ES3037878T3 - Devices for repairing damage to a nerve - Google Patents

Abstract

Se describe un dispositivo de ejemplo para la reparación de un nervio. El dispositivo puede incluir una capa portadora flexible de material biológico y un soporte metálico con múltiples microprotuberancias que se extienden desde él. El soporte metálico puede estar integrado, al menos parcialmente, con la capa portadora flexible. Además, la capa portadora flexible puede configurarse para cubrir al menos una parte del nervio, y las microprotuberancias pueden configurarse para adherirse a un tejido superficial del nervio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION

Dispositivos y métodos para reparar un nervio

ANTECEDENTES

Solo en los Estados Unidos, se registran más de 250000 lesiones nerviosas al año. La mayoría de estas lesiones requieren tratamiento quirúrgico, pero menos de la mitad se recuperan hasta alcanzar niveles satisfactorios. Las lesiones nerviosas afectan hasta al 5 % de todos los casos de traumatismo, causando déficits sensoriales debilitantes, parálisis y atrofia muscular. Aunque la mayoría de estos casos requieren tratamiento quirúrgico, solo se consigue una recuperación satisfactoria en la mitad de las ocasiones. El mal pronóstico persistente tras la reparación nerviosa es un problema complejo en el que intervienen la mala regeneración axonal, la degeneración secundaria (por ejemplo, la atrofia muscular) y los aspectos técnicos de la reparación nerviosa quirúrgica. Mientras que muchas investigaciones se han centrado en mejorar la regeneración axonal, los matices técnicos de la coaptación nerviosa han recibido menos atención. Los malos resultados regenerativos se deben en gran parte a limitaciones fisiológicas, pero hay indicios de que existen oportunidades para mejorar las técnicas de reparación nerviosa.

Desde la perspectiva de la medicina de guerra, los avances en los chalecos antibalas han mejorado las tasas de supervivencia de los soldados al tiempo que exponen las extremidades a unos niveles de violencia que antes se habrían considerado mortales. Las tasas de amputación han aumentado, pero las mejoras en la atención médica y la administración de tratamientos han permitido salvar incluso lesiones muy complejas. Sin embargo, recuperar una función satisfactoria incluso cuando se «salva» una extremidad sigue siendo un reto muy complejo, ya que es necesario que la reconstrucción y la cicatrización adecuada de los huesos, los tejidos blandos, los músculos, los vasos sanguíneos y los nervios periféricos sean satisfactorias. La reparación nerviosa, en particular, es una tarea técnicamente compleja que requiere una formación avanzada y especializada. Incluso en manos expertas, la reparación de nervios lleva mucho tiempo y, por lo tanto, utiliza una cantidad desproporcionada de recursos. A continuación se describen varios métodos convencionales de reparación nerviosa.

Microsuturas: La microsutura es la práctica clínica habitual para coaptar los extremos de un nervio seccionado. Este método es técnicamente complejo, requiere formación especializada en microcirugía, equipos costosos (por ejemplo, microscopio quirúrgico) y tiempos quirúrgicos prolongados. A pesar del tiempo y los recursos necesarios, las reparaciones con microcirugía suelen ser inconsistentes, con defectos tanto en la alineación fascicular como en el espaciado entre los extremos nerviosos. El tejido cicatricial asociado a la colocación de suturas puede impedir la regeneración axonal y ser perjudicial para la recuperación del nervio. Aunque existe un desacuerdo generalizado en cuanto al tamaño, número y ubicación de las microsuturas, la mayoría de los cirujanos coinciden en que el mejor enfoque consiste en utilizar el menor número posible de suturas y colocarlas de la forma menos traumática posible.

Un estudio reciente realizado con cadáveres reveló que el 40 % de las reparaciones nerviosas suturadas examinadas obtuvieron una calificación de calidad técnica entre regular y deficiente. Un estudio posterior coincidió con estos hallazgos y sugirió que existían diferencias significativas entre los cirujanos de nervios «expertos» y los menos experimentados en cuanto a la capacidad de obtener de forma sistemática una alineación nerviosa aceptable utilizando técnicas de microsutura. Quizás relacionado con estos retos, una encuesta realizada en 2014 reveló que el 90 % de los cirujanos especializados en manos utilizan actualmente o considerarían utilizar herramientas alternativas para la reparación de nervios. Un metaanálisis de las reparaciones del nervio mediano y cubital indicó que menos del 50 % de todas las reparaciones de este tipo dan lugar a una recuperación funcional satisfactoria. Otro estudio informó de que solo entre el 15 % y el 50 % de los casos (dependiendo del nivel de la lesión) de nervios cubitales que habían sufrido lesiones de tipo militar (explosiones y metralla) obtuvieron resultados satisfactorios. Aunque la recuperación subóptima de los nervios es un problema complejo y multifactorial, cualquier avance técnico que mejore la regeneración potencial de los axones sería beneficioso.

Los principios modernos de la neurorrafia incluyen la preparación de los extremos nerviosos seccionados recortándolos hasta llegar al tejido sano y viable, la alineación adecuada de las estructuras neurales aproximadas y el mantenimiento de esta coaptación. Actualmente, las suturas son el método de referencia para asegurar la reparación, pero existe desacuerdo en cuanto al tamaño, el número y la ubicación de estas suturas. De hecho, aunque no se ha demostrado la superioridad de ninguna técnica de sutura específica, generalmente se acepta que se debe utilizar el menor número posible de suturas para unir los extremos y que estas deben colocarse de la forma menos traumática posible. Se considera que el tejido cicatricial asociado a la colocación de las suturas impide la regeneración axonal y puede ser perjudicial para la recuperación del nervio. Además, la sutura de los nervios es una intervención técnicamente exigente que requiere una formación especializada exhaustiva y recursos quirúrgicos desproporcionados, como microinstrumentos costosos, microscopios quirúrgicos y tiempo.

Pegamento de fibrina y otros adhesivos tisulares: Debido a las limitaciones de la microsutura, se han introducido técnicas alternativas, como el uso de adhesivos tisulares, para mantener la coaptación del nervio, con diversos grados de éxito. El adhesivo tisular más rudimentario consistía en un coágulo de sangre aplicado alrededor de los extremos nerviosos aproximados. Como era de esperar, este método adolecía de inconsistencia y falta de fiabilidad. Estos problemas se superaron en parte con la introducción del «pegamento de fibrina» disponible en el mercado. Las preparaciones actuales consisten en dos componentes separados que, al mezclarse, crean un coágulo de fibrina. Este coágulo puede aplicarse alrededor de los extremos nerviosos aproximados y moldearse en forma de cilindro utilizando un soporte flexible, como una lámina de goma. A medida que el «pegamento» se fija, el coágulo de fibrina se entrelaza y se adhiere a la superficie del nervio, uniendo mecánicamente los extremos nerviosos. Esta técnica es más rápida y fácil que la sutura formal y puede ser realizada adecuadamente por alguien sin conocimientos significativos de microcirugía.

Sin embargo, este método tiene dos limitaciones principales. La primera es que el cirujano no puede ver la alineación fascicular durante el proceso de aplicación. Aunque la alineación se puede obtener de forma aproximada antes del «pegado», es difícil verificar y mantener esta alineación mientras se forma el cilindro de coágulo de fibrina. La segunda limitación está relacionada con la fuerza de adherencia del pegamento, que muchos consideran insuficiente. De hecho, las pruebas biomecánicas del pegamento de fibrina (utilizado para reforzar una sutura simple) no demostraron ninguna fuerza de adherencia adicional con respecto a las suturas sin pegamento.

Hasta ahora, los intentos de superar estas deficiencias no han tenido éxito. Los adhesivos a base de cianoacrilato (similares al SUPER GLUE comercializado por Super Glue Corp., de Ontario, Canadá) han tenido un éxito limitado en estudios con animales. Dado que algunos estudios sugieren neurotoxicidad, amplias reacciones inflamatorias y la producción de productos tóxicos degradado tóxicos, incluido el formaldehído, parece poco probable que tenga un papel significativo en la reparación clínica de los nervios. Además, la colocación inadvertida de este adhesivo entre los extremos del nervio aproximados bloquearía claramente los axones en regeneración. La albúmina, soldada a través del punto de coaptación con un láser, puede actuar como «soldadura por puntos» para mantener unidos los extremos del nervio. Esta técnica puede causar daño térmico al tejido nervioso y, como mínimo, es costosa (es decir, el láser) y engorrosa.

Varios informes publicados a finales de la década de 1960 señalaron que las SteriStrips (por ejemplo, NEXCARE STERI-STRIPS de 3M Corp., de Maplewood, Minnesota) (un tejido sin tejer de rayón viscosa, con un adhesivo a base de copolímero de acrilato de isooctilo y tiras de ácido acrílico que se utiliza normalmente para unir los bordes de la piel) podían utilizarse eficazmente para reparar los nervios ciáticos de roedores y los nervios alveolares inferiores de perros.

Se observó que la inflamación inicial era extensa, pero en el seguimiento posterior era mínima y se limitaba al exterior de la cinta. A pesar de algunos resultados clínicos prometedores, aunque anecdóticos (especialmente en nervios faciales muy pequeños), después de la década de 1960 no vuelve a mencionarse esta técnica. Según el conocimiento que se tiene de este producto en particular, y respaldado por informes aislados de extrusión del producto, los efectos negativos de la reacción a cuerpos extraños y la irritación química pueden haber sido más significativos de lo que indicaban los informes iniciales.

Conductos nerviosos y tubulización: El uso de conductos nerviosos (es decir, manguitos) como acopladores nerviosos (para la reparación primaria, no para cerrar una brecha) tiene varias ventajas. Los extremos nerviosos aproximados se colocan en cada extremo de un conducto nervioso con las superficies cortadas apenas tocándose o separadas unos pocos milímetros. Las suturas colocadas a través de los bordes del conducto y del epineurio correspondiente mantienen la coaptación. Esta técnica es técnicamente más sencilla que la sutura formal de los nervios y aleja el traumatismo (y las cicatrices) asociado a la colocación de la sutura de los axones en regeneración en el extremo del muñón nervioso. El desplazamiento de las suturas de la zona de la lesión también disipa la tensión lejos de los extremos nerviosos, lo que ha demostrado mejorar la regeneración de los axones en modelos animales. El conducto crea un microentorno protegido entre los extremos nerviosos que permite una concentración de factores neurogénicos y tróficos, bloquea el tejido cicatricial invasor y bloquea los axones que se escapan (lo que puede disminuir el dolor neuropático en la zona de reparación). El espacio entre los extremos nerviosos permite la inflamación del nervio y puede, aunque esto es controvertido, potenciar los mecanismos neurotrópicos. Evans et al.,Selective reinnervation: A comparison of recovery following micro suture and conduit nerve repair,Brain Res.

1991; 559(2):315-321 demostró que, si bien la alineación correcta de los extremos nerviosos aproximados era lo mejor, los nervios ciáticos de roedores desalineados de forma intencionada se recuperaban mejor si se les acoplaba un conducto nervioso que si se realizaba una reparación con sutura directa. Lundborg et al.,Tubular repair of the median or ulnar nerve in the human forearm: a 5-year follow-up,Journal of hand surgery, 2004; 29(2):100-7, en un ensayo prospectivo en humanos, demostraron que la regeneración en brechas de 5 mm en nervios periféricos grandes reparados con conductos nerviosos era clínicamente equivalente a la reparación directa. Las desventajas de esta técnica incluyen la necesidad de habilidades microquirúrgicas, la dificultad para alinear los extremos nerviosos y la preocupación por los desajustes de tamaño. En otras palabras, la formación de una brecha en la interfaz nervio/lumen puede anular el microentorno protegido y permitir la acumulación de cicatrices entre los extremos nerviosos. Las estrategias de tubulización reducen además la tendencia a la aproximación excesiva de los fascículos, habitual en la reparación con solo microsutura. De hecho, los cirujanos menos experimentados pudieron coaptar los extremos nerviosos a niveles «expertos» o «casi expertos» cuando utilizaron conductos para mejorar sus reparaciones con sutura. A pesar de las ventajas de la tubulización, las reparaciones asistidas por conductos siguen requiriendo microsuturas y sus inconvenientes asociados.

En resumen, debido a las limitaciones de la reparación con microsuturas, se han desarrollado múltiples alternativas. Los pegamentos de fibrina comerciales adolecen de una fuerza adhesiva inadecuada, dificultan la visualización durante la alineación fascicular y no están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para esta aplicación. Otros adhesivos tisulares, como los cianoacrilatos, han tenido un éxito limitado en estudios con animales, pero las reacciones inflamatorias, la toxicidad y la posibilidad de que el adhesivo obstaculice la regeneración impiden su adopción generalizada. Otro ejemplo es la albúmina, que puede «soldarse por puntos» en la zona de la coaptación, pero esto requiere un láser costoso que puede dañar térmicamente el tejido nervioso. Las reparaciones nerviosas asistidas por conductos presentan varias ventajas, pero siguen requiriendo el uso de microsuturas. El documento US 2014/228738 A1 describe dispositivos neuronales.

RESUMEN

En el presente documento se describe un ejemplo de dispositivo para reparar un nervio. En algunas realizaciones, el dispositivo de ejemplo combina las ventajas de la tubulización en la zona de reparación con un medio de fijación mecánica superior a las microsuturas.

Un ejemplo de dispositivo para reparar un nervio puede incluir una capa portadora flexible hecha de un material biológico, y un elemento de soporte metálico que comprende una pluralidad de microprotuberancias que se extienden desde él. El elemento de soporte metálico puede estar integrado, al menos parcialmente, con la capa portadora flexible. Además, la capa portadora flexible puede estar configurada para cubrir al menos una porción del nervio, y las microprotuberancias pueden estar configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio.

De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineurio externo del nervio. Opcionalmente, las microprotuberancias pueden tener un tamaño y una forma que no perforen un fascículo del nervio.

De forma alternativa o adicional, el elemento de soporte metálico puede ser una aleación superelástica. Por ejemplo, la aleación superelástica puede tener una composición que comprenda níquel y titanio.

De forma alternativa o adicional, el material biológico puede ser submucosa del intestino delgado (SID).

De forma alternativa o adicional, la capa portadora flexible puede ser una lámina bidimensional. Por ejemplo, la capa portadora flexible y la estructura de soporte metálica pueden ser cinta nerviosa cuando se integran juntas. Opcionalmente, la capa portadora flexible puede configurarse para tubulizar una zona de reparación. Alternativamente, la capa portadora flexible puede configurarse opcionalmente para sujetar una zona de reparación entre dos capas. En algunas realizaciones, la capa portadora flexible puede incluir una porción envolvente para mantener la tubulización o la sujeción entre dos capas de la zona de reparación. En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir un elemento de fijación para mantener la tubulización o la sujeción entre dos capas de la zona de reparación.

De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden estar dobladas fuera del plano con respecto al elemento de soporte metálico en una dirección de un primer eje o un segundo eje del elemento de soporte metálico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las microprotuberancias pueden estar dobladas fuera del plano con respecto al elemento de soporte metálico en la dirección del primer eje, donde el primer eje corresponde sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio. En otras realizaciones, las microprotuberancias pueden estar dobladas fuera del plano con respecto al elemento de soporte metálico en la dirección del segundo eje, donde el segundo eje corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio.

De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden incluir un primer grupo de microprotuberancias y un segundo grupo de microprotuberancias, donde el primer y el segundo grupo de microprotuberancias están orientados en direcciones opuestas. Opcionalmente, el primer y el segundo grupo de microprotuberancias pueden orientarse de manera que queden enfrentados entre sí. De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias no están dispuestas en una región de la superficie del elemento de soporte metálico próxima a una zona de reparación. De forma alternativa o adicional, el primer y el segundo grupo de microprotuberancias pueden estar dispuestos en diferentes regiones de una superficie del elemento de soporte metálico.

De forma alternativa o adicional, el elemento de soporte metálico puede ser una base plana, y las microprotuberancias se extienden desde una superficie de la base plana.

De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden formar una matriz de microprotuberancias interconectadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el elemento de soporte metálico puede incluir una pluralidad de puentes transversales que se cruzan, y las microprotuberancias pueden estar interconectadas a través de los puentes transversales que se cruzan. Opcionalmente, al menos una de las anchuras de los puentes transversales que se cruzan o los espacios entre los puentes transversales que se cruzan pueden configurarse para optimizar al menos la resistencia o la flexibilidad del elemento de soporte metálico. De forma alternativa o adicional, en algunas realizaciones, no se proporcionan puentes transversales que se extienden en una dirección que corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio en proximidad a una zona de reparación.

De forma alternativa o adicional, el elemento de soporte metálico puede incluir opcionalmente al menos una característica de extensión configurada para rodear al menos parcialmente una microprotuberancia.

