ES3038130T3 - Maresin for use in treating multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un mediador lipídico pro-resolución especializado que comprende maresinas, resolvinas de la serie D, resolvinas de la serie E, protectinas o lipoxinas, o una combinación de las mismas, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Maresina para usar en el tratamiento de esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere al campo de las enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a mediadores lipídicos pro-resolución especializados, preferentemente maresina, y composiciones que comprenden de la misma, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias, preferentemente esclerosis múltiple (EM) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neurodegenerativas engloban una serie de afecciones que afectan principalmente a las neuronas del cerebro humano. Las neuronas son los elementos básicos del sistema nervioso que incluye el cerebro y la médula espinal. Normalmente las neuronas no se reproducen ni se reemplazan a sí mismas, por lo que cuando se dañan o mueren no pueden reemplazarse por el cuerpo. Algunos ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington. Las enfermedades neurodegenerativas son afecciones incurables y debilitantes que provocan la degeneración y/o la muerte progresiva de las células nerviosas. Esto provoca problemas de movimiento (denominados ataxias) o de funcionamiento mental (denominados demencias).

Igualmente, los trastornos del sistema inmunitario o las enfermedades autoinmunitarias provocan una actividad anormalmente baja o excesiva del sistema inmunitario. Las enfermedades inmunodeficientes disminuyen la capacidad del cuerpo para luchar contra los invasores, provocando vulnerabilidad a las infecciones. En casos de sobreactividad del sistema inmunitario, el cuerpo ataca y daña sus propios tejidos. Es el caso de las enfermedades autoinmunitarias, en que el sistema inmunitario produce anticuerpos que, en lugar de combatir las infecciones, atacan a los elementos de los tejidos del propio cuerpo. El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias generalmente se centra en reducir la actividad del sistema inmunitario. Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen: Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico (lupus), Enfermedad inflamatoria intestinal (EII), Esclerosis múltiple (EM), Diabetes mellitus de tipo 1, Síndrome de Guillain-Barré, Polineuropatía inflamatoria crónica desmielinizante, Psoriasis, Enfermedad de Graves, Tiroiditis de Hashimoto, Miastenia grave y Vasculitis.

A pesar de que las enfermedades neurodegenerativas y autoinmunitarias tienen una etiología diferente, es bien conocido que la respuesta inflamatoria localizada en el Sistema Nervioso Central tiene un papel crucial en la patogénesis de estas enfermedades.

Hoy en día, existen numerosos grupos de investigación en todo el mundo que buscan soluciones completas o paliativas a la larga lista de estas enfermedades ya que la población afectada por ellas no deja de crecer, en particular, debido a la mayor esperanza de vida actual.

Con este objetivo, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que algunas moléculas denominadas "mediador lipídico pro-resolución especializado" o "SPM" (por sus siglas en inglés) son útiles en el tratamiento de dichas enfermedades.

Los "mediadores lipídicos pro-resolución especializados" (SPM, también denominados mediadores pro-resolución especializados) son una clase amplia y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por una o una combinación de enzimas lipoxigenasa, ciclooxigenasa y monooxigenasa del citocromo P450. Los estudios preclínicos, principalmente en modelos animales y tejidos humanos, implican a los SPM en la orquestación de la resolución de la inflamación. Estos estudios sugieren que los SPM sintéticos resistentes a la inactivación metabólica prometen ser herramientas farmacológicas clínicamente útiles para impedir y resolver una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas junto con la destrucción tisular y la morbilidad que estas respuestas provocan. Estas moléculas incluyen maresinas, resolvinas de la serie D, resolvinas de la serie E, protectinas y lipoxinas. Las lipoxinas derivan de ácido araquidónico, las resolvinas de la serie E derivan del ácido graso n-3 de cadena larga eicosapentaenoico (EPA) y las resolvinas de la serie D, protectinas/neuroprotectinas y maresinas, derivan del ácido graso n-3 docosahexaenoico (DHA). Cada vez hay más pruebas del papel de estos compuestos en los procesos inflamatorios.

