ES3035604T3 - Forms and compositions of inhibitors of plasma kallikrein - Google Patents

Forms and compositions of inhibitors of plasma kallikrein

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ES3035604T3
ES3035604T3 ES21724430T ES21724430T ES3035604T3 ES 3035604 T3 ES3035604 T3 ES 3035604T3 ES 21724430 T ES21724430 T ES 21724430T ES 21724430 T ES21724430 T ES 21724430T ES 3035604 T3 ES3035604 T3 ES 3035604T3
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Suresh Kumar Tipparaju
Jeffrey Scott Depue
Helge Alfred Reisch
Samuel Alexander Stratford
Joseph Stephen Harris
Sarah Jocelyn Fink
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Abstract

La presente invención proporciona formas sólidas del compuesto (1) y composiciones del mismo que son útiles como inhibidores de la calicreína plasmática (pKal) y que exhiben características deseables para el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas y composiciones de inhibidores de calicreína plasmática
Antecedentes de la invención
La calicreína plasmática (pKal) es un zimógeno de serina proteasa en la sangre que es convertida a su forma catalíticamente activa por el factor de coagulación XIIa y contribuye a la respuesta inflamatoria innata y a la cascada intrínseca de la coagulación sanguínea. Los mecanismos que conducen a la activación de esta rutain vivoincluyen interacciones con polifosfatos liberados de las plaquetas activadas y la deficiencia del inhibidor de C1 (C1-INH), el principal inhibidor fisiológico de pKal. La escisión mediada por pKal del quininógeno de alto peso molecular genera el potente vasodilatador y proinflamatorio nonapéptido bradicinina (BK), que activa el receptor de bradicinina 2. La escisión posterior de la BK por carboxipeptidasas genera des-Arg9-BK, que activa el receptor B1. Los receptores tanto B1 como B2 son expresados por tipos de células vasculares, gliales y neuronales, con los niveles más altos de expresión retiniana detectados en la capa de células ganglionares y en las capas nucleares interna y externa. La activación de los receptores B1 y B2 produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular.
La pKal también se asocia con una serie de trastornos, tales como el angioedema hereditario (AEH), una enfermedad autosómica dominante caracterizada por ataques de inflamación dolorosos, impredecibles y recurrentes que afectan a las manos, pies, cara, abdomen, tracto urogenital y laringe. La prevalencia del AEH es incierta, pero se estima que es de aproximadamente 1 caso por cada 50.000 personas, sin diferencias conocidas entre grupos étnicos. El AEH es causado por niveles deficientes (tipo I) o disfuncionales (tipo II) de C1-INH, que inhibe la pKal, bradicinina y otras serina proteasas en la sangre. Los individuos con angioedema hereditario (AEH) tienen deficiencia de C1-INH y, por consiguiente, experimentan una generación excesiva de bradicinina, lo que a su vez produce ataques de hinchazón dolorosos, debilitantes y potencialmente mortales. Si no se trata, la AEH puede dar lugar a una tasa de mortalidad tan alta como de 40%, principalmente debido a la obstrucción de las vías respiratorias superiores. Por consiguiente, existe una gran necesidad en la técnica de inhibidores eficaces de la pKal.
Los compuestos químicos pueden formar una o más sales y/o formas sólidas farmacéuticamente aceptables diferentes, incluidas formas amorfas y cristalinas polimórficas. Las sales y las formas sólidas individuales de compuestos químicos bioactivos pueden tener diferentes propiedades. Existe la necesidad de identificar y seleccionar sales y/o formas sólidas apropiadas de compuestos químicos bioactivos (incluidas formas cristalinas apropiadas, cuando corresponda) para el desarrollo de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones asociadas con la pKal.
Compendio de la invención
La presente descripción proporciona nuevas sales y formas sólidas útiles como inhibidores de la calicreína plasmática (pKal). En general, las formas de sales o formas de base libre, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades o trastornos como se describe en detalle en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 1 forma 1 (base libre). La Figura 2 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 1 forma 1 (base libre).
La Figura 3 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 1 forma 2 (base libre). La Figura 4 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 1 forma 2 (base libre).
La Figura 5 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 1 forma 3 (base libre). La Figura 6 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 1 forma 3 (base libre).
La Figura 7 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 3 patrón 1 (L-malato). La Figura 8 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 3 patrón 1 (L-malato).
La Figura 9 proporciona el patrón de difracción de rayos X (XRPD) del Compuesto 4 Patrón 1 (succinato).
La Figura 10 proporciona las curvas TGA/DSC del compuesto 4 patrón 1 (succinato).
La Figura 11 proporciona el patrón de difracción de rayos X (XRPD) del Compuesto 5 Patrón 1 (fosfato).
La Figura 12 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 5 patrón 1 (fosfato).
La Figura 13 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 6 patrón 1 (oxalato) La Figura 14 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 6 patrón 1 (oxalato).
La Figura 15 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 6 patrón 4 (oxalato) La Figura 16 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 6 patrón 4 (oxalato).
La Figura 17 proporciona la superposición de XRPD del compuesto 1 forma 1 (base libre) y el compuesto 7 patrón 1 (L-tartrato)
La Figura 18 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 7 patrón 1 (L-tartrato).
La Figura 19 proporciona el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto 9 patrón 1 (fumarato) La Figura 20 proporciona curvas TGA/DSC para el compuesto 9 patrón 1 (fumarato).
La Figura 21 proporciona un diagrama de estabilidad termodinámica de diferentes formas del compuesto 1 (base libre). La Figura 22 proporciona la superposición de patrones de XRPD del compuesto 1 obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 (compuesto 1 como se sintetiza), compuesto 1 forma 1 (base libre) y compuesto 1 forma 2 (base libre).
Descripción detallada de la invención
Descripción general de determinados aspectos de la invención:
La publicación de solicitud de patente PCT número WO2019/178129, presentada el 12 de marzo de 2019 y publicada el 19 de septiembre de 2019 ("la publicación '129") describe ciertos compuestos inhibidores de la calicreína plasmática (pKal). Dichos compuestos incluyen N-((7-cloro-8-fluoroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)-1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida:
El compuesto1,que es una base libre, es uno de los muchos compuestos identificados como un inhibidor de molécula pequeña de pKal en la publicación '129. En la publicación '129, el compuesto1se identifica como compuesto I-148 y su síntesis se describe en detalle en el ejemplo 148, que se reproduce en el presente documento para facilitar la referencia.
El compuesto1ha mostrado potencia contra la calicreína plasmática en un ensayoin vitro(véase, p. ej., la Tabla 1 de la publicación '129). Por ejemplo, la publicación '129 describe que el compuesto1tiene una CE50 < 1 nM medida en un ensayo de calicreína quinasain vitro.Por consiguiente, el compuesto1es útil para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de la pKal.
La presente descripción proporciona varias formas sólidas de base libre del compuesto1,formas de sal del compuesto1y formas sólidas del mismo, composiciones farmacéuticas del mismo y métodos para preparar formas sólidas del compuesto1y sales y formas sólidas de las mismas. Las formas de sales y formas sólidas (p. ej., formas sólidas cristalinas) imparten o pueden impartir características tales como mejor solubilidad acuosa, estabilidad, absorción, biodisponibilidad y facilidad de formulación. Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "sal" se refiere a una sal o cocristal de dos o más (p. ej., dos) moléculas componentes (p. ej., compuesto1y un coformador). En la combinación de un ácido y un compuesto base para la preparación de una forma sólida, un ApKa (pKa(base) - pKa-(ácido)) > 1 generalmente permitirá la formación de un compuesto de sal donde los dos compuestos están ionizados. Si no se alcanza este umbral, todavía se pueden producir interacciones no iónicas (p. ej., enlaces de hidrógeno) entre el ácido neutro y los compuestos base para formar, p. ej., un cocristal. En algunas realizaciones, la forma sólida proporcionada es una sal. En otras realizaciones, una forma sólida proporcionada es un cocristal.
I. Formas de base libre del compuesto1
1. Compuesto 1
Se contempla que el compuesto1puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto1puede estar en solución, suspensión o en forma sólida. El compuesto1puede estar en forma sólida. Cuando el compuesto1está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas de ejemplo se describen en más detalle a continuación.
Una forma del compuesto1puede estar sustancialmente exenta de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir diferentes formas del compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto1.En ciertos aspectos, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de una forma del compuesto1. En otros aspectos más, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de una forma del compuesto 1.
Una forma del compuesto1puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. La forma del compuesto1puede contener no más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. Una forma del compuesto1puede contener no más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para una forma del compuesto1también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto1.Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C.
Se ha descubierto que el compuesto1puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
El compuesto1puede ser amorfo. El compuesto1puede ser amorfo, y sustancialmente exento del compuesto cristalino 1.
Como se usa en el presente documento, el término "polimorfo" se refiere a las diferentes estructuras cristalinas en las que un compuesto, o una sal o cocristal o solvato del mismo, puede cristalizar.
El compuesto1puede ser un sólido cristalino. El compuesto1puede ser un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto1amorfo.Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto1amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto1amorfo.Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto1cristalino. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto1cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto1puede existir en al menos tres formas polimórficas distintas. Se describen en el presente documento una forma polimórfica del compuesto1denominada en el presente documento forma 1, una forma polimórfica del compuesto1denominada en el presente documento forma 2 y una forma polimórfica del compuesto1denominada en el presente documento forma 3.
El compuesto1puede estar en una forma polimórfica sustancialmente exento de otras formas polimórficas. El compuesto1puede estar en la forma 1, sustancialmente exento de otras formas de base libre del compuesto1.El compuesto1puede estar en la forma 2, sustancialmente exento de otras formas de base libre del compuesto1.El compuesto1puede estar en la forma 3, sustancialmente exento de otras formas de base libre del compuesto1.
El compuesto1puede ser un anhidro. El compuesto1puede ser un hidrato.
Compuesto1Forma 1
El compuesto1forma 1 puede tener al menos 1, 2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 1 a continuación.
El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
^ ^
El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5. El compuesto1forma 1 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 11,8, 15,0, 17,0, 18,0, 19,4 y 23,5, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 7,52, 5,92, 5,20, 4,93, 4,58 y 3,79 (respectivamente). Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor de grados 2-theta, se refiere al valor indicado ± 0,2 grados 2-theta.
El patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto1forma 1 puede ser sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 1.
Los métodos para preparar el compuesto1forma 1 se describen más adelante.
Compuesto1forma 2
El compuesto1forma 2 puede tener al menos 1, 2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 3 a continuación.
Ta forma 2
El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6. El compuesto1forma 2 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre aquellos a aproximadamente 6,1, 8,0, 13,0, 17,0, 17,8 y 25,6, que corresponden a una distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,52, 11,04, 6,81, 5,20, 4,98 y 3,48 (respectivamente).
El patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto1forma 2 puede ser sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 3.
Los métodos para preparar el compuesto1forma 2 se describen más adelante.
Compuesto1forma 3
El compuesto1forma 3 puede tener al menos 1, 2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 5 a continuación.
T l . P i i n l i XRPD r l m 1 f rm
El compuesto1forma 3 se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
T l . P i i n l i XRPD i n i r l m1f rm
El patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto1forma 3 puede ser sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 5.
Los métodos para preparar el compuesto1forma 3 se describen más adelante.
II. Combinaciones de coformadores con el compuesto1
El compuesto1y un coformador (p. ej., un ácido) se pueden combinar para proporcionar una especie donde el compuesto1y el coformador están, p. ej., unidos iónicamente o unidos por enlaces de hidrógeno para formar uno de los compuestos2a11, descritos a continuación. Se contempla que los compuestos2a11pueden existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, los compuestos2a11pueden estar en solución, suspensión o en forma sólida. Los compuestos2a11pueden estar en forma sólida. Cuando los compuestos2a11están en forma sólida, dichos compuestos pueden ser amorfos, cristalinos o una mezcla de los mismos. A continuación se describen con más detalle formas sólidas de ejemplo de los compuestos2a11.