De forma alternativa o adicional, el elemento de soporte metálico puede incluir una pluralidad de tiras alargadas, y las microprotuberancias pueden extenderse desde las tiras alargadas. Por ejemplo, las tiras alargadas pueden extenderse en una dirección que se corresponda sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio. De forma alternativa o adicional, cada una de las tiras alargadas puede incluir uno o más elementos salientes. Opcionalmente, las tiras alargadas no se proporcionan en las proximidades de una zona de reparación. De forma alternativa o adicional, las tiras alargadas pueden flotar libremente dentro de la capa portadora flexible.

De forma alternativa o adicional, al menos la capa portadora flexible o el elemento de soporte metálico puede estar configurado para la administración de fármacos o el trasplante de células.

De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden ser al menos de microganchos o de microagujas. De forma alternativa o adicional, al menos una de las microprotuberancias puede ser una púa.

De forma alternativa o adicional, al menos el elemento de soporte metálico o las microprotuberancias pueden estar configurados para administrar estimulación eléctrica o registrar actividad eléctrica.

De forma alternativa o adicional, el dispositivo puede incluir, opcionalmente una pluralidad de capas portadoras flexibles, siendo cada capa portadora flexible un material biológico. Además, el elemento de soporte metálico puede estar sujeto entre las capas portadoras flexibles.

En el presente documento también se describe un ejemplo de método para reparar un nervio. El método puede incluir el posicionamiento macroscópico de un dispositivo que comprende una pluralidad de microprotuberancias que se extienden desde el mismo en las proximidades del nervio, y la cobertura de al menos una porción del nervio con el dispositivo. Las microprotuberancias pueden estar configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio. De forma alternativa o adicional, las microprotuberancias pueden adherirse al tejido superficial del nervio antes de que este sea tubulizado por el dispositivo.

De forma alternativa o adicional, el método puede incluir además al menos uno de los siguientes pasos: aplicar un estímulo eléctrico al nervio a través de las microprotuberancias o registrar la actividad eléctrica del nervio a través de las microprotuberancias.

De forma alternativa o adicional, el dispositivo puede fijarse al nervio sin suturas.

De forma alternativa o adicional, al menos uno de los pasos de colocar el elemento de soporte metálico o cubrir al menos una parte del nervio con el elemento de soporte metálico puede realizarse utilizando una herramienta. En el presente documento se describe otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio. El dispositivo puede incluir un elemento de soporte que incluye una pluralidad de microprotuberancias que se extienden desde él. El elemento de soporte puede estar configurado para cubrir al menos una parte del nervio, y las microprotuberancias pueden estar configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio.

En el presente documento se describe otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio. El dispositivo puede incluir una capa portadora flexible hecha de un material biológico y un elemento de soporte metálico que incluye una microprotuberancia que se extiende desde el mismo. El elemento de soporte metálico puede estar integrado, al menos parcialmente, con la capa portadora flexible. Además, la capa portadora flexible puede estar configurada para cubrir al menos una porción del nervio y la microprotuberancia puede estar configurada para fijarse a un tejido superficial del nervio. En algunas realizaciones, el dispositivo puede incluir una pluralidad de elementos de soporte metálicos, cada elemento de soporte metálico comprendiendo una microprotuberancia que se extiende desde el mismo.

Otro ejemplo de dispositivo puede incluir una base plana (o curvada) que incluye una pluralidad de microprotuberancias en una superficie de la misma. La base plana puede estar configurada para cubrir al menos una parte del nervio, y las microprotuberancias pueden estar configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio.

Otros sistemas, métodos, características y/o ventajas serán o podrán resultar evidentes para un experto en la materia al examinar los siguientes dibujos y la descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los componentes de los dibujos no están necesariamente a escala entre sí. Los números de referencia designan partes correspondientes en las distintas vistas.

La FIGURA 1 ilustra un ejemplo de dispositivo para reparar un nervio.

La FIGURA 2 ilustra ejemplos de microprotuberancias que pueden utilizarse en el dispositivo de la Fig. 1.

La FIGURA 3A ilustra una estructura de matriz de microganchos diseñada para distribuir los ganchos en una «malla» con conexiones finas y flexibles entre los ganchos.

La FIGURA 3B ilustra una evaluación visual de reparaciones sin envolver que sugiere que la fijación de los microganchos se limitó a las capas superficiales del nervio utilizando la estructura de matriz de microganchos de la Fig. 3A.

Las FIGURAS 4A y 4B ilustran otros ejemplos de dispositivos para reparar un nervio. En la Fig. 4A, las microprotuberancias se curvan fuera del plano en una dirección que se corresponde sustancialmente con un eje a lo largo de la longitud del nervio (es decir, a lo largo de un eje longitudinal del nervio). En la Fig. 4B, las protuberancias se curvan fuera del plano en una dirección que se corresponde sustancialmente con un eje que sigue la circunferencia del nervio.

La FIGURA 5 ilustra otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio en el que se incrusta una malla de microganchos entre capas de submucosa de intestino delgado (SID).

La FIGURA 6 ilustra otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y los ganchos de sujeción más largos 300 se fijan por separado al sustrato flexible 200 después de envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 6, el dispositivo de reparación nerviosa se envuelve alrededor del nervio 120.

La FIGURA 7 ilustra otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y los ganchos de sujeción más largos 300 se fijan por separado al sustrato flexible 200 después de envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 7, se utilizan varios dispositivos de reparación nerviosa (por ejemplo, dos dispositivos) para interponer el nervio 120.

La FIGURA 8 ilustra otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y se utilizan cierres de tipo gancho y bucle 400A, 400B para cerrar el dispositivo después de envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 8, se utilizan varios dispositivos de reparación nerviosa (por ejemplo, dos dispositivos) para interponer el nervio 120.

La FIGURA 9A ilustra un diseño de «trampilla» para una microprotuberancia (por ejemplo, un microgancho). En la Fig. 9A, se muestra una microprotuberancia 210 (por ejemplo, un microgancho) con una abertura de microgancho 225 formada en la estructura de soporte metálica. La microprotuberancia 210 se deforma más profundamente en el tejido durante la carga, como se muestra con la flecha 500. La FIGURA 9B ilustra un diseño modificado para una microprotuberancia 510. La microprotuberancia 510 se dobla fuera del plano en una dirección que corresponde sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud de un nervio. La microprotuberancia 510 tiene una mayor resistencia a la deformación durante la carga, lo que se muestra con la flecha 500, en comparación con la microprotuberancia mostrada en la Fig. 9A.

Las FIGURAS 10A y 10B ilustran otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa. La Fig. 10A ilustra un elemento de soporte metálico 600 fabricado en níquel-titanio (NiTi) o Nitinol con una pluralidad de microprotuberancias 610 que se extienden desde él. El elemento de soporte metálico 600 se integra con una capa portadora flexible 625 hecha de SID. La Fig. 10B ilustra el dispositivo de reparación nerviosa aplicado sobre un nervio 120. Todas las barras transversales horizontales de la malla de Nitinol mostrada en la Fig. 10A están desconectadas. Este diseño eliminó la resistencia de la malla al envolverla y el riesgo de arrugas. La estructura híbrida SIS/Nitinol que se muestra en la Fig. 10A presentó excelentes propiedades de manipulación y se adaptó perfectamente a los nervios al envolverlos. Este recubrimiento ajustado de los nervios proporcionó un beneficio secundario. Los microganchos se acoplaron mejor a los tejidos nerviosos externos y la resistencia de fijación del dispositivo aumentó un 40 %, a pesar de que los microganchos se habían acortado más de un 15 %.

Las FIGURAS 11A-11C ilustran otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa. Las Figs. 11A y 11B ilustran un elemento de soporte metálico 600 fabricado en níquel-titanio (NiTi) o Nitinol con una pluralidad de microprotuberancias 610 que se extienden desde él. El elemento de soporte metálico 600 incluye una pluralidad de tiras alargadas 650, cada una de las cuales tiene elementos salientes 635. El elemento de soporte metálico 600 está integrado con una capa portadora flexible 625. La Fig. 11C ilustra el dispositivo de reparación nerviosa aplicado sobre un nervio 120.

La FIGURA 12 muestra gráficos que ilustran el peso del músculo gastrocnemio al cabo de 1 y 3 meses, respectivamente, para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 12) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 12).

La FIGURA 13A muestra gráficos que ilustran el peso del músculo reinervado y la velocidad de conducción nerviosa para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 13A) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 13A). La FIGURA 13B muestra gráficos que ilustran el recuento de axones y el G-ratio (por ejemplo, medidas histomorfológicas) para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 13B) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 13B)

La FIGURA 14 muestra un gráfico que ilustra la fuerza de fijación para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 14), un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 14) y un dispositivo de reparación nerviosa de Nitinol según una realización descrita en el presente documento (es decir, «prototipo de Nitinol» en la Fig. 14).

La FIGURA 15 ilustra otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que les atribuye un experto en la materia. En la práctica o en las pruebas de la presente divulgación se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. Tal y como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un», «una», «el» y «la» incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término «que comprende» y sus variaciones, tal y como se utilizan en el presente documento, se utilizan como sinónimos del término «que incluye» y sus variaciones, y son términos abiertos y no limitativos. Los términos «opcional» u «opcionalmente» utilizados en el presente documento significan que la característica, el suceso o la circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicha característica, suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Los rangos pueden expresarse en el presente documento como «aproximadamente» un valor concreto y/o «aproximadamente» otro valor concreto. Cuando se expresa un rango de este tipo, un aspecto incluye desde un valor concreto hasta el otro valor concreto. Del mismo modo, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente «aproximadamente», se entenderá que el valor concreto forma otro aspecto. Se entenderá además que los valores finales de cada uno de los rangos son significativos tanto en relación con el otro valor final como independientemente de este. Aunque se describirán realizaciones para reparar un nervio seccionado, resultará evidente para los expertos en la materia que las realizaciones no se limitan a ello, sino que son aplicables para reparar otros daños en un nervio y/o reparar otros tejidos. Por ejemplo, otros tejidos pueden incluir músculos, tendones, vasos sanguíneos o piel, fascia u órganos sólidos (como el hígado). Los dispositivos y métodos descritos en el presente documento también pueden utilizarse en reparaciones de hernias o para reparar defectos en tejidos, como defectos del tendón en reparaciones del manguito rotador. Los dispositivos y métodos descritos en el presente documento también pueden estar especializados para reparar tejidos de dos tipos diferentes, como reparaciones de tendones a huesos, como en las cirugías del manguito rotador.

EJEMPLO DE DISPOSITIVO DE REPARACIÓN NERVIOSA

Un dispositivo de reparación nerviosa puede ser fácil de aplicar, eficaz, atraumático y mejorar tanto la alineación mecánica como el entorno neurotrófico. Una forma de conceptualizar una herramienta de este tipo es combinando las ventajas de la tubulización para la reparación nerviosa con un medio de fijación mecánica eficaz, superior a las microsuturas.

La tecnología de microfabricación puede utilizarse para crear microprotuberancias individuales o matrices de microprotuberancias (por ejemplo, microagujas o microganchos) incorporadas a un dispositivo de acoplamiento nervioso que, opcionalmente, tubuliza la zona de reparación del nervio. En algunos casos, los médicos colaboradores que evaluaron los prototipos de matrices de microganchos descritos en el presente documento se mostraron motivados por las propiedades mecánicas de los dispositivos. En concreto, se descubrió que los microganchos con púas eran muy eficaces para fijarse mecánicamente a las capas externas del tejido conectivo de los nervios, sin penetrar en la profundidad de los fascículos interiores.

En la Fig. 1 se muestra un ejemplo de dispositivo para reparar un nervio 120. El nervio 120 mostrado en la Fig. 1 es un nervio seccionado, y la reparación descrita es una coaptación. Debe entenderse que el dispositivo aquí descrito puede utilizarse para reparar otros tipos de daños nerviosos. Por ejemplo, el dispositivo aquí descrito puede utilizarse para reparaciones de brechas nerviosas (por ejemplo, cuando se proporciona un conducto entre los extremos de un nervio seccionado), aloinjertos, autoinjertos y/o xenoinjertos. Además, debe entenderse que el dispositivo aquí descrito puede utilizarse para reparar otros tipos de tejidos, incluidos, entre otros, músculos, tendones, órganos sólidos (por ejemplo, hígado, riñones, etc.), vejiga, útero, fascia, reparación de hernias, vasos sanguíneos o piel. Por lo tanto, la presente divulgación no pretende limitarse a la reparación de un nervio seccionado con el dispositivo, que se proporciona únicamente a modo de ejemplo.

El dispositivo puede incluir un elemento de soporte que tenga una pluralidad de microprotuberancias 110 en una superficie del mismo. Tal y como se describe en el presente documento, el elemento de soporte puede ser una base plana (por ejemplo, una lámina sustancialmente bidimensional, como se muestra en la Fig. 1) o una pluralidad de tiras alargadas (por ejemplo, como se muestra en las Figs. 4A-4B, 10A-10B, y/o 11A-11C). El elemento de soporte puede ser opcionalmente un elemento de soporte metálico. En algunas realizaciones, el elemento de soporte metálico es de acero inoxidable. En otras realizaciones, el elemento de soporte metálico es una aleación superelástica (o pseudoelástica). La superelasticidad es un tipo de memoria mecánica de forma. Por ejemplo, las aleaciones superelásticas pueden deformarse con tensiones de hasta el 10 % y recuperar su estado original. El nitinol es un ejemplo de aleación superelástica de níquel y titanio muy utilizada en dispositivos médicos por su biocompatibilidad y sus propiedades mecánicas únicas. Mientras que los metales tradicionales como el acero inoxidable solo se deforman elásticamente hasta un 1 % aproximadamente, el nitinol se comporta de forma «superelástica», mostrando propiedades similares a las de materiales biológicos como los tendones o los huesos, y recuperando su forma original incluso después de deformaciones de hasta un 10 %. Por lo tanto, el nitinol puede incluso «arrugarse» y volver a su forma original, lo que lo hace muy resistente al retorcimiento y al plegado. El uso de nitinol también aumenta la adaptabilidad del dispositivo. Debe entenderse que la presente divulgación contempla que el elemento de soporte puede estar formado por otros materiales, incluidos, entre otros, otras aleaciones superelásticas como el oro-cadmio (AuCd), el cobre-zinc-aluminio (CuZnAl) o el cobre-aluminio (CuAl). Opcionalmente, el elemento de soporte puede integrarse con una capa portadora flexible 200. Como se describe en el presente documento, la capa portadora flexible 200 puede estar formada de material biocompatible, biodegradable o biorreabsorbible. En algunas realizaciones, la capa portadora flexible 200 puede estar formada por un material biológico o un material biológico procesado. Un material biológico procesado se deriva de un ser vivo (por ejemplo, humano, vaca, cerdo, etc.) y se procesa para eliminar las células y dejar solo la matriz extracelular (<m>E<c>), etc. Algunos ejemplos de materiales biológicos procesados son, entre otros, la submucosa del intestino delgado (SID), el colágeno, el tejido amniótico u otros tejidos. En algunas realizaciones, el elemento de soporte puede estar unido o adherido a una superficie de la capa portadora flexible 200. Alternativamente, el elemento de soporte puede estar al menos parcialmente incrustado dentro de la capa portadora flexible 200. Opcionalmente, en algunas realizaciones, el dispositivo incluye una pluralidad de capas portadoras flexibles, y el elemento de soporte está interpuesto (por ejemplo, laminado) entre una pluralidad de capas portadoras flexibles. El elemento de soporte integrado y la capa portadora flexible 200 pueden formar una cinta nerviosa tal y como se describe en el presente documento.

Como se muestra en la Fig. 1, el dispositivo puede incluir un elemento de soporte 100 (denominado en la Fig. 1 «base plana 100») que incluye una pluralidad de microprotuberancias 110 en una superficie del mismo. Tal y como se utiliza en el presente documento, una base plana es una base sustancialmente bidimensional, por ejemplo, una lámina de material relativamente fina. Opcionalmente, la base plana puede ser flexible. En algunas realizaciones, la base plana puede ser opcionalmente plana. Alternativamente, en otras realizaciones, la base plana o partes de ella pueden estar opcionalmente dobladas o curvadas. La presente divulgación contempla que la base plana puede tener cualquier forma y/o tamaño para reparar el nervio dañado. La base plana puede estar configurada para cubrir al menos una parte del nervio 120, y las microprotuberancias 110 pueden estar configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio 120. La base plana puede ser lo suficientemente flexible como para envolver al menos una parte del nervio 120. En otras palabras, la base plana puede ser lo suficientemente flexible como para colocarse sobre el nervio 120 y doblarse o envolverse para seguir la superficie contorneada del nervio 120. Por ejemplo, las microprotuberancias 110 pueden configurarse para fijarse al epineurio (epineurio externo) sin penetrar en las partes internas del nervio donde residen los axones (fascículos internos), lo que minimiza la penetración atraumática. Por ejemplo, las microprotuberancias 110 pueden configurarse para fijarse al epineurio externo 121 pero sin perforar un fascículo 122 (es decir, un haz de axones). Opcionalmente, las microprotuberancias 110 pueden configurarse para fijarse al epineurio externo 121 pero sin perforar el perineurio 123. El epineurio externo 121, el fascículo 122, el perineurio 123 y el epineurio interno 124 del nervio 120 se etiquetan en la Fig. 1 a modo de referencia. De forma alternativa o adicional, en algunas realizaciones, las microprotuberancias 110 pueden dimensionarse y diseñarse para penetrar en el nervio 120 a una profundidad de entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 1 mm, y opcionalmente para penetrar en el nervio 120 a una profundidad de entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 500 pm.