Por ejemplo, el documento WO2012/170791 divulga análogos mono y dihidroxi del ácido docosahexaenoico (DHA) usados en el tratamiento o prevención de procesos inflamatorios. El documento WO 2010/033509 divulga análogos 14-hidroxi del ácido docosahexaenoico (DHA) para su uso en el tratamiento o la prevención de procesos inflamatorios.

El documento WO2012/135032 divulga que las partículas generadas al menos en parte a partir de micropartículas derivadas de células tienen propiedades antiinflamatorias y pueden usarse como sistemas de suministro de fármacos para tratar, por ejemplo, inflamación, heridas o dolor, siendo dichas partículas resolvinas, lipoxinas, maresinas y protectinas, entre otras. Serhanet al.,"Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology", Nature, Vol.

10, pág. 92-101, 5 de junio de 2014, divulga los SPM y su implicación en los procesos inflamatorios. El documento WO 2013/170006 divulga mediadores pro-resolución especializados (SPM) y precursores de SPM obtenidos de fuentes naturales (aceites) y su uso en suplementos nutricionales y formulaciones farmacéuticas y cosméticas para mejorar la inflamación y las enfermedades que tienen un componente inflamatorio.

También se ha documentado en la técnica el uso de varios SPM para determinadas enfermedades debido a sus propiedades antiinflamatorias. Por ejemplo, el documento WO 2012/093127 divulga un compuesto de resolvina útil para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 2005/013908, N. G. Bazan, "Neuroprotectin D1-mediated anti-inflammatory and survival signaling in stroke, retinal degenerations, and Alzheimer's disease", The Journal of Lipid Research, vol. 50, pág. S400-S405, 1 de abril de 2009, y N. G. Bazanet al.,"Novel aspirin-triggered neuroprotectin D1 attenuates cerebral ischemic injury after experimental stroke", Experimental Neurology, vol. 236, n.° 1, pág. 122-130, 1 de julio de 2012, divulgan el uso de neuroprotectina-D1 o neuroprotectina-D1 activada por aspirina para el tratamiento de ictus y enfermedad de Alzheimer. El documento US 5441951 informa sobre diferentes análogos de lipoxina y el documento CN 102021075 informa sobre el uso de la lipoxina para el tratamiento de artritis reumatoide. Schwanke R.C.et al.,"EPA- and DHA-derived resolvins' actions in inflammatory bowel disease", European Journal of Pharmacology, Elsevier Science, vol. 785, pág. 156-164, 29 de agosto de 2015 divulga y se refiere al uso de resolvinas derivadas de EPA y DHA en la enfermedad inflamatoria intestinal. Xian W.et al.,"The pro-resolving lipid mediator Maresin 1 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury by attenuating the pro-inflammatory response", Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 472, n.° 1, pág. 175-181,23 de febrero de 2016, divulgan que la maresina-1 reduce el volumen del infarto y los déficits neurológicos debidos a la lesión por isquemia/reperfusión cerebral. Tian Yuguanget al.,"Resolvin D2 recovers neural injury by suppressing inflammatory mediators expression in lipopolysaccharide-induced Parkinson's disease rat model", Biochemical and Biophysical Research Communications, Elsevier, vol. 460, n.° 3, pág. 799-805, 27 de marzo de 2015, afirman que la resolvina-D2 (RvD2) es protectora contra las lesiones neuronales en un modelo animal de Parkinson.

Como se ha mostrado anteriormente, es bien conocido el uso de los SPM como agentes antiinflamatorios, pero los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que estas moléculas, en particular la maresina, son también útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias, en particular en el tratamiento de esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. Esto es muy ventajoso porque hay agentes usados actualmente como antiinflamatorios que no son útiles o incluso afectan negativamente a los pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias, en particular esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. Son ejemplos de los mismos Enbrel® (etanercept) o Celebrex® (celecoxib) y se encuentra evidencia adicional también en los artículos: "TNF neutralization in MS Results of a randomized, placebo-controlled multicenter study" desarrollado por el Lenercept Multiple Sclerosis Study Group y el University of British Columbia MS/MRI Analysis Group y publicado en Neurology (1999, páginas 457-507); y "Trial of Celecoxib in Amyotrophic Lateral Sclerosis" por Cudkowiczet al.,Ann. Neurol. 2006; 60: 22-31.

