ES3036365T3

ES3036365T3 - Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals

Info

Publication number: ES3036365T3
Application number: ES23206906T
Authority: ES
Inventors: Anne Lehay; Annie Flochlay-Sigognault
Original assignee: Intervet International BV
Current assignee: Intervet International BV
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2025-09-18
Anticipated expiration: 2034-12-19
Also published as: EP4306168B1; MX2016008118A; ES2971061T3; US11883530B2; MX373872B; US20240122849A1; RU2688919C1; JP6581586B2; US20160317439A1; RU2019114223A; HUE066811T2; RU2016129474A; US20200000720A1; CN105813651A; JP2016540809A; EP3082867B1; EP4306168A3; PL4306168T3; CN110327468B; HUE072822T2

Abstract

Esta invención está dirigida a una composición farmacéutica para administración en agua potable que comprende compuestos de isoxazolina de fórmula (I) y un tensioactivo de polisorbato y éter monoetílico de dietilenglicol (transcutol); y al uso de la composición para tratar o prevenir infestaciones parasitarias de animales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de isoxazolina y uso de las mismas en la prevención o el tratamiento de infestaciones parasitarias en animales

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de isoxazolina para su uso en animales.

Antecedentes de la invención

Se conocen en la técnica compuestos de isoxazolina y se sabe que los compuestos de esta clase poseen una actividad excelente contra las infestaciones por parásitos en los animales.

Los compuestos de isoxazolina y su uso como antiparasitarios se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense US 2007/0066617, US 2013/0065846, y las solicitudes de patente internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 y WO 2010/079077. Aunque se conocen diferentes vías de administración, la administración de principios activos a través de sistemas de agua de bebida a animales criados de forma intensiva, como cerdos y aves de corral, es beneficiosa, porque permite la administración simultánea a un elevado número de animales durante un periodo de tiempo definido.

Muchas explotaciones porcinas y avícolas ya están equipadas con los dispositivos necesarios para administrar la medicación a través de los sistemas de agua de bebida.

Estos sistemas de agua de bebida en las granjas son complejos sistemas de depósitos, bombas dosificadoras, tuberías, bobinas, bebederos y tetinas. Un establo promedio puede contener cientos de metros de tuberías con muchas bobinas y cientos de copas y/o tetinas individuales.

El agua del sistema de agua de bebida de una explotación porcina o avícola obedece a los principios del flujo laminar a través de las tuberías y serpentines y está sometida a las denominadas fuerzas de "cizallamiento" que afectarán a la velocidad de flujo. En un sistema de tuberías tan complejo existe un riesgo considerable de segregación o sedimentación del medicamento, sobre todo cuando se trata de compuestos insolubles en agua.

En general, la eficacia de la medicación a través del sistema de agua de bebida depende en gran medida de la calidad de la composición (y de su estabilidad en el sistema de agua de bebida) y de la palatabilidad de la medicación. Una composición adecuada debe proporcionar la máxima disponibilidad del principio activo, segregación y sedimentación mínimas o nulas del compuesto activo en el sistema de agua de bebida, bombas de medicación, tetinas, etc., una dosificación precisa y una distribución homogénea del principio activo en el agua de bebida y una estabilidad garantizada del principio activo en la propia composición y tras la dilución hasta la concentración objetivo en el agua de bebida medicada.

Dichas composiciones farmacéuticas no están disponibles en el estado de la técnica.

La composición farmacéutica que se proporciona en la presente invención aborda estos requisitos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de isoxazolina de fórmula (I),

fórmula (I),

En donde

R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,

n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3,

R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2CI,

T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y,

Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros;

Q= X-NR3R4 o un anillo de N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales;

X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,

R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,

en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);

R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;

o R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal o solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende monoetiléter de dietilenglicol y un tensioactivo de polisorbato para su uso en la prevención o el tratamiento de las infestaciones por parásitos de animales, en donde la composición se administra por vía oral a través del agua de bebida.

Otro aspecto de la presente invención es un agua de bebida medicada que comprende una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente y agua.

Otro aspecto de la presente invención es un método de preparación de agua de bebida medicada para animales mediante la dilución de una composición farmacéutica como la descrita anteriormente con agua de bebida.

Otro aspecto de la presente invención es el agua de bebida medicada como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de infestaciones parasitarias de los animales.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores han demostrado que las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que comprenden un compuesto de isoxazolina como se describe a continuación, y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende monoetiléter de dietilenglicol y un tensioactivo de polisorbato son estables y eficaces en la profilaxis (prevención) y terapia (tratamiento) de infestaciones parasitarias de animales. Además, se ha demostrado que dichas composiciones son adecuadas para preparar agua medicada que sea lo suficientemente estable y pueda distribuirse homogéneamente en el sistema para permitir la administración de una cantidad eficaz de compuestos de isoxazolina a animales a través de sistemas de agua de bebida.

El compuesto de isoxazolina para su uso en la presente invención se puede describir mediante la fórmula (I):

fórmula (I)

en donde

R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,

n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3,

R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,

Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;

Q= X-NR3R4 o un anillo de N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales ZA, ZB ZD;

X = CH2, CH(CH3), CH(CN), c o , c s ,

R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o

R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

y

en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3).

En una realización preferida de la fórmula (I), T se selecciona entre

T-17 T-18

en donde en T-1, T-3 y T-4, el radical Y es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo, haloetilo. En una realización preferida de la fórmula (I), Q se selecciona entre

en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente.