2. Compuesto2(Ácido clorhídrico x compuesto 1)
Se describe en el presente documento una especie química, el compuesto2,que comprende el compuesto1y ácido clorhídrico:
aproximadamente 1:1. La forma sólida del compuesto2puede tener una estequiometría de (compuesto1):(ácido clorhídrico) que es de aproximadamente 1:2. Cuando el compuesto1entra en contacto con uno o dos equivalentes de HCl en diversos disolventes, el compuesto2resultante puede existir en al menos trece formas polimórficas distintas. Se describen en el presente documento una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 1, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 2, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 3, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 4, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 5, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 6, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 7, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 8, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 9, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 10, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 11, una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 12 y una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento patrón 13.
Se encontró que todos los patrones de HCl proporcionados presentaban un comportamiento térmico complejo con la aparición de endotermas a bajas temperaturas. En tres casos, se observó al secar que el material aislado del compuesto2patrón 4 cambiaba al compuesto2patrón 9.
2. Compuesto3(Ácido L-málico x compuesto1)
Según una realización, la presente invención proporciona una especie química compuesto3que comprende el compuesto1y ácido L-málico:
Se contempla que el compuesto3puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto3puede estar en solución, suspensión o en forma sólida. En ciertas realizaciones, el compuesto3está en forma sólida. Cuando el compuesto3está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas de ejemplo se describen en más detalle a continuación.
En una realización, la forma sólida del compuesto3tiene una estequiometría de (compuesto1):(ácido L-málico) que es de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto3sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido L-málico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto3.En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto3. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto3.
Según una realización, el compuesto3está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el compuesto3no contiene más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el compuesto3no contiene más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto3también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto3.Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Se ha descubierto que el compuesto3puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto3es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto3es amorfo y está sustancialmente exento de compuesto3cristalino.
En ciertas realizaciones, el compuesto3es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el compuesto3es un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto3amorfo.Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto3amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto 3 amorfo.En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto3cristalino. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto 3 cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto3puede existir en al menos una forma polimórfica. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto3denominada en el presente documento patrón 1.
Compuesto3patrón 1
En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 tiene al menos 1,2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7. Posiciones de los picos de XRPD para el compuesto3patrón 1 Ángulo / ° 20 Ángulo / ° 20 Ángulo / ° 20
6,2 18,0 25,3
10,1 18,5 26,1
En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
^ ^
En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4. En algunas realizaciones, el compuesto3patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,32, 6,97, 5,13, 4,34, 3,52 y 3,37 (respectivamente).
En ciertas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto3patrón 1 es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 7.
Los métodos para preparar el compuesto3patrón 1 se describen más adelante.
4. Compuesto4(Ácido succínico x compuesto 1)
Según una realización, la presente invención proporciona una especie química compuesto4que comprende el compuesto1y ácido succínico:
En una realización, la forma sólida del compuesto4tiene una estequiometría de (compuesto1):(ácido succínico) de aproximadamente 1:1. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se usa con referencia a una relación estequiométrica, se refiere a una relación de 1:(1 ± 0,2) de (compuesto1):(coformador, p. ej., un ácido), p. ej., una relación 1:(1 ± 0,2), una relación de 1:(1 ± 0,1) o una relación de 1:(1 ± 0,05).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto4sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido succínico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto4.En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto4. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto4.
Según una realización, el compuesto4está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el compuesto4no contiene más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el compuesto4no contiene más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto4también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto4.Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Se ha descubierto que el compuesto4puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto4es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto4es amorfo y está sustancialmente exento de compuesto4cristalino.
En ciertas realizaciones, el compuesto4es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el compuesto4es un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto4amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto4amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto4amorfo. En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto4cristalino. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto4cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto4puede existir en al menos una forma polimórfica. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto4denominada en el presente documento patrón 1.
Compuesto4patrón 1
En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 tiene al menos 1,2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 9 a continuación.
En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de: T l 1 . P i i n l i XRPD i n i r l m4r n 1
En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8. En algunas realizaciones, el compuesto4patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,26, 8,64, 6,95, 5,12, 4,35 y 3,73 (respectivamente).
En ciertas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto4patrón es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 9.
Los métodos para preparar el compuesto4patrón 1 se describen más adelante.
5. Compuesto5(Ácido fosfórico x Compuesto 1)
Según una realización, la presente invención proporciona una especie química compuesto 5 que comprende el compuesto 1 y ácido fosfórico:
En una realización, la forma sólida del compuesto5tiene una estequiometría de (compuesto1):(ácido fosfórico) que es de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto5sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido L-málico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto5.En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto5. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto5.
Según una realización, el compuesto5está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el compuesto5no contiene más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el compuesto5no contiene más de aproximadamente 1,0% por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto5también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto 5. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Se ha descubierto que el compuesto5puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto5es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto5es amorfo y está sustancialmente exento de compuesto5cristalino.
En ciertas realizaciones, el compuesto5es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el compuesto5es un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto5amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto5amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto5amorfo. En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto5cristalino. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto5cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto5puede existir en al menos una forma polimórfica. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto5denominada en el presente documento patrón 1.
Compuesto5patrón 1
En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 tiene al menos 1,2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 11 a continuación.
patrón 1
En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto5patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 18,68, 14,45, 5,20, 5,10, 4,91 y 3,62 (respectivamente)..
En ciertas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto5patrón 1 es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 11.
Los métodos para preparar el compuesto5patrón 1 se describen más adelante.
6. Compuesto6(Ácido oxálico x Compuesto 1)
Según una realización, la presente invención proporciona una especie química compuesto6que comprende el compuesto1y ácido oxálico:
En una realización, la forma sólida del compuesto 6 tiene una estequiometría de (compuesto1):(ácido oxálico) que es de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto6sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido oxálico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto6.En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto6. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto6.
Según una realización, el compuesto6está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el compuesto6no contiene más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el compuesto6no contiene más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto6también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto 6. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Se ha descubierto que el compuesto6puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto6es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto4es amorfo y está sustancialmente exento de compuesto6cristalino.
En ciertas realizaciones, el compuesto6es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el compuesto6es un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto6amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto6amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto6amorfo. En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto6cristalino. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto6cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto6puede existir en al menos dos formas polimórficas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto6denominada en el presente documento patrón 1. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto6denominada en el presente documento patrón 4.
Compuesto6patrón 1
En algunas realizaciones, el compuesto 6 patrón 1 tiene al menos 1,2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 13 a continuación.
En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
T l 14. P i i n l i XRPD i n i r l m r n 1
En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 1 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 18,88, 14,36, 4,73, 3,71, 3,67 y 3,62 (respectivamente).
En ciertas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto6patrón 1 es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 13.
Los métodos para preparar el compuesto6patrón 1 se describen más adelante.
Compuesto 6 patrón 4
En algunas realizaciones, el compuesto 6 patrón 4 tiene al menos 1,2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 15 a continuación.
En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
T l 1 . P i i n l i XRPD i n i r l m r n 4
En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto6patrón 4 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2. En algunas realizaciones, el compuesto 6 patrón 4 se caracteriza por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 13,89, 7,43, 4,63, 3,42, 3,35 y 3,27 (respectivamente).
En ciertas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 15.
Los métodos para preparar el compuesto6patrón 4 se describen más adelante.
7. Compuesto7(Ácido L-tartárico x Compuesto 1)
Según una realización, la presente invención proporciona una especie química compuesto 7 que comprende el compuesto1y ácido L-tartárico:
En una realización, la forma sólida del compuesto 7 tiene una estequiometría de (compuesto1):(ácido L-tartárico) que es de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto 7 sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido L-tartárico, exceso de compuesto1,disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto 7. En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto 7. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto 7.
Según una realización, el compuesto 7 está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra realización, el compuesto 7 no contiene más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. En otras realizaciones, el compuesto7no contiene más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto7también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto 7. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Se ha descubierto que el compuesto7puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto7es amorfo. En algunas realizaciones, el compuesto7es amorfo y está sustancialmente exento de compuesto7cristalino.
En ciertas realizaciones, el compuesto7es un sólido cristalino. En otras realizaciones, el compuesto7es un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto7amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto7amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto7amorfo. En ciertas realizaciones, está presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto7cristalino. En otras realizaciones más de la invención, está presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto7cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto 7 puede existir en al menos una forma polimórfica. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto7denominada en el presente documento patrón 1.
8. Compuesto8(ácido metanosulfónico x Compuesto 1)
Se describe en el presente documento una especie química compuesto8,que comprende el compuesto1y ácido metanosulfónico:
La forma sólida del compuesto8puede tener una estequiometría de (compuesto1):(ácido metanosulfónico) que es aproximadamente 1:1.
El compuesto8puede estar sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido metanosulfónico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto8.Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto8. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto8.
El compuesto8puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. El compuesto8puede contener no más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. El compuesto8puede contener no más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto8también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto8. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C.
Se ha descubierto que el compuesto8puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
El compuesto8puede ser amorfo. El compuesto8puede ser amorfo, y sustancialmente exento del compuesto8cristalino.
El compuesto8puede ser un sólido cristalino. El compuesto8puede ser un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto8amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto8amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto8amorfo. Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto8cristalino. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto8cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto8puede existir en al menos una forma polimórfica. Se describen en el presente documento una forma polimórfica del compuesto8denominada en el presente documento patrón 1, una forma polimórfica del compuesto8denominada en el presente documento patrón 2 y una forma polimórfica del compuesto8denominada en el presente documento patrón 3.
9. Compuesto9(Ácido fumárico x Compuesto 1)
Se describe en el presente documento una especie química compuesto9,que comprende el compuesto 1 y ácido fumárico:
1):(ácido fumárico) que es aproximadamente 1:1.
El compuesto9puede estar sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido fumárico, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto9.Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto9. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto9.
El compuesto9puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. El compuesto9puede contener no más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. El compuesto9puede contener no más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto9también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto9. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C
Se ha descubierto que el compuesto9puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
El compuesto9puede ser amorfo. El compuesto9puede ser amorfo, y sustancialmente exento del compuesto9cristalino.
El compuesto9puede ser un sólido cristalino. El compuesto9puede ser un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto9amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto 9 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto9amorfo. Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto9cristalino. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto9cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto9puede existir en al menos una forma polimórfica. Se describe en el presente documento una forma polimórfica del compuesto9denominada en el presente documento patrón 1.
Compuesto9patrón 1
El compuesto9patrón 1 puede tener al menos 1, 2, 3, 4 o 5 picos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) seleccionados de los ángulos (2 theta ± 0,2) indicados en la Tabla 17 a continuación.
El compuesto9patrón 1 se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que tiene difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) y distancia d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene tres o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6.1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene cuatro o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene cinco o más picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 9 patrón 1 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6,1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5. El compuesto 6 patrón 4 se puede caracterizar por que tiene los seis picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados de aquellos a aproximadamente 6.1, 10,8, 12,7, 20,4, 25,3 y 26,5, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,4, 8,19, 6,96, 4,34, 3,52 y 3,36 (respectivamente).
El patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto 9 patrón 1 puede ser sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura 19.
Los métodos para preparar el compuesto 9 patrón 1 se describen más adelante.
III. Formas de cocristales
10. Compuesto 10 (Galato de metilo x Compuesto 1)
Se describe en el presente documento una especie química compuesto 10 que comprende el compuesto 1 y galato de metilo:
La forma sólida del compuesto10puede tener una estequiometría de (compuesto1):(galato de metilo) que es aproximadamente 1:1.
El compuesto10puede estar sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de galato de metilo, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto10.Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto10. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto10.
El compuesto10puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99,0, 99,5 o 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. El compuesto10puede contener no más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas realizaciones, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. El compuesto10puede contener no más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto10también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto10. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C.
Se ha descubierto que el compuesto10puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
El compuesto10puede ser amorfo. El compuesto10puede ser amorfo y está sustancialmente exento del compuesto10cristalino.
El compuesto10puede ser un sólido cristalino. El compuesto10puede ser un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto10amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto10amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto10amorfo. Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto10cristalino. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto10cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto10puede existir en al menos una forma polimórfica. Se describe en el presente documento una forma polimórfica del compuesto10denominada en el presente documento patrón 1.
11. Compuesto11(Galato de propilo x Compuesto 1)
Se describe en el presente documento una especie química compuesto11que comprende el compuesto1y galato de propilo:
La forma sólida del compuesto11puede tener una estequiometría de (compuesto1):(galato de propilo) que es aproximadamente 1:1.
