; NE: no estimable; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia sin progresión.a Basado en la estimación de Kaplan-Meier. b Basado en la estimación inversa de Kaplan-Meier.

En el régimen B, ocho pacientes que completaron al menos 1 ciclo de tratamiento con lesiones medibles, el BOR fue SD (37,5%) o PD (62,5%)(Figura 5B). La RDC fue del 37,5% (IC 95%: 8,5-75,5). En el régimen C, 14 pacientes que completaron al menos un ciclo de tratamiento con lesiones medibles, el BOR fue PR (28,6%), SD (42,9%) o PD (28,6%). La ORR fue del 28,6% (IC del 95%: 8,4-58,1) y la DCR del 71,4% (IC del 95%: 41,9-91,6)(Tabla 11).

Tabla 11.Resultado de respuesta global en pacientes que completaron el Ciclo UNO.Régimen B Régimen C

Minnelide Paclitaxeln= 8 Minnelide Paclitaxeln = 14

aBOR

CR PR4

SD3 6

PD5 4

ORR, n (%)0 4 (28,6)

95% Cl (%)8,4-58,1

DCR, n (%)3 (37.5%) 10 (71,4)

IC 95% (%)8,5-75,5 41,9-91,6

Abreviaturas: BOR: mejor respuesta global; IC: intervalo de confianza; CR: respuesta completa; DCR: tasa de control de la enfermedad; ORR: tasa de respuesta objetiva; PD: enfermedad progresiva;<p>R: respuesta parcial; RECIST v1.1: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos versión 1.1; SD: enfermedad estable.aLa definición de BOR siguió la de RECIST v1.1. La RC/RP debía confirmarse mediante dos exploraciones con un intervalo >4 semanas. Cuando se creía que la DS era el BOR, la evaluación debía ser de al menos 6-8 semanas desde la fecha de la primera administración IP.cMediante el uso del procedimiento exacto basado en la distribución binomial (Clopper-Pearson).dLa RCDE se definió como la proporción de pacientes que tenían un BOR de RC, RP o DS de >4 semanas.

En el régimen B, dos pacientes presentaron SD > 6 meses(Figura 6A). Entre los 6 pacientes que mostraron SD en el Régimen C, un paciente que recibió paclitaxel 80 mg/m2 Minnelide 1,0 mg/d presentó enfermedad estable prolongada durante 1 año con reducción del tamaño tumoral(Figura 6B). Dos pacientes experimentaron una RP prolongada (> 8 meses). Cuatro pacientes siguen en tratamiento con paclitaxel más Minnelide en el momento de la presentación.

La mediana de la SLP fue de 1,6 meses (IC del 95%: 0,7-2,5) en el régimen A, de 1,6 meses (IC del 95%: 1,2-2,0) en el régimen B y de 4,5 meses (IC del 95%: 0,2-8,8) en el régimen C. La mediana de la SG fue de 5,3 meses (IC del 95%: 0,0-13,2) en el régimen A.3 meses (IC del 95%: 0,0-13,2) en el régimen A, 4,5 meses (IC del 95%: 1,2-7,8) en el régimen B y 10,7 meses (IC del 95%: 6,9-14,5) en el régimen C(Tabla 12).

Tabla 12.Resumen de la supervivencia libre de progresión y global: pacientes que completaron el Ciclo UNO.

Régimen B Régimen C

Minnelide+Paclitaxeln= 8 Minnelide+Paclitaxeln= 14

Eventos de SLP, n (%)8 10

Duración de la SLP (meses)a.

Mediana (IC 95%)1,6 (1,2-2,0) 4,5 (0,2-8,8)

Gama0,8-5,5 1,6-8,2

Duración de la SG (meses)a

Mediana (IC 95%)4,5 (1,2-7,8) 10,7 (6,9-14,5)

Gama2,2-22,4 2,1-14,3

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; NE: no estimable; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia sin progresión;3 Basado en la estimación de Kaplan-Meier. b Basado en la estimación inversa de Kaplan-Meier.

En el Régimen B, la mediana de la SLP fue de 1,3 meses (IC 95%: 0,84-1,76) para los pacientes que habían sido tratados previamente con paclitaxel (n = 8) y de 1,6 meses (IC 95%: NE-NE) para los pacientes sin exposición previa a paclitaxel (n = 2) (p = 0,266). La mediana de la SG fue de 3,6 meses (IC 95%: 1,66-5,54) para los pacientes tratados previamente con paclitaxel (n = 8) y de 4,5 meses (IC 95%: NE-NE) para los pacientes sin exposición previa a paclitaxel (n = 2) (p = 0,569).