En consecuencia, no se encuentra en la bibliografía ninguna referencia al uso directo de estos compuestos para los fines divulgados en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Efectos terapéuticos de Maresina en una encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), un modelo de ratón de esclerosis múltiple. (A) Evaluación de la pérdida locomotora en ratones con EAE a lo largo del tiempo. Obsérvese que el tratamiento con Maresina al inicio de la enfermedad condujo a una mejora significativa de los déficits locomotores (*p<0,05 frente a vehículo; ANOVA bilateral de medidas repetidas con prueba post hoc de Bonferroni). (B) Evaluación histológica de la pérdida de mielina en la médula espinal a partir de secciones de tejido teñidas con azul rápido de luxol. La maresina dio como resultado una protección significativa contra la desmielinización (*p<0,037 frente a vehículo; prueba de la t).

Figura 2. La administración de Maresina confiere protección significativa contra la pérdida funcional en ELA. (A) Prueba electrofisiológica que muestra la conservación del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) en el músculo tibial anterior (TA). Obsérvese que la Maresina retrasó la pérdida de amplitud CMAP en 4 semanas (*p<0,05 frente a vehículo; ANOVA de dos vías de mediciones repetidas con prueba post-hoc de Bonferroni) (B) El tratamiento con Maresina conduce a una preservación significativa de los resultados funcionales evaluados mediante la prueba del cilindro giratorio (*p=0,017; prueba de Matel-Cox).

Figura 3. Efectos terapéuticos de la Maresina oral en una Encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), un modelo de ratón de esclerosis múltiple. (A) Evaluación de la pérdida locomotora en ratones con EAE a lo largo del tiempo. Obsérvese que el tratamiento con Maresina al inicio de la enfermedad condujo a una mejora significativa de los déficits locomotores (*p<0,05 frente a vehículo; ANOVA bilateral de medidas repetidas con prueba post hoc de Bonferroni).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a maresina para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica.

La presente invención se refiere además a una composición de la misma.

La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

La presente divulgación se refiere a un compuesto que es un mediador lipídico pro-resolución especializado como se define en el presente documento que comprende maresinas, resolvinas de la serie D, resolvinas de la serie E, protectinas o lipoxinas, o una combinación de las mismas, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias.

La presente divulgación se refiere además a un compuesto que es un mediador lipídico pro-resolución especializado como se define en el presente documento seleccionado del grupo que consiste en maresinas, resolvinas de la serie D, resolvinas de la serie E, protectinas y lipoxinas, o una combinación de las mismas, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias.

En la presente divulgación, dichas maresinas son maresina-1 o maresina-2; dichas resolvinas de la serie D son resolvina D1, D2, D3 o D4; dichas resolvinas de la serie E son resolvinas E1 o E2; dichas protectinas son protectina D1 o neuroprotectina D1; y dichas lipoxinas son lipoxina A4 o lipoxina activada por aspirina. En una realización más preferida, dicho mediador lipídico pro-resolución especializado para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias es una maresina-1 o maresina-2. En el contexto de la presente solicitud, el término "maresina" incluye maresina-1 y/o maresina-2.

La maresina 1 (7(R)-MaR1) es un 7,14-dihidroxi DHA formado a partir de 14(S)-hidroperoxi DHA suministrado exógenamente a macrófagos peritoneales de ratón residentes activados con zimosán A. La maresina 2 (MaR2) es un 13R,14S-dihidroxi DHA formado por 12-lipoxigenasa de macrófago humano recombinante y epóxido hidrolasa soluble coincubadas con DHA. La Resolvina E1 (RvE1) es ácido 5S,12R,18R-trihidroxi-eicosa-6Z,8E,10E,14Z,16E-pentaenoico). La Resolvina E2 (RvE2) es ácido 5S,18-dihidroxi-eicosa-6E,8Z,11Z,14Z,16E-pentaenoico). La protectina D1 (PD1) es ácido 10R,17S-dihidroxi-docosa-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-hexaenoico). La Resolvina D1 (RvD1) es ácido 7S,8R,17S-trihidroxi-docosa-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-hexaenoico). La Resolvina D2 (RvD2) es ácido 7S,16R,17S-trihidroxidocosa-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-hexaenoico). La Resolvina D3 (RvD3) es ácido 4S,11R,17S-trihidroxi-docosa-5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z-hexaenoico). La Resolvina D4 (RvD4) es ácido 4S,5,17S-trihidroxi-docosa-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-hexaenoico). La lipoxina A4 (LXA4) es el ácido 5S,6R,15S-trihidroxi-eicosa-7E,9E,11Z,13E-tetraenoico).