En algunas realizaciones, la base plana (y/u opcionalmente la capa portadora flexible, si se proporciona) puede configurarse para tubulizar una zona de reparación 130. Por ejemplo, en la Fig. 1, la zona de reparación 130 es una zona de coaptación, y la base plana 100 tubuliza la zona de reparación 130. Como se ha señalado anteriormente, debe entenderse que la zona de coaptación se proporciona solo como ejemplo y que la presente divulgación contempla el uso del dispositivo para reparar otros daños nerviosos. Opcionalmente, la base plana puede incluir al menos un borde cónico. Por ejemplo, la base plana puede definir una forma sustancialmente triangular o trapezoidal. Como se describe en el presente documento, cuando la base plana tiene al menos un borde cónico (por ejemplo, la base plana es triangular), el dispositivo plano está diseñado para fijarse a sí mismo. En otras realizaciones, la base plana 100 (y/o opcionalmente la capa portadora flexible, si se proporciona) puede configurarse para sujetar entre dos capas la zona de reparación 130 (por ejemplo, como se muestra en los dispositivos de las Figs. 7 y 8).

Las microprotuberancias 110 pueden incluir un primer grupo 140A de microprotuberancias 110 y un segundo grupo 140B de microprotuberancias 110, donde el primer grupo 140A y el segundo grupo 140B de microprotuberancias 110 pueden estar orientados en direcciones opuestas. Por ejemplo, el primer grupo 140A y el segundo grupo 140B de microprotuberancias 110 opcionalmente pueden orientarse de manera que queden enfrentados entre sí. De forma alternativa o adicional, el primer grupo 140A y el segundo grupo 140B de microprotuberancias 110 pueden disponerse en diferentes regiones de la superficie de la base plana 100, como se muestra en la Fig. 1. Opcionalmente, las microprotuberancias 110 no están dispuestas en una región 145 de la superficie de la base plana 100 próxima a la zona de reparación 130. Esto crea una «zona desmilitarizada», que puede alejar la tensión de los extremos nerviosos en la zona de reparación 130, lo que evita traumatismos en el lugar donde se regeneran los axones.

En el presente documento se describen varios prototipos de ejemplo, que incluyen una fina malla basada en un sustrato de microprotuberancias dentadas (por ejemplo, microagujas) incrustadas en un sustrato de soporte flexible (también denominado en ocasiones en el presente documento «sustrato portador flexible»). Estas estructuras pueden colocarse macroscópicamente y envolverse alrededor de los extremos nerviosos coaptados para unirse y tubulizar la zona de reparación. Esta construcción confiere las ventajas de la reparación de conductos sin necesidad de microsuturas. Los experimentos preliminares demostraron una fácil aplicación y una fijación mecánica aceptable de los extremos nerviosos.

Dispositivos como los que se muestran en la Fig. 1 pueden desarrollarse hasta convertirse en una «cinta nerviosa con microganchos» aprobada por la FDA que puede almacenarse en estantes para su uso en la reparación quirúrgica de nervios lesionados o seccionados. El producto de cinta nerviosa podría aplicarse de forma rápida y eficaz para coaptar nervios de forma fiable con una precisión técnica que normalmente requiere un microscopio y un cirujano especializado. Aunque en el presente documento se utiliza como ejemplo la «cinta nerviosa con microganchos», debe entenderse que esta divulgación contempla una cinta nerviosa con microprotuberancias (por ejemplo, microagujas u otras microprotuberancias). La tubulización de la zona de reparación, la redistribución de las fuerzas y los materiales biocompatibles mejorarán aún más los resultados. Por estas razones, la cinta nerviosa con microganchos tiene el potencial de reducir drásticamente los costes de reparación de los nervios, al tiempo que mejora el acceso de los pacientes y la calidad de la recuperación.

Una cinta nerviosa con microganchos, como su nombre indica, puede coaptar de forma rápida y eficaz los extremos nerviosos seccionados. Al eliminar la necesidad de colocar meticulosas microsuturas, los cirujanos menos expertos en técnicas microquirúrgicas, pero con conocimientos sobre los principios de la reparación nerviosa podrían realizar cirugías de reparación eficaces. Además, sin necesidad de microsuturas, las reparaciones nerviosas podrían realizarse en espacios «más reducidos», lo que disminuiría la exposición necesaria, así como la disección y las cicatrices adicionales asociadas. Incluso los defectos que requieren injertos se beneficiarían, ya que la cinta nerviosa con microganchos podría utilizarse en ambos extremos del injerto y combinar y apilar eficazmente los filamentos del injerto nervioso cuando se necesitaran técnicas de injerto multifilamento o por cable para reparaciones nerviosas de mayor diámetro. A diferencia de otros intentos de evitar la necesidad de suturas, la cinta nerviosa con microganchos no requeriría ningún equipo especializado (por ejemplo, láseres) ni refrigeración. Esto mejora el acceso y agiliza el tratamiento de, por ejemplo, los soldados que sufren lesiones nerviosas y debería traducirse en una mejor utilización de los recursos quirúrgicos y médicos.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cinta nerviosa con microganchos puede aplicarse del siguiente modo: 1) colocar la cinta nerviosa en el suelo de la zona de reparación del nervio, 2) levantar y colocar los muñones nerviosos a cada lado de la cinta nerviosa para que queden enfrentados, 3) envolver la cinta nerviosa alrededor de los extremos nerviosos parcialmente fijados, de modo que los microganchos restantes se acoplen al epineurio externo, y 4) envolver completamente la cinta nerviosa con microganchos autosellantes para tubulizar la zona de coaptación. Por lo tanto, la cinta nerviosa se puede colocar rápidamente y de forma macroscópica, y no se ve afectada por ligeras imprecisiones en la colocación del nervio. Estudios clínicos bien realizados de reparaciones de conductos han demostrado que pequeñas brechas entre los extremos nerviosos tubulizados no afectan negativamente a la recuperación. Además, los ligeros desajustes entre los extremos nerviosos coaptados se autocorrigen durante la envoltura. Además de proporcionar los beneficios regenerativos de la tubulización, las matrices de microganchos distribuyen la tensión por una zona más amplia del epineuro externo. Se ha demostrado que la distribución de la tensión en las reparaciones nerviosas mejora la regeneración de los axones en modelos animales.

La cinta nerviosa con microganchos combina las ventajas de la tubulización con la tecnología de microfabricación para crear un dispositivo de coaptación nerviosa. Una matriz, o malla, de microganchos puede proporcionar la misma o superior fuerza de fijación de las microsuturas, al tiempo que distribuye las fuerzas de coaptación por una zona más amplia de tejido más superficial, para evitar daños en los fascículos interiores.

Además de la mejora de la eficacia quirúrgica y la ampliación de los recursos (por ejemplo, más cirujanos capaces de realizar reparaciones de nervios), también se esperarían mejoras en los resultados de las reparaciones nerviosas. El concepto de cinta nerviosa con microganchos ofrece varios de estos avances, como el aislamiento y la protección de la zona de reparación, el alivio de la tensión en la zona de reparación y la evitación del traumatismo inducido por la sutura y el subsiguiente tejido cicatricial que obstaculiza los axones. El diseño del gancho estará orientado a maximizar las fuerzas de sujeción al tiempo que se minimiza el daño al tejido nervioso.

Las técnicas de coaptación nerviosa han permanecido prácticamente inalteradas durante varias décadas, basándose en el uso de microsuturas para aposicionar los extremos nerviosos. La cinta nerviosa con microganchos puede proporcionar una alternativa, reduciendo los retos técnicos, el tiempo de quirófano y los recursos necesarios para la reparación nerviosa, al tiempo que ofrece mejores resultados. Además, la cinta nerviosa con microganchos puede ofrecer la posibilidad de tubulizar a medida la reparación nerviosa utilizando las mismas características de sujeción mecánica de las microsuturas. Esto proporcionará una poderosa herramienta para la neurocirugía periférica. De este modo, más cirujanos podrían realizar intervenciones de reparación nerviosa, disminuyendo la necesidad de derivación a centros de atención terciaria (que pueden requerir un desplazamiento importante). Al ser más rápidas, estas intervenciones quirúrgicas requerirían menos tiempo de quirófano y de personal quirúrgico, ambos recursos valiosos. Las reparaciones podrían realizarse potencialmente a través de incisiones más pequeñas, lo que daría lugar a cicatrices quirúrgicas más pequeñas y menos mórbidas.

Suturar los nervios seccionados es, por convención, la regla de oro, pero las suturas traumatizan el tejido nervioso dando lugar a un tejido cicatricial que impide la regeneración de las fibras nerviosas. La cinta nerviosa con microganchos evita este traumatismo en la interfaz de reparación del nervio y, de hecho, puede disminuir el tejido cicatricial intermedio al aislar y proteger la zona de coaptación. Este aislamiento también permite la acumulación de factores de crecimiento neurotróficos y bloquea las fibras nerviosas que se escapan. El acoplamiento mecánico incorporado en la cinta nerviosa con microganchos puede mantener con seguridad la alineación del nervio y puede disipar la tensión perjudicial en la zona de reparación. Opcionalmente, también puede incorporarse un adhesivo tisular (por ejemplo, una capa adhesiva tisular) a la cinta nerviosa con microganchos. Estas mejoras podrían traducirse en una mejor regeneración nerviosa y una mayor recuperación funcional de las lesiones nerviosas.

Entre las ventajas de la cinta nerviosa con microganchos descrita en el presente documento, se incluyen la mejora de la eficacia quirúrgica y la ampliación de los recursos, así como la mejora potencial de los resultados gracias a una técnica más «biológicamente respetuosa». La cinta nerviosa con microganchos puede reducir eficazmente las habilidades técnicas necesarias para realizar una reparación nerviosa, por ejemplo, los cirujanos de nervios experimentados podrían realizar coaptaciones más rápidamente y los cirujanos con menos habilidades microquirúrgicas podrían tratar ahora lesiones que antes requerían el traslado a un nivel de atención superior. La cirugía podría incluso realizarse con una disección potencialmente menor, ya que las reparaciones podrían realizarse en un «espacio más reducido» que requiriera una menor exposición.

Entre las ventajas biológicas de la cinta nerviosa con microganchos aquí descrita se incluyen un mayor aislamiento del microentorno de reparación del nervio, una mejor diseminación de la tensión lejos de la zona de reparación y un desplazamiento del traumatismo de la «sutura» lejos de los extremos nerviosos. Por ejemplo, con referencia a la Fig. 1, las microprotuberancias 110 agarran el epineurio externo del nervio 120 proximal y distal a la zona de reparación 130 (es decir, la zona de coaptación). En otras palabras, las microprotuberancias pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineurio externo del nervio. Además, las microprotuberancias pueden tener un tamaño y una forma que no perforen la región interna del nervio para no dañar la región donde residen los axones. Por ejemplo, las microprotuberancias pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineurio externo, pero sin perforar un fascículo (es decir, un haz de axones). Opcionalmente, las microprotuberancias pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineuro externo sin perforar el perineuro. De forma alternativa o adicional, en algunas realizaciones, las microprotuberancias pueden dimensionarse y diseñarse para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 1 mm, y opcionalmente para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 500 pm. Aunque cabría esperar algún microtraumatismo en la interfaz entre el dispositivo y el nervio 120, pueden minimizarse los efectos perjudiciales del tejido cicatricial generado por la sutura sobre la regeneración axonal. Opcionalmente, existe una «zona desmilitarizada» en la región 145 de la superficie de la base plana 100, como se muestra en la Fig. 1. Al sujetar el nervio lejos de la zona de coaptación, y opcionalmente con adhesivo tisular, se puede aliviar la tensión y dispersarla lejos de los extremos nerviosos. Los efectos negativos de la tensión focal sobre la regeneración nerviosa están bien establecidos e incluyen aumento de la cicatrización, deterioro del avance axonal, disminución de la perfusión y disminución de la activación de las células de Schwann. Estos efectos pueden atenuarse, al menos, redistribuyendo la tensión.

La cinta nerviosa con microganchos ofrece varias ventajas sobre las técnicas de reparación convencionales, entre las que se incluyen las siguientes:

1) Aplicación fácil y eficaz: Los experimentos preliminares revelaron que podía obtenerse una alineación rápida y técnicamente precisa sin necesidad de técnicas microquirúrgicas ni microscopio quirúrgico.

2) Mayor precisión técnica de las reparaciones: Las reparaciones asistidas por conductos reducen la tendencia a la «aproximación excesiva» de los extremos nerviosos y mejoran la alineación fascicular.

3) Entorno biológico mejorado: La tubulización de la reparación evita que los axones escapen y que el tejido cicatricial invada la zona de coaptación. También contiene factores neurotrópicos y de crecimiento.

4) Daño mínimo a los elementos nerviosos vitales: Los microganchos penetran en muchos sitios pero más superficialmente que las suturas típicas, distribuyendo la tensión lejos de los extremos nerviosos cruciales.

5) Fijación mecánica mejorada: Opcionalmente, se puede incorporar un adhesivo tisular al dispositivo para complementar la fijación mecánica de los microganchos.

La cinta nerviosa con microganchos aquí descrita también puede sellar esencialmente la coaptación nerviosa de los fluidos corporales circundantes, evitando algunos de los problemas asociados con los desajustes entre el diámetro del conducto y el diámetro del muñón nervioso. Según los fabricantes de conductos disponibles en el mercado, debe evitarse la contaminación del espacio entre los muñones nerviosos con sangre. Los efectos negativos del desajuste entre el diámetro del conducto y el diámetro del muñón nervioso están bien establecidos y pueden evitarse utilizando la cinta nerviosa con microganchos. Una ventaja adicional del concepto de cinta nerviosa con microganchos/envoltura es la amplia distribución de los «puntos de sujeción».

El dispositivo puede incluir al menos un sustrato flexible (por ejemplo, a veces denominado «capa portadora flexible»), en el que el elemento de soporte (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1) puede fijarse al menos a un sustrato flexible (por ejemplo, el sustrato flexible 200 mostrado en las Figs. 1, 6 y 7). El sustrato flexible puede ser al menos uno de los siguientes materiales: biocompatible, biodegradable o biorreabsorbible. En algunas realizaciones, la capa portadora flexible puede estar formada por un material biológico o un material biológico procesado que incluya, entre otros, submucosa de intestino delgado (SID), colágeno, amniótico u otro tejido. Por ejemplo, el sustrato flexible puede estar formado por submucosa de intestino delgado (SID). Como se describe a continuación, las microprotuberancias pueden formar una matriz de microprotuberancias, donde cada una de las microprotuberancias es independiente. En esta realización, el sustrato flexible, que es el material de soporte, proporciona resistencia mecánica y/o flexibilidad. Las microprotuberancias pueden integrarse en el sustrato flexible. Alternativamente, las microprotuberancias pueden formar una matriz de microprotuberancias, donde una o más de las microprotuberancias están interconectadas, por ejemplo, mediante puentes transversales que se cruzan, como se muestra en las Figs. 4A-4B o mediante tiras alargadas como se muestra en las Figs. 11A-11C. Los puentes transversales que se cruzan o las tiras alargadas forman el elemento de soporte. En esta realización, tanto el elemento de soporte como el sustrato flexible, que es el material de soporte, proporcionan conjuntamente resistencia mecánica y/o flexibilidad.

Ejemplos de material de soporte disponibles comercialmente son la lámina de matriz extracelular porcina multilaminar (Axoguard, Axogen, Inc., Alachua, Florida) y los materiales de soporte a base de colágeno. Las láminas de matriz extracelular se utilizan clínicamente desde hace varios años y tienen un historial bien establecido de biocompatibilidad. El material provocó una respuesta inflamatoria mínima y se incorporó fácilmente al mesoneurio (el

tejido conectivo que rodea al nervio) cuando se aplicó a un nervio de conejo. Clínicamente, ya se utiliza como envoltura nerviosa de barrera cicatricial y como conector nervioso suturable.

Los componentes tanto de las microprotuberancias (por ejemplo, los microganchos o las microagujas) como del sustrato flexible (por ejemplo, el material de soporte) pueden no ser reactivos y mantener su integridad durante al menos dos a dieciséis semanas, que es el tiempo que puede tardar un nervio reparado en recuperar una resistencia a la tracción similar a la de un nervio intacto. Opcionalmente, las microprotuberancias y el sustrato flexible pueden potencialmente reabsorberse o remodelarse (por ejemplo, los conductos no reabsorbibles, como los de silicona, se han asociado a irritaciones nerviosas). La cinta nerviosa con microganchos también puede ser económica, estable para el transporte y tener una vida útil razonable.