El compuesto11puede estar sustancialmente exento de impurezas. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de galato de propilo, exceso de compuesto1, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento del compuesto11.Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso de compuesto11. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso de compuesto11.
El compuesto11puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97,0, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. El compuesto11puede contener no más de aproximadamente 3,0 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 1,5 por ciento del área de HPLC de impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. El compuesto11puede contener no más de aproximadamente 1,0 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente 0,6 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual y, en ciertos aspectos, no más de aproximadamente 0,5 por ciento del área de HPLC de cualquier impureza individual, respecto al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto11también pretende incluir todas las formas tautómeras del compuesto11. Además, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C.
Se ha descubierto que el compuesto11puede existir en una variedad de formas sólidas. Ejemplos de dichas formas incluyen polimorfos tales como los que se describen en el presente documento.
El compuesto11puede ser un sólido cristalino. El compuesto11puede ser un sólido cristalino sustancialmente exento de compuesto11amorfo. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente exento de compuesto11amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de compuesto11amorfo. Puede estar presente al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto11cristalino. Puede estar presente al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto11cristalino.
Se ha descubierto que el compuesto11puede existir en al menos una forma polimórfica. Se describe en el presente documento una forma polimórfica del compuesto11denominada en el presente documento patrón 1.
El compuesto11puede ser amorfo. El compuesto11puede ser amorfo, y sustancialmente exento del compuesto11cristalino.
Métodos generales para proporcionar los compuestos
El compuesto1se prepara de acuerdo con los métodos descritos en detalle en la publicación '129.
Los compuestos de adición de ácido de fórmula general A, cuya fórmula abarca, entre otros, los compuestos2a9, y/o formas particulares de los mismos, se preparan a partir del compuesto1, de acuerdo con el Esquema general a continuación.
En este esquema, "Ácido" representa, p. ej., cualquiera de los coformadores descritos en el presente documento. Por ejemplo, cada uno de los compuestos2a9, y formas de los mismos, se preparan a partir del compuesto1combinando el compuesto1con un ácido apropiado para formar el producto compuesto. Por lo tanto, también se describe en el presente documento un método para preparar los compuestos2a9y formas de los mismos, combinando el compuesto1con un ácido apropiado para formar el producto compuesto.
Como se describió en general anteriormente, se describe en el presente documento un método para preparar el compuestoA:
combinar el compuesto1:
Compuesto1
con un coformador adecuado (p. ej., un ácido adecuado) y opcionalmente un disolvente adecuado en condiciones adecuadas para formar el compuesto A.
El compuesto1se puede tratar con un coformador seleccionado de: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido L-málico, ácido fosfórico, ácido gentísico, ácido salicílico, ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-maleico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido nicotínico, ácido sórbico, galato de metilo y galato de propilo.
Un coformador adecuado es ácido clorhídrico.
Un coformador adecuado es ácido sulfúrico.
Un coformador adecuado es ácido p-toluenosulfónico
Un coformador adecuado es ácido metanosulfónico.
Un coformador adecuado es ácido oxálico.
Un coformador adecuado es ácido L-málico.
Un coformador adecuado es ácido fosfórico.
Un coformador adecuado es ácido gentísico.
Un coformador adecuado es ácido salicílico.
Un coformador adecuado es ácido L-tartárico.
Un coformador adecuado es ácido fumárico.
Un coformador adecuado es ácido cítrico.
Un coformador adecuado es ácido 4-aminosalicílico.
Un coformador adecuado es ácido maleico.
Un coformador adecuado es ácido benzoico.
Un coformador adecuado es ácido succínico.
Un coformador adecuado es ácido nicotínico.
Un coformador adecuado es ácido sórbico.
Un coformador adecuado es el galato de metilo.
Un coformador adecuado es el galato de propilo.
Un disolvente adecuado puede ser cualquier sistema de disolventes (p. ej., un disolvente o una mezcla de disolventes) en el que el compuesto 1 y/o un ácido son solubles, o son al menos parcialmente solubles.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes próticos, disolventes apróticos, disolventes apróticos polares o mezclas de los mismos. Los disolventes adecuados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona o una mezcla de los mismos. Un disolvente puede ser uno o más alcoholes orgánicos. Un disolvente puede ser clorado. Un disolvente A puede ser un disolvente aromático.
Un disolvente adecuado puede ser metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) o acetona, en donde dicho disolvente es anhidro o está en combinación con agua o diclorometano (DCM). Los disolventes adecuados pueden incluir n-heptano, acetato de etilo, metil etil cetona (MEK), éter de terc-butilo y metilo (TBME), acetato de isopropilo (IPAC), metil isobutil cetona (MIBK), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, trifluorotolueno, anisol, clorobenceno, cumeno o N-metilpirrolidona (NMP). Un disolvente adecuado puede ser acetona. Un disolvente adecuado puede ser metanol. Un disolvente adecuado puede ser acetato de etilo. Un disolvente adecuado puede ser una combinación de dichos disolventes.
Se describe en el presente documento un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o del compuestoA, que comprende una o más etapas de eliminación de un disolvente y adición de un disolvente. Un disolvente añadido puede ser el mismo que el disolvente eliminado. Un disolvente añadido puede ser diferente de un disolvente eliminado. Los medios de eliminación de disolventes son conocidos en las técnicas de síntesis y química e incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los descritos en el presente documento y en los ejemplos.
Un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o del compuestoApuede comprender una o más etapas de calentamiento o enfriamiento de una preparación.
Un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede comprender una o más etapas de agitación o mezclamiento de una preparación.
Un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede comprender una etapa de adición de un coformador adecuado a una solución o suspensión del compuesto1.
Un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede comprender una etapa de adición de un ácido adecuado a una solución o suspensión del compuesto1.
Un método para preparar una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede comprender una etapa de calentamiento.
Una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede precipitar de la mezcla. Una forma de base libre del compuesto1o del compuestoApuede cristalizar en la mezcla. Una forma de base libre del compuesto1o del compuestoApuede cristalizar en la solución después de sembrar la solución (es decir, añadir cristales de una forma de base libre del compuesto1o del compuesto A a la solución).
Una forma de base libre del compuesto1o compuestoApuede precipitar en la mezcla de reacción, o se puede generar eliminando parte o todo el disolvente por medio de métodos tales como evaporación, destilación, filtración (p. ej., nanofiltración, ultrafiltración), ósmosis inversa, absorción y reacción, añadiendo un antidisolvente adecuado, por ejemplo, pero no limitado a, heptano, cumeno, tolueno y TBM<e>, enfriando o mediante diferentes combinaciones de estos métodos.
Como se ha descrito en general anteriormente, se aísla opcionalmente una forma de base libre del compuesto1o compuestoA. Se apreciará que la forma de base libre del compuesto1o compuestoAse puede aislar por cualquier método físico adecuado conocido por un experto en la técnica. La forma de base libre sólida precipitada del compuesto1o del compuestoAse puede separar del líquido sobrenadante mediante filtración. La forma de base libre sólida precipitada del compuesto1o compuestoAse puede separar del líquido sobrenadante decantando el líquido sobrenadante.
Una forma de base libre del compuesto1o compuestoAse puede separar del líquido sobrenadante mediante filtración.
Una forma de base libre aislada del compuesto1o compuestoAse puede secar al aire. La forma de base libre aislada del compuesto1o compuestoAse puede secar a presión reducida, opcionalmente a temperatura elevada.
Métodos de uso
Los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., cualquiera de los compuestos1-11) son para usar en medicina. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles como inhibidores del zimógeno de serina proteasa. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser inhibidores selectivos de la calicreína plasmática (pKal). Se describen en el presente documento métodos para disminuir la actividad de pKal. Dichos métodos incluyen poner en contacto pKal con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado. Por lo tanto, en el presente documento se describen además métodos para inhibir la actividad de pKal poniendo en contacto la pKal con un compuesto descrito en el presente documento.
Los compuestos proporcionados pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden aliviarse inhibiendo (es decir, disminuyendo) la actividad de la pKal. Por “enfermedades” se entiende enfermedades o síntomas de enfermedades. Por lo tanto, en el presente documento se describen métodos para tratar trastornos mediados por pKal en un sujeto que lo necesite. Dichos métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado.
Los trastornos mediados por la pKal de ejemplo incluyen edema, que se refiere a la hinchazón en todo el cuerpo de un sujeto o una parte del mismo debido a una inflamación o lesión cuando los vasos sanguíneos pequeños se vuelven permeables y liberan líquido en los tejidos cercanos. En algunos ejemplos, el edema es angioedema hereditario (AEH). En otros ejemplos, el edema se produce en los ojos, p. ej., edema macular diabético (EMD). Se describen en el presente documento métodos para inhibir la actividad de la pKal. Se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de pKalin vitromediante el contacto de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento con moléculas de pKal en una muestra, tal como una muestra biológica. Se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de la pKalin vivoadministrando una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que necesite el tratamiento por medio de una vía adecuada.
Los métodos proporcionados pueden comprender administrar a un sujeto que lo necesite (p. ej., un sujeto tal como un paciente humano con edema) cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. Los métodos pueden comprender la administración de un compuesto de1-11,o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. El método puede comprender la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de1-11.
El sujeto que se va a tratar por cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede ser un paciente humano que tiene, se sospeche que tiene o está en riesgo de tener edema, por ejemplo, AEH o EMD. Un sujeto que tiene un edema puede identificarse mediante un examen médico de rutina, p. ej., pruebas de laboratorio. Un sujeto sospechoso de tener un edema podría mostrar uno o más síntomas de la enfermedad/trastorno. Un sujeto en riesgo de edema puede ser un sujeto que tenga uno o más de los factores de riesgo asociados con la enfermedad, por ejemplo, deficiencia del inhibidor de C1 (C1-INH) como para el AEH.
Se describen en el presente documento métodos para aliviar uno o más síntomas del AEH en un paciente humano que padece un ataque de AEH. Dicho paciente se puede identificar mediante procedimientos médicos de rutina. Se puede administrar al paciente humano una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos proporcionados a través de una vía adecuada, por ejemplo, las que se describen en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con otros agentes anti-AEH, por ejemplo, pero no limitados a, un inhibidor de la esterasa C1 (p. ej., Cinryze® o Berinert®), un inhibidor de pKal (p. ej., ecallantida o lanadelumab) o un antagonista del receptor de bradicinina B2 (p. ej., Firazyr®).
Se describen en el presente documento métodos para reducir el riesgo de un ataque de AEH en un paciente humano con AEH que está en fase inactiva. Dicho paciente se puede identificar en función de diversos factores, incluidos los antecedentes de ataques de AEH. Se puede administrar al paciente humano una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos a través de una vía adecuada, por ejemplo, las que se describen en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar solos o se pueden usar en combinación con otros agentes anti-AEH, por ejemplo, pero no limitados a, un inhibidor de la esterasa C1 (p. ej., Cinryze® o Berinert®), un inhibidor de pKal(p.ej.,ecallantida o lanadelumab) o un antagonista del receptor de bradicinina B2 (p. ej., Firazyr®).
Se describe en el presente documento un tratamiento profiláctico del AEH en pacientes humanos que tienen riesgo de sufrir ataques de AEH con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento. Los pacientes adecuados para dicho tratamiento profiláctico pueden ser sujetos humanos que tengan antecedentes de ataques de AEH (p. ej., sujetos humanos que experimentan más de 2 ataques al mes). Alternativamente, los pacientes adecuados para el tratamiento profiláctico pueden ser sujetos humanos que no tengan antecedentes de ataques de AEH pero que tienen uno o más factores de riesgo de a Eh (p. ej., antecedentes familiares, defectos genéticos en el gen de C1-INH, etc.). Dicho tratamiento profiláctico puede implicar los compuestos descritos en el presente documento como el único agente activo, o implicar agentes anti-AEH adicionales, tales como los descritos en el presente documento.