En el régimen C, las medianas de SLP y SG fueron de 2,4 meses (IC del 95%: 0,68-4,12) y 8,3 meses (IC del 95%: 0,00-18,05) para las pacientes tratadas previamente con paclitaxel (n = 8), respectivamente. Entre las pacientes sin exposición previa a paclitaxel (n = 7), las medianas de SLP y SG fueron de 5,4 meses (IC 95%: 5,20-5,61) y 14,3 meses (IC 95%: NE-NE) (p = 0,295 para SLP; p = 0,301 para SG. Entre los pacientes sin exposición previa a paclitaxel (n = 4) de las 2 últimas cohortes del Régimen C, tres tuvieron una ORR confirmada del 50,0%, una DCR del 75,0%, y la mediana de la SLP fue de 5,3 meses y no se alcanzó la mediana de la SG.

De forma significativa, laFigura 5Ailustra la sinergia del Régimen C del profármaco Minnelide cuando se administra en combinación con paclitaxel, donde 11 de 14 pacientes mostraron al menos una reducción del 20% en el crecimiento tumoral y nueve tuvieron una reducción del tamaño tumoral, con cinco de esos nueve mostrando una reducción significativa del tamaño tumoral (30-60%). Esta sorprendente sinergia también se muestra en laFigura 7(resultados gráficos de un estudio preclínico en ratones), que ilustra (a) los individuos de control que recibieron un vehículo, y los ratones de prueba que recibieron el profármaco Minnelide solo a (b) 0.0026 mg/día y (c) 0,005 mg/día, y (d) paclitaxel solo en comparación con (e) 0,0026 mg/día de profármaco de Minnelide en combinación con 0,67 mg/día de paclitaxel y (f) 0,005 mg/día de profármaco de Minnelide en combinación con 0,67 mg/día de paclitaxel.

Debate.

Este estudio de fase 1 evaluó la seguridad y eficacia de la monoterapia oral con profármaco de Minnelide y la terapia combinada de profármaco de Minnelide más paclitaxel en pacientes coreanos con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente múltiples líneas de terapia. Se produjeron dos DLT con una dosis de 1,5 mg de Minnelide profármaco en monoterapia, y se confirmó que Minnelide profármaco 1,25 mg era la MTD. No se observaron DLT en los pacientes tratados con profármaco de Minnelide más paclitaxel y el tratamiento combinado fue bien tolerado.

La mayoría de los EA relacionados con el tratamiento con el profármaco Minnelide fueron anorexia, dolor abdominal, neutropenia y náuseas. Se produjeron EA de grado 3 o superior con el profármaco Minnelide en el 27,8% de los casos, seguidos de neutropenia (19,4%), dolor abdominal (11,1%) y náuseas (5,6%). No se observaron diferencias significativas entre la gastrectomía previa y la aparición de dolor abdominal EA. En general, los tipos de TRAEs y las tasas de incidencia fueron similares a los EA relacionados con el profármaco Minnelide. La mayoría de los TRAE fueron de grado 1 ó 2 y los más frecuentes fueron anorexia (18/36, 50%), dolor abdominal (16/36, 44,4%), náuseas (12/36, 33,3%) y neutropenia (11/36, 30,6%). Se notificaron cuatro EA de grado 5 causados por la progresión del cáncer gástrico (3 en el régimen A, 1 en el régimen B).

Aunque no se observaron respuestas objetivas con el profármaco Minnelide como agente único, algunos pacientes que habían recibido al menos dos líneas de quimioterapia experimentaron una reducción del tumor. Un paciente que había fracasado previamente con cuatro líneas de tratamiento, incluida la inmunoterapia, mostró una enfermedad estable durante 5,4 meses.

Se demostró que la adición de paclitaxel al profármaco Minnelide mejoraba la tasa de respuesta y prolongaba la SLP y la SG en comparación con el profármaco Minnelide solo. Especialmente en el régimen C, el profármaco Minnelide más paclitaxel demostró una prometedora actividad antitumoral con una RRO confirmada del 28,6% y una RCD del 71,4%; la mediana de la SLP fue de 4,5 meses (IC del 95%: 0,2-8,8) y la mediana de la SG fue de 10,7 meses (IC del 95%: 6,9-14,5). Esto es comparable a la mediana de SLP de 4,4 meses y de SG de 9,6 meses de paclitaxel más ramucirumab, que es actualmente el tratamiento estándar de segunda línea más utilizado para el AGC.