Se fabricaron una serie de prototipos y se sometieron a pruebas mecánicas utilizando nervios de cadáveres humanos. A continuación, se describen varios prototipos representativos y los resultados de los experimentos.

En general, los experimentos demostraron que las matrices de microganchos con púas eran notablemente eficaces para fijarse mecánicamente a las capas externas de tejido conectivo de los nervios de la muestra sin dañar los elementos nerviosos más profundos. Cuando se incrusta en un sustrato flexible, la «cinta nerviosa con microganchos» resultante puede utilizarse para coaptar eficazmente los nervios seccionados y tubulizar la zona de reparación. Se demostraron varias ventajas de los prototipos frente a las técnicas convencionales de reparación de nervios. Los prototipos también confirmaron la capacidad de los microganchos metálicos para engancharse firmemente a los nervios periféricos y la facilidad de implantación de los prototipos.

Refiriéndose ahora a la Fig. 2, se muestra un ejemplo de microprotuberancias 210 que pueden utilizarse en el dispositivo de la Fig. 1. En la Fig. 2, la microprotuberancia 210 es un microgancho con punta de púa.

Enganche de los nervios periféricos con microganchos:Se utilizaron estructuras metálicas con microganchos para confirmar que los microganchos se engancharan a los nervios periféricos. Una lámina de acero inoxidable (316L; 50 |jm de grosor) se micromecanizó con láser (láser Resonetics Q Switched Nd:YIF) para obtener vástagos de 500 jm de longitud en la lámina plana, tal y como se muestra en la Fig. 2. A continuación, estos vástagos con púas dentadas 215 se doblaron manualmente fuera del plano de la lámina metálica con un estereoscopio para formar una estructura monolítica de matriz con microganchos 220.

Los experimentos con nervios radiales de cadáver (3-4 milímetros (mm) de diámetro) caracterizaron cualitativamente la fijación de los microganchos al tejido neural. La estructura de matriz de microganchos 220 se presionó manualmente sobre los nervios de prueba y se tiró con unas pinzas paralelas al nervio. La fijación mecánica y la resistencia a la tracción se consideraron excelentes. También es significativo que los microganchos parecían penetrar solo en el tejido conectivo externo y en las capas nerviosas epineuriales.

Desarrollo de un prototipo funcional del dispositivo:Los diseños iniciales de la estructura de la matriz con microganchos demostraron una excelente sujeción del nervio, pero eran inflexibles, lo que impedía envolver el tejido nervioso. Para otros prototipos, la estructura de la matriz de microganchos se rediseñó para distribuir los ganchos en una «malla» con conexiones finas y flexibles entre los ganchos, que se muestra en la Fig. 3A. Los microganchos se orientaron en direcciones opuestas a cada lado de la malla para proporcionar una fuerza de tracción en direcciones opuestas. La malla del microgancho se encapsuló entre dos capas de láminas de poliimida de 25 jm de grosor (lámina de poliimida KAPTON de E. I. du Pont de Nemours and Company de Wilmington, DE) para proporcionar estabilidad sin impedir la flexibilidad del dispositivo. Las aberturas de microgancho (por ejemplo, las aberturas de microgancho 225 de la Fig. 2) en la lámina superior se definieron con un láser de CO2 (Gravograph LS 500XL), y las láminas se unieron entre sí utilizando un adhesivo acrílico con la capa de malla entre ellas. La sujeción mecánica fue aceptable en las pruebas cualitativas en nervios de cadáver. La evaluación visual de las reparaciones desenvueltas sugirió que la fijación del microgancho se limitaba a las capas nerviosas superficiales, como muestra la Fig. 3B.

Evaluación del prototipo:Se fabricaron cuatro dispositivos prototipo para compararlos con las microsuturas en una reparación nerviosa simulada en nervios de cadáver (de 4-5 mm de diámetro) realizada por un microcirujano experimentado, que tardó una media de 1 minuto y 58 segundos por reparación nerviosa con microganchos, frente a los 5 minutos y 55 segundos de la reparación con microsutura (por ejemplo, cuatro suturas de nailon 8-0 con un endoscopio quirúrgico, como se muestra en la Tabla 1).

Tabla 1

Las pruebas biomecánicas posteriores (Instron, 1321) revelaron que las reparaciones con cinta nerviosa con microganchos eran estables frente a una fuerza de tracción de hasta 198 g. Aunque los prototipos de cinta nerviosa con microganchos soportaron menos fuerza que las reparaciones con cuatro suturas, la cinta nerviosa con microgancho proporcionó una resistencia de reparación similar a la de dos suturas (180 gramos (g)). Tradicionalmente, para las coaptaciones nerviosas que requieren más tensión de la que puede compensarse con una sola sutura 8-0, se prescribe un injerto u otra alternativa a la coaptación directa. Esto se debe a la inhibición de la regeneración de los axones inducida por la tensión. Por lo tanto, la reducción de la resistencia a la tracción de las reparaciones con microganchos es aceptable.

Con referencia ahora a las Figs. 4A y 4B, se muestran ejemplos de dispositivos para reparar un nervio. Los dispositivos incluyen un elemento de soporte 100 que incluye una pluralidad de microprotuberancias 110 (por ejemplo, microganchos, microagujas, etc.). Como se describe en el presente documento, el elemento de soporte 100 puede estar formado de un metal (por ejemplo, un elemento de soporte metálico) en algunas realizaciones. Por ejemplo, el elemento de soporte metálico puede estar formado opcionalmente por Nitinol u otra aleación superelástica. Las microprotuberancias 110 pueden doblarse fuera del plano del elemento de soporte 100 en la dirección de un primer eje o de un segundo eje del elemento de soporte 100. En las Figs. 4A y 4B, se supone que el nervio a reparar se extiende a lo largo del primer eje. En otras palabras, el eje longitudinal del nervio es sustancialmente paralelo al primer eje. En referencia a la Fig. 4A, las microprotuberancias 110 pueden doblarse fuera del plano del elemento de soporte 100 en la dirección del primer eje, donde el primer eje corresponde sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio (es decir, a lo largo de un eje longitudinal del nervio). Esto se denomina a veces a continuación flexión fuera del plano en la dirección del eje vertical. Refiriéndose ahora a la Fig. 4B, las microprotuberancias 110 pueden doblarse fuera del plano del elemento de soporte 100 en la dirección del segundo eje, donde el segundo eje corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio 120. Esto se denomina a veces a continuación flexión fuera del plano en la dirección del eje horizontal.

Las microprotuberancias 110 pueden formar una matriz de microprotuberancias 110 interconectadas. En algunas realizaciones, las microprotuberancias 110 están incrustadas en una capa portadora flexible, que puede ser un sustrato flexible o un material de soporte, es decir, una pluralidad de microprotuberancias 110 individuales incrustadas en un sustrato flexible. Opcionalmente, en algunas realizaciones, el dispositivo incluye una pluralidad de sustratos flexibles, y las microprotuberancias 110 están interpuestas (por ejemplo, laminadas) entre la pluralidad de sustratos flexibles. Como se describe en este documento, el material de soporte proporciona la resistencia mecánica y/o la flexibilidad en esta realización. En algunas realizaciones, el sustrato flexible puede estar formado por un material biológico o un material biológico procesado, incluidos, entre otros, la submucosa del intestino delgado (SID), el colágeno, el tejido amniótico u otros tejidos. En otras realizaciones, las microprotuberancias 110 pueden interconectarse a través de una pluralidad de puentes transversales de intersección 150A, 150B (denominados colectivamente en el presente documento «puentes transversales de intersección 150»). En esta realización, los puentes transversales de intersección 150 forman el elemento de soporte 100. Los puentes transversales 150A se denominan a veces en el presente documento puentes transversales horizontales, y los puentes transversales 150B se denominan a veces en el presente documento puentes transversales verticales. Cada uno de los puentes transversales de intersección 150A, 150B puede ser una tira alargada con microprotuberancias 110 que se extienden a partir de ella. Como se describe en este documento, el elemento de soporte 100 (y opcionalmente el material de soporte) proporcionan la resistencia mecánica y/o la flexibilidad en esta realización. Esta divulgación contempla que las anchuras de los puentes transversales de intersección 150 y/o los espacios entre los puentes transversales de intersección 150 pueden configurarse opcionalmente para optimizar al menos una de las resistencias o flexibilidades del elemento de soporte 100. Como se describe en el presente documento, el elemento de soporte 100 puede diseñarse para minimizar el acodamiento del dispositivo. En algunas realizaciones, no se proporcionan puentes transversales 150 que se extienden en una dirección que corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio en proximidad a una zona de reparación. Por ejemplo, como se muestra en las Figs. 4A y 4B, los puentes transversales horizontales 150A están ausentes en una región próxima a una zona de reparación 130. Como se describe en el presente documento, esto puede minimizar las torceduras en el dispositivo. Opcionalmente, el elemento de soporte 100 puede incluir además al menos una característica de extensión 160 configurada para rodear al menos parcialmente una microprotuberancia 110. La característica de extensión 160 puede proporcionar un soporte lateral para la microprotuberancia 110. Como se describe en el presente documento, el elemento de soporte 100 puede estar formado opcionalmente de Nitinol para minimizar el acodamiento del dispositivo. El dispositivo puede configurarse opcionalmente para la administración de fármacos o el trasplante de células; por ejemplo, el elemento de soporte 100 y/o la capa portadora flexible pueden configurarse para la administración de fármacos o el trasplante de células, como la siembra de células madre para mejorar la regeneración. De forma alternativa o adicional, el dispositivo puede estar configurado para aplicar un estímulo eléctrico al nervio y/o registrar la actividad eléctrica del nervio, por ejemplo, a través de una o más de las microprotuberancias 110.

Refiriéndose ahora a la Fig. 4A, las microprotuberancias 110 del dispositivo se doblan fuera del plano del elemento de soporte 100 en la dirección del eje vertical (es decir, el primer eje), que es el mismo eje a lo largo del cual se aplica la tensión nerviosa después de implantar las estructuras para coaptar los extremos nerviosos seccionados. La tensión nerviosa típica después de la reparación puede torcer las microprotuberancias 110 a lo largo de la misma dirección en la que fueron rotadas originalmente fuera del plano del elemento de soporte 100. Una mayor flexión a lo largo de este eje puede dar lugar a que la punta de una microprotuberancia 110 se extienda más lejos del elemento de soporte 100. Esto puede traducirse en una mayor «profundidad de penetración efectiva» en el interior del nervio. Por ejemplo, una microprotuberancia de 500 micrómetros (|jm) de longitud doblada 30° fuera del plano tendría una punta que se extendería como máximo 250jm (es decir, 500 * sin (30°)) desde el plano base de un sustrato bidimensional (2D). Si se mantiene este ángulo de flexión después de envolver la malla 2D con microprotuberancias dobladas alrededor de un nervio, entonces la microprotuberancia no se extendería más de 250jm en el interior del nervio. Si la tensión del nervio tira de la microprotuberancia y aumenta el ángulo de flexión hasta, por ejemplo, 45°, entonces la punta de la microprotuberancia penetraría hasta una profundidad de 354jm (500 * sin (45°)) en el nervio. El aumento de la tensión y la flexión de las microprotuberancias puede llevar incluso a que estas apunten en la dirección equivocada, lo que limitaría gravemente su eficacia para mantener unido la zona de reparación.

Refiriéndose ahora a la Fig. 4B, las microprotuberancias 110 están dobladas fuera del plano en la dirección del eje horizontal (es decir, el segundo eje). En esta configuración, las microprotuberancias 110 son más resistentes a la tensión nerviosa dirigida a lo largo del eje vertical. Esta configuración presenta varias ventajas. Por ejemplo, el ángulo efectivo de las microprotuberancias dobladas viene determinado por el diseño 2D, de modo que todas las microprotuberancias pueden trasladarse más fácilmente fuera del plano hasta el mismo ángulo efectivo. La variación minimizada resultante de los ángulos de flexión de las microprotuberancias significa que estas pueden insertarse más fácilmente en el tejido. Una vez insertadas en el tejido, las microprotuberancias tienen mayor resistencia a la flexión y a la tracción a lo largo del eje vertical, el mismo eje a lo largo del cual se distribuirá normalmente la tensión nerviosa. Además, debido a que las microprotuberancias son más resistentes a la flexión a lo largo del eje vertical, las microprotuberancias son más resistentes a la flexión de forma que aumentaría su profundidad de penetración efectiva.

Los resultados de las pruebas Instron con nervios cadavéricos para evaluar las resistencias de fijación del dispositivo de las figuras 4A y 4B se muestran en la tabla 2. Se probó un barrido de parámetros de longitudes de microgancho.

Tabla 2

Con referencia ahora a las Figs. 11A-11C, se muestra otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio. Como se muestra en las Figs. 11A y 11B, el dispositivo puede incluir un elemento de soporte metálico 600 que incluye una pluralidad de microprotuberancias 610 en una superficie del mismo. Por ejemplo, las microprotuberancias 610 pueden estar configuradas para fijarse al epineurio externo sin penetrar en las porciones interiores del nervio donde residen los axones, lo que minimiza la penetración atraumática. Por ejemplo, las microprotuberancias 610 pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineurio externo, pero sin perforar un fascículo (es decir, un haz de axones). Opcionalmente, las microprotuberancias 610 pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineuro externo sin perforar el perineuro. De forma alternativa o adicional, en algunas realizaciones, las microprotuberancias 610 pueden dimensionarse y diseñarse para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 1 mm, y opcionalmente para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 500 pm. Además, el dispositivo puede incluir una capa portadora flexible 625. Como se describe en el presente documento, la capa portadora flexible 625 puede estar formada de material biocompatible, biodegradable o biorreabsorbible. En algunas realizaciones, la capa portadora flexible 625 puede estar formada por un material biológico o un material biológico procesado que incluya, entre otros, submucosa de intestino delgado (SID), colágeno, amniótico u otro tejido. Por ejemplo, la capa portadora flexible 625 puede estar formada por submucosa de intestino delgado (SID). En algunas realizaciones, el elemento de soporte metálico 600 puede fijarse o adherirse a una superficie de la capa portadora flexible 625. Alternativamente, el elemento de soporte metálico 600 puede estar al menos parcialmente incrustado dentro de la capa portadora flexible 625. Opcionalmente, en algunas realizaciones, el dispositivo incluye una pluralidad de capas portadoras flexibles, y el elemento de soporte metálico 600 está interpuesto (por ejemplo, laminado) entre la pluralidad de capas portadoras flexibles.

La capa portadora flexible 625 puede ser una lámina sustancialmente bidimensional, como se muestra en la Fig. 11B. De este modo, la capa portadora flexible 625 y el elemento de soporte metálico 600 pueden servir como cinta nerviosa, por ejemplo, la cinta nerviosa puede envolverse o aplicarse de otro modo a una zona de reparación como se describe en el presente documento. Como se muestra en la Fig. 11B, se puede proporcionar una porción envolvente 627 de la capa portadora flexible 625 para cerrar adecuadamente el dispositivo. La porción de envoltura 627 puede estar configurada para el autocierre, por ejemplo, sin mecanismo de cierre mecánico separado y/o adhesivo. En algunas realizaciones, las microprotuberancias 610 no están provistas en la porción envolvente 627. En otras realizaciones, tanto las microprotuberancias 610 como el elemento de soporte metálico 600 no están provistos en la porción envolvente 627 como se muestra en la Fig. 11B. Al utilizar la porción envolvente 627, no es necesario un mecanismo de cierre mecánico independiente para cerrar el dispositivo. Esta divulgación contempla que un mecanismo de cierre mecánico independiente puede suponer un riesgo de irritación tisular, pinzamiento nervioso o constricción. La porción envolvente 627 (por ejemplo, la solapa de SID u otro material biológico) puede cerrar y sellar adecuadamente una construcción tubular sin incidencias de desenvolvimiento. La porción de envoltura 627 puede optimizarse alterando el grosor o el número de hojas laminadas, o las características de la superficie, u otros métodos de procesamiento. Esta divulgación contempla que dicha optimización puede disminuir el volumen de material y aumentar aún más la adherencia de la hoja de cierre a medida que envuelve.

En algunas realizaciones, el dispositivo puede configurarse para tubulizar una zona de reparación en un nervio 120, por ejemplo, como se muestra en la Fig. 11C. La zona de reparación puede ser una zona de coaptación, y el dispositivo puede tubulizar la zona de reparación. Como se ha señalado anteriormente, debe entenderse que la zona de coaptación se proporciona solo como ejemplo y que la presente divulgación contempla el uso del dispositivo para reparar otros daños nerviosos, incluidos, entre otros, la reparación de brechas nerviosas, el aloinjerto, el autoinjerto y/o el xenoinjerto. En otras realizaciones, el dispositivo puede estar configurado para sujetar la zona de reparación entre dos capas (por ejemplo, como muestran los dispositivos de las Figs. 7 y 8).