Se describen en el presente documento métodos para prevenir o reducir el edema en un ojo de un sujeto (p. ej., un paciente humano). En algunos ejemplos, el paciente humano es un diabético que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener edema macular diabético (EMD). El EMD es la forma proliferativa de la retinopatía diabética que se caracteriza por hinchazón de las capas de la retina, neovascularización, fuga vascular y engrosamiento de la retina en la diabetes mellitus debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos dentro de la mácula. Se puede administrar una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el ojo del sujeto donde se necesita el tratamiento. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar mediante inyección intraocular o inyección intravítrea. Un sujeto se puede tratar con el compuesto como se describe en el presente documento, ya sea como único agente activo o en combinación con otro tratamiento para el EMD. Los ejemplos no limitantes de tratamiento para el EMD incluyen fotocoagulación láser, esteroides, agentes dirigidos a la ruta del VEGF (p. ej., Lucentis® (ranibizumab) o Eylea® (aflibercept)) y/o agentes anti-PDGF.
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de1-11.La cantidad eficaz puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad eficaz puede ser una cantidad profilácticamente eficaz.
El sujeto en tratamiento puede ser un animal. El animal puede ser de cualquier sexo y estar en cualquier etapa de desarrollo. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto en tratamiento puede ser un ser humano. El sujeto puede ser un animal doméstico, tal como un perro, gato, vaca, cerdo, caballo, oveja o cabra. El sujeto puede ser un animal de compañía, tal como un perro o gato. El sujeto puede ser un animal de ganadería, tal como una vaca, cerdo, caballo, oveja o cabra. El sujeto puede ser un animal de zoológico. El sujeto puede ser un animal de investigación, tal como un roedor (p. ej., ratón, rata), perro, cerdo o primate no humano. El animal puede ser un animal modificado genéticamente. El animal puede ser un animal transgénico.
Ciertos métodos descritos en el presente documento pueden comprender la administración de uno o más agentes farmacéuticos adicionales en combinación con los compuestos descritos en el presente documento. El o los agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse al mismo tiempo que el compuesto de1-11, o en momentos diferentes que el compuesto de1-11. Por ejemplo, el compuesto de las fórmulas1-11y cualquier agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) pueden estar en la misma pauta posológica o en diferentes pautas posológicas. Todas o algunas dosis del compuesto de1-11se pueden administrar antes de todas o algunas dosis de un agente farmacéutico adicional, después de todas o algunas dosis de un agente farmacéutico adicional, dentro de una pauta posológica de un agente farmacéutico adicional, o una combinación de los mismos. El momento de administración del compuesto de fórmulas1-11y agentes farmacéuticos adicionales puede ser diferente para diferentes agentes farmacéuticos adicionales.
El agente farmacéutico adicional puede comprender un agente útil en el tratamiento de un edema, tal como AEH o EMD. Se proporcionan en el presente documento ejemplos de dichos agentes.
Ensayos
Para desarrollar inhibidores de pKal útiles, se pueden identificarin vitroinhibidores candidatos capaces de disminuir la actividad de la pKal. La actividad de los compuestos inhibidores se puede ensayar usando métodos conocidos en la técnica y/o los métodos que se presentan en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
Se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., cualquiera de los compuestos1-11) o cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento (p. ej., cualquiera de los compuestos1-11) en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (p. ej., vehículo).
Las composiciones farmacéuticas incluyen isómeros ópticos, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos en el presente documento.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a excipientes farmacéuticos, por ejemplo, sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente, fisiológicamente aceptables adecuadas para la aplicación enteral o parenteral que no reaccionan de forma perjudicial con el agente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, lípidos, gelatinas y carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidina. Dichas preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos de la invención.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar solos o se pueden coadministrar al sujeto. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial de los compuestos de forma individual o en combinación (más de un compuesto). Las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (p. ej., para reducir la degradación metabólica).
Formulaciones
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales, parenterales y tópicas. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inyección (p. ej., vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal). Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía transdérmica. También está previsto que se puedan usar múltiples vías de administración (p. ej., intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos descritos en el presente documento. Por consiguiente, también se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos descritos en el presente documento.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en el presente documento, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de 5% a 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, de esta manera, esté asociado con el mismo. De igual forma están incluidos sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden usar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa en ella de forma homogénea, tal como por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar de ese modo.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Cuando se necesita o se desea la aplicación parenteral, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos descritos en el presente documento son soluciones inyectables, estériles, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos supositorios. En particular, los vehículos para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloque de polioxietileno y similares. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incorporarse en liposomas o administrarse mediante bombas o parches transdérmicos. Las mezclas farmacéuticas adecuadas incluyen las descritas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17.a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y la publicación internacional WO 96/05309.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso oral, disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados que se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser la cantidad adecuada de cualquiera de estos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición, si se desea, también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar determinadas realizaciones de la presente invención y no limitar el alcance de la invención.
Parte experimental general
Abreviaturas
RMN 1H Resonancia magnética nuclear de protón
API Principio farmacéutico activo
ASR Informe de servicio analítico
aprox. Aproximadamente
CCD Detector de carga acoplada
DCM diclorometano
DMSO dimetilsulfóxido
DSC Calorimetría Diferencial de Barrido
DVS Sorción de vapor dinámica
eq Equivalentes
EtOH Etanol
GVS Sorción gravimétrica de vapor
H2O Agua
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
IC Cromatografía iónica
ID Identificación
IDR Velocidad de disolución intrínseca
IP Propiedad intelectual
IPA 2-propanol
IPAC Acetato de isopropilo
KF Karl Fischer
MDSC Calorimetría diferencial de barrido modulada
MeCN Acetonitrilo
MEK Metil etil cetona
MeOH Metanol
MIBK Metil isobutil cetona
MSZW Ancho de la zona metaestable
N/A No aplicable
NMP N-metilpirrolidona
RMN Resonancia magnética nuclear
PLM Microscopía de luz polarizada
HR Humedad relativa
RM Mezcla de reacción
TA Temperatura Ambiente
SCXRD Difracción de rayos X de monocristal
TBMEterc-butilmetil éter
t-BuOH terc-Butanol
TFA Ácido trifluoroacético
TGA Análisis gravimétrico térmico
THF Tetrahidrofurano
UV Ultravioleta
VH-XRPD Difracción de rayos X de polvo de humedad variable
vol. Volúmenes
VT-XRPD Difracción de rayos X de polvo de temperatura variable
XRPD Difracción de rayos X de polvo
Instrumentos y métodos
A. Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Para el análisis de XRPD, se utilizaron los siguientes difractómetros de rayos X de polvo. Los parámetros usados se indican en la Tabla 19. A menos que se indique lo contrario, los valores 2-theta (20) descritos en el presente documento se obtuvieron utilizando un Bruker AXS D8 Advance con los parámetros descritos en la Tabla 19.
Tabla 19. Parámetros de XRPD
B. Termogravimetría (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de TGA se recogieron usando un aparato de TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. La DSC se realizó utilizando un aparato de DSC TA Q200/Q2000 de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se indican en la Tabla 20.
Tabla 20. Parámetros de TGA DSC
C. HPLC
Se utilizó HPLC Agilent 1100 y las condiciones cromatográficas detalladas se indican en la Tabla 21.
Tabla 21. Condiciones arámetros cromato ráficos
D. RMN en solución
La RMN en solución se recogió en un espectrómetro de RMN Bruker 400M usando DMSO-cfe salvo que se indique lo contrario.
E. Velocidad de disolución intrínseca (IDR)
Se comprimieron aproximadamente 40 mg de la muestra en un hueco de disco de 6 mm, bajo 100 kg durante 2 minutos, con papel resistente a la grasa en la base de compresión, para formar discos que no se disgregaban. Luego, los discos se taparon con un tapón para que solo una superficie quedara expuesta al medio durante el análisis y se transfirieron al aparato de disolución Sirius inForm. El análisis se realizó a 37 °C en 40 ml de medio (36 ml de agua ISA, 4 ml de tampón de acetato fosfato 0,1 M). Los datos de disolución se recogieron en 4 sectores de pH (pH 2,0, 5,5, 6,5 y 7,4) durante un total de 2 horas - 30 minutos por sector, con espectros UV recogidos cada 30 segundos. Se utilizó una velocidad de agitación de 225 rpm con una sonda de paso de luz de 10 mm. La IDR se calculó basada en el área superficial del hueco del disco de 3/6/8 mm usado (área superficial de 28,3 mm2). Se realizó un análisis de XRPD en todas las muestras, tanto después de la compresión del material en el hueco del disco como post-análisis de disolución para observar cualquier cambio en la forma. Los difractogramas de XRPD se recogieron en el Bruker C2.
Ejemplo 1: N-((7-cloro-8-fluoroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)-1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto1)
La síntesis del compuesto1se describe en detalle en el Ejemplo 148 de la solicitud '897, que se reproduce en el presente documento para facilitar la referencia.
Síntesis 5-ciclopropilpiridin-2-amina.
,, ,
95 °C, 14 h “
Una mezcla de 5-bromopiridin-2-amina (100 g, 585 mmol), ácido ciclopropilborónico (60 g, 701 mmol), Pd(AcO)2 (6,5 g, 29 mmol), SPhos (24 g, 58,5 mmol) y K3PO4 (372 g, 1,755 mol) en tolueno/H2O (1,2 L/0,12 L) se agitó a 90 °C durante 14 h en atmósfera de N2. La reacción se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó con cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 1/2) para dar la 5-ciclopropilpiridin-2-amina (61 g, rendimiento: 78%) como un sólido amarillo. ESI-MS [M+H]+: 135,1.
Síntesis de 2-(clorometil)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 5-ciclopropilpiridin-2-amina (61 g, 455 mmol) y 1,3-dicloropropan-2-ona (172 g, 1365 mmol) en EtOH (1 L) se agitó a 95°C durante 13 h. La reacción se concentró para eliminar el EtOH. El pH del residuo se ajustó a 9 mediante la adición de NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc (1 L x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó con cromatografía en gel de sílice (EA) para dar la 2-(clorometil)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina (40 g, rendimiento: 42%) como un sólido amarillo. ESI-MS [M+H]+: 207,1.
Síntesis de 2-(azidometil)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 2-(dorometil)-6-cidopropNimidazo[1,2-a]piridina (40 g, 193 mmol) en DMF (600 ml) se añadió NaN3 (18,8 g, 290 mmol). La reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. La reacción se diluyó con H2O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó con cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 2/1) para dar la 2-(azidometil)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina (35 g, rendimiento: 85%) como un sólido amarillo. ESI-MS [M+H]+: 214,1.
Síntesis de 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo.
Una mezcla de 2-(azidometil)-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina (35 g, 163,5 mmol), propiolato de etilo (17,6 g, 180 mmol), CuSO4 (2,6 g, 16,35 mmol) y ascorbato de sodio (3,3 g, 16,35 mmol) en H2O/t-BuOH (150 ml/150 ml) se agitó a TA durante 3 h. Después de 3 h precipitó un sólido amarillo y se filtró la mezcla. La torta de filtración se secó para dar el 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (29 g, rendimiento: 57%) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS [M+H]+: 312,1.
Síntesis del ácido 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico.
Una mezcla de 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (29 g, 93,2 mmol) y LiOH (6,7 g, 279,6 mmol, solución en 50 ml de H2O) en THF/EtOH (150 ml/150 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. El pH del residuo se ajustó a 4 con HCl 2 N y precipitó un sólido rosa. La mezcla se filtró y la torta de filtración se secó para dar el ácido 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (20 g, 77%) como un sólido rosa. ESI-MS [M+H]+: 284,1.
Síntesis de N-((7-cloro-8-fluoroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)-1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
A una suspensión de ácido 1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (37 mg, 0,13 mmol) e hidrocloruro de (7-cloro-8-fluoroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metanamina (35 mg, 0,15 mmol) en<d>M<f>(3 ml) se añadió HOBT (40 mg, 0,3 mmol) y EDCI (57 mg, 0,3 mmol), seguido de DIPEA (65 mg, 0,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en H2O (15 ml). La mezcla en suspensión se agitó durante 1 h y se filtró. La torta filtrada se lavó con H2O (20 ml) y MeOH (20 ml) y luego se secó con una bomba de vacío para dar la N-((7-cloro-8-fluoroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metil)-1-((6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido pálido (30 mg, rendimiento: 50%). ESI-MS [M+H]+: 465,0. Pureza: 98,4% (214 nm), 98,5% (254 nm). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,3, 6,6 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,94-1,90 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 2: Formas sólidas del compuesto1(base libre)
Se realizaron estudios para identificar varias formas nuevas (p. ej., formas sólidas) del compuesto1.
