ES3036483T3 - Combinations for use in the treatment of cancer - Google Patents

Combinations for use in the treatment of cancer

Info

Publication number
ES3036483T3
ES3036483T3 ES18760517T ES18760517T ES3036483T3 ES 3036483 T3 ES3036483 T3 ES 3036483T3 ES 18760517 T ES18760517 T ES 18760517T ES 18760517 T ES18760517 T ES 18760517T ES 3036483 T3 ES3036483 T3 ES 3036483T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inhibitor
cancer
approximately
novo lipogenesis
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18760517T
Other languages
English (en)
Inventor
Roemeling Christina Von
Han W Tun
Iii John A Copland
Thomas R Caulfield
Yon Son Betty Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Mayo Clinic in Florida
Original Assignee
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Mayo Clinic in Florida
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mayo Foundation for Medical Education and Research, Mayo Clinic in Florida filed Critical Mayo Foundation for Medical Education and Research
Application granted granted Critical
Publication of ES3036483T3 publication Critical patent/ES3036483T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente solicitud proporciona métodos y composiciones para tratar el cáncer, por ejemplo, carcinoma de células renales, melanoma, cáncer de ovario, de mama, de próstata, de colon, de páncreas, de vejiga, de hígado, de pulmón y de tiroides, y más particularmente para usar un inhibidor de una enzima estearoil-coenzima A desaturasa 1 (SCD1) en combinación con un inhibidor de puntos de control para tratar estos trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones para su uso en el tratamiento del cáncer
Campo técnico
Este documento se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, carcinoma de células renales, melanoma, cáncer de ovario, de mama, de próstata, de colon, de páncreas, de vejiga, de hígado, de pulmón y de tiroides, y más particularmente a composiciones que comprenden uno o más inhibidores de una enzima estearoil-coenzima A desaturasa 1 (SCD1) de fórmula (II) en combinación con uno o más inhibidores del punto de control, incluyendo un inhibidor de TIM-3 para tratar estos trastornos.
Antecedentes
SCD1 es una enzima que cataliza la lipogénesisde novode los ácidos grasos monoinsaturados A-9 (MUFA) ácido oleico (OA) y ácido palmitoleico (PA). Estos MUFA son esenciales para la síntesis de triglicéridos, esfingolípidos, ceramidas, glucolípidos, fosfolípidos y otras lipoproteínas que influyen en la fluidez de la membrana, la formación de balsas de membrana y la agrupación de receptores, la señalización de segundos mensajeros, la oxidación de ácidos grasos, el almacenamiento de energía, la división celular, la inflamación y otras muchas funciones biológicas. SCD1 se ha implicado como protumorigénica en multitud de cánceres, tal como carcinoma de células renales de células claras (ccRCC). La solicitud de patente WO2016/022955 A1 divulga inhibidores de SCD1 para el tratamiento del cáncer, opcionalmente en combinación con fármacos de tratamiento de referencia, incluyendo inhibidores del punto de control.
Sumario
La presente invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia en cuestión que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona de forma informativa únicamente. Los métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, a los que se hace referencia en esta descripción, no forman parte de la presente invención tal cual, sino que se describen aquí en relación con los compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en dichos métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, de acuerdo con la presente invención.
Se han investigado activamente agentes dirigidos específicamente a enzimas metabólicas cruciales utilizadas por el cáncer. Sin embargo, no está claro si la inhibición del metabolismo de los ácidos grasos en los tumores afecta a su inmunogenia. La presente solicitud muestra que la inhibición, por ejemplo, de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1), una enzima clave implicada en la síntesis de ácidos grasos y un posible marcador pronóstico de los cánceres humanos, aumenta la susceptibilidad inmunogénica de las células y los tumores, por ejemplo, tumores poco inmunógenos. La inhibición de SCD1 puede aumentar tanto el reclutamiento como la activación de inmunocitosin vivo,
que cuando se combina con el bloqueo de PD-1 puede provocar respuestas de linfocitos T antitumorales potentes y duraderas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número 62/465.062, presentada el 28 de febrero de 2017. La inhibición de la lipogénesisde novotumorigénica representa una estrategia novedosa para potenciar la inmunoterapia contra el cáncer basada en linfocitos T, tal como el tratamiento con inhibidores del punto de control.
En un primer aspecto general, la presente solicitud proporciona un inhibidor de la lipogénesisde novoy un inhibidor del punto de control para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, en donde el inhibidor del punto de control es un inhibidor de inmunoglobulina de linfocitos T y de dominio de mucina-3 (TIM-3), y en donde el inhibidor de la lipogénesisde novoes un compuesto de fórmula (II), como se representa a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es monoclonal.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra con al menos dos inhibidores del punto de control.
En algunas realizaciones, los al menos dos inhibidores del punto de control se seleccionan del grupo que consiste en: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab y TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra con al menos tres inhibidores del punto de control.
En algunas realizaciones, los al menos tres inhibidores del punto de control se seleccionan del grupo que consiste en: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab y TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezclan antes de la administración.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la administración del inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la administración del inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
En algunas realizaciones, la relación molar entre el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 1:3.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de ovario y un cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama.
En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama HER2-positivo.
En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma de células renales de células claras (ccRCC).
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de riñón.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de vejiga.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma de células de transición, carcinoma urotelial, carcinoma papilar, carcinoma plano, carcinoma de escamocelular, adenocarcinoma, carcinoma microcítico y sarcoma.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un carcinoma de células de transición.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de tiroides.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de hígado.
En algunas realizaciones, el cáncer de hígado es carcinoma hepatobiliar (HCC).
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).
En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido.
De acuerdo con una divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, la presente solicitud proporciona un método de aumento de la susceptibilidad inmunogénica de una célula, comprendiendo el método: i) seleccionar una célula poco inmunógena; y ii) poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de dicha divulgación, la célula es una célula cancerosa.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de ovario y un cáncer de próstata.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es cáncer de mama.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de mama es cáncer de mama HER2-positivo.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es carcinoma de células renales de células claras (ccRCC). En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es un cáncer de riñón.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es un cáncer de vejiga.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de vejiga se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma de células de transición, carcinoma urotelial, carcinoma papilar, carcinoma plano, carcinoma de escamocelular, adenocarcinoma, carcinoma microcítico y sarcoma.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de vejiga es un carcinoma de células de transición.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es un cáncer de tiroides.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es un cáncer de hígado.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de hígado es carcinoma hepatobiliar (HCC).
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer es un tumor sólido.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el contacto esin vitro,
En algunos aspectos de dicha divulgación, el contacto esin vivo,
En algunos aspectos de dicha divulgación, la célula se vuelve susceptible a la lisis celular inducida por un inmunocito. En algunos aspectos de dicha divulgación, el inmunocito es un linfocito T
En algunos aspectos de dicha divulgación, el linfocito T es un linfocito T CD4+.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el linfocito T es un linfocito T CD8+.
De acuerdo con una divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, la presente solicitud proporciona un método de aumento de la susceptibilidad inmunogénica de un tumor en un sujeto, comprendiendo el método: i) seleccionar un sujeto que tenga un tumor poco inmunógeno; y ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es canceroso.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor se selecciona del grupo que consiste en: un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de ovario y un cáncer de próstata.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es cáncer de mama.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de mama es cáncer de mama HER2-positivo.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es carcinoma de células renales de células claras (ccRCC).
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es un cáncer de riñón.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es un cáncer de vejiga.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de vejiga se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma de células de transición, carcinoma urotelial, carcinoma papilar, carcinoma plano, carcinoma de escamocelular, adenocarcinoma, carcinoma microcítico y sarcoma.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de vejiga es un carcinoma de células de transición.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es un cáncer de tiroides.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es un cáncer de hígado.
En algunos aspectos de dicha divulgación, el cáncer de hígado es carcinoma hepatobiliar (HCC).
En algunos aspectos de dicha divulgación, el tumor es sólido.
En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero.
En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra en una cantidad de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg.
En algunas realizaciones, las células del tumor se vuelven susceptibles a la lisis celular inducida por un inmunocito. En algunas realizaciones, el inmunocito es un linfocito T
En algunas realizaciones, el linfocito T es un linfocito T CD4+.
En algunas realizaciones, el linfocito T es un linfocito T CD8+.
En algunas realizaciones, aumentar la susceptibilidad inmunogénica del tumor sensibiliza el tumor a inmunoterapia o un tratamiento con inhibidores del punto de control.
Las implementaciones de los aspectos generales pueden incluir uno o más de los siguientes rasgos característicos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoes el inhibidor de la síntesis de ácidos grasos.
En algunas realizaciones, el ácido graso es un ácido graso monoinsaturado A-9 (MUFA).
En algunas realizaciones, el MUFA es ácido oleico (OA).
En algunas realizaciones, el MUFA es ácido palmitoleico (PA).
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoes el inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la lipogénesisde novoes un compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R1 es halo;
X es -(C=O)NR4;
Y es
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo Ci-6 sin sustituir.
En algunas realizaciones, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) tiene la estructura de fórmula (IIa):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R<1>es Cl.
En algunas realizaciones, R<4>es H.
En algunas realizaciones, R<2>es H; y R<3>es CH<3>.
En algunas realizaciones, el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente solicitud. En este documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente solicitud; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Otros rasgos característicos y ventajas de la presente solicitud serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras, y a partir de las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
La figura 1A muestra el análisis de matrices génicas y de distintivos de vías auxiliares de células ccRCC tratadas con inhibidores de SCD1.
La figura 1B muestra la sobreexpresión máxima de SCD1 en cáncer de mama enriquecido con HER2.
La figura 1C muestra que la expresión elevada de ARNm de SCD1 se correlaciona con una supervivencia global reducida en todas las pacientes con cáncer de mama.
La figura 1D muestra que la expresión elevada de ARNm de SCD1 se correlaciona con una supervivencia global reducida en pacientes con cáncer de mama enriquecido en Her2.
La figura 1E muestra niveles aumentados de factores de respuesta a agresión del retículo endoplásmico, incluyendo la proteína inmunoglobulina de unión (BiP, GRP78), el factor de inicio de la traducción eucariótica 2A (eIF2A) fosforilado total en serina51 y el transcrito 3 inducible por daño del ADN (CHOP, DDIT3) en células tumorales TUBO, E0771-E2 y MMTV-neu.
La figura 1F muestra los resultados de citometría de flujo en células tumorales vivas después de un tratamiento de 48 horas con SSI-4 a 10 nM, lo que demuestra que SSI-4 induce la translocación en la membrana plasmática de calreticulina, un conocido inductor inmunógeno de muerte celular.
La figura 2A muestra que SSI-4 (1000 nM) indujo el nivel más alto de fagocitosis tanto en células TUBO como en las E0771-E2 (5 y 13 %, respectivamente), y este efecto se invierte con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 2B muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la presentación del antígeno tanto en células TUBO (8,5 %) como en las E0771-E2 (5 %), y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 2C muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la proliferación de linfocitos T CD8 OT-I tanto en células E0771-E2 como en las MMTV-neu, y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT en células MMTV-neu. Este efecto dependía de la presencia conjunta de macrófagos (MP), linfocitos T (T) y células tumorales.