Como se muestra en las Figs. 11A y 11B, el elemento de soporte metálico 600 puede incluir una pluralidad de tiras alargadas 650. Las tiras alargadas 650 pueden flotar libremente (por ejemplo, no estar conectadas entre sí) dentro de la capa portadora flexible 625. Las tiras alargadas 650 pueden extenderse en una dirección que corresponda sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio (es decir, a lo largo de un eje longitudinal del nervio). Además, las microprotuberancias 610 pueden extenderse desde las tiras alargadas 650 como se muestra en las Figs. 11A. En algunas realizaciones, las microprotuberancias 610 pueden doblarse fuera del plano del elemento de soporte 600 en la dirección que corresponde sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio (es decir, a lo largo de un eje longitudinal del nervio). A veces se denomina aquí flexión fuera del plano en la dirección del eje vertical. Esto es similar a lo descrito con respecto a la Fig. 4A. En otras realizaciones, las microprotuberancias 610 pueden doblarse fuera del plano del elemento de soporte 600 en la dirección que corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio. A veces se denomina aquí flexión fuera del plano en la dirección del eje horizontal. Esto es similar a lo descrito con respecto a la Fig. 4B. Cuando las microprotuberancias 610 se doblan fuera del plano en la dirección del eje horizontal, las microprotuberancias 610 son más resistentes a la tensión nerviosa dirigida a lo largo del eje vertical, lo que tiene ventajas como las que se comentan en el presente documento. De forma alternativa o adicional, las tiras alargadas 650 pueden incluir uno o más elementos salientes 635. Los elementos salientes 635 pueden proporcionar soporte lateral a las microprotuberancias 610. Por ejemplo, cuando el elemento estructural metálico 600 está integrado con la capa portadora flexible 625, los elementos salientes 635 pueden estabilizar las microprotuberancias 610. En una realización, como se muestra en la Fig. 11A, los elementos salientes 635 se extienden en la dirección que corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio (es decir, el eje horizontal) a cada lado de las tiras alargadas 650. En otras palabras, a diferencia de las Figs. 4A y 4B, el elemento de soporte metálico 600 no está conectado en cruz. Debe entenderse que los elementos salientes 635 pueden tener otras formas (por ejemplo, circular, curva, cuadrada, rectangular, etc.) que las mostradas en el ejemplo de la Fig. 11A. Como se ha descrito anteriormente, los elementos salientes 635 pueden tener el tamaño y la forma necesarios para proporcionar un soporte lateral. Los elementos salientes 635 pueden aumentar la resistencia mecánica del elemento de soporte metálico 600.

Opcionalmente, como se muestra en la Fig. 11B, las microprotuberancias 610 pueden incluir un primer grupo de microprotuberancias y un segundo grupo de microprotuberancias, por ejemplo, en lados opuestos de una «zona desmilitarizada» o región correspondiente a una zona de reparación 630. Para crear la «zona desmilitarizada», se puede dejar una brecha en las tiras alargadas, lo que forma una pluralidad (por ejemplo, 2 en la Fig. 11B) de islotes de microprotuberancias. Opcionalmente, el primer y el segundo grupo de microprotuberancias pueden orientarse de manera que queden enfrentados entre sí, como se describe en el presente documento. En otra realización, las tiras alargadas 650 pueden extenderse a través de la zona de reparación 630. Opcionalmente, las microprotuberancias 610 no se proporcionan a lo largo de las tiras alargadas 650 en esta región, es decir, en la «zona desmilitarizada» Esta divulgación contempla que las tiras alargadas que abarcan la zona de reparación 630 pueden mejorar la integridad del dispositivo. En algunos casos, por ejemplo a tensiones relativamente altas, una o más porciones del elemento de soporte metálico 600 pueden desgarrarse de la capa portadora flexible 625 cerca de la zona de reparación 630. Con tiras alargadas que se extienden a través de la zona de reparación 630, este modo de fallo puede minimizarse y/o eliminarse.

Refiriéndose ahora a la Fig. 15, se muestra otro ejemplo de dispositivo para reparar un nervio. Como se muestra en la Fig. 15, el dispositivo puede incluir uno o más elementos de soporte 700, cada uno de los cuales incluye una microprotuberancia 710 en una superficie del mismo. Opcionalmente, como se describe en el presente documento, los elementos de soporte 700 pueden estar formados de un metal como una aleación superelástica (por ejemplo, Nitinol). Por ejemplo, las microprotuberancias 710 pueden estar configuradas para fijarse al epineurio externo sin penetrar en las porciones interiores del nervio donde residen los axones, lo que minimiza la penetración atraumática. Por ejemplo, las microprotuberancias 710 pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineurio externo pero sin perforar un fascículo (es decir, un haz de axones). Opcionalmente, las microprotuberancias 710 pueden tener el tamaño y la forma adecuados para perforar el epineuro externo sin perforar el perineuro. De forma alternativa o adicional, en algunas realizaciones, las microprotuberancias 710 pueden dimensionarse y diseñarse para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 100 |jm y aproximadamente 1 mm, y opcionalmente para penetrar en el nervio a una profundidad de entre aproximadamente 200 jm y aproximadamente 500 jm . Además, el dispositivo puede incluir una capa portadora flexible 725. Como se describe en el presente documento, la capa portadora flexible 725 puede estar formada de material biocompatible, biodegradable o biorreabsorbible. En algunas realizaciones, la capa portadora flexible 725 puede estar formada por un material biológico o un material biológico procesado que incluya, entre otros, submucosa de intestino delgado (SID), colágeno, amniótico u otro tejido. Por ejemplo, la capa portadora flexible 725 puede estar formada por submucosa de intestino delgado (SID). En algunas realizaciones, el elemento de soporte 700 puede fijarse o adherirse a una superficie de la capa portadora flexible 725. Alternativamente, el elemento de soporte 700 puede estar al menos parcialmente incrustado dentro de la capa portadora flexible 725. Opcionalmente, en algunas realizaciones, el dispositivo incluye una pluralidad de capas portadoras flexibles, y el elemento de soporte 700 está interpuesto (por ejemplo, laminado) entre la pluralidad de capas portadoras flexibles. De forma alternativa o adicional, el elemento de soporte 700 puede incluir uno o más elementos salientes 735. Como se muestra en la Fig. 15, los elementos salientes 735 se extienden a ambos lados del elemento de soporte 700. En otras palabras, de forma similar a las Figs. 11A-11C, el elemento de soporte 700 no está conectado en cruz con otros elementos de soporte. A diferencia de las Figs. 11A-11C, cada elemento de soporte 700 incluye una única microprotuberancia 710. Los elementos salientes 735 pueden aumentar la resistencia mecánica del elemento de soporte 700. Como se ha descrito anteriormente, los elementos salientes 735 pueden proporcionar soporte lateral a las microprotuberancias 710. Por ejemplo, cuando el elemento estructural 700 está integrado con la capa portadora flexible 725, los elementos salientes 735 pueden estabilizar las microprotuberancias 710. Debe entenderse que los elementos salientes 735 pueden tener otras formas (por ejemplo, circular, curva, cuadrada, rectangular, etc.) que las mostradas en el ejemplo de la Fig. 15.

PARÁMETROS DE DISEÑO DEL MICROGANCHO

Parámetros individuales de diseño de la microprotuberancia: Tal y como se describe en el presente documento, las microprotuberancias pueden incluir, entre otros, microganchos, microagujas, etc. Una microprotuberancia es cualquier protuberancia estructural destinada a interactuar mecánicamente con los tejidos contactados. Un microgancho es solo un ejemplo de microprotuberancia. Debe entenderse que la discusión de los microganchos que figura a continuación se aplica a otros tipos de microprotuberancias, incluidas, entre otras, las microagujas. Los microganchos pueden diseñarse para que tengan determinadas características. Por ejemplo, los microganchos pueden diseñarse para penetrar fácilmente en el tejido deseado, como los tejidos epineuriales superficiales de un nervio. Los microganchos pueden diseñarse para una penetración mínima en tejidos no deseados, como el endoneuro interior o los fascículos de un nervio. Los microganchos pueden diseñarse para resistir el arrancamiento indeseado del nervio tras la penetración. Los microganchos pueden diseñarse de modo que puedan retirarse intencionadamente del nervio sin causar un daño excesivo al tejido. Los microganchos pueden diseñarse para resistir la flexión o la rotura durante la carga mecánica. Los microganchos pueden diseñarse de modo que la relación resistencia/material sea alta, para minimizar la cantidad de material (por ejemplo, peso, superficie, volumen, etc.) que se utiliza. Los microganchos pueden diseñarse para una biocompatibilidad a corto y largo plazo.

Para lograr este tipo de características, los parámetros de diseño del microgancho pueden variar en cuanto a material, forma, geometría, longitud y densidad. Estos parámetros pueden equilibrarse para optimizar objetivos potencialmente contrapuestos como la resistencia, la flexibilidad, la minimización del material y la facilidad de fijación al tejido epineurial.

Los microganchos pueden diseñarse para características específicas. Por ejemplo, los microganchos pueden diseñarse para facilitar la penetración en los tejidos deseados. Esto puede lograrse con una punta de propiedades adecuadas, como dureza, afilado o un sustrato de pequeño grosor. Por ejemplo, las puntas más finas pueden penetrar más fácilmente en el tejido. Las puntas más afiladas también pueden penetrar más fácilmente en el tejido. Los microganchos también pueden diseñarse para resistir la tracción de los tejidos. Por ejemplo, los microganchos pueden tener crestas para aumentar la estabilidad mecánica, púas para reducir el arrancamiento del tejido una vez insertado, ángulos para sujetar las capas externas del tejido conectivo sin penetrar demasiado profundamente, curvas para facilitar la colocación y sujeción de la inserción, bordes dentados para ofrecer múltiples puntos de agarre, púas, características en relieve u otras geometrías 2D o 3D para resistir el arrancamiento de los tejidos. Los microganchos pueden diseñarse para lograr un equilibrio optimizado entre la resistencia al arrancamiento de los tejidos y la minimización del daño cuando se desea y se fuerza el arrancamiento. Por ejemplo, una pequeña púa puede impedir que los microganchos se separen de los tejidos debido a las tensiones normales o a los movimientos del cuerpo, pero la púa puede ser lo bastante pequeña como para que el cirujano pueda retirar el microgancho al reposicionar la construcción sin «destrozar» los tejidos ni causar daños indebidos en ellos. Los microganchos pueden tener múltiples púas en diferentes direcciones, o pueden tener forma de «fractal» o de «helecho» para aumentar el número de puntos de agarre y resistir su extracción una vez insertados.

Los microganchos pueden diseñarse para optimizar el equilibrio entre la fuerza de sujeción de cada microgancho y el nivel de invasividad de los tejidos corporales pertinentes. Por ejemplo, las longitudes de los ejes pueden seleccionarse de forma que los microganchos penetren lo suficiente en los tejidos epineuriales para formar una sujeción mecánica fuerte, sin penetrar más profundamente en el interior del nervio, donde residen los axones. Por ejemplo, las longitudes de los ejes pueden ser de 1 mm o menos, o de 500 pm o menos, o de 100 pm o menos. En algunas realizaciones, la profundidad de penetración efectiva puede estar entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 1 mm, y opcionalmente t entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 500 pm. La profundidad de penetración efectiva es la cantidad en la que las microprotuberancias (por ejemplo, los microganchos) penetran en un nervio. Por ejemplo, una microprotuberancia de 500 micrómetros (pm) de longitud doblada 30° fuera del plano tendría una punta que se extendería como máximo 250pm (es decir, 500 * sin (30°)) desde el plano base de un sustrato bidimensional (2D), es decir, la profundidad de penetración efectiva es de 250pm. Debe entenderse que otras capas, por ejemplo, una capa portadora flexible o un sustrato flexible en el que se incorporen las microprotuberancias pueden reducir la profundidad de penetración efectiva. Por ejemplo, una capa de SID de 50pm de espesor puede reducir la profundidad de penetración efectiva de las microprotuberancias de 500pm del ejemplo anterior a 200pm. El grosor del elemento de soporte (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1 y/o el material de soporte, como el sustrato flexible 200 de la Fig. 1) puede seleccionarse para dar resistencia mecánica a los microganchos sin ser tan grueso como para resultar excesivamente voluminoso o invasivo. Por ejemplo, un sustrato metálico, como el acero inoxidable, puede seleccionarse con un grosor de unas 50 micras. Los grosores pueden variar desde varios milímetros o más hasta 10 micras o menos. Las geometrías de los microganchos también pueden ajustarse para obtener las características deseadas. Por ejemplo, la anchura de los microganchos puede seleccionarse para impartir fuerza y resistencia a la flexión hacia atrás de los microganchos bajo tensión.

Los microganchos pueden doblarse o formarse o extenderse en los ángulos deseados desde la base plana (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1), por ejemplo, de -180 grados a 180 grados. Por ejemplo, puede seleccionarse un ángulo de 30 grados para facilitar la penetración y la resistencia a la flexión del microgancho bajo tensión. Los ángulos de los microganchos pueden ser diferentes para los distintos microganchos. Pueden elegirse ángulos para resistir la apertura de la zona de reparación.

Los microganchos y las matrices de microganchos pueden tener parámetros de diseño variados para obtener las características deseadas. Por ejemplo, los microganchos pueden estar hechos de distintos materiales. Por ejemplo, pueden utilizarse materiales poliméricos, metálicos, cerámicos, de vidrio o de silicio. Pueden utilizarse materiales metálicos, como acero inoxidable, titanio, Nitinol, platino, iridio, iridio platino o magnesio. Se han realizado experimentos preliminares utilizando acero inoxidable 316L biocompatible, que ha demostrado ser bien tolerado para el contacto a largo plazo con el tejido nervioso.

Materiales biodegradables: Pueden utilizarse materiales con propiedades biodegradables, biorreabsorbibles o similares. La presente divulgación contempla que la base plana y/o el material de soporte puedan estar hechos opcionalmente de materiales biodegradables, biorreabsorbibles, etc. Por ejemplo, pueden utilizarse materiales como PLGA, PLLA, PLLA/PLGA, colágeno, quitosano, submucosa de intestino delgado (SID), magnesio. Se ha demostrado que los metales biodegradables, como el magnesio y el zinc, tienen efectos neutros o incluso proregenerativos durante la biodegradación. Estos materiales pueden permitir una penetración inicial por microprotuberancia, y/o una fijación/fixturización mecánica de los tejidos, seguida de una disolución, biodegradación o reabsorción tisular de los materiales con el paso del tiempo.

Se pueden seleccionar materiales con diversas propiedades mecánicas. Por ejemplo, algunas «aleaciones con memoria de forma» como las aleaciones de Níquel-Titanio («Nitinol») «recuerdan» su forma preformada y pueden volver a ella durante el calentamiento. Estos materiales también muestran propiedades de pseudoelasticidad (a veces denominada «superelasticidad») y pueden deformarse con tensiones de hasta el 10 % y aun así recuperar su estado original. Las aleaciones superelásticas pueden ser resistentes a las dobleces o pliegues, en los que una curva de ángulo agudo o un pliegue pueden cerrar irreversiblemente el canal formado por la tubulización. Las propiedades de memoria de forma de estos materiales también pueden ser valiosas y explotadas. Por ejemplo, los microganchos pueden doblarse en una configuración diferente cuando se implantan en los tejidos corporales. La temperatura de los tejidos corporales puede hacer que los microganchos penetren en el tejido o que el constructo se enrolle o enrosque alrededor de los tejidos, como un nervio. Se pueden utilizar diferentes combinaciones de materiales. Por ejemplo, los microganchos poliméricos pueden tener puntas de cerámica para proporcionar una punta dura que pueda penetrar más fácilmente en los tejidos. Se puede formar una punta temporalmente dura o afilada por diversos medios, con el propósito de lograr una penetración inicial en el tejido antes de disolverse o degradarse. Los microganchos pueden formarse recubriendo cristales solubles en agua en polímero para proporcionar dureza o afilado temporal. Tras disolver los cristales, los microganchos penetrados permanecen en el tejido.

Matrices de microganchos:

Los microganchos pueden disponerse en una matriz según diferentes diseños o técnicas. Por ejemplo, los microganchos pueden distribuirse por una estructura de soporte (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1 o el elemento de soporte metálico 100 de las Figs. 4A-4B o el elemento de soporte metálico 600 de las Figs. 11A-11C). La estructura de soporte puede tener un patrón de malla o rejilla de microganchos, con aberturas cuadradas, en rombo, redondas o de diferentes formas y tamaños en la malla. Esta malla o rejilla puede diseñarse para optimizar la flexibilidad cuando se envuelve alrededor de un nervio. Las características de la malla pueden incluir la colocación de microganchos individuales en una malla. Los microganchos pueden estar en la intersección de la malla, a lo largo de elementos estructurales (por ejemplo, puentes transversales y/o tiras alargadas como se describe en el presente documento) o en diferentes ángulos respecto a los elementos estructurales. Los microganchos pueden estar espaciados en una rejilla regular o desplazados. Las mallas de microganchos pueden tener la zona próxima a la zona de reparación libre de microganchos (por ejemplo, una zona desmilitarizada como la descrita en el presente documento) y abierta para que haya menos intrusión en la zona de reparación y mayor claridad al alinear los dos extremos.

