ES3036668T3 - Pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising ibuprofen and a phosphate buffer - Google Patents

Pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising ibuprofen and a phosphate buffer

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ES3036668T3 ES19817725T ES19817725T ES3036668T3 ES 3036668 T3 ES3036668 T3 ES 3036668T3 ES 19817725 T ES19817725 T ES 19817725T ES 19817725 T ES19817725 T ES 19817725T ES 3036668 T3 ES3036668 T3 ES 3036668T3
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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración parenteral que comprenden a) ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un tampón fosfato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas para administración parenteral que comprenden ibuprofeno y un tampón fosfatoCampo de la invención
La invención se refiere a composiciones de ibuprofeno para administración parenteral. En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un tampón fosfato, estando dichas composiciones de ibuprofeno en un recipiente de plástico y usos médicos de las mismas.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del dolor y el control de la fiebre son elementos clave en la atención postoperatoria de los pacientes en los hospitales. Hay varios analgésicos disponibles para aplicación oral, tópica y parenteral. El ibuprofeno, debido a su alta eficacia y buen perfil de seguridad, es la opción preferida en este contexto. Existe una necesidad emergente de formulaciones que permitan el tratamiento de corta duración mediante infusión intravenosa.
Las formulaciones de ibuprofeno para uso parenteral están disponibles en forma de concentrados. Sin embargo, requieren etapas adicionales (por ejemplo, una etapa de dilución) para obtener soluciones listas para la inyección. Se necesitan formulaciones parenterales de ibuprofeno listas para su uso, que sean más fáciles de manejar y permitan una aplicación cómoda y segura. Idealmente, tal formulación se almacena en un recipiente también fácil, cómodo y seguro de utilizar, tal como un recipiente de plástico.
El documento CN105796489 divulga una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que comprende ibuprofeno y un tampón fosfato, en donde la concentración de ibuprofeno está en el intervalo de 15-25 mmol/l o 2-6 g/l, y en donde la relación molar entre fosfato e ibuprofeno está en el intervalo de 0,5:1 a 0,7:1.
Sumario de la invención
Los inventores han encontrado sorprendentemente que una formulación de ibuprofeno que comprende cantidades relativamente bajas de un tampón fosfato y relaciones relativamente bajas de tampón fosfato a ibuprofeno es estable y es más conveniente para los pacientes en comparación con las formulaciones de ibuprofeno que comprenden cantidades más altas de tampón fosfato y relaciones más altas de tampón fosfato a ibuprofeno. Ventajosamente, dicha formulación puede almacenarse en un recipiente de plástico.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende
a) ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y
b) un tampón fosfato,
en donde la concentración de ibuprofeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 15 y 25 mmol/l, y en donde la relación molar entre el fosfato y el ibuprofeno está en el intervalo de 0,35:1 a 0,37:1. En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende
a) ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y
b) un tampón fosfato,
en donde la concentración de ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 2 6 g/l, y en donde la relación molar de fosfato a ibuprofeno está en el intervalo de 0,35:1 a 0,37:1.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica como se define en el presente documento en un recipiente de plástico.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del dolor y/o la reducción de la fiebre.
Ventajosamente, la composición farmacéutica de la invención está lista para usar y, por tanto, es fácil de manejar. La composición de la invención permite una administración parenteral cómoda y segura de ibuprofeno en el régimen de dosis requerido a los pacientes que lo necesiten. Ventajosamente, la composición farmacéutica no requiere grandes cantidades de tampón, ni requiere la presencia de excipientes (por ejemplo, aminoácidos) que puedan causar adsorción a un recipiente de plástico.
Descripción detallada de la invención
La composición farmacéutica
La composición farmacéutica de la invención comprende ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ibuprofeno es conocido por un experto en la materia. Las sales preferidas de ibuprofeno son las sales de sodio, potasio, litio o amonio. Las sales de ibuprofeno más preferidas son las sales de sodio o potasio. Una sal especialmente preferida del ibuprofeno es la sal de sodio.