La figura 2D muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la producción de interferón gamma (IFN<y>) en las linfocitos T CD8 OT-I tanto en células E0771-E2 como en las MMTV-neu, y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT en células MMTV-neu. Este efecto dependía de la presencia conjunta de macrófagos (MP), linfocitos T (T) y células tumorales.
La figura 3A muestra que animales tratados con SSI-4 demostraron una progresión tumoral más lenta, con tamaños tumorales notablemente más pequeños registrados a los 30 días después del inicio del tratamiento, cuando los animales de control alcanzaron el valor extremo.
La figura 3B muestra un aumento apreciable de la supervivencia global en ratones tratados con SSI-4.
La figura 3C muestra que la tinción con H y E de las secciones tumorales no reveló cambios perceptibles en la morfología general del tejido entre los grupos de tratamiento simulado y con SSI-4.
La figura 3D muestra que en el grupo de SSI-4 se apreció una disminución significativa de la tinción de proteína Ki-67, indicativa de una proliferación tumoral disminuida. (%+ núcleos = 47,7 ± 6,4 para simulado, %+ núcleos = 36,7 ± 6,2 para SSI-4).
La figura 3E muestra que en el grupo de SSI-4 se apreció un aumento significativo de la tinción de caspasa 3 escindida (CC3), indicativa de una apoptosis tumoral potenciada. (H = 4,9 ± 2,6 para simulado, H = 10,7 ± 3,9 para SSI-4). La figura 3F muestra un aumento de un 10 % en el número de leucocitos asociados a tumor en animales tratados con SSI-4.
La figura 3G muestra que los tumores tratados con SSI-4 demostraron penetración intratumoral aumentada de macrófagos, identificados por tinción de F4/80 IHC positiva. (% pob. = 31,7 ± 4,1, % pob. = 43,3 ± 8,6).
La figura 3H muestra un aumento significativo en el número de células dendríticas intratumorales dentro de los tumores tratados con SSI-4 en comparación tanto con los tumores tratados de control, como con el tejido mamario normal de ratones no portadores de tumores.
La figura 3I muestra que los macrófagos aislados de tumores tratados con SSI-4 demuestran una expresión aumentada de citocinas proinflamatorias, y una expresión disminuida de citocinas inmunosupresoras en comparación con tumores tratados de control, y con tejido mamario normal de ratones no portadores de tumores.
La figura 4A muestra un aumento en el número de poblaciones CD4+ infiltrantes de tumores en tumores tratados con SSI-4.
La figura 4B muestra un aumento en el número de poblaciones CD8+ infiltrantes de tumores en tumores tratados con SSI-4.
La figura 4C muestra un aumento en perforina en tumores tratados con SSI-4.
La figura 4D muestra que el tratamiento con SSI-4 produjo una inducción robusta de linfocitos T de memoria y efectores entre las poblaciones de linfocitos T CD4 positivos.
La figura 4E muestra que el tratamiento con SSI-4 produjo una inducción robusta de linfocitos T de memoria y efectores entre las poblaciones de linfocitos T CD8 positivos.
La figura 4F muestra que los linfocitos T CD4 y CD8 efectores identificados por IFN<y>aumentaron notablemente en las poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8+ de tumores tratados con SSI-4. SSI-4 también redujo significativamente el número de linfocitos T reguladores CD4+ intratumorales identificados por la expresión doble de CD25 y FoxP3. La figura 4G muestra que el tratamiento con SSI-4 induce la expresión del ligando-1 de muerte programada (PD-L1) en ratones portadores de tumores TUBO.
La figura 5A es una pauta de tratamiento de ejemplo para ratones que reciben politerapia que incluye SSI-4 y bloqueo del punto de control PD-1.
Las figuras 5B-5C muestran que los tumores EO771-E2 no responden al bloqueo monoterapéutico de PD-1; la combinación del bloqueo de PD-1 con SSI-4 produjo una respuesta antitumoral más duradera (5B); la mediana de supervivencia en el grupo de combinación aumentó en aproximadamente un 45 % en comparación tanto con el placebo y como con PD-1 solo, y un 20 % en comparación con monoterapia con SSI-4.
Las figuras 5D-5E muestran un aumento en los linfocitos T citotóxicos CD8+ efectores en respuesta a SSI-4 y a politerapia.
La figura 5F muestra que la monoterapia con PD-1 y la politerapia tuvieron un efecto perjudicial en la población intratumoral de linfocitos T reguladores.
La figura 5G muestra que la reducción de linfocitos T CD8 rescató la actividad antitumoral de la politerapia.
La figura 5H muestra la reducción esplénica de linfocitos T CD8 en animales que recibieron bloqueo de CD-8.
La figura 6A muestra que los macrófagos son el leucocito residente predominante en los tumores estudiados, y tanto el SSI-4 como la politerapia aumentaron la infiltración intratumoral de macrófagos en aproximadamente un 8 % y un 5 %, respectivamente.
La figura 6B muestra que no se observaron cambios significativos en la expresión proteínica de los puntos de control PD-L1 o PD-L2 en células dendríticas.
La figura 6C muestra que los macrófagos mostraron PD-L1 aumentado en respuesta tanto a SSI-4 como a politerapia. Las figuras 6D-6E muestran que los linfocitos T demuestran regulación por aumento de la expresión proteínica de diversos puntos de control en respuesta al tratamiento, incluyendo CTLA-4 y TIM3.
La figura 7 muestra los resultados de citometría de flujo en células tumorales vivas (cáncer de mama HER2-positivo y TNBC) después de un tratamiento de 48 horas con SSI-4 (10-1000 nM), lo que demuestra que SSI-4 induce la translocación en la membrana plasmática de calreticulina, un conocido inductor inmunógeno de muerte celular. Se muestra significación para la dosis de 1000 nM (anova).
La figura 8 muestra que SSI-4 (1000 nM) indujo el nivel más alto de fagocitosis tanto en células TUBO como en las E0771-E2 de cáncer de mama HER2-positivas (5 y 13 %, respectivamente), y este efecto se invierte con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 9 muestra que SSI-4 (1000 nM) indujo el nivel más alto de fagocitosis tanto en las células 4T1 como en las E0771 TNBC de cáncer de mama (12,5 y 9,4 %, respectivamente), y este efecto se invierte con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 10 muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la presentación del antígeno tanto en células TUBO (8,5 %) como en las E0771-E2 (5 %), y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 11 muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la proliferación de linfocitos T CD8 OT-I tanto en células E0771-E2 como en las MMTV-neu, y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 12 muestra que el tratamiento con SSI-4 (1000 nM) potenció significativamente la proliferación de linfocitos T CD4 OT-II tanto en células E0771-E2 como en las MMTV-neu, y que este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT.
La figura 13 muestra que proliferación de linfocitos T en la figura 2D-F dependía de la presencia conjunta de macrófagos (BMDM), linfocitos T (T) y células tumorales, ya que los linfocitos T tratados con SSI-4 solos y los linfocitos T más macrófagos no podían inducir la proliferación de linfocitos T.
La figura 14 muestra que la proliferación de linfocitos T en respuesta al tratamiento con SSI-4 en la figura 2D-E depende de antígeno, ya que se requería la expresión del antígeno cOVA por las células tumorales, ya que las que portaban el vector vacío (EV) no podían estimular de forma similar la proliferación de linfocitos T.
La figura 15 muestra un aumento apreciable de la supervivencia global en ratones tratados con SSI-4. La tinción con H y E de las secciones tumorales no reveló cambios perceptibles en la morfología general del tejido entre los grupos de tratamiento simulado y con SSI-4.
La figura 16 muestra un aumento significativo en el número de células dendríticas intratumorales dentro de los tumores tratados con SSI-4 en comparación tanto con los tumores tratados de control, como con el tejido mamario normal de ratones no portadores de tumores.
La figura 17 muestra un aumento en el número de poblaciones CD4+ infiltrantes de tumores en tumores tratados con SSI-4.
La figura 18 muestra un aumento en el número de poblaciones CD8+ infiltrantes de tumores en tumores tratados con SSI-4. Cabe destacar que los linfocitos T CD8 estaban presentes tanto periférica como centralmente en los tumores tratados con SSI-4, mientras que los observados en los tumores de control eran predominantemente periféricos.
La figura 19 muestra que el tratamiento con SSI-4 produjo una inducción robusta de linfocitos T esplénicos de memoria (T<cm>) y efectores (T<eff>) entre las poblaciones de linfocitos T CD4 positivos.
La figura 20 muestra que el tratamiento con SSI-4 produjo una inducción robusta de linfocitos T esplénicos de memoria y efectores entre las poblaciones de linfocitos T CD8 positivos.
La figura 21 muestra que los linfocitos T CD4 y CD8 efectores identificados por IFNy aumentaron notablemente en las poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8+ de tumores TUBO tratados con SSI-4. SSI-4 también redujo significativamente el número de linfocitos T reguladores CD4+ intratumorales identificados por la expresión doble de CD25 y FoxP3.
La figura 22 muestra que el tratamiento con SSI-4 induce la expresión del ligando-1 de muerte programada(PD-L1) 5 en ratones portadores de tumores de mama HER2-positivos tanto TUBO como EO771-E2.
Las figuras 23A-23B muestran que los tumores HER2-positivos TUBO no responden al bloqueo monoterapéutico de PD1; la combinación del bloqueo de PD-1 con SSI-4 produjo una respuesta antitumoral más duradera; se consiguió regresión tumoral completa y supervivencia duradera en un 83 % de los animales tratados con la combinación, mientras que todos los animales de otros grupos de tratamiento sucumbieron a la carga tumoral. Los animales tratados con monoterapia con SSI-4 demostraron una mediana de la supervivencia mejorada de aproximadamente un 37 % y un 35 % en comparación con los grupos tratados con monoterapia simulada y de PD-1, respectivamente.
Las figuras 23C-23D muestran que los tumores HER2-positivos EO771-E2 no responden al bloqueo monoterapéutico de PD1; la combinación del bloqueo de PD-1 con SSI-4 produjo una respuesta antitumoral más duradera; se consiguió regresión tumoral completa y supervivencia duradera en un 28 % de los animales tratados con la combinación, mientras que todos los animales de otros grupos de tratamiento sucumbieron a la carga tumoral. Los animales tratados con monoterapia con SSI-4 demostraron una mediana de la supervivencia mejorada de aproximadamente un 22 % y un 20 % en comparación con los grupos tratados con monoterapia simulada y de PD-1, respectivamente.
Las figuras 23E-23F muestran que los tumores 4T1 TNBC no responden al bloqueo monoterapéutico de PD1; la combinación del bloqueo de PD-1 con SSI-4 produjo una respuesta antitumoral estadísticamente significativa; aunque ningún grupo de tratamiento consiguió regresión tumoral completa, los animales tratados con la combinación demostraron una mediante de la supervivencia mejorada de aproximadamente un 75 %, 104 % y 40,8 % en comparación con los grupos tratados con monoterapia simulada, de PD-1 y SSI-4, respectivamente.
