ES3036123T3 - Heterocyclic rip1 kinase inhibitors - Google Patents

Heterocyclic rip1 kinase inhibitors

Info

Publication number
ES3036123T3
ES3036123T3 ES20780407T ES20780407T ES3036123T3 ES 3036123 T3 ES3036123 T3 ES 3036123T3 ES 20780407 T ES20780407 T ES 20780407T ES 20780407 T ES20780407 T ES 20780407T ES 3036123 T3 ES3036123 T3 ES 3036123T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydrobenzo
oxazepin
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20780407T
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Shaw
Vanessa Taylor
Somasekhar Bhamidipati
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3036123T3 publication Critical patent/ES3036123T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Se describen aquí compuestos inhibidores de quinasas, como los compuestos inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP1), así como composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos inhibidores. Los compuestos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones descritos pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas a quinasas, en particular, enfermedades o afecciones asociadas a RIP1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores heterocíclicos de la quinasa RIP1
Campo
La presente descripción se refiere a compuestos, métodos para fabricar los compuestos, y a los compuestos para utilizarse en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con la RIP1.
Antecedentes
La proteína-1 quinasa que interactúa con el receptor (denominada en la presente memoria “ RIP1” ) pertenece a la familia similar a la tirosina quinasa y es una proteína quinasa de serina/treonina implicada en la señalización inmunitaria innata. La RIP1 desempeña un papel central en la regulación de la señalización celular y su papel en la muerte celular programada se ha vinculado con diversas enfermedades inflamatorias, tal como la enfermedad intestinal inflamatoria, la psoriasis, y otras enfermedades y/o afecciones asociadas con la inflamación y/o la muerte celular necroptótica.
Resumen
La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
el anillo B es heteroarilo;
cada R<1>es independientemente un grupo -enlazador-R<6>, en donde el enlazador es alifático C1-10 en donde el alifático es alquinilo, y R<6>es heterociclilo, Rb, -C(Rf)3 o -C(Rf)=C(Rf)2;
R<2>es Ra;
R<3>es Ra;
si está presente, cada R<4>es independientemente Re;
L es un heteroátomo o alifático C1-10;;
Y es CH2 u O;
Z es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u OH;
m es 1, 2, 3, o 4;
n es 0, 1 o 2;
Ra es independientemente, cada vez que aparece, H o D, alifático C1-10, haloalifático C1-10, aromático C5-10, heterocíclico C3-6 o espiroheterocíclico C3-10;
Rb es independientemente, cada vez que aparece, -OH, -SH, -ORc, -SRc, -NRdRd, -Si(Ra)3, -C(O)OH, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd, -OC(O)NRdRd, u -OC(O)alquilo C1.10;
Rc es independientemente, cada vez que aparece, alquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo<-6>, o aromático C5-10;
Rd es independientemente, cada vez que aparece, H; alquilo C1-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re o un heterociclilo C3-9; cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; C3-6 heterocíclico, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; arilo C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re; heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re; o dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a los mismos proporcionan un heterocíclico C3-9, que puede estar sustituido con uno o más Re, o un heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con uno o más Re;
Re es independientemente, cada vez que aparece, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-10, u -ORa; y
Rf es independientemente, cada vez que aparece, -alquil-fosfato, Ra, Rb o Re, o dos grupos Rf junto con el átomo de carbono unido a los mismos proporcionan un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con uno o más Re, o un heterocíclico C3-10, que puede sustituirse con uno o más Re o acilo.
En una realización, el anillo B es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros. En otra modalidad, el anillo B es pirazolilo o piridinilo. En una realización adicional, el anillo B es pirazolilo, y el resto -N(R<3>)C(O)- de fórmula I está unido al anillo B en un átomo de nitrógeno del anillo B.
En una realización, R<3>es H.
En otra realización, R<4>es alquilo C1-6.
En una realización adicional, L es O o CH2.
En una modalidad, Z es heteroarilo de 6 miembros.
En otra modalidad, Z es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
En una realización adicional, Z no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, u OH. En una realización, Z es:
p es 0, 1, 2, 3, o 4, y si está presente, cada R<5>es independientemente Re.
En otra realización, cada R<5>es independientemente OH, CF3, metilo o fluoro.
En una realización adicional, p es 0 o 1.
En una realización, el resto -L-Z es (6-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (2-metilpiridin-5-il)oxi, (2-fluoropiridin-5-il)oxi, piridin-2-ilmetilo, (6-trifluorometilpiridin-2-il)metilo, (6-hidroxipiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-metilpiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-3-il)metilo, (2,6-difluoropiridin-3-il)metilo, pirimidin-2-ilmetilo, o piridin-4-ilmetilo.
En otra modalidad, m es 1.
En una realización, al menos un R<1>se selecciona entre los siguientes:
En una realización, el compuesto es:
I-1: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-2: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-3: (S)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida;
I-4: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida;
I-5: (S)-4-((6-fluoropindin-3-N)oxi)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etiml)-5-irietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-6: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-7: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-8: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-9: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-10: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-hidroxipiridin-2-il)metil)picolinamida;
I-11: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)picolinamida;
I-12: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)picolinamida;
I-13: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-14: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-15: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-16: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-17: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-18: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-19: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-20: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-21: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -carboxamida;
I-22: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-23: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-24: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-25: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-26: (S)-4-((2-fluoropindin-3-N)<i r i>etN)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etiml)-5-<iT i>etN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-27: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-28: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-29: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-30: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-31: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-32: (S)-4-((6-fluoropindin-2-N)<i r i>etN)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etiml)-5-<iT i>etN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-33: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-34: (S)-4-((6-fluoropindin-2-N)<ir i>etN)-N-(5-<iT i>etN-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-N)etiml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-35: (S)-N-(8-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-36: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-37: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-38: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-39: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-40: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-41: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((1-hidroxicidobutil)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-42: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-43: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-44: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-45: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(5-metil-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-46: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-47: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-48: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((1-hidroxiciclobutil)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-49: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((2,6-difluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; o
I-50: (S)-4-((2,6-difluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las modalidades anteriores.
La presente invención también proporciona un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.
En la presente se describe un compuesto según la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, solvato, tautómero, o estereoisómero de los mismos. Con respecto a la fórmula I, el anillo B es heteroarilo y puede ser un heteroarilo monocíclico. En un aspecto de la descripción, el anillo B es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y puede ser pirazolilo o piridinilo.
Cada R<1>es independientemente un halógeno o grupo -enlazador-R<6>, en donde el enlazador es un enlace o Ra, siempre que Ra no sea H o D, y R<6>es heterociclilo, Rb, -C(Rf)3 o -C(Rf)=C(Rf)2; R<2>es Ra; R<3>es Ra y puede ser H; si está presente, cada R<4>es independientemente Re; y L es un heteroátomo o Ra, siempre que Ra no sea H o D.
Ra es independientemente para cada ocurrencia H o D, excepto en circunstancias donde L es Ra, alifático C1-10, haloalifático C 1-10, aromático C 5-10, heterocíclico C3-6, o espiroheterocíclico C3-10; Rb es independientemente para cada ocurrencia -OH, -SH, -ORc, -SRc, -NRdRd, -Si(Ra)3, -C(O)OH, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd, -OC(O)NRdRd, -OC(O)alquilo C1-10 sustituido con uno o dos NRdRd, carboxilo, o una combinación de los mismos, y opcionalmente sustituido además con un resto aromático, -SH, -O-acilo, o -C(O)NH2; Rc es independientemente para cada ocurrencia alquilo C1-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, alquenilo C2-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, alquinilo C2-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re, cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, o aromático C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re; Rd es independientemente para cada ocurrencia H; alquilo C1-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re o un heterociclilo C3-9; cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; C3-6 heterocíclico, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; arilo C5-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Rb; heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; o dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a los mismos proporcionan un heterocíclico C3-9, que puede sustituirse con uno o más Re), o un heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con uno o más Re; Re es independientemente para cada ocurrencia halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-10, u -ORa; y Rf es independientemente para cada ocurrencia -alquil-fosfato, Ra, Rb o Re, o dos grupos Rf junto con el átomo de carbono unido a los mismos proporcionan un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con uno o más Re, o un heterocíclico C3-10, que puede sustituirse con uno o más Re o acilo.
También con respecto a la fórmula I, X es CH2 u O; Z es heteroarilo; m es 1, 2, 3, o 4; y n es 0, 1 o 2. En algunos aspectos de la descripción, m es 1 y/o n es 0 o n es 1.
En algunos aspectos de la descripción, R<2>es alquilo C1-6 y puede ser CH3 o CD3.
En ciertos aspectos de la descripción, n es 0, pero en otros aspectos de la descripción, n es 1. En tales aspectos de la descripción, R<4>puede ser alquilo C1-6, tal como metilo.
En ciertos aspectos de la descripción, L es un heteroátomo, tal como O, pero en otros ejemplos, L es alquilo C1-6, tal como CH2.
En algunos aspectos de la descripción, Z puede ser un heteroarilo de 6 miembros, y puede ser piridinilo, pirimidinilo, o piridazinilo. En cualquier aspecto de la descripción, Z puede estar no sustituido o Z puede estar sustituido, tal como con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6u OH. En algunos aspectos de la descripción, Z es
p es 0, 1, 2, 3, o 4, y si está presente, cada R<5>es independientemente Re. Cada R<5>puede ser independientemente OH, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, tal como OH, CF3, metilo o fluoro. Y/o en algunos aspectos de la descripción, p es 1, pero en otros aspectos de la descripción, p es 0.
Y en cualquier aspecto de la descripción, el resto -L-Z puede ser (6-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (2-metilpiridin-5-il)oxi, (2-fluoropiridin-5-il)oxi, piridin-2-ilmetilo, (6-trifluorometilpiridin-2-il)metilo, (6-hidroxipiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-metilpiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-3-il)metilo, (2,6-difluoropiridin-3-il) metilo, pirimidin-2-ilmetilo, o piridin-4-ilmetilo.
En algunos aspectos de la descripción, el anillo B es pirazolilo y en algunos aspectos de la descripción, el resto -N(R<3>)C(O)- está unido al anillo B en un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo B.
Al menos un R<1>puede ser halógeno, tal como Br, y/o al menos un R<1>puede ser -enlazador-R<6>. En algunos aspectos de la descripción, al menos un R<1>es espiroheterociclilo de 8 a 12 miembros, alquilo C1-10 o un alquino C2-10. Y en ciertos aspectos de la descripción, al menos un R<1>es
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de todos los estereoisómeros están incluidos en la fórmula 1, incluidos, aunque no de forma limitativa, los compuestos que tienen una fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, solvato, tautómero, o estereoisómero de los mismos. En aspectos particulares de la descripción de los compuestos según la fórmula I, el compuesto puede tener una fórmula como se indica a continuación, que incluye todos y cada uno de los estereoisómeros de los mismos:
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, solvato, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En la presente memoria, también se describe una composición que comprende uno o más de los compuestos descritos. La composición puede comprender además un excipiente, un agente terapéutico, o combinaciones de los mismos.
En la presente memoria también se describen métodos para utilizar los compuestos descritos, o una composición de los mismos. En algunos aspectos de la descripción, el método puede comprender suministrar uno o más de los compuestos descritos, o una composición de los mismos, a un sujeto. El método puede ser un método para tratar una enfermedad en un sujeto y/o puede comprender suministrar al sujeto (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo; o (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica del compuesto. En algunos aspectos de la descripción, el sujeto puede tener, o puede sospecharse que tiene o desarrolla, la enfermedad, tal como una enfermedad que implica una proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP1). Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse según este método incluyen enfermedades o trastornos asociados con inflamación, necroptosis, o ambas. En ciertos aspectos de la descripción, las enfermedades que se van a tratar con los presentes compuestos son trastornos inflamatorios o inmunorreguladores, que incluyen trastornos autoinmunitarios y proliferativos. En la presente memoria se describen enfermedades ilustrativas.
También se describe en la presente un método que comprende poner en contacto una proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP1) con uno o más compuestos descritos, una composición farmacéutica de los mismos. El método puede ser un métodoin vitroo un métodoin vivo,tal como cuando la quinasa RIP1 está en un sujeto.
Los anteriores y otros objetos y características de la presente descripción se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada
I. Descripción general de los términos
Las siguientes explicaciones de términos y métodos se proporcionan para describir mejor la presente descripción y para guiar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente descripción. Las formas singulares “ un” , “ una” y “ el/la” se refieren a uno o más de uno, salvo que el contexto indique claramente de cualquier otro modo. El término “ o” se refiere a un único elemento de los elementos alternativos declarados o a una combinación de dos o más elementos, salvo que el contexto indique claramente de cualquier otro modo. Tal como se utiliza en la presente memoria, “ comprende” significa “ incluye” . Por lo tanto, “ que comprende A o B” significa “ que incluye A, B, o A y B” , sin excluir elementos adicionales.
Salvo que se indique de cualquier otro modo, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etc., como se utilizan en la especificación o en las reivindicaciones, deben entenderse modificados por el término “ aproximadamente” . En consecuencia, salvo que se indique de cualquier otro modo, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos establecidos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas buscadas y/o los límites de detección en condiciones/métodos de prueba estándar. Cuando se distinguen directa y explícitamente las realizaciones de la técnica anterior analizada, los números de las realizaciones no son aproximados salvo que se mencione expresamente la palabra “ aproximadamente” .
Salvo que se explique de cualquier otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o el ensayo de la presente descripción, los métodos y materiales adecuados se describen a continuación. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Cuando se ilustran o describen estructuras químicas, salvo que se indique explícitamente de cualquier otro modo, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno de modo que cada carbono se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del siguiente esquema hay nueve átomos de hidrógeno implícitos. Los nueve átomos de hidrógeno están representados en la estructura de la derecha.
A veces un átomo particular en una estructura se describe en una fórmula textual como que tiene un hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto en la técnica entenderá que las técnicas descriptivas anteriormente mencionadas son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de las estructuras orgánicas.
Si un grupo R se ilustra como “ flotante” en un sistema de anillos, como por ejemplo con R<1>en el grupo:
entonces, salvo que se defina de cualquier otro modo, un sustituyente R (p. ej., R1 anterior) puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos bicíclicos condensados, excluyendo el átomo que lleva el enlace con el símbolo “ .~w” , siempre que se forme una estructura estable.
Cuando un grupo R se ilustra como existente en un sistema de anillos que contiene carbonos saturados, como por ejemplo en la fórmula:
donde, en este ejemplo, y puede ser más de uno, suponiendo que cada uno sustituya a un hidrógeno actualmente ilustrado, implícito, o definido expresamente en el anillo; entonces, salvo que se defina de cualquier otro modo, dos R pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo sencillo es cuando R es un grupo metilo. La estructura ilustrada puede existir como un dimetilo geminal en un carbono del anillo ilustrado (un carbono “ anular” ). En otro ejemplo, pueden incluirse dos R en el mismo carbono, incluido ese mismo carbono, en un anillo, creando de este modo una estructura de anillo espirocíclico (un grupo “ espirociclilo” ).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “sustituido” se refiere a todos los modificadores posteriores en un término, por ejemplo, en el término “ arilalquilo C1-8 sustituido” , la sustitución puede ocurrir en la parte “ alquilo C1-8” , la parte “ arilo” o ambas partes del grupo arilalquilo C1-8.
“ Sustituido” , cuando se utiliza para modificar un grupo o resto específico, significa que al menos uno, y quizás dos o más, átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado se reemplazan independientemente con grupos sustituyentes iguales o diferentes, tal como se define a continuación. En una realización particular, un grupo, resto o sustituyente puede sustituirse o no sustituirse, a menos que se defina expresamente como “ no sustituido” o “ sustituido” . Por consiguiente, cualquiera de los grupos especificados en la presente memoria puede estar no sustituido o sustituido, salvo que el contexto indique de cualquier otro modo o que una fórmula estructural particular impida la sustitución. En realizaciones particulares, un sustituyente puede o no definirse expresamente como sustituido, pero aún se contempla que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un resto “ alifático” o “ cíclico” puede estar no sustituido o sustituido, pero un “ alifático no sustituido” o un “ cíclico no sustituido” no está sustituido.
Los “ sustituyentes” o “ grupos sustituyentes” para sustituir por uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturado en el grupo o resto especificado puede ser, salvo que se indique de cualquier otro modo, -R<60>, halo, =O, -OR<70>, -SR<70>, -N(R<80>)2, haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR<70>)O-M+, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2" M+, -CO2R70, -C(S)OR<70>, -C(O)N(R<80>)2, -C(NR<70>)(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M+, -OC O2R70, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO<2>-M+, -NR<70>CO<2>R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)<2>, -NR<70>C(NR<70>)R<70>y -NR<70>C(NR<70>)N(R<70>)2, donde R<60>es alifático C1-10, heteroalifático, o ciloalifático, típicamente, alifático C1-6, más típicamente alquilo C1-6}, donde R<60>opcionalmente puede sustituirse; cada R<70>es independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o R<60>; cada R<80>es independientemente para cada ocurrencia R<70>o alternativamente, dos grupos R<80>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que opcionalmente incluye de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados entre O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente una sustitución R<70>, tal como una sustitución alquilo H o C1-C3; y cada M+ es un contraión con una única carga positiva neta. Cada M+ es independientemente para cada ocurrencia, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R<60>)4; un ion aminoácido protonado, tal como un ion lisina, o un ion arginina; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0.5, [Mg2+]0.5, o [Ba2+]0.5 (un subíndice “ 0,5” significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para tales iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto de la invención y el otro un contraión típico tal como el cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para tales iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como el contraión para tales iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -N(R<80>)2 incluye -NH2, -NH-alquilo, -NH-pirrolidin-3-ilo, N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4 N-metil-piperazin-1-ilo, W-morfolinilo y similares. Dos átomos de hidrógeno en un único carbono también pueden reemplazarse con, por ejemplo, =O, =NR<70>, =N-OR<70>, =N2 o =S.
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de carbono no saturados en grupos que contienen carbonos no saturados son, salvo que se especifique de cualquier otro modo,-R<60>, halo, -O-M+, -OR<70>, -SR<70>, - S-M+, -N(R<80>)2, perhaloalquilo, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3- M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO<3>R<70>, -PO<3-2>(M+)<2>, -PO<3-2>M2+, -P(O)(OR<70>)O-M+, - P(O)(OR<70>)<2>, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO<2>-M+, -CO<2>R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, - C(NR<70>)N(R<80>)<2>, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO<2>-M+, -OCO<2>R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, - NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2'M+, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, - NR<70>C(NR<70>)R<70>y -NR<70>c (n R<70>)N(R<80>)2, donde R<60>, R<70>, R<80>y M+ son como se han definido anteriormente. En ciertos aspectos de la descripción, los sustituyentes no son -O-M+, -OR<70>, -SR<70>o -S-M+.
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen tales átomos de nitrógeno son, a menos que se especifique lo contrario, -R<60>, -O-M+, -OR<70>, -SR<70>, -S-M+, -N(R<80>)2, perhaloalquilo, - CN, -NO, -No 2 -<s>(<o>) 2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OS(O)2R<70>, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO32-(M+)2, -PO32'M2+, - P(O)(OR<70>)0-M+, -P(O)(OR<70>)(OR<70>), -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2R70, -C(S)OR<70>, - C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)NR<80>R<80>, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2R70, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, - NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>y - NR<70>C(NR<70>)N(R<70>)2, donde R<60>, R<70>, R<80>y M+ son como se han definido anteriormente.
En una realización, un grupo que está sustituido tiene al menos un sustituyente hasta el número de sustituyentes posibles para un resto particular, tal como 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes, o 4 sustituyentes.
Adicionalmente, en las realizaciones donde un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, la anidación de tales sustituyentes sustituidos se limita a tres, evitando de este modo la formación de polímeros. Por lo tanto, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es un sustituyente en un segundo grupo que es en sí mismo un sustituyente en un tercer grupo, que está unido a la estructura precursora, el primer grupo (el más externo) solo puede sustituirse con sustituyentes no sustituidos. Por ejemplo, en un grupo que comprende -(aril-1)-(aril-2)-(aril-3), el aril-3 solo puede sustituirse con sustituyentes que no estén sustituidos por sí mismos.
Cualquier grupo o resto definido en la presente memoria puede conectarse a cualquier otra parte de una estructura descrita, tal como una estructura precursora o central, tal como se entendería por un experto en la técnica, tal como al considerar las reglas de valencia, la comparación con especies ilustrativas, y/o al considerar la funcionalidad, salvo que la conectividad del grupo o resto con la otra parte de la estructura se indique expresamente o esté implícita por el contexto.
“Acilo” se refiere al grupo -C(O)R, donde R es H, alifático, heteroalifático, o aromático (incluido tanto arilo como heteroarilo). Los restos acilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo C1-Ca, -C(O)haloalquilo C1-C6, -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)cicloalquenilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, o -C(O)heterociclilo. Los ejemplos específicos incluyen -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et, o -C(O)ciclopropilo.
“Alifático” se refiere a un grupo o resto sustancialmente basado en hidrocarburos. Un grupo o resto alifático puede ser acíclico, que incluye gruposalquilo,alquenilo,oalquinilo(así como grupos alquileno, alquenileno, o alquinileno), versiones cíclicas de los mismos, tales como grupos o restoscicloalifáticosque incluyencicloalquilo,cicloalqueniloocicloalquinilo, y que además incluyen disposiciones de cadena lineal y ramificada, y también todos los isómeros estereofónicos y de posición. Salvo que se indique expresamente de cualquier otro modo, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono (C1-25); por ejemplo, de uno a quince (C1-15), de uno a diez (C1-10) de uno a seis (C1-a), o de uno a cuatro átomos de carbono (C1-4) para un grupo o resto alifático acíclico, o átomos de carbono de tres a quince (C3-15) de tres a diez (C3-10), de tres a seis (C3-a), o de tres a cuatro (C3-4) para un grupo o resto cicloalifático. Un grupo alifático puede estar sustituido o no sustituido, salvo que se haga referencia expresamente como un “ alifático no sustituido” o un “ alifático sustituido” . Un grupo alifático puede sustituirse con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes por cada carbono de metileno en una cadena alifática, o hasta un sustituyente por cada carbono de un doble enlace -C=C- en una cadena alifática, o hasta un sustituyente por un carbono de un grupo metino terminal).