Además, el profármaco Minnelide en combinación con paclitaxel (Régimen B y C) mostró una tasa de control de la enfermedad del 43,8% (7/16) entre los pacientes tratados previamente con paclitaxel (n = 16). Estos hallazgos indican que la administración del profármaco Minnelide en combinación con paclitaxel puede superar la resistencia al paclitaxel e invertir la sensibilidad, como se informó en un estudio anterior (Wang et al., J. Clin. Oncol. 32 (2014)).

Los resultados de este estudio de fase 1 están limitados por el mal pronóstico de la población del estudio, ya que muchos pacientes habían recibido múltiples quimioterapias previas.

Se trata del estudio del profármaco Minnelide con y sin paclitaxel para el tratamiento de pacientes con AGC que presentaron progresión de la enfermedad en líneas terapéuticas previas. La administración oral del profármaco Minnelide solo a una dosis de 1,25 mg demostró tolerabilidad con eficacia de agente único restringido. Además, la combinación del profármaco Minnelide y paclitaxel como terapia de rescate en pacientes con AGC mostró una eficacia clínica significativa junto con un perfil de seguridad manejable. Estos datos respaldan el uso del profármaco Minnelide solo y en combinación con paclitaxel y/o quimioterapia e inmunoterapia en el cáncer, especialmente en el cáncer gástrico avanzado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Minnelide y paclitaxel para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer gástrico en un paciente con cáncer, el procedimiento comprende administrar a un paciente con cáncer gástrico durante un ciclo de 28 días una combinación terapéuticamente eficaz de:

a) 0,25 mg a 2,0 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con un primer régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo; y

b) 60 mg/m2 a 100 mg/m2 ± 25% de paclitaxel de acuerdo con un segundo régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1, 8 y 15 del ciclo;

en el que el ciclo de 28 días se repite una o más veces y la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico.

2. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administran de 0,5 mg a 1,25 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con el primer régimen.

3. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administran de 0,75 mg a 1,25 mg ± 25% de Minnelide según el primer régimen y de 60 mg/m2 a 80 mg/m2 ± 25% de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

4. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administran 0,75 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y 80 mg/m2 ± 25% de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

5. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administra 1,0 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y 80 mg/m2± 25% de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

6. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administran 1,25 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y 80 mg/m2± 25% de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

7. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que al paciente con cáncer se le administran 1,5 mg ± 25% de Minnelide de acuerdo con el primer régimen y 80 mg/m2± 25% de paclitaxel de acuerdo con el segundo régimen.

8. Minnelide y paclitaxel para su uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que el paciente con cáncer ha sido diagnosticado de cáncer gástrico avanzado.

9. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en la reivindicación 1, en el que el paciente con cáncer tiene tumores que continuaron progresando después de recibir quimioterapia con paclitaxel.

10. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que los tumores cancerosos del paciente con cáncer se reducen en diámetro en un 30% o más después de cinco o más ciclos de 28 días.

11. Minnelide y paclitaxel para uso en el procedimiento especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Minnelide se administra por vía oral y paclitaxel se administra por vía intravenosa.

12. Minnelide y paclitaxel para su uso en el procedimiento especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el paciente padece además cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de piel o una combinación de los mismos, y el procedimiento trata eficazmente al paciente con cáncer.

13. Minnelide y paclitaxel para su uso en el procedimiento especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico sin provocar que el recuento sanguíneo completo del paciente con cáncer disminuya en más del 25 % con respecto al valor basal.

14. Minnelide y paclitaxel para su uso en el procedimiento especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la combinación trata eficazmente el cáncer gástrico sin causar un recuento de plaquetas o un recuento absoluto de neutrófilos en el paciente con cáncer que disminuya en más del 25 % con respecto al valor basal.

15. Minnelide y paclitaxel para uso en un procedimiento para tratar cáncer gástrico avanzado en un paciente con cáncer que tiene tumores que continuaron progresando después de recibir quimioterapia con paclitaxel, el procedimiento comprende administrar a un paciente con cáncer diagnosticado con cáncer gástrico avanzado durante un ciclo de 28 días una combinación terapéuticamente eficaz de:

a)0,5 mg a 1,5 mg ± 25% de Minnelide administrada por vía oral según un primer régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1 a 5, 8 a 12 y 15 a 19 del ciclo; y

b)70 mg/m2 a 90 mg/m2 ± 25% de paclitaxel administrado por vía intravenosa según un segundo régimen en el que se administra una dosis una vez al día los días 1, 8 y 15 del ciclo;

en el que el ciclo de 28 días se repite dos o más veces, con lo que se consigue la estabilidad de la enfermedad o la regresión de la enfermedad del cáncer gástrico avanzado.