Una matriz de microganchos basado en una estructura de tipo malla, rejilla o celosía puede tener la ventaja de una mayor resistencia. Puentes transversales verticales y/o horizontales (por ejemplo, los puentes transversales 150A, 150B de las Figs. 4A y 4B) y/o tiras alargadas (por ejemplo, las tiras alargadas de las Figs. 11A-11C) pueden proporcionar una excelente resistencia a la tracción. Los parámetros de diseño pueden ajustarse para optimizar esta resistencia al tiempo que se maximiza la flexibilidad de la construcción (por ejemplo, especialmente en el caso de una realización envolvente) y/o se minimiza la cantidad de material utilizado para crear la matriz.

Los experimentos han revelado que es deseable que la malla no se doble, arrugue o aplaste de forma irreversible, especialmente bajo las fuerzas que cabe esperar que la malla encuentre dentro del cuerpo tras la implantación. Una opción para minimizar el retorcimiento en, digamos, un metal como el acero inoxidable que tiene potencial para retorcerse, puede ser adelgazar, minimizar o eliminar los puentes transversales dentro de la malla. Por ejemplo, los puentes transversales horizontales del dispositivo pueden eliminarse dejando intactos los puentes transversales verticales (por ejemplo, como se muestra eliminando los puentes transversales horizontales 150B cerca de la zona de reparación 130 en las Figs. 4A y 4B). Además, las tiras alargadas (por ejemplo, las tiras alargadas de las Figs. 11A-11C) que se extienden solo en la dirección que corresponde sustancialmente a un eje a lo largo de una longitud del nervio (es decir, a lo largo de un eje longitudinal del nervio). La eliminación de los puentes transversales horizontales puede reducir la tendencia al acodamiento radial del dispositivo envuelto. Los puentes transversales verticales seguirían proporcionando resistencia axial y resistencia a la tensión nerviosa a lo largo del eje vertical.

Otra estrategia para minimizar este potencial de acodamiento es utilizar materiales con una resistencia mecánica natural al acodamiento para la malla, o para los puentes transversales de la malla. Por ejemplo, el nitinol es un material que se utiliza habitualmente en forma tubular para los stents coronarios, y sus propiedades naturales de material resisten el acodamiento. En lo que respecta a otras propiedades mecánicas deseadas del dispositivo, las propiedades mecánicas del nitinol pueden no ser óptimas. Por ejemplo, un dispositivo de Nitinol 2D puede tener una tendencia no deseada a abrirse tras ser enrollado en forma tubular. Para contrarrestarlo, los puentes transversales horizontales del dispositivo pueden adelgazarse, minimizarse o eliminarse. Si se reducen o eliminan los puentes transversales horizontales, los puentes transversales verticales pueden tener una mayor tendencia a girar a lo largo de su eje vertical largo. La incorporación de características de extensión horizontal (por ejemplo, la característica de extensión horizontal 160 de la Fig. 4A) puede ayudar a evitar esta rotación, especialmente una vez que la malla se incorpora a un material de soporte. A modo de ejemplo, las «ventanas» que rodean cada microgancho podrían proporcionar este soporte lateral, y también proporcionar soporte para doblar cada microgancho fuera del plano.

El termoformado de la malla para que tenga una curvatura natural o un aspecto con memoria de forma también puede solucionar el retorcimiento no deseado, o la «elasticidad» y resistencia no deseadas a la hora de envolver el nervio durante la tubulización. El proceso de doblar los microganchos hasta su configuración permanente doblada fuera del plano también puede ser más difícil con el nitinol, precisamente por su capacidad para resistir el acodamiento. Pueden utilizarse técnicas de termoformado o técnicas de memoria de forma para permitir el doblado de los microganchos.

Puede ser conveniente diseñar diferentes porciones de la malla con distintos materiales, geometrías o grosores para obtener distintas propiedades mecánicas. Por ejemplo, puede ser ventajoso adelgazar porciones del dispositivo en las puntas de los microganchos para aumentar la nitidez. El adelgazamiento de porciones del dispositivo en los puentes transversales del armazón puede aumentar la flexibilidad y reducir la posibilidad de que el dispositivo se doble, como se ha descrito anteriormente. Los distintos grosores permiten que las partes del armazón que soportan la carga, como los vástagos de los microganchos, las bases y el material de soporte, sigan siendo relativamente gruesas para maximizar la resistencia. En otros lugares, el dispositivo puede adelgazarse para aumentar su agudeza, flexibilidad y/o resistencia al acodamiento.

La malla puede construirse con múltiples materiales. Por ejemplo, los microganchos pueden ser de metal para conseguir la resistencia y el filo deseados. En otros casos, la malla puede estar hecha de polímero para aumentar su flexibilidad, elasticidad o biodegradabilidad. Los microganchos pueden estar hechos de un metal, como el acero inoxidable, que puede doblarse más fácilmente en los ángulos deseados, y en otros lugares el dispositivo puede estar hecho de otro metal, como el Nitinol, que es flexible y resiste el retorcimiento.

En lugar de una malla, se podrían fabricar cadenas de microganchos (por ejemplo, tiras alargadas como las de las Figs. 11A-11C). Las cadenas de microganchos pueden abarcar la zona de reparación (a lo largo del eje «vertical» mencionado en el presente documento) y proporcionar una mayor resistencia mecánica a la zona de reparación al unir las agujas a ambos lados de la brecha. Las cadenas de microganchos también reducen la cantidad de material implantado y pueden disminuir el riesgo de torsión de la estructura en la zona de reparación. Las cadenas de microganchos podrían fabricarse eliminando muchas de las estructuras de soporte de una malla. De forma alternativa, las cadenas de microganchos pueden fabricarse con un filamento de nailon o metal y coserse a un material de soporte. De forma alternativa, las cadenas de microganchos pueden fabricarse sobre un sustrato y retorcerse para que los microganchos apunten en todas las direcciones alrededor de un eje central.

Los microganchos pueden ajustarse a parámetros como la resistencia y/o la flexibilidad. Los parámetros de diseño que figuran en la tabla 3 pueden afectar al límite elástico del microgancho, a la flexibilidad de la malla y a las propiedades de fijación. Los parámetros de diseño de las mallas de microgancho pueden seleccionarse para encontrar el equilibrio óptimo entre resistencia y flexibilidad, minimizando al mismo tiempo la penetración del microgancho hasta las profundidades de los fascículos que contienen axones.

Tabla 3

Los experimentos han revelado la conveniencia de una estructura altamente flexible que sea capaz de ajustarse firmemente al nervio cuando se aplique o envuelva alrededor del mismo. Una estructura altamente flexible y conformable dio como resultado una penetración y un enganche superiores del microgancho. Estas estructuras flexibles se consiguieron reduciendo o minimizando los puentes transversales horizontales (por ejemplo, los puentes transversales 150A, 150B de las Figs. 4A y 4B o las tiras alargadas de las Figs. 11A-11C) y utilizando sustratos 2D finos (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1), como acero inoxidable o Nitinol de 50 mieras o menos.

Estrategias de fabricación: Mientras que el mecanizado por láser y el grabado son técnicas establecidas que se adaptan a las cantidades de fabricación, las estructuras de microgancho se doblan fuera del plano (de 2D a 3D) para crear las estructuras en forma de gancho. Es deseable automatizar dicho doblado (por ejemplo, en contraposición al doblado manual) para producir los dispositivos descritos en el presente documento. El estampado y/o el mecanizado por descarga de electrones (EDM) pueden utilizarse en un sistema automatizado de estampado para las matrices de microganchos, por ejemplo.

Para desarrollar y producir dispositivos fiables y rentables, se pueden utilizar varias estrategias de fabricación. Las técnicas de micromecanizado por láser pueden utilizarse para fabricar variaciones para la optimización de prototipos. Las mallas de metal biocompatible pueden refinarse para identificar los parámetros óptimos/críticos para equilibrar el límite elástico del microgancho con la flexibilidad estructural. Por ejemplo, los puentes transversales de la matriz de microganchos pueden reducirse a filamentos a escala microscópica con gran flexibilidad, pero gran resistencia a la tracción para garantizar que la distancia de la brecha en la zona de reparación se mantenga uniforme.

Los materiales disímiles pueden unirse con adhesivos, soldadura láser o microsoldadura, fijaciones mecánicas como clips, técnicas químicas o una variedad de otros medios. En una realización, una celosía horizontal y vertical de un material de un grosor determinado puede microsoldarse o adherirse de otro modo a una celosía diagonal del mismo material o de otro diferente, con el mismo grosor o con grosores diferentes. Los puentes transversales no deseados de un tipo de material pueden eliminarse entonces mediante corte, estampado, láser, micromecanizado u otros procesos. Por ejemplo, esta técnica podría utilizarse para fabricar una malla con microganchos a base de acero inoxidable y puentes transversales a base de nitinol.

Pueden utilizarse diversas técnicas de fabricación para crear los microganchos o las matrices de microganchos descritos en el presente documento. Por ejemplo, los microganchos pueden diseñarse y modelarse en sustratos 2D, y luego doblarse o formarse fuera del plano para crear una estructura 3D. La flexión de las agujas puede tener lugar en dos esquemas generales. El microgancho puede ser empujado fuera del plano del material 2D con el desplazamiento principal a lo largo de su borde más plano en algo parecido a una trampilla. Este método o doblado de microganchos permite ajustar los ángulos mediante una plantilla. Los microganchos pueden proporcionar una baja resistencia a la sujeción, ya que esta depende de las propiedades mecánicas del material de la malla, como el módulo de Young y las dimensiones. A la inversa, se puede introducir un punto débil en el diseño para que las altas tensiones en los microganchos les permitan doblarse y reducir la tensión y los daños en el lado de la reparación. El microgancho también puede girar fuera del plano de un material 2D en algo parecido a una aleta de tiburón rodando fuera del agua. Esta técnica puede maximizar la fuerza de sujeción, pero las agujas pueden girar hacia fuera en lugar de penetrar en el tejido de reparación.

Por ejemplo, una lámina de acero inoxidable puede micromecanizarse con un láser para recortar el contorno de los microganchos. Estos microganchos podrían entonces doblarse fuera del plano utilizando herramientas y técnicas manuales, o una plantilla a medida.

El mecanizado por descarga de electrones (EDM) es otro ejemplo de técnica de fabricación que puede utilizarse en un sustrato metálico. La electroerosión podría utilizarse para hacer plantillas de estampación a medida para fabricar los microganchos a partir de láminas de material y/o doblar las agujas fuera del plano automáticamente.

Pueden seleccionarse métodos de fabricación adecuados para la fabricación de grandes volúmenes. Por ejemplo, el fresado fotoquímico (PCM) es una técnica consolidada que se utiliza para grabar grandes láminas metálicas y fabricar piezas metálicas de precisión. El PCM puede ofrecer espesores variados en partes estratégicas de la construcción. Por ejemplo, tanto la cara anterior como la posterior pueden grabarse para proporcionar secciones de medio grosor. Las motivaciones para variar los espesores se describen más arriba.

Las técnicas de electropulido o decapado con ácido son otros ejemplos para alisar y/o adelgazar porciones del dispositivo. Por ejemplo, las puntas de los microganchos pueden electropulirse para afilarlas. El armazón (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1 y/o los puentes transversales 150 de las Figs. 4A y 4B) puede electropulirse para diluirlo, limpiarlo o eliminar restos.

A nivel de producción, pueden desarrollarse metodologías para fabricar mallas de microganchos de forma rentable. Por ejemplo, los procesos de fresado fotoquímico (PCM) compatibles con grandes superficies pueden utilizarse para fabricar mallas de microgancho precisas pero escalables. Además, también se puede desarrollar una herramienta de estampación a medida para la traslación a escala de producción de microganchos de 2D a 3D en ángulos específicos.

Ejemplos de adhesivos: Como se describe en el presente documento, el dispositivo para reparar un nervio (por ejemplo, el dispositivo de las Figs. 1, 4A, 4B, 10A, 10B, y/o 11A-11C) pueden incluir un adhesivo tisular. Los cianoacrilatos, las colas de fibrina, las proteínas aplicadas y desnaturalizadas por láser o luz ultravioleta, los hidratos de carbono, los hidrogeles, la celulosa o las ceras son ejemplos no limitativos de adhesivos tisulares. Se pueden utilizar diversos materiales como componentes adhesivos o adhesivos tisulares para complementar o sustituir la fijación mecánica de los microganchos, para ayudar a tubulizar la zona de reparación, crear un entorno aislado en la zona de reparación, promover la viabilidad del tejido o promover el entorno pro-regenerativo de la zona de reparación.

SUSTRATO FLEXIBLE O MATERIAL DE SOPORTE

Como se describe en el presente documento, el dispositivo para reparar un nervio (por ejemplo, el dispositivo de las Figs. 1, 4A, 4B, 10A, 10B y/o 11A-11C) pueden incluir un sustrato flexible (por ejemplo, el sustrato flexible 200 de las Figs. 1, 6 o 7 o la capa portadora flexible 625 de las Figs. 10A-11C). Por ejemplo, el elemento de soporte (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1 o el elemento de soporte metálico 100 de las Figs. 4A-4B o el elemento de soporte metálico 600 de las Figs. 10A-11C) pueden fijarse al sustrato flexible. Como se describe en el presente documento, las microprotuberancias pueden formar una matriz de microprotuberancias, donde cada una de las microprotuberancias es independiente. En esta realización, el sustrato flexible, que es el material de soporte, proporciona resistencia mecánica y/o flexibilidad. Alternativamente, las microprotuberancias pueden formar una matriz de microprotuberancias, donde cada una de las microprotuberancias está interconectada, por ejemplo, mediante puentes transversales de intersección (por ejemplo, Figs. 4A-4B) o elementos alargados (por ejemplo, Figs. 11A-11C). En esta realización, tanto el elemento de soporte como el sustrato flexible, que es el material de soporte, proporcionan resistencia mecánica y/o flexibilidad. En otras palabras, esta divulgación contempla que la combinación del elemento de soporte y el material de soporte proporcione la resistencia mecánica y/o la flexibilidad del dispositivo. Ni el elemento de soporte ni el material de soporte proporcionan por sí solos la resistencia mecánica y la flexibilidad necesarias. El material de soporte puede ayudar a aislar la zona de reparación. Por ejemplo, el material de soporte puede doblarse o envolverse alrededor de la zona de reparación. Como alternativa, se pueden «interponer» varias capas del material de soporte en el otro lado de la zona de reparación para proporcionar aislamiento. Aunque se utiliza el término soporte o material de soporte, con ello se pretende definir vagamente el concepto de microganchos incorporados a cualquier sustrato independiente de los propios microganchos. Por ejemplo, una malla de microganchos puede laminarse entre dos piezas de material antes de su implantación. En otro ejemplo, se puede envolver una malla de microganchos alrededor de dos terminaciones nerviosas seccionadas y, a continuación, envolver la zona de reparación con una segunda envoltura de material, como una lámina SID. O bien, se puede empujar un tubo SID por un muñón nervioso, coaptar los dos muñones nerviosos con una malla de microganchos y, a continuación, tirar del tubo SID sobre la zona de reparación. O, en otro ejemplo, los dos muñones nerviosos pueden coaptarse con la malla de microganchos y, a continuación, aplicarse un adhesivo tisular como el pegamento de fibrina en todo la zona de reparación, para formar un coágulo protector y un entorno pro-regenerativo. Los microganchos pueden aplicarse como puentes verticales individuales en lugar de una malla, o como varios puentes verticales aplicados a la vez.

En algunas realizaciones, la malla de microganchos puede proporcionar la mayor parte de la resistencia mecánica / a la tracción de la construcción de malla+material de soporte. Por ejemplo, un entramado metálico puede hacerse muy fuerte y resistente a las fuerzas normales a las que puede estar sometido el constructo durante y después de la implantación. El material de soporte en este caso puede servir principalmente para aislar selectivamente la zona de reparación, guiando y limitando la regeneración y evitando la infiltración de fibroblastos o tejido cicatricial. El material de soporte puede aislar la mayor parte del entramado, de modo que los tejidos corporales interactúen principalmente con los materiales de soporte, excepto en las ubicaciones de los microganchos salientes.