Estudio de solubilidad
Se encontró que el compuesto1obtenido del procedimiento sintético descrito en el ejemplo 1 mostraba solubilidad limitada en la mayoría de los disolventes orgánicos evaluados (Tabla 22). En todos los disolventes evaluados, el material mostró una solubilidad de <10 mg/ml a 25 °C. Sólo se observó solubilidad >10 mg/ml en DMSO, NMP y MeOH:DCM 1:3 a 50 °C.
Tabla 22. Solubilidad del com uesto1en diversos disolventes
Preparación de la forma amorfa del compuesto1
El compuesto1(30 mg) obtenido del procedimiento sintético descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de molienda Retsch de 2 ml equipado con una bola de molienda de acero inoxidable. Este se molió a 30 Hz durante 30 minutos. La forma amorfa del compuesto1se preparó con éxito moliendo a escala de 30 mg. Se observó que el patrón de XRPD del material así preparado estaba exento de picos concomitantes con la formación de material amorfo. Experimentos iniciales
Se realizaron experimentos de cribado de polimorfos usando diferentes métodos de cristalización en solución o de transición sólida. Los métodos usados y las formas cristalinas identificadas se resumen en la Tabla 23. De estos experimentos de cribado iniciales se obtuvieron dos formas sólidas diferentes.
T l 2 . R m n l x rim n ri lim rf
Suspensión de material amorfo a 50 °C
Se llevaron a cabo experimentos de conversión en suspensión a 50 °C en diferentes sistemas de disolventes. Se suspendieron aproximadamente 15 mg del compuesto amorfo1en 100 vol. (50 vol. para DMSO) de disolvente en un vial de HPLC. Tras agitar la suspensión durante 2 días a 50 °C, se aislaron los sólidos que quedaban para el análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 24 indicaban que se generó el compuesto1forma 1.
Tabla 24. Resumen de los ex erimentos de conversión en sus ensión a 50 °C
Suspensión de material amorfo con ciclos de temperatura
Se dispensaron 15 mg de compuesto1amorfo en viales de HPLC, a estos se añadieron partes alícuotas del disolvente seleccionado y las suspensiones se calentaron a 50 °C con agitación magnética (350 rpm) usando un bloque HEL. Se realizaron adiciones de disolvente hasta alcanzar un máximo de 100 vol. (50 vol. para la muestra en DMSO). El material se suspendió con ciclos de temperatura entre 25 °C y 50 °C durante 2 días (4 horas a cada temperatura, con la excepción del primer ciclo en el que se realizó un mantenimiento isotérmico de 16 horas a 50 °C para evaluar la disolución). Después de este tiempo, los sólidos se aislaron por filtración y se secaron con succión. Los sólidos se analizaron por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 25 indicaban que se generó el compuesto1forma 1.
Tabla 25. Resumen de ex erimentos de conversión en sus ensión con ciclos de tem eratura
Suspensión de material amorfo a 5 °C
Se llevaron a cabo experimentos de conversión en suspensión a 5 °C en diferentes sistemas de disolventes. Se suspendieron aproximadamente 15 mg del compuesto1amorfo en 100 vol. de disolvente en un vial de HPLC. Después de agitar la suspensión durante 2 días a 5 °C, se aislaron los sólidos que quedaban para el análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 26 indicaban que se generó el compuesto1forma 1 o forma 2.
Tabla 26. Resumen de los ex erimentos de conversión en sus ensión a 5 °C
Cristalización en antidisolvente
Se cargaron 25 mg de forma amorfa del compuesto1en viales de 4 ml, a estos se añadieron partes alícuotas del disolvente seleccionado y las suspensiones se calentaron a 50 °C. Cuando se hizo una observación, se realizaron más adiciones de disolvente hasta que se observó disolución. Luego se añadió antidisolvente en partes alícuotas de 2x1 ml y se realizó una observación. Luego las soluciones se enfriaron a 25 °C a 1 °C/min y se realizó una observación adicional. Se añadió más antidisolvente (2 ml) a las soluciones de DMSO y se realizó una observación. Los sólidos se aislaron por filtración, se secaron con succión y se analizaron por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 27 mostraban que se generó el compuesto1forma 1.
Tabla 27. Resumen de los ex erimentos de adición de antidisolventes
Molienda asistida por disolvente de la forma libre
Se cargaron 20 mg de forma amorfa del compuesto1en viales de HPLC, a estos se añadieron 2 bolas de molienda de acero inoxidable y 20 pl de cada disolvente seleccionado. Las muestras se molieron en un molino planetario Fritsch equipado con un adaptador Automaxion durante 2 horas a 500 rpm, usando 2 cojinetes de bolas de 3 mm. Posteriormente los sólidos se aislaron y analizaron por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 28 mostraban que se generaron la forma 1 y forma 2 del compuesto1.
T l 2 . R m n x rim n m li n i i r i lv n f rm li r
Cristalización por enfriamiento
Se cargaron 30 mg de la forma amorfa del compuesto1en viales de HPLC, a estos se añadieron partes alícuotas del disolvente seleccionado y las suspensiones se calentaron a 100 °C, donde se hizo una observación. Se realizaron más adiciones de disolvente hasta que se observó disolución. Posteriormente, las soluciones se enfriaron a 25 °C a 0,25 °C/min. Los sólidos se aislaron por filtración, se secaron con succión y se analizaron por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 29 mostraban que se generó el compuesto1forma 1.
T l 2 . R m n x rim n m li n i i r i lv n l f rm li re
2. Datos de caracterización de los polimorfos del compuesto1
Compuesto1forma 1
El compuesto1forma 1 se puede preparar a partir de una forma amorfa del compuesto 1. Se cargó acetona (100 vol., 42 ml) en el recipiente y la forma amorfa se suspendió a 5 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm durante 3 días. Posteriormente el sólido se aisló por filtración y se secó con succión durante 30 minutos. Recuperación: 339,33 mg, Rendimiento: 80,2%.
Tabla 30. Caracterización del com uesto1forma 1
La Figura 1 proporciona un XRPD del compuesto1forma 1.
La figura 2 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto1forma 1.
Compuesto1forma 2
El compuesto1forma 2 se puede preparar a partir de la forma amorfa del compuesto1. Se cargaron 393 mg de forma amorfa del compuesto1en un vial de polibloque HEL de 100 ml. Se cargó metanol (100 vol., 40 ml), que se había secado con tamices moleculares y enfriado a 5 °C, en el recipiente y el material se suspendió a 5 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm durante 1 hora. Después de 1 hora, se aisló una parte alícuota del material por filtración y se secó parcialmente bajo presión positiva, este se analizó por XRPD, luego se dejó secar y se volvió a analizar. Posteriormente el sólido que quedaba se aisló por filtración y se secó con succión durante 30 minutos. Recuperación: 288,74 mg, Rendimiento 73,4%.
Tabla 31. Caracterización del com uesto1forma 2
La figura 3 proporciona un patrón de XRPD del compuesto1forma 2.
La figura 4 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto1forma 2.
Compuesto1forma 3
El compuesto1forma 3 se puede preparar a partir de la forma amorfa del compuesto1. Se cargaron 502 mg de forma amorfa del compuesto1en un vial de centelleo de 20 ml. A este se le añadió ácido acético (5 vol.) y la muestra se calentó a 50 °C en un Polar Bear con agitación magnética a 500 rpm para dar una solución marrón transparente. Esta solución se enfrió a 20 °C a 1 °C/min, después de lo cual se añadió acetonitrilo (15 vol.) gota a gota para dar un precipitado blanco. Luego la muestra se agitó durante 10 minutos más antes de aislarla por filtración. La muestra se analizó por XRPD y se mostró que era un solvato intermedio de ácido acético - patrón 1, que se calentó a 165 °C usando un horno Karl Fischer y se mantuvo isotérmicamente durante 15 minutos para dar lugar al compuesto1forma 3. Recuperación 343,63 mg
Tabla 32. Caracterización del com uesto1forma 3
La figura 5 proporciona un patrón de XRPD del compuesto1forma 3.
La figura 6 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto1forma 3.
3. Investigación de las relaciones de estabilidad termodinámica de los polimorfos de la base libre del compuesto1Suspensión competitiva entre la forma 1 y forma 2 del compuesto1
Se cargaron 25 mg de una mezcla del compuesto1forma 1 y forma 2 en viales de HPLC. A estos se les añadieron 40 vol. (1 ml) de disolventes seleccionados y el material se suspendió a 5 °C o 50 °C durante 72 horas en un polibloque HEL (agitación a 500 rpm). Los sólidos posteriormente se aislaron por filtración y se secaron con succión antes del análisis por XRPD. Los resultados de las suspensiones competitivas se muestran en la Tabla 33. En todos los experimentos excepto uno, la forma 1 era la única fase detectable por XRPD obtenida después de 72 horas. Por lo tanto, a partir de esto es evidente que en todas las mezclas de disolventes investigadas, excepto en una, la forma 1 es termodinámicamente más estable que la forma 2. En el experimento restante, en el que la mezcla de la forma 1 y la forma 2 se suspendió a 5 °C en metanol, se mostró que el material aislado era una mezcla de las dos formas.
Tabla 33. Resultados de sus ensiones com etitivas de la forma 1 forma 2 del com uesto1
La forma amorfa, forma 1 y forma 2 del compuesto1se aumentaron de escala y caracterizaron con éxito. Se mostró que la forma 2 se forma a través de una fase solvatada asignada tentativamente (metanol) que se transforma en la forma 2 al secarse. Se mostró que la forma 2 se convertía en la forma 1 en el análisis de GVS y durante el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75%. También se observaron picos correspondientes a una supuesta fase hidratada en el patrón de XRPD del material de la forma 2 después de almacenamiento a 25 °C/h R 97%. Se mostró que la forma amorfa del compuesto1se convertía en la forma 1 tras calentar a 150 °C, post-análisis de GVS y tras almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97% durante una semana. Las suspensiones competitivas realizadas en una mezcla de forma 1 y forma 2 (Tabla 33) mostraban que en la mayoría de las condiciones experimentales investigadas, la forma 1 es el polimorfo termodinámicamente más estable.
Suspensión competitiva entre la forma 1 y forma 3 del compuesto1
Se dispensaron 120 mg tanto de compuesto1forma 3 como de compuesto1forma 1 en un vial de 20 ml. Se mezclaron y, a continuación, se dispensaron partes alícuotas (20 mg) de esta mezcla en viales de HPLC y se añadieron 90 vol. (1,8 ml) de los disolventes seleccionados. Las muestras se suspendieron usando un Polar Bear con agitación magnética de 500 rpm a 5 y 50 °C. Después de 24 horas, se tomaron partes alícuotas y se analizaron mediante XRPD. Números de experimento: 01-10.
Los resultados de las suspensiones competitivas de la forma 1 y forma 3 del compuesto1se muestran en la Tabla 34. Después de 24 horas, se mostró por XRPD que todas las muestras se habían convertido al compuesto1forma 1, demostrando que el compuesto1forma 1 es más estable termodinámicamente que el compuesto1forma 3 y la forma de base libre identificada más estable del compuesto1.
Tabla 34. Resultados de las sus ensiones com etitivas de la forma 1 forma 3 del com uesto1
El diagrama de formas de los polimorfos del compuesto1se muestra en la figura 21, y representa las relaciones entre las tres formas cristalinas, el supuesto solvato de metanol, el solvato inestable de ácido acético y el material amorfo. Como es evidente, no se identificaron condiciones para la conversión de la forma 1 a ninguna otra forma. Considerados juntos, estos datos demuestran que la forma 1 es el polimorfo más estable en condiciones típicas de almacenamiento y procedimiento.
La superposición de los patrones de XRPD del compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1, y el compuesto1forma 1 y forma 2 demuestra que el compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 está compuesto de una mezcla de la forma 1 y forma 2 del compuesto1(figura 22 - se cree que las magnitudes de pico variables son resultado de la variación de la composición y la orientación preferida, datos obtenidos mediante un PANalytical Empyrean con parámetros descritos en la Tabla 19).
Ejemplo 3: Sales iniciales y cocristales
El compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se usó como material de partida para experimentos de sales y cocristales.