Como se usa en el presente documento y se definen en la sección de antecedentes los "mediadores lipídicos pro resolución especializados" (SPM, también denominados mediadores pro-resolución especializados) son una clase amplia y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por una o una combinación de enzimas lipoxigenasa, ciclooxigenasa y monooxigenasa del citocromo P450.

En una realización particular, dicho mediador lipídico pro-resolución especializado está en forma de un tautómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que la estructura química de estos compuestos permita que estén presentes en estas formas.

"Sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa que la sal derivada del compuesto correspondiente es adecuada para su administración a un sujeto para conseguir los tratamientos descritos en el presente documento, sin efectos secundarios excesivamente perjudiciales a la luz de la intensidad de la enfermedad y la necesidad del tratamiento. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos en el presente documento son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma básica con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

En la presente divulgación, las enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias se seleccionan del grupo que consiste en Esclerosis Múltiple, Esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Demencia por VIH, epilepsia, esquizofrenia, depresión, depresión maniaca, trastorno del neurodesarrollo, autismo, ictus, enfermedad de Huntington, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. En una realización más preferida, dicha enfermedad es Esclerosis Múltiple (EM). En otra realización más preferida, dicha enfermedad es Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).

En la presente divulgación, el mediador lipídico pro-resolución especializado para su uso, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, está incluido en una composición. En una realización preferida, dicha composición se formula como una composición cosmética, composición farmacéutica, fórmula alimenticia, ingrediente o suplemento alimenticio, alimento funcional, suplemento nutricional, composición nutracéutica o se encuentra en el extracto de un producto natural. En una realización más preferida, dicha composición es una composición farmacéutica. En la presente divulgación, dicha composición es un alimento.

Una composición de un "alimento" o "ingrediente o suplemento alimentario", "alimento funcional" o "suplemento nutricional" como se ha descrito anteriormente puede adoptar en principio cualquier forma adecuada para el consumo humano o animal.

Además, la composición que comprende los SPM puede contener otros ingredientes. Por ejemplo, la composición que comprende los SPM se mezcla, se disuelve, se emulsiona (por ejemplo, en aceite/agua, agua/aceite o emulsiones dobles) o se suspende en una matriz o base. La matriz o base puede, por ejemplo, ser un aceite comestible tal como aceites que contengan u>-3 PUFA, un concentrado de u>-3 PUFA que contenga altos niveles de EPA, o DELA, o mezclas de EPA y DELA, u otro aceite comestible adecuado para el consumo o la administración. La matriz o base también puede ser agua o un tampón acuoso. La composición que comprende los SPM también puede prepararse en liposomas, nanopartículas o micropartículas.

Para potenciar la vida útil, las composiciones pueden contener también uno o más estabilizantes que incluyan antioxidantes tales como uno o varios tocoferoles, ácido ascórbico y derivados del ácido ascorbil-graso, y otros antioxidantes que se usan habitualmente en la estabilización de aceites dietéticos, tal como extracto de romero. Además la composición puede envasarse en recipientes que minimicen la exposición al oxígeno, calor y luz incidente. Estas condiciones aumentarán específicamente la estabilidad de los SPM al impedir o limitar la oxidación y la isomerización de los dobles enlaces. La estabilidad del aceite a granel o del aceite formulado también se beneficiará de estas condiciones, ya que los SPM se disuelven en aceites con un nivel significativo de PUFA sensibles a la oxidación.

Las composiciones también pueden incluir uno o más principios activos tales como aspirina, otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vitaminas, antioxidantes, flavonoides, minerales, oligoelementos, ácidos grasos, licopeno, S-adenosilmetionina, oleocantal, resveratrol, pteroestilbeno, proteínas y péptidos bioactivos tales como bromelina, oligosacáridos, glucosinolatos y extractos de plantas tales comoBoswellia serrata,mangostán, pimentón, cúrcuma, jengibre, té, neem y/o extracto de corteza de sauce. Los ingredientes no se limitan a los ejemplos aquí mencionados.