La figura 23G muestra que la monoterapia con SSI-4 y la politerapia aumentaron el número de macrófagos infiltrantes tumorales en tumores HER2-positivos EO771-E2.
Las figuras 23H-23I muestran que la monoterapia con SSI-4, PD-1 y la politerapia tuvieron un efecto perjudicial en la población intratumoral de linfocitos T reguladores CD4 positivos; y la monoterapia con SSI-4 y la politerapia aumentaron el número de linfocitos T CD8+ citotóxicos en tumores EO771-E2.
Las figuras 24A-24B muestran que la reducción de linfocitos T CD8 rescató la actividad antitumoral de la politerapia tanto en tumores TUBO como en los EO771-E2 HER2-positivos.
La figura 25 muestra que se observaron cambios significativos en la expresión proteínica del punto de control PD-L1, pero no PD-L2 en células dendríticas y macrófagos infiltrantes tumorales en EO771-E2 en respuesta a cada una de monoterapia con SSI-4 y politerapia.
La figura 26 muestra que los linfocitos T CD4+ y CD8+ demuestran una regulación por aumento de la expresión proteínica de diversos puntos de control en respuesta al tratamiento, incluyendo CTLA-4 y TIM3.
Descripción detallada
Los recientes avances en inmunoterapia contra el cáncer indican que la resensibilización del hospedador a la presencia del tumor puede conferir beneficios de supervivencia a largo plazo incluso en pacientes con enfermedad en fase terminal (1,2). Se han observado resultados positivos en pacientes tratados con inhibidores del punto de control tales como el bloqueo anti-PD-1 mediado por anticuerpos. Sin embargo, la eficacia de esta clase de fármacos se limita a tumores considerados inmunógenos, que presentan evidencias de sensibilización espontánea de linfocitos T e infiltración de inmunocitos (3). En el caso de los tumores poco inmunógenos, las plataformas existentes, tales como la transferencia celular adoptiva o la vacunación tumoral destinadas a conseguir la resensibilización del hospedador, experimentan escasa potencia e incapacidad para generar memoria inmunitaria a largo plazo (4).
Aunque la lipogénesisde novoes un proceso fisiológico normal, la mayoría de los tejidos normales dependen de la captación exógena de ácidos grasos libres (FA) desde el torrente sanguíneo (5), incluyendo aquellos con alta capacidad proliferativa tales como las células hematopoyéticas y los epitelios intestinales (6). Por el contrario, muchos cánceres agresivos muestran metabolismo aumentado de ácidos grasos, lo que establece este fenómeno como un rasgo distintivo de la oncogénesis (7,8). Por tanto, abordar los constituyentes de la biosíntesis lipídica se ha convertido en un objetivo para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer. SCD1 es una enzima que cataliza la lipogénesisde novode los ácidos grasos monoinsaturados A-9 (MUFA) ácido oleico (OA) y ácido palmitoleico (PA), influyendo en varios procesos celulares (9,10). Abordar la actividad enzimática de SCD1 induce apoptosis en una diversidad de modelos de tumor agresivo, incluyendo cánceres de riñón, hígado, mama, pulmón, tiroides y colon (11-16).
La presente divulgación describe que la inhibición de la lipogénesisde novousando, por ejemplo, inhibidores de SCD1, sensibiliza el paisaje inmunitario tumoral hacia un fenotipo proinflamatorio y potencia el beneficio terapéutico de los inhibidores del punto de control tales como agentes anti-PD-1.
En un aspecto general, la presente solicitud describe un método de aumento de la susceptibilidad inmunogénica de una célula. En algunas realizaciones, una célula con susceptibilidad inmunogénica aumentada puede provocar una respuesta proinflamatoria o inmunitaria invitrooin vivo,de modo que la célula se detecta y neutralizada por el sistema inmunitario del hospedador de la célula. En algunas realizaciones, la neutralización comprende la lisis de la célula, por ejemplo, por una proteína citolítica tal como perforina, que se expresa por los inmunocitos del sistema inmunitario del hospedador. El sistema inmunitario puede ser un sistema inmunitario innato o adaptativo. Ejemplos adecuados de inmunocitos son linfocitos citolíticos naturales (NK), células supresoras derivadas de estirpe mielocítica (MDSC), glóbulos rojos (RBC), timocitos, megacariocitos, células linfáticas innatas (ILC), granulocitos, linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T). En algunas realizaciones, el linfocito T puede ser un linfocito T citolótico natural (NKT), un linfocito T gamma delta, un linfocito T regulador (Treg) o un linfocito T auxiliar (Th). En algunas realizaciones, el linfocito T es un linfocito T CD4+ o un linfocito T CD8+. En algunas realizaciones, el inmunocito comprende un receptor de proteína del punto de control, que suprime la actividad inflamatoria del inmunocito y protege las células naturales del hospedador de la autoinmunidad. Por ejemplo, cuando el receptor de la proteína del punto de control se une a un ligando del receptor del punto de control en la superficie de la célula natural del hospedador (o una célula cancerosa), puede actuar como un "interruptor de inactivación" que impide que el inmunocito (por ejemplo, el linfocito T) ataque a la célula natural (o una célula cancerosa). Algunos inmunocitos necesitan que una proteína del punto de control se active para iniciar una respuesta inmunitaria, por ejemplo, cuando la proteína del punto de control se disocia de su ligando. En algunas divulgaciones, la proteína del punto de control es una proteína-1 de muerte celular programada (PD-1), una proteína-4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o una inmunoglobulina de linfocitos T y de dominio de mucina-3 (TIM-3). En algunas divulgaciones, el ligando de la proteína del punto de control es un ligando-1 de muerte programada (PD-L1) o un ligando-2 de muerte programada (PD-L2). En algunas divulgaciones, la proteína del punto de control es LAG-3 (CD223), que es una molécula de la superficie celular que se expresa en linfocitos T activados (véase, por ejemplo, Huardet al.Immunogenetics 39:213-217, 1994; Goldberget al.Curr Top Microbiol Immunol. 2011,344, 269-78).
En algunas divulgaciones, el método de aumento de la susceptibilidad inmunogénica de una célula comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El contacto puede producirsein vitro(por ejemplo, en un medio de cultivo), oin vivo(por ejemplo, administrando el inhibidor de la lipogénesisde novoal hospedador de la célula). En algunas divulgaciones, antes de poner en contacto la célula con el inhibidor de la lipogénesisde novo,el método comprende seleccionar una célula poco inmunógena (por ejemplo, identificando una célula que necesite aumentar su susceptibilidad inmunogénica). Por ejemplo, la célula no provoca una respuesta proinflamatoria o inmunitaria y no puede neutralizarse por un inmunocito. En un ejemplo, una célula poco inmunógena comprende un ligando de proteína del punto de control (por ejemplo, PD-L1) que se une al receptor de proteína del punto de control en la superficie del inmunocito y "desactiva" la respuesta inmunitaria. En algunas realizaciones, el contacto de la célula con el inhibidor de la lipogénesisde novoinduce agresión al retículo endoplásmico (ER), que puede provocar una respuesta inmunitaria adaptativa a través de la emisión de señales inmunoestimuladoras, o patrones moleculares asociados a daños (DAMP), tales como proteínas de choque térmico, o la translocación de calreticulina (CRT) a la membrana plasmática de la célula. En algunas realizaciones, la agresión del ER da lugar a un aumento de la inmunogenia de la célula.
En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En este documento se describen realizaciones ejemplares de células cancerosas.
Inhibidores de la lipogénesis de novo
El inhibidor de la lipogénesisde novode acuerdo con la presente invención es un compuesto de fórmula (II) como se define a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoes un inhibidor de la síntesis de ácidos grasos. En algunas realizaciones, la inhibición de la síntesis de ácidos grasos inhibe posteriormente la síntesis intracelular de triglicéridos, esfingolípidos, glucolípidos, fosfolípidos, lipoproteínas y/u otras moléculas que contienen ácidos grasos y que influyen en la fluidez de la membrana, la formación de balsas de membrana y la agrupación de receptores, la señalización de segundos mensajeros, la oxidación de ácidos grasos, el almacenamiento de energía, la división celular, la inflamación y otras varias funciones biológicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoinhibe la síntesis de ácidos grasos insaturados. En algunos aspectos de estas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoinhibe la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados, tal como un ácido graso monoinsaturado A-9 (MUFA). En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoinhibe la síntesis de ácido oleico (OA) y/o ácido palmitoleico (PA). En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoes un inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1). El inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R1 es halo;
X es -(C=O)NR4;
Y es
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo C<1-6>sin sustituir.
En algunas realizaciones, un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) tiene la estructura de fórmula (IIa):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X es -(C=O)NR4-.
En algunas realizaciones, Y es
En algunas realizaciones, R<1>es Cl. En algunas realizaciones, R<1>esF.
En algunas realizaciones, R<2>es un alquilo C<1-6>sin sustituir. Por ejemplo, R<2>puede ser CH<3>. En algunas realizaciones, R<2>es H.
En algunas realizaciones, R<3>es un alquilo C<1-6>sin sustituir. Por ejemplo, R<3>puede ser CH<3>. En algunas realizaciones, R<3>es H.
En algunas realizaciones, R<4>es un alquilo C<1-6>sin sustituir. Por ejemplo, R<4>puede ser CH<3>. En algunas realizaciones, R<4>es H.
En algunas realizaciones, R<2>es H; y R<3>es CH<3>.
Ejemplos no limitantes de un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) y/o fórmula (IIa) incluyen:
SSI-4, 2-{[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-carbonil]amino}-N-metilpiridin-4-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto general, la presente solicitud describe un método de aumento de la susceptibilidad inmunogénica de un tumor en un sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno cualquiera de los inhibidores de la lipogénesisde novodescritos en este documento). En algunas realizaciones, el método comprende seleccionar un sujeto que tenga un tumor poco inmunógeno.
En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto provoca un reclutamiento aumentado de una célula presentadora de antígeno (APC) proinflamatoria en el microentorno tumoral. Ejemplos adecuados de APC son macrófagos (MP) y/o células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto aumenta el número de DC intratumorales. En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto provoca un aumento del número de leucocitos asociados al tumor en el sujeto de al menos aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 % o aproximadamente un 25 %. En algunas realizaciones, la activación de la célula presentadora de antígeno aumenta la infiltración y la activación de los inmunocitos, tales como linfocitos T. En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto provoca la producción de proteínas citolíticas tales como perforina. Por ejemplo, se producen proteínas citolíticas por los inmunocitos responsables de la lisis de células tumorales durante la muerte de células inmunógenas. En algunas realizaciones, el inmunocito es uno cualquiera de los inmunocitos descritos en este documento, tal como linfocitos T (por ejemplo, linfocitos T CD4+ o CD8+). En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto sensibiliza el tumor a una inmunoterapia o un tratamiento con inhibidores del punto de control.