1. Experimentos iniciales con HCl (ejemplo de referencia)
Se realizaron experimentos de formación de sales iniciales usando HCl como contraión. A partir de estos experimentos se obtuvieron trece muestras con nuevos patrones de XRPD (Tabla 35 y Tabla 36).
A. Formación de sal con un equivalente de HCl
Se trataron 15 mg del compuesto 1 en viales de HPLC de 1,5 ml con 100 vol. de disolventes seleccionados a 50 °C con agitación magnética (500 rpm). Se añadió 1 eq de HCl a 50 °C, excepto para la muestra con DCM como disolvente, que se enfrió a TA antes de la adición del contraión. Luego, las muestras se enfriaron a 5 °C a 0,1 °C/min, excepto las muestras de NMP/DMSO que se enfriaron a 25 °C. Después todos los sólidos se aislaron por filtración y se secaron con succión. Todas las soluciones se dejaron evaporar en condiciones ambientales. Todos los sólidos se analizaron por XRPD. Los resultados del estudio por XRPD se resumen en la Tabla 35.
B. Formación de sal con dos equivalentes de HCl
Se trataron 15 mg del compuesto 1 en viales de HPLC de 1,5 ml con 100 vol. de disolventes seleccionados a 50 °C con agitación magnética (500 rpm). A estos se les añadieron 2 equivalentes de HCl (1 M en THF), se realizó una observación y las muestras se agitaron y mantuvieron isotérmicamente durante 30 minutos. Excepto para la muestra de DCM que se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de HCl. Luego, las muestras se enfriaron lentamente a 5 °C a 0,5 °C/min y se mantuvieron isotérmicas durante 16 horas, excepto las muestras de DMSO y NMP, que se enfriaron a 25 °C. Después todos los sólidos se aislaron por filtración y se secaron con succión. Todas las soluciones se dejaron evaporar en condiciones ambientales. Todos los sólidos se analizaron por XRPD. Los resultados del estudio por XRPD se resumen en la Tabla 36.
Tabla 35. Resultados del cribado de sal con un e uivalente de HCl en varios disolventes
Tabla 36. Resultados del cribado de sales con dos e uivalentes de HCl en varios disolventes
Se encontró que todos los patrones de HCl proporcionados presentaban un comportamiento térmico complejo con la aparición de endotermas a bajas temperaturas. En tres casos, se observó al secar que el material aislado del compuesto2patrón 4 cambiaba al compuesto2patrón 9.
El análisis de RMN 1H de los sólidos obtenidos de los experimentos con HCl mostró desplazamientos acordes con la formación de sal en todas las muestras excepto en una. Se pensó que esta muestra era un nuevo patrón de base libre. De los doce patrones nuevos restantes, se mostró que estaba presente Cl- en todas las muestras mediante cromatografía iónica. El análisis térmico de las muestras mostró que todos los nuevos patrones de HCl presentaban comportamiento térmico complejo con la aparición de endotermas a bajas temperaturas. En tres casos, se observó al secar que el material aislado de sal de HCl - patrón 4 cambiaba a sal de HCl - patrón 9. Las sales de HCl aisladas en los experimentos preliminares de formación de sales se consideraron inadecuadas para investigación adicional debido al extenso polimorfismo presentado por las sales de HCl y al complejo comportamiento térmico de todas las sales de HCl aisladas. Basándose en los resultados de la formación de sales y las observaciones realizadas en la introducción del contraión, se seleccionaron la acetona, metanol y acetato de etilo como disolventes para posteriores experimentos de sales.
2. Experimento de formas de sales con otros ácidos en acetona, metanol y acetato de etilo
Se suspendieron 25 mg del compuesto 1 en viales de 4 ml en 100 vol. de acetona, metanol o acetato de etilo a 50 °C con agitación magnética de 500 rpm. Se añadieron 1 o 2 equivalentes de cada contraión (soluciones madre 1 M en THF, excepto ácido nicotínico 0,25 M en H2O y ácido succínico 0,5 M en MeOH) y las muestras se enfriaron lentamente a 5 °C a 0,1 °C/min, y luego se mantuvieron isotérmicamente durante 12 horas. Después todos los sólidos se aislaron por filtración y se secaron con succión. Todas las soluciones estaban sin tapar y se dejaron evaporar en condiciones ambientales. Todos los sólidos se analizaron por XRPD. En total, los experimentos de sales dieron como resultado el aislamiento de 13 materiales con un patrón nuevo de XRPD (Tabla 37).
Tabla 37. Formas sólidas obtenidas mediante el ex erimento de coformadores
*Se añadió 1 equivalente de coformador salvo que se indique lo contrario; 1 Ejemplos de referencia
El experimento de sales en el que se usó acetona como disolvente dio como resultado el aislamiento de diez sales, ocho de las cuales eran nuevas en este experimento (dos sales de HCl previamente aisladas en experimentos preliminares). En diez de los doce experimentos en los que no se formó una sal, el compuesto1forma 1 se aisló después de enfriamiento. En los dos casos restantes, se aisló material con un patrón XRPD correspondiente a material poco cristalino.
El experimento de sales en metanol dio como resultado el aislamiento de tres patrones de sales, uno de los cuales era nuevo en este experimento (sal sulfato - patrón 2), ya que tanto la sal fumarato - patrón 1 como la sal HCl - patrón 9 se aislaron de experimentos previos. En los experimentos en los que no se formaron sales, se obtuvo el aislamiento de material poco cristalino, o una mezcla del compuesto1forma 1 y compuesto1forma 2 después de enfriar a 5 °C.
Del experimento de sales realizado en el que se usó acetato de etilo como disolvente, se aislaron diez sales, de las cuales cuatro no se habían observado previamente. Las seis sales restantes se identificaron en los experimentos realizados previamente. En los experimentos restantes de los cuales no se aislaron sales en el experimento de acetato de etilo, se mostró por XRPD que el compuesto1forma 1 era el único material aislado.
En total, se identificaron trece formas de sal de un total de sesenta y seis experimentos. De estas trece formas de sales, siete tenían propiedades consideradas adecuadas para una mayor caracterización. Específicamente, estas siete formas de sales se identifican del experimento con ácido L-málico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido L-tartárico, ácido metanosulfónico y ácido fumárico. El resto de las formas de sales, p. ej., sales de sulfato, sales de HCl, etc., presentaban un comportamiento térmico complejo caracterizado por múltiples endotermas a baja temperatura o cambiaron el patrón de XRPD después del almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR 75% durante una semana, y se consideraron inadecuadas para el posterior aumento de escala y caracterización.
Ejemplo 4: Compuesto3(sal de L-malato)
El compuesto3patrón 1 se aisló del experimento realizado usando acetato de etilo como disolvente. Se mostró que el compuesto3forma 1 contenía 0,7 equivalentes molares de ácido L-málico por espectroscopia de RMN 1H. Se observaron ligeros cambios en el patrón XRPD del material después del almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR 75% durante una semana.
Aumento de escala: El compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un vial de polibloque HEL de 100 ml. Posteriormente, se cargó acetato de etilo (100 vol., 50 ml) en el vial y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. A esto se añadió un equivalente de L-málico (1 M en THF). La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 16 horas con agitación, tiempo durante el cual se extrajeron partes alícuotas y se analizaron por XRPD. Después de 16 horas, no se observó que se hubiera producido conversión. Luego, la suspensión se enfrió a 5 °C a 0,5 °C/min y se mantuvo isotérmicamente durante 72 horas, luego se aisló otra parte alícuota y se analizó por XRPD. Se observó que se había producido conversión. El sólido resultante se aisló por filtración y se secó con succión. El material se aisló con rendimiento de 78,4% con una pureza del 98,2%.
La Figura 7 proporciona el patrón de XRPD del compuesto3patrón 1.
La Figura 8 proporciona las curvas TGA/DSC del compuesto3patrón 1. La figura muestra una endoterma (posiblemente fusión/descomposición) a 187,2 °C (temperatura de inicio) y una pérdida de peso de 1,9% hasta 150 °C.
El análisis de TGA del compuesto3patrón 1 muestra que el inicio de la descomposición térmica ocurre aproximadamente a 190 °C. El gráfico de DSC del material de escala ampliada contenía una única endoterma con un inicio a 187,2 °C (82,9 J/g). El análisis de GVS del material mostró que era ligeramente higroscópico con un aumento de masa de 0,22% observado entre 0 y 90% de HR; no se observó cambio en el material por XRPD post-análisis de GVS. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Ejemplo 5: Compuesto 4 (sal de succinato)
El compuesto4patrón 1 se aisló de los experimentos realizados usando acetona y acetato de etilo como disolventes. Se mostró que el compuesto4patrón 1 contenía 0,75 equivalentes molares de ácido succínico por RMN 1H. El compuesto4patrón 1 no cambió constatado por XRPD después de almacenamiento durante una semana a 40 °C/HR 75%.
Aumento de escala: El compuesto1obtenido del procedimiento sintético descrito en el ejemplo 1 se cargó en un vial de polibloque HEL de 100 ml. Posteriormente, se cargó acetona (100 vol., 50 ml) en el vial y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. A esto se añadió un equivalente de ácido succínico (1 M en MeOH) para dar una suspensión. La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 16 horas con agitación, y se extrajeron partes alícuotas y se analizaron por XRPD. Después de 16 horas, se observó que se había producido conversión. Después, las suspensiones se enfriaron a 5 °C a 0,5 °C/min, se mantuvieron isotérmicamente durante 1 hora y después se aislaron por filtración. El material se aisló con rendimiento de 80,5% con una pureza del 98,2%.
T l . r riz i n l m4r n 1 l m n
La figura 9 proporciona el patrón de XRPD del compuesto4patrón 1.
La figura 10 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto4patrón 1.
El análisis de TGA del material muestra que el inicio de la descomposición térmica se produce aproximadamente a 200 °C. El gráfico de DSC del material de escala aumentada contenía una única endoterma con un inicio a 223,4 °C (171 J/g), mientras que el gráfico de DSC del material obtenido de los experimentos de cribado mostraba dos eventos térmicos. El análisis de GVS del material mostró que era no higroscópico con un aumento de masa de 0,16% observado entre 0 y 90% de HR; y no se observó cambio en el material por XRPD post-análisis de GVS. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Ejemplo 6: Compuesto5(sal de fosfato)
El compuesto5patrón 1 se aisló del experimento de cribado realizado en acetona. Se mostró que este material contenía un equivalente de fosfato mediante cromatografía iónica y no había cambiado, como se constató por XRPD, tras una semana de almacenamiento a 40 °C/HR 75%. Se mostró que el compuesto5patrón 1 tenía una ligera exoterma con inicio a 90,3 °C, antes de una endoterma aguda con inicio a 227,6 °C en su termograma de DSC.
Aumento de escala: El compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de polibloque HEL de 100 ml. Se cargó acetona (100 vol., 50 ml) en el recipiente y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. Se añadió a la suspensión un equivalente de ácido fosfórico (1 M en THF). La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 30 minutos con agitación y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. La suspensión después se mantuvo isotérmicamente durante 14 horas y el material resultante se aisló por filtración y se secó con succión. El material se aisló con alto rendimiento (94,3%) y pureza (98,4%).
La figura 11 proporciona el patrón de XRPD del compuesto5patrón 1.
La figura 12 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto5patrón 1.
El análisis térmico del material mostró que la descomposición térmica del material ocurre aproximadamente a 225 °C, y el gráfico de DSC contenía una única endoterma con un inicio a 224,7 °C (141 J/g). El análisis de GVS del material mostró que era ligeramente higroscópico con un aumento de masa de 1,2% observado entre 0 y 90% de HR, no se observó cambio en el material constatado por XRPD post-análisis. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Ejemplo 7: Compuesto6(sal de oxalato)
El compuesto 6 patrón 1 se aisló de experimentos tanto en acetona como en acetato de etilo. Se mostró que este material contenía un equivalente de ácido oxálico por cromatografía iónica y tenía una única fusión en su termograma de DSC con inicio a 212,8 °C. El patrón de XRPD del material después de almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR 75% durante una semana cambió ligeramente respecto al del material aislado del cribado.