Pueden elaborarse suplementos nutricionales específicos para ayudar a enfermedades concretas que incluyan un aceite de pescado, un aceite de krill o un concentrado de PUFA w-3 de cadena larga suplementado con una composición que comprende SPM, junto con glucosamina y condroitina para la artritis, o con cinc, luteína y zeaxantina para la salud ocular.

Otros complementos nutricionales que comprenden SPM son los preparados multivitamínicos, nutrición deportiva, cápsulas de aceite de pescado enriquecido, productos para la higiene bucal tales como pasta dentífrica y colutorios, y aceites específicos usados como alimentos, por ejemplo, para untar, aderezos, aceites de cocina, aperitivos, bebidas nutricionales, geles suaves, gomas de mascar y en fórmulas infantiles.

Los productos nutracéuticos pueden definirse como productos naturales que se usan para suplementar la dieta aumentando la ingesta dietética total de nutrientes importantes. Esta definición incluye suplementos nutricionales tales como vitaminas, minerales, extractos de hierbas, antioxidantes, aminoácidos y suplementos proteicos. Los productos nutracéuticos encajan en la categoría de productos de reciente creación de "Suplementos dietéticos" como se establece por la FDA en la Ley de Suplementos Dietéticos de 1994. Esta ley define específicamente que los suplementos dietéticos incluyen: vitaminas, minerales, hierbas u otros productos botánicos, antioxidantes, aminoácidos u otras sustancias dietéticas usadas para suplementar la dieta aumentando la ingesta diaria total. Una "composición nutracéutica" se define en el presente documento como una composición alimentaria enriquecida con ingredientes capaces de producir beneficios para la salud. Dicha composición en el contexto de la presente invención también puede indicarse como alimentos para uso dietético especial; alimentos medicinales; y suplementos dietéticos. Por ejemplo, el alimento o suplemento puede ayudar a impedir o reducir los síntomas asociados a una afección inflamatoria tal como las alergias (por ejemplo, rinitis alérgica estacional) y similares. Al igual que con la composición farmacéutica, la cantidad de principio activo en el alimento o aditivo alimentario dependerá de varios factores. El producto alimenticio comprenderá generalmente una concentración suficiente para proporcionar al consumidor una cantidad eficaz de principio activo al consumir una porción regular (por ejemplo diaria) del producto alimenticio. Los expertos en la materia reconocerán que la cantidad y el espaciado óptimos de las dosis individuales para lograr los efectos terapéuticos de la composición farmacéutica, el producto alimenticio o el suplemento alimenticio descritos en el presente documento pueden determinarse fácilmente por una persona experta.

Los intervalos de dosis de las composiciones farmacéuticas pueden ajustarse según sea necesario para el tratamiento de pacientes individuales y de acuerdo con la afección específica tratada. Cualquiera de una serie de formulaciones farmacéuticas adecuadas puede usarse como vehículo para la administración de las composiciones de la presente invención y tal vez se disponga de una variedad de vías de administración. El modo particular seleccionado dependerá, por supuesto, de la formulación concreta elegida, de la gravedad de la enfermedad, del trastorno o la afección particular que se esté tratando y de la dosis necesaria para obtener una eficacia terapéutica.

La composición que comprende la maresina para su uso, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, es para administrarse, pero no limitado a, por vía oral, rectal, tópica, vaginal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, inhalatoria o intravenosa), intratecal, transdérmica, intraperitoneal e intrapulmonar e intranasal. Preferentemente, dicha composición debe administrarse por vía oral o parenteral, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del producto activo particular usado.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse en unidades individuales, tales como cápsulas, obleas, pastillas para chupar, gotas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Tales formulaciones pueden prepararse por cualquier método adecuado de farmacia que incluye la etapa de poner en asociación el compuesto activo y un transportador adecuado (el cual puede contener uno o más ingredientes accesorios como se indicó anteriormente).