La composición farmacéutica de la invención comprende un tampón fosfato. Un experto en la materia sabe lo que es un tampón fosfato. El tampón fosfato como se utiliza en el presente documento se refiere a un sistema tampón que contiene fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y/o ácido fosfórico.
La composición farmacéutica de la invención comprende ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un tampón fosfato en una relación específica. La relación molar entre el fosfato y el ibuprofeno, como se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre los moles de ibuprofeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y la suma de los moles de fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y ácido fosfórico. Por ejemplo, en una composición que comprende 19,4 mmol/l de ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5,0 mmol/l de dihidrogenofosfato de sodio y 2,0 mmol/l de hidrogenofosfato disódico, la relación molar entre el fosfato y el ibuprofeno, como se utiliza en el presente documento, es de 0,36.
Si no se indica lo contrario, la expresión "mmol/l" se refiere a "mmol por l de la composición farmacéutica". Si no se indica lo contrario, la expresión "g/l" se refiere a "g por l de la composición farmacéutica". En particular, las concentraciones de ibuprofeno y tampón fosfato indicadas en el presente documento están basadas en el volumen total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente invención es para administración parenteral. Preferentemente, la composición farmacéutica es para administración intravenosa.
La relación molar entre el fosfato y el ibuprofeno está en el intervalo de 0,35:1 a 0,37:1.
Preferentemente, el tampón fosfato comprende fosfatos trialcalimetálicos, hidrogenofosfatos dialcalimetálicos y/o dihidrogenofosfatos dialcalimetálicos, más preferentemente hidrogenofosfatos dialcalimetálicos y/o dihidrogenofosfatos dialcalimetálicos.
Por metal alcalino, como se utiliza en el presente documento, se entiende preferentemente litio (Li), sodio (Na) o potasio (K), más preferentemente sodio o potasio, particularmente preferentemente sodio.
En una realización particularmente preferida, el tampón fosfato comprende dihidrogenofosfato sódico y hidrogenofosfato disódico. El dihidrogenofosfato de sodio se puede utilizar, por ejemplo, en forma un hidrato, tal como un dihidrato (NaH2PO4 x 2H2O). El hidrogenofosfato disódico se puede utilizar, por ejemplo, en forma un hidrato, tal como un dodecahidrato (NaH2PO4 x 12H2O).
La cantidad de tampón fosfato en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se ajusta preferentemente de forma que permita la preparación de un almacenamiento estable. Normalmente, la concentración del tampón fosfato está en el intervalo de 4-10 mmol/l, preferentemente 5-9 mmol/l más preferentemente 6-8 mmol/l, basado en el volumen total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede comprender agentes alcalinizantes y/o acidificantes para ajustar el pH de la composición farmacéutica de acuerdo con los requisitos de las soluciones para administración parenteral. También se puede utilizar un agente alcalinizante (en particular, preferentemente hidróxido de sodio) para solubilizar el ibuprofeno. En una realización, la composición farmacéutica comprende un agente alcalinizante. Preferentemente, el agente alcalinizante se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido sódico e hidróxido potásico, preferentemente hidróxido de sodio. En otra realización, la composición farmacéutica comprende un agente acidificante, preferentemente ácido clorhídrico.
Preferentemente, el pH de la composición farmacéutica de la presente invención está en el intervalo de 6,5 a 8,2, más preferentemente 7,2-8,0, incluso más preferentemente del 7,4-7,8.
Normalmente, la concentración de ibuprofeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 2-6 g/l, preferentemente 3-5 g/l, más preferentemente de 3,5-4,5 g/l, basado en el volumen total de la composición farmacéutica. También normalmente, la concentración de ibuprofeno o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 15-25 mmol/l, preferentemente 17-23 mmol/l más preferentemente 19-20 mmol/l, basado en el volumen total de la composición farmacéutica.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende un agente modificador de la tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición farmacéutica de acuerdo con los requisitos de las soluciones para administración parenteral. Los agentes modificadores de la tonicidad adecuados son conocidos por un experto en la materia. Los agentes modificadores de la tonicidad preferidos son el glicerol, propilenglicol, sorbitol, manitol, dextrosa, lactosa, cloruro de potasio o cloruro de sodio. Los agentes de tonicidad preferidos son glicerol, propilenglicol o cloruro de sodio. Un agente de tonicidad particularmente preferido es el cloruro sódico.
En una realización, la composición farmacéutica no comprende un aminoácido o una sal del mismo y/o una amina orgánica o una sal de la misma.
Preferentemente, la composición farmacéutica es una composición acuosa. Generalmente, una composición acuosa es una composición que comprende agua. En dichas realizaciones preferidas, el contenido de agua de la composición farmacéutica normalmente está en el intervalo del 50-100 % en volumen, más preferentemente el 80-100 % en volumen, aún más preferentemente el 90-100 % en volumen, particularmente preferentemente el 95-100 % en volumen, por ejemplo el 99-100 % en volumen, basado en el volumen total de la composición farmacéutica. De forma particularmente preferida, se utiliza agua como único disolvente. Preferentemente, el agua incluida en la composición farmacéutica es agua microbiológicamente purificada que se puede utilizar con fines parenterales, tal como agua para inyección (WFI).
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención es una composición lista para usar. Por composición lista para usar, como se utiliza en el presente documento, se entiende una composición que no necesita diluirse antes de su administración. Puede administrarse tal cual.
La composición farmacéutica de la invención es normalmente una solución clara e incolora a amarillenta pálida con buena estabilidad de almacenamiento. Por ejemplo, puede conservarse a 25 °C durante al menos 24 meses.
El recipiente
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica en un recipiente de plástico.
Preferentemente, el recipiente de plástico es una botella de plástico, una bolsa de plástico o un vial de plástico, aún más preferentemente una botella de plástico o una bolsa de plástico, particularmente preferentemente una botella de plástico. Estos recipientes de plástico son estables y fáciles de manejar, y permiten un transporte y una administración sencillos.
Preferentemente, el recipiente de plástico comprende polímeros seleccionados del grupo de polietileno, polipropileno, polibutileno, poliisopreno, poliestireno y cloruro de polivinilo, más preferentemente polietileno, aún más preferentemente polietileno de baja densidad (LDPE). Los polímeros pueden estar presentes en forma de homopolímeros o copolímeros. Los copolímeros utilizados en el presente documento incluyen copolímeros aleatorios y de bloques.
El recipiente de plástico puede comprender una o más capas, preferentemente 1-3 capas, más preferentemente 1 capa. En el caso de que el recipiente de plástico comprenda más capas, éstas pueden ser idénticas o diferentes en cuanto a su composición polimérica.
Preferentemente, el recipiente de plástico incluye un tapón de plástico. Preferentemente, el tapón de plástico comprende polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo o mezclas o copolímeros de los mismos, más preferentemente polipropileno o copolímeros de los mismos.
Preferentemente, el recipiente de plástico tiene un volumen en el intervalo de 25-1000 ml, preferentemente 50-500 ml, más preferentemente 50-150 ml, particularmente preferentemente 100 ml.
Normalmente, la composición farmacéutica en el recipiente de plástico tiene una estabilidad de almacenamiento de al menos 6 meses, preferentemente al menos 12 meses, más preferentemente al menos 24 meses a 25 °C.
Preparación
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse empleando procesos conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede prepararse a) mezclando sus componentes y b) opcionalmente ajustando el pH. En realizaciones particularmente preferidas, donde la composición farmacéutica está en un recipiente de plástico y esterilizada, el proceso de fabricación puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:
a) mezclar los componentes de la composición farmacéutica;
b) opcionalmente, ajustar el pH;
c) opcionalmente, filtrar;
d) llenar el recipiente de plástico;
e) esterilizar.
La filtración se puede realizar, por ejemplo, utilizando filtros que tienen tamaños de poro en el intervalo de 0,2-0,6 pm, capaces de eliminar las contaminaciones microbiológicas. En realizaciones particularmente preferidas, la filtración comprende dos etapas de filtración.
El llenado del recipiente de plástico se realiza mediante técnicas de llenado conocidas en la técnica. En las realizaciones preferidas, donde el recipiente de plástico es un recipiente de LDPE, el llenado puede realizarse, por ejemplo, mediante la tecnología Soplar-Llenar-Sellar.
Preferentemente, la composición farmacéutica en un recipiente de plástico se esteriliza con el fin de proporcionar una composición estable al almacenamiento para la administración parenteral. Los métodos típicos de esterilización incluyen la esterilización por calor seco, calor húmedo, irradiación y gases. Preferentemente, se utiliza la esterilización por calor. Más preferentemente, se utiliza la esterilización por calor húmedo. De forma particularmente preferida, se utiliza la esterilización por calor húmedo con agua sobrecalentada como medio esterilizante. La temperatura del agua sobrecalentada generalmente es de al menos 100 °C, preferentemente al menos 110 °C, más preferentemente al menos 111 °C. En una realización preferida, la temperatura del agua sobrecalentada es de aproximadamente 111 °C. En otra realización, la temperatura del agua sobrecalentada es de aproximadamente 121 °C.
Uso
De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición farmacéutica como se define en el presente documento es para uso en el tratamiento del dolor y/o la reducción de la fiebre. Preferentemente, el tratamiento es un tratamiento de corta duración. Más preferentemente, el tratamiento es un tratamiento agudo de corta duración. Preferentemente, el dolor es un dolor de leve a moderado. En una realización, la composición farmacéutica se utiliza para el tratamiento del dolor, preferentemente para su uso en el tratamiento de corta duración del dolor leve a moderado. En otra realización, la composición farmacéutica se utiliza para reducir la fiebre.
Breve descripción de los dibujos:
Figura 1 Resultados ICP-MS (ejemplo 1 d) parte II), contenido de iones en mg/l
La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes sin estar limitada a los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1 Preparación de una composición farmacéutica
A 60-65° se añadió una solución de hidróxido de sodio al WFI. Posteriormente, se añadió ibuprofeno en polvo. Tras la disolución completa del ibuprofeno, la solución se enfrió a 50 °C, seguido de la adición de las sustancias cloruro sódico y tampón fosfato. El pH de la solución se ajustó a pH=7,4-7,8. La solución se filtró en un proceso de filtración en dos etapas empleando un filtro de 0,6 pm en la primera etapa y un filtro de 0,2 pm en una segunda etapa.
La composición comprende los siguientes ingredientes en un volumen total de 5000 l:
Llenado y esterilización: Los recipientes de polietileno (KabiPac®) se llenaron con la composición farmacéutica y se cerraron herméticamente. Los recipientes llenos se esterilizaron en autoclave (> 111 °C).
Ejemplo 2 Estabilidad de la composición farmacéutica
a) Sensibilidad al oxígeno
Se prepararon dos formulaciones con la composición mostrada en el ejemplo 1. Una formulación se aireó y otra se almacenó bajo protección de nitrógeno. Ambas formulaciones mostraron resultados comparables en cuanto al aspecto de las soluciones, grado de coloración, pH, partículas visibles y subvisibles, osmolalidad e impurezas. Todos los resultados cumplieron los criterios de aceptación de las soluciones para administración parenteral con respecto a todos los parámetros investigados.
b) Estabilidad del pH / comportamiento de adsorción
Se preparó una composición farmacéutica (pH=7,4-7,8) en un recipiente de polietileno (KabiPac® Fresenius Kabi) como la descrita en el ejemplo 1. El pH se mantuvo estable a lo largo del tiempo. La formulación no mostró comportamiento de adsorción tras 6 meses de almacenamiento.
c) Estabilidad, incluida la estabilidad térmica
Se ensayó la estabilidad de la formulación con la composición descrita en el ejemplo 1 en un recipiente de polietileno de baja densidad (KabiPac®, Fresenius Kabi) a 60 °C durante 2 y 4 semanas y a 40 °C y 25 °C durante 3 y 6 meses. La estabilidad del pH se comprobó a pH = 6,5, 7,1 y 7,4. No se detectaron cambios de pH durante todo el periodo de ensayo de estabilidad.
d) Estabilidad durante el almacenamiento I
Se prepararon formulaciones con la composición descrita en el ejemplo 1 en (Kabipac®).
Parte I: Productos de degradación
Las formulaciones se almacenaron en diferentes condiciones durante 3 y 6 meses, respectivamente.
Condiciones de almacenamiento: 25 °C ± 2 °C/40 % ± 5 % HR
30 °C ± 2 °C/35 % ± 5 % HR
40 °C ± 2 °C/< 25 % HR
Las formulaciones se mantuvieron estables durante el periodo ensayado. Por ejemplo, la cantidad de productos de degradación totales fue < 0,1 % en todos los casos (es decir, en todas las condiciones de almacenamiento ensayadas después de 3 y 6 meses, respectivamente).
Parte II: Contenido de iones
Se prepararon muestras con la composición descrita en el ejemplo 1. Se envasaron 100 ml de la composición farmacéutica resultante en frascos KabiPac® y frascos de vidrio de clase para hidrólisis (HK) HK1 y HK2, respectivamente.
La esterilización de KabiPac® se realizó a 111 °C. La esterilización de los frascos de vidrio se realizó a 121 °C, como corresponde a los materiales de envasado de vidrio.
Condiciones de almacenamiento:
El análisis de las muestras se realizó mediante espectrometría de masas de plasma acoplado inducido (IC-MS). Los resultados (tabla 1 y figura 1) demuestran claramente la mayor estabilidad de almacenamiento del recipiente KabiPac® en comparación con los dos diferentes recipientes de vidrio utilizados en el experimento, ilustrada por la mayor fuga de iones de aluminio, boro, silicio, bario, magnesio y calcio del recipiente de vidrio.
continuación
Tabla 1 Resultados ICP-MS (ejemplo 1 d) parte II)

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica para administración parenteral que comprende
a) ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y
b) un tampón fosfato,
en donde la concentración de ibuprofeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 15-25 mmol/l o en el intervalo de 2-6 g/l, y en donde la relación molar de fosfato a ibuprofeno está en el intervalo de 0,35:1 a 0,37:1.
2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tampón fosfato comprende un fosfato trialcalimetálico, un hidrogenofosfato dialcalimetálico y/o un dihidrogenofosfato alcalimetálico, comprende preferentemente un hidrogenofosfato alcalimetálico y/o un dihidrogenofosfato alcalimetálico.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de la composición está en el intervalo de 6,5 a 8,2, preferentemente de 7,2-8,0, más preferentemente de 7,4-7,8.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente modificador de la tonicidad.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en un recipiente de plástico.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el recipiente de plástico es una botella de plástico, una bolsa de plástico o un vial de plástico, más preferentemente una botella de plástico o una bolsa de plástico, particularmente preferentemente una botella de plástico.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el plástico comprende polietileno, polipropileno, polibutileno, poliisopreno, poliestireno, cloruro de polivinilo o mezclas o copolímeros de los mismos, preferentemente polietileno, más preferentemente polietileno de baja densidad (LDPE).
8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el recipiente de plástico tiene un volumen en el intervalo de 25-500 ml, preferentemente 50-150 ml, más preferentemente 80-120 ml, particularmente preferentemente 100 ml.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición está esterilizada, preferentemente esterilizada por calor.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición acuosa.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición lista para usar.
12. Composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor y/o reducción de la fiebre.
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