ZB =

ZD =

Los compuestos de isoxazolina preferidos de fórmula (I) para su uso en la presente invención son:

(continuación)

3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclopropilo H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH2CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-1 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - C(O)

Los compuestos de isoxazolina especialmente preferidos para su uso en la presente invención son

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-Cl, 5Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7

3-Cl, 5Cl CF3 - - T-2 - Q-1 ZB-7

3-Cl, 5Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7

3-Cl, 5Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1

3-Cl, 5Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3 Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - C(O)

3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH3 T-20 - Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - C(O)

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - C(O)

3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - C(O) (continuación)

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X

3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclopropilo H T-22 F Q-1 - CH2

Un compuesto de isoxazolina más preferido para su uso en la presente invención tiene la fórmula (II),

fórmula II

en donde

R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí hidrógeno, Cl o CF3, preferentemente R1a y R1c son Cl o CF3 y R1b es hidrógeno,

T es

en donde

Y es metilo, bromo, CI, F, CN o C(S)NH2, y

Q es como se ha descrito anteriormente.

En otra realización preferida, en la Fórmula (II) R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.

En una realización, el compuesto de isoxazolina es 4-[5-(3,5-d¡dorofen¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l]-2-met¡l-N-[(2,2,2-tr¡fluoro-et¡lcarbamo¡l)-met¡l]-benzam¡da (Ca S RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).

En otra real¡zac¡ón, el compuesto de ¡soxazol¡na es (Z)-4-[5-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l]-N-[(metox¡¡m¡no)met¡l]-2-met¡lbenzam¡da (CAS RN 928789-76-8).

En otra real¡zac¡ón, el compuesto de ¡soxazol¡na es 4-[5-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-met¡l-N-(t¡etan-3-¡l)benzam¡da (CAS RN 1164267-94-0) que se desveló en el documento W02009/0080250.

En otra real¡zac¡ón prefer¡da, el compuesto de ¡soxazol¡na es 4-[5-[3-Cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4,5-d¡h¡dro-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-¡soxazol¡l]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no]et¡l]-1-naftalenocarboxam¡da (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que se d¡vulgó en el documento WO2007/079162.

En otra real¡zac¡ón, el compuesto de ¡soxazol¡na es etanona, 1-[5'-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,5-d¡h¡dro-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-¡soxazol¡l]esp¡ro[azet¡d¡n-3,1'(3'H)-¡sobenzofuran]-1-¡l]-2-(met¡lsulfon¡l)- (Sarolaner) (CAS RN-1398609-39-6).

En otra real¡zac¡ón, el compuesto de ¡soxazol¡na es 2-t¡ofenocarboxam¡da, 5-((5S)-4,5-d¡h¡dro-5-(3,4,5-tr¡clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-¡soxazol¡l)-3-met¡l-N-(2-oxo-2-((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)et¡l)-(lNN Lot¡laner) (CAS RN- 1369852-71-0).

En otra real¡zac¡ón, el compuesto de ¡soxazol¡na es 5-[5-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,5-d¡h¡dro-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-¡soxazol¡l]-3-met¡l-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no]et¡l]-2-t¡ofenocarboxam¡da (C<a>S RN 1231754-09-8) que se desveló en el documento WO2010/070068.

El uso de la presente ¡nvenc¡ón comprende el uso de mezclas racém¡cas, por ejemplo, cant¡dades ¡guales de los enant¡ómeros de d¡chos compuestos de ¡soxazol¡na como se han descr¡to anter¡ormente. Además, el uso de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluye compuestos de ¡soxazol¡na que están enr¡quec¡dos en comparac¡ón con la mezcla racém¡ca en un enant¡ómero de fórmula 1. Tamb¡én se ¡ncluyen los enant¡ómeros esenc¡almente puros de d¡chos compuestos de ¡soxazol¡na.

Cuando está enr¡quec¡do enant¡omér¡camente, un enant¡ómero está presente en mayores cant¡dades que el otro y el grado de enr¡quec¡m¡ento puede def¡n¡rse por una expres¡ón de exceso enant¡omér¡co ("ee"), que se def¡ne como (2xl)-100 %, en donde x es la fracc¡ón molar del enant¡ómero dom¡nante en la mezcla (por ejemplo, un ee del 20 % corresponde a una relac¡ón de 60:40 de enant¡ómeros). Preferentemente, las compos¡c¡ones para su uso en la presente ¡nvenc¡ón t¡enen al menos un 50 % de exceso enant¡omér¡co; más preferentemente, al menos un 75 % de exceso enant¡omér¡co; aún más preferentemente, al menos un 90 % de exceso enant¡omér¡co; y, lo más preferentemente, al menos un 94 % de exceso enant¡omér¡co del ¡sómero más act¡vo. Son de particular ¡nterés las real¡zac¡ones enant¡omér¡camente puras del ¡sómero más act¡vo.

Los compuestos de ¡soxazol¡na como se han descr¡to anter¡ormente pueden ¡nclu¡r centros qu¡rales ad¡c¡onales. El uso de la presente ¡nvenc¡ón comprende mezclas racém¡cas así como conf¡gurac¡ones estereoscóp¡cas enr¡quec¡das y esenc¡almente puras en estos centros qu¡rales ad¡c¡onales.

La referenc¡a al compuesto de ¡soxazol¡na en esta memor¡a descr¡pt¡va ¡ncluye enant¡ómeros, sales y solvatos, así como N-óx¡dos de los m¡smos que se pueden produc¡r med¡ante métodos convenc¡onales.