En otro aspecto general, la presente solicitud proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento del cáncer (por ejemplo, uno cualquiera de los cánceres descritos en este documento) en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto necesita el tratamiento (por ejemplo, al sujeto se le ha diagnosticado o identificado un cáncer). En algunas realizaciones, el método comprende seleccionar el sujeto para la politerapia, por ejemplo, determinando que el cáncer es poco inmunógeno, usando cualquiera de los métodos y/o kits conocidos en la técnica para el análisis de la susceptibilidad inmunogénica tumoral.
En algunas realizaciones, el cáncer se caracteriza porque las células cancerosas expresan un ligando de proteína del punto de control de la superficie celular. El ligando puede unirse al receptor de la proteína del punto de control en la superficie de un inmunocito. En algunas realizaciones, esta unión da lugar a la inactivación del inmunocito, y la célula cancerosa permanece intacta (por ejemplo, la célula cancerosa crece y prolifera a pesar del ataque del inmunocito). En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto induce y/o regula por aumento la expresión de los ligandos de proteína del punto de control en las células cancerosas del sujeto. En otras realizaciones, la administración de un inhibidor de la lipogénesisde novoal sujeto no modifica los niveles de expresión de los ligandos de proteína del punto de control en las células cancerosas del sujeto.
En algunas realizaciones, un inhibidor del punto de control bloquea la unión entre el receptor de proteína del punto de control de un inmunocito y el ligando de proteína del punto de control de la célula cancerosa, activando, por tanto, el inmunocito ("activando el interruptor"). En algunas realizaciones, administrar un inhibidor del punto de control provoca la muerte inmunogénica de las células cancerosas.
En algunas realizaciones, el cáncer está asociado a la sobreexpresión de una proteína SCD1, una enzima SCD1 (por ejemplo, "un cáncer asociado a SCD1") (véase, por ejemplo, von Roemeling, C.A.et al.J. Clin. Endocrinol. Metab. (mayo de 2015) 100(5): E697-E709). La expresión "cáncer asociado a SCD1", como se usa en este documento, se refiere a cánceres asociados a o que tienen una desregulación de una proteína SCD1 (enzima SCD1), o la expresión o la actividad o el nivel de la misma.
En algunas realizaciones, el método comprende administrar uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más) inhibidores de la lipogénesisde novo;y administrar uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más) de los inhibidores del punto de control. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra con al menos dos inhibidores del punto de control. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra con al menos tres inhibidores del punto de control.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control se mezclan antes de la administración (por ejemplo, el inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control se administran en una composición farmacéutica) como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control se administran simultáneamente. Por ejemplo, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra por vía oral (por ejemplo, en un comprimido o cápsula); y el inhibidor del punto de control se administra simultáneamente por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control se administran secuencialmente, por ejemplo, uno de los agentes terapéuticos se administra antes de la administración del otro agente terapéutico. Por ejemplo, el inhibidor de la lipogénesisde novopuede administrarse por vía oral (por ejemplo, en un comprimido o cápsula) durante un periodo de tiempo (por ejemplo, 1-10 días) antes de la administración intravenosa del inhibidor del punto de control (por ejemplo, uno cada tres meses). En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto SSI-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-TIM-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Inhibidores del punto de control
El inhibidor del punto de control de acuerdo con la presente invención es un inhibidor de inmunoglobulina de linfocitos T y de dominio de mucina-3 (TIM-3).
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un fármaco micromolecular. Los fármacos micromoleculares son compuestos orgánicos de bajo peso molecular (típicamente aproximadamente 2000 dalton o menos). En algunas realizaciones, el peso molecular de la molécula farmacéutica está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1800, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1600, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1400, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 dalton, de aproximadamente 300 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1800, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1600, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1400, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1200, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 300 a aproximadamente 800 y/o de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 dalton.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es una proteína o péptido terapéutico, tal como un anticuerpo, una hormona, una proteína transmembranaria, un factor de crecimiento, una enzima o una proteína estructural. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es una biomolécula con un peso molecular de 200 dalton o más producida por organismos o células vivos, incluyendo moléculas poliméricas grandes tales como polipéptidos, proteínas, glucoproteínas, polisacáridos, polinucleótidos y ácidos nucleicos, o análogos o derivados de dichas moléculas.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal o policlonal. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control se selecciona entre un anticuerpo anti-TIM-3 (por ejemplo, TSR-022).
En algunas realizaciones, se selecciona un inhibidor del punto de control adicional del grupo que consiste en: un inhibidor de la proteína-1 de muerte celular programada (PD-1), un inhibidor del ligando-1 de muerte programada (PD-L1) o el ligando-2 de muerte programada (PD-L2), un inhibidor de la proteína-4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), un inhibidor del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3), un inhibidor del grupo de diferenciación 47 (CD47), un inhibidor de la proteína a reguladora de señales (SIRP a) (por ejemplo, TTI-621, OSE-172). En algunas realizaciones, un inhibidor del punto de control adicional es un inhibidor doble de LAG-3 y PD-1 (por ejemplo, MGD013). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control adicional se selecciona del grupo que consiste en: un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab), un anticuerpo anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab), un anticuerpo anti-PD-L2, un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidor de PD-1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de PD-L2, inhibidor de TIM-1, inhibidor de TIM-3, inhibidor de LAG-3, inhibidor de CTLA-4, inhibidor de CD-47, inhibidor de SIRPa e inhibidor de VISTA. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control se selecciona del grupo que consiste en: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, y TSR-022. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control se selecciona del grupo que consiste en: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, TSR-022, MGD013, TTI-621, OSE-172 y CA-170. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto al menos dos de: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab y TSR-022. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto al menos dos de: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, TSR-022, MGD013, TTI-621, OSE-172 y CA-170. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto al menos tres de: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab y TSR-022. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto al menos tres de: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, TSR-022, MGD013, TTI-621, OSE-172 y CA-170. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab y TSR-022. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, TSR-022, MGD-013, TTI-621,o Se -172y CA-170. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo y se administra al sujeto por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo y se administra al sujeto por vía oral. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un fármaco micromolecular que se administra al sujeto por vía oral (por ejemplo, CA-170). En algunas realizaciones, cuando se administran al menos dos inhibidores del punto de control al sujeto, al menos un inhibidor del punto de control se administra por vía oral y al menos un inhibidor del punto de control se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, todos los inhibidores del punto de control se administran por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es uno cualquiera de los inhibidores del punto de control descritos en Petrovaet al.,TTI-621 (SIRPaFc): A CD47-Blocking Innate Immune Checkpoint Inhibitor with Broad Anti Tumor Activity and Minimal Erythrocyte Binding, Clinical Cancer Research, 2016 (DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1700). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de CD47 (receptor) o SIRPalfa (ligando). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es TTI-621, que se une a CD47 y lo neutraliza, producido por Trillium Therapeutics Inc; u OSE-172, antagonista de SIRPa, producido por OSE Immunotherapeutics. En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de LAG-3 (CD223) (por ejemplo, MGD013, un inhibidor doble de LAG-3 y PD-1, fabricado por MacroGenics). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un antagonista del supresor de inmunoglobulina de dominio V de la activación de linfocitos T (VISTA) (por ejemplo, CA-170, fabricado por Curtis Inc). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control se dirige selectivamente e inhibe tanto PD-L1 como VISTA (por ejemplo, CA-170). En algunas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un antagonista de PD-L1/VISTA.
En algunas divulgaciones, un inhibidor de la lipogénesisde novo(por ejemplo, un inhibidor de SCD1 tal como SSI-4) modula la inmunidad tumoral y se administra con un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-LAG3. En algunas divulgaciones, un inhibidor de la lipogénesisde novo(por ejemplo, SSI-4) modula la inmunidad tumoral y actúa en sinergia con un inhibidor del punto de control (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1).
Células cancerosas
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de ovario y un cáncer de próstata. El cáncer puede ser, por ejemplo, uno cualquiera de los siguientes cánceres:
cánceres de mama, incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER-, cáncer de mama her2-, cáncer de mama her2+, tumores estromales tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papilomas de conducto grande; carcinomas de mama, incluyendo carcinomain situ(no invasivo) que incluye carcinoma ductalin situ(incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobulillarin situ,y carcinoma invasivo (infiltrante) incluyendo, aunque sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilar invasivo; y neoplasias malignas diversas. Ejemplos adicionales de cánceres de mama pueden incluir cáncer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B y triple negativo, que es negativo al receptor de estrógenos (RE-), negativo al receptor de progesterona y negativo a her2 (her2-). En algunas realizaciones, el cáncer de mama puede tener una puntuación en Oncotype de alto riesgo;
cánceres hematopoyéticos, incluyendo, por ejemplo, leucemia (leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), tricoleucemia), neoplasias de linfocitos B maduros (linfoma linfocítico pequeño, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmocítico (tal como macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma de plasmocitos, plasmocitoma, enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, enfermedades de la cadena pesada, linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal (linfoma MALT), linfoma ganglionar de linfocitos B de la zona marginal (NMZL), linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma mediastínico (tímico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma de efusión primaria y linfoma/leucemia de Burkitt), neoplasias de linfocitos T maduros y de linfocitos citolíticos naturales (NK) (leucemia prolinfocítica de linfocitos T, leucemia linfocítica granular de linfocitos T, leucemia agresiva de linfocitos NK, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, linfoma blástico de linfocitos NK, micosis fungoide (síndrome de Sézary), linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes, papulosis linfomatoide, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma periférico de linfocitos T no especificado y linfoma anaplásico de células grandes), linfoma de Hodgkin (esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos, con o sin reducción de linfocitos, con predominio de linfocitos nodulares), mieloma (mieloma múltiple, mieloma de escasa malignidad, mieloma latente), enfermedad mieloproliferativa crónica, enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa, síndromes mielodisplásicos, trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencias, neoplasias histiocíticas y de células dendríticas, mastocitosis, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, tumor maligno de gigantocitos y mieloma óseo;
cánceres de pulmón, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncógeno, es decir, cáncer de pulmón escamocelular, microcítico indiferenciado, no microcítico (NSCLC), de células grandes indiferenciado y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma;
cánceres del sistema genitourinario, incluyendo, por ejemplo, cánceres de riñón, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma escamocelular, carcinoma de células de transición y adenocarcinoma; cánceres de próstata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de testículo, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma;
cánceres de hígado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, es decir, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; carcinoma hepatobiliar (HCC) y hemangioma;
cánceres de riñón (renales), incluyendo, por ejemplo, carcinoma renal de células claras (ccRCC), carcinoma papilar de células renales, carcinoma cromófobo de células renales, carcinoma de células renales del conducto colector, carcinoma de células renales no clasificado, carcinoma de células transicionales y sarcoma renal;
cánceres de vejiga, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células transicionales, carcinoma urotelial, carcinoma papilar, carcinoma plano, carcinoma escamocelular, adenocarcinoma, carcinoma microcítico y sarcoma;
cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma endometrial; cánceres del cuello uterino, por ejemplo, carcinoma cervicouterino y displasia cervicouterina pretumoral; cánceres de ovario, por ejemplo, carcinoma de ovario, incluyendo cistadenocarcinoma seroso, cáncer epitelial, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células de la granulosa y de la teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de células claras, carcinoma escamocelular, sarcoma botrioideo y rabdomiosarcoma embrionario; y cánceres de las trompas de Falopio, por ejemplo, carcinoma;
cánceres de la piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos en lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis;
cánceres de tiroides, incluyendo, por ejemplo, cáncer papilar de tiroides, cáncer folicular de tiroides, carcinoma anaplásico de tiroides y cáncer medular de tiroides; y
cánceres de la glándula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido.