En general, las formulaciones de la invención se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un portador líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y a continuación, si es necesario, dando forma a la mezcla resultante. Por ejemplo, puede prepararse un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, la composición en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente o agentes tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles del compuesto activo, cuyas preparaciones son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones pueden administrarse por medio de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, inhalatoria o intradérmica. Tales preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el compuesto con agua o un tampón glicina y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre.

Las formulaciones de la presente invención son particularmente adecuadas para la aplicación tópica en la piel y preferentemente adoptan la forma de pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los portadores que pueden usarse incluyen Vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.

Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica también pueden presentarse como parches discretos previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica también pueden administrarse mediante iontoforesis (paso de una pequeña corriente eléctrica para "inyectar" iones cargados eléctricamente en la piel; también llamada administración electromotriz de fármacos (EMDA)) a través de la piel.

La presente divulgación también se refiere a un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias, como se ha definido anteriormente, en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un mediador lipídico pro-resolución especializado, como se ha definido anteriormente. Preferentemente, el sujeto es un sujeto humano. Además, la presente divulgación también se refiere a un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o autoinmunitarias, como se ha definido anteriormente, en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende mediador lipídico pro-resolución especializado, como se ha definido anteriormente. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de una sustancia tal que produce algún efecto local o sistémico deseado con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sustancia variará dependiendo del sujeto y la patología que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, lo que puede determinar fácilmente el experto en la materia. Por ejemplo, determinadas composiciones de la presente divulgación pueden administrarse en una cantidad suficiente para producir una relación entre beneficio/riesgo razonable aplicable a dicho tratamiento.

Cabe señalar que todas las realizaciones anteriores pueden practicarse independientemente unas de otras o junto con cualquier otra realización divulgada en el presente documento.

La presente invención se ilustrará ahora en referencia los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo 1: ENCEFALOMIELITIS AUTOINMUNITARIA EXPERIMENTAL (EAE), MODELO DE RATÓN DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)

Inducción de EAE y evaluación funcional:

La inmunización activa se realizó en ratones C57BI/6 adultos hembra (8 semanas de edad). En resumen, se inyectaron por vía subcutánea con 300 |jg de péptido (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) de glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG)35-55 emulsionado en adyuvante completo de Freund suplementado con 4 mg deMicobacterium tuberculosisH37RA (DIFCO Laboratories). En los días 0 y 2, también se inyectó a los ratones por vía intraperitoneal (i.p.) 500 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories). Los animales se monitorizaron diariamente en busca de signos de EAE y el sistema de puntuación es el siguiente: 0 = sin síntomas clínicos; 0,5 = cola parcialmente flácida, 1 = cola flácida; 2 = debilidad leve de las extremidades posteriores (reflejo de enderezamiento rápido); 3 = debilidad grave de las extremidades posteriores (reflejo de enderezamiento lento); 3,5 = debilidad en las extremidades posteriores o parálisis de una extremidad posterior; 4 = parálisis de ambas extremidades posteriores, 4,5 = debilidad en las extremidades anteriores; 5 = parálisis de las extremidades anteriores; 6 = moribundo. Una vez que los animales mostraron los primeros signos, los ratones recibieron una inyección intraperitoneal diaria de Maresina (1 jg en 200 j l de solución salina) hasta el final del experimento (día 21 después de la inmunización). Los ratones de control recibieron una solución que contenía 200 j l de solución salina siguiendo el mismo protocolo de tratamiento. El día 21 después de la inmunización, los ratones se perfundieron con solución de paraformaldehído al 4 %, las médulas espinales se eliminaron y se cortaron secciones transversales de crióstato (grosor de 15 jm). Las secciones de tejido se tiñeron a continuación con azul rápido de Luxol para evaluar el área de desmielinización.