En otras realizaciones, el material de soporte y la malla de microganchos integrada pueden compartir cualquier fuerza encontrada. Por ejemplo, el material de soporte puede complementar la resistencia a la tracción de la construcción del microgancho. A modo de ejemplo, la malla de microganchos puede ser un entramado en el que los puentes transversales «horizontales» se han reducido, adelgazado o incluso eliminado. El material de soporte proporcionaría entonces un apoyo lateral para los puentes transversales verticales que interconectan los microganchos.

En algunas realizaciones, el material de soporte puede contribuir aún más significativamente a la resistencia general del dispositivo. Por ejemplo, se pueden distribuir microganchos individuales o en pequeños grupos de forma aislada dentro de un sustrato de material de soporte. El material de soporte soporta en este caso toda la tensión de la reparación nerviosa. La base de cada microgancho está soportada adecuadamente, de forma que el microgancho es capaz de mantener su estructura durante la penetración y frente a la tensión tisular posterior.

El material de soporte puede seleccionarse con el objetivo de favorecer la cicatrización de heridas o la regeneración de tejidos. Por ejemplo, el material de soporte puede diseñarse para aislar la zona de reparación, impidiendo la infiltración de fibroblastos o tejidos cicatriciales. El material puede seleccionarse para que tenga poros del tamaño adecuado para permitir que los agentes bioquímicos sigan pasando a través del material de soporte.

El material de soporte puede estar en uno o ambos lados de los microganchos o de la malla de microganchos. Se puede utilizar un material en un lado de la malla y otro en el otro. Por ejemplo, en el lado de la construcción que toca o se enfrenta al nervio, puede utilizarse un sustrato muy fino, o la ausencia del mismo, para minimizar el material entre el nervio y los microganchos. Los microganchos también pueden hacerse más largos para compensar el grosor de esta capa interior del sustrato. Esta capa de sustrato interior también puede elegirse para que tenga las propiedades deseadas en lo que respecta a la biocompatibilidad con el tejido nervioso a en lo que respecta a promover o influir en la regeneración del nervio. El lado exterior de la malla puede ser un sustrato más grueso, por ejemplo. Un sustrato más grueso puede tener más fuerza mecánica o resistencia al aplastamiento o al acodamiento u otras fuerzas, o puede proporcionar una tubulización o aislamiento más óptimos de la zona de reparación. Una capa puede ser biodegradable, como PLLA/PLGA, y otra biorreabsorbible, como submucosa de intestino delgado (SID) porcino procesada o colágeno. La SID procesada y el colágeno son ejemplos de andamios de matriz extracelular (MEC) que pueden ser infiltrados y remodelados gradualmente por células nativas, dejando tras de sí un tejido organizado.

La capa exterior puede diseñarse con otras propiedades, como una fácil sujeción mecánica mediante ganchos, para proporcionar un mecanismo de cierre.

Otro objetivo de diseño del material de soporte puede ser permitir cierto nivel de transparencia a través del dispositivo para ayudar en el proceso de implantación.

El material de soporte puede participar en la adhesión a un bioadhesivo o proporcionar propiedades bioadhesivas por sí mismo. Por ejemplo, la combinación de un soporte biológicamente inerte y bioabsorbible (como una lámina de matriz extracelular porcina multilaminar combinada con un adhesivo tisular biológicamente inerte e hidrorresistente y microganchos mecánicos puede coaptar de forma eficaz y permanente los muñones nerviosos seccionados y favorecer la regeneración axonal. Por ejemplo, el material de soporte puede estar compuesto por una matriz extracelular de submucosa de intestino porcino (actualmente disponible en el mercado). Puede haber un componente «pegajoso» en la cinta nerviosa con microganchos, que puede actuar como mecanismo de cierre.

Como material de soporte, matriz extracelular de submucosa de intestino delgado (SID) porcino (Cook Medical de Bloomington, IN). Se ha demostrado que la SID porcino es un material pro-regenerativo, capaz de parchear y proteger los tejidos en cicatrización, sin provocar ninguna respuesta inflamatoria adicional. Aunque a menudo se utiliza de forma independiente, como implante, el material de SID porcino puede utilizarse en combinación con una malla de microganchos. En este caso, la malla del microgancho proporciona una resistencia a la tracción que refuerza la tubulización flexible de la SID porcino. El dispositivo híbrido biosintético resultante puede aplicarse eficazmente a un nervio seccionado, coaptando y tubulizando la zona, sin necesidad de un microscopio quirúrgico caro y voluminoso.

Los sustratos porosos y biodegradables pueden ser adecuados para la implantación a largo plazo y la tubulización nerviosa. La SID porcina se distribuye actualmente como conducto o envoltura utilizada en la reparación de nervios o como barrera cicatricial, proporcionando no solo un sustrato para los microganchos, sino un microambiente proregenerativo.

Pueden utilizarse procesos de laminación especializados para la incrustación fiable y escalable de mallas de microgancho dentro de SID porcina. La malla de microganchos puede laminarse dentro de múltiples capas de SID porcino. Este proceso puede implicar una variedad de temperaturas de laminación, presiones y tamaños de poro para la construcción de la malla de microganchos. Este proceso puede evaluarse utilizando las propiedades biomecánicas y biológicas del dispositivo. Una laminación adecuada puede traducirse en un proceso con niveles de fabricación escalables para producir un dispositivo rentable.

Las láminas de SID pueden laminarse directamente entre sí para formar sustratos robustos de varias capas. En algunas realizaciones, puede incrustarse una malla metálica de microgancho entre las capas de SID, como se muestra en la Fig. 5, lo que puede bloquear la unión capa a capa de la capa de SID, introduciendo la posibilidad de deslaminación. Esta deslaminación puede mitigarse aumentando el número y el tamaño de las aberturas de la malla metálica, lo que permite una mayor superficie para la unión de SID-de SID. Debe entenderse que pueden utilizarse otros materiales biodegradables, incluidos el ácido poli-láctico (PLA) y el ácido poli-láctico-co-glicólico (PLGA) en caso de problemas con la integración de la SID con estructuras de malla.

MECANISMO DE CIERRE

Como se describe en el presente documento, las mallas de microgancho (por ejemplo, la base plana 100 que incluye una pluralidad de microprotuberancias 110 de la Fig. 1 y/o los elementos de soporte que incluyen una pluralidad de microprotuberancias como se muestra en las Figs. 4A-4B, 10A-10B y 11A-11C) pueden colocarse para cubrir, y en algunas realizaciones envolver, la zona de reparación del nervio. Así, las mallas de microgancho pueden configurarse para cerrarse con el fin de mantener la tubulización alrededor de la zona de reparación, por ejemplo, los extremos nerviosos coaptados. La facilidad de aplicación es un objetivo de este diseño, por lo que es deseable que el mecanismo de cierre sea rápido y sencillo, sin necesidad de herramientas adicionales. Así, en algunas realizaciones, el dispositivo de reparación nerviosa puede incluir un cierre (también denominado en el presente documento mecanismo de cierre o mecanismo de cierre) para mantener la tubulización y/o la sujeción entre capas de la zona de reparación. El mecanismo de cierre puede incluir, entre otras cosas, proporcionar una cinta nerviosa con microganchos que tenga una forma única (por ejemplo, que tenga bordes cónicos, triangulares, trapezoidales, etc.) para permitir el autocierre cuando la envoltura esté completa, utilizar dos materiales diferentes en el soporte, con una zona de material exterior que los microganchos puedan agarrar (es decir, los microganchos no agarrarán el material de soporte normal, y/o utilizar un adhesivo.

Hay muchos mecanismos posibles para el cierre, incluidos, entre otros, los microganchos y el material de soporte diseñado de forma que los microganchos penetren en la capa exterior del material de soporte y se resistan a salir. Con referencia ahora a las Figs. 6-8, por ejemplo, el dispositivo puede incluir ganchos de sujeción 300 más largos en el borde del dispositivo, que están diseñados para penetrar y adherirse a las capas subyacentes del sustrato flexible 200 a medida que se superpone y envuelve. Los ganchos especializados en un borde de la cinta nerviosa con microganchos, pueden optimizarse para agarrar una superficie posterior modificada del propio sustrato de incrustación. Las agujas especializadas también podrían interactuar con la estructura de malla incrustada y bloquearse en su lugar. Como alternativa, unos lazos o ganchos complementarios (por ejemplo, los cierres de tipo gancho y bucle 400A y 400B de la Fig. *) podrían unirse a lo largo del borde ayudando a la envoltura a mantener el cierre.

Refiriéndose ahora a la Fig. 6, se muestra un ejemplo de dispositivo de reparación de nervios, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y los ganchos de fijación más largos 300 se fijan por separado al propio sustrato flexible 200 tras envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 6, el dispositivo de reparación del nervio se envuelve alrededor del nervio 120. Los ganchos de sujeción más largos 300 se distribuyen a lo largo de un borde de la base plana 100. Cuando el dispositivo se enrolla alrededor del nervio 120, los ganchos de sujeción más largos 300 penetran o se fijan al propio sustrato flexible 200 para proporcionar un mecanismo de cierre.

El dispositivo puede diseñarse para que permanezca cerrado en parte gracias a la unión de los microganchos al tejido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el dispositivo puede diseñarse de modo que uno o más bordes se estrechen, por ejemplo, en forma de triángulo o trapecio, de modo que con cada envoltura alrededor del tejidofporejemplo,un nervio) una mayor parte del dispositivo entre en contacto mecánico con el nuevo tejido. La punta del triángulo (o la base más pequeña del trapecio) puede disponerse en el centro de la zona de reparación, y a medida que se envuelve la cinta nerviosa con microganchos, el triángulo (o trapecio) se ensancha y más microganchos se enganchan en el nervio y mantienen cerrado el dispositivo.

En otras realizaciones, el cierre puede ser, entre otros, grapas, ganchos, cierres tipo gancho y bucle, engarces, adhesivos, broches, corbatas, suturas, mecanismos tipo cremallera o una variedad de otros mecanismos mecánicos de cierre. La cinta nerviosa con microganchos puede tener un bucle en el extremo, como una cremallera o un cinturón, por donde se enhebra el otro extremo. Al aplicar tensión, la cinta nerviosa con microganchos puede bloquearse en su sitio. Pueden utilizarse mecanismos de llave y de ranura y giro para bloquear la cinta nerviosa con microganchos en el tejido de reparación.

En otras realizaciones, el cierre puede ser adhesivo o adhesivo, lo que puede ayudar al cierre del dispositivo. Estos adhesivos pueden activarse por diversos mecanismos, como el tiempo, el calor, los rayos UV, los aceleradores químicos, las composiciones multicomponente, la humedad, las proteínas u otras enzimas.

La cinta nerviosa con microganchos puede tener una conformación natural a la que volverá. Por ejemplo, un tubo con una hendidura puede abrirse para aceptar los extremos nerviosos, y luego volverá a cerrarse de forma natural por su propia tensión inherente. La cinta nerviosa con microganchos puede tener un rizo natural o una envoltura en la que volverá a enrollarse tras ser desenrollada o aplanada.

Pueden utilizarse materiales especializados con memoria de forma y/o propiedades superelásticas, como las aleaciones de níquel-titanio (Nitinol). Cuando se introducen en el cuerpo o cerca de él, estos materiales pueden cambiar de temperatura para cambiar de forma. Este cambio de conformación puede provocar la flexión, la envoltura, el movimiento de los microganchos, la tubulización u otro movimiento beneficioso para la fijación y el cierre del tejido.

En algunas realizaciones, la cinta nerviosa con microganchos puede no necesitar un mecanismo de cierre. Por ejemplo, la cinta nerviosa con microganchos puede crearse a partir de un tubo intacto, en el que los extremos nerviosos seccionados pueden insertarse en cada extremo.

Con referencia ahora a las Figs. 7 y 8, dos o más piezas de cinta nerviosa de microgancho pueden interponerse una encima de otra con medios mecánicos o adhesivos de fijación/cierre. La Fig. 7 ilustra otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y los ganchos de sujeción más largos 300 se fijan por separado al sustrato flexible 200 después de envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 7, se utilizan varios dispositivos de reparación nerviosa (por ejemplo, dos dispositivos) para sujetar el nervio 120 entre capas. Los ganchos de sujeción más largos 300 se distribuyen a lo largo de un borde de cada una de las bases planas 100. Cuando los dispositivos sujetan el nervio 120 entre capas, los ganchos de sujeción más largos 300 penetran o se fijan a los respectivos sustratos flexibles 200 para proporcionar un mecanismo de cierre. Debe entenderse que el dispositivo de reparación nerviosa de la Fig. 7 puede ser flexible aunque en la Fig. 7 se muestre como plano solo a modo de ejemplo.

La Fig. 8 ilustra otro ejemplo de dispositivo de reparación nerviosa, en el que las microprotuberancias 110 pueden fijarse al nervio 120 y se utilizan cierres de tipo gancho y bucle 400A, 400<b>para cerrar el dispositivo después de envolverlo, sujetarlo entre capas, etc. En la Fig. 8, se utilizan varios dispositivos de reparación nerviosa (por ejemplo, dos dispositivos) para sujetar el nervio 120 entre capas. Los cierres de tipo gancho y bucle 400A, 400B están distribuidos a lo largo de un borde de cada una de las bases planas 100. Cuando los dispositivos sujetan entre capas el nervio 120, los cierres tipo gancho y bucle I 400A, 400B se acoplan entre sí para proporcionar un mecanismo de cierre. Debe entenderse que el dispositivo de reparación nerviosa de la Fig. 8 puede ser flexible aunque en la Fig. 8 se muestre como plano solo a modo de ejemplo.

HERRAMIENTAS DE AYUDA PARA LA APLICACIÓN DE LA CINTA NERVIOSA CON MICROGANCHOS

Pueden utilizarse diversas herramientas especializadas, plantillas o guías, para ayudar a la implantación y/o cierre de la cinta nerviosa con microganchos. Por ejemplo, un dispositivo de alineación con una porción de base puede aceptar la cinta nerviosa con microganchos y mantenerla correctamente colocada y desplegada en la zona de reparación. Tras envolver la cinta nerviosa con microganchos, una segunda porción del dispositivo de alineación puede presionarse para engarzar o cerrar la cinta nerviosa de microgancho, creando una zona de reparación tubulizado o sujeto entre capas. El dispositivo de alineación también puede ayudar a guiar la colocación, alineación o envoltura del nervio. El dispositivo de alineación puede ayudar a tubulizar, cerrar o sujetar entre capas la zona de reparación.

Una herramienta especializada también puede fijarse temporalmente a ambos extremos transectados. Esta herramienta puede permitir la rotación axial de los extremos nerviosos para alinear los fascículos internos antes de juntar las dos terminaciones. Una vez unida, esta herramienta puede aplicar cinta nerviosa envolviendo o sujetando entre capas los extremos nerviosos en cinta nerviosa con microganchos. Esta herramienta también puede fijar la cinta nerviosa con microganchos en su sitio.

Puede utilizarse otra herramienta especializada para ayudar a recolocar la cinta nerviosa con microganchos. Si, durante el uso de la cinta nerviosa con microganchos, fuera necesario reposicionar la cinta nerviosa con microganchos, podría utilizarse una herramienta para desenganchar la cinta nerviosa con microganchos del tejido causando la mínima alteración al tejido y preservando la integridad del dispositivo.

También puede diseñarse otra herramienta especializada para que una cinta nerviosa con microganchos triangular o trapezoidal pueda enrollarse varias veces alrededor del nervio transeccionado. Esta herramienta puede agarrar los dos extremos de un nervio, alinearlos y unirlos. A continuación, una pieza de cinta nerviosa con microganchos precargada puede enrollarse automáticamente alrededor de la zona de reparación, autobloqueándose en su sitio.

CINTA NERVIOSA DE DOS PIEZAS

En algunas realizaciones, la cinta nerviosa con microganchos puede incluir una pluralidad de piezas de material, por ejemplo, dos piezas de material. Aunque la cinta nerviosa de dos y tres piezas se describe a modo de ejemplo, debe entenderse que la cinta nerviosa con microganchos puede incluir más de tres piezas de material. Cada pieza puede acoplarse independientemente a una extremidad nerviosa. A continuación, los extremos pueden juntarse, alinearse y fijarse mediante diversos mecanismos de sujeción, como cierres entrelazados, postes y bucles, ranuras y chavetas, o algún tipo de engranaje. Alternativamente, las dos piezas pueden unirse en un punto a lo largo de su circunferencia y dejarse abiertas para permitir la alineación. Una vez alineadas y encajadas en los tejidos, las dos piezas pueden cerrarse como un libro y trabarse entre sí. Una vez realizadas las fijaciones físicas, puede deslizarse un trozo de SID u otro material de tubulización sobre la zona de reparación. Esto puede bloquearse en su sitio fácilmente con un mecanismo de bloqueo en la cinta nerviosa. Opcionalmente, los aspectos mecánicos de la cinta nerviosa pueden estar hechos de polímeros bioabsorbibles, de modo que en 2-3 meses, los elementos mecánicos se hayan disuelto y hayan dejado un nervio reparado tubulizado en SID.

