ES3037855T3 - One step milling process for preparing micronized paliperidone esters - Google Patents

One step milling process for preparing micronized paliperidone esters

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Abstract

Composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un agente humectante, al menos un excipiente, al menos un tampón, al menos un modificador de pH y al menos un principio activo. Métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas en los que el principio activo se muele para obtener una distribución granulométrica mediante un proceso de molienda de un solo paso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de molienda de una etapa para preparar ésteres de paliperidona micronizados
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a un proceso para preparar ésteres de paliperidona micronizados.
Antecedentes de la invención
El palmitato de paliperidona es un agente antipsicótico atípico perteneciente a la clase química de los derivados del benzisoxazol. El nombre químico del palmitato de paliperidona es palmitato de 3-(2-(4-(6-fluoro-3a,7adihidrobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il)etil)-2-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-ilo y está representado por la siguiente fórmula:
En la actualidad, el palmitato de paliperidona está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos y la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo. Adicionalmente, el palmitato de paliperidona se puede usar para tratar la manía y a dosis más bajas como mantenimiento para los trastornos bipolares.
El palmitato de paliperidona se puede formular para administración parenteral. Anteriormente se descubrió que la distribución del tamaño de partícula del palmitato de paliperidona determina la cinética de liberación prolongada de las formulaciones. En la actualidad, el palmitato de paliperidona se microniza utilizando molinos de chorro de aire o un proceso de molienda en húmedo de varias etapas. Generalmente, la molienda con chorro de aire estéril se realiza en aisladores o mediante un sistema de barrera de acceso restringido.
El palmitato de paliperidona se ha formulado previamente para una suspensión de liberación prolongada para inyección intramuscular. La formulación de liberación prolongada es el resultado de que la suspensión tenga un intervalo de tamaños de partícula del palmitato de paliperidona. El intervalo de tamaños de partícula del palmitato de paliperidona se debe a un proceso de molienda en húmedo de varias etapas. El proceso de molienda en húmedo de varias etapas requiere el uso de al menos dos medios de molienda de diferente tamaño, en donde se requiere una etapa de filtración o separación para eliminar el primer medio de molienda antes de añadir el segundo medio de molienda.
El documento WO 2016/157061 A divulga un proceso para micronizar palmitato de paliperidona mediante molienda en húmedo utilizando secuencialmente dos tipos de perlas de molienda. En ejemplos comparativos se utiliza una sola etapa de molienda.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar un proceso de fabricación más controlado que los métodos anteriores.
Sumario de la invención
La presente divulgación proporciona un proceso de una etapa para preparar un éster de paliperidona micronizado, comprendiendo el procedimiento la molienda en húmedo durante un tiempo de 5 minutos ± 5 % a 60 minutos ± 5 % de una suspensión que comprende un éster de paliperidona sólido con un tamaño medio de partícula de 10 pm ± 5 % a 200 pm ± 5 %, al menos un agente de suspensión, y al menos un agente humectante en presencia de una pluralidad de perlas poliméricas para formar el éster de paliperidona micronizado, en donde la pluralidad de perlas poliméricas tiene un diámetro promedio de 0,5 mm ± 5% a 1,5 mm ± 5%, el éster de paliperidona micronizado tiene una distribución del tamaño de partícula de 1 pm ± 5 % a 30 pm ± 5 %, y en donde el al menos un agente de suspensión es polietilenglicol, polipropilenglicol, o combinaciones de los mismos.
Se describen con más detalle a continuación otros aspectos e iteraciones de la divulgación.
Breve descripción de las figuras
LaFigura 1representa la distribución del tamaño de partícula de partículas de palmitato de paliperidona molidas con poliestireno en diferentes puntos de tiempo de molienda.