Resultados:

Los presentes inventores descubrieron que los ratones mostraban los primeros signos de enfermedad entre el día 10 13 después de la inmunización (Figura 1(A)). Los déficits funcionales progresaron con el tiempo en los ratones inyectados con solución salina, alcanzando una meseta en el día 18 después de la inmunización. En este punto temporal, los ratones inyectados con solución salina tenían una puntuación clínica de ~4,5, que indica parálisis de ambas extremidades posteriores y debilidad en las extremidades anteriores (Figura 1(A)). Esta puntuación no varió hasta el final del seguimiento. Curiosamente, la administración de Maresina dio como resultado una notable mejoría de las discapacidades funcionales, mostrando una puntuación clínica de ~2,5 en el pico de la enfermedad (Figura 1(A)). Esta puntuación indica que los ratones no mostraron parálisis de las extremidades posteriores, aunque mostraban debilidad leve o grave de las extremidades posteriores, pero no de las anteriores. Las secciones histopatológicas de las médulas espinales también revelaron que el tratamiento con Maresina redujo en ~50 % el área de desmielinización en comparación con los ratones tratados con solución salina (Figura 1(B)). Estos datos proporcionan pruebas claras de que los tratamientos con Maresina confieren protecciones contra la pérdida funcional y de mielina en un modelo preclínico de esclerosis múltiple.

Ejemplo 2: ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Animales:

Los experimentos se realizaron en ratones transgénicos hembra portadores de la mutación G93A de la SOD1 humana (B6-Tg[SOD1-G93A]1Gur) obtenidos del Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EE. UU.) y procedentes de la colonia mantenida en la Universidad de Zaragoza. Los ratones transgénicos hemicigóticos se identificaron mediante amplificación por PCR del ADN extraído de muestras de cola y a continuación se mantuvieron en instalaciones locales. Los ratones fueron alojados con comida y agua a voluntad a una temperatura ambiente de 22 ± 2 °C en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 h. Se consideró que los animales alcanzaban el punto final de la enfermedad cuando el reflejo de enderezamiento se perdía durante más de 30 s. A las 8 semanas de edad (antes del inicio del tratamiento), los animales se sometieron a pruebas electrofisiológicas para obtener los niveles de valor inicial. A continuación se distribuyeron los animales entre los distintos grupos experimentales en función de sus progenitores, peso y valores basales de electrofisiología en grupos equilibrados, ya sea ratones - SOD1G93A tratados con Maresina o bien con solución salina. La administración de Maresina se realizó por vía intraperitoneal (1 |jg en 200 j l de solución salina) el lunes, el miércoles y el viernes, a partir de las 8 semanas de vida.

Pruebas funcionales:

Se evaluó la coordinación motriz, el equilibrio y la fuerza de los animales mediante la prueba del cilindro giratorio 20. Todos los ratones se entrenaron tres veces por semana con la barra girando a una velocidad constante de 14 rpm (cilindro giratorio de 3,4 cm de diámetro) durante un máximo de 180 segundos para alcanzar el nivel basal de rendimiento. A continuación se sometió a los animales a pruebas semanales desde las 8 hasta las 16 semanas de edad a la misma velocidad y se midió el tiempo durante el cual cada animal podía permanecer en la barra giratoria. Se consideró un tiempo máximo arbitrario de permanencia en la barra giratoria de 180 s.

Se realizaron pruebas de conducción nerviosa motora cada 2 semanas desde las 8 semanas hasta las 20 semanas de edad (n=12 SOD1G93A vehículo, n=13 SODG93A tratados con Maresina). El nervio ciático se estimuló percutáneamente mediante un par de electrodos de aguja colocados en la escotadura ciática, por medios de impulsos sencillos de 0,02 ms de duración (Grass S88). Se registró el potencial de acción muscular compuesto (CMAP, onda M) del tibial anterior (TA). Todos los potenciales se amplificaron y se visualizaron en un osciloscopio digital (Tektronix 450S) con los ajustes apropiados para medir la amplitud desde el valor inicial hasta el pico negativo máximo. Las agujas de registro se colocaron usando un microscopio y guiándose por puntos de referencia anatómicos, para garantizar la reproducibilidad de la localización de la aguja en todos los animales. Durante los ensayos, la temperatura de la piel del ratón se mantuvo entre 34 y 36 °C usando una almohadilla térmica controlada termostáticamente. Todos los evaluadores tenían enmascaramiento a los grupos experimentales.

Resultados:

Los presentes inventores observaron que la integridad neuro-muscular de los músculos tibiales anteriores evaluados electrofisiológicamente mediante la realización de potenciales de acción muscular compuestos (CMAP) disminuía progresivamente en los ratones SOD1G93A desde las 8 semanas de edad hasta la semana 20 (Figura 2(A)). No obstante, los primeros signos de pérdida de motricidad gruesa evaluados en la prueba del cilindro giratorio se observaron en la semana 14, aunque la mediana de aparición de la enfermedad en ratones con ELA tratados con solución salina fue de 16 semanas (Figura 2(B)). Curiosamente, el tratamiento con Maresina retrasó la pérdida electrofisiológica en aproximadamente 4 semanas (Figura 2(A)). En línea con los datos electrofisiológicos, se observó que el tratamiento con Maresina también retrasaba la aparición de la enfermedad según la prueba del cilindro giratorio en 3 semanas (la mediana de aparición de la enfermedad fue de 19 semanas) (Figura 2(B)). Estos datos proporcionan pruebas claras de que la Maresina proporciona efectos terapéuticos significativos en un modelo de ratón de ELA. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los términos "incluye" y "comprende" son términos abiertos y deben interpretarse en el sentido de "incluyendo, pero no limitado a...". Estos términos abarcan las expresiones más restrictivas "que consiste esencialmente en" y "que consiste en". Debe tenerse en cuenta que como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen referencias en plural salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

Ejemplo 3: ENCEFALOMIELITIS AUTOINMUNITARIA EXPERIMENTAL (EAE), MODELO DE RATÓN DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM) EN TRATAMIENTO ORAL

Inducción de EAE y evaluación funcional:

La inmunización activa se realizó en ratones C57BI/6 adultos hembra (8 semanas de edad). En resumen, se inyectaron por vía subcutánea con 300 |jg de péptido (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) de glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG)35-55 emulsionado en adyuvante completo de Freund suplementado con 4 mg deMicobacterium tuberculosisH37RA (DIFCO Laboratories). En los días 0 y 2, también se inyectó a los ratones por vía intraperitoneal (i.p.) 500 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories). Los animales se monitorizaron diariamente en busca de signos de EAE y el sistema de puntuación es el siguiente: 0 = sin síntomas clínicos; 0,5 = cola parcialmente flácida, 1 = cola flácida; 2 = debilidad leve de las extremidades posteriores (reflejo de enderezamiento rápido); 3 = debilidad grave de las extremidades posteriores (reflejo de enderezamiento lento); 3,5 = debilidad en las extremidades posteriores o parálisis de una extremidad posterior; 4 = parálisis de ambas extremidades posteriores, 4,5 = debilidad en las extremidades anteriores; 5 = parálisis de las extremidades anteriores; 6 = moribundo. Una vez que los animales mostraron los primeros signos de enfermedad, los ratones recibieron un tratamiento oral diario de Maresina (1 jg en 200 j l de solución salina) hasta el final del experimento (día 21 después de la inmunización). Los ratones de control recibieron 200 j l de solución salina siguiendo el mismo protocolo de tratamiento.

Resultados:

Los presentes inventores descubrieron que los ratones mostraban los primeros signos de enfermedad entre el día 9 12 después de la inmunización (Figura 3). Los déficits funcionales progresaron con el tiempo en los ratones inyectados con solución salina, alcanzando una meseta en el día 20 después de la inmunización. En este punto temporal, los ratones inyectados con solución salina tenían una puntuación clínica de ~4, que indica parálisis de ambas extremidades posteriores (Figura 3). Esta puntuación no varió hasta el final del seguimiento. Curiosamente, la administración oral de Maresina dio como resultado una notable mejoría de las discapacidades funcionales, mostrando una puntuación clínica de ~2,5 en el pico de la enfermedad (Figura 3). Esta puntuación indica que los ratones no mostraron parálisis de las extremidades posteriores, aunque mostraban debilidad leve o grave de las extremidades posteriores.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Maresina para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades autoinmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica.

2. Maresina para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, que es maresina-1 o maresina-2.

3. Maresina para su uso, de acuerdo con la reivindicación 2, que es maresina-1.

4. Maresina para su uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la enfermedad es esclerosis múltiple.

5. Maresina para su uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica.

6. Maresina para su uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la maresina está incluida en una composición farmacéutica.

7. Maresina para su uso, de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, rectal, tópica, vaginal, parenteral, transdérmica, intraperitoneal, intrapulmonar, intratecal o intranasal.

8. Maresina para su uso, de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral o parenteral.