CINTA NERVIOSA DE TRES PIEZAS

La cinta nerviosa también puede ser un sistema de tres partes. Se pueden aplicar dos trozos de cinta nerviosa a ambos extremos de un nervio cortado, respectivamente, y luego juntarlos con un tercer trozo (es decir, el trozo central) de cinta nerviosa. Esta tercera pieza puede variar en función del método de fijación elegido. En un ejemplo, la tercera pieza puede tener hilos. Los hilos podrían hilarse en cada extremo del nervio de forma independiente, juntándolos y alineando los extremos en el proceso. Alternativamente, la tercera pieza puede estar cargada por resorte para controlar la tensión en la zona de reparación. Alternativamente, la tercera pieza puede tener una longitud ajustable para adaptarse a diferentes tamaños de brecha. Alternativamente, la tercera pieza puede unirse a las piezas de aguja con gancho y mira, poste y bucle, llave y ranura o algún otro mecanismo que bloquee todo en su sitio de forma segura.

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA

Esta divulgación contempla que el elemento de soporte (por ejemplo, la base plana 100 de la Fig. 1 o el elemento de soporte metálico 100 de las Figs. 4A-4B o el elemento de soporte metálico 600 de las Figs. 10A-11C) y/o las microprotuberancias (por ejemplo, las microprotuberancias 110 de las Figs. 1 y 4A-4B o las microprotuberancias 610 de las Figs. 10A-11C) pueden estar hechos de materiales metálicos o conductores de otro tipo, como materiales poliméricos conductores, para proporcionar un medio de estimulación o grabación eléctrica. La estimulación eléctrica, por ejemplo, puede utilizarse como medio para promover la reparación, regeneración o vascularización de los tejidos. Se ha demostrado que la estimulación eléctrica de los nervios lesionados o en regeneración favorece o acelera el proceso de reparación/sanación/regeneración. La estimulación eléctrica de nervios o músculos puede utilizarse para mantener o promover el tono muscular. La estimulación eléctrica puede utilizarse para estimular la respuesta en tejidos diana como órganos, glándulas o músculos. Las grabaciones eléctricas pueden utilizarse para interceptar señales bioeléctricas de nervios o músculos, por ejemplo, como en el caso de la interconexión neuronal.

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS/IMPLANTACIÓN CELULAR

Esta divulgación contempla que el dispositivo de cinta nerviosa aquí descrito pueda servir también como andamiaje para la administración de fármacos o el trasplante de células. Así, el dispositivo de cinta nerviosa aquí descrito puede ofrecer una plataforma útil para la administración de agentes potenciadores de la regeneración nerviosa, incluidos factores de crecimiento y futuros tratamientos farmacéuticos.

RESULTADOS

En el presente documento se describen dispositivos para reparar un nervio (también denominados a veces «cinta nerviosa»). Se han probado prototipos de varios dispositivos de reparación nerviosa, como se describe a continuación. En experimentos controlados, los prototipos resultantes a base de acero inoxidable fueron comparables en fuerza de sujeción a las reparaciones convencionales con sutura. La implantación de los dispositivos alrededor de nervios de conejo intactos durante 1 y 3 meses no sugirió ninguna respuesta tisular adversa en comparación con las microsuturas. En los experimentos de reparación nerviosa de cuatro meses, la regeneración nerviosa en el grupo de la cinta nerviosa con microganchos no fue significativamente diferente de la del grupo de microsutura, según las métricas de resultado del peso del músculo reinervado, la conducción nerviosa y la histomorfometría.

A pesar del rendimiento global positivo, se observó que los prototipos con base de acero inoxidable presentaban «engarce» si no se aplicaban con cuidado. Por ejemplo, los travesaños (por ejemplo, uno o más puentes transversales 150A, 150B mostrados en las Figs. 4A-4B) de la malla de acero inoxidable puede «ondularse» ligeramente al envolver el nervio, lo que puede provocar una constricción. Como se ha demostrado con los dispositivos de prueba de concepto, el «engarce» puede eliminarse mediante una modificación del diseño (por ejemplo, utilizando una malla de Nitinol, sin barras transversales como el dispositivo mostrado en las Figs. 11a -11C).

Se cortaron con láser una serie de metales candidatos para su evaluación, entre ellos acero inoxidable 316L, Nitinol, titanio, platino iridio y aleaciones biodegradables de magnesio y hierro. Se seleccionó el acero inoxidable como principal candidato para las pruebas iniciales, basándose en su resistencia mecánica, su capacidad para doblar manualmente los microganchos fuera del plano y un historial establecido de tolerabilidad alrededor de los nervios. El nitinol también presentaba propiedades excelentes, pero inicialmente se seleccionó como material alternativo, debido a la necesidad de utillaje especializado para el doblado de microganchos. Las aleaciones biodegradables demostraron unas características mecánicas subóptimas, y los materiales a base de polímeros fueron igualmente descartados debido a la falta de las propiedades necesarias de los materiales (por ejemplo, resistencia, dureza) para penetrar y sujetar el tejido epineurial.

El grosor del metal, las geometrías de los microganchos y los parámetros de la matriz se afinaron a través de más de una docena de ciclos de iteración informados por pruebas biomecánicas cuantitativas en nervios de cadáveres humanos. Los parámetros de microgancho de ejemplo resultantes se muestran en la Tabla 4 a continuación. Los parámetros de diseño hicieron hincapié en minimizar la invasividad al tiempo que se maximizaba la resistencia y la flexibilidad. Por ejemplo, las longitudes de los microganchos se variaron en pasos de 25pm para identificar la longitud mínima necesaria para extenderse a través del material de SID y enganchar y sujetar de forma fiable el tejido epineurial. El número y la anchura de las barras transversales (por ejemplo, los puentes transversales 150A y 150B que se muestran en las Figs. 4A-4B y/o las tiras alargadas 650 que se muestran en las Figs. 11A-11C) se manipularon para maximizar la flexibilidad de la malla, al tiempo que se mantenía un soporte suficiente de los microganchos.

Tabla 4

Se desarrollaron otras características de diseño para mejorar el rendimiento del dispositivo. Por ejemplo, la arquitectura de los microganchos se alteró de forma que, los microganchos se rotaron lateralmente fuera del plano a lo largo de un eje normal a la tensión nerviosa aplicada (por ejemplo, como se muestra en la Fig. 4B). Esta configuración aumentó la resistencia del gancho, permitió un ángulo de flexión preciso y consistente (ya que este ángulo está estampado en el trazado 2D), y dio como resultado un diseño más seguro en el que el microgancho no penetra más profundamente en el nervio durante el aumento de la carga.

Se evaluaron varios materiales de soporte candidatos (por ejemplo, biológicos como el colágeno y la de SID, y polímeros biodegradables). Se seleccionaron láminas de submucosa de intestino delgado (SID) porcino, basándose en sus excelentes propiedades mecánicas, biointegración (por ejemplo, proporciona una matriz extracelular para el crecimiento interno y la repoblación con tejido nativo) y su uso bien establecido como envoltura clínica de nervios aprobada por la FDA. Se variaron los parámetros de la SID, como el recuento de capas y las técnicas de preprocesamiento, y se desarrollaron protocolos de colocación de mallas, laminación y esterilización. Tanto la propia SID como la fuerza de sujeción entre la SID y las mallas de microgancho laminado resultaron extremadamente robustos en tensión portante.

Las mallas de microgancho candidatas se evaluaron durante todo el desarrollo en pruebas de banco con nervios de cadáver humano y de conejo para investigar los perfiles de penetración. Se observó que los microganchos que se extendían dentro de una ventana adecuada de longitud de penetración (normal al sustrato) penetraban y fijaban solo las capas nerviosas superficiales.

Refiriéndose ahora a la Fig. 12, se muestran los gráficos que ilustran el peso del músculo gastrocnemio al cabo de 1 y 3 meses, respectivamente, para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 12) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 12). Como medida del impacto crónico sobre el tejido nervioso, se implantaron dispositivos de cinta nerviosa alrededor de nervios tibiales intactos de conejo en comparación con cuatro suturas de nailon 9-0. La cinta nerviosa probada para la Fig. 12 incluía un elemento de soporte de acero inoxidable con una pluralidad de microprotuberancias (por ejemplo, microganchos). En los puntos temporales de 1 mes y 3 meses (N=4; 16 conejos en total) se explantaron los nervios y los músculos para histología y se evaluó la reactividad tisular o el daño nervioso directo.

En el punto temporal de 1 mes, la inspección macroscópica reveló una mayor encapsulación alrededor de la cinta nerviosa con microganchos más grande en comparación con la zona de reparación con sutura. A los 3 meses, sin embargo, un plano de tejido más definible con mucha menos inflamación rodeaba la zona de la cinta nerviosa en comparación con el punto temporal anterior. Por el contrario, el grupo de sutura presentaba una formación de tejido fibrótico más difusa pero moderada al cabo de tres meses. Estas observaciones sugieren que el material de SID puede haberse remodelado, mientras que el nailon presentaba una reacción persistente a cuerpo extraño. Del mismo modo, el análisis del peso muscular sugirió pesos musculares ligeramente inferiores, como se muestra en la Fig. 12, en los grupos de cinta nerviosa después de 1 mes, y en el punto temporal de 3 meses, las diferencias se invirtieron. Debe entenderse que ninguna de las diferencias en los puntos temporales de la Fig. 12 fue estadísticamente significativa (N=4.) Estos resultados sugieren que no hay una respuesta tisular adversa manifiesta ni daños nerviosos causados por la cinta nerviosa con microganchos en comparación con las microsuturas.

Con referencia ahora a las Figs. 13A y 13B, se muestran gráficos que ilustran los resultados de los estudios de conducción nerviosa. La Fig. 13A muestra gráficos que ilustran el peso del músculo reinervado y la velocidad de conducción nerviosa para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 13A) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 13A). La Fig. 13B muestra gráficos que ilustran el recuento de axones y el G-ratio (por ejemplo, medidas histomorfológicas) para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 13B) y un dispositivo de reparación nerviosa según una realización descrita en el presente documento (es decir, «cinta nerviosa» en la Fig. 13B) La cinta nerviosa probada para las Figs. 13A-13B incluían un elemento de soporte de acero inoxidable con una pluralidad de microprotuberancias (por ejemplo, microganchos).

En 20 conejos, se seccionó el nervio tibial y se reparó con suturas o con cinta nerviosa con microganchos (N=10), y se evaluó la regeneración al cabo de cuatro meses. La inspección visual por parte del cirujano durante el explante del nervio y el desenvolvimiento de la cinta nerviosa con microganchos no reveló diferencias groseras en la cicatrización, y no hubo indicios de fallo de la reparación mecánica en ningún animal. Los estudios de conducción nerviosa revelaron velocidades de conducción similares entre los grupos (medidas por el inicio del potencial de acción compuesto). Los pesos musculares reinervados (gastrocnemio) fueron mayores en los grupos de sutura, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,14). Por último, el análisis ciego del nervio seccionado radialmente (5 mm distal a la zona de la reparación) no demostró diferencias estadísticamente significativas en el diámetro medio del axón, el grosor de la mielina o la relación G. El recuento de axones fue significativamente mayor en las secciones de cinta nerviosa (p=0,03).

Las pruebas de seguridad en nervios intactos sugirieron que cuando la cinta nerviosa con microganchos se aplica con cuidado, la morbilidad asociada no es significativamente mayor que con las microsuturas convencionales. En las pruebas de eficacia (por ejemplo, los resultados mostrados en las Figs. 12, 13A y 13B), los prototipos de cinta nerviosa mantuvieron una fuerza de fijación similar y soportaron un nivel de regeneración nerviosa que no resultó ser significativamente diferente de las reparaciones con microsutura.

Como ya se ha comentado, una envoltura defectuosa puede provocar un efecto de «engarce» que constriña el nervio y reduzca los resultados funcionales (por ejemplo, el peso muscular). Este efecto puede minimizarse o eliminarse con técnicas de aplicación cuidadosas y/o proporcionando cinta nerviosa con microganchos como dispositivo clínico de aplicación sencilla y sin riesgos. De forma alternativa o adicional, este efecto puede minimizarse o eliminarse utilizando elementos de soporte de nitinol (por ejemplo, como se muestra en las Figs.

11A-11C).

Refiriéndose ahora a la Fig. 14, se muestra un gráfico que ilustra la fuerza de fijación para suturas convencionales (es decir, «suturas» en la Fig. 14), un dispositivo de reparación de nervios según una implementación descrita en el presente documento (es decir, «dispositivo SS» de acero inoxidable en la Fig. 14), y un dispositivo de reparación de nervios de Nitinol según una implementación descrita en el presente documento (es decir, «dispositivo Nitinol» en la Fig. 14). En la Fig. 14, el dispositivo de acero inoxidable probado incluía un elemento de soporte de acero inoxidable con una pluralidad de microprotuberancias (por ejemplo, microganchos), y el dispositivo de nitinol incluía un elemento de soporte de nitinol con una pluralidad de microprotuberancias (por ejemplo, microganchos). Las propiedades del prototipo de nitinol le permitieron soportar la laminación incluso con la desconexión de los travesaños horizontales. Dado que las tiras de Nitinol desconectadas (por ejemplo, las tiras alargadas 650 mostradas en la Fig. 11A) «flotan» dentro de la SID conformable (por ejemplo, como se muestra en las Figs. 11A-11C), este diseño elimina posibles engarces o constricciones. También se elimina la resistencia a la envoltura del nervio, y la construcción SID/Nitinol contornea estrechamente los extremos nerviosos. Como resultado, el enganche del microgancho mejoró notablemente y las pruebas biomecánicas confirmaron una mayor fuerza de sujeción en comparación tanto con los prototipos de acero inoxidable como con las microsuturas, como se muestra en la Fig. 14. Además, las propiedades del Nitinol permitieron eliminar el material que se resistía al envoltorio sin pérdida de estabilidad, y los microganchos también pueden acortarse, lo que es un subproducto del proceso de conformado. Así, el dispositivo de nitinol es por naturaleza menos invasivo y proporciona una fijación más fuerte.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para reparar un nervio, que comprende:

una capa portadora flexible, en la que la capa portadora flexible es un material biológico; y

un elemento de soporte metálico que comprende una pluralidad de tiras alargadas y una pluralidad de microprotuberancias, las microprotuberancias se extienden desde las tiras alargadas,

en el que:

el elemento de soporte metálico está integrado, al menos parcialmente, con la capa portadora flexible, la capa portadora flexible está configurada para cubrir al menos una parte del nervio,

las microprotuberancias están configuradas para fijarse a un tejido superficial del nervio, y

las tiras alargadas flotan libremente dentro de la capa portadora flexible y no están interconectadas entre sí dentro de la capa portadora flexible.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que las microprotuberancias están dimensionadas y conformadas para perforar el epineurio externo del nervio, preferiblemente en el que las microprotuberancias están dimensionadas y conformadas para no perforar un fascículo del nervio.

3. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el elemento de soporte metálico es una aleación superelástica, preferiblemente en el que la aleación superelástica es de una composición que comprende níquel y titanio.

4. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el material biológico es submucosa del intestino delgado (SID) o colágeno.

5. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la capa portadora flexible es una lámina bidimensional, opcionalmente en el que la capa portadora flexible está configurada además para tubulizar una zona de reparación o sujetar entre capas una zona de reparación.

6. El dispositivo de la reivindicación 5, en el que la capa portadora flexible comprende una porción envolvente para mantener la tubulización o sujeción entre capas de la zona de reparación.

7. El dispositivo de la reivindicación 5, que comprende además un cierre para mantener la tubulización o la sujeción entre capas de la zona de reparación.

8. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que las microprotuberancias están dobladas fuera del plano con respecto al elemento de soporte metálico en una dirección de un primer eje o un segundo eje del elemento de soporte metálico, opcionalmente en el que las microprotuberancias están dobladas fuera del plano con respecto al elemento de soporte metálico en la dirección del segundo eje, en el que el segundo eje corresponde sustancialmente a un eje que sigue una circunferencia del nervio.

9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que las microprotuberancias comprenden un primer grupo de microprotuberancias y un segundo grupo de microprotuberancias, y en el que el primer y el segundo grupo de microprotuberancias están orientados en direcciones opuestas.

10. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que cada una de las tiras alargadas comprende uno o más elementos salientes.

11. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que al menos una de las microprotuberancias comprende una púa.

12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que al menos uno de los elementos de soporte metálicos o las microprotuberancias está configurado para suministrar estimulación eléctrica o registrar actividad eléctrica.

13. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende además una pluralidad de capas portadoras flexibles, siendo cada capa portadora flexible un material biológico, en el que el elemento de soporte metálico está interpuesto entre las capas portadoras flexibles.

14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que las tiras alargadas se extienden en una dirección que corresponde sustancialmente a un eje longitudinal del nervio.

15. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que las microprotuberancias y las tiras alargadas están formadas por un metal.