Agentes antineoplásicos adicionales
En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente analgésico (por ejemplo, un antinflamatorio no esteroideo tal como celecoxib o rofecoxib), un agente contra las náuseas o un agente antineoplásico adicional (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, melfalán, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, vinblastina, vincristina, ifosfamida, tenipósido, etopósido, bleomicina, leucovorina, taxol, Herceptin, avastina, citarabina, dactinomicina, interferón alfa, estreptozocina, prednisolona, irinotecán, sulindaco, 5-fluorouracilo, capecitabina, oxaliplatino/5 FU, abiraterona, letrozol, 5-aza/romidepsina o procarbazina). En determinadas realizaciones, el agente antineoplásico es paclitaxel o docetaxel. En otras realizaciones, el agente antineoplásico es cisplatino o irinotecán. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto un tratamiento contra el carcinoma celular. Ejemplos de tratamientos opcionales adicionales del carcinoma de células renales se incluyen, sin limitación, el tratamiento con Nexavar®, Sutent®, Torisel®, Afinitor® (everólimus), axitinib, pazopanib, levatinib, interleucina-2 y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto un inhibidor del proteasoma. Inhibidores del proteasoma ejemplares incluyen lactacistina, bortezomib, dislfiram, salinosporamida A, carfilzomib, ONX0912, CEP-18770, MLN9708, epoxomicina y MG132). Ejemplos no limitantes de inhibidores del proteasoma incluyen marizomib (NPI-0052), bortezomib (Velcade®) y carfilzomib (Kyprolis®). Otros inhibidores del proteasoma adecuados pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos 8.431.571; 8.357.683; 8.088.741; 8.080.576; 8.080.545; 7.691.852; 7.687.456; 7.531.526; 7.109.323; 6.699.835; 6.548.668; 6.297.217; 6.066.730, y las solicitudes PCT publicadas WO 2011/123502; WO 2010/036357; WO 2009/154737; WO 2009/051581; WO 2009/020448. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto proporcionado en este documento (por ejemplo, SSI-4) y un inhibidor del proteasoma tiene un efecto sinérgico sobre el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto uno o más inhibidores multicinasa (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de RAF cinasa, inhibidores de serina/treonina cinasa). En algunas realizaciones, el inhibidor multicinasa es sorafenib. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto proporcionado en este documento (por ejemplo, SSI-4) y sorafenib tiene un efecto sinérgico sobre el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto un inhibidor de la diana de mamífero de la rapamicina (mTor). Ejemplos no limitantes de inhibidores de mTor incluyen: sirólimus (RAPAMUNE®), temsirólimus(Cc I-779),everólimus (RAD001), ridaforólimus (AP-23573). En algunas realizaciones, el método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende además administrar al sujeto pacliltaxel y/o platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) para el tratamiento del cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, los siguientes fármacos de tratamiento de referencia pueden combinarse con un inhibidor de la lipogénesisde novoy un inhibidor del punto de control para los siguientes cánceres: pulmón - paclitaxel, nivolumab, ceritinib, afatinib; colon - capecitabina; mama; mama metastásico - capecitabina, paclitaxel y/o gemcitabina; mama hormonorresistente - inhibidores de la aromatasa tales como letrazol y/o antiestrógenos tales como tamoxifeno; HER2 positivo - inhibidores de Her2 tales como trastuzumab; palbociclib, ado-trastuzumab emtansina; melanoma -temozolomida, y/o inhibidores de BRAF, pembrolizumab, nivolumab, pomalidomida, dabrafenib; próstata - inhibidores del receptor de andrógenos tales como abiraterona; vejiga - gemcitabina y/o paclitaxel; tiroides - paclitaxel, cisplatino, un inhibidor del proteasoma, sorafenib, lenvatinib; pancreático - gemcitabina; hígado - sorafenib; linfoma de células del manto - bortezomib; mieloma múltiple - panobinostat; recidivante y/o resistente - carfilzomib, bortezomib y/o un agente inmunomodulador tal como dexametasona.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos divulgados en este documento (por ejemplo, un compuesto inhibidor de la lipogénesisde novo,un compuesto inhibidor del punto de control o un agente terapéutico adicional). En algunas realizaciones, una sal de uno cualquiera de los compuestos divulgados en este documento se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en este documento incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-14-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.
En algunas realizaciones, las bases comúnmente empleadas para formar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en este documento incluyen hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas sin sustituir o sustituidas con hidroxilo, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-OH-alquil(C1-C6)amina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Composiciones, formulaciones, dosificaciones, vías de administración
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El vehículo o vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales para el destinatario del mismo en una cantidad usada en el medicamento.
Vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen, aunque sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, seroproteínas, tales como seroalbúmina, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímero de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Si es necesario, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente solicitud en composiciones farmacéuticas puede potenciarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lipídicos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly WaterSoluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Otro método conocido de potenciación de la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de la presente solicitud formulada opcionalmente con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la patente de Estados Unidos 7.014.866; y las publicaciones de patentes de Estados Unidos 20060094744 y 20060079502.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, parenteral o intraperitoneal (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En determinadas realizaciones, el compuesto de las fórmulas de este documento se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma monodosis, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación mantenida y en liposomas, y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20.a ed. 2000).
Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intravenosa, intradérmica, intraocular o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina (por ejemplo, solución salina al 0,9 %), solución de dextrosa (por ejemplo, solución de dextrosa al 5 %), aceites fijos, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400), glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede confinarse en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.
Dichos métodos de preparación incluyen la etapa de poner en asociación con la molécula a administrar ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, dando forma al producto.
En algunas realizaciones, se administra por vía oral un inhibidor de la lipogénesisde novo.Las composiciones de la presente solicitud adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sobres o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; envasado en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener dichas suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la tasa de absorción del compuesto.
En el caso de comprimidos para uso oral, vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen pastillas para chupar que comprenden los ingredientes en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones o suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos. En algunas realizaciones, un inhibidor del punto de control se administra por vía intravenosa (por ejemplo, mediante inyección o infusión).
Dichas soluciones inyectables pueden adoptar la forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, aunque sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de Estados unidos n.° 6.803.031.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica.
Las composiciones tópicas de la presente divulgación pueden prepararse y usarse en forma de pulverización en aerosol, crema, emulsión, sólido, líquido, dispersión, espuma, aceite, gel, hidrogel, loción, espuma espesa, pomada, polvo, parche, gomina, solución, pulverización con bomba, barra, toallita, jabón u otras formas comúnmente empleadas en la técnica de la administración tópica y/o la formulación de cosméticos y productos para el cuidado de la piel. Las composiciones tópicas pueden estar en forma de emulsión.
La aplicación de los productos terapéuticos en cuestión puede ser local, de modo que se administre al lugar de interés. Pueden usarse diversas técnicas para proporcionar las composiciones en cuestión al lugar de interés, tales como inyección, uso de catéteres, trócares, proyectiles, gel de Pluronic, endoprótesis, polímeros de liberación mantenida de fármacos u otro dispositivo que proporcione acceso interno.
En las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud, un inhibidor de la lipogénesisde novoo un inhibidor del punto de control está presente en una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz).
Las dosis eficaces también variarán, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado general de salud del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de coutilización con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes y el criterio del médico a cargo.
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novoes de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/m2, de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 mg/m2, de aproximadamente 30 a aproximadamente 800 mg/m2, de aproximadamente 40 a aproximadamente 700 mg/m2, de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg/m2, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 60 a aproximadamente 600 mg/m2, de aproximadamente 70 a aproximadamente 500 mg/m2 o de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/m2.50-150 mg/m2
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novoes de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg o de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la lipogénesisde novoes de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 90 mg/kg a aproximadamente 280 mg/kg, de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 130 mg/kg a aproximadamente 230 mg/kg, de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg o de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg. Dosis ejemplares incluyen aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 180 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg o aproximadamente 350 mg/kg. Cualquiera de estas dosis puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, o una vez a la semana, una vez al mes o una vez cada tres meses. En algunas realizaciones, un inhibidor de la lipogénesisde novose administra por vía oral una vez al día mediante un comprimido o cápsula.
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del punto de control es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/m2, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/m2. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del punto de control es de aproximadamente 10 pg/dosis a aproximadamente 1000 pg/dosis, de aproximadamente 20 pg/dosis a aproximadamente 800 pg/dosis, de aproximadamente 30 pg/dosis a aproximadamente 600 pg/dosis, de aproximadamente 40 pg/dosis a aproximadamente 500 pg/dosis, de aproximadamente 50 pg/dosis a aproximadamente 400 pg/dosis, de aproximadamente 60 pg/dosis a aproximadamente 300 pg/dosis, de aproximadamente 70 pg/dosis a aproximadamente 200 pg/dosis o de aproximadamente 80 pg/dosis a aproximadamente 120 pg/dosis.
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del punto de control es de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg, de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Dosis ejemplares incluyen aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg o aproximadamente 10 mg/kg. Cualquiera de estas dosis puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, o una vez a la semana, una vez al mes o una vez cada tres meses.
En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de un inhibidor de la lipogénesisde novo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto de aproximadamente 130 mg/kg a aproximadamente 230 mg/kg de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de un inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg de un inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos de las realizaciones mencionadas anteriormente, el inhibidor de la lipogénesisde novose administra por vía oral (por ejemplo, como un comprimido o cápsula), y el inhibidor del punto de control se administra por vía intravenosa (por ejemplo, mediante infusión).
En algunas realizaciones, un inhibidor de la lipogénesisde novoy un inhibidor del punto de control se administran de modo que la relación molar del inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 900:1 a aproximadamente 1:40, de aproximadamente 800:1 a aproximadamente 1:30, de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 1:20, de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:5 o de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 1:3. En algunas realizaciones, un inhibidor de la lipogénesisde novoy un inhibidor del punto de control se administran de modo que la relación molar del inhibidor de la lipogénesisde novo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En algunos aspectos de estas realizaciones, la relación molar es aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9 o aproximadamente 1:10.