Aumento de escala: El compuesto 1 obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de polibloque HEL de 100 ml. Se cargó acetona (100 vol., 50 ml) en el recipiente y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. Se añadió a la suspensión un equivalente de ácido oxálico (1 M en THF). La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 30 minutos con agitación y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. La suspensión después se mantuvo isotérmicamente durante 14 horas y el material resultante se aisló por filtración y se secó con succión. El material se aisló con alto rendimiento (95%) y pureza (98,4%).
T l 41. r riz i n l m r n 1 l m n
La Figura 13 proporciona el patrón de XRPD del compuesto 6 patrón 1.
La figura 14 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto 6 patrón 1.
El análisis térmico del material mostró que la descomposición térmica del material ocurre aproximadamente a 200 °C, y el gráfico de DSC contenía una única endoterma con un hombro (inicio a 211,3 °C, 197 J/g). El análisis de GVS del material mostró que era ligeramente higroscópico con un aumento de masa de 0,6% observado entre 0 y 90% de HR, sin cambio observado respecto al material constatado por XRPD post-análisis. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Experimentos adicionales de nuevas formas del compuesto 6
Se cargaron 30 mg de compuesto 1 en viales de 7 ml. A estos, se añadieron 100 vol. de disolventes seleccionados (55 vol. usados para NMP) y las muestras se calentaron a 50 °C (60 °C para muestras en DMSO ya que no se observó disolución completa a 50 °C). Todas las muestras se agitaron con agitación magnética a 500 rpm. Las muestras se agitaron durante 30 minutos, luego se añadió 1 equivalente de ácido oxálico (1 M en THF). Luego, las muestras se agitaron isotérmicamente durante tres horas y luego se enfriaron a 5 °C a 0,1 °C/min (25 °C para muestras en DMSO). Las muestras se mantuvieron isotérmicamente durante 16 horas y luego se aislaron por filtración. Se observó que las muestras con NMP como disolvente eran soluciones transparentes. A estas se añadieron 55 vol. de TBME y las muestras se agitaron durante 30 minutos más antes de aislarlas por filtración. Los sólidos se analizaron por XRPD y luego se secaron en un horno de vacío durante la noche a 40 °C antes de un segundo análisis por XRPD. Número de experimento = 11-20.
T l 42. R l l v l i n l lim rfi m l l x l
Compuesto 6 patrón 4
Como se indicó anteriormente, el compuesto 6 patrón 2 se aisló de los experimentos de cribado en IPA. Aproximadamente 10 mg del compuesto 6 patrón 2 se calentaron luego a 175 °C a una velocidad de 10 °C en una bandeja de TGA, se mantuvieron isotérmicamente durante 5 minutos y luego se enfriaron a temperatura ambiente para obtener el compuesto 6 patrón 4. El termograma de TGA del material, que no mostró pérdida de masa correspondiente a la desolvatación, demostró que el material era una forma sin disolvente. Se observó que el termograma de TGA contenía una pérdida de masa entre 200 y 260 °C correspondiente a 0,84 equivalentes molares de ácido oxálico. La temperatura de esta pérdida de masa coincide con una endoterma en el gráfico de DSC del material (inicio 223,8 °C, 215 J/g).
Aumento de escala: El compuesto 1 obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de polibloque HEL de 140 ml. A este se le añadieron 100 vol. (50 ml) de IPA y la muestra se calentó a 50 °C y se mantuvo isotérmicamente durante 30 minutos con agitación de 500 rpm usando un polibloque HEL. Se añadió un equivalente de ácido oxálico (1 M en THF), la muestra se agitó durante 3 horas y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. Después, la muestra se agitó durante 3 días, extrayendo partes alícuotas de forma intermitente y analizándolas por XRPD. Después de 3 días, se consideró que la muestra se había convertido completamente y, por lo tanto, se aisló por filtración y se secó al vacío. Esta muestra se calentó a 175 °C durante 5 minutos usando un horno Karl Fischer y luego se analizó por XRPD.
La Figura 15 proporciona el patrón de XRPD del compuesto 6 patrón 4.
La figura 16 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto 6 patrón 4.
El compuesto 6 patrón 4 mostró que era ligeramente higroscópico por GVS, con una pérdida de masa de 0,66% observada entre 0% y 90% de HR. El análisis del material post-análisis de GVS mostró que no presentaba cambios, demostrado por XRPD. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/<h>R 75% y 25 °C/HR 97%.
Alternativamente, el compuesto 6 patrón 4 se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: el compuesto 1 obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 (500 mg) se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A este se le añadieron 50 vol. (25 ml) de MeCN:H2O 1:1 y la suspensión se calentó a 50 °C. A esta se le añadieron dos equivalentes de ácido oxálico (1 M en THF) y se observó la clarificación de la suspensión. La solución se agitó isotérmicamente durante 30 minutos y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. La suspensión resultante se mantuvo isotérmicamente durante 12 horas, luego se aisló por filtración y se secó con succión. Los 523,19 mg de material se recuperaron con un rendimiento del 87,6%. Se mostró que el material tenía un patrón de XRPD acorde con la sal de oxalato - patrón 4. La cromatografía iónica mostró que el material contenía 1,0 equivalente de ácido oxálico, demostrando que, aunque se usaron dos equivalentes de ácido oxálico, el material es una monosal.
Suspensión competitiva entre el compuesto 6 patrón 1 y el compuesto 6 patrón 1
Se dispensaron 120 mg tanto de compuesto 6 patrón 1 como de compuesto 6 patrón 4 en un vial de 20 ml. Se mezclaron y, luego se dispensaron partes alícuotas (20 mg) de esta mezcla en viales de HPLC y se añadieron 90 vol. de los disolventes seleccionados. Las muestras se suspendieron usando un Polar Bear con agitación magnética de 500 rpm. Después de cuatro días se extrajeron partes alícuotas y se analizaron por XRPD.
Los resultados de las suspensiones competitivas del compuesto 6 patrón 1 y del compuesto 6 patrón 4 se muestran en la Tabla 44. En todos los experimentos excepto uno (Experimento 1), después de cuatro días de suspensión, la única fase detectable por XRPD era el compuesto6patrón 4. En el experimento restante en el que se usó etanol como disolvente y el material se suspendió a 5 °C, se mostró que el patrón de XRPD del material aislado era una mezcla del compuesto6patrón 4 y un patrón nuevo, que se hipotetizó que era un solvato de etanol. Considerados juntos, los datos de suspensión competitiva demuestran que el compuesto6patrón 4 es el más estable termodinámicamente de las dos sales de oxalato sin disolvente.
T l 44. R l l n i n m iiv nr l m r n 4 l m r n 1
Ejemplo 8: Compuesto 7 (sal de L-tartrato)
El compuesto 7 forma 1 se aisló de los experimentos realizados usando acetona o acetato de etilo como disolvente. Se mostró que el material contenía 0,87 equivalentes molares de ácido L-tartárico por espectroscopia de RMN 1H. El material no había cambiado constatado por XRPD después de almacenamiento durante una semana a 40 °C/HR 75%.
Aumento de escala: El compuesto 1 obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de polibloque HEL de 100 ml. Se cargó acetona (100 vol., 50 ml) en el recipiente y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. Se añadió a la suspensión un equivalente de ácido L-tartárico (1 M en THF). La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 30 minutos con agitación y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. La suspensión después se mantuvo isotérmicamente durante 14 horas y el material resultante se aisló por filtración y se secó con succión. El material se aisló con alto rendimiento (93,7%) y pureza (98,3%).
T l 4 . r riz i n l m7r n 1 l m n
La figura 17 proporciona la superposición de los XRPD del compuesto1forma 1 y el compuesto7patrón 1.
La figura 18 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto 7 patrón 1.
Este patrón de XRPD demostró que el compuesto 7 patrón 1 era poco cristalino. El análisis del material mostró una pérdida de masa de 0,6% entre los 25 °C, que se cree que corresponden al agua, y el inicio de la descomposición térmica a aproximadamente 190 °C. El gráfico de DSC contenía una única endoterma con un inicio a 199,0 °C (99 J/g). El análisis de GVS del material mostró que era higroscópico con un aumento de masa de 3,4% observado entre 0 y 90% de HR, sin histéresis observada. Este aumento de masa está de acuerdo con 1,0 equivalente molar de agua, lo que es indicativo de una posible formación de hidrato. No se observó ningún cambio respecto al material constatado por XRPD post-análisis de GVS. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Ejemplo de referencia 9: Compuesto 8 (sal mesilato)
En total se aislaron tres sales de mesilato de los experimentos realizados. La sal de mesilato - patrón 1 se aisló del experimento con acetona después de la adición de un equivalente de ácido metanosulfónico. Se mostró que este material contenía 0,93 equivalentes molares de ácido metanosulfónico y contenía dos endotermas amplias en su gráfico de DSC. El almacenamiento del material durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% produjo cambios en su patrón de XRPD, con picos correspondientes al presente compuesto1forma 1. Por lo tanto, el material se consideró inestable y no adecuado para el aumento de escala y caracterización adicionales.
La sal de mesilato - patrón 2 se aisló de los experimentos en los que se añadieron dos equivalentes de ácido metanosulfónico como contraión y se usó acetona o acetato de etilo como disolvente. Se mostró que el material contenía 1,76 equivalentes molares de ácido metanosulfónico por espectroscopia de RMN 1H y no había cambiado constatado por XRPD, tras una semana de almacenamiento a 40 °C/HR 75%. Se mostró que el comportamiento térmico del material era complejo por DSC, con múltiples eventos térmicos observados en el gráfico de DSC. Por lo tanto, el material se consideró que no era adecuado para el aumento de escala y caracterización adicionales.
La sal de mesilato - patrón 3 se aisló del experimento de cribado usando un equivalente de ácido metanosulfónico como contraión y se usó acetato de etilo como disolvente. Se mostró que el material contenía 0,93 equivalentes molares de ácido metanosulfónico por espectroscopia de RMN 1H, tenía una única endoterma en su gráfico de DSC (inicio a 175,6 °C) y no había cambiado constatado por XRPD, tras una semana de almacenamiento a 40 °C/HR 75%. Por lo tanto, el material se consideró adecuado para el aumento de escala y caracterización adicionales.
Ejemplo de referencia 10: Compuesto 9 (sal de fumarato)
El compuesto9patrón 1 se aisló de los tres cribados con disolventes realizados. Se mostró que este material contenía 0,4 equivalentes molares de ácido fumárico por espectroscopia de RMN 1H y no había cambiado constatado por XRPD después de almacenamiento durante una semana a 40 °C/H<r>75%.
Aumento de escala: El compuesto1obtenido del procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 se cargó en un recipiente de polibloque HEL de 100 ml. Se cargó acetona (100 vol., 50 ml) en el recipiente y la suspensión resultante se calentó a 50 °C con agitación magnética suspendida a 500 rpm. Se añadió a la suspensión un equivalente de ácido fumárico (0,5 M en THF:metanol 1:1). La suspensión se mantuvo isotérmicamente durante 30 minutos con agitación y luego se enfrió a 5 °C a 0,1 °C/min. La suspensión después se mantuvo isotérmicamente durante 14 horas y el material resultante se aisló por filtración y se secó con succión. El material se aisló con alto rendimiento (96,7%) y pureza (98,4%).
Tabla 46. Caracterización del com uesto9forma 1 de escala aumentada
La figura 19 proporciona el patrón de XRPD del compuesto9patrón 1.
La figura 20 proporciona curvas de TGA/DSC para el compuesto9patrón 1.
El análisis de TGA del material mostraba que el inicio de la descomposición térmica se produce aproximadamente a 210 °C. El gráfico de DSC contenía una única endoterma con un inicio a 251,9 °C (154 J/g). Se mostró que el material aislado de los experimentos de cribado contenía 0,4 equivalentes molares de ácido fumárico por RMN 1H, y la única endoterma en el termograma de DSC tenía un hombro. El aumento de los equivalentes de ácido fumárico constatado por RMN 1H, y el pico único en el termograma de DSC indican que el material aislado es más puro en fase que el obtenido del cribado. El análisis de GVS del material mostró que era ligeramente higroscópico con un aumento de masa de 0,6% observado entre 0 y 90% de HR, y no se observó cambio en el material constatado por XRPD post análisis de GVS. Se mostró por XRPD que el material no había cambiado tras el almacenamiento durante una semana en condiciones de 40 °C/HR 75% y 25 °C/HR 97%.
Ejemplo 11: Solubilidad y escalabilidad de formas sólidas
Siete de las ocho formas sólidas seleccionadas para el aumento de escala se aislaron con éxito de los experimentos realizados, y solo el mesilato - patrón 3 no se obtuvo a escala de 500 mg. De las siete formas sólidas aumentadas de escala con éxito, solo el L-tartrato mostró ser poco cristalino e higroscópico. Se observó que las formas sólidas restantes, L-malato, succinato, fosfato, oxalato y fumarato, eran estables durante el almacenamiento, tenían endotermas únicas en sus respectivos gráficos de DSC y presentaban higroscopicidad reducida en el análisis de GVS. Los valores promedio de la IDR del sector 1 tabulados de las formas sólidas obtenidas y la base libre estable del compuesto1forma 1 se muestran en la Tabla 47. Es evidente a partir de los datos de IDR, que cuatro de las formas sólidas estables aisladas (oxalato, compuesto6patrón 1 y patrón 4; fosfato, compuesto5patrón 1; succinato, compuesto4patrón 1; y L-malato, compuesto3patrón 1) presentan mayor IDR del sector 1 en comparación con la forma de base libre del compuesto1forma 1. A partir de estos datos, se puede ver que la forma sólida de L-malato (compuesto3forma 1) tiene la IDR más alta. Sin embargo, no se pudieron aislar materiales sólidos de L-malato, patrón 1, durante los experimentos de aumento de escala basados en solución. Además, otros experimentos de aumento de escala basados en solución para el succinato mostraron que se requiere HCl externo para la clarificación de la solución (disolución de todos los materiales), haciendo que sea un candidato menos atractivo para la producción a gran escala.
El compuesto6patrón 4 es más estable termodinámicamente que el compuesto6patrón 1 en experimentos de suspensión competitivos. Se identificó un procedimiento de cristalización escalable basado en solución y operativamente simple para el aislamiento del compuesto6patrón 4 en fase pura con alto rendimiento, pureza y bajo contenido de disolvente residual.
Tabla 47. Resultados de la IDR del sector 1 de formas sólidas aumentadas de escala y material de base libre del com uesto1
Ejemplo de referencia 12: Compuesto 10 (cocristal de galato de metilo)
Se dispensaron 50 mg del compuesto1en un recipiente de molienda de acero inoxidable de 2 ml que contenía una bola de molienda de acero inoxidable, y se cargó en este 1 equivalente molar de galato de metilo. Se cargó THF (35 |jl) en el vial y se molió en un molino Retsch durante 30 minutos a 30 Hz. Se aisló una parte alícuota y se analizó por XRPD.
El gráfico de DSC del material mostró una única endoterma a 190,7 °C, y el material permaneció sin cambios por XRPD después de almacenamiento del material en condiciones de 40 °C/HR 75% durante una semana.
Ejemplo de referencia 13: Compuesto11(cocristal de galato de propilo)
Se dispensaron 50 mg del compuesto1en un recipiente de molienda de acero inoxidable de 2 ml que contenía una bola de molienda de acero inoxidable, se cargó en este 1 equivalente molar de galato de propilo. Se cargó THF (35 j l ) en el vial y esto se molió en un molino Retsch durante 30 minutos a 30 Hz. Se aisló una parte alícuota y se analizó por XRPD.
El gráfico de DSC del material contenía una endoterma ancha con inicio a 148 °C con numerosos hombros típicos de un material con comportamiento térmico complejo y una segunda endoterma con inicio a 189 °C. El material permaneció sin cambios por XRPD después del almacenamiento del material en condiciones de 40 °C/HR 75% durante una semana.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma sólida del compuesto1:
    seleccionada del grupo que consiste en una forma de sal o cocristal del compuesto 1 de ácido L-málico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico y ácido L-tartárico.
  2. 2. La forma sólida del compuesto1según la reivindicación 1, seleccionada del grupo que consiste en una forma de sal del compuesto 1 de ácido L-málico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico y ácido L-tartárico.
  3. 3. La forma sólida según la reivindicación 1, en donde la forma sólida es una forma sólida del compuesto3que comprende el compuesto1y ácido L-málico:
    (i) la forma sólida es el compuesto3patrón 1 y se caracteriza por uno cualquiera de a) a g): a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende tres o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cuatro o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4; c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cinco o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 12,7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4; d) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 12.7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4; e) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 12.7, 17,3, 20,4, 25,3 y 26,4, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,32, 6,97, 5,13, 4,34, 3,52 y 3,37 (respectivamente); f) un patrón d ifr i n r X lv XRPD m r n ifr i n n n l 2 h a ± 0,2) de:
    g) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) quecorres onden a la distancia d an stroms ± 02 de:
    o (ii) la forma sólida del compuesto 3 o la forma sólida del compuesto 3 patrón 1 caracterizada por uno cualquiera de (i) a) a g) se caracteriza por uno cualquiera de h) o i): h) una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un mínimo a aproximadamente 187,2 °C; i) un aumento de masa de aproximadamente 0,22% entre 0 y 90% de HR por análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS).
  4. 4. La forma sólida según la reivindicación 1, en donde la forma sólida es una forma sólida del compuesto 4 que comprende el compuesto 1 y ácido succínico:
    donde (i) la forma sólida es el compuesto 4 patrón 1 y se caracteriza por uno cualquiera de a) a g): a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende tres o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cuatro o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8; c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cinco o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 10,2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8; d) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 10.2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8; e) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 10.2, 12,7, 17,3, 20,4 y 23,8, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 14,26, 8,64, 6,95, 5,12, 4,35 y 3,73 (respectivamente); f) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
    g) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) que corres onden a la distancia d an stroms ± 02 de:
    o (ii) la forma sólida del compuesto4o la forma sólida del compuesto4patrón 1 caracterizada por uno cualquiera de (i) a) a g) se caracteriza por uno cualquiera de h) o i): h) una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un mínimo a aproximadamente 223,4 °C; i) un aumento de masa de aproximadamente 0,16% entre 0 y 90% de HR por análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS).
  5. 5. La forma sólida según la reivindicación 1, en donde la forma sólida es una forma sólida del compuesto5, que comprende el compuesto1y ácido fosfórico:
    (i) la forma sólida es el compuesto5patrón 1 y se caracteriza por uno cualquiera de a) a g): a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende tres o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cuatro o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6; c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cinco o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6; d) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6; e) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 17,0, 17,4, 18,1 y 24,6, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 18,68, 14,45, 5,20, 5,10, 4,91 y 3,62 (respectivamente); f) un patrón de difracción de ra os X de olvo XRPD ue com rende difracciones en án ulos (2 theta ± 0,2) de:
    g) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) que corres onden a la distancia d an stroms ± 02 de:
    o (ii) la forma sólida del compuesto 5 o la forma sólida del compuesto 5 patrón 1 caracterizada por uno cualquiera de (i) a) a g) se caracteriza por uno cualquiera de h) o i): h) una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un mínimo a aproximadamente 224,7 °C; o i) un aumento de masa de aproximadamente 1,2% entre 0 y 90% de HR por análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS).
  6. 6. La forma sólida según la reivindicación 1, en donde la forma sólida es una forma sólida del compuesto 6 que comprende el compuesto 1 y ácido oxálico:
    (i) la forma sólida es el compuesto 6 patrón 1 y se caracteriza por uno cualquiera de a) a g): a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende tres o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cuatro o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6; c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cinco o más difracciones en ángulos (2 theta ±0,2) de 4,7, 6,1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6; d) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6.1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6; e) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,7, 6.1, 18,7, 24,0, 24,2 y 24,6, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 18,88, 14,36, 4,73, 3,71, 3,67 y 3,62 (respectivamente);
    (ii) la forma sólida del compuesto 6 o la forma sólida del compuesto 6 patrón 1 caracterizada por uno cualquiera de (i) a) a g) se caracteriza por uno cualquiera de h) o i): h) una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un mínimo a aproximadamente 211,3 °C; o i) un aumento de masa de aproximadamente 0,6% entre 0 y 90% de HR por análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS). (iii) la forma sólida es el compuesto 6 patrón 4 y se caracteriza por uno cualquiera de a) a g): a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende tres o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,4, 11,9, 19,2, 26,1,26,6 y 27,2; b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cuatro o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,4, 11,9, 19,2, 26,1,26,6 y 27,2; c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende cinco o más difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,4, 11,9, 19,2, 26,1,26,6 y 27,2; d) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,4, 11,9, 19,2, 26,1,26,6 y 27,2; e) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,4, 11,9, 19,2, 26,1, 26,6 y 27,2, que corresponden a la distancia d (angstroms ± 0,2) de 13,89, 7,43, 4,63, 3,42, 3,35 y 3,27 (respectivamente); f) un patrón de^ ifr i n r X lv XRPD m r n ifr i n n n l 2 h ± 0,2) de:
    g) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende difracciones en ángulos (2 theta ± 0,2) que corres onden a la distancia d an stroms ± 02 de:
    o (iv) la forma sólida del compuesto 6 o la forma sólida del compuesto 6 patrón 4 caracterizada por uno cualquiera de (iii) a) a g) se caracteriza por uno cualquiera de h) o i): h) una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un mínimo a aproximadamente 222,9 °C; o i) un aumento de masa de aproximadamente 0,66% entre 0 y 90% de HR por análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS).
  7. 7. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la forma sólida del compuesto tiene una relación ácido:base de aproximadamente 1:1.
  8. 8. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicha forma sólida es cristalina.
  9. 9. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicha forma sólida es amorfa.
  10. 10. La forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha forma sólida está sustancialmente exenta de impurezas.
  11. 11. La forma sólida según la reivindicación 1, en donde la forma sólida es una forma sólida del compuesto 6:
    preparado por: (i) un método que comprende las etapas de combinar el compuesto 1 y ácido oxálico en IPA, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6, en donde la forma sólida se prepara mediante: a) un método que comprende las etapas de añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en IPA, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6 ; o b) un método que comprende las etapas de: i) añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en IPA a 50 °C, ii) enfriar la solución combinada de la etapa i) a 5 °C, iii) agitar la solución enfriada durante un tiempo suficiente para formar la forma sólida del compuesto 6, y iv) filtrar la solución combinada para eliminar el disolvente; 0 (ii) un método que comprende las etapas de combinar el compuesto 1 y ácido oxálico en acetona, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6, en donde la forma sólida se prepara mediante: a) un método que comprende las etapas de: añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en acetona, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6 ; o b) un método que comprende las etapas de: v) añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en acetona a 50 °C, vi) enfriar la solución combinada de la etapa i) a 5 °C, vii) agitar la solución enfriada durante un tiempo suficiente para formar la forma sólida del compuesto 6, y viii) filtrar la solución combinada para eliminar el disolvente.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un método para preparar una forma sólida del compuesto 6,
    en donde el método comprende: (i) las etapas de combinar el compuesto 1 y ácido oxálico en IPA, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6, en donde la forma sólida se prepara mediante: a) un método que comprende las etapas de añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en IPA, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6 ; o b) un método que comprende las etapas de: i) añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en IPA a 50 °C, ii) enfriar la solución combinada de la etapa i) a 5 °C, iii) agitar la solución enfriada durante un tiempo suficiente para formar la forma sólida del compuesto 6, y iv) filtrar la solución combinada para eliminar el disolvente; 0 (ii) las etapas de combinar el compuesto 1 y ácido oxálico en acetona, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6, en donde la forma sólida se prepara mediante: a) un método que comprende las etapas de: añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en acetona, y luego eliminar el disolvente para proporcionar la forma sólida del compuesto 6 ; o b) un método que comprende las etapas de: v) añadir una solución de ácido oxálico en THF a una solución del compuesto 1 en acetona a 50 °C vi) enfriar la solución combinada de la etapa i) a 5 °C, vii) agitar la solución enfriada durante un tiempo suficiente para formar la forma sólida del compuesto 6, y viii) filtrar la solución combinada para eliminar el disolvente.
  14. 14. Una forma sólida o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para usar en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por calicreína plasmática.
  15. 15. Una forma sólida o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usar en un método de tratamiento del angioedema hereditario o el edema macular diabético.
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