La Figura 2representa el perfil de disolución de partículas de palmitato de paliperidona molidas con poliestireno en diferentes puntos de tiempo de molienda utilizando un aparato USP tipo 2.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas inyectables que proporcionan una liberación controlada de un ingrediente farmacéutico activo. También se proporcionan métodos para preparar la composición farmacéutica de liberación controlada. Los métodos comprenden un proceso de molienda en húmedo de una etapa para proporcionar una distribución del tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo con el fin de obtener una formulación de liberación controlada. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento comprenden al menos un agente humectante, al menos un agente de suspensión, y al menos un ingrediente farmacéutico activo. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un tampón y al menos un modificador del pH. Los solicitantes de la presente invención han descubierto que la molienda del ingrediente farmacéutico activo con los demás componentes, específicamente, un agente humectante y un agente de suspensión, proporciona un mejor control del proceso de molienda que, a su vez, proporciona un mejor control de la distribución del tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo y evita la generación de partículas finas. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento se muelen en un proceso de una etapa utilizando perlas poliméricas. La composición farmacéutica resultante proporciona un mejor control del perfil de liberación controlada.
(I) Proceso para preparar un éster de paliperidona micronizado
Un aspecto de la divulgación abarca un proceso para preparar un éster de paliperidona micronizado. El proceso se define en las reivindicaciones.
(a) Formación de la suspensión
La primera etapa del proceso comprende la formación de una suspensión que comprende un éster de paliperidona sólido, al menos un agente de suspensión, y al menos un agente humectante. El agente de suspensión es polietilenglicol, polipropilenglicol, o combinaciones de los mismos.
El proceso de formación de la suspensión tiene lugar generalmente en condiciones asépticas. Dichos métodos son generalmente conocidos en la técnica.
(i) Ingrediente farmacéutico activo (IFA)
La suspensión comprende un éster de paliperidona. En realizaciones adicionales, el éster de paliperidona es palmitato de paliperidona.
El IFA puede estar en cualquiera de sus formas cristalinas, semicristalinas, amorfas o polimorfas. En una realización ilustrativa, el IFA puede estar en forma cristalina.
Las formas cristalinas, semicristalinas, amorfas o polimorfas pueden tener un tamaño de partícula de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 pm. En algunas realizaciones, las formas cristalinas, semicristalinas, amorfas o polimorfas pueden tener un tamaño de partícula de aproximadamente 10 pm, aproximadamente 20 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 110 pm, aproximadamente 120 pm, aproximadamente 130 pm, aproximadamente 140 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 160 pm, aproximadamente 170 pm, aproximadamente 180 pm, aproximadamente 190 pm, o aproximadamente 200 pm.
La cantidad de IFA en la composición farmacéutica puede variar y variará dependiendo del agente activo. En determinadas realizaciones, el iFa de la suspensión es palmitato de paliperidona. En determinadas realizaciones, la cantidad de palmitato de paliperidona antes de la molienda puede variar de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 60 % (p/v), de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 50 % (p/v), de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 40 % (p/v), de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 35 % (p/v), de aproximadamente el 7 % a aproximadamente el 30 % (p/v), de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 25 % (p/v), o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 15% (p/v) de la suspensión. En determinadas realizaciones, la cantidad de palmitato de paliperidona en la suspensión puede ser de aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 16 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, o aproximadamente el 35 % (p/v) de la suspensión.
(ii) Agente de suspensión
La suspensión comprende al menos un agente de suspensión. En general, el al menos un agente de suspensión proporciona una estabilización a largo plazo, facilita la adsorción del fármaco, altera la viscosidad o potencia la solubilidad.
El agente de suspensión es polietilenglicol, polipropilenglicol, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 8400, PEG 10.000, PEG 12.000, PEG 14600, PEG 17.000, etc.). En una realización ilustrativa, el agente de suspensión puede ser polietilenglicol 4000 (PEG 4000).
La cantidad del al menos un agente de suspensión presente en la suspensión puede variar y variará en función de la identidad del agente de suspensión, así como de la identidad y/o la cantidad de los demás componentes de la suspensión. En general, la cantidad del al menos un agente de suspensión en la suspensión puede variar de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 30 % (p/v), de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 27 % (p/v), de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 23 % (p/v), de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 20% (p/v), de aproximadamente el 7% a aproximadamente el 17% (p/v), o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 14 % (p/v) de la suspensión. En algunas realizaciones, la cantidad del al menos un agente de suspensión en la suspensión puede ser de aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 13 %, aproximadamente el 14 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 16 %, aproximadamente el 17 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 19 %, o aproximadamente el 20 % (p/v) de la suspensión.
(iii) Agente humectante
La suspensión también comprende al menos un agente humectante. El al menos un agente humectante puede comprender compuestos anfifílicos que contienen restos polares hidrófilos, así como restos no polares hidrófobos. El agente humectante puede ser un agente humectante aniónico, catiónico, zwitteriónico o no iónico.
Agentes humectantes adecuados incluyen, sin limitación, monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, laurato o estearato de polietilenglicol, etc.); diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, dilaurato, diestearato, dipalmitato o dioleato de polietilenglicol, etc.); ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol (por ejemplo, laurato de glicerol polietilenglicol, diestearato de glicerol, oleato de glicerol, etc.); ácidos grasos poliglicerizados (por ejemplo, laurato, oleato o estearato de poliglicerilo; mono y dioleato de poliglicerilo; etc.); derivados de esterol (por ejemplo, éter de colesterol-polietilenglicol, polietilenglicol colestanol, polietilenglicol fitoesterol, etc.); y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, laurato de sorbitán PEG-10, monolaurato de sorbitán PEG-20, triestearato de sorbitán, etc.). En una realización ilustrativa, el agente humectante puede ser polisorbato 20.
La cantidad del al menos un agente humectante presente en la suspensión puede variar y variará en función de la identidad del agente humectante, así como de la identidad y/o la cantidad de los demás componentes usados en la suspensión. En general, la cantidad del al menos un agente humectante en la suspensión puede variar de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % p/v, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 8 % (p/v), de aproximadamente el 0,7 % a aproximadamente el 5 % (p/v), o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 % (p/v) de la suspensión. En algunas realizaciones, la cantidad del al menos un agente humectante en la suspensión puede ser de aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 1,0 %, aproximadamente el 1,5 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3,0 %, aproximadamente el 3,5 %, aproximadamente el 4,0 %, aproximadamente el 4,5 %, o aproximadamente el 5 % (p/v) de la suspensión.
(b) Componentes adicionales
(i) Tampón
La suspensión puede comprender al menos un tampón. La identidad del tampón puede variar y variará en función del pH de la suspensión. Ejemplos no limitantes del tampón incluyen la sal sódica o potásica de ftalato, fosfato, borato y acetato. En una realización ilustrativa, el tampón puede comprender dihidrogenofosfato sódico y/o hidrogenofosfato disódico.
En general, la cantidad del al menos un tampón en la suspensión puede variar de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % (p/v), de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 8 % (p/v), de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 6% (p/v), de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 5% (p/v), o de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 % (p/v) de la suspensión. En determinadas realizaciones, la cantidad de tampón en la suspensión puede ser de aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 1,5 %, aproximadamente el 2,0 %, aproximadamente el 2,5 %, o aproximadamente el 3,0 % (p/v) de la suspensión.
(ii) Modificador del pH
La suspensión puede comprender al menos un modificador del pH para ajustar el pH de la suspensión. Ejemplos no limitantes de los modificadores del pH incluyen ácidos y bases orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico e hidróxido sódico. En una determinada realización, el modificador del pH puede comprender hidróxido sódico y ácido cítrico. En una realización específica, el modificador del pH puede ser ácido cítrico.
En general, la cantidad del al menos un modificador del pH en la suspensión puede variar de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10% (p/v), de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 8% (p/v), de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 6 % (p/v), de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente el 5 % (p/v), o de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 % (p/v) de la suspensión. En determinadas realizaciones, la cantidad del modificador del pH en la suspensión puede ser de aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 2,5%, o aproximadamente el 3,0 % (p/v) de la suspensión.
El pH de la suspensión varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, de aproximadamente 7 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5. En una determinada realización, el pH de la suspensión puede ser aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,4 o aproximadamente 7,5.
En una realización, la formación de la suspensión se lleva a cabo en un proceso discontinuo o continuo. En una realización ilustrativa, la formación de la suspensión se lleva a cabo en un proceso continuo.
(c) Molienda en húmedo
El proceso comprende además la molienda de la suspensión para formar éster de paliperidona micronizado. El proceso comprende la molienda de la suspensión para reducir el tamaño de las partículas y generar una distribución de tamaños de las partículas micronizadas de éster de paliperidona. El proceso de molienda se puede llevar a cabo mediante técnicas generalmente conocidas en la técnica. Por otra parte, el proceso de molienda se realiza generalmente en condiciones asépticas.
El proceso de molienda generalmente utiliza medios de molienda. Los medios de molienda comprenden perlas poliméricas. Ejemplos no limitantes de perlas poliméricas incluyen poliestireno, poliamida, policarbonato, acrílico, poliestireno reticulado, poliamida reticulada o policarbonato reticulado. En una realización ilustrativa, el medio de molienda son perlas de poliestireno reticuladas con divinilbenceno.
El tamaño de las perlas poliméricas puede variar en función de la distribución de partículas deseada. En algunas realizaciones, el tamaño de las perlas poliméricas puede variar de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 2,0 mm. En varias realizaciones, el tamaño de las perlas poliméricas puede variar de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,0 mm, o de aproximadamente 0,6 mm a aproximadamente 0,8 mm.
El proceso de molienda reduce el tamaño del éster de paliperidona hasta obtener la distribución de tamaño de partícula deseada. El proceso de molienda se efectúa preferentemente de modo que la distribución del tamaño de partícula proporcione una uniformidad del contenido de las dosis, perfiles de disolución, y un perfil de liberación controlada satisfactorios. La distribución del tamaño de partícula varía de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 30 pm o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 20 pm. En algunas realizaciones, el d10 es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm, el d50 es de aproximadamente 6 pm a aproximadamente 8 pm, y el d90 es de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 20 pm.
El tiempo de la etapa de molienda puede variar y variará en función de los componentes de la suspensión. Adicionalmente, el tiempo de molienda puede variar en función de la cantidad total de suspensión preparada en laSección (I)(a). La etapa de molienda se lleva a cabo durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 60 minutos, o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos.
La temperatura de la etapa de molienda también puede variar en función de la identidad del IFA. En general, la etapa de molienda puede tener lugar a una temperatura que varía de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 40 °C. En determinadas realizaciones, la etapa de molienda puede tener lugar a temperatura ambiente o a aproximadamente 20-25 °C.
La velocidad punta de la etapa de molienda puede variar y variará en función del molino utilizado, el tamaño de los medios de molienda y la distribución final del tamaño de partícula. En general, la velocidad de molienda puede variar de aproximadamente 2 m/s a aproximadamente 8 m/s. En realizaciones adicionales, la velocidad de molienda puede variar de aproximadamente 3 m/s a aproximadamente 6 m/s.
Tras el proceso de molienda, el medio de molienda se retira mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica, y la suspensión de éster de paliperidona micronizado se diluye hasta alcanzar la concentración de IFA deseada. En una realización, el proceso de molienda se lleva a cabo en un proceso discontinuo o continuo. En una realización ilustrativa, el proceso de molienda se lleva a cabo en un proceso continuo.
(d) Escala
El proceso de preparación de un éster de palmitato micronizado se puede efectuar desde escala de laboratorio (por ejemplo, de 1 g a 100 g) hasta escala comercial (por ejemplo, de 0,5 a 1000 kg).
(II) Ester de palmitato micronizado
Un aspecto de la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que se puede formular para proporcionar una liberación controlada de un éster de palmitato micronizado. A continuación se detallan los componentes y las formas farmacéuticas de la composición farmacéutica.
(a) Componentes de la composición farmacéutica
La composición farmacéutica divulgada en el presente documento comprende al menos un agente humectante, al menos un agente de suspensión, al menos un tampón, al menos un modificador del pH, y al menos un ingrediente farmacéutico activo. El orden de adición de los componentes y el proceso de molienda de una etapa proporcionan la distribución de partículas de IFA deseada que crea una formulación de liberación controlada.
En una realización ilustrativa, la composición farmacéutica comprende palmitato de paliperidona, polisorbato 20, polietilenglicol 4000, ácido cítrico monohidratado, dihidrogenofosfato sódico, hidróxido sódico y agua para inyección. En otra realización ilustrativa, la composición farmacéutica comprende palmitato de paliperidona en una cantidad de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 40 % en peso de la composición, polietilenglicol 4000 en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición, polisorbato 20 en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso de la composición, ácido cítrico en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,0 % en peso de la composición, dihidrogenofosfato sódico en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,0% en peso de la composición, hidróxido sódico en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,0% en peso de la composición, y tiene un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5.
En una realización ilustrativa adicional, la composición farmacéutica comprende palmitato de paliperidona en una cantidad de aproximadamente 312 mg/ml, polisorbato 20 en una cantidad de aproximadamente 10mg/ml, polietilenglicol 4000 en una cantidad de aproximadamente 75 mg/ml, ácido cítrico en una cantidad de aproximadamente 7,5 mg/ml, dihidrogenofosfato sódico en una cantidad de aproximadamente 6 mg/ml, hidróxido sódico en una cantidad de 5,4 mg/ml, y tiene un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5.
(b) Formas farmacéuticas
La forma física de la composición farmacéutica que se divulga en el presente documento puede variar y variará. En general, la composición farmacéutica se puede preparar para administración parenteral.
Los preparados para administración parenteral pueden presentarse en suspensión. Para la administración parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular e intraperitoneal), el preparado puede ser una suspensión acuosa o a base de aceite. Las suspensiones acuosas pueden incluir un diluyente estéril tal como agua, solución salina, un poliol farmacéuticamente aceptable tal como glicerol, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; un agente antibacteriano y/o antifúngico tal como alcohol bencílico, metilparabeno, clorobutanol, fenol, timerosal y similares; un antioxidante tal como ácido ascórbico o citrato, bisulfito sódico; un agente quelante tal como ácido etilendiaminotetraacético; un tampón tal como un acetato, un citrato o un fosfato; y/o un agente para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro sódico, dextrosa o un polialcohol tal como manitol o sorbitol. Las suspensiones a base de aceite pueden comprender adicionalmente aceite de sésamo, cacahuete, oliva, o un aceite mineral. En una realización ilustrativa, la composición farmacéutica se formula como una suspensión inyectable.
Definiciones
Los compuestos útiles en las composiciones y métodos incluyen los descritos en el presente documento, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en el presente documento, cuando proceda.
Al introducir elementos de la presente invención o la realización o realizaciones preferentes de la misma, los artículos "un", "uno", "una", "el", "la", "dicho" y "dicha" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Las expresiones "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales además de los elementos enumerados.
El término "aproximadamente", particularmente en referencia a una cantidad dada, se entiende que abarca desviaciones de más o menos el cinco por ciento.
El término "aséptico", como se usa en el presente documento, se refiere al procesamiento o fabricación aséptica que cumple con las directrices de la industria sobre Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), tales como las asociadas a la Guía para la industria - Medicamentos estériles producidos mediante procesamiento aséptico - Buenas Prácticas de Fabricación actuales, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos y Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferentes de la invención. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas divulgadas en los ejemplos representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención. ,
Ejemplo 1: Preparación de la suspensión
Se pesaron polisorbato 20 (8,06 g), PEG 4000 (60,64 g), ácido cítrico monohidratado (6,08 g), dihidrogenofosfato sódico (4,85 g) e hidróxido sódico (4,39 g) y se transfirieron a un matraz aforado. Se añadió agua para inyección (500 ml) a la mezcla de excipientes en un matraz aforado, se mezcló hasta su completa disolución y se filtró.
Se pesó palmitato de paliperidona (63 g) y se transfirió a un frasco de vidrio. La solución de excipiente filtrada se añadió al palmitato de paliperidona y se mezcló para crear una suspensión a la concentración de molienda deseada (6-35 % (p/v)). La mezcla se agitó durante una hora para humedecer completamente el palmitato de paliperidona y producir una suspensión homogénea.
Ejemplo 2: Proceso de fabricación de una etapa
La suspensión del Ejemplo 1 (6-35 % (p/v)) se molió en un molino de perlas NETZSCH MINICER utilizando medios de molienda de poliestireno de 700 micrómetros (40-85 % de carga de medios). La mezcla se molió a una velocidad de 3,1-5,5 m/s a 15-25 °C durante 20 minutos.
Después de la molienda, se midió el tamaño de las partículas, en agua desionizada, utilizando un analizador granulométrico MALVERN MASTERSIZER 3000. La distribución media del tamaño de las partículas de palmitato de paliperidona molido de la suspensión fue: D90 inferior a 20 micrómetros, D50 inferior a 10 micrómetros, y D10 inferior a 3 micrómetros(Figura 1).
Ejemplo 3: Perfil de disolución en partículas molidas en una etapa
La liberación del palmitato de paliperidona a partir de las partículas molidas preparadas en el Ejemplo 2 se examinó utilizando un aparato USP tipo 2. El perfil de liberación se presenta en la Figura 2.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de una etapa para preparar un éster de paliperidona micronizado, comprendiendo el procedimiento la molienda en húmedo durante un tiempo de 5 minutos ± 5 % a 60 minutos ± 5 % de una suspensión que comprende un éster de paliperidona sólido con un tamaño medio de partícula de 10 pm ± 5 % a 200 pm ± 5 %, al menos un agente de suspensión, y al menos un agente humectante en presencia de una pluralidad de perlas poliméricas para formar el éster de paliperidona micronizado, en donde la pluralidad de perlas poliméricas tiene un diámetro promedio de 0,5 mm ± 5 % a 1,5 mm ± 5 %, el éster de paliperidona micronizado tiene una distribución del tamaño de partícula de 1 pm ± 5 % a 30 pm ± 5 %, y en donde el al menos un agente de suspensión es polietilenglicol, polipropilenglicol, o combinaciones de los mismos.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el éster de paliperidona sólido es palmitato de paliperidona.
3. El proceso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el al menos un agente humectante es laurato de polietilenglicol, laurato de glicerol, diestearato de glicerol, oleato de glicerol, polisorbato 20, polisorbato 80 o combinaciones de los mismos.
4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el éster de paliperidona sólido es palmitato de paliperidona, el al menos un agente de suspensión es polietilenglicol 4000, y el al menos un agente humectante es polisorbato 20.
5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la suspensión comprende del 3 % (p/v) ± 5 % al 60 % (p/v) ± 5 % del éster de paliperidona sólido, del 2 % (p/v) ± 5 % al 30 % (p/v) ± 5 % del al menos un agente de suspensión, y del 0,1 % (p/v) ± 5 % al 10 % (p/v) ± 5 % del al menos un agente humectante.
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la pluralidad de perlas poliméricas consiste en perlas de poliestireno reticuladas con divinilbenceno, y la pluralidad de perlas poliméricas está presente en una cantidad del 40 % (p/v) ± 5 % al 85 % (p/v) ± 5 %.
7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la pluralidad de perlas poliméricas tiene un diámetro promedio de 0,6 mm ± 5 % a 0,8 mm ± 5 %.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la suspensión comprende además al menos un tampón seleccionado entre dihidrogenofosfato sódico, hidrogenofosfato disódico, acetato de sodio, ftalato de sodio, o combinaciones de los mismos, y el al menos un tampón está presente en una cantidad del 0,1 % (p/v) ± 5 % al 10 % (p/v) ± 5 %.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la suspensión comprende además al menos un modificador del pH seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido sódico, o combinaciones de los mismos, y el al menos un modificador del pH está presente en una cantidad del 0,1 % (p/v) ± 5 % al 10 % (p/v) ± 5 %.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el éster de paliperidona micronizado tiene una distribución del tamaño de partícula en la que d10 es de 2 pm ±5 % a 3 pm ±5 %, d50 es de 6 pm ± 5 % a 8 pm ± 5 %, y d90 es de 15 pm ± 5 % a 20 pm ± 5 %.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el proceso se lleva a cabo como un proceso continuo.
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el proceso se lleva a cabo de forma aséptica.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además la formulación del éster de paliperidona micronizado en una forma farmacéutica inyectable.
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