En algunas realizaciones, un método de tratamiento del cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto SSI-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-PD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos de estas realizaciones, SSI-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 130 mg/kg a aproximadamente 230 mg/kg; y un anticuerpo anti-PD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otros aspectos de estas realizaciones, SSI-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg; y un anticuerpo anti-PD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. En aspectos adicionales de estas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab o nivolumab. En otros aspectos más de estas realizaciones, SSI-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral (por ejemplo, como un comprimido o cápsula), y el anticuerpo anti-PD-1 se administra por vía intravenosa (por ejemplo, mediante infusión).
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen un inhibidor de la lipogénesisde novo, un inhibidor del punto de control o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes convencionales de kit farmacéutico, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, como prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, directrices para su administración y/o directrices para mezclar los componentes.
Definiciones
Como se usa en este documento, se entiende que el término "célula" se refiere a una célula que estáin vitro, ex vivooin vivo.En algunas realizaciones, una célulaex vivopuede formar parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célulain vitropuede ser una célula de un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célulain vivoes una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en este documento, el término "individuo", "paciente" o "sujeto", usados indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y muy preferiblemente seres humanos.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" o"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o farmacológica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que espera un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.
Como se usa en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a 1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); o 2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
Se pretende que término "compuesto", como se usa en este documento, incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Se entiende que los compuestos de este documento identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyen otras formas tautoméricas salvo que se especifique lo contrario.
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos).
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene 1-20 átomos de carbono. El alquilo está sin sustituir salvo que se indique lo contrario. Grupos ilustrativos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 4-metilpentilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 5-metilhexilo, 3-etilpentilo, octilo, 2-metilheptilo, 6-metilheptilo, 2-etilhexilo, 2-etil-3-metilpentilo, 3-etil-2-metilpentilo, nonilo, 2-metiloctilo, 7-metiloctilo, 4-etilheptilo, 3-etil-2-metilhexilo, 2-etil-1 -metilhexilo, decilo, 2-metilnonilo, 8-metilnonilo, 5-etiloctilo, 3-etil-2-metilheptilo, 3,3-dietilhexilo, undecilo, 2-metildecilo, 9-metildecilo, 4-etilnonilo, 3,5-dimetilnonilo, 3-propiloctilo, 5-etil-4-metiloctilo, 1 -pentilhexilo, dodecilo, 1-metilundecilo, 10-metilundecilo, 3-etildecilo, 5-propilnonilo, 3,5-dietiloctilo, tridecilo, 11-metildodecilo, 7-etilundecilo, 4-propildecilo, 5-etil-3-metildecilo, 3-pentiloctilo, tetradecilo, 12-metiltridecilo, 8-etildodecilo, 6-propilundecilo, 4-butildecilo, 2-pentilnonilo, pentadecilo, 13-metiltetradecilo, 10-etiltridecilo, 7-propildodecilo, 5-etil-3-metildodecilo, 4-pentildecilo, 1-hexilnonilo, hexadecilo, 14-metilpentadecilo, 6-etiltetradecilo, 4-propiltradecilo, 2-butildodecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, 7-etilpentadecilo, 3-propiltetradecilo, 5-pentildodecilo, octadecilo, 16-metilheptadecilo, 5-propilpentadecilo, nonadecilo, 17-metiloctadecilo, 4-etilheptadecilo, icosilo, 18-metilnonadecilo, 3-etiloctadecilo, henicosilo, docosinilo, tricosinilo, tetracosinilo y pentacosinilo.
El término "alquilo C<x-y>" se refiere a un grupo alquilo entre x e y átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C<1-8>se refiere a un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
El término "arilo", como se usa en este documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo sin sustituir de 5, 6 y 7 miembros en los que cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido donde se indique. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, tetralina y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes halo. Por lo demás, el grupo está sin sustituir salvo que se indique lo contrario. Ejemplos incluyen cloroetilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y similares.
REFERENCIAS
1. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011;480:480-9.
2. Rosenberg SA. Raising the bar: the curative potential of human cancer mmunotherapy. Sci Transl Med 2012;4:127ps8.
3. Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. Innate immune recognition of cancer. Annu Rev Immunol 2015;33:445-74.
4. Guo C, Manjili MH, Subjeck JR, Sarkar D, Fisher PB, Wang XY. Therapeutic cancer vaccines: past, present, and future. Adv Cancer Res 2013;119:421-75.
5. Baenke F, Peck B, Miess H, Schulze A. Hooked on fat: the role of lipid synthesis in cancer metabolism and tumour development. Dis Model Mech 2013;6:1353-63.
6. Abramson HN. The lipogenesis pathway as a cáncer target. J Med Chem 2011;54:5615-38.
7. Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cáncer cells. Oncogenesis 2016;5:e189.
8. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.
9. Zhang F, Du G. Dysregulated lipid metabolism in cancer. World J Biol Chem 2012;3:167-74.
10. Santos CR, Schulze A. Lipid metabolism in cancer. FEBS J 2012;279:2610-23.
11. von Roemeling CA, Marlow LA, Pinkerton AB, et al. Aberrant lipid metabolism in anaplastic thyroid carcinoma reveals stearoyl CoA desaturase 1 as a novel therapeutic target. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:E697-709.
12. von Roemeling CA, Marlow LA, Wei JJ, et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 is a novel molecular therapeutic target for clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2013;19:2368-80.
13. Yahagi N, Shimano H, Hasegawa K, et al. Co-ordinate activation of lipogenic enzymes in hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2005;41:1316-22.
14. Roongta UV, Pabalan JG, Wang X, et al. Cancer cell dependence on unsaturated fatty acids implicates stearoyl-CoA desaturase as a target for cancer therapy. Mol Cancer Res 2011;9:1551-61.
15. Ide Y, Waki M, Hayasaka T, et al. Human breast cancer tissues contain abundant phosphatidylcholine(36ratio1) with high stearoyl-CoA desaturase-1 expression. PLoS One 2013;8:e61204.
16. Noto A, Raffa S, De Vitis C, et al. Stearoyl-CoA desaturase-1 is a key factor for lung cancer-initiating cells. Cell Death Dis 2013;4:e947.
17. Fucikova J, Moserova I, Urbanova L, et al. Prognostic and Predictive Value of DAMPs and DAMP-Associated Processes in Cancer. Front Immunol 2015;6:402.
18. Janssens S, Pulendran B, Lambrecht BN. Emerging functions of the unfolded protein response in immunity. Nat Immunol 2014;15:910-9.
19. Rodvold JJ, Mahadevan NR, Zanetti M. Immune modulation by ER stress and inflammation in the tumor microenvironment. Cancer Lett 2016;380:227-36.
20. Panaretakis T, Kepp O, Brockmeier U, et al. Mechanisms of pre-apoptotic calreticulin exposure in immunogenic cell death. EMBO J 2009;28:578-90.
Ejemplos
Ejemplo 1 - SCD1 se correlaciona con malos desenlaces clínicos en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2
Se investigaron los efectos de la inhibición de SCD1 en carcinoma renal de células claras (ccRCC). El análisis de matrices génicas y de rasgos distintivos de vías auxiliares de células de ccRCC tratadas con inhibidores de SCD1 reveló alteraciones profundas en la señalización inflamatoria de fase aguda (figura 1a), lo que sugiere que este compuesto puede influir en la reprogramación inflamatoria de las células tumorales. Los inhibidores de SCD1 podrían comportarse como agentes inmunosensibilizadores en el cáncer. Para determinar los efectos de SSI-4 en la inmunidad tumoral, se identificó un modelo inmunocompetente apropiado de carcinogénesis. La expresión de ARNm de SCD1 está aumentada en cáncer de mama. Se buscó en la plataforma en línea Gene expression-based Outcome for Breast cancer Online (GOBO) la expresión de SCD1 entre diferentes subtipos de cáncer de mama y se determinó la sobreexpresión máxima de SCD1 en cáncer de mama enriquecido con HER2 (figura 1b). Usando esta plataforma se estratificaron las muestras de pacientes por subtipos y se examinó la relación entre la supervivencia global de las pacientes y la expresión de SCD1. Mientras que la expresión elevada de SCD1 se correlaciona con una leve disminución de la supervivencia global (OS) de las pacientes en todos los cánceres de mama (figura 2c), las pacientes con enriquecimiento de HER2 con expresión elevada de SCD1 tenían una marcada disminución en OS en comparación con pacientes con SCD1 bajo (figura 2d). En los ejemplos siguientes, se demostró la función de la inmunogenia tumoral mediada por SSI-4 en cáncer de mama enriquecido con HER2 usando 4 modelos tumorales murinos: TUBO, E0771-E2, N202 y MMTV-neu.
Ejemplo 2 - SSI-4 induce translocación de calreticulina a la membrana plasmática
SSI-4 induce agresión del ER en células tumorales. El tratamiento de células tumorales TUBO, E0771-E2 y N202 con SSI-4 (10-1000 nM) provocó la activación de la agresión del ER, como demuestran los niveles aumentados de factor 2 alfa de inicio de la traducción eucariótica (eIF2a) fosforilado en la serina51 y el transcrito 3 inducible por daño del ADN (CHOP,DDIT3)(figura 1e). La agresión del ER puede provocar una respuesta inmunitaria adaptativa terapéuticamente relevante contra las células malignas a través de la emisión de señales inmunoestimuladoras o patrones moleculares asociados a daños (DAMP), tales como las proteínas de choque térmico y la translocación de calreticulina (CRT) a la membrana plasmática (17). En particular, se ha informado de que la fosforilación de eIF2a media la translocación de CRT (20), que se correlaciona con la inducción de la muerte celular inmunogénica (ICD) y el desenlace clínico favorable de la enfermedad en una diversidad de neoplasias malignas (17). SSI-4 regula por aumento de forma potente la expresión de CRT en la membrana plasmática a dosis tan bajas como 10 nM, medidas por citometría de flujo en células tumorales vivas después de un tratamiento de 48 horas (figura 1f).