El compuesto de ¡soxazol¡na como se ha descr¡to anter¡ormente está generalmente presente en la compos¡c¡ón de la presente ¡nvenc¡ón en una cant¡dad de aprox¡madamente 0,001 mg/ml a aprox¡madamente 100 mg/ml.

Una composición farmacéutica preferida según la presente invención es una solución concentrada. Dicha solución concentrada comprende entre 1,5 mg/ml y 100 mg/ml del compuesto de isoxazolina, especialmente fluralaner.

Las composiciones según la invención tienen propiedades especialmente favorables, tales como estabilidad prolongada tras el almacenamiento y ausencia de precipitación del compuesto de isoxazolina tras la dilución de dicha composición en agua.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende un portador farmacéuticamente aceptable que comprende monoetiléter de dietilenglicol y un tensioactivo de polisorbato.

Dicho portador debe ser sustancialmente puro desde el punto de vista farmacéutico o veterinario y sus componentes no deben ser tóxicos en las cantidades empleadas y deben ser compatibles con los compuestos de isoxazolina.

El monoetiléter de dietilenglicol se utiliza como disolvente en dicho portador. El monoetiléter de dietilenglicol o transcutol (n.° CAS 31692-85-0) es el compuesto de fórmula (III),

Ri --[O--(CH2)2 ]x --OR2 fórmula (III)

en donde Ri =C2 H5, R2 =H y x=2.

Los productos que contienen monoetiléter de dietilenglicol son, por ejemplo, los conocidos y comercializados, por ejemplo, con el nombre comercial Transcutol® de Gattefosse, (St Priest, Francia), en particular los productos Transcutol® V, P y HP.

Los nombres sinónimos del monoetiléter de dietilenglicol o transcutol son: 1-hidroxi-3,6-dioxaoctano, 2-(2'-etoxietoxi)etanol, 2-(2-etoxietoxi)etanol, 2-(2-etoxietioxi)etanol, 3,6-dioxa-1-octanol, 3,6-dioxa-1-oktanol, 3,6-dioxaoctan-1-ol, etildietilenglicol, APV, Carbitol, Carbitol cellosolve, Carbitol solvent, DEGEE, DEGMEE, etiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, monetiléter de diglicol, Dioxitol, Dowanol, Dowanol 17, Dowanol DE, Ektasolve DE, etanol, 2,2'-oxibis-, monoetiléter, etanol, 2-(2-etoxietoxi)-, éter monoetílico del dietilenglicol, etoxi diglicol, etoxidiglicol, etil carbitol, etil dietilenglicol, etil digol, etildietilenglicol, etil carbitol.

El monoetiléter de dietilenglicol está generalmente presente en la composición de la invención en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 75 % en peso del portador.

En algunas realizaciones, el monoetiléter de dietilenglicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 60 % en peso, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 55 %, o de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % en peso o aproximadamente el 12,5 %, 25 % o 37,5 % en peso del portador.

En una realización, la composición comprende al menos un disolvente adicional.

En una realización, la composición comprende además lactato de etilo. El lactato de etilo, también conocido como éster etílico del ácido láctico, es un éster monobásico formado a partir de ácido láctico y etanol.

En algunas realizaciones, el lactado de etilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50 % en peso, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % en peso o de aproximadamente el 12,5 %, 25 % o 37,5 % del portador.

Preferentemente, la proporción de monoetiléter de dietilenglicol con respecto al disolvente adicional, como el lactato de etilo es de aproximadamente el 75 %/25 % p/p.

En una realización, dicho disolvente adicional es un disolvente de pirrolidona, tal como 2-pirrol.

En algunas realizaciones, el 2-pirrol está presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 % en peso, o de aproximadamente el 12,5 % o el 25 % en peso del portador.

Los tensioactivos de polisorbato han mostrado características favorables en la composición de acuerdo con la presente invención. En general, puede estar presente uno o una combinación de más de un tensioactivo de polisorbato.

En contacto con el agua, el tensioactivo de polisorbato crea micelas alrededor del compuesto de isoxazolina que se solubiliza en monoetiléter de dietilenglicol y mantiene el compuesto de isoxazolina solubilizado en un medio acuoso.

Un tensioactivo de polisorbato (éster de sorbitán, derivado de poli(oxi-1,2-etanodiilo), Tween) es un agente tensioactivo no iónico soluble en agua compuesto de ésteres complejos y éster-éteres derivados de alcoholes hexahídricos, óxidos de alquileno y ácidos grasos mediante la adición de cadenas de polioxietileno a los hidroxilos del sorbitol y a los anhídridos de hexitrol (hexitanos y hexuros) derivados del sorbitol y su posterior esterificación parcial con los ácidos grasos comunes, como los ácidos láurico, palmítico, esteárico y oleico.

En una realización, el tensioactivo de polisorbato se selecciona entre uno o más de Tween 20, Tween 40, Tween 60 y Tween 80, también conocidos en la industria farmacéutica como polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. El polisorbato 20 (monolaurato de sorbitán polioxietilado), es un éster laurato, el polisorbato 60 (monoestearato de sorbitán polioxietilado) es una mezcla de ésteres de estearato y palmitato; y el polisorbato 80 (monooleato de sorbitán polioxietilado) es un éster de oleato. Dichos tensioactivos de polisorbato son comerciales y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica.

En una realización preferida, el tensioactivo de polisorbato es polisorbato 80 (monooleato de sorbitán polioxietilenado, Tween 80) cuyo nombre químico es monooleato de sorbitán polioxietilenado (20), por ejemplo, comercializado por ICI Specialty Chemicals.

El tensioactivo de polisorbato está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 89 % en peso del portador.

En algunas realizaciones, la concentración del tensioactivo de polisorbato es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 80 % en peso, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 % en peso, o de aproximadamente el 75 % en peso del portador.

La proporción entre el monoetiléter de dietilenglicol y el tensioactivo de polisorbato es <50:50 % p/p, preferentemente 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65. 40/60 % p/p. En una realización, la proporción es preferiblemente de aproximadamente 25/75 % p/p. Se ha demostrado que así se obtienen composiciones farmacéuticas especialmente estables.

Además, el portador puede contener otros ingredientes no activos o excipientes conocidos por el experto, por ejemplo, los descritos en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20.a Edición, 2000).

Opcionalmente, la composición farmacéutica también puede contener un agente antiespumante, tal como, por ejemplo, emulsión de simeticona al 30 % USP, oleato de sodio, caprilato de sodio o mezclas de los mismos.

El agente antiespumante está presente en una concentración suficiente para evitar la formación de espuma cuando la composición de la presente invención se diluye con agua. La emulsión de simeticona puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,005 % en peso del portador. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede contener también un conservante. El conservante es conocido por los expertos en la materia y puede ser, por ejemplo, alcohol bencílico, sal sódica de butilparabeno, sal sódica de metilparabeno, sal sódica de propilparabeno y mezclas de los mismos. Generalmente está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 3 % en peso del portador.

Opcionalmente, la composición farmacéutica también puede contener un antioxidante. El antioxidante es conocido por los expertos en la materia y puede ser, por ejemplo, butilhidroanisol, hidrotolueno butilado, tocoferol y su derivado, tal como succinato de a-tocoferol polietilenglicol y mezclas de los mismos. Generalmente está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso del portador.

Se entiende por "tratar" o "tratamiento", la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene una infestación parasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de los parásitos que infestan dicho animal.

El efecto de la composición según la presente invención puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto puede manifestarse directamente, es decir, matar a los parásitos inmediatamente o después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo cuando ocurre la muda, o al destruir sus huevos, o indirectamente, por ejemplo, reducir el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión.

"Profilaxis" o "prevención" significa que se previene una nueva infestación del animal con parásitos matando parásitos adultos y cualquier etapa de desarrollo/larvaria, que pueda infestar al hospedador, antes de la infestación del hospedador o directamente después de la infestación del hospedador protegido o impidiendo la generación de descendencia de los parásitos, por ejemplo, reduciendo el número de huevos depositados y/o la tasa de eclosión.

Una "cantidad eficaz", es la cantidad de un compuesto de isoxazolina necesaria para aliviar o reducir el número de parásitos en un animal y/o en su entorno, por ejemplo, la casa/edificio, y/o para inhibir el desarrollo de infecciones parasitarias en un animal, en su totalidad o en parte.

Esta cantidad se determina fácilmente mediante la observación o detección del número de parásitos, ya sea en el animal o en su entorno (por ejemplo, mediante una trampa), tanto antes como después de administrar un compuesto de isoxazolina a través del agua de bebida a dichos animales, por ejemplo, el recuento de parásitos se reduce, después de una primera administración, del 5%al 100 %.

Por tanto, un aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica según la invención que comprende dicha composición para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones parasitarias. Estas infestaciones parasitarias pueden ser tanto por ectoparásitos como por endoparásitos.

En una realización, la infestación parasitaria que se previene o trata es una infestación por ectoparásitos. Algunos ejemplos específicos de ectoparásitos incluyen, pero sin limitación, pulgas(Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp.y similares), garrapatas(Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp., Boophilussp. y similares), y ácaros(Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp., Dermanyssus sp, Ornithonyssus spp.y similares), piojos(Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp.y similares), mosquitos(Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp.,y similares) y moscas(Hematobia sp.,incluidasHaematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp.incluidaStomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp.,y similares).

En general, la composición según la presente invención puede administrarse a todas las especies de animales que necesiten tratamiento o prevención de infecciones parasitarias, como los cerdos, ganado vacuno, caballo, cabra, oveja, gato, perro, aves de corral y peces.

En una realización, el animal es un animal de ganado, tal como cerdos, ganado vacuno, cabra, ovejas o aves de corral.

En otra realización, el animal es un animal de compañía, tal como un perro, gato o caballo. En otra realización, el animal es un ave de corral o un cerdo.

La composición de acuerdo con la invención se administra preferentemente mediante vías de administración sistémica. "Administración sistémica" es una administración en un lugar alejado de un lugar en el que reside al menos una parte de los parásitos objetivo.

Mediante la administración sistémica, al menos una parte del compuesto llega al parásito objetivo a través del torrente sanguíneo del animal receptor, otros fluidos corporales (fluidos linfáticos), y/o tejidos (por ejemplo, piel o tejido adiposo).

Normalmente, el parásito ingiere el compuesto junto con la sangre del animal receptor, otros fluidos corporales y/o tejidos.

La administración sistémica puede realizarse de varias formas, por ejemplo, por vía oral, parenteral o tópica.

La administración oral puede realizarse en el pienso o el agua de bebida del animal receptor, por ejemplo, para el pienso, puede dispersarse íntimamente en el pienso habitual del animal receptor, usado como un aderezo o líquido que se añade al pienso terminado.

De acuerdo con la presente invención, la composición se administra por vía oral a través del agua de bebida. Por tanto, la presente invención también se refiere a la composición farmacéutica según lo descrito en la presente memoria descriptiva para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones parasitarias por artrópodos de animales.

Se ha demostrado en los ejemplos (véase el ejemplo 5) que la composición farmacéutica puede utilizarse para controlar eficazmente las infestaciones por artrópodos parásitos de los animales.

El ejemplo 5 muestra que la administración en el agua de bebida a aves de corral de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende un compuesto de isoxazolina como se describe en la presente memoria descriptiva, en este caso fluralaner, produjo una inhibición del 99 % de los ácaros rojos de las aves de corral durante al menos 15 días. Mediante esta inhibición de los parásitos se puede interrumpir el ciclo de vida de dichos artrópodos parásitos y evitar el establecimiento de una nueva población significativa en la unidad de producción durante todo el ciclo de producción.

En una realización, estos animales son gallinas ponedoras que producen huevos para el consumo humano. Dicha composición farmacéutica también se denomina "composición farmacéutica concentrada" o "solución concentrada".

Dicha composición farmacéutica puede fabricarse mediante procesos conocidos en la técnica. Estos procesos incluyen, por ejemplo, una variedad de procesos conocidos de mezcla, disolución y emulsión.

Por consiguiente, la composición farmacéutica está destinada a su uso en la preparación de agua de bebida medicada para administrar el medicamento al animal a través del agua de bebida del animal.

Por tanto, otra realización de la invención proporciona agua de bebida medicada que comprende una mezcla de una composición farmacéutica como se ha divulgado anteriormente y agua.

El agua de bebida medicada suele ser agua de bebida que contiene un principio activo farmacéutico y agua.

El agua de bebida medicada se produce mezclando y diluyendo la cantidad (volumen) de la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente con agua hasta la concentración del compuesto de isoxazolina que proporciona una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina para el número de animales tratados con un volumen de agua de bebida que corresponde al volumen que será consumido durante el período de tratamiento en gran medida por los animales.

Una solución prediluida (micelar) que puede utilizarse en la preparación de agua de bebida medicada como se ha descrito anteriormente, puede prepararse a partir de la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente (solución concentrada) mezclándola con un volumen definido de agua de bebida.

Dicha solución prediluida puede diluirse aún más en 1 a 5 pasos para fabricar agua de bebida medicada. Dicha solución prediluida comprende del 1 al 85 % v/v de agua, especialmente el 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 %.

Un aspecto de la presente invención es un método para preparar agua de bebida medicada, en donde la composición farmacéutica se diluye inyectándola a través de un sistema de bomba dosificadora en un sistema de agua o mezclándola con agua en un depósito de medicación.

A través del agua de bebida medicada, la composición farmacéutica descrita anteriormente puede suministrarse al animal objetivo a través de un sistema de agua de bebida de su elección mediante la mezcla y dilución de la composición con agua de bebida en el depósito de agua central o en un depósito de medicación y almacenamiento separado.

Como alternativa, el agua de bebida medicada puede prepararse inyectando la composición de acuerdo con la invención de forma continua en un sistema de anillo de alta o baja presión para la distribución de agua de bebida, utilizando un dispensador de dosis o un sistema de bomba dosificadora o un sistema de medicación dosificadora.

Los sistemas de bomba de dosificación se basan en una bomba que suministra cantidades medidas de un concentrado a las tuberías de agua con una dilución típica del 1-5 %.

Dentro de los sistemas de bombas dosificadoras, se pueden utilizar sistemas electrónicos de bombas dosificadoras como KONTI-DOS de Buerkert o bombas dosificadoras mecánicas como la bomba dosificadora accionada por agua DOSATRON®, o la bomba de medicación impulsada por agua DOSMATIC®. La diversidad de instalaciones de campo también se refiere a los propios sistemas de suministro de agua: sistemas de callejón sin salida o de circuito cerrado en diferentes longitudes con diferentes materiales de tubería (por ejemplo, PVC, hierro galvanizado) y los bebederos que se adaptan a los animales de destino, tales como los bebederos de campana, tetinas.

En una realización, la composición farmacéutica puede utilizarse para tratar o prevenir infestaciones parasitarias de animales, especialmente animales de ganadería (por ejemplo, ganado vacuno, aves de corral y cerdos) con compuestos de isoxazolina, por ejemplo, fluralaner, a través de los sistemas de agua de bebida.

La concentración final de compuesto de isoxazolina en el agua de bebida medicada depende de la cantidad eficaz, el peso corporal del animal, el consumo de agua de los animales y el período de tratamiento. En general, la cantidad eficaz por kg de peso corporal de los animales tratados viene dictada por la infección de la especie parasitaria que se esté tratando y es conocida en la técnica.

El medicador utiliza, por ejemplo, 10 ml de la composición farmacéutica definida anteriormente (solución concentrada) y la diluye con agua en una proporción aproximada de 1:200 para obtener agua de bebida medicada con un compuesto de isoxazolina, por ejemplo, fluralaner, de 0,001 a aproximadamente 1 mg/ml, especialmente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/ml.

En una realización, el agua medicada tiene una concentración de entre 0,002 y 0,2 mg/ml del compuesto de isoxazolina.

En una realización específica para el compuesto isoxazolina específico fluralaner, la concentración en el agua de bebida medicada se calcula para proporcionar la cantidad objetivo de fluralaner por peso corporal (PC) de las aves de corral tratadas en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de fluralaner por kilogramo de peso corporal y día.

Dicha cantidad está presente en el volumen de agua de bebida que consumen normalmente las aves de corral tratadas en un período de tratamiento de 2 a 24 horas, preferentemente de 4-5 a 8 horas.

La composición farmacéutica puede estar disponible durante el período de tratamiento para un solo animal; o al mismo tiempo a un grupo de animales o a todos los animales en un solo establo (casa) o granja a través del agua de bebida medicada.

La administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada definida anteriormente es especialmente útil para aves de corral y cerdos. En el caso de las aves de corral, es especialmente útil para pollos y pavos.

La administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada, tal como se ha definido anteriormente, es especialmente útil en tipos de animales de corral que se crían a escala comercial, tales como, gallinas ponedoras, cría de pollitas o pollos de reemplazo, criadores de ponedoras, pollos de engorde, y pollitas y reproductoras de engorde.

Sin embargo, la administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada, tal como se ha definido anteriormente, puede utilizarse también en otros tipos de aves de corral, tal como por ejemplo, pavos, gansos, patos, palomas, codornices o faisanes.

Se prefiere la administración a aves de corral destinadas a la reproducción o a la puesta de huevos que permanezcan más de aproximadamente 8 semanas. Esto incluye a las aves de corral que en la actualidad (todavía) no ponen huevos (como, por ejemplo, las gallinas de reemplazo). Se prefiere especialmente la administración a gallinas ponedoras.

La expresión "gallina ponedora" o "ponedora" es un término común para las hembras de pollo adultas (gallinas domésticas comunes(Gallus domesticus),que se mantienen principalmente para la puesta de huevos. Estos huevos se utilizan generalmente para el consumo como alimento humano.

La frecuencia de tratamiento con la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada depende del parásito tratado o prevenido (y de su ciclo de vida biológico) y del ciclo de producción del animal hospedador tratado.

La composición farmacéutica según la presente invención se administra a través del agua de bebida medicada al menos una vez, o dos veces por ciclo de producción del animal hospedador tratado (por ejemplo, periodo de puesta en caso de gallinas ponedoras).

Mediante esta administración de la composición farmacéutica a través del agua medicada se puede conseguir una mayor eficacia contra los parásitos, debido a las diferentes etapas del ciclo de vida de los parásitos que puede alcanzar. Mediante este régimen de administración, la población de parásitos puede reducirse a un nivel que sólo cause daños mínimos al animal y pérdidas mínimas de producción.

Para algunos parásitos, no todos los estadios de los parásitos pueden ser alcanzados por una única administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada porque estadios específicos de los parásitos no se alimentan del animal, o no están suficientemente controlados por la administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada.

Con la administración de una segunda dosis de la composición farmacéutica a través de agua de bebida medicada se puede llegar a los parásitos, que se desarrollaron (siguiendo el ciclo de vida de los parásitos) a partir de estadios parasitarios no susceptibles, o difíciles de alcanzar, por ejemplo, los que maduraron a partir de las etapas juveniles de los parásitos (tales como huevos, ninfas o pupas) durante este período.

Se prefiere especialmente la administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada con un intervalo aproximado de 7 o 14 días (dependiendo del ciclo de vida del parásito y del ciclo de producción del animal hospedador) una o dos veces durante un ciclo de producción. Es especialmente preferible la administración con 7 días de intervalo.

En una realización, la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada se administra para tratar o prevenir una infestación de ácaros. Ciertos ácaros migran desde las aves, los roedores, el material alimenticio, la materia vegetal y el polvo doméstico, y pueden atacar y molestar a animales y personas. Existen diferentes categorías de ácaros, entre ellos el ácaro de las aves(Ornithonyssus sylviarum),ácaros rojos del pollo(Dermanyssus gallinae,ácaros foliculares(Demodex folliculorum),picor o ácaros de la sarna(Sarcoptesspp.,Cheyletiellaspp.,Psorioptesspp).

En una realización preferida, la infestación por ácaros es una infestación por ácaros de las aves de corral, especialmente deDermanyssus sp.(por ejemplo,D. gallinae)y/uOrnithonyssussp., especialmenteOrnithonyssus sylviarum.

En una realización, la administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada según la invención controla las fases de los artrópodos parásitos, como los descritos anteriormente que están presentes en el entorno de las aves de corral. Las etapas de los artrópodos parásitos pueden ser todas las etapas del ciclo de vida que conoce el experto en la materia, es decir, tanto las fases juveniles (desarrollo/larval) como las fases adultas.

En una realización, la administración de la composición farmacéutica a través del agua de bebida medicada según la invención controla los artrópodos en el entorno de los animales de corral, y especialmente los pollos de engorde que generalmente no infestan directamente a los animales, pero dañan a los animales, como, por ejemplo, los escarabajos oscuros.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de la solución concentrada

Las composiciones se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:

La cantidad necesaria de tensioactivo y disolvente se pesó en recipientes adaptados y los excipientes se vertieron en el recipiente de fabricación y se pesaron de nuevo para introducir las cantidades necesarias. La mezcla se agitó hasta su completa homogeneización. El principio activo (compuesto de isoxazolina) se añadió a la mezcla de tensioactivo y disolvente con agitación de paletas defloculadas y la mezcla se agitó con agitación de paletas defloculadas hasta la disolución completa del principio activo. Con este método se prepararon las siguientes composiciones (soluciones concentradas) que contenían un 1 % en peso de fluralaner:

Se investigó la estabilidad de la solución concentrada en viales de vidrio de 10 ml a 25 °C/60 % h. r. y 40 °C/75 % h. r. durante 12 meses. La solución fue estable al menos 12 meses a 25 °C/60 % h. r. y 40 °C/75 % h. r.

Ejemplo 2

Preparación de la solución prediluida (micelar)

Las soluciones prediluidas se prepararon preparando una solución de fluralaner al 10%en peso en transcutol V o en una mezcla de transcutol V/lactato de etilo en un vial de vidrio de 10 ml, añadiendo el tensioactivo y agitando. A continuación, se añadió agua purificada a la mezcla de disolvente y tensioactivo y se agitó.

Se investigó la estabilidad de la solución diluida de fluralaner a 1 |jg/ml (Tween 80/Transcutol V 75/25) en viales de vidrio de 10 ml. Las soluciones fueron estables durante 2 días a 25 °C/60 % h. r. y al menos 15 días a 2-8 °C.

Se prepararon las siguientes soluciones prediluidas y se comprobó la estabilidad de la solución (formación de precipitados). Las soluciones prediluidas se observaron en t=0 y una alícuota se almacenó en frigorífico a 2-8 °C y otra a 40 °C/75 % h. r. durante 28 días. La estabilidad de la solución (precipitación) se evaluó visualmente en los días D0, D1, D2, D5, D7, D14, D21 y D28.

Las composiciones evaluadas se muestran en la tabla 1 a continuación: TRV= Transcutol V, EL= Lactato de etilo

continuación

Resultados:

Estudio de estabilidad de soluciones diluidas de fluralaner en lactato de etilo/Transcutol V/ Tween 80/agua purificada: No se observaron precipitados de fluralaner con las soluciones diluidas en los 5 días siguientes a la dilución, excepto en el caso de la solución diluida EL/TRV-TW80'-W-40-20-40, que precipitó el día 5., pero no durante las demás observaciones durante el período de 28 días.

Estudio de estabilidad de soluciones diluidas de Transcutol V/Tween 80/agua purificada: Solo una solución diluida, TRV-TW80-W-10-5-85 formó precipitados el día 5 a 2-8 °C y 40 °C/75 % h. r.

Ejemplo 3

Estabilidad del agua de bebida medicada

Se evaluó la estabilidad de la solución diluida de Fluralaner a 1 pg/ml, 2 pg/ml, 10|jg/ml y 20 pg/ml (Tween 80/Transcutol V 75/25 en tubos de 25m (material PE). Las soluciones se mantuvieron estables durante 4 horas (simulación del tratamiento).

Ejemplo 4

Estudio tecnológico

El estudio se realizó en un gallinero comercial con aproximadamente 36000 pollos de reposición con 4 baterías de 3 niveles cada una. 4 tuberías de PVC sin salida de agua, (78 m de largo) suministraron agua para cada batería. En las tuberías de agua se instalaron tetinas para beber (tipo Big Dutchman "boquillas de rosca" y "Top", equipadas con un gotero de plástico de un solo brazo). En esta instalación se evaluó la entrega de la composición concentrada a los bebederos utilizando tanto un sistema de bomba dosificadora como un depósito de medicación.

a) Bomba dosificadora

La bomba dosificadora y su recipiente de solución madre se instalaron en una manguera de agua que salía de la tubería de suministro de agua y terminaba en un depósito de agua dosificado para 105 l.

La bomba dosificadora se ajustó para una tasa de inyección del 5 %. El recipiente de la solución madre se llenó con un total de 8,8 l (175 x 0,05 [5 %]).

Una vez lleno el contenedor, se vertió en el recipiente el volumen calculado de 193 ml de la composición concentrada y, a continuación, se agitó.

La bomba dosificadora se conectó a la tubería de distribución de agua y el sistema de tuberías se llenó con el agua medicada.

b) Depósito de medicamentos

El depósito de medicación se llenó con 175 L de agua corriente.

Se vertió en el recipiente el volumen calculado de 193 ml de la composición concentrada y, a continuación, se agitó.

El depósito de medicación se conectó a la tubería de distribución de agua y el sistema de tuberías se llenó con el agua medicada.

No había animales en las jaulas. Por lo tanto, los conductos de agua se abrieron cada 10 minutos para imitar un flujo continuo (intermitente) de agua de bebida. En cada vaciado se dejaron fluir 7,3 l de agua medicada en el lado sin salida del tubo.

Se tomaron muestras de agua medicada de 6 bebederos: la primera y la última tetina de una línea de bebederos, y de 4 tetinas que se encuentren a la misma distancia en puntos temporales predefinidos, con un máximo de 4 h y se analizó la concentración de fluralaner.

Resultados:

Tabla 2: Sistema de depósito de medicamentos Concentración de fluralaner en las tetinas de bebida -Porcentaje de l n n r i n n min l: 11 ml = 1

Tabla 3: Sistema de bomba dosificadora Concentración de fluralaner en las tetinas de bebida -Porcentaje de la concentración nominal: 97 /ml = 100 %

La concentración de fluralaner en el agua de bebida permanece constante en el tiempo y a lo largo de la línea de agua de bebida, ya que una desviación en torno al 20 % suele ser aceptable en esta forma de administración (hasta 4 horas).

Ejemplo 5

Estudio de eficacia

Eficacia del fluralaner administrado por vía oral a través de agua de bebida medicada, para controlar las infestaciones inducidas artificialmente por el ácaro rojo(Dermanyssus gallinae)de las gallinas ponedoras. Los grupos A - D (n=6) fueron tratados con dosis de 2, 1 y 0,5 mg de fluralaner/kg de peso corporal una vez o 1 mg de fluralaner/kg de peso corporal dos veces (0,5 mg/kg de peso corporal en 2 ocasiones).

Materiales y métodos:

El consumo de agua de bebida en cada uno se midió tres días antes de la administración para calcular el consumo promedio diario de agua. Se preparó agua medicada diluyendo una solución de fluralaner (10 mg/ml) como se muestra en la tabla siguiente a la concentración de fluralaner calculada.

En D0 (grupo D además en D7), las gallinas de los grupos A-D recibieron fluralaner a través de agua de bebida medicada. El grupo E recibió agua de bebida no medicadaad libitum.

La dosis a administrar se calculó en base al peso corporal promedio de cada grupo de tratamiento, obtenido un día antes del tratamiento (D-1, D 6). Se diluyó una solución madre de fluralaner en el agua de bebida para preparar agua medicada lista para el consumo.

Se preparó agua medicada de modo que el fluralaner se administrara de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación:

El volumen de agua medicada ofrecido por grupo en D0 (grupo D también en D7) fue aproximadamente el 50 % de la ingesta media diaria calculada de agua medida previamente en el grupo respectivo para asegurar el consumo de la dosis completa.

Una vez que se consumió toda el agua medicada, el otro 50 % del volumen de la ingesta media diaria calculada de agua se suministró como agua corriente en el mismo bebedero.

En el día 1, día 5, día 8, día 12, D15, D19 y D22 cuatro de seis gallinas por grupo fueron infestadas con aproximadamente 200 ácaros deD. gallinaevivos (ninfas no alimentadas y adultos que pasaron hambre antes de la infestación durante 7 días).

De cada gallina infestada se recolectaron aproximadamente 25 ácaros ingurgitados y se incubaron durante aproximadamente 24 horas. Los ácaros muertos, dañados y/o vivos se contaron visualmente usando un binocular.

Los ácaros se clasificaron como muertos si no se determinó ningún movimiento o si los ácaros se encontraban en posición dorsal. Los ácaros se clasificaron como dañados si su movimiento no estaba coordinado.

Se calculó el porcentaje demortalidad de ácaroseinhibición de ácarospara cada grupo tratado en comparación con un grupo de control negativo no tratado.

Resultados:

El fluralaner fue bien tolerado en gallinas.

El % de mortalidad y el % de inhibición de los ácaros rojos(Dermanyssus gallinae)evaluados aproximadamente 24 horas después de la infestación de las gallinas que recibieron fluralaner por vía oral a través del agua de bebida se muestran en las Tablas 1 y 2. Se demostró un rápido inicio de acción para todas las dosis administradas.

Tabla 1: % de Mortalidad deD. gallinaeevaluada 24 horas después de la infestación

Grupo fluralaner (mg/kg de PC)<% de mortalidad de los ácaros 24 horas después de la infestación el>D1 D5 D8 D12 D15 D19 D22

A 2 100 100 100 100 77 1 0

B 1 100 100 100 94 77 2 0

C 0,5 100 100 97 55 15 0 0

D 1 (2x 0,5) 100 100 100 100 98

Tabla 2: % de inhibición deD. gallinaeevaluada 24 horas después de la infestación

Grupo fluralaner (mg/kg de PC)<% de inhibición de ácaros 24 horas después de la infestación el>D1 D5 D8 D12 D15 D19 D22

A 0

B 1 100 100 100 95 81 3 0

C 0,5 100 100 100 75 19 0 0

D 1 (2x 0,5) 100 100 100 100 99 66 27

En cada punto de tiempo de evaluación, los ácaros observados en el grupo de control no tratado fueron vitales y mostraron su comportamiento normal.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de isoxazolina de fórmula (I)

fórmula (I), En donde R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN, n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3, R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl, T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y, Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros; Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,

en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende monoetiléter de dietilenglicol y un tensioactivo de polisorbato para su uso en la prevención o el tratamiento de las infestaciones por parásitos en animales, en donde la composición se administra por vía oral a través del agua de bebida.
2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de isoxazolina es fluralaner.
3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende entre 1,5 mg/ml y 100 mg/ml de fluralaner.
4. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación de monoetiléter de dietilenglicol a tensioactivo de polisorbato es <50:50 % p/p, preferentemente del 25/75 % p/p.
5. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición comprende además lactato de etilo.
6. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tensioactivo de polisorbato es polisorbato 80.
7. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde los animales se seleccionan entre cerdos y aves de corral.
8. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde los animales son gallinas ponedoras.
9. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la infestación parasitaria es una infestación por ácaros.
10. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la infestación por ácaros es una infestación porDermanyssussp. uOmithonyssussp.
11. Agua de bebida medicada que comprende una mezcla de la composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 1 a 6 y agua.
12. Agua de bebida medicada de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende entre 0,001 y 1 mg/ml del compuesto de isoxazolina como se define en las reivindicaciones 1 o 2.
13. Método para preparar agua de bebida medicada de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en donde la composición farmacéutica se diluye inyectando a través de un sistema de bomba de dosificación en un sistema de agua o mezclando con agua en un tanque de medicación.