“Alifático inferior” se refiere a un grupo alifático que contiene de uno a diez átomos de carbono (C1-10), tal como de uno a seis (C1-a), o de uno a cuatro (C1-4) átomos de carbono; o de tres a diez (C3-10), tal como de tres a seis (C3-a) átomos de carbono para un grupo cicloalifático inferior.
“Alcoxi” se refiere al grupo -OR, donde R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En ciertos ejemplos, R es un grupo alquilo C1-a o un grupo cicloalquilo C3-a. El metoxi (-OCH3) y el etoxi (-OCH2CH3) son grupos alcoxi ilustrativos. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido o cicloalquilo sustituido, cuyos ejemplos en los compuestos descritos actualmente incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF2H.
“Alcoxialquilo” se refiere al grupo -alquil-OR, donde R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; -CH2CH2-O-CH2CH3 es un grupo alcoxialquilo ilustrativo.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a al menos 25 (C1-25) átomos de carbono, más típicamente de 1 a 10 (C1-10) átomos de carbono, tales como de 1 a a (C1-a) átomos de carbono. Un resto alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), isobutilo (-CH2CH2(CH3)2), sec-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), y neopentilo (-CH2C(CH3)3).
“Amino” se refiere al grupo -NH2, -NHR o -NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre H, alifático, heteroalifático, aromático, que incluye tanto arilo como heteroarilo, o heterocicloalifático, o dos grupos R junto con el nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos incluyen aquellos en donde dos grupos R junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo -(CH2)2-5- interrumpido opcionalmente por uno o dos grupos de heteroátomos, tales como -O- o -N(Rg), tal como en los grupos
en donde Rg es R<70>, -C(O)R<70>, -C(O)OR<a0>o -C(O)N(R<80>)2.
“Amida” se refiere al grupo -N(R)acilo, en donde R es hidrógeno, heteroalifático, o alifático, tal como alquilo, particularmente alquilo C1-a.
“Aromático” se refiere a un grupo o resto cíclico, conjugado de, salvo que se especifique de cualquier otro modo, de 5 a 15 átomos del anillo que tienen un único anillo (p. ej., fenilo, piridinilo, o pirazolilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático (p. ej., naftilo, indolilo, o pirazolopiridinilo), es decir, al menos un anillo, y opcionalmente múltiples anillos condensados, tienen un sistema de electrones n deslocalizado, continuo. Típicamente, el número de electrones n fuera del plano corresponde a la regla de Hickel (4n 2). El punto de unión a la estructura parental típicamente es a través de una parte aromática del sistema de anillos condensado. Por ejemplo,
Sin embargo, en ciertos ejemplos, el contexto o la descripción expresa pueden indicar que el punto de unión es a través de una parte no aromática del sistema de anillos condensado. Por ejemplo,
. Un grupo o resto aromático puede comprender solo átomos de carbono en el anillo, tal como en un grupo o resto arilo, o puede comprender uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo que comprenden un único par de electrones (p. ej., S, O, N, P, o Si), tal como en un grupo o resto heteroarilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo aromático puede estar sustituido o no sustituido.
“Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático de, salvo que se especifique de cualquier otro modo, de 6 a 15 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, benzodioxol, y similares). Si cualquier porción del anillo aromático contiene un heteroátomo, el grupo es heteroarilo y no arilo. Los grupos arilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
“Aralifático” se refiere a un grupo arilo unido al progenitor mediante un resto alifático. Los grupos aralifáticos incluyen grupos aralquilo o arilalquilo tales como bencilo y feniletilo.
“Carboxilo” se refiere a -CO2H.
“Carboxamida” se refiere a -C(O)amino.
“Éster carboxilo”o“éster carboxi” se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alifático, heteroalifático, o aromático (que incluye tanto arilo como heteroarilo).
“Carboxilato” se refiere a -C(O)O- o sales del mismo.
“Ciano” se refiere al grupo -CN.
“Cicloalifático” se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene un único anillo(p. ej.,ciclohexilo), o múltiples anillos, tal como en un sistema fusionado, puenteado o espirocíclico, el anillo o al menos uno de los anillos del sistema es alifático. Típicamente, el punto de unión a la estructura parental es a través de una parte alifática del sistema de anillos múltiples. El cicloalifático incluye sistemas saturados y no saturados, que incluyencicloalquilo, cicloalqueniloycicloalquinilo.Un grupo cicloalifático puede contener de tres a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de tres a quince, de tres a diez, o de tres a seis átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, un grupo cicloalifático puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos cicloalifáticos ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo.
“Halo”,“haluro” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
“Haloalquilo” se refiere a un resto alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los restos haloalquilos ilustrativos incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3.
“Heteroalifático” se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo y al menos un átomo de carbono,es decir,al menos un átomo de carbono de un compuesto o grupo alifático que comprende al menos dos átomos de carbono, se ha reemplazado por un átomo que tiene al menos un par solitario de electrones, típicamente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, o azufre. Los compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, quirales o aquirales, y/o acíclicos o cíclicos, tal como un grupo heterocicloalifático.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo o resto aromático que tiene, salvo que se especifique de cualquier otro modo, de 5 a 15 átomos del anillo que comprenden al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo, tal como N, S, O, P, o Si. Un grupo o resto heteroarilo puede comprender un único anillo (p. ej., piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolilo, benzopirazolilo, o pirazolopiridinilo). Los grupos o restos heteroarilos pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. Salvo que se indique de cualquier otro modo, un resto o grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
“Heterociclilo”,“heterociclo” y “heterociclo” se refieren a sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos, y más específicamente se refieren a un resto de anillo estable de tres a quince miembros que comprende al menos un átomo de carbono, y típicamente átomos de carbono plurales, y al menos uno, tal como de uno a cinco, heteroátomos. El (Los) heteroátomo(s) puede(n) ser átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno, silicio o azufre. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico, o puede comprender múltiples anillos, tal como en un sistema de anillos bicíclico o tricíclico, siempre que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Tal resto de anillos múltiples puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, así como sistemas espirocíclicos; y cualquier átomo de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre del resto heterociclilo puede oxidarse opcionalmente a diversos estados de oxidación. Por conveniencia, los nitrógenos, particularmente, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, pretenden incluir su correspondiente forma de N-óxido, aunque no se definen explícitamente como tales en un ejemplo particular. Por lo tanto, para un compuesto que tiene, por ejemplo, un anillo de piridinilo, el correspondiente piridinil-N-óxido se incluye como otro compuesto de la invención, salvo que se excluya expresamente o se excluya por el contexto. Además, los átomos de nitrógeno anulares pueden estar opcionalmente cuaternizados. El heterociclo incluye restos deheteroariloy restos deheteroaliciclilooheterocicloalifáticos, que son anillos heterociclilo que están parcial o totalmente saturados. Los grupos heterociclilos ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoílo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzobenzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotielilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dioxafosfolanilo, y oxadiazolilo.
“Hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
“Nitro” se refiere al grupo -NO2.
“Fosfato” se refiere al grupo -O-P(O)(OR')2, donde cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifático, tal como -O alquilo o -O-cicloalquilo; -O-aromático, que incluye tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; -O-aralquilo; u -OR' es -O'M+, donde M+ es un contraión con una única carga positiva. Cada M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 donde R" es H, alifático, heteroalifático, o aromático (incluidos tanto arilo como heteroarilo); o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]ü,5, [Mg2+]ü,5, o [Ba2+]ü,5. Fosfonooxialquilo se refiere al grupo -alquilfosfato, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(OH)2, o una sal del mismo, tal como -CH2OP(O)(ONa+)2, y (((dialcoxifosforil)oxi)alquilo) se refiere al éster dialquílico de un grupo fosfonooxialquilo, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(O-terc-butil)2.
“Fosfonato” se refiere al grupo -P(O)(OR')2, donde cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifático, tal como -O alquilo o -O-cicloalquilo; -O-aromático, que incluye tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; u -O-aralquilo; u -OR' es -O'M+, y M+ es un contraión con una única carga positiva. Cada M+ es un contraión cargado positivamente y puede ser, a modo de ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 donde R" es H, alifático, heteroalifático, o aromático (incluidos tanto arilo como heteroarilo); o un ion metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]ü.5, [Mg2+]ü.5, o [Ba2+]ü.5. El fosfonoalquilo se refiere al grupo -alquilfosfonato, tal como, por ejemplo, -CH2P(O)(OH)2, o -CH2P(O)(O'Na+)2, y (((dialcoxifosforil)alquilo) se refiere al éster dialquilo de un grupo fosfonooxialquilo, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(O-terc-butilo)2.
“Paciente” o “sujeto” pueden referirse en general a cualquier ser vivo, pero más típicamente se refiere a mamíferos y otros animales, particularmente a los seres humanos. Por lo tanto, los métodos descritos son aplicables tanto a la terapia humana como a las aplicaciones veterinarias.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia, distinta del ingrediente activo, que se incluye en una composición que comprende el ingrediente activo. Como se utiliza en la presente memoria, un excipiente puede incorporarse dentro de las partículas de una composición farmacéutica, o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Se puede usar un excipiente, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o para modificar las propiedades de una composición farmacéutica. Los excipientes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, desintegrantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, agentes deslizantes, sorbentes, conservantes, portadores o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteínas, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Los excipientes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetilcelulosa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, almidón glicolato de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un “adyuvante” es un componente que modifica el efecto de otros agentes, típicamente el ingrediente activo. Los adyuvantes son con frecuencia agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un ingrediente activo al aumentar la respuesta inmunitaria. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizante para una formulación. Los adyuvantes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citocinas, aceite de parafina, y adyuvantes combinados, tales como el adyuvante completo de Freund o el adyuvante incompleto de Freund.
“Portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente que es un portador o vehículo, tal como un coadyuvante de suspensión, un coadyuvante de solubilización, o un coadyuvante de aerosolización. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21.a edición (2005), describe composiciones y formulaciones ilustrativas adecuadas para el suministro farmacéutico de una o más composiciones terapéuticas y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del portador dependerá del modo de suministro particular que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales usualmente comprenden fluidos inyectables que incluyen fluidos farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables tales como agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares como vehículo. En algunos ejemplos, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para el suministro a un sujeto (por ejemplo, mediante inyección parenteral, intramuscular, o subcutánea). Además de los portadores biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas que van a administrarse pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes, y agentes reguladores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitán.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos, como sabrá un experto en la técnica e incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares. Las “ sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” son un subconjunto de “ sales farmacéuticamente aceptables” que retienen la eficacia biológica de las bases libres mientras están formadas por parejas ácidas. En particular, los compuestos descritos forman sales con una variedad de ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, así como ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafoico y similares. Las “ sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables” son un subconjunto de “ sales farmacéuticamente aceptables” que se derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Ejemplos de sales son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetilo)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetillaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas ilustrativas son isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetilo)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., “ Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19.) En aspectos particulares de la descripción, los compuestos pueden ser un formiato, trifluoroactato, clorhidrato o sal sódica.
La “cantidad eficaz” con respecto a un compuesto o composición farmacéutica se refiere a una cantidad del compuesto o composición farmacéutica suficiente para lograr un resultado deseado particular, tal como inhibir una proteína o enzima. En casos particulares, una “ cantidad eficaz” es una cantidad suficiente para inhibir RIP1; provocar una respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, sujeto o paciente; para tratar un trastorno o enfermedad específicos; mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas; y/o para prevenir la ocurrencia de la enfermedad o trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una “ cantidad eficaz” puede variar según el compuesto, el resultado deseado, el estado patológico y su gravedad, el tamaño, la edad, y el sexo del paciente a tratarse y similares, como entenderá un experto en la técnica.
“Profármaco” se refiere a compuestos que se transformanin vivopara producir un compuesto biológicamente activo, o un compuesto más biológicamente activo que el compuesto precursor. Los profármacos de los compuestos de fórmula (I) se describen en la presente memoria, pero no forman parte de la invención. La transformaciónin vivopuede producirse, por ejemplo, mediante hidrólisis o conversión enzimática. Los ejemplos comunes de restos de profármacos incluyen, aunque no de forma limitativa, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no de forma limitativa, ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, particularmente ésteres alquílicos (por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6). Otros restos de profármacos incluyen ésteres de fosfato, tales como -CH2-OP(O)(OR')2 o una sal de los mismos, en donde R' es H o alquilo C1-6. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquílicos y ésteres arilalquílicos tales como, pero sin limitarse a, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no de forma limitativa, amidas primarias, y alquilamidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos). Las amidas y los ésteres de los compuestos ilustrativos descritos según la presente invención pueden prepararse según métodos convencionales. En T. Higuchi y V. Stella, “ Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , vol. 14 de la A.C.S., se ofrece un análisis exhaustivo de los profármacos. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press.
“Solvato” se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones de un soluto. El disolvente puede ser un disolvente orgánico, un disolvente inorgánico o una mezcla de ambos. Los disolventes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol; amidas tales como amidas N, N-dialifáticas, tales como N, N-dimetilformamida; tetrahidrofurano; alquilsulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; agua; y combinaciones de los mismos. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos descritos actualmente están dentro del alcance de la presente descripción.
“Sulfonamida” se refiere al grupo o resto -SO2amino, o -N(R)sulfonilo, donde R es H, alifático, heteroalifático, o aromático (que incluye tanto arilo como heteroarilo).
“Sulfanilo” se refiere al grupo -SH, -S-alifático, -S-heteroalifático, -S-aromático (que incluye tanto -S-arilo como -S-heteroarilo).
“Sulfinilo” se refiere al grupo o resto -S(O)H, -S(O)alifático, -S(O)heteroalifático o -S(O)aromático (que incluye tanto -S(O)arilo como -S(O)heteroarilo).
“Sulfonilo” se refiere al grupo: -SO2H, -SO2alifático, -SO2heteroalifático, -SO2aromático (que incluye -SO2arilo y -SO2heteroarilo).
“Tratar” o “tratamiento” como se utiliza en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, particularmente en un ser humano que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye a modo de ejemplo, y sin limitación: (i)
(i) evitar que la enfermedad o afección se presente en un paciente o sujeto, en particular, cuando tal paciente o sujeto está predispuesto a la afección pero aún no se le ha diagnosticado que la padece;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo o retrasando su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la disminución de un síntoma o la regresión de la enfermedad o afección o de un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos “ enfermedad” y “ afección” pueden utilizarse indistintamente o pueden ser diferentes porque la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no se ha determinado) y por lo tanto aún no se reconoce como una enfermedad sino solo como una afección o síndrome no deseable, donde los médicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
Las definiciones anteriores y las siguientes fórmulas generales no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (p. ej., metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Tales patrones de sustitución no permitidos son fácilmente reconocibles por una persona con experiencia en la técnica.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos pueden presentar los fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico, y/o isomerismo óptico. Por ejemplo, ciertos compuestos descritos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y como una consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diasterómeros, y mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, ciertos compuestos descritos pueden existir en varias formas tautoméricas, que incluyen la forma enólica, la forma ceto, y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la especificación y las reivindicaciones pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas, o isoméricas geométricas, un experto en la técnica apreciará que los compuestos descritos abarcan cualquier forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica, y/o isomérica geométrica de los compuestos descritos en la presente memoria, así como mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. Las mezclas de diferentes formas isoméricas, incluidas las mezclas de enantiómeros y/o estereoisómeros, pueden separarse para proporcionar cada enantiómero y/o estereoisómero por separado utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, particularmente con el beneficio de la presente descripción. En casos de rotación limitada, p. ej., alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, tales como anillos de piridinilo, grupos bifenilo y similares, también son posibles los atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en los compuestos, o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, pueden reemplazarse por un deuterio o un tritio. Por lo tanto, una enumeración de alquilo incluye alquilo deuterado, donde desde uno hasta el número máximo de hidrógenos presentes puede reemplazarse por deuterio. Por ejemplo, etilo se refiere a C2H5o C2H5donde de 1 a 5 hidrógenos se reemplazan por deuterio, tal como en C2DxH5-x.
II. Compuestos activos de RIP1 y composiciones farmacéuticas que comprenden activos de RIP1
Compuestos
A. Compuestos
En la presente memoria se describen compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos que son útiles para inhibir la RIP1 y/o para tratar enfermedades y/o afecciones asociadas con la RIP1. En algunos aspectos de la descripción, los compuestos son inhibidores selectivos de quinasa. Por ejemplo, los compuestos ilustrativos son capaces de inhibir selectivamente RIP1 frente a RIP2, RIP3, o tanto RIP2 como RIP3.
En algunos aspectos de la descripción, un compuesto de la presente descripción tiene una estructura según la fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un experto en la técnica apreciará que los compuestos dentro del alcance de fórmula I también incluyen estereoisómeros, N-óxidos, tautómeros, hidratos, solvatos, y/o isótopos de los mismos, a menos que se especifique lo contrario. Con respecto a la fórmula I, el anillo B es heteroarilo y puede ser un heteroarilo monocíclico. En algunos aspectos de la descripción, el anillo B es un heteroarilo de 5 o6miembros. En algunos aspectos de la descripción, el anillo B es un heteroarilo de 5 o6miembros donde el heteroarilo tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y el resto de los átomos del anillo son carbono, es decir, el anillo B no es un triazol, triazina, o un heteroarilo que comprende un átomo de oxígeno o azufre, tal como oxazol, tiazol o isoxazol. En ciertos aspectos de la descripción, el anillo B es pirazolilo y, en otros aspectos de la descripción, el anillo B es piridinilo.
Cada R<1>es independientemente halógeno o grupo -enlazador-R<6>, en donde el enlazador es un enlace o Ra siempre que Ra no sea H o D, y R<6>sea heterociclilo, Rb, -C(Rf)3, o -C(Rf)=C(Rf)2. En algunos aspectos de la descripción, R<1>es halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo, o yodo, típicamente bromo. En ciertos otros aspectos de la descripción, cada R<1>es independientemente -enlazador-R<6>.
R<2>es Ra. En algunos aspectos de la descripción, R<2>es H o alifático C1-10, tal como H o alquilo C1-6, y en ciertos aspectos de la descripción, R<2>es alquilo C1-6, tal como CH3 o CD3.
R<3>es Ra. En algunos aspectos de la descripción, R<3>es H o alifático C1-10, tal como H o alquilo C1-6, y en ciertos aspectos de la descripción, R<3>es H.
Si está presente, cada R<4>es independientemente Re, y puede ser halógeno, tal como F, Cl, Br o I, o alifático C1-10, tal como alquilo C1-6, por ejemplo, metilo.
L es un heteroátomo o Ra, siempre que Ra no sea H o D. En algunos aspectos de la descripción, L es oxígeno o alquilo C1-10, tal como alquilo C1-6, más particularmente metileno (-CH2-).
X es CH2 u O.
Z es heteroarilo y puede ser un heteroarilo monocíclico.
m es 1, 2, 3, o 4. En algunos aspectos de la descripción, m es 1, 2 o 3, y puede ser 1 o 2, y en ciertos aspectos de la descripción, m es 1.
n es 0, 1 o 2, y puede ser 0 o 1.
Ra es independientemente para cada ocurrencia H o D, excepto en circunstancias donde L es Ra; alifático C1-10; haloalifático C1-10; aromático C5-10; heterocíclico C3-6; o espiroheterocíclico C3-10.
Rb es independientemente para cada ocurrencia -OH, -SH, -ORc, -SRc, -NRdRd, -Si(Ra)3, -C(O)OH, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd, -OC(O)NRdRd, -alquilo OC(O)C<m>0 sustituido con uno o dos NRdRd, carboxilo, o una combinación de los mismos, y opcionalmente sustituidos además con un resto aromático, -SH, -O-acilo, o -C(O)NH2.
Rc es independientemente para cada ocurrencia alquilo C1-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, alquenilo C2-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, alquinilo C2-10, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re, o aromático C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re;
Rd es independientemente para cada ocurrencia H; alquilo C1-6, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re o un heterociclilo C3.9; cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; C3.6 heterocíclico, que puede sustituirse con 1, 2 o 3 Re; arilo C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Rb; heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con 1,2 o 3 Re; o dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a los mismos proporcionan un heterocíclico C3-9, que puede sustituirse con uno o más Re), o un heteroarilo C5-10, que puede sustituirse con uno o más Re.
Re es independientemente para cada ocurrencia halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-<6>, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-10, o -ORa.
Y Rf es independientemente para cada ocurrencia -alquilfosfato, Ra, Rb, o Re, o dos grupos Rf junto con el átomo de carbono unido a los mismos proporcionan un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, que puede sustituirse con uno o más Re, o un C3-10 heterocíclico, que puede sustituirse con uno o más Re o acilo.
En algunos aspectos de la descripción, n es 0. En otros aspectos de la descripción, n es 1 y, en tal caso, R<4>puede ser alquilo C1-6, tal como metilo.
En ciertos aspectos de la descripción de fórmula I, el anillo B es piridinilo o pirazolilo; L es un heteroátomo o alquilo C1-10; Z es heteroarilo; cada R<1>es heterociclilo, o C1-10 alifático; R<2>es H o alquilo C1-6; R<3>es H, alquilo C1-6; m es 1; y n es 0.
En cualquier aspecto de la descripción, Z puede ser un heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, tal como un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros o 6 miembros, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, o triazolilo. En algunos de tales aspectos de la descripción, Z es un heteroarilo de 6 miembros, tal como un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, y puede ser piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
En cualquier aspecto de la descripción, Z puede estar no sustituido o Z puede estar sustituido como se define en la presente memoria. En algunos aspectos de la descripción, Z está sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-<6>u OH, y en aspectos particulares de la descripción, Z no está sustituido o está sustituido con OH, CH3, F, o CF3. En cualquier aspecto de la descripción, el anillo B puede ser un anillo heteroarílico de 5 miembros con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, tal como uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos, más preferiblemente dos átomos de nitrógeno en el anillo, y los átomos del anillo restantes son carbono. En algunos aspectos de la descripción, el resto -N(R<3>)C(O)- está unido al anillo B en un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo B.
En algunos aspectos de la descripción, el anillo B es pirazolilo y el resto -N(R3)C(O)- está unido al anillo B en un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo B.
En algunos aspectos de la descripción, X es O. Y en algunos otros aspectos de la descripción, X es CH2.
En cualquier v, cada R1 puede ser independientemente heterociclilo, alifático C1-10no sustituido o alifático C1-10sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, carboxilo, éster carboxílico, heterociclilo, amino, alcoxi, fosfato, cicloalquilo, alquenilo, -OC(O)NH(alquilo C1-4)-amino, -OC(O)R8o -OC(O)(CHR9)2CO2H. El resto -OC(O)-R8 de deriva de un aminoácido donde el resto -OC(O)- de -OC(O)-R8 corresponde a un resto ácido en el aminoácido y R8 comprende -N(R10)2o un heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno, donde R10 es H o éster carboxílico. Y cada R9 es independientemente H u -O-acilo.
Con respecto al resto -OC(O)-R8, el heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno puede ser un heterociclilo que contiene nitrógeno no saturado de 5 o 6 miembros, por ejemplo, pirrolidinilo. El aminoácido puede ser cualquier aminoácido, tal como un aminoácido natural, y puede ser un aminoácido seleccionado entre glicina, valina, alanina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, tirosina, serina, treonina, asparagina, glutamina, arginina, histidina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, o prolina. Un experto en la técnica entenderá que, donde el aminoácido comprende uno o más centros quirales, se contemplan todos los enantiómeros, diastereómeros y/o mezclas de los mismos. Por ejemplo, el aminoácido puede ser el L-aminoácido, el D-aminoácido o una mezcla de los mismos. En algunos aspectos de la descripción, el aminoácido es el L-aminoácido. Y en ciertos aspectos de la descripción,
-OC(O)-R8 es -OC(O)CH(NH2)R11,
u -OC(O)-(CH2)1-2C(NH2)CO2H, donde R11 es una cadena lateral de aminoácidos, y/o puede ser H, -CH3, isopropilo, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)Et, - CH2CH2SCH3,
-CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2SH, -CH2CH2CH2NHC(O)(NH)NH2,
CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CO2H, o CH2CH2CO2H.
También con respecto a R1, al menos un R1 puede ser un espiroheterociclilo de 8 a 12 miembros, alquilo C1-10o un alquino C2-10. El alquilo C1-10o el alquino C2-10pueden ser lineales, ramificados y/o cíclicos, y tener uno o dos sustituyentes. Un sustituyente puede ser OH. En algunos aspectos de la descripción, un sustituyente es oxetanilo, azetidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, amino, o fosfato, y/o en algunos aspectos de la descripción, un sustituyente es -OC(O)-R8. El alquilo C1-10o el alquino C2-10pueden comprender una sección lineal y/o ramificada y una sección cíclica, por ejemplo, como en
En algunos aspectos de la descripción, Z es
donde, si está presente, cada R<5>es independientemente Re, y p es 0, 1, 2, 3 o 4, típicamente, 0, 1 o 2, más generalmente 0 o 1, y en algunos aspectos de la descripción, p es 0 y en otros ciertos aspectos de la descripción, p es 1. En cualquier aspecto de la descripción, cada R<5>puede ser independientemente OH, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, tal como OH, CF3, metilo o fluoro. En algunos aspectos de la descripción, p es 1, pero en otros aspectos de la descripción, p es 0. Y en ciertos aspectos de la descripción, el resto -L-Z es (6-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (2-metilpiridin-5-il)oxi, (2-fluoropiridin-5-il)oxi, piridin-2-ilmetilo, (6-trifluorometilpiridin-2-il)metilo, (6-hidroxipiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-metilpiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-3-il)metilo, (2,6-difluoropiridin-3-il) metilo, pirimidin-2-ilmetilo, o piridin-4-ilmetilo.
En algunos aspectos de la descripción de fórmula I, el compuesto puede tener una estructura según las fórmulas I-1 o I-2:
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, solvato, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En algunos aspectos de la descripción, el compuesto puede tener una estructura según una o más de las siguientes fórmulas:
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, solvato, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
Con respecto a las fórmulas I-1 a I-13, los anillos B, L, X, Z, R1, R2, R3, R4, m y n, si están presentes, son como se definen en la presente memoria para la fórmula I.
En cualquiera de los aspectos anteriores de la descripción en relación con la fórmula I y/o las fórmulas I-1 a I-13, R1 puede seleccionarse de cualquiera de los siguientes:
��
Y, en ciertos aspectos de la descripción de fórmula I y/o de fórmulas I-1 a I-13, R1 puede seleccionarse de cualquiera de las siguientes:
En aspectos particulares de la descripción de fórmula I y/o fórmulas I-1 a I-13, R1 es
Y en otros aspectos particulares de la descripción de fórmula I y/o fórmulas I-1 a I-13, R1 es
En otros aspectos de la descripción de fórmula I y/o fórmulas I-1 a I-13, R1 es halógeno, tal como Br.
Ciertos compuestos ilustrativos descritos dentro del alcance de una o más de las fórmulas I e I-1 a I-13 incluyen:
��
��
��
Los compuestos ilustrativos dentro del alcance de una o más de fórmulas I e I-1 a I-13 incluyen:
I-1: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-2: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-3: (S)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida;
I-4: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida;
I-5: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-6: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-7: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-8: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-9: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-10: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-hidroxipiridin-2-il)metil)picolinamida;
I-11: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)picolinamida;
I-12: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)picolinamida;
I-13: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-14: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-15: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-16: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-17: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-18: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-19: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-20: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-21: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -carboxamida;
I-22: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-23: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-24: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-25: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-26: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-27: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida;
I-28: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-29: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-30: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-31: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-32: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-33: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-34: (S)-4-((6-fluoropindin-2-il)iTietN)-N-(5-iTietN-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-N)etiml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-35: (S)-N-(8-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-36: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-37: (S)-4-((6-fluoropindin-2-il)iTietN)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-diiTietNbut-1-in-1-N)-5-iTietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-38: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-39: (S)-4-((6-fluoropindin-2-il)iTietN)-N-(8-(4-hidroxi-3,3-diiTietNbut-1-in-1-N)-1-iTietN-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-40: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-41: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((1-hidroxicidobutil)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-42: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-43: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-44: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-45: (S)-4-((2-fluoropindin-3-il)iTietN)-N-(5-iTietN-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-N)etiml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-46: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-47: (S)-4-((2-fluoropindin-3-il)iTietN)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etiml)-5-iTietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-48: (S)-4-((2-fluoropindin-3-il)iTietN)-N-(7-((1-hidroxiddobutN)etmN)-5-iTietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida;
I-49: (S)-N-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((2,6-difluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; o
I-50: (S)-4-((2,6-difluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida.
Los compuestos ilustrativos adicionales dentro del alcance de una o más de las fórmulas I e I-1 a I-13 incluyen:
��
��
��
��
Los compuestos ilustrativos adicionales dentro del alcance de una o más de las fórmulas I e I-1 a I-13 incluyen:
��
��
B. Combinaciones de agentes terapéuticos Los compuestos descritos en la presente memoria pueden utilizarse solos, en combinación entre sí, en composiciones farmacéuticas separadas, juntos en una única composición farmacéutica, o como complemento de, o en combinación con, otras terapias establecidas. El compuesto o compuestos o la composición que comprende el compuesto (o compuestos) pueden suministrarse una vez o en varios suministros. En algunos aspectos de la descripción, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para el trastorno o afección que se está tratando. Estos otros agentes terapéuticos pueden suministrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, mediante la misma vía de suministro o mediante una vía diferente a la de los compuestos descritos actualmente. Para el suministro secuencial, el (los) compuesto(s) y el (los) agente(s) terapéutico(s) pueden suministrarse de tal modo que un período de tiempo eficaz de al menos un compuesto y el agente terapéutico se superponga con un período de tiempo eficaz de al menos otro compuesto y/o agente terapéutico. En una combinación ilustrativa que comprende cuatro componentes, el período de tiempo efectivo del primer componente administrado puede superponerse con los períodos de tiempo eficaces del segundo, tercer y cuarto componentes, pero los períodos de tiempo efectivos del segundo, tercer y cuarto componentes independientemente pueden o no superponerse entre sí. En otra combinación ilustrativa que comprende cuatro componentes, el período de tiempo eficaz del primer componente administrado se superpone con el período de tiempo eficaz del segundo componente, pero no con el del tercero o cuarto; el período de tiempo efectivo del segundo componente se superpone con el del primer y tercer componente; y el período de tiempo eficaz del cuarto componente se superpone únicamente con el del tercer componente. En algunos aspectos de la descripción, los períodos de tiempo eficaces de todos los compuestos y/o agentes terapéuticos se superponen entre sí.
En algunos aspectos de la descripción, los compuestos se suministran con otro agente terapéutico, tal como un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de la guanilatociclasa-C, un secretagogo intestinal, un antiviral, anticanceroso, antifúngico o una combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un agente antiinflamatorio esteroide o no esteroideo. En ciertos aspectos de la descripción, el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina, o una combinación de los mismos. En algunos aspectos de la descripción, el inmunosupresor es la mercaptopurina, un corticosteroide, un agente alquilante, un inhibidor de la calcineurina, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, la globulina antilinfocítica, la globulina antitimocítica, un anticuerpo contra las células T, o una combinación de los mismos. En un aspecto de la descripción, el anticuerpo es infliximab.
En algunos aspectos de la descripción, los presentes compuestos pueden utilizarse con agentes anticancerosos o citotóxicos. Las diversas clases de compuestos antineoplásicos y anticancerosos incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la BCL-2, alquiloides de la vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citocinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores del proteasoma, ureas sustituidas, inhibidores de quinasas, hormonas y antagonistas hormonales, y agentes hipometilantes, por ejemplo, inhibidores de la DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, alquilsulfonatos (p. ej., busulfán), y carmustina. Los antimetabolitos ilustrativos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, el metotrexato análogo del ácido fólico; el fluorouracilo análogo de la pirimidina, arbinósido de citosina; la mercaptopurina, la tioguanina, y la azatioprina análogas de la purina. Los alquiloides de la vinca ilustrativos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel, y colchicina. Los antibióticos ilustrativos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, actinomicina D, daunorrubicina, y bleomicina. Una enzima ilustrativa eficaz como un agente antineoplásico incluye la L-asparaginasa. Los ejemplos de compuestos de coordinación incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, el cisplatino y el carboplatino. Las hormonas y los compuestos relacionados con hormonas ilustrativos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, los adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; inhibidores de la aromatasa amino glutetimida, formestano, y anastrozol; compuestos de progestina: caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y tamoxifeno, un compuesto antiestrogénico.
Estos y otros compuestos anticancerígenos útiles se describen en Merck Index, 13.a Ed. (O'Neil M. J. y col., ed.) Merck Publishing Group (2001) y Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12.a edición, Brunton L.L. ed., capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011).
Entre los anticuerpos contra el CTLA 4 que pueden utilizarse en combinación con los inhibidores descritos actualmente se encuentra el ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos para la combinación incluyen agentes inmunooncológicos, tales como inhibidores de la vía del punto de regulación, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores de puntos de regulación adicionales para la combinación con los compuestos descritos en la presente memoria incluyen agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Otros agentes quimioterapéuticos para la combinación con los inhibidores descritos actualmente incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015), y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
Los compuestos descritos actualmente también pueden utilizarse ventajosamente con terapias CAR-T. Ejemplos de terapias CAR-T disponibles actualmente son el axicabtageno, el ciloleucel y el tisagenlecleucel.
Los compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra los receptores del factor de crecimiento (p. ej., anti-Her2); y citocinas como el interferón a y el interferón y, la interleucina-2 y el GM-CSF.
Los agentes quimioterapéuticos adicionales útiles en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores del proteasoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib y similares.
Los ejemplos de inhibidores de quinasas que son útiles en combinación con los compuestos descritos actualmente, particularmente en el tratamiento de tumores malignos incluyen: inhibidores de Btk, tal como ibrutinib; inhibidores de CDK, tal como palbociclib; inhibidores de EGFR, tal como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib; inhibidores de MEK, tal como trametinib; inhibidores de Raf, tal como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib; inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib; inhibidores de FLT-3, tales como gilteritinib y quizartinib, inhibidores de la PI3 quinasa, tales como idelalisib, inhibidores de Syk, tal como fostamatinib; e inhibidores de JAK, tales como ruxolitinib y fedratinib.
En otros aspectos de la descripción, el segundo agente terapéutico puede seleccionarse entre cualquiera de los siguientes:
analgésicos: morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, acetaminofén, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos: aminoglucósidos (p. ej., amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina y paromicina), carbapeneos (p. ej., ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, y meropenem), cefalosporinas (p. ej., cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, y cefobiprol), glucopéptidos (p. ej., teicoplanina, vancomicina, y telavancina), lincosamidas (p. ej., clindamicina e incomisina), lipopéptidos (p. ej., daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, y espectinomicina), monobactamas (p. ej., aztreonam), nitrofuranos (p. ej., furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (p. ej., amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, y ticarcilina), combinaciones de penicilina (p. ej., amoxicilina lina/clavulanato, ampicilina/ sulbactam, piperacilina/tazobactam, y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (p. ej., bacitracina, colistina, y polimixina B), quinolonas (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino, gatifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacino, grepafloxacino, esparfloxacino, y temafloxacino), sulfonamidas (p. ej., mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (p. ej., demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (p. ej., clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina (rifampina), rifabutina, rifapentina y estreptomicina) y otros, tales como arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolid, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tiamfenicol, tigeciclina, y timidazol;
anticuerpos anticuerpos-anti-TNF-a, p. ej., infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-células B, p. ej., rituximab; anticuerpos anti-IL-6, p. ej., tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, p. ej., anakinra; anticuerpos antiBMs-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; PD-1 y/o anti-PD-Ll, p. ej., nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes: warfarina (Coumadin™), acenocumarol, fenprocumón, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxabán, apixabán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatrán, ximelagatrán, batroxobina, hementina;
agentes.esteroides antiinflamatorios, p. ej., budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, p. ej., aminosalicilatos (p. ej., sulfasalazina, mesalamina, olsalazina, y balsalazida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno cetoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina;
inmunosupresores: mercaptopurina, corticosteroides tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina tales como la ciclosporina, el sirolimus y el tacrolimus, inhibidores de la deshidrogenasa monofosfato inosina (IMPDH, por sus siglas en inglés) tales como el micofenolato, el mofetilo micofenolato y la azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular y dejar intacta la respuesta inmunológica humoral del receptor, incluidos diversos anticuerpos (por ejemplo, la globulina antilinfocítica (ALG, por sus siglas en inglés), globulina antitimocítica (ATG, por sus siglas en inglés), anticuerpos monoclonales contra las células T (OKT3) e irradiación. La azatioprina es comercializada actualmente por Salix Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Azasan; la mercaptopurina es comercializada actualmente por Gate Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Purinetol; la prednisona y la prednisolona son comercializadas actualmente por Roxane Laboratories, Inc.; La metilprednisolona está actualmente disponible en Pfizer; el sirolimus (rapamicina) es comercializado actualmente por Wyeth-Ayerst con el nombre comercial Rapamune; el tacrolimus es comercializado actualmente por Fujisawa con el nombre comercial Prograf; la ciclosporina es comercializada actualmente por Novartis con el nombre comercial Sandimmune y Abbott con el nombre comercial Gengraf; Los inhibidores de la IMPDH, tales como el mofetilmicofenolato y el ácido micofenólico son comercializados actualmente por Roche con el nombre comercial Cellcept y Novartis con el nombre comercial Myfortic; la azatioprina es comercializada actualmente por Glaxo Smith Kline con el nombre comercial Imuran; y los anticuerpos son comercializados actualmente por Ortho Biotech con el nombre comercial Ortoclona, Novartis con el nombre comercial Simulect (basiliximab) y Roche con el nombre comercial Zenapax (daclizumab); y
los agonistas del receptor de la guanilatociclasa C o secretagogos intestinales, por ejemplo linaclotida, se venden con el nombre Linzess.
Estos diversos agentes pueden utilizarse según sus dosificaciones estándar o comunes, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas de los medicamentos comercializados (véase también, la información de prescripción en la edición de 2006 de The Physician's Desk Reference).
MI.Métodos de fabricación de compuestos
Los compuestos descritos se pueden preparar mediante cualquier método adecuado, como entenderá un experto en la técnica. A continuación se proporciona un método adecuado ilustrativo con referencia a compuestos específicos en los ejemplos, y puede incluir el siguiente primer paso de reacción según el esquema 1.
Con referencia al esquema 1, el precursor 100 de amina protegido puede acoplarse con el grupo R1102, que comprende un grupo “ enlazador R6” como se ilustra en el esquema 1, utilizando una reacción de acoplamiento cruzado, mediada por metales para proporcionar el producto 104 de acoplamiento cruzado. En algunos aspectos, la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de metal de transición, tal como un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, catalizadores de Pd(0) (p. ej., Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, y similares) o catalizadores de Pd(II) (p. ej., XPhos Pd generación 2 o generación 3, PdCh, Pd(OAc)2y similares). En algunos aspectos, el catalizador de paladio puede utilizarse en combinación con otro cocatalizador, tal como CuI, para promover la reacción de acoplamiento cruzado, tal como en una reacción de Sonogoshira. El acoplamiento cruzado mediado por metales también puede comprender la utilización de una base, tal como una base de amina (p. ej., Et3N), o una base inorgánica (p. ej., Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3o similares) y un disolvente (p. ej., dimetilformamida). Con referencia al esquema 1, X es un grupo adecuado para el acoplamiento cruzado mediado por metales, tal como un grupo halógeno o un triflato y PG es un grupo protector de amina, que puede seleccionarse de, aunque sin limitarse a, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (“ Fmoc” ), un grupo t-butiloxicarbonilo (“ Boc” ), un grupo tritilo (“ Tr” ), un grupo aliloxicarbonilo (“Alloc” ), un grupo benciloxicarbonilo (“ Cbz” ), y similares.
Los ejemplos representativos de los pasos del método mostrados en el esquema 1 se proporcionan a continuación en el esquema 2.
Una vez que se prepara el producto 104 de acoplamiento cruzado, puede someterse a un paso opcional de reducción de grupos enlazadores en donde los grupos enlazadores que comprenden uno o más sitios de no saturación pueden reducirse a grupos enlazadores saturados y/o grupos enlazadores que tienen menos grados de no saturación. Si se utiliza un grupo reductor enlazador, puede ser seguido de un paso de desprotección y después un paso de formación de amida, como se ilustra en el esquema 3. Alternativamente, si no se utiliza un paso de reducción del grupo enlazador, entonces el producto 104 de acoplamiento cruzado puede desprotegerse y convertirse en el compuesto 302 de amida.
Con referencia al esquema 3, puede llevarse a cabo un paso opcional de reducción del enlazador. Por ejemplo, si el enlazador comprende un sitio de insaturación (p. ej., un enlace doble o triple), el sitio de insaturación puede reducirse de tal modo que se sature por completo (p. ej., tal como reduciendo un doble enlace y/o un triple enlace a un enlace único) o que tenga pocos grados de no saturación (p. ej., tal como reduciendo un triple enlace a un doble enlace). Los expertos en la técnica reconocen los reactivos adecuados para llevar a cabo tal paso opcional de reducción del enlazador con el beneficio de la presente descripción; sin embargo, un conjunto ilustrativo de condiciones incluye exponer el producto 104 de acoplamiento cruzado a H2en presencia de Pd sobre carbono. Como estos pasos son opcionales, no es necesario que se lleven a cabo en todas las circunstancias. En cambio, en algunos casos, el producto 104 de acoplamiento cruzado puede desprotegerse para proporcionar una amina que después se convierte en el compuesto 302 de amida haciendo reaccionar la amina con una pareja 300 de acoplamiento ácido adecuado, como se ilustra en el esquema 3.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto unido a urea a partir del producto 104 de acoplamiento cruzado, como se ilustra en el esquema 4.
Con respecto al esquema 4, el producto 104 de acoplamiento cruzado se desprotege para proporcionar una amina y, a continuación, se trata con fosgeno o una alternativa al fosgeno, tal como difosgeno o trifosgeno, para formar el isocianato 1500. Típicamente, el tratamiento alternativo con fosgeno o fosgeno se realiza en presencia de una base adecuada, tal como una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, y en un disolvente aprótico, tal como tolueno, hexanos o un disolvente clorado, por ejemplo, diclorometano. El isocianato1500después se trata con heterociclo1502de nitrógeno para formar el compuesto1504unido a urea.La reacción típicamente se lleva a cabo en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada, tal como un disolvente y/o una base utilizados para el fosgeno o el tratamiento alternativo con fosgeno. En algunas circunstancias, el isocianato1500no se aísla después de la formación, y el heterociclo1502de nitrógeno simplemente se añade a la mezcla de reacción.
Un número de los compuestos descritos ilustrativos son análogos sustituidos con alquinilo. Estos compuestos pueden prepararse utilizando una estrategia de acoplamiento mediada por metales como se analizó anteriormente con referencia al esquema 1. El esquema 5 ilustra un método general más detallado para preparar análogos sustituidos con alquinilo según la presente descripción.
Con referencia al esquema 5, se burbujeó nitrógeno a través de una solución en agitación de un haluro (1 equivalente), el compuesto 700, CuI (0,1-0,2 equivalentes) y Pd(PPh3)4(0,05-0,1 equivalentes) en DMF seca (3-4 ml/mmol) durante 3 minutos en un vial. Posteriormente, a la solución de reacción oscura se añadió NEt3(10 equivalentes), seguido del correspondiente alquino (1,5-3 equivalentes), el compuesto 702, en rápida sucesión. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 2 minutos, y se protegió el vial terminalmente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de reacción eficaz, tal como 70-90 °C, durante un período de reacción eficaz, tal como 3-6 horas. Alternativamente, la mezcla de reacción se puede calentar en un reactor de microondas (30-45 minutos) hasta que se consuma el haluro 700 o 706. La solución de reacción oscura se procesó mediante uno de los siguientes métodos: a) un tratamiento de dilución con agua helada o disolvente orgánico; b) se concentró hasta secarse, seguido de un tratamiento después de diluirlo con agua helada/disolvente orgánico; o c) el residuo bruto se diluyó con agua helada, se sonicó y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente. El sólido gris/oscuro resultante se recolectó por filtración, se secó por succión, se disolvió en THF (20 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite®/gel de sílice, y la almohadilla se lavó con THF. Posteriormente, el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa o mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice de fase normal para proporcionar los análogos sustituidos con alquinilo correspondientes (rendimiento: 25-69 %), compuestos 704.
IV. Métodos de uso de compuestos
A. Enfermedades/trastornos
Los compuestos descritos, así como sus combinaciones y/o composiciones farmacéuticas, pueden utilizarse para inhibir una quinasa RIP1 poniendo en contacto la quinasain vivo o ex vivo,con un compuesto o compuestos de la presente descripción, o una composición que comprende un compuesto o compuestos de la presente descripción. El compuesto o compuestos descritos, o las composiciones que comprenden un compuesto o compuestos descritos también pueden utilizarse para mejorar, tratar o prevenir una variedad de enfermedades y/o trastornos. En aspectos particulares de la descripción, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden ser útiles para tratar afecciones en las que la inhibición del RIP1 o una trayectoria que implique la RIP1 es terapéuticamente útil. En algunos aspectos de la descripción, los compuestos inhiben directamente la actividad de la quinasa RIP1. En ciertos aspectos de la descripción, los compuestos descritos son útiles para tratar enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos nerviosos, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cánceres, afecciones isquémicas, deficiencias de eritrocitos, lesiones pulmonares y cerebrales (p. ej., inducidas por isquemia-reperfusión o cisplatino y/o accidente cerebrovascular), e infecciones bacterianas y virales.
En algunos aspectos de la descripción, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), atrofia muscular espinal, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide bulloso. sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmiopatía de Graves, o asma.
El compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos o las composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden ser útiles para tratar trastornos inmunorreguladores relacionados con el rechazo de trasplantes de médula ósea u órganos o la enfermedad de injerto contra huésped. Los ejemplos de trastornos inflamatorios e inmunorreguladores que pueden tratarse con los compuestos (o composiciones farmacéuticas o combinaciones de los mismos) incluyen, aunque no de forma limitativa, el trasplante de órganos o tejidos, las enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante, los síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, esclerosis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial comeae, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o empedernida, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, lesiones por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteriosis tis nodosa, miocardosis o infarto de miocardio, esclerodermia (incluida la esclerodermia sistémica), síndrome antifosfolípido, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, el periodonto, el hueso alveolar, sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil al impedir la depilación o proporcionar la germinación del cabello y/o promover la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras la conservación, trasplante o la enfermedad por isquemia, choque endotoxínico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración retinal, desprendimiento de retina, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina corneal, dermatitis eritema multiforme, dermatitis bolosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis del carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por una toxina, hepatitis viral, shock o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, incluida cirrosis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), enfermedades hepatobiliares autoinmunes, toxicidad por acetaminofén, hepatotoxicidad, otoxicidad, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de presentación tardía, insuficiencia hepática “ aguda a crónica” , enfermedades renales crónicas, daño/lesión al riñón (causado, por ejemplo, por nefritis, trasplante renal, cirugía, suministro de fármacos nefrotóxicos, lesión renal aguda), aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, traumatismo, o infección bacteriana crónica.
En ciertos aspectos de la descripción los presentes compuestos son útiles para tratar el dolor nervioso, que incluye el dolor neuropático y el dolor inducido por la inflamación.
En ciertos aspectos de la descripción, los compuestos son útiles para tratar el síndrome de fiebre asociado a la enzima convertidora de interleucina-1, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, el síndrome de deficiencia de NEMO, la deficiencia de H<o>IL-1, el síndrome de deficiencia del complejo de unidad de cadenas de ubiquitina lineal, las enfermedades de almacenamiento lisosómico (p. ej., la enfermedad de Gaucher, la gangliosidosis GM2, la alfa-manosidosis, la aspartilglucosaminuria, la enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil por almacenamiento libre de ácido siálico, deficiencia de hexosaminidasa A juvenil, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de la mucopolisacaridosis, deficiencia múltiple de sulfatasas, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroidea neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad por almacenamiento de ácido siálico, enfermedad de Tay-Sachs, y enfermedad de Wolman).
En ciertos aspectos de la descripción, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, son útiles para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, en particular la psoriasis pustulosa, diabetes tipo I, diabetes tipo II, la enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), la hiperinmunoglobulinemia d y el síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de presentación en la edad adulta, gota, brotes de gota, seudogota, síndrome de Sapho, enfermedad de Castleman, sepsis, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de la II-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, o enfermedad de Parkinson.
El uso de los presentes compuestos en combinación con otras terapias es particularmente útil en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. Los presentes compuestos pueden utilizarse para tratar trastornos tales como cánceres, leucemias y linfomas en combinación con el tratamiento estándar. A modo de ejemplo, el síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés) puede tratarse con un compuesto descrito en la presente memoria junto con el tratamiento estándar. Los agentes terapéuticos para utilizar en combinación con los presentes compuestos incluyen agentes hipometilantes, tales como azacitidina y decitabina, y otros agentes quimioterapéuticos, tales como citarabina, daunorrubicina e idarrubicina. Las terapias inmunomoduladoras, tales como las terapias con lenalidomida y CAR-T, también pueden utilizarse en combinación con los presentes compuestos para tratar el MDS.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse con el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos o las composiciones farmacéuticas de los mismos, incluyen tumores benignos o malignos, tumor sólido, carcinomas del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, linfomas, tales como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, un carcinoma mamario, un carcinoma folicular, un carcinoma no diferenciado, un carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos provocados por la IL-1, neoplasias hematopoyéticas, tales como los linfomas mencionados anteriormente, trastorno provocado por el MyD88 (tal como el linforma de las células B grandes difusas ABC) (DLBCL, por sus siglas en inglés) y macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma de Hodgkin, linfoma cutáneo primario de células T o leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple latente, o neoplasias hematológicas (que incluye la leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), DLBCL, DLBCL ABC, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), linfoma linfocítico crónico, linfoma de derrame primario, linfoma de Burkitt, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), mielofibrosis, policitemia vera, sacoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, por sus siglas en inglés), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes). En particular, los compuestos descritos actualmente son útiles para tratar neoplasias malignas resistentes a los fármacos, tales como las resistentes a los inhibidores de JAK, las neoplasias malignas resistentes al ibrutinib, incluidas las neoplasias malignas hematológicas resistentes al ibrutinib, tales como la CLL resistente al ibrutinib y la macroglobulinemia de Waldenstrom resistente al ibrutinib.
Los ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse utilizando el compuesto descrito, combinaciones de los compuestos descritos, o composiciones farmacéuticas de los mismos incluyen, aunque no de forma limitativa, el asma (p. ej., asma atópica, asma alérgica, asma atópica mediada por IgE bronquial, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por emociones, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por o asociada a una infección bacteriana, fúngica, protozoaria, o viral, asma incipiente, síndrome del bebé con sibilancias, bronquiolitis, asma variante de la tos o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo posnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) típicamente produce hinchazón, dolor, pérdida de movimiento y sensibilidad en las articulaciones diana de todo el cuerpo. La RA se caracteriza por una inflamación crónica de la membrana sinovial que está densamente poblada de linfocitos. La membrana sinovial, que típicamente tiene un grosor de una capa celular, se vuelve intensamente celular y adquiere una forma similar al tejido linfoide, que incluye células dendríticas, las células T, las células NK y B, macrófagos y grupos de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos que incluyen la formación de complejos antígenoinmunoglobulina, finalmente resultan en la destrucción de la integridad de la articulación, resultando en deformidad, pérdida permanente de la función y/o erosión ósea en o cerca de la articulación. El compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden utilizarse para tratar, mejorar o prevenir uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de la RA. Por lo tanto, en el contexto de la RA, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas comúnmente asociados con la RA, independientemente de si el tratamiento resulta en un tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o una reducción en la cantidad de factor reumatoide circulante (“ RF” ).
El American College of Rheumatology (ACR, por sus siglas en inglés) ha desarrollado criterios para definir la mejoría y la remisión clínica en la RA. Una vez alcanzado este parámetro, el ACR20 (criterio de la ACR para una mejoría clínica del 20 %), requiere una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejora del 20%en 3 de los 5 parámetros siguientes: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, evaluación del dolor del paciente, grado de discapacidad, y nivel de reactivo en fase aguda. Estos criterios se han ampliado para lograr una mejora del 50 % y el 70 % en el ACR50 y el ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (p. ej., la puntuación de Sharp).
En algunos aspectos de la descripción, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen RA se logra cuando el paciente presenta un ACR20. En aspectos específicos de la descripción, pueden lograrse mejoras en el ACRC50 o incluso el ACR70.
En un aspecto de la descripción, los compuestos descritos en la presente memoria pueden utilizarse para retrasar la presentación de las consecuencias del envejecimiento. Por ejemplo, los presentes compuestos reducen el aumento de la inflamación crónica asociada con la edad avanzada (“ inflamación” ). Una miríada de síntomas y afecciones están asociados con la inflamación, a modo de ejemplo, tales afecciones que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen trastornos neurodegenerativos, tales como el Parkinson y el Alzheimer, neoplasias hematopoyéticas y trastornos mieloproliferativos. Las afecciones adicionales que pueden tratarse o mejorarse con los presentes compuestos incluyen las descritas por Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69 Suppl 1: S4-S9. En otro aspecto, los presentes compuestos pueden utilizarse para reducir los efectos del envejecimiento en el sistema reproductivo. Por ejemplo, la necroptosis inducida por la señalización de RIP1 ha sido implicada en el envejecimiento de los órganos reproductivos por Li y col., eLife 2017;6:e27692 y Chaudhary y col. Journal of Biomedical Science (2019) 26:11, de modo que los presentes compuestos podrían utilizarse para tratar los síntomas asociados con el envejecimiento, tales como la reducción de los niveles de testosterona, la reducción de la fertilidad y la hiperplasia de próstata.
Las enfermedades o trastornos adicionales que pueden tratarse y/o prevenir utilizando los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), un síndrome autoinmunitario, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedades inflamatorias del intestino, que incluyen la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, cirrosis biliar, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, ictiosis, asma, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, el asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, crónica o asma empedernida, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, rinitis alérgica, espondiloartritis, espondilitis anquilosante, hepatitis autoinmune, enfermedades hepatobiliares autoinmunes, accidente cerebrovascular, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema pulmonar, ataxia de Friedreich, enfermedad de Lewy, neuropatía diabética, enfermedades por poliglutamina (poliQ), enfermedad de Fahr, enfermedad de Menke, enfermedad de Wilson, trastorno priónico, trastornos óseos destructivos tal como la enfermedad de resorción ósea, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; tumor benigno, trastornos proliferativos, trastornos cutáneos inflamatorios e hiperproliferativos, hiperproliferación epidérmica, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, psoriasis pustulosa, dermatitis bullosa, dermatitis eritema multiforme, dermatitis bullosa por IgA lineal, dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, lesiones de la encía, el hueso alveolar, la sustancia ossea dentis, sepsis, pancreatitis, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, adiposis, fascitis eosinofílica, acné, alopecia areata, alopecia de patrón masculino, alopecia senil, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, quemadura alcalina corneal, enfermedad de Behcet, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, trastornos hematológicos, neoplasias hematológicas, linfomas, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, linfoma difuso de células B grandes ABC (DLBCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma cutáneo primario de células T, mieloma múltiple latente o indolente, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), DLBCL, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico crónico, linfoma por derrame primario linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, síndromes mielodisplásicos (MDS), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, linfoma esplénico de zona marginal, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes, trastornos provocados por la IL-1, trastornos provocados por el MyD88, neoplasias malignas resistentes a los fármacos, tales como las neoplasias resistentes a los inhibidores de JAK y las neoplasias resistentes al ibrutinib, por ejemplo las neoplasias hematológicas resistentes al ibrutinib, la CLL resistente al ibrutinib y la macroglobulinemia de Waldenstrom resistente al ibrutinib, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, hemangiomas, tales como hemangiomas infantiles; sepsis, choque séptico, shigelosis; migraña, bronquitis, úlceras gástricas, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, síndrome de fiebre asociada a la enzima convertidora de interleucina-1, síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, síndrome de NEMO-deficiencia, deficiencia de HOIL-1, síndrome de deficiencia del complejo de unidad lineal de cadenas de ubiquitina, una enfermedad por almacenamiento de lisosomal, enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM2, alfa-manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil por almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia de hexosaminidasa A juvenil, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosomal, leucopolitrofia metacromática, trastornos de mucopolisacáridos, deficiencia múltiple de sulfatasas, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroides neuronales, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad por almacenamiento de ácido siálico, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Wolman, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, melanoma metastásico, neurodegeneración asociada a la infección por VIH y retinitis por CMV, tales como los trastornos neurocognitivos o la demencia asociados, afecciones fibróticas tales como, la esteatohepatitis no alcohólica y afecciones cardíacas tales como, la isquemia-reperfusión; alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, eritematosis, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, enfermedad del injerto contra el huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis psoriásica y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibromas pulmonares, neumonía intersticial idiopática, rechazo de aloinjertos, rechazo de médula ósea, fiebre y mialgias debidas a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, piresis, influenza, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos; enfermedades virales, incluida la infección por hepatitis aguda (incluidas la hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), el SIDA, la ARC o una neoplasia maligna, el herpes; accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, isquemia de miocardio, isquemia en ataques cardíacos por accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras la preservación, trasplante o enfermedad isquémica, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico, afecciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2, pénfigo vulgar, miositis autoinmune/múltiple, dermatomiositis, leucoderma vulgar, sensibilidad fotoalérgica, lesión por isquemia-reperfusión, lesión por isquemia-reperfusión cardíaca derivada de infarto de miocardio, atrofia multisistémica, síndromes de Parkinson plus, demencia frontotemporal, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, atrofia muscular progresiva, parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, neuropatías periféricas, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedades desmielinizantes, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SoJIA) o enfermedad de Still, lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjogren, síndrome antifosfolípido (APS), colangitis esclerosante primaria (PSC), trasplante renal, cirugía, lesión renal aguda (AKI), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SlRS), síndrome de liberación de citocinas (CRS), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), ARDS resultante de COVID-19, enfermedades autoinmunes postinfecciosas, fiebre reumática, glomerulonefritis posinfecciosa, esclerosis sistémica, accidente cerebrovascular (CVA), enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), síndrome de deficiencia de NEMO- (síndrome de deficiencia del gen modulador esencial F-kappa-B (también conocido como IKK gamma o IKKG)), neoplasias malignas de órganos sólidos, enfermedades de almacenamiento lisosómico, glaucoma, enfermedad degenerativa de la retina, lesión por isquemia/reperfusión retiniana, lesión por reperfusión de isquemia renal, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, shock séptico inducido por la toxina letal del ántrax, muerte celular inducida por LPS, encefalopatía infecciosa, encefalitis, encefalomielitis alérgica, uveorretinitis autoinmune, arteritis de células gigantes, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional, ileítis terminal, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerodermia, esclerodermia sistémica, edema macular, retinopatía diabética, distrofia coroidea areolar central, enfermedad BEST, enfermedad viteliforme adulta, distrofia de patrón, degeneración miope, retinopatía serosa central, enfermedad de Stargardt, distrofia de conos y varillas, distrofia de Carolina del Norte, retinitis infecciosa, retinitis inflamatoria, uveítis, uveítis posterior, retinitis tóxica y toxicidad inducida por la luz, edema macular, distrofia coroidea areolar central, enfermedad BEST, enfermedad viteliforme adulta, distrofia de patrón, lesión del nervio óptico, neuritis óptica, neuropatías ópticas, oclusión de la arteria retiniana central, neuropatía óptica isquémica (por ejemplo, neuropatía isquémica anterior arterítica o no arterítica y neuropatía óptica isquémica posterior), neuropatía óptica compresiva, neuropatía infiltrante neuropatía óptica, neuropatía óptica traumática, neuropatía óptica mitocondrial (por ejemplo, neuropatía óptica de Leber), neuropatía óptica nutricional, neuropatía óptica tóxica y neuropatía óptica hereditaria, atrofia óptica dominante, síndrome de Behr, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), parálisis supranuclear progresiva, paresia espástica hereditaria, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral perinatal, lesión cerebral subclínica, lesión de la médula espinal, lesión cerebral isquémica anóxica, isquemia cerebral, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global e hipoxia hipóxica, daño peritoneal causado por líquido de diálisis peritoneal (PDF) y efectos secundarios relacionados con la EP, enfermedades glomerulares, enfermedades tubulointersticiales, nefritis intersticial, obstrucción, enfermedad renal poliquística), glomeruloesclerosis focal, complejo inmunitario nefropatía, nefropatía diabética, síndrome de Goodpasture, cáncer hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer urológico, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, cáncer renal, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de glándulas suprarrenales, cáncer de tiroides, cáncer de vesícula biliar, cáncer peritoneal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, tumores cerebrales (por ejemplo, carcinoma del cerebro, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto), cáncer óseo, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastomas, neuroblastomas, derrames peritoneales, derrames pleurales malignos, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasias trofoblásticas, neoplasia epitelial, carcinoma de estómago, carcinoma de ovarios, carcinoma de recto, carcinoma de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma de vagina, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de testículos, carcinoma del tracto genitourinario, carcinoma de esófago, carcinoma de laringe, carcinoma de piel, carcinoma de hueso, carcinoma de tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer gastrointestinal, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón no microcítico, linfomas, carcinoma de colon, adenoma colorrectal, hemangiopericitomas, carcinoma mixoide, carcinoma de células redondas, carcinomas de células escamosas, carcinomas de células escamosas esofágicas, carcinomas orales, cáncer de vulva, cánceres de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH y leucemia, virus infecciosos respiratorios, como el virus de la influenza, rinovirus, coronavirus, virus de la parainfluenza, virus RS, adenovirus, virus reo y similares), herpes zoster causado por el virus del herpes, diarrea causada por rotavirus, hepatitis viral, SIDA, enfermedades infecciosas bacterianas, comoBacillus cereus, Vibrio parahaemolyticus, Escherichia coli enterohemorrágica, Staphylococcus aureus,MRS A,Salmonella, Botulinus, Candida,enfermedad de Paget, acondroplasia, osteocodritis, hiperparatiroidismo, osteogénesis imperfecta, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxinas, necrosis causada por hepatitis viral, necrosis causada por shock, necrosis causada por anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, cirrosis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), toxicidad por acetaminofén, hepatotoxicidad, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática “ aguda en crónica” , enfermedades renales crónicas, daño/lesión renal, daño/lesión renal causado por nefritis, daño/lesión renal causado por trasplante renal, daño/lesión renal causado por cirugía, daño/lesión renal causado por el suministro de fármacos nefrotóxicos, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, infección bacteriana crónica, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, distrofia muscular, piodermia y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o fármacos, hipofosfatasia congénita, lesiones fibromatosas, displasia fibrosa, recambio óseo, enfermedad ósea osteolítica, tratamiento de cirugía ósea postraumática, tratamiento de cirugía articular posprostética, tratar la cirugía ósea posplástica, tratar la cirugía posdental, el tratamiento de quimioterapia ósea o el tratamiento de radioterapia ósea, el cáncer de hueso, la placa frágil, el trastorno, el trastorno oclusivo, la estenosis, los trastornos de las arterias coronarias, los trastornos de las arterias periféricas, la oclusión arterial, la formación de aneurismas, la formación de aneurismas postraumáticos, la restenosis, la oclusión de injertos postoperatorios, el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Meniere, la polineuritis, la neuritis múltiple, la mononeuritis, la radiculopatía, el hipertiroidismo, la enfermedad de Basedow, la púrpura trombocitopénica idiopática autoinmune (ITP autoinmune), la nefritis membranosa, la tiroiditis autoinmune, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis, las enfermedades de aglutinina fría y caliente, el síndrome de Evan, el síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), la anemia hemolítica autoinmune, la agranulocitosis, la anemia perniciosa, la anemia megaloblástica, la aneritroplasia y combinaciones de los mismos.
Para aspectos particulares de la descripción, al menos un compuesto, o una composición que comprende al menos un compuesto, según la presente invención, se suministra a un sujeto que tiene, o puede desarrollar, dermatitis atópica. En otro aspecto particular de la descripción, al menos un compuesto, o una composición que comprende al menos un compuesto, según la presente invención, se administra a un sujeto que tiene, o que potencialmente desarrolla, artritis reumatoide. En otro aspecto particular de la descripción, al menos un compuesto, o una composición que comprende al menos un compuesto, según la presente invención, se suministra a un sujeto que tiene, o puede desarrollar, espondilitis anquilosante. En otro aspecto particular de la descripción, al menos un compuesto, o una composición que comprende al menos un compuesto, según la presente invención, se suministra a un sujeto que tiene, o puede desarrollar, un síndrome mielodisplásico.
B. Formulaciones y administración
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos activos de la invención pueden fabricarse mediante cualquier método adecuado, tal como procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse utilizando uno o más excipientes fisiológicamente aceptables (p. ej., diluyentes, portadores, o auxiliares), uno o más adyuvantes, o combinaciones de los mismos para proporcionar preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente.
El (Los) compuesto(s) activo(s) puede(n) formularse en las composiciones farmacéuticasper se,o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un o isótopo del mismo. Típicamente, tales sales son más solubles en soluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también pueden formarse sales que tienen una solubilidad inferior a la de los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, que incluye, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyectable, tal como intravenoso o i.p., transdérmico, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el (los) compuesto(s) activo(s), la sal farmacéuticamente aceptable, el estereoisómero, el N-óxido, el tautómero, el hidrato, el solvato o el isótopo pueden formularse como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para el suministro mediante inyección, p. ej., la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para el suministro transdérmico, transmucoso, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del (de los) compuesto(s) activo(s) en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye, aunque no de forma limitativa, agua estéril libre de pirógenos, regulador, solución de dextrosa, etc., antes de utilizarse. Con este fin, el (los) compuesto(s) activo(s) puede(n) secarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como la liofilización, y reconstituirse antes de su utilización.
Para el suministro transmucosal, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera que debe atravesarse. Tales codificadores son bien conocidos en la técnica.
Para el suministro oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, p. ej., gominolas, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); y/o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para suministro oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales reguladoras, conservantes, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo, como es bien sabido.
Para el suministro bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de modo convencional.
Para las vías de suministro rectal y vaginal, el (los) compuesto(s) activo(s) puede(n) formularse como soluciones (para enemas de retención) supositorios o pomadas que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para el suministro nasal o el suministro por inhalación o insuflación, el (los) compuesto(s) activo(s), la sal, el estereoisómero, el N-óxido, el tautómero, el hidrato, el solvato, el isótopo o el profármaco farmacéuticamente aceptables pueden suministrarse convenientemente en forma de aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador con la utilización de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para utilizar en un inhalador o insuflador (por ejemplo cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación en suspensión acuosa adecuada para el suministro nasal utilizando dispositivos de pulverización nasal comercialmente disponibles incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo (0,5 a 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 (5 mg/ml); carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina (1 15 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final puede ajustarse para que oscile entre aproximadamente pH de 5 y pH de 7, siendo típico un pH de aproximadamente pH de 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para el suministro de los compuestos vía inhalación contiene 20 mg/ml del (de los) compuesto(s) descrito(s), polisorbato 80 al 1 % (v/v) (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9 %.
Para el suministro ocular, el (los) compuesto(s) activo(s) puede(n) formularse como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para el suministro al ojo. En la técnica se conocen una variedad de vehículos adecuados para suministrar compuestos al ojo. Los ejemplos no limitativos específicos se describen en las patentes US-6.261.547; US-6.197.934; US-6.056.950; US-5.800.807; US-5.776.445; US-5.698.219; US-5.521.222; US-5.403.841; US-5.077.033; US-4.882.150; yUS-4.738.851.
Para un suministro prolongado, el (los) compuesto(s) activo(s) puede(n) formularse como una preparación de depósito para el suministro por implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej., como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, p. ej., como una sal poco soluble. Alternativamente, pueden utilizarse sistemas de suministro transdérmica fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el (los) compuesto(s) activo(s) para su absorción percutánea. Con este fin, pueden utilizarse potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del (de los) compuesto(s) activo(s). Los parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes US-5.407.713; US-5.352.456; US-5.332.213; US-5.336.168; US-5.290.561; US-5.254.346; US-5.164.189; US-5.163.899; US-5.088.977; US-5.087.240; US-5.008.110; y US-492475.
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden utilizarse para suministrar compuesto(s) activo(s). También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos, tales como el dimetilsulfóxido (DMSO), aunque usualmente a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el (los) compuesto(s) activo(s). El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o plástica, tal como un blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para el suministro.
Existen varios enfoques para transportar moléculas a través de la barrera hematoencefálica. Estos incluyen, pero no se limitan a, métodos físicos, métodos basados en lípidos y métodos basados en receptores y canales. Los métodos físicos para transportar un compuesto a través de la barrera hematoencefálica incluyen, aunque no de forma limitativa, eludir la barrera hematoencefálica por completo y/o crear aberturas en la barrera hematoencefálica. Los métodos de elusión incluyen, aunque no de forma limitativa, inyección directa (p. ej., Papanastassiou y col., Gene Therapy 9:398-406, 2002), suministro mejorado por infusión/convección intersticial (Bobo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. E<e>. UU.
91:2076-2080, 1994), y la implantación de un dispositivo de suministro en el cerebro (véase, p. ej., Gill y col., Nature Med. 9:589-595, 2003. Las aberturas en la barrera hematoencefálica incluyen, aunque no de forma limitativa, ultrasonido, presión osmótica (p. ej., mediante la administración de manitol hipertónico y permeabilización mediante, p. ej., bradiquinina o permeabilizador A-7 (véanse, p. ej., las patentes US-5.112.596 , US-5.268.164, US-5.506.206 y<u>S-5.686.416). Los compuestos también pueden encapsularse en liposomas que se acoplan a fragmentos de unión a anticuerpos que se unen a receptores en el endotelio vascular de la barrera hematoencefálica.
Para ciertos aspectos de la descripción, los compuestos pueden suministrarse de forma continua mediante infusión en los depósitos de fluido del CNS o mediante inyección en bolo. Los compuestos pueden administrarse utilizando un catéter permanente y un medio de administración continuo tal como una bomba, o mediante la implantación de un vehículo de liberación sostenida. Por ejemplo, los compuestos pueden inyectarse a través de cánulas implantadas crónicamente o infundirse crónicamente con la ayuda de minibombas osmóticas. Las bombas subcutáneas pueden administrar compuestos a los ventrículos cerebrales.
C. Dosificaciones
El compuesto descrito, las composiciones farmacéuticas, o las combinaciones de los compuestos descritos generalmente se utilizarán en una cantidad eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, en una cantidad eficaz para inhibir una quinasa RIP1 y/o para tratar, prevenir o mejorar una afección particular. El (Los) compuesto(s) descrito(s), o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden suministrarse terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de tal modo que el paciente informe de una mejoría en su bienestar o condición, a pesar de que el paciente todavía pueda estar afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, el suministro de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando la respuesta alérgica subyacente se elimina o mejora, sino también cuando el paciente informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia tras la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejora en la respiración tras el inicio de un ataque asmático o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico también incluye detener o retrasar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se logra una mejoría.
Como saben los expertos en la técnica, la dosificación preferida de los compuestos descritos puede depender de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el estado de salud general, y la gravedad del estado del paciente o sujeto que se está tratando. También puede ser necesario adaptar la dosificación al sexo del individuo y/o a la capacidad pulmonar del individuo, cuando se suministra por inhalación. La dosificación también puede adaptarse a las personas que padecen más de una afección o a las personas que tienen afecciones adicionales que afectan la capacidad pulmonar y la capacidad de respirar normalmente, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, e infecciones respiratorias. La dosificación y la frecuencia de suministro del (de los) compuesto(s) descrito(s) o las composiciones farmacéuticas de los mismos dependerán también de si el (los) compuesto(s) descrito(s) se formulan para el tratamiento de episodios agudos de una afección o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Un experto en la técnica podrá determinar la dosis óptima para un individuo en particular.
Para el suministro profiláctico, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden suministrarse a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas anteriormente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco en particular, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden suministrarse antes del suministro del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Alternativamente, el suministro profiláctico puede utilizarse para evitar o mejorar la presentación de los síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, un(os) compuesto(s) descrito(s), o una composición farmacéutica del mismo (de los mismos), puede(n) suministrarse a una persona alérgica antes de la exposición esperada al alérgeno. Un compuesto descrito, combinaciones de compuestos descritos o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden suministrarse profilácticamente a individuos sanos que se exponen repetidamente a agentes conocidos por una de las enfermedades descritas anteriormente para prevenir la presentación del trastorno. Por ejemplo, un compuesto descrito, combinaciones de los compuestos descritos o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden suministrarse a un individuo sano que se expone repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como el látex, en un esfuerzo por evitar que el individuo desarrolle una alergia. Alternativamente, un compuesto descrito, combinaciones de compuestos descritos, o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden suministrarse a un paciente que padece asma antes de participar en actividades que desencadenan ataques de asma para disminuir la gravedad de, o evitar por completo, un episodio asmático.
Las dosificaciones eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayosin vitro.Por ejemplo, puede formularse una dosificación inicial para utilizar en sujetos para lograr una concentración en la sangre circulante o el suero del compuesto activo que sea igual o superior a una IC50o EC50del compuesto particular, medida en un ensayoin vitro.Las dosificaciones pueden calcularse para lograr tales concentraciones en sangre o suero circulantes teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto en particular. Fingl y Woodbury, “ General Principles,” en: Goodman y Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, capítulo 1, páginas 1-46, Pergamon Press, y las referencias citadas en el mismo, proporcionan orientación adicional con respecto a las dosificaciones eficaces.
En algunos aspectos de la descripción, los compuestos descritos tienen una EC50de más de 0 a 20 pM, tal como de más de 0 a 10 pM, de más de 0 a 5 pM, de más de 0 a 1 pM, de más de 0 a 0,5 pM, de más de 0 a 0,1 pM, o de más de 0 a 0,05 pM.
Las dosificaciones iniciales también pueden estimarse a partir de datosin vivo,tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para probar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la técnica. Los modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas se describen en Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discusión 34-38 y Tumas y col., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi y col., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi y col., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto y col., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7. Los expertos en la técnica pueden adaptar tal información para determinar las dosificaciones adecuadas para el suministro en humanos.
En algunos aspectos de la descripción, pueden utilizarse ensayos adecuados para determinar la actividad de RIP1. Tales métodos de ensayo se pueden utilizar para evaluar la eficacia de los compuestos descritos en la presente memoria y/o que se pueden utilizar para determinar las cantidades/dosificaciones de las realizaciones del compuesto que pueden proporcionar una eficacia deseada. En algunos aspectos de la descripción, el ensayo puede ser un ensayo de ADP-Glo™ que evalúa la capacidad de un compuesto para inhibir la RIP1. En otros aspectos de la descripción, pueden realizarse ensayos de células completas utilizando células de ratón y/o humanas, tales como los ensayos de necroptosis de células U937 y/o L929, para determinar dosis seguras y eficaces de compuestos que pueden utilizarse en estudiosin vivoen humanos. Utilizando estos ensayos de células completas, la actividad del compuesto contra la RIP1 humana y/o murina puede evaluarse en un contextoin vitro,lo que permite a un experto en la técnica determinar las dosificaciones seguras y eficaces para su utilizaciónin vivo.Aun otro ensayo que puede utilizarse para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria para tratar una enfermedad o afección que involucre al RIP1 es un modelo murino de hipotermia aguda, que evalúa la capacidad del compuesto para inhibir la hipotermia inducida por el TNF-alfa. Cada uno de estos ensayos, y los diversos resultados de la utilización de estos ensayos, se describen en detalle en la sección de ejemplos de la presente descripción.
Las cantidades de dosificación de los compuestos descritos estarán típicamente en el intervalo de más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos aproximadamente 100 mg/kg/día. Más típicamente, la dosificación (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrados al menos una vez al día, tal como de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosificación diaria total típicamente varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg por día, tal como de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0,7 mg/kg por día a aproximadamente 2,5 mg/kg/día. Las cantidades de dosificación pueden ser más altas o más bajas dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto descrito, su biodisponibilidad, el modo de suministro y diversos factores analizados anteriormente.
La cantidad de dosificación y el intervalo de la dosificación pueden ajustarse para los individuos para proporcionar niveles en plasma del compuesto descrito que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos pueden suministrarse una vez al día, múltiples veces al día, una vez a la semana, múltiples veces a la semana (p. ej., cada dos días), una al mes, múltiples veces al mes o una vez al año, dependiendo, entre otras cosas, del modo de suministro, la indicación específica que se esté tratando, y el criterio del médico que prescribe. Los expertos en la técnica podrán optimizar las dosificaciones locales eficaces sin experimentación indebida.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos típicamente comprenden desde más del 0 hasta el 99 % del compuesto, o compuestos, descritos y/u otro agente terapéutico en porcentaje en peso total. Más típicamente, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso total del compuesto descrito y otro agente terapéutico, y de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos de la descripción, la composición farmacéutica puede comprender además un adyuvante.
Preferiblemente, el compuesto descrito, las combinaciones de los compuestos descritos, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin causar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto descrito se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos descritos que muestran índices terapéuticos altos.
V. Ejemplos
Ejemplo 1
Los compuestos de la presente descripción pueden prepararse utilizando un compuesto de partida adecuado, tal como el compuesto 200 o el compuesto 206, ilustrados en los esquemas anteriores. Un método representativo para preparar el compuesto 200 se ilustra en el esquema 6A y un método representativo para preparar el compuesto 206 se ilustra en el esquema 6B.
Caracterización espectral de la 3-(S)-N-tritil-amino-7-bromo-5-metil-4-oxobenzoxazapina(200):1H NMR (400 MHz, CDCI3) 87,41-7,38 (6H, m, 6H de C(CaH5)3), 7,25-7,15 (10H, m, oxobenzoxazapinaH-8, 9H de C(C6Hs)3), 7,00 (1H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 6,91 (1H, d, J 8,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 4,50 (1H, dd, J l0,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,37 (1<h>, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,53 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 3,30 (1H, br, NH), 2,87 (3H, s, NCH3).
Ejemplo 2
Síntesis de (S)-7-(3-hidroxi-3-metlbut-1-in-1-il)-5-metil-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona:Una mezcla de bromooxazapina (0,210 g, 0,410 mmol, 1,0 eq), carbonato de potasio (0,566 g, 4,101 mmol, 10,0 eq) y yoduro de cobre(I) (0,008 g, 0,041 mmol, 0,1 eq) en dimetilformamida (3,0 ml) se desgasificó haciendo burbujear argón durante cinco minutos. Se añadieron 2-metil-2-hidroxibut-3-ino (0,052 g, 0,060 ml, 0,615 mmol, 1,5 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,024 g, 0,021 mmol, 0,05 eq) y la reacción se selló antes de calentarla en el microondas a 120 °C durante 1 hora. La reacción se repartió entre EtoAc (80 ml) y agua (80 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (80 ml), agua (80 ml) y salmuera (80 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. MPLC (EtOAc-hexano al 10 ^ 80 %) produjo el material de partida (0,091 g) y elcompuesto del título(0,079 g) como un aceite incoloro; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87,40-7,38 (6H, m, 6H de C(C6Ha)3), 7,24-7,7,14 (9H, m, 9H de C(C6Ha)3), 7,13 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapina H-8), 6,96 (1H, d, J 8,0 Hz, oxobenzoxazapina H-9), 6,95 (1H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapina H-6), 4,48 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 4,37 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 3,55 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapina H-3), 2,78 (3H, s, NCH3), 1,62 (6H, s, C(CHa)2);m/z:555 [M+K]+, 243 [C ^ H a ^ E
Desprotección del grupo tritilo:A una solución de la amina protegida con tritilo (0,079 g, 0,153 g, 1,0 eq) en dioxano (2,0 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (0,15 ml de una solución 4 M en dioxano, 0,614 mmol, 4,0 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de concentrarse hasta sequedad para obtener un sólido de color blanco, que se utilizó sin purificación;m/z:275 [M+H]+.
Ejemplo 3
Este ejemplo proporciona un método para preparar N-sustituida-4-[(heteroaril)metilo]-1H-pirazol-1-carboxamidas a través del intermedio de la formación de cloruro de pirazol-1-carbonilo según el esquema 7 (ruta 1).
A una mezcla heterogénea en agitación del compuesto1400(1 eq) y trifosgeno (1,5 eq) en CH2Ch (15 ml/mmol) bajo nitrógeno a 0 °C se añadió /-P^NEt (5-9 eq) a lo largo del tiempo (15 min/mmol). La solución de reacción roja se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente (2 h), se analizó el consumo de 4-[(heteroaril)metilo]-1H-pirazol por LC/MS y se concentró a sequedad para proporcionar1402.El concentrado semisólido rojo se añadió a1404o la amina correspondiente o su sal (1 eq) y d Ma P (0,1 eq) y se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se añadió CH2Cl2(15 ml/mmol) al matraz, se agitó durante 15 min y la solución roja en agitación se trató con /-Pr2NEt (5-9 eq) a lo largo del tiempo (15 min/mmol). El baño de hielo se retiró después de 1 hora y se dejó que la solución de reacción se calentara a temperatura ambiente. Tras el análisis del progreso de la reacción, la solución de reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua y se realizó un tratamiento extractivo con EtOAc o CH2Ch. La purificación cromatográfica en columna ultrarrápida de gel de sílice del concentrado bruto proporcionó la N-sustituida-4-[(heteroaril)metil]-1H-p/razol-1-carboxam/da1406requerida (Rendimiento: 20-75 %).
Ejemplo 4
Este ejemplo proporciona un método para preparar N-sustituida- 4-[(heteroaril)metil]-1H-pirazol-1-carboxamidas a través de la formación de isocianato intermedio según el esquema 8 (ruta 2).
Se añadió /-Pr2NEt (10-15 eq) a lo largo del tiempo (20 min/mmol) a una mezcla heterogénea en agitación del compuesto 1420, o su amina correspondiente o su sal (1 eq), y trifosgeno (2,3 eq) en CH2Ch (15 ml/mmol) bajo nitrógeno a 0 °C. La solución de reacción de color amarillo pálido se agitó a 0 °C durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente (2 horas), se analizó el consumo de amina correspondiente mediante LC/MS y se concentró hasta sequedad. Al concentrado semisólido rojo que comprendía el compuesto1422se le añadió clorhidrato de 4-[(heteroaril)metil]-1H-p/razol1424(0,9 eq) y d Ma P (0,1 eq) y se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se añadió CH2Cl2(15 ml/mmol) al matraz, se agitó durante 15 minutos y la solución roja en agitación se trató con /-Pr2NEt (10 15 eq) a lo largo del tiempo (15 min/mmol). El baño de hielo se retiró después de 1 hora y la solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (6-8 horas). Tras el análisis del progreso, la solución de reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua y se realizó un tratamiento extractivo utilizando EtOAc o CH2Ch. La purificación cromatográfica en columna ultrarrápida de gel de sílice del producto bruto resultante proporcionó la N-sustituida-4-[(heteroaril)metil]-1H-p/razol-1-carboxam/da1426requerida (Rendimiento: 19-73 %).
Ejemplo 5
Este ejemplo proporciona un método para preparar los compuestos sustituidos con alquinilo descritos según el esquema 9 (ruta 3).
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución agitada de haluro1440de arilo (1 eq) y CuI (0,1-0,2 eq), Pd(PPh3)4(0,05-0,1 eq) en DMF seca (3-4 ml/mmol) durante 3 minutos en un vial. Posteriormente, se añadió NEt3(10 eq) a la solución de reacción oscura seguido del correspondiente alquino1442(1,5-3 eq) en rápida sucesión. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 2 minutos, se protegió terminalmente el vial y la mezcla de reacción se agitó a 70-75 °C durante 5-6 horas. La solución de reacción oscura se concentró hasta sequedad después de analizar la progresión de la reacción mediante análisis LC/MS. El residuo bruto se diluyó con agua helada, se sonicó y la suspensión se calentó a temperatura ambiente. El sólido gris/oscuro resultante se recolectó por filtración, se secó por succión, se disolvió en THF (20 ml), se filtró a través de una almohadilla de celite®/gel de sílice, y la almohadilla se lavó con THF. Tras la concentración del filtrado, el material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener los análogos1444sustituidos con alquinilo (rendimiento: 25 a 69 %).
Ejemplo 6
Este ejemplo proporciona un método para preparar los compuestos de 4-[(heteroaril)metil]-1H-pirazol descritos según el esquema 10.
Una mezcla en agitación de éster de pinacol del ácido 1-boc-pirazol-4-borónico 1450 (1 mmol), (clorometil)heteroareno (1,3 mmol) 1452, XPhos-Pd-G2 (0,05 mmol) y K2CO3(3-4 mmol) en 1,4-dioxano:H2O (9: 1, 10 ml/mmol) se desgasificó a alto vacío y se purgó de nuevo con argón en un globo en tres ciclos durante un período de 5 a 10 minutos y se calentó a 70-75 °C durante 2 a 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se diluyó con EtOAc (o CH2Ch), agua y solución acuosa saturada. Na2CO3(6 ml/mmol). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (o CH2Ch). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa NaCl, se agitó sobre Na2SO4anhidro y se filtró a través de celite®. Tras la concentración del filtrado, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 4-[(heteroaril)metil]-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (rendimiento 49-85 %)1454.Se añadió HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (5-7 eq) a la solución en agitación de 4-[(heteroaril)metil]-1H-pirazol (1 eq) en CH2Ch (3-6 ml/mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta el consumo de 4-[(heteroaril)metil]-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo y se concentró hasta sequedad. El sólido bruto se sonicó en EtOAc (6-7 ml/mmol), se filtró, se lavó con EtOAc en el embudo y se secó por succión durante un tiempo breve. Por lo tanto, el sólido semiseco recolectado se secó adicionalmente a alto vacío y se obtuvo como una sal1456de clorhidrato de 4-[(arilo)metil]-7H-pirazol (80-98 %) y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional (pureza > 95 %).
4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,49 (ddd,J = 4,9,1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (q,J =0,9 Hz, 1H), 7,57 (d,J = 2,0 Hz,1H), 7,54 (dd,J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,15 -6,99 (m, 2H), 3,94 (d,J= 0,9 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H). LCMS: Pureza 95 %, MS (m/e) 260 (M+H)+.
Diclorhidrato de 2-((1H-pirazol-4-il)metil)piridina
LC-MS: Pureza 96 %, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H)+.
4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,92 (q, J= 0,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,49 (t,J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (ddd,J= 7,7,1,1, 0,5 Hz, 1H), 6,96 -6,89 (m, 1H), 3,96 (app m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). LCMS: Pureza 94 %, MS (m/e) 274 (M+H)+.
Diclorhidrato de 2-((1H-pirazol-4-il)metil)-6-metilpiridina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 8,23 - 7,81 (br s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (dt,J=7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,66 (dt,J= 7,9, 0,9 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). LCMS: Pureza 94 %, MS (m/e) 174 (M-2HCl+H)+. 4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 57,94 (s, 1H), 7,69 (q,J= 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,00 (dd,J= 7,4, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd,J= 8,2, 2,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,62 (s, 9H). LCMS: Pureza 98 %, MS (m/e) 278 (M+H)+.
Clorhidrato de 2-((1H-pirazol-4-il)metil)-6-fluoropiridina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,24 (br s, 2H), 7,89 (td,J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,20 (ddd, J= 7,4, 2,7, 0,7 Hz, 1H), 6,98 (ddd,J= 8,2, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H). LCMS: Pureza 98 %, MS (m/e) 178 (M-HCl+H)+.
4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
LC-MS: Pureza 92 %, MS (m/e) 261 (M+H)+.
Diclorhidrato de 3-((1H-pirazol-4-il)metil)piridazina
LC-MS: Pureza 92 %, MS (m/e) 161 (M-2HCl+H)+.
4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 57,99(d,J =0,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d,J= 7,8 Hz,1H), 7,32 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 1,63 (s, 9H). LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 328 (M+H)+.
2-((1H-pirazol-4-il)metil)-6-(trifluorometil)piridina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,11 (br , 2H), 8,00 (tt,J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,72 (d,J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 - 66,47. LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 228 (M+H)+.
4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
LC-MS: Pureza 95 %, MS (m/e) 260 (M+H)+.
Diclorhidrato de 2-((1H-pirazol-4-il)metil)piridina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,5 (br s, 3H),8 ,88- 8,83 (m, 1H), 8,79 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,47 (ddd,J= 8,1, 2,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (ddd,J= 8,1, 5,7, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,06 (2H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H)+.
4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
LC-MS: Pureza 97 %, MS (m/e) 260 (M+H)+.
Diclorhidrato de 4-((1H-pirazol-4-il)metil)piridina 1
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58,82 - 8,72 (m, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 4,36 (s, 2H). LCMS: Pureza 98 %, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H)+.
Ejemplo 7
El esquema 11 proporciona un método para preparar ácido 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolínico.
Con referencia al esquema 11, se añade carbonato de cesio (1,1 eq) a una solución de 4-fluoropicolinonitrilo90(1,0 eq) y 6-metilpiridin-3-ol 92 (1,05 eq) en dimetilformamida. La reacción se calienta a 80 °C durante 8 horas y se enfría. La reacción se vierte en agua helada y se aísla el 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinonitrilo 94.
Una mezcla de 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinonitrilo94en ácido clorhídrico (6 M) se calienta a 100 °C durante 8 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se aísla el ácido 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolínico 96.
Ejemplo 8
Este ejemplo se refiere a un método para elaborar (S)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida según el Esquema 12.
Se añadió dimetilformamida (80 ml) a una mezcla de bromooxobenzoxazapina1100(8,36 g, 16,3 mmol, 1,0 eq) y yoduro de cobre (0,31 g, 1,6 mmol, 0,1 eq). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear argón durante cinco minutos. Se añadió trietilamina (11,4 ml, 81,6 mmol, 5,0 eq) seguida del hidroxietiniloxetano1102(3,20 g, 32,7 mmol, 2,0 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,94 g, 0,8 mmol, 0,05 eq). La solución marrón resultante se calentó a 80 °C durante 4 horas. El residuo resultante se enfrió y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (150 ml), agua (200 ml) y salmuera (150 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. MPLC (10 a 70 % de EtOAc-hexano) proporcionó el compuesto1104(6,18 g, 72 %) en forma de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) 8 7,41-7,39 (6H, m, 6H de C(C6H5)3), 7,25-7,15 (10H, m, 9H de C(C6H5)3, oxobenzoxazapinaH-8), 7,00-6,98 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-9), 4,94 (2H, d, J 7,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,80 (2H, d, J 7,5 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,50 (1H, dd, J 10,0, 7,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,39 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,59-3,52 (1H, m, oxobenzoxazapinaH-3), 3,29 (1H, d, J 9,0 Hz, NH), 2,89 (3H, s, NCH3).
Se añadió ácido fórmico (50 ml) a la amina1104protegida con tritilo (7,49 g, 14,1 mmol, 1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se concentró para eliminar parte del ácido fórmico antes de diluirla con agua (100 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (50 ml) y se dejaron a un lado. La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de NaOH (5 M, de forma fraccionada hasta aproximadamente 40 ml). Los orgánicos se extrajeron con EtOAc (4 x 150 ml). Los orgánicos neutralizados combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para obtener (S)-3-amino-7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona1106(3,78 g, 93 %) como un sólido de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO)87,51 (1H, d, J 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 7,29 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-8), 7,14 (1H, d, J 8,0 Hz, oxobenoxazapinaH-9), 4,74 (2H, d, J 7,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,58 (2H, d, J 7,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,25 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,01 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,59 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 3,28 (3H, s, NCH3); 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO)8173,7, 150,7, 137,7, 130,2, 126,2, 126,6, 123,3, 119,1, 90,9, 84,5, 83,7, 80,3, 66,3, 51,1, 35,1; m/z: 289 [M+H]+.
Una solución de la aminooxobenzoxazapina1106(1,0 eq) en dimetilformamida se desgasifica burbujeando nitrógeno durante cinco minutos. Se añade ácido 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolínico 96 (1,0 eq.) y la solución se enfría a 0 °C antes de añadir diisopropiletilamina (2,5 eq.). Se añade HATU (1,1 eq) en porciones y la reacción se agita a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se vierte en agua helada y el producto se aísla.
Ejemplo 9
A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos y datos de caracterización.
(S)-3-amino-7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
1H NMR (400 MHz, CDCla)87,24 (1H, d, J 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 7,22 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-8),7 ,06(1H, d, J 8,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 4,41 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,12 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,72 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3);m/z:275 [M+H]+ (descubierto [M+H]+, 275,1390, C15H18N2O3requiere [M+H]+ 275,1404).
(S)-4-((6-Fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-1)
Ruta 3. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)87,99 -7,93 (m, 2H), 7,68 (td,J= 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,11 (d,J=8 ,8Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,76 (dd,J= 8,2, 2,8 Hz, 1H), 4,86 (dt,J= 11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,68 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,61 (s,6H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-66,98 (d,J= 8,2 Hz). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 478 (M+H)+.
(SJ-W-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-2)
Ruta 3. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)87,95 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,98(d, J=7,7 Hz, 1H), 6,89 (d,J =7,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,86 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,67 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,61 (s,6H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 474 (M+H)+.
(S)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4]oxazepin-3-N)-4-((6-metNpiridin-3-il)oxi)picolinamida (I-3)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,87 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,47 (1H, d, J 5,5 Hz, pyH-6), 8,33 (1H, d, J 2,5 Hz, Me-pyH-2), 7,58 (1H, d, J 2,5 Hz, pyH-3), 7,34-7,26 (3H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8, Me-pyH-4), 7,23 (1H, d, J 8,5 Hz, MepyH-5), 7,15 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapina H-9), 6,70 (1H, dd, J 5,5, 2,5 Hz, pyH-5), 5,02 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,93 (2H, d, J 5,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,80 (2H, d, J 6,5 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 4,31 (1H, t, J 10,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 3,42 (3H, s, NCH3), 2,59 (3H, s, pyCH3);m/z:501 [M+H]+(descubierto [M+H]+, 501.1776, C27H24N4O6requiere [M+H]+ 501.1769).
(S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida (I-4)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,87 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,47 (1H, d, J 5,5 Hz, pyH-6), 8,33 (1H, d, J 2,5 Hz, Me-pyH-2), 7,58 (1H, d, J 2,5 Hz, pyH-3), 7,32 (1H, dd, J 8,5, 3,0 Hz, Me-pyH-4), 7,29-7,26 (2H, m, oxobenzoxazapina H-6, H-8), 7,22 (1H, d, J 8,5 Hz, Me-pyH-5), 7,12 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapina H-9), 6,97 (1H, dd, J 5,5, 2,5 Hz, pyH-5), 5,02 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 4,30 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 3,43 (3H, s, NCH3), 2,59 (3H, s, pyCH3), 1,63 (6H, s, C(CH3)2OH);m/z:487 [M+H]+, 469 [M+H-H2O]+(descubierto [M+H]+, 487,1991, C27H26N4O5requiere [M+H]+ 487,1976).
(S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepin-3-il)picolinamida (I-5)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,87 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,50 (1H, d, J 5,5 Hz, pyH-6), 8,05 (1H, dd, J 2,5, 1,0 Hz, F-pyH-2), 7,58 (1H, d, J 2,5 Hz, pyH-3), 7,54 (1H, ddd, J 9,0, 6,0, 3,0 Hz, F-pyH-4), 7,33-7,30 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8), 7,16 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 7,02 (1H, dd, J 9,0, 3,5 Hz, F-pyH-5), 6,98 (1H, dd, J 5,5, 2,5 Hz, pyH-5), 5,03 (1H, dt, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,94-4,92 (2H, m, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,79 (2H, d, J 7,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,71 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,31 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,43 (3H, s, NCH3), 2,95 (1H, s, OH);19F nmr (380 MHz, CDCI3) 8 -70,4;m/z:505 [M+H]+ (descubierto [M+H]+, 505,1516, C26H21FN4O6requiere [M+H]+ 505,1518).
(S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida (I-6)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,86 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,50 (1H, d, J 5,5 Hz, pyH-3), 8,05 (1H, dd, J ,0, 1,0 Hz, F-pyH-2), 7,58 (1H, d, J 2,5 Hz, pyH-3), 7,53 (1H, ddd, J 9,0, 6,0, 3,0 Hz, F-pyH-4), 7,29-7,26 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8), 7,13 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 7,02 (1H, dd, J 9,0, 3,0 Hz, F-pyH-5), 6,98 (1H, dd, J 5,5, 2,5 Hz, pyH-5), 5,01 (1H, dt, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,71 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,29 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,43 (3H, s, NCH3), 1,62 (6H, s, C(CH3)2OH); 19F nmr (380 MHz, CDCI3) 5 -70,4;m/z:491 [M+H]+, 473 [M+H-H2O]+(descubierto [M+H]+, 491,1722, C26H23FN4O5requiere [M+H]+ 491,1725).
(S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida (I-7)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 58,87 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,51 (1H, dd, J 5,0, 1,0 Hz, pyH-6), 7,95 (1H, d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,70 (1H, m, F-pyH-4), 7,36 (1H, dd, J 5,0, 2,0 Hz, pyH-5), 7,31-7,28 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8), 7,15 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 7,00 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz, F-pyH-3 o H-5), 6,79 (1H, dd, J 8,0, 2,5 Hz, F-pyH-3 o H-5), 5,05 (1H, dt, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,92 (2H, dd, J 6,5, 4,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,79 (2H, ddd, J 7,0, 2,0, 1,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,30 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,11 (2H, s, pyCH2py), 3,41 (3H, s, NCH3);19F nmr (380 MHz, CDCI3) 5 -66 ,6(d, J 8,0 Hz);m/z:503 [M+H]+ (descubierto [M+H]+, 503.1724, C27H23FN4O5requiere [M+H]+ 503.1725).
('SJ-N-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-8)
Ruta 3. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H),7,60 (td,J =7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dt,J= 9,0, 5,0 Hz, 3H), 4,87 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,68 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,10 (s, 1H), 1,62 (s,6H). LC-MS: Pureza 97 %, MS (m/e) 460 (M+H)+.
(SJ-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-9)
Ruta 3.1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno- d2) 58,00 (q, J= 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,82 (td, J= 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,58 -7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,86 (dt, J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,71 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,60 (s,6H).19F NMR (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -68,40. LC-MS: Pureza 95 %, MS (m/e) 528 (M+H)+.
('S)-W-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-4-((6-hidroxipiridin-2-il)metil)picolinamida (I-10) 1
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 58,54 (1H, d, J 5,0 Hz, pyH-3), 7,51 (1H, d, J 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 7,49 (1H, dd, J 9,0, 7,0 Hz, (OH)-pyH-4), 7,42 (1H, dd, J 5,0, 2,0 Hz, pyH-5), 7,37 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-8), 7,93 (1H, br d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,20 (1H, d, J 8,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 6,40 (1H, d, J 9,0 Hz, (OH)-pyH-3 o H-5), 6,20 (1H, d, J 7,0 Hz, (OH)-pyH-3 o H-5), 5,01 (1H, dd, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,89-4,87 (2H, m, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,71 (2H, d, J 6,5 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,63 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,41 (1H, dd, J 11,5, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 3,98 (2H, s, pyCH2(OH)-py), 3,41 (3H, s, NCH3),m/z:501 [M+H]+ (descubierto [M+H]+, 501.1776, C27H24N4O6requiere [M+H]+ 501.1769).
(S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)picolinamida (I-11)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,86 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,49 (1H, d, J 5,0 Hz, pyH-6), 7,97 (1H, d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,48 (1H, t, J 8,0 Hz, Me-pyH-4), 7,33 (1H, dd, J 5,0, 1,5 Hz, pyH-5), 7,29-7,26 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8), 7,12 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 7,01 (1H, d, J 8,0 Hz, Me-pyH-3 o H-5), 6,88 (1H, d, J 8,0 Hz, Me-pyH-3 o H-5), 5,05 (1H, dt, J 11,5, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,71 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,29 (1H, dd, J 11,0, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,16 (2H, s, pyCH2py), 3,42 (3H, s, NCH3), 2,53 (3H, s, pyCH3), 1, 62 (6H, s, C(CH3)2OH);m/z:485 [M+H]+, 467 [M+H-H2O]+(descubierto [M+H]+, 485,2182, C28H28N4O4requiere [M+H]+ 485,2183).
(S)-W-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[£)][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)picolinamida (I-12)
1H NMR (400 MHz, CDCh) 88,86 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,49 (1H, d, J Hz, pyH-6), 7,96 (1H, br d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,49 (1H, t, J 7,5 Hz, MepyH-4), 7,33 (1H, dd, J 5,0, 2,0 Hz, pyH-5), 7,31-7,29 (2H, m, oxobenzoxazapina H-6, H-8), 7,15 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapina H-9), 7,01 (1H, d, J 7,5 Hz, MepyH-3 o H-5), 6,89 (1H, d, J 7,5 Hz, MepyH-3 o H-5), 5,06 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapina H-3), 4,94-4,92 (2H, m, 2H de oxetano H-2, H-4), 4,80 (2H, d, J 7,0 Hz, 2H de oxetano H-2, H-4), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 4,31 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapina H-2), 4,16 (2H, s, pyCH2py), 3,42 (3H, s, NCH3), 2,53 (3H, s, pyCH3);m/z:499 [M+H]+ (descubierto [M+H]+, 499,1972, C28H26N4O5requiere [M+H]+ 499,1976).
(S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida (I-13)
1H NMR (400 MHz, CDCh) 88,86 (1H, d, J 7,0 Hz, NH), 8,52 (1H, d, J 5,0 Hz, pyH-6), 7,96 (1H, d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,70 (1H, q, J 8,0 Hz, F-pyH-4), 7,36 (1H, dd, J 5,0, 3,0 Hz, pyH-5), 7,29-7,26 (2H, m, oxobenzoxazapinaH-6, H-8), 7,13 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 7,00 (1H, dd, J 7,5, 2,5 Hz, F-pyH-3 o H-5), 6,80 (1H, dd, J 8,0, 3,0 Hz, F-pyH-3 o H-5), 5,04 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,29 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,13, 10 (2H, sistema 2d AB, J 11,0 Hz, pyCH2py), 3,42 (3H, s, NCH3), 1,62 (6H, s, C(CH3)2OH);m/z:489 [M+H]+(descubierto [M+H]+, 489,1944, C27H25FN4O4requiere [M+H]+ 489,1933).
(S)-W-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-14)
Ruta 3.1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-di)58,53-8,42(app m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,32(d, J =1,9 Hz, 1H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,14(d, J =8,2 Hz, 1H), 4,86 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,J =11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 442 (M-H2O+H)+.
(S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1 -carboxamida (I-15)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de metileno-d2)58,34 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,87 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd,J=2,0, 0,4 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd,J= 8,2, 0,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 474 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-16)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,08 - 8,03 (m, 1H), 7,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,87 (q, J= 0,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (d,J =0,9 Hz, 1H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,12 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,86 (ddd,J =8,4, 3,0, 0,6 Hz, 1H), 4,86 (dt,J =11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,68 (dd,J =9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,61 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -70,88(d, J =5,9 Hz). LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 478 (M+H)+.
(S)-N-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-17)
Ruta 3.1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d2)59,07 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d,J =7,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (dd,J= 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,39 -7,27 (m, 3H), 7,15 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,86 (dt,J= 10,8, 7,1 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,7, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). LC-MS: Pureza 95%, MS (m/e) 443 (M-H2O+H)+.
(S)-N-(7-Bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-18)
Ruta 2. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (dt,J= 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,99 -7,92 (m, 2H), 7,60 (td,J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,55(d, J =0.8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,14 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 7,07 (dd,J= 8,2, 0.6 Hz, 1H), 4,89 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,67 (dd, J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J=11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 457 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxamida (I-19)
Ruta 2. 1H NMR (400 MHz, M etano l^)88,33 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 8,16 (q,J=0,8 Hz, 1H), 7,72 (d,J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,42 (dd,J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (d,J=8 ,6Hz, 1H), 4,86 (dd,J= 7,9, 3,5 Hz, 1H), 4,58 (dd,J= 9,9, 7,5 Hz, 1H), 4,45 (ddd, J= 11,1, 9,9, 1,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 471 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)] [1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-20)
Ruta 2. 1H NMR (400 Mhz, cloroformo-d)87,97 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 7,3 Hz, 1H)., 7,68 (td,J= 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,06 (dd,J= 8,1, 0,6 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 7,4, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 8,2, 2,8 Hz, 1H), 4,87 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-66,96 (d,J= 8,0 Hz). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 475 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-21)
Ruta 2.1H NMR (400 MHz, cloruro de met¡leno- d2)88,00 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J = 7,1 Hz, 1H), 7,82 (td,J= 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,42 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,11 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,88 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2)8-68,40. LC-MS: Pureza 95 %, MS (m/e) 525 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-22)
Ruta 2. 1H NMR (400 MHz, cloruro de met¡leno- d2)88,49 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,47 (dd,J= 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,93 -7,84 (m, 2H), 7,58 -7,53 (m, 1H), 7,52 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J= 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,11 (d,J=8,5 Hz, 1H), 4,87 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 457 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[8][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-23)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)88,35 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,94 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,85 (app q,J =0,9 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,38 -7,31 (m, 3H), 7,07 (app dd,J= 7,9, 0,9 Hz, 2H), 4,87 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). LC-MS: Pureza 94 %, MS (m/e) 472 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxamida (I-24)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)88,06 (ddd,J= 2,6, 1,2, 0,6 Hz, 1H), 7,95(d, J =7,2 Hz, 1H), 7,87 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,60 -7,51 (m, 1H), 7,45 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,11 -7,03 (m, 1H),6 ,86(ddd, J= 8,3, 3,0, 0,7 Hz, 1H), 4,87 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,67 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-70,85 (d,J= 5,7 Hz). LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 475 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-(p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-25)
Ruta 2. 1H NMR (400 MHz, cloruro de met¡leno- d2)89,06 (dd, J= 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J =0,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 4H), 7,11 (d,J=8 ,6Hz, 1H), 4,88 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 4,22 (d,J= 0,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H). LC-MS: Pureza 97 %, MS (m/e) 458 (M+H)+.
(S)-4-((2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-W-(7-((3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)et¡ml)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[b][1,4]oxazep¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da (I-26)
1H NMR (400 MHz, CDCla)88,87 (1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,52 (1H, dd, J 5,0, 0,5 Hz, pyH-6), 8,11 (1H, dt, J 5,0, 1,0 Hz, FpyH-4), 7,92 (1H, br s, pyH-3), 7,55 (1H, ddd, J 9,5, 7,5, 2,0 Hz, FpyH-6), 7,31-7,26 (3H, m, pyH-5, oxobenzoxazap¡naH-6, H-8), 7,14 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazap¡naH-9), 7,15-7,12 (1H, m, FpyH-5), 5,04 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazap¡naH-3), 4,92 (2H, dd, J 6,5, 4,0 Hz, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,80-4,48 (2H, m, 2H de oxetanoH-2, H-4), 4,71 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazap¡naH-2), 4,30 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazap¡naH-2), 4,02 (2H, s, pyCH2Fpy), 3,41 (3H, s, NCH3);19F NMR (380 MHz, CDCla)8-71,1 (d, J 9,5 Hz); m/z: 503 [M+H]+ (descub¡erto [M+H]+, 503.1746, C2/H23FN4O5requ¡ere [M+H]+ 503.1725).
(S)-4-((2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-W-(7-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[8][1,4]oxazep¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da (I-27)
1H NMR (400 MHz, CDCls)8 8 ,86(1H, d, J 7,5 Hz, NH), 8,52 (1H, d, J 5,0 Hz, pyH-6), 8,11 (1H, br d, J 4,5 Hz, FpyH-6), 7,92 (1H, d, J 1,0 Hz, pyH-3), 7,54 (1H, ddd, J 9,5, 7,5, 2,0 Hz, FpyH-4), 7,28-7,25 (3H, m, pyH-5, oxobenzoxazap¡naH-6, H-8), 7,15-7,11 (2H, m, FpyH-5, oxobenzoxazap¡naH-9), 5,03 (1H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazap¡naH-3), 4,70 (1H, dd, J 9,5, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazap¡naH-2), 4,28 (1H, dd, J 11,0, 9,5 Hz, 1H de oxobenzoxazap¡naH-2), 4,02 (2H, s, pyCH2Fpy), 3,41 (3H, s, NCH3), 1,61 (6H, s, C(CH3)2OH);19F NMR (380 MHz, CDCla)8-71,1 (d, J 9,5 Hz);m/z:489 [M+H]+, 471 [M+H-H2O]+ (descubierto [M+H]+, 489,1938, C27H25FN4O4requiere [M+H]+ 489,1933).
(S)-W-(7-Bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[£)][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-28)
1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-CI2)88,52 - 8,46 (m, 2H), 7,93 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,90(d, J = 7,4 Hz,1H), 7,52 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,12 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,88 (dt,J= 11,1, 7,2 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,31 (dd,J =11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). LC-MS: Pureza 99 %, MS (m/e) 457 (M+H)+.
(S)-N-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-29)
1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno- d2)88,53 (s, 2H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,51 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,18 -7,11 (m, 3H), 4,87 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,71 (dd,J= 9,7, 7,3 Hz, 1H), 4,32 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,60 (s,6H). LC-MS: Pureza 98 %, MS (m/e) 460 (M+H)+.
(S)-W-(7-bromo-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[£)][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-30
1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno- d2)88,65 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,04 (app q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,87 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,68 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 457/459 (M+H)+.
(S)-W-(7-(3-Hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-31)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)8 8 ,66(d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,05 (app q, J= 0,8 Hz, 1H), 7,95 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,25 (dd,J= 4,8, 1,9 Hz, 2H), 7,14 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,12 -7,08 (m, 1H), 4,85 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,60 (s,6H). LCMS: Pureza 99 %, MS (m/e) 461 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluoropiridin-2-il)metil)-A/-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etiml)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[8][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-32)
1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno- d2) 57,97 (app q, J= 0,9 Hz, 1H), 7,90 (d,J =7,0 Hz, 1H), 7,72 (td,J = 8,3, 7.4Hz, 1H), 7,59 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J= 7,4, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 6,78 (app dd,J= 8,1, 2,9 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 3H), 4,76 - 4,67 (m, 3H), 4,32 (dd,J =11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,71 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5-68,27 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 98 %, MS (m/e) 492 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l)-N-(7-((4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡ml)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[6] [1,4]oxazep¡n-2-¡l)-1H-pirazol-1-carboxam¡da (I-33)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de met¡leno- d2) 57,97 (aprox. q,J= 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,72 (td,J= 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,16 (dd,J= 8,2, 0,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd,J= 7,4, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 6,82 - 6,73 (app m, 1H), 4,86 (dt, J= 11,3, 7,2 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,J=11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,68 (ddd,J=11,8, 9,0, 2,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,04 -1,98 (m, 2H), 1,84 (ddd,J= 13,0, 9,1, 4,0 Hz, 2H) 19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5-68,27 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 97 %, MS (m/e) 520 (M+H)+.
(S)-4-((6-fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l)-W-(5-met¡l-4-oxo-7-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡ml)-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-34)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de met¡leno-d2) 57,97 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,72 (td,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (dd,J= 8,2, 0,4 Hz, 1H), 7,05 (ddd,J =7,4, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 6,78 (ddd,J =8,2, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 4,85 (dt,J =11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,69 (dd,J =9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J =11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,92 -3,88 (m, 2H), 3,50 (ddd,J= 11,7, 8,9, 2,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,84 (tt,J= 8,7, 4,1 Hz, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5 -68,27 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 91 %, MS (m/e) 504 (M+H)+.
(S)-W-(8-Bromo-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[£)]azep¡n-3-¡l)-4-((6-fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-35)
1H NMR (400 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 57,97 (app q, J= 0.8 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,71 (td,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,41 -7,33 (m, 2H), 7,17 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd,J =7,4, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 6,78 (ddd,J =8,2, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 4,40 (dt,J =11,4, 7,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,91 -2,76 (m, 1H), 2,78 -2,52 (m, 2H), 2,12 -2,00 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5-68,34 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 94 %, MS (m/e) 472/474 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l)-A/-(8-((3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)et¡ml)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-36)
1H NMR (400 Mhz, cloroformo-d) 5 7,97 (q, J= 0,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (td,J =8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 6,76 (ddd,J =8,1, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 4,93 (dd,J =6,6, 0,8 Hz, 2H), 4,79 (dd,J =6,6, 0,9 Hz, 2H), 4,45 (dt,J =11,4, 7,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,95 -2,80 (m, 1H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 2,14 -2,04 (m, 1H), 2,03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5-67,08 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 97 %, MS (m/e) 490 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-A/-(7-(4-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[b][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-37)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de met¡leno-d2) 57,98 (app q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,72 (app td,J= 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 7,05 (ddd,J =7,4, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 6,78 (ddd,J =8,2, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 4,84 (dt,J =11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,69 (dd,J =9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J =11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,48 (d,J= 5,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,83 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 1,29 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5 -68,27 (d,J= 8,2 Hz). LCMS: Pureza 98 %, MS (m/e) 492 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-A/-(8-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[6]azep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-38)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de met¡leno-d2) 57,97 (t, J= 0,9 Hz, 1H), 7,88(d, J =7,4 Hz, 1H), 7,71 (td,J =8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 7,04 (ddd,J =7,4, 2,5, 0,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd,J= 8,2, 2,9, 0,6 Hz, 1H), 4,39 (dt,J= 11,4, 7,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,96 -2,81 (m, 1H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 2,12 -1,98 (m, 1H), 1,59 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5 -68,35 (d,J= 8,1 Hz). LCMS: Pureza 95 %, MS (m/e) 476 (M+H)+.
(S)-4-((6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-N-(8-(4-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-39)
1H NMR (400 MHz, Cloruro de met¡leno-d2) 57,97 (q,J= 0,9 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,71 (td,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,04 (ddd,J= 7,4, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 6,77 (ddd,J= 8,1, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 4,38 (dt,J= 11,5, 7,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,48 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,95 -2,81 (m, 1H), 2,73 -2,58 (m, 2H), 2,09 -2,01 (m, 1H) (td,J= 11,5, 8,0 Hz, 1H), 1,82 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 6H).19F NMR (376 MHz, cloruro de met¡leno-d2) 5 -68,35 (d,J= 8,3 Hz). LCMS: Pureza 94 %, MS (m/e) 490 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-N-(8-((4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡ml)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-40)
1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 57,97 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J =7,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,56 (app m, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 3H), 7,04 (dd,J= 7,4, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd,J= 8,2, 2,8 Hz, 1H), 4,39 (dt,J= 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,68 (ddd,J= 11,8, 9,1, 2,9 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 3H), 2,13 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, cloruro de metileno-d2) 5 -68,30 (d,J= 8,5 Hz). LCMS: Pureza 97 %, MS (m/e) 518 (M+H)+.
(S)-4-((6-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-A/-(8-((1-h¡drox¡ddobut¡l)et¡ml)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-41)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 57,97 (q,J= 0.9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (td,J= 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 7,22 -7,15 (m, 1H), 6,98 (dd,J= 7,5, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd,J= 8,2, 2,9 Hz, 1H), 4,45 (dt,J= 11,0, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,94 -2,81 (m, 1H), 2,75 -2,59 (m, 2H), 2,59 -2,44 (m, 2H), 2,40 -2,24 (m, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H) 1,94 - 1,81 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -67,09 (d,J= 8,1 Hz). LCMS: Pureza 96 %, MS (m/e) 488 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)] [1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-42)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,09 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (ddd,J= 9,7, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,12 (ddd,J= 7,1, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 4,88 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,67 (dd,J= 9,8, 7,4 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, cloroformod) 5 168,47, 162,93, 149,10 (d,J= 14,4 Hz), 146,01 (d,J= 14,6Hz), 143,07, 140,69 (d,J= 5,3 Hz), 137,52, 130,71, 127,14, 126,49, 124,57, 121,99 (d,J= 30,7 Hz), 121,78 (d,J= 4,4 Hz), 121,30, 118,23, 77,27, 50,16, 35,65, 23,71. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -71,94. LCMS: Pureza 96 %, MS (m/z) 474/476 (M+H)+.
(S)-4-((2-Fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-A/-(7-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[¿)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-43)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,06 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,26 -7,20 (m, 2H), 7,12 -7,05 (m, 2H), 4,84 (dt,J =11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,65 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 5 168,40, 162,80, 160,42, 149,79, 148,93, 145,81 (d,J= 14,4 Hz), 142,96, 140,69 (d,J= 5,0 Hz), 135,98, 130,94, 127,09, 126,52, 123,06, 121,95 (d,J= 30,6Hz), 121,72 (d,J= 4,2 Hz), 121,16, 120,58, 94,89, 80,41, 77,11, 65,42, 50,03, 35,55, 31,42, 23,57. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -72,07. LCMS: Pureza 97 %, MS (m/z) 478 (M+H)+.
(S)-4-((2-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-N-(7-((4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡ml)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[6] [1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-44)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,05(d,J = 4,8 Hz,1H), 7,95 (d,J = 7,3 Hz,1H), 7,90 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7,52 (ddd,J =9,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,19 (d,J=16,0 Hz, 1H), 5,77 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 4,84 (dt,J= 11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,64 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,76 - 3,56 (m, 4H), 3,38 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 5 168,47; 162,88; 160,50; 150,08 (d,J= 15,7 Hz); 149,03; 145,88 (d,J= 14,5 Hz); 143,04; 140,74 (d,J= 5,4 Hz); 136,19; 131,13; 127,12; 126,65; 123,25; 121,99 (d,J= 30,5 Hz); 121,76 (d,J= 4,4 Hz); 121,29; 120,24; 107,45; 92,79; 92,55; 83,34; 82,77; 77,19; 69,29; 66,07; 64,87; 63,47; 50,10; 39,99; 37,35; 35,62; 23,66. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -72,03. LCMS: Pureza 95 %, MS (m/z) 520 (M+H)+.
(S)-4-((2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-N-(5-met¡l-4-oxo-7-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡ml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-45)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,07 (s, 1H), 7,96 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 -7,21 (m, 2H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 4,85 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,92 (ddd,J= 11,6, 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,52 (ddd,J= 11,7, 8,8, 2,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,82 (tt,J= 8,5, 4,1 Hz, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (dtd, J = 12,8, 8,8, 3,7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, cloroformod) 5168,37, 162,79, 160,41, 149,51, 145,82 (d,J= 14,5 Hz), 142,87, 140,52 (d,J = 5,3Hz), 135,94, 130,91, 126,99, 126,40, 122,96, 122,05, 121,72 - 121,49 (m), 121,36, 121,11, 93,17, 79,97, 77,13, 66,38, 50,03, 35,45, 32,13, 26,81, 23,55. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -71,95. LCMS: Pureza 98 %, MS (m/z) 504 (M+H)+.
(S)-4-((2-Fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-A/-(7-(4-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida (I-46)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,10 - 8,03 (m, 1H), 7,96 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (ddd,J= 9,6, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 4,84 (dt,J= 11,2, 7,3 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 9,7, 7,3 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 5 168,50, 162,92, 160,54, 149,64, 149,01, 145,95 (d,J= 14,5 Hz), 143,00, 140,65 (d,J= 5,3 Hz), 136,07, 131,04, 127,12, 126,53, 123,09, 122,18, 121,83 - 121,65 (m), 121,49, 121,24, 93,30, 80,10, 77,26, 66,51, 50,16, 35,58, 32,26, 26,94, 23,68. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d) 5 -71,97. LCMS: Pureza 96%, MS (m/z) 492 (M+H)+.
(S)-4-((2-Fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-A/-(7-((3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)et¡ml)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-47) 1
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,10 -8,03 (m, 1H), 7,98 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 -7,51 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 -7,24 (m, 1H), 7,16 -7,08 (m, 2H), 4,94 -4,90 (m, 2H), 4,87 (dt,J =11,3, 7,3 Hz, 1H), 4,81 -4,77 (m, 2H), 4,67 (dd,J =9,7, 7,3 Hz, 1H), 4,32 (dd,J =11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 5 168,37, 162,80, 160,42, 150,35, 148,95, 145,81 (d,J= 14,5 Hz), 145,37 (d,J= 14,3 Hz), 142,96, 140,64 (d,J=5,3 Hz), 136,17, 133,20, 131,00, 127,03, 126,58, 123,28, 121,90 (d,J =30,5 Hz), 121,67 (d,J= 4,4Hz), 121,57 (d,J = 4,4Hz), 121,20, 119,58, 88,93, 84,60, 77,11,67,38, 50,02, 35,54, 23,58. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-72,04. LCMS: Pureza 95 %, MS (m/z) 492,6 (M+H)+.
(S)-4-((2-Fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-N-(7-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)et¡n¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-48)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)88,07 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (ddd,J= 9,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 -7,26 (m, 2H), 7,13 -7,08 (m, 2H), 4,86 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,67 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 1,94 -1,80 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d)8168,37, 162,80, 160,42, 149,90, 148,91, 145,83 (d,J= 14,6 Hz), 142,91, 140,58 (d,J= 5,3 Hz), 136,01, 130,98, 127,02, 126,54, 123,07, 121,89 (d,J= 30,7 Hz), 121,63 (d,J= 4,4 Hz), 121,14, 120,52, 93,47, 81,79, 77,12, 68,19, 50,03, 38,55, 35,50, 23,55, 12,98. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-71,98. LCMS: Pureza 98 %, MS (m/z) 490,6 (M+H)+.
(S)-W-(7-Bromo-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[£)][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-4-((2,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-49)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)88,54 - 8,47 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (dt,J=9,9, 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (dd,J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 -7,07 (m, 1H), 4,74 -4,61 (m, 2H), 4,48 -4,35 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,27 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6j8168,76, 161,97 - 159,22 (m), 158,38 (d,J= 13,7 Hz), 149,36, 149,18, 147,11 (dd, J= 7,8, 5,5 Hz), 143,27, 138,48, 130,33, 127,88, 126,75, 124,93, 121,79, 119,49 (dd,J= 28,0, 5,5 Hz), 117,79, 107,19 (dd, J = 34,3, 5,4 Hz), 76,09, 50,62, 35,27, 22,24. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8-72,95 (ddd, J= 10,9, 7,9, 2,5 Hz), -73,77 (t,J= 11,0 Hz). LCMS: Pureza 97 %, MS (m/z) 492/494 (M+H)+.
(S)-4-((2,6-D¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-A/-(7-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,S-tetrah¡drobenzo[8][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-1-carboxam¡da (I-50)
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)87,98(d, J =7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63 (dt,J= 9,5, 7,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 -7,22 (m, 2H), 7,14 -7,07 (m, 1H), 6,75 (dd,J= 8,0, 2,9 Hz, 1H), 4,85 (dt,J= 11,2, 7,2 Hz, 1H), 4,67 (dd,J= 9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 11,3, 9,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,61 (s,6H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d)8168,36, 160,80 (dd,J= 122,8, 13,8 Hz), 158,35 (dd,J= 123,2, 14,0 Hz), 149,83, 148,86, 144,76 (dd,J= 7,6, 5,3 Hz), 142,75, 135,97, 132,09 (d,J= 10,0 Hz), 130,94, 128,51 (d,J= 12,1 Hz), 126,98, 126,51, 123,03, 121,04, 120,54, 118,19 (dd,J= 28,4, 6,0 Hz), 106,23 (dd,J= 34,4, 5,7 Hz), 94,74, 80,48, 77,09, 65,51, 50,04, 35,50, 31,39, 22,67. 19F NMR (376 MHz, cloroformo-d)8-71,01 (t,J= 9,7 Hz), -71,98 (t,J= 10,5 Hz).). LCMS: Pureza 97 %, MS (m/z) 496 (M+H)+.
Ejemplo 10
En este ejemplo, los compuestos de la descr¡pc¡ón se evaluaron ut¡l¡zando un ensayo b¡oquím¡co ut¡l¡zando la tecnología ADP-Glo™.
Los react¡vos ADP-Glo™ (Promega, Mad¡son, WI, EE. UU.) se descongelaron a temperatura amb¡ente. El react¡vo de detecc¡ón de qu¡nasas se preparó mezclando el regulador de detecc¡ón de qu¡nasas con el sustrato de detecc¡ón de qu¡nasas l¡of¡l¡zado.
Se preparó un volumen de reserva de 500 ml de regulador de qu¡nasa de reacc¡ón 5X mezclando 1000 pl de MgCh 1 M, 500 pl de Tr¡s-HCl 1 M a pH 7,4, 0,5 mg/ml (25 mg) de BSA y 3475 pl de H2O dest¡lado. Se preparó un volumen de materia prima de trabajo de 3 ml (2 veces) de regulador de quinasa de reacción que contenía una concentración final de 100 |jM de DTT y 4 mM de MnCh.
Los componentes de la enzima RIPK1 (Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, EE. UU.) se descongelaron en hielo. La RIPK1 diluida se preparó en regulador de reacción de quinasa 1 vez (diluido a partir de regulador 2 veces) a 31 ng/pocillo. Se preparó una solución de ensayo de ATP de base activa 166<j>M en regulador de reacción de quinasa 1 vez (diluido a partir de regulador 2 veces).
Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO a partir de 250 uM en diluciones de 4 veces y después se diluyeron 1:5 en regulador de reacción 2 veces en una placa de 96 pocillos. Se añadieron 1,0 ul de compuesto diluido a una placa de 384 pocillos por duplicado. Se añadieron 2 j l de RIPK1 activo diluido a la placa de 384 pocillos (no añadir a la columna 1) y se añadieron 2 veces el regulador rxn a la columna 1. El AKT (Anaspec, Fremont, CA, EE. UU.) a 150 nM se combinó con materia prima de ATP a un volumen igual y se añadieron 2 ul/pocillo a la placa de 384 pocillos. El volumen de reacción final fue de 5,0 jl.
La placa se centrifugó rápidamente y la reacción se incubó a 30 °C durante 30 minutos. La adición de 5 j l de ADP-Glo terminó la reacción. La placa se centrifugó rápidamente y la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación, se añadió el reactivo de detección de quinasa y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La unidad luminosa relativa (RLU, por sus siglas en inglés) de la reacción de quinasa se determinó mediante luminiscencia (luminiscencia 0,1 s) utilizando un luminómetro Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE. UU.). Los valores de IC50obtenidos de este ejemplo se proporcionan en la tabla 1.
Ejemplo 11
En este ejemplo, las células U937 y L929 se expusieron a los compuestos de la presente descripción y se llevó a cabo un ensayo de necroptosis celular para evaluar la actividad de los compuestos contra la RIP1 humana y la RIP1 murina.
Las células U937 y L929 se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassa, VA, EE. UU.). Ambas células se mantuvieron en fase de crecimiento logarítmico en medio RPMI 1640 completo (Sigma, ST Louis, MO, EE. UU.) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Sigma, ST Louis, MO, EE. UU.) a 37 °C con un 5 % de CO2. Para el ensayo de necroptosis, las células L929 se sembraron en placas Costar de 96 pocillos con fondo transparente negro de 96 pocillos en 100 pl/pocillo en placas Costar de 96 pocillos con fondo transparente (Fisher Scientific, Hampton, NH,<e>E. UU.); Las células U937 se sembraron en placas el día del ensayo en 50 pl/pocillo de medio que contenía 60 uM de zvad-FMK (Lonza, Basilea, Suiza) a 50000 células/pocillo. El medio de las células L929 se retiró de las placas de 96 pocillos y se reemplazó con 50 pl/pocillo de medio nuevo que contenía 40 uM de zvAD-FMK. Cada compuesto de la presente descripción evaluado en este ejemplo se diluyó en serie en DMSO a partir de 2,5 mM en diluciones de 4 veces, y después se diluyó 1:125 en medio completo. A continuación, se añadieron 50 pl/pocillo(2veces) del compuesto a las células de las placas. Las células se preincubaron con el compuesto durante 1 hora a 37 °C con un 5 % de CO2y antes de la adición de 10 pl/pocillo de TNFa 11x (Peprotech, Rocky Hill, NJ, EE. UU.) para obtener una concentración final de 2 ng/ml de TNFa. La cantidad relativa de células necroptosis se determinó mediante luminiscencia utilizando un luminómetro Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE. UU.) y un ensayo de reactivo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo ® (Promega, Madison, WI, EE. UU.) añadidos según las instrucciones del fabricante después de 18 horas de estimulación con TNFa a 37 °C con un 5 % de CO2. Los resultados de este ejemplo se resumen en la Tabla 2. Este ejemplo establece que los compuestos descritos en la presente memoria tienen una actividad inesperadamente potente contra la RIP1 humana y la RIP1 murina, lo que permite su evaluación en modelos murinos de enfermedadin vivo.Estos resultados son útiles para determinar las dosis seguras y eficaces para los seres humanos.
Ejemplo 12
En este ejemplo, se utilizó un ensayo modelo murino de hipotermia aguda para evaluar la capacidad de los compuestos descritos en la presente memoria para inhibir la hipotermia inducida por el TNF-alfa.
Los ratones hembra C57BL/6 se agrupan aleatoriamente y se pesan el día -1. El día del estudio (día 0), a los ratones se les suministra el vehículo o artículo de prueba mediante sonda oral. Quince minutos después del suministro oral de los agentes de ensayo, a cada ratón se le suministra una inyección intraperitoneal (IP) de solución que contiene el factor de necrosis tumoral alfa recombinante humano (TNF-a, 25,0 |jg) y zvad-FMK (200 |jg). La temperatura corporal se mide a las 0 horas (antes de las inyecciones IP) y cada hora mediante un dispositivo de medición de temperatura con sonda rectal. Tres (3) horas después de las inyecciones IP de TNF-a y zvAd/Fmk, los ratones se sacrifican por asfixia con CO2y se extrae sangre mediante punción cardíaca. El suero y el plasma se recolectan para determinar los niveles de citocinas y compuestos, respectivamente. Se incluyen grupos separados de ratones (ratones satélite) para la determinación de los niveles del compuesto en el plasma en el momento del suministro de TNFa/zVAD-FMK.
Ciertos aspectos de la descripción de la invención proporcionan un compuesto, compuestos o composiciones de estos para atravesar la barrera hematoencefálica. Los compuestos y composiciones descritos muestran una penetración cerebral suficiente como posibles agentes terapéuticos en enfermedades neurológicas. La penetración cerebral puede evaluarse evaluando la relación cerebro libre/plasma (Bu/Pu) medida en estudios farmacocinéticosin vivoen roedores. Los expertos en la técnica conocen otros métodos para evaluar la penetración cerebral. Véase, por ejemplo, Liu, X. y col., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008.
Ejemplo 13
2-((trimetilsilil)etinil)espiro[3,3]heptan-2-ol
Se calentó un matraz de dos cuellos que contenía una barra de agitación, se enfrió a temperatura ambiente a vacío y se volvió a llenar con argón mediante un globo. Se transfirió trimetilsililacetileno (1,4 ml, 1,0 g, 10,2 mmol) seguido de THF seco al matraz y se enfrió a -780C. Se añadió gota a gota n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 7,0 ml, 11,2 mmol) durante un período de 15 minutos a la solución en agitación anterior. Después de 30 minutos, a la solución de reacción se añadió espiro[3,3]heptanona (1,0 ml, 1,0 g, 9,09 mmol) durante 15 minutos, se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y a 0 °C durante 1 hora. La solución de reacción se inactivó con agua acuosa enfriada con hielo. NH4Cl (5 ml) lentamente, se concentró para eliminar los volátiles diluidos con Et2O (30 ml) y H2O (10 ml). Tras separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con más cantidad de Et2O (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se agitaron sobre Na2SO4anhidro, se pulieron, se filtraron y se concentraron. Al secar el concentrado bruto a alto vacío, se proporcionó 2-((trimetilsilil)etinil)espiro[3,3]heptan-2-ol (1,71 g, 81 %) como un sólido blanco que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H<n>M<r>(400 MHz, cloroformo-d)82,54 -2,43 (m, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 0,15 (s, 9H). (Se utilizaron tinciones de PMA, KMnO4y molibdato de amonio para conocer el progreso de la reacción)
2-etinilespiro[3.3]heptan-2-ol
A la solución de agitación de 2-((trimetilsilil)etinil)espiro[3.3]heptan-2-ol (1,71 g, 8,2 mmol) en Et2O seco (30 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se le añadió n-Bu4NF.3H2O sólido de una vez. Después de 2 h, la solución de reacción de color marrón pálido transparente se inactivó con solución acuosa saturada NH4Cl( 10ml) lentamente durante un período de10minutos, se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con H2O( 6ml) y Et2O (20 ml). Tras separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con más cantidad de Et2O (3 x 20 ml). Al lavar las capas orgánicas combinadas con agua( 10ml), NaHCO3acuoso( 10ml) y salmuera sucesivamente, la capa orgánica se separó, se agitó sobre Na2SO4anhidro, se filtró con pulido, se concentró y se obtuvo etinilespiro[3,3]heptan-2-ol (1,11 g, 99 %) como un líquido marrón tenue. El compuesto del título obtenido de este modo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)82,58 -2,46 (m, 3H), 2,43 (br s, 1H), 2,30 -2,21 (m, 2H), 2,16 -2,06 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H). (Se utilizaron tinciones de PMA, KMnO4y molibdato de amonio para conocer el progreso de la reacción)
6-((Trimetilsilil)etinil)-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ol
De modo análogo a la preparación de 2-((trimetilsilil)etinil)espiro[3,3]heptan-2-ol, se obtuvo 6-((trimetilsilil)etinil)-2-oxaespiro[3,3]heptan-6-ol se obtuvo mediante la reacción del acetiluro de trimetilsilil-litio con 2-oxaespiro[3,3]heptan-6-ona como un sólido bruto de color marrón pálido y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)84,75 -4,62 (m, 4H)), 2,77 -2,60 (m, 2H), 2,47 -2,36 (m, 2H), 2,23 (s, 1H), 0,14 (s, 9H).
6-etinil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ol
6-etinil-2-oxaespiro[3,3]heptan-6-ol se preparó de modo similar a la preparación de 2-etinilespiro[3,3]heptan-2-ol y se obtuvo como un sólido de color marrón pálido y se utilizó en el siguiente paso con purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)84,74 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,24 (s, 1H).
1-Metil-4-(2-metilbut-3-in-2-il)piperazina
1-metil-4-(2-metilbut-3-in-2-il)piperazina se preparó mediante el procedimiento modificado de Imada, Y.; Yurasa, M.; Nakamura, I.; Murahashi, S.-i. J.Org.Chem.1998, 63, 2342-2347.
A una solución verde pálida en agitación de CuCl (0,10 g, 10 mmol) en THF seco bajo argón a temperatura ambiente, se añadió sucesivamente 1-metilpiperazina (1,10 g, 1,22 ml, 11 mmol) NEt3(1,11 g, 1,53 ml, 11 mmol) durante un período de 20 min. Tras agitar la mezcla heterogénea azul durante 10 minutos, acetato de 2-metilbut-3-in-2-ilo (1,27 g, 10 mmol) (Lepronier, A.; Achard, T.; Giordano, L.; Tenaglia, A.; Buono, G.; Clavier, H. Adv. Sint. Catal. 2016. 358 (4), 631-642. Bartoli, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R.; Marcantoni, E.; Massaccesi, M.; Rinaldi, S.; Sambri, L. Synlett 2003, 39 42.) en THF seco (5 ml) se añadió lentamente durante un período de 20 minutos y se observó una leve exotermia. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 minutos, se calentó a 580C durante 7 h y se enfrió. La mezcla de reacción de color rojo parduzco se diluyó con Et2O (70 ml) y NaHCO3acuoso (40 ml). Tras separar la capa orgánica, la capa acuosa heterogénea de color rojo se extrajo con Et2O (3x75 ml). Las capas orgánicas de color verde pálido combinadas se lavaron con NaHCO3acuoso (40 ml) seguido de NaCl acuoso sucesivamente, se agitaron sobre Na2SO4anhidro y se filtraron a través de celite®. El filtrado se concentró y se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo bruto (1,16 g). Purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice (columna de oro Combiflash® Teledyne RediSep® 12G). A: CH2Ch B B: 20% MeOH/ CH2Ch@15 % B/A. La detección *A 220 y 230 nm) proporcionó un sólido blanquecino (0,54 g, rendimiento del 33 %). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 62,67 (br s, 4H), 2,46 (br s, 4H), 2,26 (app s, 4H), 1,37 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 685,55, 71,50, 55,45, 53,82, 46,64, 45,88, 27,71.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, de fórmula I
    Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, en el que: el anillo B es heteroarilo; cada R1 es independientemente un grupo -enlazador-R6, en el que el enlazador es alifático C1-10en el que el alifático es alquinilo, y R6 es heterociclilo, Rb, -C(Rf)3o -C(Rf)=C(Rf)2; R2 es Ra; R3 es Ra; si está presente, cada R4 es independientemente Re; L es un heteroátomo o alifático C1-10;; Y es CH2u O; Z es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, u OH; m es 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1 o 2; Ra es independientemente, cada vez que aparece, H o D, alifático C1-10, haloalifático C1-10, aromático C5-10, heterocíclico C3-6o espiroheterocíclico C3-10; Rb es independientemente, cada vez que aparece, -OH, -SH, -ORc, -SRc, -NRdRd, -Si(Ra)3, -C(O)OH, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd, -OC(O)NRdRd, u -OC(O)alquilo C1.10; Rc es independientemente, cada vez que aparece, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo -6, o aromático C5-10; Rd es independientemente, cada vez que aparece, H; alquilo C1-6, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 Re o un heterociclilo C3-9; cicloalquilo C3-6, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 Re; heterocíclico C3-6, que puede estar sustituido con 1 ,2 o 3 Re; arilo C5-10, que puede estar sustituido con 1 ,2 o 3 Re; heteroarilo C5-10, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 Re; o dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a los mismos proporcionan un heterocíclico C3-9, que puede estar sustituido con uno o más Re, o un heteroarilo C5-10, que puede estar sustituido con uno o más Re; Re es independientemente, cada vez que aparece, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-10u -ORa; y Rf es independientemente, cada vez que aparece, -alquil-fosfato, Ra, Rb o Re, o dos grupos Rf junto con el átomo de carbono unido a los mismos proporcionan un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-6, que puede estar sustituido con uno o más Re, o un heterocíclico C3-10, que puede estar sustituido con uno o más Re o acilo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que el anillo B es pirazolilo o piridinilo.
  4. 4. El compuesto I está unido al
  5. 5. El compuesto
  6. 6. El compuesto
  7. 7. El compuesto
  8. 8. El compuesto
  9. 9. El compuesto
  10. 10. El compuesto s está sustituido
  11. 11. El compuesto
    Z es
    p es 0, 1, 2, 3 o 4; y si está presente, cada R5es independientemente Re.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que cada R5es independientemente OH, CF3, metilo o fluoro.
  13. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en el que p es 0 o 1.
  14. 14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el resto -L-Z es (6-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (2-metilpiridin-5-il)oxi, (2-fluoropiridin-5-il)oxi, piridin-2-ilmetilo, (6-trifluorometilpiridin-2-il)metilo, (6-hidroxipiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-metilpiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-5-il)metilo, (2-fluoropiridin-3-il)metilo, (2,6-difluoropiridin-3-il)metilo, pirimidin-2-ilmetilo o piridin-4-ilmetilo.
  15. 15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que m es 1.
  16. 16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que al menos un R1se selecciona entre los siguientes:
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es: I-1: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-2: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-3: (S)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida; I-4: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)picolinamida; I-5: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-6: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-7: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-8: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-9: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-10: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-hidroxipiridin-2-il)metil)picolinamida; I-11: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)picolinamida; I-12: (S)-N-(7-((3-hidroxioxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)picolinamida; I-13: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-14: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-15: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-16: (S)-4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-17: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridazin-3-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-26: (S)-4-((2-fluoropindin-3-N)metN)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etmN)-5-iTietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-27: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)picolinamida; I-29: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-31: (S)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-32: (S)-4-((6-fluoropindin-2-N)metN)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-N)etmN)-5-iTietN-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-33: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2.3.4.5- tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-34: (S)-4-((6-fluoropindin-2-N)metN)-N-(5-iTietN-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-N)etmN)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-35: (S)-N-(8-bromo-1-irietN-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-N)-4-((6-fluoropindin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-36: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1 -carboxamida; I-37: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-38: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-39: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-40: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-1-metil-2-oxo-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-41: (S)-4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-N-(8-((1-hidroxicidobutil)etinil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-43: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-44: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-45: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(5-metil-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-46: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(4-hidroxi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-47: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; I-48: (S)-4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-((1-hidroxiciclobutil)etinil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; o I-50: (S)-4-((2,6-difluoropiridin-3-il)metil)-N-(7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-1-carboxamida. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple.
ES20780407T 2019-09-06 2020-09-04 Heterocyclic rip1 kinase inhibitors Active ES3036123T3 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962897223P 2019-09-06 2019-09-06
US201962932404P 2019-11-07 2019-11-07
US202063001016P 2020-03-27 2020-03-27
US202063004290P 2020-04-02 2020-04-02
US202063004301P 2020-04-02 2020-04-02
US202063004319P 2020-04-02 2020-04-02
PCT/US2020/049540 WO2021046447A1 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Heterocyclic rip1 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3036123T3 true ES3036123T3 (en) 2025-09-12

Family

ID=72561994

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20775515T Active ES3043457T3 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
ES20780407T Active ES3036123T3 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
ES20775520T Active ES3036122T3 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20775515T Active ES3043457T3 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20775520T Active ES3036122T3 (en) 2019-09-06 2020-09-04 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

Country Status (21)

Country Link
US (7) US11479543B2 (es)
EP (3) EP4025568B1 (es)
JP (4) JP7760493B2 (es)
KR (3) KR102793183B1 (es)
CN (3) CN114728918B (es)
AU (3) AU2020341681B2 (es)
BR (3) BR112022002581A2 (es)
CA (2) CA3149926A1 (es)
CO (1) CO2022002630A2 (es)
DO (1) DOP2022000051A (es)
EC (1) ECSP22016571A (es)
ES (3) ES3043457T3 (es)
IL (3) IL290779A (es)
JO (1) JOP20220062A1 (es)
MX (3) MX2022002737A (es)
PE (1) PE20221628A1 (es)
PH (1) PH12022550536A1 (es)
PY (2) PY2052250A (es)
SA (3) SA522431866B1 (es)
TW (3) TW202122389A (es)
WO (3) WO2021046407A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3317269B1 (en) * 2015-07-02 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
HRP20231381T1 (hr) 2018-05-03 2024-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu
MD3788045T2 (ro) * 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
JP7493586B2 (ja) 2019-09-06 2024-05-31 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
CA3149926A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
SI4055021T1 (sl) 2019-11-07 2026-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterociklične spojine, ki inhibirajo rip1
CA3169099A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TWI840311B (zh) 2020-07-01 2024-04-21 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
AR125587A1 (es) * 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN113045560B (zh) * 2021-03-30 2022-09-06 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用
EP4329765A4 (en) * 2021-04-27 2025-06-11 Merck Sharp & Dohme LLC Phenylazepines as RIPK1 inhibitors and methods of using them
WO2022231928A1 (en) * 2021-04-27 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Llc Ripk1 inhibitors and methods of use
CN114989156B (zh) * 2021-05-19 2024-07-05 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种受体相互作用蛋白抑制剂及其制备方法和用途
WO2023020486A1 (zh) * 2021-08-17 2023-02-23 广州市恒诺康医药科技有限公司 Rip1激酶抑制剂类化合物及其组合物和用途
CN115737650B (zh) * 2021-09-03 2024-06-28 复旦大学 一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗结核病药物中的应用
CN118284604A (zh) * 2021-09-17 2024-07-02 比西切姆有限公司 作为ripk1抑制剂的稠合杂环
WO2023138317A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 中国科学院上海药物研究所 具有ripk1抑制活性的化合物、其制备方法及其用途
US20250197390A1 (en) * 2022-03-16 2025-06-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused heterocyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN115353513A (zh) * 2022-07-29 2022-11-18 中国人民解放军海军军医大学 一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物及其应用
KR20260028105A (ko) * 2023-06-26 2026-03-03 아토스 테라퓨틱스, 인크. 자가면역 질환의 치료를 위한 소분자
CN119528914A (zh) * 2023-08-31 2025-02-28 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯并氮杂䓬酮类衍生物及其用途
WO2025153090A1 (zh) * 2024-01-19 2025-07-24 无锡奕拓医药科技有限责任公司 一种多并环化合物、其药物组合物及其用途
CN120365288A (zh) * 2024-01-23 2025-07-25 南京天印健华医药科技有限公司 作为ripk1抑制剂的杂环化合物

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
DK0431519T3 (da) 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
DE69228827T2 (de) 1991-12-18 1999-10-21 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Mehrschichtige sperrstrukturen
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
EP2192838A4 (en) 2007-08-15 2011-07-27 Harvard College HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
CN106573006A (zh) * 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
BR112017017411A2 (pt) 2015-02-13 2018-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida
EP3317269B1 (en) 2015-07-02 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases
ES2885474T3 (es) 2015-10-13 2021-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Derivados de sibirilina para la utilización en la prevención y/o tratamiento de trastornos asociados a la necroptosis celular
AU2016340527B2 (en) 2015-10-23 2020-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
US20200062735A1 (en) * 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
MD3788045T2 (ro) * 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
HRP20231381T1 (hr) 2018-05-03 2024-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu
TW202019913A (zh) 2018-06-26 2020-06-01 中國科學院上海有機化學研究所 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
WO2020088194A1 (zh) * 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CN111138448B (zh) 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
JP7493586B2 (ja) 2019-09-06 2024-05-31 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
CA3149926A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
SI4055021T1 (sl) 2019-11-07 2026-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterociklične spojine, ki inhibirajo rip1
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TWI840311B (zh) 2020-07-01 2024-04-21 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020343671B2 (en) 2023-11-30
US12331036B2 (en) 2025-06-17
JP7760493B2 (ja) 2025-10-27
CN115279763A (zh) 2022-11-01
EP4025568A1 (en) 2022-07-13
EP4025572B1 (en) 2025-05-07
TW202122389A (zh) 2021-06-16
KR102793183B1 (ko) 2025-04-09
EP4025574B1 (en) 2025-05-07
CN115279763B (zh) 2025-01-28
CA3149963A1 (en) 2021-03-11
IL291033A (en) 2022-05-01
KR102785137B1 (ko) 2025-03-25
KR20220042429A (ko) 2022-04-05
TW202122391A (zh) 2021-06-16
US20240368119A1 (en) 2024-11-07
PH12022550536A1 (en) 2023-07-31
NZ785330A (en) 2025-06-27
WO2021046407A8 (en) 2022-02-24
MX2022002737A (es) 2022-08-10
SA522431866B1 (ar) 2024-10-29
KR102824407B1 (ko) 2025-06-25
CA3149926A1 (en) 2021-03-11
US20210070744A1 (en) 2021-03-11
JOP20220062A1 (ar) 2023-01-30
PY2052250A (es) 2021-10-05
TW202122388A (zh) 2021-06-16
AU2020341681B2 (en) 2024-02-15
IL290780B1 (en) 2026-03-01
SA522431867B1 (ar) 2024-10-29
ES3036122T3 (en) 2025-09-12
JP7443495B2 (ja) 2024-03-05
AU2020341681A1 (en) 2022-03-17
EP4025568B1 (en) 2025-05-14
CN114728918B (zh) 2025-06-17
AU2020343681B2 (en) 2024-01-18
CO2022002630A2 (es) 2022-06-21
JP2022546520A (ja) 2022-11-04
MX2022002719A (es) 2022-08-10
IL290779A (en) 2022-04-01
US11479543B2 (en) 2022-10-25
IL290780A (en) 2022-04-01
US20230322732A1 (en) 2023-10-12
US20230112865A1 (en) 2023-04-13
US20210070735A1 (en) 2021-03-11
WO2021046407A1 (en) 2021-03-11
DOP2022000051A (es) 2022-08-15
KR20220042204A (ko) 2022-04-04
WO2021046382A1 (en) 2021-03-11
EP4025574A1 (en) 2022-07-13
PY2052241A (es) 2023-01-17
US11407736B2 (en) 2022-08-09
WO2021046447A1 (en) 2021-03-11
JP2022547504A (ja) 2022-11-14
PE20221628A1 (es) 2022-10-19
MX2022002718A (es) 2022-08-10
CN114761398A (zh) 2022-07-15
US20210070743A1 (en) 2021-03-11
JP2022547014A (ja) 2022-11-10
KR20220042431A (ko) 2022-04-05
AU2020343681A1 (en) 2022-03-17
EP4025572A1 (en) 2022-07-13
US20230057341A1 (en) 2023-02-23
BR112022002991A2 (pt) 2022-06-28
JP2024037954A (ja) 2024-03-19
ES3043457T3 (en) 2025-11-25
CN114728918A (zh) 2022-07-08
CA3149900A1 (en) 2021-03-11
ECSP22016571A (es) 2022-08-31
BR112022002581A2 (pt) 2022-07-19
JP7376218B2 (ja) 2023-11-08
AU2020343671C1 (en) 2024-02-29
TWI895282B (zh) 2025-09-01
CN114761398B (zh) 2025-03-11
AU2020343671A1 (en) 2022-03-17
SA522431869B1 (ar) 2024-07-31
BR112022002580A2 (pt) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3036123T3 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
ES3055608T3 (en) Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
WO2021203011A1 (en) Rip1k inhibitors
CA3149729A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
JP7673223B2 (ja) 複素環ｒｉｐ１キナーゼ阻害剤
EA048929B1 (ru) Соединения, ингибирующие rip1, и способы их получения и применения
EA047748B1 (ru) Гетероциклические соединения, ингибирующие rip1