Ejemplo 3 - El tratamiento con SSI-4 instiga la inmunidad adaptativa in vitro
La CRT se comporta como una señal profagocítica. Se determinó el efecto del tratamiento con SSI-4 sobre la fagocitosis de células tumorales por macrófagos derivados de médula ósea (BMDM)in vitro,SSI-4 (1000 nM) indujo el nivel más alto de fagocitosis tanto en células TUBO como en las E0771-E2 (5 y 13 %, respectivamente) (figura 2a). La neutralización de CRT usando un anticuerpo bloqueante pudo anular significativamente este efecto en ambos modelos celulares, lo que sugiere que la fagocitosis mediada por SSI-4 se debe en parte a la translocación de CRT (figura 2a). La activación posterior de linfocitos T depende de la maduración y presentación con éxito del antígeno por las células presentadoras de antígeno, tales como macrófagos (Woo 2015). La activación impulsada por SSI-4 de BMDMin vitrose evaluó midiendo la presentación de antígeno de ovoalbúmina de pollo (cOva) por los receptores MHC de clase I en BMDM después de cocultivarlos con células tumorales que expresan cOva. El tratamiento con SSI-4 (100 nM) potenció significativamente la presentación del antígeno tanto en células TUBO (8,5 %) como en las E0771-E2 (5 %), y este efecto se inhibió con la neutralización adyuvante de CRT (figura 2b). La activación de linfocitos T CD8+ se evaluóin vitrousando linfocitos T esplénicos derivados de ratones transgénicos OT-I que reconocen los residuos 257-264 de ovoalbúmina en el contexto de H2Kb. Se midió la proliferación y la producción de interferón gamma(IFNy)en linfocitos T cocultivados tanto con células tumorales que expresan cOva como con BMDM tratados con SSI-4. Además, para evaluar si los efectos de SSI-4 sobre la activación de linfocitos T eran directos o estaban mediados a través de un mecanismo específico de tumor, se realizó un análisis simultáneo en linfocitos T tratados solo con SSI-4 y linfocitos T cocultivados solo con BMDM. SSI-4 (1000 nM) pudo inducir de forma potente la proliferación de linfocitos T CD8+, así como la producción deIFN<y>,tanto en cultivos triples de E0771-E2 como de MMTV-neu (figura 2c-d). La neutralización de CRT pudo anular estos efectos en células MMTV-neu, mientras se observó una leve (n.s.) disminución en la producción deIFN<y>en células E0771-E2 (figura 2c-d). La translocación de CRT impulsada por SSI-4 contribuye a estos resultados. No se observaron cambios significativos en la proliferación de linfocitos T o en la producción deIFNy en cultivos aislados o en cocultivos de linfocitos T y BMDM, por ejemplo, la activación se produce de una manera mediada por antígeno específico de tumor (figura 2c-d).
Ejemplo 4 - SSI-4 demuestra actividad antitumoral en ratones inmunocompetentes
Se evaluó la inmunomodulación mediada por SSI-4in vivo,Se inyectaron células TUBO de forma ortotópica en el cuerpo adiposo mamario de ratones BALB/c. Los animales recibieron tratamiento simulado o SSI-4 (180 mg/kg) por vía oral (continua) cuando la carga tumoral alcanzó 50-100 mm3. La animales tratados con SSI-4 demostraron una progresión tumoral más lenta, con tamaños tumorales notablemente más pequeños registrados a los 30 días después del inicio del tratamiento, cuando los animales de control alcanzaron el valor extremo (figura 3a). Se observó un aumento apreciable de la supervivencia global en los ratones tratados con SSI-4 (figura 3b). El tejido tumoral se recogió 14 días después del inicio del tratamiento para su análisis. La tinción con H y E de las secciones tumorales no reveló cambios perceptibles en la morfología general del tejido entre los grupos de tratamiento simulado y con SSI-4 (figura 3c), sin embargo, se registró una reducción significativa de la capacidad proliferativa de los tumores tratados con SSI-4 por medio de una disminución de la tinción nuclear con Ki67 (figura 3c). Además, en el grupo de SSI-4 se apreció un aumento significativo de la tinción de caspasa 3 escindida (CC3), indicativa de una apoptosis tumoral potenciada (figura 3d).
Ejemplo 5 - El tratamiento con SSI-4 potencia la inmunogenia del cáncer de mama poco inmunógeno
Como el tratamiento con SSI-4 de células tumorales potencia la capacidad de presentación de antígenos de las APCin vitro,se evaluó el reclutamiento asociado al tumor de fagocitos profesionalesin vivo,incluyendo macrófagos (MP) y células dendríticas (DC). Se determinó la relación de reclutamiento de leucocitos tumorales al comparar la relación de células positivas a negativas del antígeno del grupo de diferenciación 45 (CD45) clasificadas a partir de tejido tumoral disociado en ratones de control y tratados con SSI-4. Los resultados indicaron un aumento de un 10 % en el número de leucocitos asociados a tumor en animales tratados con SSI-4 (figura 3f). A continuación, las secciones tumorales se tiñeron para F4/80, un marcador de macrófagos (MP). Los tumores tratados con SSI-4 demostraron expresión expandida de MP, así como penetración intratumoral aumentada de estas células hacia el núcleo tumoral (figura 3g). Para determinar la infiltración de células dendríticas intratumorales, se disociaron los tumores y se analizaron mediante citometría de flujo para DC en función de la expresión de CD45+MHCII+CD11chi. Se observó un aumento significativo en el número de DC intratumorales en animales tratados con SSI-4 en comparación tanto con los tumores tratados de control como con los ratones normales no portadores de tumores (figura 3h). Como las células de macrófagos asociados a tumor (TAM) pueden correlacionarse con un fenotipo supresor de tumores o proinflamatorio, se clasificó esta población identificada por MHCII<+>CD11c<lo>F4/80<+>en función de los marcadores de polarización interleucina-1 p (IL-1 p) e IL-10, comparando los perfiles de expresión de ambos grupos de tratamiento, así como del tejido mamario extraído de ratones no portadores de tumor. Aunque no se observaron cambios entre TAM tratados de forma simulada y con SSI-4 para IL-10, una citocina inmunosupresora, se observó un aumento significativo de IL-1 p, una citocina producida por macrófagos maduros e indicativa de activación proinflamatoria, en respuesta al tratamiento con SSI-4 (figura 3i). Estos datos apoyan que SSI-4 promueve el reclutamiento de células presentadoras de antígeno (APC) proinflamatorias en el microentorno tumoralin vivo.
La activación de APC mediada por SSI-4 podía aumentar la infiltración y activación de linfocitos T. El análisis por IHC de secciones tumorales para la distribución de linfocitos T reveló un aumento significativo del número de poblaciones infiltrantes tumorales tanto CD4+ como CD8+ (figura 4a-b). En tumores tratados con SSI-4 se observó un aumento significativo de perforina, una proteína citolítica producida por linfocitos T citotóxicos activados responsable de la lisis de células tumorales durante ICD (figura 4c). Se examinó el estado de maduración de los linfocitos T a partir de células CD3+ aisladas del bazo de animales tratados comparando la relación de la expresión de CD44 a CD62L en linfocitos T CD4 o CD8. El tratamiento con SSI-4 produjo una inducción robusta de linfocitos T efectores y de memoria entre las poblaciones CD4 y CD8 positivas; junto con una disminución concomitante del número de linfocitos T indiferenciados (figura 4d-e). También se evaluó el estado de activación de linfocitos T aislados de tumores digeridos. El número de linfocitos T CD4 y CD8 efectores identificados por IFNy, una citocina producida predominantemente por linfocitos citotóxicos activados, se aumentaba notablemente en poblaciones tanto CD4 como CD8+ con SSI-4 (figura 4f). Los linfocitos T CD8 positivos para granzima B también se enriquecieron en tumores tratados con SSI-4 (figura 4f), otro marcador de linfocitos T CD8+ activados. Paralelamente, el tratamiento con SSI-4 se correspondió con una profunda disminución en el número de linfocitos T reguladores intratumorales CD4 y CD8 positivos (T<reg>), caracterizados por la expresión doble de CD25 y FoxP3 (figura 4f). En conjunto, estos datos indican que SSI-4 puede reforzar el reclutamiento y la maduración de TIL intratumorales, y de promover ICD en células de cáncer de mama positivo para HER2.
Ejemplo 6 - SSI-4 aumenta la inmunidad de linfocitos T antitumorales mediada por el bloqueo de PD-1
Materiales y métodos: El inhibidor del punto de control usado fue un anticuerpo de ratón anti-PD-1 que se adquirió a BioXCell (catálogo n.° BE0146). El inhibidor del punto de control se administró a 100 pg/dosis (5 mg/kg) por inyección intraperitoneal (IP).
Como la progresión tumoral se produjo invariablemente en ratones tratados con SSI-4, se exploraron los posibles mecanismos de resistencia. La regulación por aumento mediada por el tumor de los puntos de control inmunosupresores promueve la anergia de los linfocitos T, potenciando, por tanto, la resistencia tumoral a inmunoterapia (Woo 2015). El análisis por IHC de secciones tumorales reveló que el tratamiento con SSI-4 induce la expresión del ligando-1 de muerte programada (PD-L1) en ratones portadores de tumores TUBO (figura 4g). Para anular los efectos de la regulación por aumento de PD-L1, se ensayó la combinación del bloqueo mediado por anticuerpos contra PD-1, el receptor de PD-L1, y SSI-4. En ratones portadores del tumor E0771-E2, el tratamiento anti-PD-1 no produjo ningún beneficio de supervivencia, y la carga tumoral fue comparable a la del placebo, lo que demuestra que estos tumores no responden al bloqueo monoterapéutico de PD-1 (figura 5b-c). La combinación del bloqueo de PD-1 con SSI-4 produjo una respuesta antitumoral más duradera en comparación tanto con las monoterapias como con los animales tratados con control, como se evidencia por la carga tumoral disminuida en este grupo una vez que el grupo de placebo alcanzó parámetros de valor extremo (figura 5b). La mediana de la supervivencia en el grupo de combinación aumentó en aproximadamente un 45 % en comparación tanto con el placebo como con PD-1 en solitario, y un 20 % en comparación con monoterapia con SSI-4 (figura 5c). La disociación del tumor y el aislamiento y caracterización de los linfocitos T revelaron un aumento significativo de linfocitos T citotóxicos CD8+ efectores en respuesta a SSI-4 y a politerapia (figura 5d-e), lo que sugiere que estas células pueden desempeñar una función más destacada en la mediación de la sensibilidad antitumoral del tratamiento. La monoterapia con PD-1 y la politerapia también parecieron tener un efecto perjudicial sobre la población intratumoral de linfocitos T reguladores, que se sabe que contribuyen a la resistencia tumoral a la inmunoterapia (figura 5f). Para determinar si el efecto antitumoral observado dependía de la actividad de los linfocitos T citotóxicos CD8 positivos, se repitió la politerapia en ratones Balb/c portadores de tumores TUBO en presencia de anticuerpo bloqueante de CD8. La reducción de linfocitos T CD8 rescató la actividad antitumoral de la politerapia (figura 5g). Se confirmó la reducción esplénica con éxito de linfocitos T CD8 en animales que recibieron bloqueo de CD-8 (figura 5h).
Para entender mejor los mecanismos de resistencia farmacológica a la politerapia, se recogió tejido tumoral EO771-E2 de ratones tratados y se evaluó el nivel de expresión de proteínas del punto de control conocidas en células dendríticas intratumorales, macrófagos y linfocitos T. Los resultados muestran que los macrófagos son el leucocito residente predominante en estos tumores, donde las células dendríticas representan menos de un 1 % de todas las células CD45 (figura 6a). Se observó una afluencia significativa de macrófagos al tumor en respuesta a SSI-4 o a la politerapia (figura 6a). No se observaron cambios significativos en la expresión proteínica de los puntos de control PD-L1 o PD-L2 en células dendríticas (figura 6b). Los macrófagos mostraron PD-L1 aumentado en respuesta tanto a SSI-4 como a politerapia (figura 6c). Tanto los linfocitos T CD4 como los CD8 positivos demostraron una regulación por aumento de la expresión proteínica de diversos puntos de control en respuesta al tratamiento, incluyendo CTLA-4 y TIM3 (figura 6d-e). Estos hallazgos sugieren que los tumores responden a SSI-4 y a politerapia mediante regulación por aumento de otros puntos de control conocidos en un esfuerzo por montar una resistencia tumoral. La politerapia con SSI-4 que incluye un cóctel de inhibidores del punto de control tales como anti-PD-L1, anti-CTLA4 y/o anti-TIM3 puede proporcionar una respuesta antitumoral más duradera.
Figuras 5G-5H, 6A-6E: Los leucocitos y linfocitos infiltrantes de tumor (TI) se evaluaron mediante citometría de flujo multicolor en tejido tumoral tratado y disociado extraído de ratones portadores de E0771-E2 el día 27 del estudio. 6A: Se determinó el % de células dendríticas (DC) frente a macrófagos (mac) que componen los leucocitos TI, y se demostró que los mac son los leucocitos TI predominantes en estos tumores. 6B: La expresión de los puntos de control PD-L1 y PD-L2 en DC o mac en respuesta al tratamiento demuestra que SSI-4 (y la politerapia) inducen fuertemente la expresión de PD-L1 en macrófagos. La expresión de los puntos de control PD-1, CTLA-4 y TIM-3 se evaluó en 6D: que expresan CD4 o 6E: linfocitos T que expresan CD8, y muestran una regulación por aumento tanto de CTLA-4 como de TIM-3 en respuesta a SSI-4 y/o politerapia. 5G: Para determinar si la actividad antitumoral de la politerapia con SSI-4/PD-1 depende de la actividad de los linfocitos T CD8 citotóxicos, se realizaron estudios de reducción de CD8 en ratones que recibieron placebo o politerapia. Los ratones tratados con la combinación que portaban tumores E0771-E2 demostraron una reducción significativa en la carga tumoral en comparación con los ratones de placebo, y esto se invirtió en presencia de reducción de CD8. 5H: Se realizaron análisis de citometría de flujo en linfocitos T esplénicos aislados de los animales en (5G), y confirman el éxito de la reducción de los linfocitos T CD8 en animales que recibieron bloqueo de CD8.
Sin limitarse a teoría particular alguna, se cree que usando varios modelos poco inmunógenos de cáncer de mama HER2 ortotópico, los ejemplos descritos en este documento muestran que los inhibidores de SCD1, tales como SSI-4, potencian el reclutamiento y la maduración de las células presentadoras de antígeno (APC) tumorales, así como la sensibilización de linfocitos T tantoin vitrocomoin vivo.En modelos murinos inmunocompetentes tratados con monoterapia, los inhibidores de SCD1, tales como SSI-4, dieron lugar a una reducción significativa de la carga tumoral y un aumento de la supervivencia en comparación con los controles. El análisis de los tejidos reveló infiltración tumoral de linfocitos T efectores y reducción de linfocitos T reguladores (Treg) antinflamatorios, que evoca un fenotipo inflamatorio de linfocitos T. Los resultados muestran además que los inhibidores de SCD1, tales como SSI-4, pueden sensibilizar a los tumores resistentes a la inhibición de la proteína-1 de muerte programada (PD-1), provocando una carga tumoral reducida y una supervivencia significativamente prolongada. Estos hallazgos demuestran que los inhibidores de SCD1, tales como SSI-4, modulan la inmunidad tumoral y actúan en sinergia con los inhibidores del punto de control, tales como los bloqueantes de PD-1.
Otras realizaciones
Debe entenderse que, aunque la presente solicitud se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior está destinada a ilustrar y no a limitar el alcance de la presente solicitud, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de la lipogénesisde novoy un inhibidor del punto de control para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la lipogénesisde novo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor del punto de control es un inhibidor de inmunoglobulina de linfocitos T y de dominio de mucina-3 (TIM-3), y en donde el inhibidor de la lipogénesisde novoes un compuesto de fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halo; X es -(C=O)NR4; Y es
    ; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo C<1-6>sin sustituir.
  2. 2. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de TIM-3 es un anticuerpo.
  3. 3. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo es TSR-022.
  4. 4. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novose administra con al menos dos inhibidores del punto de control, en donde los al menos dos inhibidores del punto de control son TSR-022 en combinación con un inhibidor del punto de control seleccionado del grupo que consiste en: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab e ipilimumab.
  5. 5. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezclan antes de la administración.
  6. 6. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran simultáneamente.
  7. 7. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran secuencialmente.
  8. 8. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
  9. 9. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa.
  10. 10. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el inhibidor de la lipogénesisde novo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg.
  11. 11. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
  12. 12. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la relación molar del inhibidor de la lipogénesisde novo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al inhibidor del punto de control, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 1:3.
  13. 13. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de ovario y un cáncer de próstata.
  14. 14. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de la reivindicación 13, en donde el cáncer es cáncer de mama.
  15. 15. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de la reivindicación 14, en donde el cáncer es cáncer de mama positivo para HER2.
  16. 16. El inhibidor de la lipogénesisde novoy el inhibidor del punto de control para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (II) (a) tiene la estructura de fórmula (IIa):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES18760517T 2017-02-28 2018-02-28 Combinations for use in the treatment of cancer Active ES3036483T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762465062P 2017-02-28 2017-02-28
PCT/US2018/020257 WO2018160717A1 (en) 2017-02-28 2018-02-28 Compounds and methods for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3036483T3 true ES3036483T3 (en) 2025-09-19

Family

ID=63371008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18760517T Active ES3036483T3 (en) 2017-02-28 2018-02-28 Combinations for use in the treatment of cancer

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11596629B2 (es)
EP (2) EP3589659B1 (es)
CA (1) CA3054572A1 (es)
ES (1) ES3036483T3 (es)
WO (1) WO2018160717A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4180041A1 (en) 2014-08-07 2023-05-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CA3049010A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CA3094527A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2020246336A1 (ja) * 2019-06-06 2020-12-10 学校法人慶應義塾 癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するマーカー及びその使用
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
CA3218244A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Trisalus Life Sciences, Inc. Cancer therapy using checkpoint inhibitors
CN116999559A (zh) * 2022-04-28 2023-11-07 中山大学 硬脂酸或硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
US20250381176A1 (en) * 2022-06-28 2025-12-18 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating liver disease
WO2025018978A1 (en) * 2023-07-14 2025-01-23 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating hematolymphoid neoplasms
CN117338941A (zh) * 2023-09-22 2024-01-05 复旦大学附属肿瘤医院 含TKIs抑制剂和SCD1抑制剂的药物组合及其抗肿瘤用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
PT3078667T (pt) 2001-01-25 2018-12-28 The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services Formulação de compostos de ácido borónico
PT1390063E (pt) 2001-05-03 2005-03-31 Hoffmann La Roche Forma de dosagem farmaceutica de mesilato de nelfinavir amorfo
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
WO2003006009A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Zen-Bio, Inc. Compositions for reducing or preventing cellulite in mammalian skin
BRPI0510802A (pt) 2004-05-10 2007-11-06 Proteolix Inc compostos para inibição de enzima
US20060094744A1 (en) 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
JP5436860B2 (ja) 2005-11-09 2014-03-05 オニキス セラピューティクス， インク． 酵素阻害のための化合物
NZ573759A (en) 2006-06-19 2012-03-30 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008120759A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Japan Tobacco Inc. ウレア化合物およびその用途
EP2178888B1 (en) 2007-08-06 2012-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
HRP20150592T4 (hr) 2008-06-17 2025-02-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc Organoborni esterski spojevi i njihove farmaceutske kompozicije
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
JP5933523B2 (ja) 2010-03-31 2016-06-08 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． １−アミノ−２−シクロプロピルエチルボロン酸の誘導体
JP6272754B2 (ja) 2011-05-03 2018-01-31 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化剤の使用方法
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
US9233102B2 (en) 2012-03-07 2016-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2014153150A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Lee Delphine J Methods of predicting anti ctla-4 response and recurrence of cancer
AU2015210750B2 (en) * 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
US20170015654A1 (en) * 2014-03-12 2017-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazine compound
EP4180041A1 (en) * 2014-08-07 2023-05-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
AU2015315435A1 (en) 2014-09-08 2017-03-23 Celgene Corporation Methods for treating a disease or disorder using oral formulations of cytidine analogs in combination with an anti-PD1 or anti-PDL1 monoclonal antibody
WO2016141299A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Children's Hospital Medical Center Methods for treating cancer
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
US20170021019A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Matthew Zibelman COMBINATION OF IMMUNOMODULATORY AGENT WITH PD-1 or PD-L1 CHECKPOINT INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
US11243207B2 (en) * 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP4606431A3 (en) 2025-11-19
US20200061055A1 (en) 2020-02-27
US20230310419A1 (en) 2023-10-05
US11596629B2 (en) 2023-03-07
CA3054572A1 (en) 2018-09-07
WO2018160717A1 (en) 2018-09-07
EP3589659A4 (en) 2021-03-24
EP4606431A2 (en) 2025-08-27
EP3589659B1 (en) 2025-04-09
EP3589659A1 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230310419A1 (en) Compounds and methods for treating cancer
US20240293521A1 (en) Combination use of wt1 antigen peptide and immunomodulator
JP6514647B2 (ja) 薬物組み合わせ
KR102535283B1 (ko) 암의 치료를 위한 조합 요법
BR112020006761A2 (pt) métodos para administrar agonistas de sting
ES2397854T3 (es) Inmunoterapia para pacientes con inmunosupresión
BR112021001796A2 (pt) método para tratar câncer por combinação de inibidor de iap e modulador de molécula de ponto de verificação imunológico
CN109069470B (zh) 特定苯并二氢呋喃类木脂素于抑制乳癌细胞转移之用途
BR112014022266A2 (pt) Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina tendo atividade anticâncer com outros compostos antitumor
WO2023164455A2 (en) Compositions and methods to modulate the immune system
CN118076582A (zh) 降低免疫不耐受和治疗自身免疫病症的组合物和方法
EP3125901B1 (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer
KR102921677B1 (ko) 수용성 보조제
EP4230205A1 (en) Antitumor pharmaceutical composition and application thereof
ES2859679T3 (es) Compuestos, composición y usos de los mismos para tratar el cáncer
US20250249000A1 (en) Sik3 inhibitors for treating diseases resistant to death receptor signalling
CN113905758A (zh) 水溶性佐剂和含有其的组合物
US20200230247A1 (en) Combination therapies comprising targeted therapeutics
BR112020010656A2 (pt) tratamento aprimorado de câncer
US20220257777A1 (en) Hsp90-binding conjugates and combination therapies thereof
HK40129616A (zh) 作为免疫刺激剂以引发先天抗肿瘤免疫的toll样受体7激动剂
HK40023858A (en) Combination therapies comprising targeted therapeutics
BR122024018908A2 (pt) Uso de um biomaterial e um inibidor de cox2, composições e kits
HK1233924B (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer
HK1233924A1 (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer