ES3038403T3 - Implantable device with intravesical tolerability - Google Patents

Abstract

Se proporcionan dispositivos intravesicales (100) que se pueden desplegar completamente dentro de la vejiga de un paciente que requiere tratamiento y son bien tolerados por este. El dispositivo (100) puede incluir un cuerpo elástico (106) con una forma de retención que tiene (i) dimensiones que proporcionan movilidad intravesical e impiden el vaciado del dispositivo médico a través de la uretra, y (ii) dimensiones, flotabilidad o ambas, que impiden que el dispositivo médico entre en los orificios de los uréteres. El cuerpo elástico puede ejercer una fuerza de acción máxima inferior a 1 N al comprimirse hasta una forma con una dimensión máxima en cualquier dimensión de 3 cm. El dispositivo puede incluir un fármaco de liberación controlada dentro de la vejiga, para el tratamiento de la vejiga o de un tejido regional. También se proporcionan métodos de tratamiento que incluyen la selección de un paciente que requiere tratamiento en la vejiga, donde la tolerabilidad del tratamiento es una prioridad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo implantable con tolerabilidad intravesical

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US 61/287.649, presentada el 17 de diciembre de 2009, y la solicitud provisional US 61/325.713, presentada el 19 de abril de 2010.

Antecedentes

Esta descripción está generalmente en el campo de los dispositivos médicos implantables, y más particularmente en el campo de los dispositivos de suministro de fármacos que se pueden implantar en la vejiga.

Los métodos sistémicos de suministro de fármacos pueden producir efectos secundarios indeseables y pueden resultar en la distribución y metabolización del fármaco por procesos fisiológicos, reduciendo en última instancia la cantidad de fármaco que llega al sitio deseado. Se ha desarrollado una variedad de dispositivos y métodos para suministrar fármacos de una manera más específica, p. ej., local o regionalmente, lo que puede resolver muchos de los problemas asociados con el suministro sistémico de fármacos. Sin embargo, el suministro local de fármacos a algunos sitios tisulares tiene margen de mejora, particularmente en lo que respecta al suministro prolongado de fármacos con dispositivos y métodos mínimamente invasivos y con las mínimas molestias para el paciente.

La cistitis intersticial (IC, por sus siglas en inglés), el síndrome de vejiga dolorosa (PBS, por sus siglas en inglés) y la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (CP/CPPS, por sus siglas en inglés) son trastornos dolorosos crónicos que a menudo se tratan suministrando una solución de lidocaína a la vejiga a través de instilaciones. Para lograr un alivio sostenido, es posible que se requieran instilaciones repetidas, tales como tres veces por semana durante dos semanas. La frecuencia de tales instilaciones puede ser indeseable, ya que cada instilación conlleva la incomodidad, el malestar y el riesgo de infección asociados con el cateterismo urinario. De modo similar, el cateterismo intermitente puede utilizarse para suministrar fármacos a la vejiga que alivian los síntomas de la vejiga neurógena. Sin embargo, el cateterismo conlleva los inconvenientes descritos anteriormente, entre otros. Por lo tanto, los tratamientos podrían beneficiarse de un dispositivo de suministro de fármacos intravesical que se implanta en la vejiga.

Otras terapias también podrían beneficiarse de dispositivos de suministro de fármacos intravesicales mejorados, particularmente donde se prefiere o es necesario el suministro local de un fármaco a la vejiga, tal como cuando los efectos secundarios asociados con el suministro sistémico del fármaco son intolerables y/o cuando la biodisponibilidad por administración oral es demasiado baja.

Situs Corporation desarrolló un sistema de suministro de fármacos intravesical (dispositivo infusor UROS) para el suministro de soluciones farmacéuticas de fármacos, tales como la oxibutinina (para el tratamiento de la vejiga hiperactiva) y la mitomicina C (para el tratamiento del cáncer de vejiga). El dispositivo infusor UROS y los métodos de implantación del dispositivo se describen en las patentes US 6.171.298, US 6.183.461 y US 6.139.535. Un problema con tales dispositivos es que el dispositivo es relativamente grande porque se requiere un dispositivo de volumen relativamente grande para contener tanto una cantidad suficiente de la solución de fármaco como el mecanismo de válvula de entrada/salida.

Los intentos anteriores de dispositivos de suministro de fármacos a la vejiga muestran que la tolerabilidad del dispositivo en la vejiga es una preocupación para el paciente y un obstáculo técnico. Para ciertas condiciones o enfermedades, tales como donde la enfermedad o condición es potencialmente mortal si no se trata (p. ej., cáncer), la tolerabilidad puede ser una consideración secundaria. Sin embargo, para otras indicaciones, la tolerabilidad puede ser una consideración principal. Lamentablemente, los dispositivos vesicales conocidos, debido quizá a su gran tamaño u otras características mecánicas, no han sido bien tolerados por los pacientes y no serían adecuados en indicaciones donde la tolerabilidad es una preocupación principal, particularmente donde el proceso de tratamiento requeriría aconsejablemente el despliegue y la liberación del fármaco durante un período prolongado. La patente US 2009149833 (A1) describe un dispositivo médico implantable para el suministro controlado de fármacos dentro de la vejiga u otra vesícula corporal. La patente WO2007021964 (A2) describe dispositivos implantables para la administración intravesical y el suministro local de fármacos. La patente US 6183461 (B1) describe un dispositivo de infusión de fármacos implantado en una cavidad corporal tal como una vejiga. La patente US 4871542 (A) describe un método y un aparato para suministrar composiciones medicinales en la vejiga y el tracto urinario. La patente WO9843555 (A1) describe preparaciones bioerosionables de liberación sostenida para su colocación en la vejiga a través de la uretra.

Por lo tanto, existe la necesidad de un dispositivo de suministro de fármacos intravesical que sea lo suficientemente pequeño como para evitar molestias y dolor innecesarios durante y después del despliegue del dispositivo en los pacientes, que pueda reducir el número de procedimientos quirúrgicos o intervencionistas requeridos para la implantación y el suministro del fármaco durante el período de tratamiento, p. ej., que proporcione un suministro controlado durante un período prolongado y que pueda transportar una cantidad eficaz de fármaco durante el período prolongado en un volumen de carga útil suficientemente pequeño. En aplicaciones en la vejiga, es deseable que el dispositivo se retenga en la vejiga y no se excrete antes de que la carga útil del fármaco pueda liberarse al menos sustancialmente, incluso cuando el fármaco necesite suministrarse durante un período de varios días o semanas. En general, se necesitan mejores dispositivos para el suministro controlado de fármacos a la vejiga. Deseablemente, el dispositivo implantable debería ser fácil de suministrar en la vejiga (y, si es necesario, de extraer de ella) con un dolor o malestar reducidos para el paciente.

Resumen

La presente invención se define en la reivindicación 1. Las realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Breve descripción de los dibujos

Lafigura 1es una vista en planta de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos.

Lafigura 2es una vista en planta del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 1, que ilustra el dispositivo de suministro de fármacos dentro de un instrumento de despliegue.

Lafigura 3es una vista en sección transversal del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 1, tomada a lo largo de la línea3-3en lafigura 1.

Lafigura 4es una ilustración que muestra el tamaño de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos en comparación con una aproximación de la región del trígono vesicular.

Lafigura 5ilustra ejemplos de formas para un marco de retención de un dispositivo de suministro de fármacos. Lafigura 6ilustra ejemplos de configuraciones para dispositivos de suministro de fármacos que tienen al menos una parte de suministro de fármacos y una parte de marco de retención.

Lafigura 7ilustra un método de implantación de un dispositivo de suministro de fármacos.

Lafigura 8es una vista sagital de un paciente masculino, que ilustra un dispositivo de suministro de fármacos que sale de un instrumento de despliegue hacia la vejiga del paciente.

Lafigura 9es una vista en planta en sección transversal detallada de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos.

Lafigura 10es una vista en planta en sección transversal detallada de otra realización de un dispositivo de suministro de fármacos.

Lafigura 11es un gráfico de compresión a lo largo del eje largo para varios dispositivos, lo que significa una compresión que tiende a cambiar la forma del dispositivo a lo largo de su eje más largo a medida que se aplica una fuerza compresiva al dispositivo a lo largo de su eje más largo.

Lafigura 12es un gráfico que ilustra la compresión a lo largo del eje corto para varios dispositivos, es decir, la compresión que tiende a cambiar la forma del dispositivo a lo largo de su eje más corto a medida que se aplica una fuerza compresiva al dispositivo a lo largo de su eje más corto.

Lafigura 13es un gráfico de biodistribución para un estudio realizadoin vivoen conejos, que ilustra la concentración tisular de lidocaína en varias ubicaciones muestreadas.

Descripción detallada

Se proporcionan dispositivos implantables que pueden implantarse en un lumen o cavidad corporal de un paciente, tal como la vejiga u otro sitio genitourinario, para liberar uno o más fármacos durante un período prolongado. Se descubrió de forma inesperada y beneficiosa que un dispositivo intravesical que tiene ciertos atributos puede ser bien tolerado por el paciente cuando se despliega por completo dentro de la vejiga de un paciente. De hecho, sorprendentemente, en algunas realizaciones, la presencia del dispositivo en la vejiga puede ser imperceptible para el paciente. El dispositivo tiene una combinación de características que facilitan tanto su funcionalidad como su tolerabilidad. Estas características, como se detallan a continuación, incluyen el tamaño y la forma del dispositivo en combinación con su compresibilidad y, en algunos casos, su densidad, entre otras, lo que determina qué tan móvil es el dispositivo dentro de la vejiga y en qué grado el dispositivo entra en contacto con la región del trígono vesicular o la pared de la vejiga. Generalmente, se cree que cuanto más móvil es el dispositivo, entonces más tolerable es el dispositivo. Además, las dimensiones son lo suficientemente grandes como para evitar la evacuación del dispositivo médico a través de la uretra y para impedir que el dispositivo médico entre en los orificios de los uréteres. Otra característica es la densidad del dispositivo, que determina, por ejemplo, si el dispositivo flotará en la orina dentro de la vejiga, lo que también influye en la sensación del dispositivo en la vejiga del paciente. Otra característica más que se cree que influye en la tolerabilidad es la rigidez, o constante de muelle, del dispositivo cuando está en su forma desplegada. El dispositivo, en una realización preferida, tiene un tamaño, una forma y/o una constante de muelle mínima suficientes para impedir la evacuación del dispositivo médico de la vejiga. Por ejemplo, no debe ser tan flexible (es decir, tener una constante de muelle tan baja) que las fuerzas hidrodinámicas durante la micción sean eficaces para causar que el dispositivo se doble o se deforme en una configuración de perfil bajo que permita que el dispositivo pase de la vejiga durante la micción. Además, el dispositivo no debe ser tan rígido e inflexible que cause molestias o dolor al paciente cuando el dispositivo entra en contacto con la pared de la vejiga. Otro aspecto del descubrimiento de la tolerabilidad es que, por lo tanto, ciertas terapias se vuelven ventajosamente adecuadas para poblaciones de pacientes humanos para quienes la tolerabilidad del dispositivo en la vejiga es una preocupación primordial.

El dispositivo implantable está diseñado para su despliegue y retención dentro de una parte del cuerpo, tal como la vejiga. El dispositivo puede ser flexible de modo que pueda deformarse para su inserción, pero una vez implantado, el dispositivo puede resistir la excreción en respuesta a las fuerzas de la micción u otras fuerzas. En realizaciones particulares, un dispositivo de suministro de fármacos implantable se carga con uno o más fármacos en forma de un número de unidades de fármaco sólidas, tales como comprimidos o gránulos. Ventajosamente, el dispositivo cargado de fármaco en una realización preferida es flexible o deformable a pesar de estar cargado con fármaco sólido, ya que puede permitirse que cada unidad de fármaco se mueva con referencia a las unidades de fármaco adyacentes. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármacos es pequeño, lo suficientemente pequeño como para insertarse a través de un instrumento de despliegue que se extiende a través de la uretra hasta la vejiga. Tal dispositivo puede cargarse con comprimidos de fármaco sólidos que son sustancialmente más pequeños que los comprimidos de fármaco convencionales y, a diferencia de los comprimidos convencionales, los comprimidos de fármaco también pueden constituir principalmente fármaco y poco o ningún excipiente, de modo que los comprimidos de fármaco contienen una gran cantidad de fármaco teniendo en cuenta el tamaño del comprimido. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármacos puede suministrar lidocaína u otro análogo de la cocaína localmente a la vejiga durante un período relativamente prolongado para el tratamiento de una condición tal como IC/PBS, vejiga neurógena o dolor, tal como el dolor posoperatorio. El dispositivo puede implantarse de forma no quirúrgica y puede suministrar el fármaco durante mucho después de que el procedimiento de implantación haya finalizado. Por ejemplo, el dispositivo puede desplegarse a través de un instrumento de despliegue, tal como un catéter o un cistoscopio, colocado en un lumen natural del cuerpo, tal como la uretra, o en una cavidad corporal, tal como la vejiga.

El dispositivo de suministro de fármacos puede suministrar el fármaco de local y/o regionalmente a uno o más sitios genitourinarios dentro del cuerpo. El dispositivo puede implantarse completamente en la vejiga para suministrar el fármaco localmente a la vejiga y regionalmente a sitios cercanos. Por lo tanto, el suministro de fármacos a un sitio genitourinario puede obtenerse utilizando un dispositivo de suministro de fármacos implantado en otro sitio genitourinario. Cuando se implanta en la vejiga, el dispositivo supera muchas deficiencias de los tratamientos convencionales, tales como el suministro a través de instilaciones, que deben repetirse; el suministro a través de dispositivos convencionales, que deben rellenarse una vez implantados; el suministro a través de catéteres, que proporcionan una vía para que las bacterias migren a la vejiga, y el suministro sistémico, con el riesgo asociado de efectos secundarios y la reducción del suministro de fármacos al sitio de destino. Por el contrario, el presente dispositivo puede implantarse una sola vez y liberar el fármaco durante un período prolongado sin cirugía ni intervenciones frecuentes, lo que reduce la posibilidad de infección y efectos secundarios, aumenta la cantidad de fármaco suministrada local o regionalmente a la vejiga y mejora la calidad de vida del paciente durante el proceso de tratamiento. A partir de entonces, se puede retirar el dispositivo. Alternativamente, el dispositivo puede ser parcial o sustancialmente bioerosionable, de modo que se pueda evitar un procedimiento de recuperación invasivo. Los dispositivos y métodos (los métodos no se reivindican y no forman parte de la invención) descritos en la presente memoria pueden adaptarse para utilizarse en seres humanos,

ya sean hombres o mujeres, adultos o niños, o para utilizarse en animales, tales como aplicaciones veterinarias o ganaderas. Los dispositivos y métodos (los métodos no se reivindican y no forman parte de la invención) descritos en la presente memoria se basan en los descritos en las siguientes solicitudes de patente de los EE. UU.: solicitud US 11/463.956, presentada el 11 de agosto de 2006; solicitud US 12/333.182, presentada el 11 de diciembre de 2008; solicitud US 12/538.580, presentada el 10 de agosto de 2009; solicitud US 12/825.215, presentada el 28 de junio de 2010; solicitud US 12/825.238, presentada el 28 de junio de 2010; solicitud US 12/851.494, presentada el 5 de agosto de 2010; solicitud US 12/870.261, presentada el 27 de agosto de 2010; PCT US 2010/48266, presentada el 9 de septiembre de<2010; solicitud US 12/879.638, presentada el 10 de septiembre de 2010; solicitud US 12/963.621, presentada el>8<de>diciembre de 2010; solicitud provisional US 61/311.103, presentada el 5 de marzo de 2010; solicitud provisional US 61/370.902, presentada el 5 de agosto de 2010; solicitud provisional US 61/371.139, presentada el 5 de agosto de<2010; solicitud provisional US 61/390.495, presentada el>6<de octubre de 2010; solicitud provisional US 61/390.549, presentada el>6<de octubre de 2010; y solicitud provisional US 61/405.379, presentada el 21 de octubre de 2010.>

1 pulgada = 2,54 cm

<1N = 1 kg.m/s>2

I. El dispositivo de suministro de fármacos implantable

En lafigura 1se ilustra una realización de un dispositivo100de suministro de fármacos. El dispositivo100incluye una parte102de depósito de fármaco y una parte104de marco de retención. En lafigura 1, el dispositivo100se muestra en una forma relativamente expandida adecuada para su retención en el cuerpo, y en lafigura 2, el dispositivo100se muestra en una forma relativamente más perfilada para su despliegue a través del canal200de un instrumento de despliegue, tal como un cistoscopio u otro catéter. Tras su despliegue en el cuerpo, el dispositivo100puede adoptar la forma relativamente expandida para retener el dispositivo de suministro de fármacos en la cavidad corporal o el lumen.

Para los fines de esta descripción, los términos tales como “forma relativamente expandida” , “forma relativamente más perfilada” o “forma de retención” generalmente denotan cualquier forma adecuada para retener el dispositivo en la ubicación de implantación prevista, que incluye, aunque no de forma limitativa, la forma de pretzel mostrada en lafigura 1, que es adecuada para retener el dispositivo en la vejiga. De modo similar, los términos tales como “forma relativamente más perfilada” o “forma de despliegue” generalmente denotan cualquier forma adecuada para desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en el cuerpo, incluida la forma lineal o alargada mostrada en lafigura 2, que es adecuada para desplegar el dispositivo a través del canal de trabajo del catéter, el cistoscopio u otro instrumento de despliegue colocado en un lumen del cuerpo, tal como la uretra. En realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede suponer naturalmente la forma relativamente expandida y puede deformarse, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato externo, en la forma relativamente más perfilada para su inserción en el cuerpo. Una vez desplegado, el dispositivo puede volver espontánea o naturalmente a la forma inicial, relativamente expandida, para su retención en el cuerpo.

En la realización ilustrada, las partes102, 104del depósito de fármaco y del marco de retención del dispositivo100de suministro de fármacos están alineadas longitudinalmente y acopladas entre sí a lo largo de su longitud, aunque son posibles otras configuraciones. Por ejemplo, la parte102del depósito de fármaco puede fijarse a la parte104del marco de retención en puntos discretos, pero por lo demás puede estar separada o espaciada de la parte104del marco de retención.

Enparticular, el dispositivo100de suministro de fármacos incluye un cuerpo106de dispositivo elástico o flexible que define un lumen108del depósito de fármaco y un lumen110del marco de retención. El lumen108del depósito de fármaco está diseñado para alojar una formulación del fármaco, tal como una serie de comprimidos112de fármaco sólido, para formar la parte102del depósito de fármaco. El lumen110del marco de retención está diseñado para alojar un marco114de retención para formar la parte104del marco de retención. Los lúmenes ilustrados108, 110son discretos entre sí, aunque son posibles otras configuraciones.

Como se muestra en la vista en sección transversal de lafigura 3, el cuerpo106del dispositivo incluye un tubo o pared122que define el lumen108del depósito de fármaco y un tubo o pared124que define el lumen110del marco de retención. Los tubos122, 124y los lúmenes108, 110pueden ser sustancialmente cilíndricos, con el lumen108del depósito de fármaco que tiene un diámetro relativamente mayor que el lumen110del marco de retención, aunque se pueden seleccionar otras configuraciones basándose en, por ejemplo, la cantidad de fármaco que se suministrará, el diámetro del marco de retención y las consideraciones de despliegue, tales como el diámetro interior del instrumento de despliegue. El cuerpo106del dispositivo puede formarse integralmente, tal como a través de moldeado o extrusión, aunque es posible la construcción y el ensamblaje por separado de los tubos122, 124. La pared124que define el lumen110del marco de retención puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la pared122que define el lumen108del depósito de fármaco, de modo que el lumen110del marco de retención tenga la misma longitud que el lumen108del depósito de fármaco, como se muestra, aunque una pared puede ser más corta que la otra pared en otras realizaciones. Además, las dos paredes122, 124están fijadas a lo largo de toda la longitud del dispositivo en la realización ilustrada, aunque se puede emplear una fijación intermitente. En un ejemplo, la pared122del lumen108del depósito de fármaco tiene un diámetro interior de aproximadamente 1,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 1,9 mm, mientras que la pared124del lumen110del marco de retención tiene un diámetro interior de aproximadamente 0,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente<0,9 mm. El área transversal de todo el cuerpo del dispositivo 106 puede ser de aproximadamente 0,035 cm>2<o menos.>

Se puede formar una abertura118a través de la pared124que define el lumen108del depósito de fármaco. La abertura118puede proporcionar un pasaje para liberar el fármaco desde el lumen108del depósito de fármaco, como se describe más adelante. Sin embargo, la abertura118puede omitirse en algunas realizaciones.

Como se muestra en lafigura 1, el lumen108del depósito de fármaco está cargado con un número de unidades112de fármaco en una disposición en serie. Por ejemplo, se pueden cargar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades112de fármaco, tales como entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70 unidades de fármaco112, o más particularmente entre aproximadamente 50 y 60 unidades112de fármaco. Sin embargo, se puede usar cualquier número de unidades de fármaco. El lumen108del depósito de fármaco incluye una entrada130y una salida132, que se muestran como aberturas relativamente circulares en los extremos opuestos del lumen108del depósito de fármaco. La entrada130permite la entrada para que las unidades112de fármaco se coloquen en el lumen108del depósito de fármaco durante la carga y la unidad del dispositivo, tal como mediante un flujo de gas presurizado, en cuyo caso la salida132permite la salida para que el flujo de gas presurizado escape del lumen108del depósito de fármaco. Una vez que las unidades112de fármaco están cargadas, al menos dos tapones120de extremo bloquean la entrada130y la salida132. Los tapones120de extremo pueden ser tapones cilíndricos insertados en la entrada130y la salida132, teniendo cada uno un diámetro exterior ligeramente mayor que el diámetro interior del lumen108del depósito de fármaco, de modo que los tapones encierran sustancialmente la entrada130y la salida132y se retienen firmemente en su posición. En algunos casos, se pueden colocar varios tapones120de extremo en la entrada130o en la salida132. Los tapones120de extremo pueden ser tapones de silicona. Los tapones120de extremo también pueden omitirse, en cuyo caso la entrada130y la salida132pueden cerrarse con un material, tal como un adhesivo, que se coloca en el lumen108del depósito de fármaco en forma funcional y se cura en el mismo.

En algunas realizaciones, los comprimidos112de fármaco pueden no llenar todo el lumen108del depósito de fármaco. En tales realizaciones, se puede utilizar un material de relleno para llenar el resto del lumen108del depósito de fármaco. Por ejemplo, los comprimidos112de fármaco pueden cargarse en una parte central del lumen108del depósito de fármaco y el material de relleno puede cargarse en las partes extremas restantes del lumen108del depósito de fármaco. El material de relleno puede insertarse en las partes extremas del lumen108del depósito de fármaco después de que el lumen se haya llenado con los comprimidos112de fármaco. El material de relleno puede ser un material polimérico. El material polimérico puede colocarse en el lumen108del depósito de fármaco en forma funcional y puede curarse en el mismo. Los materiales poliméricos adecuados pueden curarse a temperatura ambiente o en respuesta a un estímulo externo, tal como el calor. En algunos casos, el material de relleno puede encerrar la entrada130y la salida132, en cuyo caso los tapones120de extremo pueden estar provistos o no. El material de relleno también puede ser un número de tapones120de extremo insertados en las partes extremas del lumen108del depósito de fármaco.

Una vez que se cargan las unidades112de fármaco, se pueden formar intersticios116o roturas entre las unidades112de fármaco adyacentes. Los intersticios o roturas116pueden servir como relieves que acomodan la deformación o el movimiento del dispositivo100, mientras permiten que las unidades112de fármaco individuales conserven su forma sólida durante el almacenamiento y el despliegue. Por lo tanto, el dispositivo100de suministro de fármacos puede ser relativamente flexible o deformable a pesar de estar cargado con un fármaco sólido, ya que puede permitirse que cada unidad112de fármaco se mueva con referencia a las unidades112de fármaco adyacentes. A lo largo de la longitud del lumen108del depósito de fármaco del dispositivo, las unidades112de fármaco pueden tener la misma composición o pueden variar en su composición, y en algunos casos las unidades112de fármaco de diferentes composiciones pueden estar en depósitos distintos que están segregados, ya sea axial o radialmente, a lo largo de la longitud del lumen108del depósito de fármaco.

El lumen110del marco de retención está cargado con el marco114,de retención, que puede ser un alambre elástico. El marco110de retención puede configurarse para volver espontáneamente a una forma de retención, tal como la forma de “ pretzel” ilustrada u otra forma enrollada. En particular, el marco114de retención puede retener el dispositivo100en el cuerpo, tal como en la vejiga. Por ejemplo, el marco114de retención puede tener un límite elástico y un módulo que permiten introducir el dispositivo100en el cuerpo con una forma relativamente más perfilada, permiten que el dispositivo100recupere la forma relativamente expandida una vez dentro del cuerpo e impiden que el dispositivo adopte la forma relativamente más perfilada dentro del cuerpo en respuesta a fuerzas esperadas, tales como las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la contracción del músculo detrusor y la micción. Por lo tanto, el dispositivo100puede retenerse en el cuerpo una vez implantado, lo que limita o evita su expulsión accidental.

El material utilizado para formar el cuerpo106del dispositivo puede ser elástico o flexible para permitir el movimiento del dispositivo100entre las formas de despliegue y retención. Cuando el dispositivo está en la forma de retención, la parte104del marco de retención puede tender a quedar dentro de la parte102del depósito de fármaco, como se muestra, aunque la parte104del marco de retención puede colocarse dentro, fuera, encima o debajo de la parte102del depósito de fármaco en otros casos. El material flexible también permite que el cuerpo106del dispositivo se flexione hacia afuera o se expanda circunferencialmente en respuesta a un flujo de gas presurizado a través del lumen108del depósito de fármaco durante la carga del fármaco, como se describe a continuación. El material utilizado para formar el cuerpo106del dispositivo también puede ser permeable al agua o poroso, de modo que el fluido solubilizante pueda entrar en la parte102del depósito de fármaco para solubilizar las unidades112de fármaco una vez que se implanta el dispositivo. Por ejemplo, se puede usar silicona u otro material elastomérico biocompatible.

En una realización en la que el dispositivo100de suministro de fármacos está diseñado para implantarse en la vejiga, el dispositivo100de suministro de fármacos está diseñado para insertarse (y, opcionalmente, extraerse) en la vejiga a través de la uretra de forma cistoscópica. Por lo tanto, el dispositivo puede dimensionarse y moldearse para que quepa a través de un conducto tubular estrecho de un instrumento de despliegue, tal como un catéter o cistoscopio. De forma típica, un cistoscopio para un humano adulto tiene un diámetro exterior de aproximadamente 5 mm y un canal de trabajo que tiene un diámetro interior de aproximadamente 2,4 mm a aproximadamente 2,6 mm. En realizaciones, un cistoscopio tiene un canal de trabajo con un diámetro interior mayor, tal como un diámetro interior de 4 mm o más. Por lo tanto, el dispositivo puede tener un tamaño relativamente pequeño. Por ejemplo, cuando el dispositivo se deforma elásticamente hasta la forma relativamente menos perfilada, el dispositivo para un paciente adulto puede tener un diámetro exterior total que es inferior a aproximadamente 2,6 mm, tal como entre aproximadamente 2,0 mm y aproximadamente 2,4 mm. Para los pacientes pediátricos, se prevé que las dimensiones del dispositivo sean más pequeñas, p. ej., proporcionales, por ejemplo, basándose en las diferencias de tamaño anatómico y/o de las diferencias de dosificación del fármaco entre los pacientes adultos y pediátricos. Además de permitir la inserción, el tamaño relativamente pequeño del dispositivo también puede reducir las molestias del paciente y los traumatismos a la vejiga.

La configuración general del dispositivo facilita garantizar que el dispositivo sea tolerable para el paciente. Debe tenerse en cuenta que el dispositivo puede ser tolerable para el paciente sin dejar de ser perceptible. El dispositivo es tolerable e imperceptible en realizaciones preferidas, mientras que en otras realizaciones el dispositivo es tolerable pero perceptible. No obstante, un dispositivo visible puede ser tolerable para el paciente si el dispositivo está configurado adecuadamente. Por ejemplo, el dispositivo puede configurarse para reducir la probabilidad de entrar en contacto con la pared de la vejiga y para reducir la presión ejercida por el dispositivo sobre la pared de la vejiga cuando se produce el contacto. El contacto con la pared de la vejiga puede causar una irritación de la vejiga que es incómoda para algunos pacientes y puede ser insoportable para los pacientes sensibles, tales como los que padecen IC/PBS. Por lo tanto, la visibilidad y la tolerabilidad pueden variar dependiendo de las diferencias en la anatomía del paciente y su percepción del dolor y la incomodidad. Sin embargo, la configuración general del dispositivo puede garantizar la tolerabilidad para la mayoría de los pacientes.

Para facilitar la tolerabilidad, el tamaño del dispositivo puede ser menor que la vejiga en la mayoría de los niveles de llenado vesical. El tamaño de la vejiga humana cambia según si la vejiga está llena o vacía. Por ejemplo, una vejiga típica puede contener aproximadamente 500 ml cuando está llena y aproximadamente de 0 a 30 ml cuando está vacía, tal como aproximadamente 15 ml. La vejiga es más o menos esférica cuando está llena y varía en forma cuando está vacía o casi vacía, a menudo asumiendo una forma más o menos elipsoidal cuando está vacía. Una vejiga llena típica puede tener un diámetro de aproximadamente 10 cm a aproximadamente 13 cm, mientras que una vejiga vacía puede tener unas dimensiones de aproximadamente 3 x 4 x 2 cm, aunque las dimensiones de la vejiga vacía pueden variar hasta aproximadamente 2 cm en cualquier dirección. Por ejemplo, una vejiga vacía puede tener unas dimensiones de aproximadamente 5 x 5 x 1 cm. Para los fines de esta descripción, el diámetro de la vejiga vacía se aproxima a aproximadamente 3 cm, ya que la vejiga vacía típica puede tener una dimensión de aproximadamente 3 cm en al menos una dirección.

El llenado de la vejiga también afecta a la presión intravesical en la misma. La presión de la vejiga es detectada por los nervios de la pared de la vejiga, de modo que se crea adecuadamente una sensación de llenado de la vejiga y un deseo de evacuación. De forma típica, cuando la vejiga contiene entre aproximadamente 100 y 200 ml de orina, la presión<dentro de la vejiga está entre aproximadamente>8<y 15 cm H>2<O (aproximadamente 0,79 a 1,47 kPa). A estas presiones>se produce la primera sensación de llenado de la vejiga, mientras que las presiones más bajas son mediadas por los nervios de la pared de la vejiga, de modo que no se crea ninguna sensación de llenado de la vejiga. A medida que la vejiga se llena, puede crearse una sensación definida de llenado de la vejiga y ganas de orinar. Una vejiga llena puede<corresponder a presiones intravesicales de aproximadamente 40 y 100 cm H>2<O (aproximadamente 3,92 kPa a 9,8 kPa).>

Más particularmente, la sensación de urgencia por orinar se crea dentro de la región del trígono vesicular, que es un área de la vejiga definida entre el cuello de la vejiga y los orificios ureterales. El trígono puede aproximarse como un triángulo que tiene un vértice superior que representa el cuello de la vejiga y dos vértices inferiores que representan los orificios ureterales. Lafigura 4muestra un triángulo ilustrativo que se aproxima al trígono de un hombre humano adulto. En un hombre humano, la distancia desde el cuello de la vejiga hasta uno de los orificios ureterales es de aproximadamente 2,75 cm y la distancia entre los dos orificios ureterales es de aproximadamente 3,27 cm. Por lo tanto, en lafigura 4, la<distancia desde el vértice superior hasta cualquiera de los vértices inferiores es de aproximadamente>2,8<cm, mientras>que la distancia entre los dos vértices inferiores es de 3,3 cm. El tamaño de la región del trígono puede variar dependiendo del animal. En una mujer adulta, por ejemplo, la distancia entre los dos orificios ureterales es de aproximadamente 2,68 cm y la distancia desde el cuello de la vejiga hasta uno de los orificios ureterales es de aproximadamente 2,27 cm. Los animales más pequeños pueden tener regiones del trígono más pequeñas.

En vista de estas características de la vejiga, el dispositivo está configurado para ser tolerable dentro de la vejiga. En particular, el dispositivo está dimensionado de modo que cuando el dispositivo está en la forma de retención, el dispositivo es más pequeño que la vejiga en la mayoría de las condiciones de llenado de la vejiga. Un dispositivo que es más pequeño que la vejiga en la mayoría de las condiciones de llenado de la vejiga puede tener un contacto reducido con la pared de la vejiga, lo que reduce la irritación de la pared de la vejiga y la presión de contacto que puede percibirse como llenado de la vejiga. Sin embargo, cuando el dispositivo está en la forma de retención, el dispositivo puede tener un tamaño y una forma generales que se seleccionan de modo que, cuando el dispositivo se superpone a la aproximación triangular de la región del trígono vesicular, el dispositivo es más grande que la aproximación triangular. Tal dimensionamiento limita la capacidad del dispositivo para descansar dentro de la región del trígono, que puede ser sensible. Tal dimensionamiento también limita la probabilidad de que una parte del dispositivo entre o quede atrapada dentro del cuello de la vejiga y los orificios ureterales.

En algunas realizaciones, el dispositivo en una forma de retención puede tener dimensiones en todas las direcciones que sean menores que 3 cm, de modo que cuando la vejiga está vacía, el dispositivo no tiene necesariamente que entrar en contacto con la pared de la vejiga para encajar dentro de la vejiga. En otras realizaciones, el dispositivo en la forma de retención puede tener al menos una dimensión que sea mayor que 3 cm, de modo que se pueda suministrar una mayor carga útil de fármaco. En tales realizaciones, la pared de la vejiga puede ejercer una presión sobre el dispositivo que comprime el dispositivo en al menos una dirección de modo que encaje dentro de la vejiga vacía, y el dispositivo comprimido puede ejercer una presión de retorno sobre la pared de la vejiga. La presión de retorno no puede exceder las presiones asociadas con la sensación de urgencia de orinar o de llenado de la vejiga, de modo que el dispositivo siga siendo tolerable.

Por lo tanto, el tamaño y la forma del dispositivo pueden seleccionarse de modo que, cuando el dispositivo se comprima, el dispositivo ejerza una presión sobre la pared de la vejiga que sea menor que aproximadamente 9,8 kPa. En algunas realizaciones, el tamaño y la forma del dispositivo pueden seleccionarse de modo que, cuando el dispositivo se comprima, el dispositivo ejerza una presión sobre la pared de la vejiga que sea menor que aproximadamente 3,92 kPa. En realizaciones particulares, el tamaño y la forma del dispositivo pueden seleccionarse de modo que, cuando el dispositivo se comprima, el dispositivo ejerza una presión sobre la pared de la vejiga que sea menor que aproximadamente 1,47 kPa y pueda ser menor que 0,79 kPa. Estas presiones se pueden lograr variando el tamaño total del dispositivo y la extensión de su área de superficie. Por ejemplo, el área de superficie del dispositivo puede aumentarse para disminuir la presión ejercida contra la pared de la vejiga al entrar en contacto, aunque el área total en sección transversal del dispositivo no puede aumentarse por encima de un tamaño que se pueda desplegar a través de la uretra.

Es posible aproximar las fuerzas de compresión que la vejiga puede imponer sobre el dispositivo sin que el dispositivo exponga a su vez la vejiga a una presión que supere el límite exterior de 9,8 kPa y, más particularmente, 1,47 kPa. Por ejemplo, un dispositivo esférico colocado en una vejiga esférica está en contacto con la pared de la vejiga alrededor de su ecuador. Se puede aproximar que tal dispositivo ejerce una presión sobre la pared de la vejiga de aproximadamente 9,8 kPa cuando la vejiga comprime el dispositivo con una fuerza compresiva total de aproximadamente 7 N. De modo similar, se puede aproximar que tal dispositivo ejerce una presión sobre la pared de la vejiga de aproximadamente 1,47 kPa cuando la vejiga comprime el dispositivo con una fuerza compresiva total de aproximadamente 1 N. Por supuesto, los dispositivos con otras áreas de superficie más pequeñas pueden ejercer presiones comparables sobre la vejiga mientras absorben cargas compresivas más pequeñas.

Por lo tanto, dentro del espacio tridimensional ocupado por el dispositivo en la forma de retención, la dimensión<máxima del dispositivo en cualquier dirección es de>6<cm o menor. El diámetro aproximado de la vejiga cuando está>llena es de 10 cm. Por lo tanto,

la dimensión máxima del dispositivo en cualquier dirección es menor

<que aproximadamente>6<cm, tal como aproximadamente 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm o menor.>

Más particularmente, el espacio tridimensional ocupado por el dispositivo está definido por tres direcciones perpendiculares. A lo largo de una de estas direcciones, el dispositivo tiene su dimensión máxima, y a lo largo de las otras dos direcciones, el dispositivo puede tener dimensiones más pequeñas. Por ejemplo, las dimensiones más pequeñas en las otras dos direcciones pueden ser menores que aproximadamente 4 cm, tales como aproximadamente 3,5 cm, 3 cm o menos. En una realización preferida, el dispositivo tiene una dimensión en al menos una de estas direcciones que es inferior a 3 cm.

En algunas realizaciones, el dispositivo puede tener una dimensión diferente en al menos dos de las tres direcciones y, en algunos casos, en cada una de las tres direcciones, de modo que el dispositivo no tiene una forma uniforme. Debido a la forma no uniforme, el dispositivo puede ser capaz de lograr una orientación de compresión reducida en la vejiga vacía, que también tiene es de forma no uniforme. En otras palabras, puede haber una orientación particular para el dispositivo en la vejiga vacía que permita que el dispositivo ejerza menos presión de contacto contra la pared de la vejiga, haciendo que el dispositivo sea más tolerable para el paciente.

La forma general del dispositivo puede permitir que el dispositivo se reoriente dentro de la vejiga para reducir su enganche o contacto con la pared de la vejiga. Por ejemplo, la forma exterior general del dispositivo puede ser curvada, y todas o una mayoría de las superficies exteriores o expuestas del dispositivo pueden ser sustancialmente redondeadas. El dispositivo también puede estar desprovisto sustancialmente de bordes afilados, y sus superficies exteriores pueden estar formadas por un material que experimenta un acoplamiento por fricción reducido con la pared de la vejiga. Tal configuración puede permitir que el dispositivo se reubique dentro de la vejiga vacía de modo que el dispositivo aplique presiones de contacto más bajas a la pared de la vejiga. En otras palabras, el dispositivo puede deslizarse o rodar contra la pared de la vejiga hasta una posición de menor energía, es decir, una posición en la que el dispositivo experimente menos compresión.

En lafigura 1se muestra un ejemplo de un dispositivo que generalmente satisface estas características, y a continuación se describen ejemplos de configuraciones de dispositivos específicas que satisfacen estas características con referencia alejemplo 1y alejemplo 3. En particular, el dispositivo ilustrado es generalmente de forma plana aunque el dispositivo ocupe un espacio tridimensional. Tal dispositivo de este tipo puede definir un eje menor, alrededor del cual el dispositivo es sustancialmente simétrico, y un eje mayor que es sustancialmente perpendicular al eje menor. El dispositivo puede tener<una dimensión máxima en la dirección del eje mayor que no supere aproximadamente>6<cm y, en realizaciones particulares>es inferior a 5 cm, tal como aproximadamente 4,5 cm, aproximadamente 4 cm, aproximadamente 3,5 cm, aproximadamente 3 cm, o menor. El dispositivo puede tener una dimensión máxima en la dirección del eje menor que no supera aproximadamente 4,5 cm y, en realizaciones particulares es inferior a 4 cm, tal como aproximadamente 3,5 cm, aproximadamente 3 cm, o menor. El dispositivo está sustancialmente curvado aproximadamente en todo su perímetro exterior en un plano de sección transversal principal y en un plano de sección transversal menor. En otras palabras, la forma exterior general del dispositivo es curva y la forma de la sección transversal del dispositivo es redondeada. Por lo tanto, el dispositivo está desprovisto sustancialmente de bordes, excepto los bordes en los dos extremos planos, que están completamente protegidos dentro del interior del dispositivo cuando el dispositivo está en un plano. Estas características permiten que el dispositivo se reoriente en una posición de compresión reducida cuando está en la vejiga vacía.

Tales dispositivos pueden exhibir ciertos comportamientos cuando se someten a una prueba de compresión, en donde el dispositivo se comprime entre dos placas y la carga de compresión se captura en función de la distancia entre las dos placas. La distancia entre las placas corresponde a la dimensión del dispositivo en la dirección de la carga de compresión. A continuación se describe un ejemplo de tal prueba de compresión con referencia alejemplo 8,que muestra que los dispositivos descritos a continuación en elejemplo 1yejemplo 3pueden comprimirse hasta una dimensión de aproximadamente 3 cm con una fuerza aplicada de aproximadamente 1 N o menor. Se descubrió que estos dispositivos eran tolerables dentro de la vejiga, como se describe a continuación con referencia a losejemplos 4, 5, 6,y7.Por lo tanto, los dispositivos pueden ser tolerables si son compresibles hasta una dimensión máxima en cualquier dirección de aproximadamente 3 cm con una fuerza de acción de aproximadamente 1 N o menos. En algunos casos, un dispositivo puede ser tolerable si el dispositivo se puede comprimir hasta una dimensión máxima en cualquier dirección de aproximadamente 3 cm con una fuerza de acción de aproximadamente 0,5 N, aproximadamente 0,2 N, aproximadamente 0,1 N, aproximadamente 0,01 N o menos. En tales casos, se cree que la presión ejercida sobre la vejiga por el dispositivo puede estar por debajo de los intervalos que provocan la urgencia de orinar o una sensación de llenado de la vejiga. A modo de ejemplo, se calculó que el dispositivo descrito a continuación con referencia alejemplo 1ejercía una presión sobre la pared de la vejiga de aproximadamente 770 Pa cuando se comprimía hasta una dimensión máxima de 3 cm, que puede estar por debajo de la presión a la que surge por primera vez la sensación de llenado. De modo similar, se calculó que el dispositivo descrito a continuación con referencia alejemplo 3ejercía una presión sobre la pared de la vejiga de aproximadamente 2,7 kPa cuando se comprimía a una distancia máxima de 3 cm, lo que puede ser cómodamente perceptible para el paciente.

El dispositivo también puede ser lo suficientemente pequeño en cuanto a la forma de retención para permitir la movilidad intravesical. En particular, el dispositivo cuando se despliega puede ser lo suficientemente pequeño como para moverse dentro de la vejiga, tal como para moverse libremente o sin obstáculos por toda la vejiga en la mayoría de las condiciones de llenado de la vejiga, facilitando la tolerancia del dispositivo por parte del paciente. El movimiento libre del dispositivo también facilita el suministro uniforme del fármaco en toda la vejiga, a diferencia de una ubicación particular de la vejiga ubicada cerca del orificio de liberación. Sin embargo, los dispositivos que de otro modo se mueven libremente dentro de la vejiga pueden verse impedidos de moverse libremente cuando la vejiga está completamente vacía y, sin embargo, el dispositivo puede seguir siendo tolerable si es lo suficientemente compresible como se ha descrito anteriormente.

El dispositivo también puede tener una densidad que se selecciona para facilitar la flotación. El dispositivo tiene una densidad mínima en estado seco y descargado, lo que significa que el dispositivo no está cargado con fármaco y no hay líquido presente en las paredes o lúmenes del dispositivo. Elejemplo 2siguiente describe un dispositivo en tal configuración descargada o de placebo. La densidad del dispositivo aumenta cuando el dispositivo se carga con fármaco. Elejemplo 1y elejemplo 3siguientes describen dispositivos en tales configuraciones cargadas o activas. La densidad del dispositivo también aumenta cuando el dispositivo está en estado húmedo, lo que significa que hay fluido presente en las paredes y lúmenes del dispositivo. El dispositivo entra en estado húmedo al implantarse en la vejiga, ya que el dispositivo queda rodeado de orina. Durante su utilización, el dispositivo puede tener una densidad máxima después de la implantación, cuando el dispositivo está cargado con la máxima carga útil de fármaco y el líquido desplaza el aire presente en las paredes y los lúmenes. Posteriormente, la densidad del dispositivo puede permanecer esencialmente la misma o disminuir a medida que el fármaco se solubiliza y se libera, y se reemplaza por orina.

En general, el dispositivo en estado seco y cargado de fármaco puede tener una densidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 g/ml a aproximadamente 1,5 g/ml, tal como entre aproximadamente 0,7 g/ml y aproximadamente 1,3 g/ml. En algunas realizaciones, el dispositivo en seco y cargado tiene una densidad que es menor que la densidad del agua, tal como una densidad que es menor que aproximadamente 1 g/ml. Dichas densidades facilitan la flotabilidad y el movimiento en la vejiga. Se pueden integrar materiales más ligeros o de menor densidad en el dispositivo según sea necesario para compensar cualquier fármaco de mayor densidad u otra carga útil en el dispositivo, manteniendo de este modo una densidad global que facilita la flotabilidad con propósitos de tolerancia. Además, el aire u otro gas puede quedar atrapado en partes del dispositivo para reducir la densidad total. Por ejemplo, las paredes del lumen del marco de retención pueden hacerse impermeables al agua de tal modo que se forme una bolsa de aire en el lumen del marco de retención aproximadamente alrededor del alambre elástico. Se puede aplicar un recubrimiento o una funda a las paredes, ya sea en el interior o en el exterior, para reducir la permeabilidad al agua.

Un dispositivo ilustrativo puede tener una masa de aproximadamente 0,40 gramos o menos y una densidad de aproximadamente 0,7 g/ml o menos cuando está descargado. El dispositivo puede cargarse con un fármaco que tenga una masa de aproximadamente 275 mg o menos. En tales modalidades, el dispositivo cuando está cargado puede tener una masa de aproximadamente 0,675 gramos o menos y una densidad de aproximadamente 1,1 g/ml o menos. Un dispositivo de este tipo puede tolerarse bien en la vejiga. Los dispositivos de masas y densidades más pequeñas también serían bien tolerados.

La configuración y la forma exactas del dispositivo de suministro de fármacos intravesical pueden seleccionarse dependiendo de una variedad de factores, que incluyen el sitio específico de despliegue/implantación, la vía de implantación, el fármaco, el régimen de dosificación y la aplicación terapéutica del dispositivo. El diseño del dispositivo puede minimizar el dolor y la incomodidad del paciente, al tiempo que suministra localmente una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco a un sitio de tejido (p. ej., tejido urotelial) en un paciente.

El dispositivo de suministro de fármaco implantable puede fabricarse para que sea total o parcialmente bioerosionable de modo que no se requiera la explantación, o la recuperación, del dispositivo después de la liberación de la formulación del fármaco. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ bioerosionable” significa que el dispositivo, o parte del mismo, se degradain vivopor disolución, hidrólisis enzimática, erosión, resorción o una combinación de los mismos. En una realización, esta degradación ocurre en un momento que no interfiere con la cinética prevista de liberación del fármaco desde el dispositivo. Por ejemplo, es posible que una erosión sustancial del dispositivo no ocurra hasta después de que la formulación del fármaco se libere sustancial o completamente. En otra realización, el dispositivo es erosionable y la liberación de la formulación del fármaco está controlada al menos en parte por las características de degradación o erosión del cuerpo del dispositivo erosionable. Alternativamente, el dispositivo de suministro de fármaco implantable puede ser al menos parcialmente no bioerosionable. En algunas realizaciones, el dispositivo está formado por materiales adecuados para aplicaciones urológicas, tales como silicona de grado médico, látex natural, PTFE, ePTFE, PLGA, PGS, acero inoxidable, nitinol, elgiloy (aleación metálica no ferromagnética), polipropileno, polietileno, policarbonato, poliéster, nailon o combinaciones de los mismos. Tras la liberación de la formulación del fármaco, el dispositivo y/o el marco de retención pueden retirarse sustancialmente intactos o en múltiples piezas. En algunas realizaciones, el dispositivo es parcialmente bioerosionable de modo que el dispositivo, tras una erosión parcial, se rompe en piezas no erosionables lo suficientemente pequeñas como para excretarse de la vejiga. Los materiales de construcción erosionables y no erosionables útiles biocompatibles son conocidos en la técnica. En una realización preferida, el dispositivo de suministro de fármacos se esteriliza, tal como después de fabricar/ensamblar el dispositivo y antes de implantar el dispositivo. En algunos casos, el dispositivo puede esterilizarse después de empaquetar el dispositivo, tal como sometiendo el paquete a irradiación gamma o gas de óxido de etileno. La porción del depósito de fármacos

En una realización, la parte del depósito de fármaco del dispositivo incluye un tubo alargado. El interior del tubo puede definir uno o más depósitos de fármaco, y una formulación del fármaco puede estar alojada en el (los) depósito(s) de fármaco. En otra realización, la parte del depósito de fármaco tiene una forma distinta a la de un tubo.

La velocidad de liberación del fármaco desde la parte de depósito de fármaco se controla generalmente mediante el diseño de la combinación de los componentes del dispositivo, que incluye, aunque no de forma limitativa, los materiales, las dimensiones, el área de superficie y las aberturas de la parte del depósito de fármaco, así como la formulación particular del fármaco y la masa total de la carga de fármaco, entre otros.

Un ejemplo de tal parte del depósito de fármaco se muestra en lasfiguras 1-3. Como se muestra, la parte102del depósito de fármaco puede incluir un cuerpo formado por un tubo elastomérico122. El tubo122define un depósito108que contiene varios comprimidos de fármaco112. Los extremos del tubo122pueden sellarse con estructuras120de sellado. Al menos una abertura118puede estar dispuesta en el tubo122. En los casos en los que se proporciona una abertura118, la abertura118puede cerrarse mediante una membrana temporizadora degradable, que puede controlar el inicio de la liberación de la formulación del fármaco desde el depósito. En algunos casos, se puede colocar una funda o un recubrimiento alrededor de al menos una parte del tubo122para controlar o reducir la velocidad de liberación, tal como reduciendo el área de superficie osmótica del tubo o reduciendo la difusión a través de la pared del tubo. Por simplicidad, no se muestran las membranas y las fundas o los recubrimientos de temporización degradables.

En una realización, la parte del depósito de fármaco funciona como una bomba osmótica. En tales modalidades, el tubo puede estar formado por un material permeable al agua, tal como una silicona, o el tubo puede tener una estructura porosa, o ambas. Tras la implantación, el agua o la orina penetran a través de la pared del tubo, una o más aberturas formadas a través del tubo, o uno o más poros de paso formados a través de un tubo poroso. El agua entra en el depósito y es absorbida por la formulación del fármaco. El fármaco solubilizado se dispensa a una velocidad controlada fuera del depósito a través de una o más aberturas, impulsado por la presión osmótica en el depósito. La velocidad de suministro y el rendimiento general de la bomba osmótica se ven afectados por los parámetros del dispositivo, tales como el área de superficie del tubo; la permeabilidad al líquido del material utilizado para formar el tubo; la forma, el tamaño, el número y la colocación de las aberturas; y el perfil de disolución de la formulación del fármaco, entre otros factores. La velocidad de suministro puede predecirse a partir de los parámetros fisicoquímicos que definen el sistema de suministro de fármacos en particular, según principios bien conocidos, que se describen, por ejemplo, en Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64(12):1987-91 (1975). En algunas realizaciones, el dispositivo puede exhibir inicialmente una velocidad de liberación de orden cero y, posteriormente, puede exhibir una velocidad de liberación reducida, de orden distinto de cero, en cuyo caso el perfil global de liberación del fármaco puede determinarse por la velocidad de liberación inicial de orden cero y la carga útil total. En la publicación de patente US 2009/0149833 se describen ejemplos representativos de diseños de bombas osmóticas y ecuaciones para seleccionar tales diseños.

En una realización alternativa, el dispositivo puede funcionar esencialmente por difusión del fármaco desde el tubo a través de (i) una o más aberturas discretas formadas en la pared del tubo, o poros de paso formados en la pared de un tubo poroso, o (ii) a través de la pared del propio tubo, que puede ser permeable al fármaco, o (iii) una combinación de los mismos. En realizaciones en las que la difusión se produce a través de la pared, es posible que no se incluyan las aberturas o los poros de paso. En otras modalidades adicionales, el dispositivo puede funcionar mediante una combinación de ósmosis y difusión. La parte del depósito de fármaco puede estar formada por un material elastomérico, lo que puede permitir deformar elásticamente el dispositivo para su inserción en un paciente, p. ej., durante su despliegue a través de un instrumento de despliegue, tal como un cistoscopio o catéter. Por ejemplo, el tubo puede deformarse elásticamente junto con el marco de retención para la implantación intravesical, como se describe con más detalle a continuación. En realizaciones preferidas, la parte del depósito de fármaco está formada por un material que es tanto elastomérico como permeable al agua. Un material que es tanto elastomérico como permeable al agua es la silicona, aunque se pueden utilizar otros materiales biocompatibles.

La longitud, el diámetro y el grosor del tubo pueden seleccionarse basándose en el volumen de la formulación del fármaco que se va a contener, la velocidad deseada de suministro del fármaco desde el tubo, el sitio previsto de implantación del dispositivo dentro del cuerpo, la integridad mecánica deseada para el dispositivo, la velocidad de liberación deseada o la permeabilidad al agua y a la orina, el tiempo de inducción deseado antes del inicio de la liberación inicial y el método o vía de inserción deseados en el cuerpo, entre otros. El grosor de la pared del tubo puede determinarse basándose en las propiedades mecánicas y la permeabilidad al agua del material del tubo, como una pared de tubo que es demasiado delgada puede no tener suficiente integridad mecánica, mientras que una pared del tubo que es demasiado gruesa puede experimentar un tiempo de inducción indeseablemente largo para la liberación inicial del fármaco desde el dispositivo. En una realización, el cuerpo del dispositivo no es reabsorbible. Puede estar formado por tubos de silicona de grado médico, como es conocido en la técnica. Otros ejemplos de materiales no reabsorbibles adecuados incluyen polímeros sintéticos seleccionados a partir de poli(éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinilpirrolidonas), poli(acetatos de vinilo), poli(uretanos), celulosas, acetatos de celulosa, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno) y otros polímeros fluorados, poli(siloxanos), copolímeros de los mismos, y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, el cuerpo del dispositivo es bioerosionable. En una modalidad de un dispositivo bioerosionable, el tubo del cuerpo está formado por un polímero biodegradable o biorreabsorbible. Los ejemplos de tales materiales adecuados incluyen polímeros sintéticos seleccionados de poli(amidas), poli(ésteres), poli(ésteres amidas), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), polifosfacenos, pseudopoli(aminoácidos), poli(glicerol-sebacato) (PGS), copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos. En una realización preferida, los polímeros sintéticos reabsorbibles se seleccionan de poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(caprolactonas), y mezclas de los mismos. Otros<elastómeros biorreabsorbibles curables incluyen derivados de poli(caprolactona)>(<p>C),<poli(éster amidas) a base de>aminoalcoholes (PEA) y poli(citrato de octanodiol) (POC). Los polímeros a base de PC pueden requerir agentes reticulantes adicionales, tal como el diisocianato de lisina o el 2,2-bis(s-caprolacton-4-il)propano para obtener propiedades elastoméricas. El tubo de una parte del depósito de fármaco puede ser sustancialmente lineal y, en algunos casos, puede ser sustancialmente cilíndrico con una sección transversal circular, aunque se pueden utilizar, entre otras, formas de sección transversal cuadrada, triangular, hexagonal y otras formas poligonales.

Los extremos del tubo pueden sellarse para limitar el escape del fármaco, tal como con una estructura de sellado u otros medios de sellado. La estructura de sellado puede tener cualquier forma adecuada para taponar o cerrar el extremo del tubo, tal como un cilindro120como se muestra en lafigura 1, una bola, un disco u otros. En algunas realizaciones, la estructura de sellado puede tener un diámetro mayor que el diámetro interior del tubo, de tal modo que el tubo se estira para ajustarse perfectamente alrededor de la estructura de sellado, cerrando el tubo y reteniendo la estructura de sellado en su lugar. La estructura de sellado puede estar formada por un material biocompatible, que incluye un metal tal como acero inoxidable, un polímero tal como silicona, una cerámica, zafiro o adhesivo, entre otros o combinaciones de los mismos. El material puede ser biodegradable o bioerosionable. También se puede cargar en el tubo un adhesivo de silicona de grado médico u otro adhesivo en una forma funcional y, a continuación, se puede curar dentro del tubo para sellar el extremo.

Enalgunas realizaciones, el tubo puede tener múltiples depósitos. Cada depósito puede estar definido por una parte de la superficie interior del tubo y por lo menos un tabique. La partición puede ser una estructura de partición o un tapón insertado en el tubo, tal como un cilindro, una esfera o un disco, entre otros, en cuyo caso la estructura de partición puede tener una sección transversal mayor que el tubo, asegurando la estructura de partición en su lugar y segregando los depósitos adyacentes. Por ejemplo, el tapón cilíndrico120de lafigura 1que cierra el extremo del tubo puede, en cambio, servir como una estructura de partición para segregar dos depósitos colocados uno junto al otro a lo largo del tubo. La partición puede ser no porosa o semiporosa, no reabsorbible o reabsorbible y puede estar formada por un material descrito anteriormente con referencia al tapón cilíndrico120. La partición también puede formarse en el tubo, tal como por moldeado. Por ejemplo, una o más telas pueden extenderse a través del tubo a lo largo de su longitud para segregar los depósitos axiales que se extienden a lo largo del tubo, como se muestra en los ejemplos J a L de lafigura 6. La partición también puede ser una estructura que une dos tubos diferentes que sirven como depósitos separados, como se muestra en los ejemplos M a O de lafigura 6. Los múltiples depósitos permiten segregar dos o más formulaciones de fármacos diferentes en diferentes depósitos, suministrando un único fármaco desde diferentes depósitos a diferentes velocidades o tiempos después de la implantación, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, dos depósitos diferentes pueden tener configuraciones diferentes, tales como diferentes materiales, diferentes permeabilidades, diferentes números o ubicaciones de aberturas (o la ausencia de aberturas), diferentes membranas de temporización en las aberturas, entre otras, o combinaciones de las mismas. Los dos depósitos diferentes también pueden alojar las mismas o diferentes formulaciones de fármacos en las mismas formas o en formas diferentes (tales como líquida, semisólida, y sólida), o combinaciones de las mismas. Los dos depósitos diferentes pueden configurarse además para liberar el fármaco a través de diferentes mecanismos de liberación, tales como por ósmosis a través de una abertura y por difusión a través de una pared del depósito de fármaco que puede carecer por completo de una abertura. También se pueden proporcionar recubrimientos o fundas a lo largo de diferentes partes de un único depósito de fármaco o a lo largo de diferentes depósitos de fármacos que alojan las mismas o diferentes formulaciones de fármacos. Estas modalidades se pueden combinar y variar para lograr el perfil de liberación deseado del fármaco deseado.

Por ejemplo, el inicio de la liberación de dos dosis en diferentes depósitos puede escalonarse configurando el dispositivo en consecuencia, tal como utilizando diferentes materiales para las partes del tubo que definen diferentes depósitos, asociando la(s) abertura(s) de los diferentes depósitos con diferentes membranas de temporización, colocando fármacos con diferentes solubilidades en los depósitos o colocando fármacos con diferentes formas en los depósitos, tales como una forma líquida para la liberación inmediata y una forma sólida para ser solubilizada antes de la liberación. Por lo tanto, el dispositivo puede liberar parte del fármaco con relativa rapidez después de la implantación, mientras que otro fármaco puede experimentar un tiempo de inducción antes de comenzar la liberación.

En una realización, el volumen total del depósito (o depósitos combinados) es suficiente para contener todo el fármaco necesario para el suministro local en el transcurso de un único tratamiento, lo que reduce el número de procedimientos necesarios para tratar una condición particular.

Aberturas

En algunas realizaciones, el dispositivo incluye una o más aberturas u orificios para dispensar el fármaco, tal como a través de ósmosis, difusión o una combinación de los mismos, entre otros. Las aberturas pueden estar espaciadas a lo largo del tubo para proporcionar un pasaje para la liberación de la formulación del fármaco. Las aberturas u orificios se pueden colocar a través de una pared lateral o un extremo del tubo. Las aberturas pueden estar en comunicación fluida con uno o más depósitos. En lasfiguras 1y3se muestra una realización de una abertura118en la parte del depósito de fármaco. La abertura puede estar ubicada aproximadamente en la mitad de la parte del depósito de fármaco o adyacente a su salida, lo que puede afectar a la facilidad de cargar unidades de fármaco sólidas en la parte del depósito de fármaco, como se describe a continuación. Las aberturas pueden colocarse alejadas de una parte del tubo que se doblará durante la inserción para limitar el desgarro de las membranas degradables en las aberturas.

En realizaciones en las que el dispositivo incluye un cuerpo del dispositivo que define tanto el lumen del depósito de fármaco como el lumen del marco de retención, tales como la realización mostrada en lafigura 3, la abertura o las aberturas pueden tener varias posiciones en la pared del lumen del depósito de fármaco con referencia a la pared del lumen del marco de retención, como se describe más adelante.

El tamaño, el número y la colocación de las aberturas pueden seleccionarse para proporcionar una velocidad controlada de liberación del fármaco. Un dispositivo que funciona principalmente como una bomba osmótica puede tener una o más aberturas con un tamaño lo suficientemente pequeño como para reducir la difusión del fármaco a través de la(s) abertura(s), pero lo suficientemente grandes y espaciadas adecuadamente a lo largo del tubo para reducir la acumulación de presión hidrostática en el tubo. Dentro de estas restricciones, el tamaño y el número de aberturas para un solo dispositivo (o depósito) pueden variarse para lograr una velocidad de liberación seleccionada. En realizaciones ilustrativas, el diámetro de la abertura está entre aproximadamente 20 pm y aproximadamente 500 pm, tal como entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 300 pm, y más particularmente entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 200 pm. En un ejemplo particular, la abertura tiene un diámetro de entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 200 pm, tal como aproximadamente 150 pm. En realizaciones donde el dispositivo funciona principalmente por difusión, las aberturas pueden estar en este intervalo o ser más grandes. Un único dispositivo puede tener aberturas de dos o más tamaños diferentes. La abertura puede ser circular, aunque son posibles y están previstas otras formas, cuya forma depende de forma típica de consideraciones de fabricación. Ejemplos de procesos para formar las aberturas incluyen punzonado mecánico, perforación láser, ablación láser y moldeado. La abertura puede estrecharse ligeramente desde el exterior hasta el interior del tubo, y la abertura puede crearse antes o después de que el fármaco se cargue en el tubo. La abertura también puede formarse en una estructura de orificios dispuesta en un extremo del tubo, tal como una estructura de orificios de precisión de rubí o zafiro de, por ejemplo, Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company.

En algunas realizaciones, la parte del depósito de fármaco puede no tener ninguna abertura, en cuyo caso el fármaco puede liberarse a través de un mecanismo de liberación distinto de la ósmosis, tal como la difusión a través de la pared de la parte del depósito de fármaco. De modo similar, una parte del depósito de fármaco que tiene múltiples depósitos de fármaco discretos puede tener aberturas asociadas con todos, algunos o ninguno de los depósitos de fármaco, en cuyos casos la liberación desde los diferentes depósitos de fármaco puede producirse a través de diferentes mecanismos de liberación.

Membranas degradables

En una realización, una membrana degradable, es decir, una membrana temporizadora, está dispuesta sobre o en las aberturas (p. ej., en registro con la abertura) para controlar el inicio de la liberación de la formulación del fármaco. La membrana degradable puede ser un revestimiento sobre toda o parte de la superficie exterior del tubo o una membrana discreta por encima o dentro de la abertura. También se pueden usar dos o más membranas degradables para controlar la liberación desde una abertura. Las membranas pueden estar formadas, por ejemplo, por un polímero sintético reabsorbible (tal como poliéster, un poli(anhídrido) o una policaprolactona) o un material biológico reabsorbible (tal como colesterol, otros lípidos y grasas). Detalles adicionales se describen en la publicación US 2009/0149833.

La formulación del fármaco y los comprimidos de fármacos sólidos

La formulación del fármaco puede incluir esencialmente cualquier agente terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico, tal como uno que sea útil para suministrar localmente a un lumen o cavidad corporal o regionalmente alrededor del lumen o cavidad corporal. La formulación del fármaco puede consistir solo en el fármaco, o puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El fármaco puede ser un producto biológico. El fármaco puede ser un metabolito. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ fármaco” con referencia a cualquier fármaco específico descrito en la presente memoria incluye sus formas alternativas, tales como formas de sal, formas de ácidos libres, formas de bases libres, e hidratos. Excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y pueden incluir lubricantes, modificadores de la viscosidad, agentes tensioactivos, agentes osmóticos, diluyentes y otros ingredientes no activos de la formulación destinados a facilitar la manipulación, la estabilidad, la dispersabilidad, la humectabilidad y/o la cinética de liberación del fármaco.

En una realización preferida, la formulación del fármaco está en forma sólida o semisólida para reducir el volumen total de la formulación del fármaco y, de este modo, reducir el tamaño del dispositivo, lo que facilita la implantación. La forma semisólida puede ser, por ejemplo, una emulsión o suspensión; un gel o una pasta. En muchas realizaciones, la formulación del fármaco incluye deseablemente ninguna o una cantidad mínima de excipiente por las mismas razones de minimización del volumen/tamaño.

En algunas realizaciones, el fármaco es un fármaco de alta solubilidad. Como se utiliza en la presente memoria, el término<“ alta solubilidad” se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad superior a aproximadamente>10<mg/ml de agua a>37 °C. En otras realizaciones, el fármaco es un fármaco de baja solubilidad. Como se utiliza en la presente memoria, el<término “ baja solubilidad” se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad de aproximadamente>0,01<mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de agua a 37>0<C. La solubilidad del fármaco puede verse afectada, al menos en parte, por>su forma. Por ejemplo, un fármaco en forma de sal soluble en agua puede tener una alta solubilidad, mientras que el mismo fármaco en forma de base puede tener una baja solubilidad. Un ejemplo es la lidocaína, que tiene una alta<solubilidad de aproximadamente>680<mg/ml cuando está en forma de un clorhidrato de lidocaína monohidrato, una sal soluble en agua, pero tiene una baja solubilidad de aproximadamente>8<mg/ml cuando está en forma de base de lidocaína.>Los fármacos de alta solubilidad pueden ser adecuados para la liberación debido a un gradiente de presión osmótica, tal como a través de una o más aberturas o poros que pasan a través de la pared del dispositivo, mientras que los fármacos de baja solubilidad pueden ser adecuados para la liberación por difusión, tal como directamente a través de la pared del dispositivo o a través de una o más aberturas o poros de paso en la pared del dispositivo. Por ejemplo, la base de lidocaína puede difundirse directamente a través de una delgada pared de silicona, mientras que el clorhidrato de lidocaína puede no difundirse. Por lo tanto, el fármaco puede formularse para que tenga una solubilidad alta o baja dependiendo del modo de liberación previsto. En una realización, el fármaco se formula para mejorar su solubilidad aparente en el entorno de implantación, tal como su aparente solubilidad en la orina dentro de la vejiga.

En una modalidad particular, los dispositivos proporcionan alivio del dolor al paciente. Se puede utilizar una variedad de agentes anestésicos, agentes analgésicos y combinaciones de los mismos. En realizaciones, el dispositivo suministra uno o más agentes anestésicos locales. El agente anestésico local puede ser un análogo de la cocaína. En realizaciones particulares, el agente anestésico local es una aminoamida, un aminoéster, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de aminoamidas o anestésicos de la clase de las amidas incluyen articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína, y trimecaína. Los ejemplos representativos de anestésicos de la clase de aminoésteres o ésteres incluyen amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risosocaína, y tetracaína. Estos anestésicos locales son, de forma típica, bases débiles y pueden formularse como una sal, tal como una sal de clorhidrato, para hacerlos solubles en agua, aunque los anestésicos también pueden utilizarse en forma de base libre o hidrato. También se pueden usar otros anestésicos, como la lontocaína. El fármaco también puede ser un compuesto antimuscarínico que presenta un efecto anestésico, como la oxibutinina o la propiverina. El fármaco también puede incluir otros fármacos descritos en la presente memoria, solos o en combinación con un agente anestésico local.

En ciertas realizaciones, el agente analgésico incluye un opioide. Los ejemplos representativos de agonistas opioides incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, ofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Se contemplan otros fármacos opioides, tales como los agonistas de los receptores opioides mu, kappa, delta, y nocicepción.

Los ejemplos representativos de otros agentes analgésicos adecuados incluyen agentes tales como alcohol salicílico, clorhidrato de fenazopiridina, acetaminofén, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, y naproxeno.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos se utiliza para tratar condiciones inflamatorias tales como cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, dolor posquirúrgico, y cálculos renales. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos para estas condiciones incluyen lidocaína, glucosaminoglicanos (p. ej., sulfato de condroitina, sulodexido), polisulfato de pentosano de sodio (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ketorolaco, o una combinación de los mismos. Para los cálculos renales, el(los) fármaco(s) puede(n) seleccionarse para tratar el dolor y/o promover la disolución de los cálculos renales.

Otros ejemplos no limitativos de fármacos que pueden utilizarse en el tratamiento de la IC incluyen los antagonistas de los anticuerpos monoclonales (MAB) del factor de crecimiento nervioso, tal como el tanezumab, y los moduladores alfa-2-delta de los canales de calcio, tal como el PD-299685 o la gabepentina. La evidencia sugiere que la vejiga expresa el factor de crecimiento nervioso (NGF) localmente, ya que el NGF suministrado exógenamente en la vejiga induce hiperactividad vesical y aumenta la excitabilidad de las neuronas aferentes disociadas de la vejiga (Nature Rev Neurosci 2008); 9:453-66). Por consiguiente, sería ventajoso suministrar localmente un MAB u otro agente contra el NGF utilizando los dispositivos de suministro descritos, reduciendo significativamente la dosis total necesaria para la eficacia terapéutica. La evidencia también sugiere que la unión de la unidad alfa-2-delta de los canales de calcio sensibles al voltaje, tal como la gabapentina, puede ser eficaz en el tratamiento de enfermedades del dolor neuropático tal como la fibromialgia y que puede haber mecanismos comunes entre la IC y las enfermedades del dolor neuropático (véase Tech Urol. marzo de 2001,7(1 ):47-49). Por consiguiente, sería ventajoso suministrar localmente un modulador alfa-2-delta del canal de calcio, tal como PD-299685 o gabepentina, utilizando los dispositivos de suministro descritos, minimizando las toxicidades sistémicas relacionadas con la dosis en el tratamiento de la IC.

Otros tratamientos del cáncer intravesical incluyen moléculas pequeñas, como apaziquina, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, doxetaxel, epirubicina, gemcitabina, HTI-286 (análogo de la hemiasterlina), idarrubicina, ácido<y>-linolénico, mitozantrona, meglumina, y tiotepa; moléculas grandes, tales como macrófagos activados, células T activadas, EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-<y>, a-lactoalbúmina, adenovector p53, TNFa; combinaciones, tales como epirubicina BCG, IFN farmarrubicina, doxorrubicina 5-FU (oral), BCG IFN y toxina de tos ferina cistectomía; células activadas, tales como macrófagos y células T; infusiones intravesicales tales como la IL-2 y la doxorrubicina; quimiosensibilizadores, tal como BCG+antifirinolíticos (ácido parametilbenzoico o ácido aminocaproico) y doxorrubicina verapimil; agentes de diagnóstico/obtención de imágenes, tales como hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, yododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; y agentes para el tratamiento de la toxicidad local, tal como la formalina (cistitis hemorrágica).

En una realización particular, el dispositivo de suministro de fármacos se utiliza en asociación con la colocación de un stent ureteral, tal como para tratar el dolor, la urgencia urinaria o la frecuencia urinaria que resulta de la colocación del stent ureteral. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos para tal tratamiento incluyen antimuscarínicos, a-bloqueantes, narcóticos y fenazopiridina, entre otros.

El dispositivo de suministro de fármacos puede utilizarse, por ejemplo, para tratar la incontinencia urinaria, la frecuencia, o la urgencia, incluida la incontinencia imperiosa y la incontinencia neurogénica, así como la trigonitis. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas p-2<, alfa adrenérgicos, anticonvulsivos, inhibidores de la captación de norepinefrina, inhibidores de la captación de>serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio, y relajantes musculares. Los ejemplos representativos de fármacos adecuados para el tratamiento de la incontinencia incluyen oxibutinina, S-oxibutitina, emepronio, verapamilo, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, trospio, hiosciamina, propiverina, desmopresina, vamicamida, bromuro de clidinio, diciclomina HCI, éster aminoalcohólico de glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de metescopolamina, bromhidrato de escopolamina, bromuro de iotropio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japón), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japón), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japón/Italia), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japón), ZD-6169 (Zeneca Co., Reino Unido), y yoduro de estilonio.

En otra realización, el dispositivo de suministro de fármacos se utiliza para tratar el cáncer del tracto urinario, tal como el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de fármacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer del tracto urinario incluyen la vacuna contra el bacilo Calmette Guerin (BCG), cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, el complejo de ADN y pared celular micobacteriana (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracilo, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (es decir, un SERM, tal como el tamoxifeno), toxinas botulínicas, y ciclofosfamida. El fármaco puede ser un producto biológico y puede comprender un anticuerpo monoclonal, un inhibidor del TNF, una antileucina, o similares. El fármaco también puede ser un inmunomodulador, tal como un agonista del TLR, que incluye imiquimod u otro agonista del TLR7. El fármaco también puede ser un inhibidor de la quinasa, tal como un inhibidor de la tirosina quinasa selectivo del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), o un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenón E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquina, belinostat, mebutato de ingenol, urocidina (MCC), proxinio (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa californiana, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocánico, OGX 427 (OncoGenex), y SCH 721015 (Schering-Plough). El tratamiento farmacológico puede combinarse con una radioterapia convencional o una terapia quirúrgica dirigida al tejido canceroso.

En aún otra realización, el dispositivo de suministro de fármacos intravesical presente se utiliza para tratar infecciones que afectan a la vejiga, la próstata y la uretra. Pueden administrarse antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antisépticos, antivirales y otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de tales infecciones. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de infecciones incluyen mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas, trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, kanamicina, penicilinas, cefalosporinas, y aminoglucósidos.

En otras realizaciones, el presente dispositivo de suministro de fármacos se utiliza para tratar la fibrosis de un sitio genitourinario, tal como la vejiga o el útero. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de los fibromas incluyen pentoxfilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, danazol y AINE.

El dispositivo de suministro de fármacos implantable también puede utilizarse para tratar la vejiga neurógena. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de la vejiga neurógena incluyen analgésicos o anestésicos, tales como lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína, y ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos tales como oxibutinina o propiverina; un vaniloide, tal como capsaicina o resiniferatoxina; antimuscarínicos, tales como unos que actúan sobre el receptor muscarínico de acetilcolina M3 (mAChR); antiespasmódicos que incluyen los agonistas del<g>A<b>A<b>, tal como el baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas alfa-adrenérgicos; anticonvulsivos; inhibidores de la recaptación de serotonina tal como la amitriptilina; y antagonistas del factor de crecimiento del nervio. En diversas realizaciones, el fármaco puede ser uno que actúa sobre las aferentes de la vejiga o uno que actúa sobre la transmisión colinérgica eferente, como se describe en Reitz y col., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

Los posibles fármacos útiles para el tratamiento de la vejiga neurógena pueden clasificarse en uno de dos tipos generales: aquellos para tratar la vejiga neurógena espástica y aquellos para tratar la vejiga neurógena flácida. En una realización, el fármaco se selecciona de los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a la hiperactividad neurológica del detrusor y/o a la baja flexibilidad del detrusor. Los ejemplos de estos tipos de fármacos incluyen fármacos relajantes de la vejiga (p. ej., oxibutinina agente antimuscarínico con una actividad relajante muscular pronunciada y actividad anestésica local), propiverina, impratroprio, tiotropio, trospio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato, y antidepresivos tricíclicos; fármacos para bloquear los nervios que inervan la vejiga y la uretra (p. ej., vaniloides (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica-A); o fármacos que modulan la fuerza de contracción del detrusor, el reflejo miccional, la disinergia del esfínter detrusor (p. ej., agonistas del GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). En otra realización, el fármaco se selecciona de los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a una deficiencia neurológica del esfínter. Algunos ejemplos de estos fármacos son los agonistas alfa adrenérgicos, los estrógenos, los agonistas beta-adrenérgicos y los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). En aún otra realización, el fármaco se selecciona de los conocidos por facilitar el vaciado de la vejiga (p. ej., antagonistas alfa adrenérgicos (fentolamina) o colinérgicos). En aún otra realización, el fármaco se selecciona de fármacos anticolinérgicos (p. ej., diciclomina), bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., verapamilo), alcaloides de tropano (p. ej., atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ, y betanecol (p. ej., agonista muscarínico m3, éster de colina).

El excipiente de la formulación del fármaco puede ser un material de matriz, seleccionado para modular o controlar la velocidad de liberación del fármaco desde el depósito. En una modalidad, el material de matriz puede ser un polímero reabsorbible o no reabsorbible. En otra realización, el excipiente comprende un compuesto hidrofóbico o anfifílico, tal como un lípido (p. ej., ácidos grasos y derivados, mono-, di- y triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol y derivados esteroideos, aceites, vitaminas y terpenos). La formulación del fármaco puede proporcionar un perfil de liberación modulado temporalmente o un perfil de liberación más continuo o consistente. Se pueden usar otros fármacos y excipientes para otras terapias.

La formulación del fármaco está en forma sólida. La formulación del fármaco se forma en unidades de fármaco sólidas que se cargan en la parte del depósito de fármaco. Cada una de las unidades de fármaco sólidas es un objeto sólido y discreto que sustancialmente retiene una forma impartida selectivamente (en las condiciones de temperatura y presión a las que normalmente estará expuesto el dispositivo de suministro durante el ensamblaje, el almacenamiento, y la manipulación antes de la implantación). Las unidades de fármaco tienen forma de comprimidos, gránulos o perlas, aunque son posibles otras configuraciones. Por ejemplo, lasfiguras 1y2ilustran varias unidades112de fármaco sólidas que son adecuadas para la implantación cargadas en el lumen108del depósito de fármaco del dispositivo100de suministro de fármacos.

Los comprimidos de fármaco se fabrican mediante un proceso de compresión directa, un proceso de moldeado, u otros procesos conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente con uno o más materiales conocidos en la técnica para proteger los comprimidos contra la exposición destructiva al oxígeno o la humedad durante la manipulación de los comprimidos, el ensamblaje del dispositivo y el almacenamiento; para facilitar la carga del dispositivo; por estética; o para facilitar, retrasar o controlar de otro modo las características de disolución y liberación de fármacosin vivo.La formulación del fármaco también puede cargarse en el depósito de fármaco en forma funcional y puede curarse en la misma. Posteriormente, el fármaco solidificado puede romperse a lo largo del depósito de fármaco para formar los intersticios o roturas que permiten la deformación del dispositivo. Por ejemplo, en realizaciones en las que la formulación del fármaco está configurada para fundirse y solidificarse, la formulación del fármaco puede fundirse, inyectarse en el depósito de fármaco en forma fundida, solidificarse en el depósito de fármaco y romperse en pedazos en el depósito de fármaco para adaptarse a la deformación o el movimiento del dispositivo. La formulación del fármaco también puede extruirse con el depósito del fármaco, puede curarse dentro del depósito del fármaco y, posteriormente, puede romperse a lo largo del depósito para adaptarse a la deformación del dispositivo.

El comprimido farmacológico incluye un contenido de fármaco y puede incluir un contenido de excipiente. El contenido de fármaco incluye uno o más fármacos o ingredientes farmacéuticos activos (API), mientras que el contenido de excipientes incluye uno o más excipientes. El término “excipiente” es conocido en la técnica, y los ejemplos representativos de excipientes útiles en los comprimidos de fármacos presentes pueden incluir ingredientes tales como aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, colores, rellenos o diluyentes, recubrimientos, y conservantes, así como otros ingredientes para facilitar la fabricación, el almacenamiento o la administración del comprimido de fármaco.

Para maximizar la cantidad de fármaco que puede almacenarse en y liberarse de un dispositivo de suministro de fármacos determinado de un tamaño (pequeño) seleccionado, el comprimido de fármaco comprende preferiblemente una fracción de alto peso de fármaco o API, con una fracción de excipientes de peso reducido o bajo, según se requiera para la fabricación de comprimidos y las consideraciones de ensamblaje y utilización del dispositivo. Para los fines de esta descripción, términos tales como “fracción en peso” , “ porcentaje en peso” , y “ porcentaje por peso” con referencia al fármaco, o API, se refieren al fármaco o API en la forma utilizada, tal como en forma de sal, forma de ácido libre, forma de base libre, o forma de hidrato. Por ejemplo, un comprimido de fármaco que tiene el 90 % en peso de un fármaco en forma de sal puede incluir menos del 90 % en peso de ese fármaco en forma de base libre.

En una realización, el comprimido de fármaco es más del 50 % en peso del fármaco. En una realización preferida, el 75 % o más del peso del comprimido de fármaco es fármaco, con el resto del peso comprendiendo excipientes, tales como lubricantes y aglutinantes que facilitan la fabricación del comprimido de fármaco. Para los fines de esta descripción, el término “fracción de alto peso” con referencia al fármaco o API significa que los excipientes constituyen menos del 25 % en peso, preferiblemente menos del 20 % en peso, más preferiblemente menos del 15 % en peso, e incluso más preferiblemente menos del 10 % en peso del comprimido de fármaco. En algunos casos, el contenido de fármaco comprende aproximadamente el 75 % o más del peso del comprimido de fármaco. Más particularmente, el contenido de fármaco puede comprender aproximadamente el 80 % o más del peso del comprimido de fármaco. Por ejemplo, el contenido de fármaco puede comprender entre aproximadamente el 85 % y aproximadamente el 99,9 % del peso del comprimido de fármaco. En algunas realizaciones, el contenido de excipientes puede omitirse por completo.

En una realización, el fármaco y los excipientes se seleccionan y el comprimido de fármaco es formulado para que sea soluble en agua, de modo que los comprimidos de fármaco puedan solubilizarse cuando el dispositivo se ubica dentro de la vejiga, para liberar el fármaco solubilizado. En una realización preferida, los comprimidos de fármaco están formulados para ser esterilizables, ya sea dentro o fuera del dispositivo de suministro de fármacos, sin cambios sustanciales o perjudiciales en la composición química o física de los comprimidos de fármaco. T ales comprimidos de fármaco pueden ser muy diferentes de los comprimidos de fármaco convencionales, que de forma típica incluyen ingredientes activos que constituyen menos del 50 % del contenido en peso del comprimido de fármaco, con el resto del comprimido de fármaco comprendiendo excipientes que a menudo son insolubles y/o pueden no ser adecuados para la esterilización convencional. Además, los presentes comprimidos de fármaco pueden estar dimensionados y conformados para utilizarse con un dispositivo de suministro de fármacos implantable. Por ejemplo, los comprimidos de fármaco pueden ser “ minicomprimidos” de tamaño mucho menor que los comprimidos convencionales, lo que puede permitir la inserción de los comprimidos de fármaco a través de un lumen, tal como la uretra, en una cavidad, tal como la vejiga. En lasfiguras 1-3se muestra una realización de un comprimido112de fármaco sólido para inserción intravesical u otro implantein vivo.

En realizaciones en las que se incluyen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, los excipientes pueden facilitar la carga de las unidades de fármaco sólidas en el dispositivo. Por ejemplo, los excipientes pueden aumentar la lubricidad de las unidades de fármaco de modo que las unidades de fármaco puedan deslizarse con referencia a las paredes interiores del lumen de la parte del depósito de fármaco. Los excipientes también pueden facilitar la formación del agente o agentes terapéuticos en un comprimido de fármaco sólido que puede cargarse en la parte del depósito de fármaco. Los excipientes también pueden afectar a la cinética de liberación del fármaco desde el dispositivo, tal como aumentando o retardando la solubilidad o la velocidad de disolución de las unidades de fármaco. En algunas realizaciones, sin embargo, la velocidad de liberación del fármaco está controlada predominantemente por las características del depósito de fármaco, tales como el grosor del tubo y la permeabilidad al agua o a la orina, mientras que el contenido de excipiente de las unidades de fármaco se selecciona principalmente para permitir la producción fiable de unidades de fármaco que son sólidas e incluyen una fracción de fármaco en peso relativamente alta.

Las unidades de fármaco individuales pueden tener esencialmente cualquier forma y dimensión seleccionadas que se ajusten al dispositivo. En una realización, las unidades de fármaco tienen un tamaño y una forma de tal modo que la parte del depósito de fármaco se llena sustancialmente por un número selecto de unidades de fármaco. Cada unidad de fármaco puede tener una forma en sección transversal que corresponde sustancialmente a una forma en sección transversal de la parte del depósito de fármaco. Por ejemplo, las unidades112de fármaco tienen una forma sustancialmente cilíndrica, como se muestra en lasfiguras 1y3, para su colocación en el lumen108del depósito de fármaco sustancialmente cilíndrico que se muestra en lafigura 1. Una vez cargadas, las unidades112de fármaco llenan sustancialmente el lumen108del depósito de fármaco, formando la parte102del depósito de fármaco.

Las unidades de fármaco pueden tener dimensiones exteriores que son aproximadamente las mismas, ligeramente menores o ligeramente superiores a las dimensiones interiores de la parte del depósito de fármaco. En realizaciones en que las dimensiones exteriores de las unidades de fármaco superan las dimensiones interiores de la parte del depósito de fármaco, las unidades de fármaco pueden cargarse en la parte del depósito de fármaco bajo un flujo de gas presurizado que causa que la parte del depósito de fármaco se expanda hacia fuera de modo que las unidades de fármaco se desplacen a través de ella. Cuando se elimina el flujo de gas presurizado, la parte del depósito de fármaco puede volver a retener las unidades de fármaco en las posiciones axiales seleccionadas. La utilización de unidades de fármaco de mayor diámetro puede aumentar la carga útil y, por lo tanto, la cantidad de fármaco que puede suministrarse desde un dispositivo de suministro de fármacos de un tamaño determinado. Por ejemplo, la unidad112de fármaco mostrada en lasfiguras 1-3tiene un diámetro exterior que excede ligeramente el diámetro interior del lumen108del depósito de fármaco mostrado en lafigura 3. Tales unidades112de fármaco pueden cargarse en el lumen108bajo un flujo de gas presurizado que expande radialmente la pared122del depósito de fármaco de modo que las unidades112de fármaco puedan desplazarse a través del lumen108del depósito de fármaco en una dirección axial, y cuando se elimina el flujo de gas presurizado, la pared122puede volver a retener las unidades112de fármaco en posiciones axiales seleccionadas a lo largo del lumen108, como se muestra en lafigura 1. Se observa que las unidades112de fármaco se muestran más pequeñas que el lumen108simplemente con el propósito de diferenciar visualmente las dos partes. En realizaciones en las que las dimensiones exteriores de las unidades de fármaco son más pequeñas que las dimensiones interiores de la parte del depósito de fármaco, las unidades de fármaco pueden tener un contacto reducido con la parte del depósito de fármaco. Por lo tanto, las unidades de fármaco pueden cargarse utilizando un flujo de gas presurizado a una presión relativamente más baja, ya que es posible que el flujo de gas presurizado no necesite superar la fuerza de fricción.

En realizaciones, las unidades de fármaco están conformadas para alinearse en una fila cuando se alojan en el depósito de fármaco. Cada unidad de fármaco tiene una forma en sección transversal que corresponde a la forma en sección transversal del depósito de fármaco, y cada unidad de fármaco puede tener formas de caras de extremo que corresponden a las caras de extremo de unidades de fármaco adyacentes. Por lo tanto, una vez que los comprimidos de fármaco se cargan en el depósito de fármaco, la línea o fila de comprimidos de fármaco puede llenar sustancialmente el depósito de fármaco con intersticios o roturas formadas entre las unidades de fármaco adyacentes. Los intersticios o las roturas se adaptan a la deformación o el movimiento del dispositivo, tal como durante el despliegue, al tiempo que permiten que las unidades de fármaco individuales conserven su forma sólida. Por lo tanto, el dispositivo de suministro de fármacos puede ser relativamente flexible o deformable a pesar de estar cargado con un fármaco sólido, ya que puede permitirse que cada unidad de fármaco se mueva con referencia a las unidades de fármaco adyacentes.

En lasfiguras 1-3se muestra un ejemplo, que ilustra la unidad112de fármaco que tiene caras de extremo planas circulares y una pared lateral cilíndrica. Por lo tanto, la unidad112de fármaco puede alinearse en una fila con otras unidades112de fármaco para cargarse en el lumen108cilíndrico del depósito de fármaco, como se muestra en lasfiguras 1y2. Cuando están cargadas, las unidades112de fármaco llenan sustancialmente el lumen108del depósito de fármaco con intersticios o roturas116formadas entre ellas para adaptarse a la deformación o al movimiento. Las caras de extremo planas permiten la flexibilidad del dispositivo por partes, al tiempo que limitan el volumen o el espacio dentro de la parte del depósito de fármaco que está dedicada a los intersticios o roturas116. Por lo tanto, el dispositivo puede llenarse sustancialmente con fármaco sólido conservando su flexibilidad. Cargar el dispositivo con una serie de comprimidos112de fármaco, tales como comprimidos de fármaco que tienen un tamaño y una forma relativamente uniformes, permite fabricar beneficiosamente un dispositivo que se comporte como se espera en respuesta a las fuerzas esperadas durante y después de la implantación y exhibe las características de liberación de fármaco esperadas una vez implantado. Es decir, la uniformidad del comprimido permite ventajosamente la reproducibilidad en la producción del producto médico y, de este modo, generalmente proporciona características de liberación del fármaco fiables y repetibles.

En algunas realizaciones, las unidades de fármaco son relativamente altas y delgadas, a diferencia de los comprimidos de fármaco convencionales, que tienden a ser cortos y gruesos. Las unidades de fármaco pueden ser lo suficientemente altas como para mantener su orientación una vez cargadas en el depósito de fármaco, con una reducción del vuelco o el rodamiento. Por otro lado, las unidades de fármaco pueden ser lo suficientemente cortas como para proporcionar suficientes intersticios o roturas de modo que el dispositivo pueda flexionarse o moverse a lo largo de su longitud. En particular, cada unidad de fármaco puede tener una longitud que exceda su ancho, lo que significa una relación de aspecto de altura:ancho que es mayor que 1:1. Las relaciones de aspecto adecuadas para las unidades de fármaco pueden estar en el intervalo de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 5:2, aunque son posibles otras relaciones de aspecto, incluidas relaciones de aspecto menores que 1:1, como los comprimidos de fármaco convencionales. Se muestra un ejemplo en lafigura 1, que ilustra la unidad112de fármaco con una longitud que excede su diámetro.

En realizaciones en las que los comprimidos de fármaco sólidas están diseñados para su inserción o implantación en un lumen o cavidad del cuerpo, tal como la vejiga, a través de un dispositivo de suministro de fármacos, tal como un dispositivo del tipo descrito anteriormente con referencia a lasfiguras 1-3, los comprimidos de fármaco pueden ser “ minicomprimidos” que tienen el tamaño y la forma adecuados para su inserción a través de un lumen natural del cuerpo, tal como la uretra. Para los fines de esta descripción, el término “ minicomprimido” generalmente indica un comprimido de fármaco sólida que tiene una forma sustancialmente cilíndrica, teniendo caras de extremo que son relativamente planas o lisas y una cara lateral que es sustancialmente cilíndrica. Un minicomprimido ilustrativo se muestra en lafigura 1. El minicomprimido112tiene un diámetro, que se extiende a lo largo de la cara de extremo, en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,2 mm, tal como entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 3,1 mm. El minicomprimido tiene una longitud, que se extiende a lo largo de la cara lateral, en el intervalo de aproximadamente 1,7 mm a aproximadamente 4,8 mm, tal como entre aproximadamente 2,0 mm y aproximadamente 4,5 mm. La friabilidad del comprimido puede ser menor que aproximadamente el 2 %. Las realizaciones de los comprimidos de fármacos sólidos y los sistemas y métodos para fabricar los mismos se describen con más detalle a continuación con referencia a la referencia anterior de las solicitudes de patente de EE. UU.

En una modalidad preferida, los comprimidos farmacológicos incluyen lidocaína. Un dispositivo de suministro de fármacos que tiene comprimidos de fármaco que comprenden principalmente lidocaína puede desplegarse completamente en la vejiga de un paciente que necesita tratamiento para la cistitis intersticial, la vejiga neurógena o el dolor, entre otros. También se pueden tratar otras enfermedades o afecciones con este dispositivo. En otras realizaciones, se pueden utilizar otros fármacos, solos o en combinación con lidocaína, para tratar la cistitis intersticial u otras enfermedades y condiciones que afectan a la vejiga.

Una vez que se forman los comprimidos de fármaco sólidos, los comprimidos de fármaco pueden cargarse en el dispositivo de suministro de fármacos. Después de cargar el dispositivo, el dispositivo se esteriliza preferiblemente. El proceso de esterilización seleccionado no altera indeseablemente la composición física o química de los comprimidos de fármaco sólidos ni de otros componentes del dispositivo. Los ejemplos de procesos de esterilización adecuados incluyen la irradiación gamma o la esterilización con óxido de etileno, aunque pueden utilizarse otros procesos de esterilización. Por ejemplo, puede emplearse irradiación gamma a una intensidad de aproximadamente 8<kGy a aproximadamente 40 kGy, tal como aproximadamente 25 kGy.>

Los comprimidos de fármaco pueden formarse utilizando un proceso de fabricación estable y escalable y son adecuados para el uso previsto. En particular, los comprimidos de fármaco tienen un tamaño y una forma para cargar y almacenar de modo eficiente los comprimidos en una matriz lineal de un dispositivo de suministro de fármacos que puede desplegarse en la vejiga u otra cavidad, lumen, o sitio de tejido en un paciente de una manera mínimamente invasiva.

Además, los comprimidos de fármaco pueden esterilizarse antes o después de cargar/ensamblar en un dispositivo de suministro de fármacos, y los comprimidos de fármaco poseen una vida útil comercialmente razonable. Una vez implantada, la composición de los comprimidos de fármaco es apropiada para la vía de administración prevista, es estable en condiciones ácidas y proporciona una cinética de liberación del fármaco preseleccionada y reproducible. Por ejemplo, los comprimidos de fármaco pueden solubilizarse en la vejiga para liberar continuamente el fármaco a una velocidad adecuadamente estable durante un período prolongado.

Aunque los minicomprimidos y otros comprimidos de fármacos sólidos se han descrito anteriormente por tener una fracción de alto peso de fármaco o API y una fracción de bajo peso de excipientes, los comprimidos de fármaco sólidos pueden tener cualquier fracción en peso de fármaco, especialmente en los casos en los que el comprimido incluye un fármaco que es extremadamente potente, un agente estabilizante o un agente que aumenta la solubilidad del fármaco, entre otros o combinaciones de los mismos.

La parte del marco de retención

El dispositivo de suministro de fármacos puede incluir una parte de marco de retención. La parte del marco de retención está asociada con la parte del depósito de fármaco y permite retener la parte del depósito de fármaco en el cuerpo, tal como en la vejiga. La parte del marco de retención puede incluir un marco de retención que es deformable entre una forma relativamente expandida y una forma relativamente más perfilada. Por ejemplo, el marco de retención puede asumir naturalmente la forma relativamente expandida, puede manipularse para en la forma relativamente más perfilada para su inserción en el cuerpo y puede volver espontáneamente a la forma relativamente expandida tras la inserción en el cuerpo. El marco de retención en la forma relativamente expandida puede formarse para su retención en una cavidad corporal, y el marco de retención en la forma relativamente más perfilada puede formarse para su inserción en el cuerpo a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue tal como un catéter o cistoscopio. Para lograr tal resultado, el marco de retención puede tener un límite elástico, un módulo, y/o una constante de muelle seleccionados para impedir que el dispositivo asuma la forma relativamente más perfilada una vez implantado. Tal configuración puede limitar o evitar la expulsión accidental del dispositivo del cuerpo bajo las fuerzas esperadas. Por ejemplo, el dispositivo puede retenerse en la vejiga durante la micción o la contracción del músculo detrusor.

En una realización preferida, el marco de retención incluye o consiste en un alambre elástico. En una realización, el alambre elástico puede comprender un material con memoria de forma biocompatible o un polímero con memoria de forma biodegradable como se describe en la patente US 6.160.084 de Langer y col. El alambre elástico también puede incluir un elastómero de módulo relativamente bajo, que puede ser relativamente menos propenso a irritar o causar úlceras dentro de la vejiga u otro sitio de implantación y puede ser biodegradable de modo que no es necesario retirar el dispositivo. Los ejemplos de elastómeros de bajo módulo incluyen poliuretano, silicona, elastómero termoplástico estirénico, y poli(glicerolsebacato) (PGS). El alambre elástico puede recubrirse con un polímero biocompatible, tal como un recubrimiento formado por uno o más de silicona, poliuretano, elastómero termoplástico estirénico, silitek, tecoflex, C-flex, y percuflex.

Por ejemplo, en la realización mostrada en lasfiguras 1-2,el marco114de retención es un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, tal como el nitinol, y rodeado por la pared124del lumen110del marco de retención, que forma una funda protectora alrededor del marco114de retención. La pared124puede formarse a partir de un material polimérico, tal como la silicona. En otras realizaciones, el marco de retención puede ser un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, tal como el nitinol, que está cubierto por un recubrimiento de polímero, tal como una funda de silicona, y está fijado a la parte del depósito de fármaco.

En algunas realizaciones, el lumen110del marco de retención puede incluir el marco114de retención y un material de relleno, tal como un relleno de polímero. Un ejemplo de material de relleno es un adhesivo de silicona, tal como MED3-4213 de Nusil Technology LLC, aunque se pueden utilizar otros materiales de relleno. El material de relleno puede llenar el vacío en el lumen110del marco de retención alrededor del marco114de retención. Por ejemplo, el material de relleno puede verterse en el lumen110del marco de retención alrededor del marco114de retención y puede curarse en el mismo. El material de relleno puede reducir la tendencia del lumen108del depósito de fármaco a estirarse a lo largo, torcerse o rotar alrededor del marco114de retención, al tiempo que mantiene el lumen108del depósito de fármaco en una orientación seleccionada con referencia al marco114de retención. Sin embargo, el material de relleno no es necesario y puede omitirse.

Cuando el marco de retención está en la forma relativamente expandida, tal como las formas enrolladas que se muestran en lafigura 1, el dispositivo puede ocupar un espacio que tenga dimensiones adecuadas para impedir la expulsión de la vejiga. Cuando el marco de retención está en la forma relativamente más perfilada, tal como las formas alargadas que se muestran en lafigura 2, el dispositivo puede ocupar un área adecuada para la inserción en el cuerpo, por ejemplo, tal como a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue. Las propiedades del alambre elástico causan que el dispositivo funcione como un muelle, deformándose en respuesta a una carga de compresión, pero volviendo espontáneamente a su forma inicial una vez que se retira la carga. El recubrimiento de polímero puede hacer que la superficie exterior del marco de retención sea relativamente lisa y blanda, reduciendo la irritación de la vejiga u otro sitio de implantación.

Un marco de retención que adopta la forma de pretzel puede ser relativamente resistente a las fuerzas de compresión. La forma de pretzel comprende esencialmente dos subcírculos, teniendo cada uno su propio arco más pequeño y compartiendo un arco más grande común. Cuando la forma de pretzel se comprime por primera vez, el arco más grande absorbe la mayor parte de la fuerza de compresión y comienza a deformarse, pero con la compresión continua los arcos más pequeños se superponen y, posteriormente, los tres arcos resisten la fuerza de compresión. La resistencia a la compresión del dispositivo en su conjunto aumenta una vez que los dos subcírculos se superponen, lo que impide el colapso y la evacuación del dispositivo a medida que la vejiga se contrae durante la micción.

En realizaciones en las que el marco de retención comprende un material con memoria de forma, el material utilizado para form ar el marco puede “ memorizar” y adoptar espontáneamente la forma relativamente expandida tras la aplicación de calor al dispositivo, tal como cuando se expone a la temperatura corporal al entrar en la vejiga.

El marco de retención puede tener una forma que tenga una constante de muelle lo suficientemente alta como para retener el dispositivo dentro de una cavidad corporal, tal como la vejiga. Se puede usar un material de módulo alto o un material de módulo bajo. Especialmente cuando se utiliza un material de módulo bajo, el marco de retención puede tener un diámetro y/o una forma que proporcionen una constante de muelle sin la cual el marco se deformaría significativamente bajo las fuerzas de la micción. Por ejemplo, el marco de retención puede incluir uno o más enrolladores, bobinas, espirales o combinaciones de los mismos, diseñados específicamente para lograr una constante de muelle deseable, tal como una constante de muelle en el intervalo de aproximadamente 3 N/m a aproximadamente 60 N/m, o más particularmente, en el intervalo de aproximadamente 3,6 N/m a aproximadamente 3,8 N/m. Tal constante de muelle puede lograrse mediante una o más de las siguientes técnicas: aumentar el diámetro del alambre elástico utilizado para formar el marco, aumentar la curvatura de uno o más enrolladores del alambre elástico y agregar enrolladores adicionales al alambre elástico. Los enrolladores, las bobinas, o los espirales del marco pueden tener un número de configuraciones. Por ejemplo, el marco puede estar en una configuración de rizo que comprende uno o más bucles, rizos o subcírculos. Los extremos del alambre elástico pueden adaptarse para evitar la irritación del tejido y la formación de cicatrices, tal como siendo blandos, romos, dirigidos hacia adentro, unidos entre sí, o una combinación de los mismos.

Los resultados se muestran en lafigura 5. El marco de retención puede tener una estructura bidimensional que está confinada a un plano, una estructura tridimensional, tal como una estructura que ocupa el interior de un esferoide, o alguna combinación de las mismas. En particular, los ejemplos A a G ilustran marcos que comprenden uno o más bucles, rizos o subcírculos, conectados lineal o radialmente, girando en la misma dirección o en direcciones alternantes, y superponiéndose o no superponiéndose. Los ejemplos H a N ilustran marcos que comprenden uno o más círculos u óvalos dispuestos en una configuración bidimensional o una tridimensional, los círculos u óvalos están cerrados o abiertos, teniendo tamaños iguales o diferentes, superponiéndose o no superponiéndose, y unidos entre sí en uno o más puntos de conexión. La parte del marco de retención también puede ser una estructura tridimensional que esté conformada para ocupar o enrollarse alrededor de un espacio en forma de esferoide, tal como un espacio esférico, un espacio que tiene una forma de esferoide prorrateada, o un espacio que tiene una forma de esferoide achatada. Los ejemplos O a R ilustran partes del marco de retención que están conformadas para ocupar o enrollarse alrededor de un espacio esférico, con cada parte del marco de retención mostrada encima de una representación del marco en una esfera. La parte del marco de retención puede adoptar generalmente la forma de dos círculos que se cruzan situados en planos diferentes, como se muestra en el ejemplo O, dos círculos que se cruzan situados en planos diferentes con extremos curvados hacia dentro, como se muestra en el ejemplo P, tres círculos que se cruzan situados en planos diferentes, como se muestra en el ejemplo Q, o una espiral esférica, como se muestra en el ejemplo R. En cada uno de estos ejemplos, la parte del marco de retención puede estirarse hasta la forma lineal para su despliegue a través de un instrumento de despliegue. La parte del marco de retención puede enrollarse alrededor de o a través del espacio esférico, u otro espacio con forma de esferoide, en una variedad de otros modos. Se puede omitir uno o ambos, el marco de retención y el alojamiento de retención, en cuyo caso la parte de retención puede ser un componente de la propia parte del fármaco, que puede adaptarse o deformarse en una forma de retención, o la parte de retención puede ser un anclaje asociado con la parte del fármaco. Los ejemplos de configuraciones alternativas se describen en las solicitudes de patente de EE. UU. mencionadas anteriormente.

Otras características del dispositivo

La parte del depósito de fármaco puede incluir un recubrimiento o una funda, que puede ser sustancialmente impermeable al agua o relativamente menos permeable al agua que la parte del depósito de fármaco para reducir o alterar el área de superficie osmótica o difusiva del cuerpo del dispositivo. Por lo tanto, la velocidad de liberación puede controlarse o dirigirse de forma independiente con un ajuste reducido de las características deseadas del dispositivo, tales como el tamaño, la forma, el material, la permeabilidad, el volumen, la carga útil del fármaco, la flexibilidad y la constante de muelle, entre otros. Para lograr la velocidad de liberación, el recubrimiento o la funda pueden cubrir todo o cualquier parte del cuerpo del dispositivo, y el recubrimiento o la funda puede ser relativamente uniforme o puede variar en grosor, tamaño, forma, posición, ubicación, orientación y materiales, entre otros y combinaciones de los mismos. Además, se pueden proporcionar múltiples recubrimientos o fundas a lo largo de diferentes partes del cuerpo del dispositivo, alrededor del mismo depósito de fármaco o diferentes depósitos de fármaco que alojan las mismas o diferentes formulaciones del fármaco. En los casos en los que la parte del depósito de fármaco está formada por un tubo de silicona, por ejemplo, se puede formar un recubrimiento a partir del parileno, mientras que se puede formar una funda a partir de un polímero tal como poliuretano o silicona curable, u otro material de recubrimiento o funda biocompatible conocido en la técnica. En algunas realizaciones, el recubrimiento o la funda pueden colocarse en el tubo entre el extremo y el orificio de modo que el agua que se filtra a través del tubo adyacente al extremo pueda pasar a través de la parte del tubo cubierta por la funda y salir por el orificio, reduciendo o evitando el aislamiento o el estancamiento del fármaco bajo la funda. Los recubrimientos y las fundas, así como las ecuaciones para seleccionar tales diseños, se describen en la publicación de patente US 2009/0149833.

En una realización, el dispositivo incluye al menos una parte o estructura radiopaca para facilitar la detección o visualización (p. ej., mediante obtención de imágenes por rayos X o fluoroscopia) del dispositivo por un médico como parte del procedimiento de implantación o extracción. En una realización, el tubo está construido de un material que incluye un material de relleno radiopaco, tal como sulfato de bario u otro material radiopaco conocido en la técnica. Algunos tubos pueden hacerse radiopacos mezclando materiales de relleno radiopacos, tales como sulfato de bario u otro material adecuado, durante el procesamiento de los tubos. El material radiopaco también puede asociarse con el marco de retención. Por ejemplo, se puede enrollar un alambre de platino alrededor de los extremos del alambre elástico y cubrirlo con un material suavizante. Se pueden usar imágenes por ultrasonido. La fluoroscopia puede ser el método preferido durante el despliegue/recuperación del dispositivo no erosionable, ya que proporciona imágenes precisas en tiempo real de la posición y orientación del dispositivo al médico que realiza el procedimiento.

En una realización, el cuerpo del dispositivo de suministro de fármacos implantable incluye además al menos una característica de recuperación, tal como una estructura que facilita el retiro del dispositivo de la cavidad corporal, por ejemplo, para el retiro de un cuerpo del dispositivo no reabsorbible tras la liberación de la formulación del fármaco.

Un ejemplo de una característica de recuperación es una cuerda, formada por un material biocompatible. La cuerda puede fijarse a una parte media o a una parte extrema del dispositivo de suministro de fármacos. En algunas realizaciones, la cuerda está dimensionada para extenderse a lo largo de la uretra desde la vejiga hasta el exterior del cuerpo, en cuyo caso un extremo proximal de la cuerda puede colocarse fuera del cuerpo una vez que el dispositivo se ha colocado en la vejiga. La cuerda también puede tener un tamaño más corto, de modo que una vez que el dispositivo se coloca en la vejiga, el extremo proximal de la cuerda se coloca en la uretra en una ubicación a la que puede llegar un médico. En un caso, el dispositivo puede extraerse de la vejiga enganchando la cuerda para tirar del dispositivo a través de la uretra. En tales realizaciones, el diámetro de la cuerda puede dimensionarse para encajar cómodamente en la uretra durante el período de implantación. En otras realizaciones, la cuerda está dimensionada para implantarse completamente en la vejiga con el dispositivo, en cuyo caso la cuerda facilita la localización y el agarre del dispositivo dentro de la vejiga utilizando un instrumento de retiro colocado en la uretra, tal como un cistoscopio o catéter.

En realizaciones en las que la cuerda está fijada a una parte media del dispositivo de suministro de fármacos, el dispositivo puede plegarse sobre sí mismo al entrar en el instrumento de retiro o en la uretra. El plegado en la parte media puede facilitarse una vez que el dispositivo de suministro de fármacos haya liberado al menos una parte del fármaco o esté vacío. En realizaciones en las que la cuerda está fijada a una parte terminal del dispositivo de suministro de fármacos, el dispositivo puede adoptar la forma de despliegue a medida que entra en el instrumento de retiro o en la uretra. Por lo tanto, la forma de despliegue también puede considerarse una forma de recuperación en tales realizaciones.

Las realizaciones de las características de recuperación se describen en la publicación de patente US 2007/0202151 A1. En estas y en otras modalidades, el dispositivo se puede recuperar utilizando instrumentos de agarre endoscópicos convencionales, tales como pinzas de cocodrilo o pinzas ópticas de tres o cuatro puntas. Por ejemplo, si el dispositivo tiene una parte en forma de O o enrollada, el retiro del dispositivo puede facilitarse mediante esos instrumentos de sujeción.

Combinación de los componentes

La parte del depósito de fármaco y la parte del marco de retención están asociadas entre sí para formar el dispositivo de suministro de fármacos. Se prevé una variedad de asociaciones diferentes. Por ejemplo, la parte del depósito de fármaco y la parte del marco de retención pueden estar alineadas al menos parcialmente. En otras palabras, la parte del depósito de fármaco puede extenderse a lo largo de una parte o de toda la longitud de la parte del marco de retención, sustancialmente paralela o coincidente con la parte del marco de retención. Un ejemplo de tal realización se muestra en lasfiguras 1-3. Lafigura 6también ilustra varias realizaciones alternativas en sección transversal. Como se muestra en los ejemplos F, G, H e I, el alambre del marco de retención puede extenderse a lo largo de una superficie exterior de la pared del depósito de fármaco, a lo largo de una superficie interior de la pared del depósito de fármaco, a través de la pared del depósito de fármaco o dentro de un área reforzada dentro o fuera de la pared. Como se muestra en los ejemplos J, K y L, el alambre elástico también puede colocarse dentro del interior del tubo soportado por una tela, que puede dividir el tubo en múltiples compartimentos. La tela puede estar perforada o no ser continua de otro modo, de modo que los compartimentos estén en comunicación entre sí, o la tela puede ser relativamente continua, de tal modo que los compartimentos estén separados entre sí para formar diferentes depósitos que puedan ser adecuados para contener diferentes formulaciones del fármaco. La tela puede estar formada por el mismo material que el tubo, o por un material que tenga una permeabilidad diferente al agua o a la orina, dependiendo de la realización. Como se muestra en los ejemplos M, N y O, el alambre elástico puede estar asociado con múltiples tubos, extendiéndose a lo largo o entre los tubos. El alambre elástico puede estar embebido en un área de refuerzo que une varios tubos discretos. Los tubos pueden contener las mismas o diferentes formulaciones del fármaco y también pueden estar formados por los mismos o diferentes materiales de construcción, tales como materiales que difieren en permeabilidad a la orina u otros fluidos acuosos o corporales.

En otras realizaciones, la parte del depósito de fármaco puede estar fijada solo a una parte del marco de retención. La parte del depósito de fármaco puede tener una primera y una segunda partes extremas que están fijadas a una parte del marco de retención. Las partes extremas del depósito de fármaco pueden terminar en el marco de retención, las partes extremas pueden superponerse al marco de retención, o una combinación de los mismos. La parte del depósito de fármaco puede orientarse con referencia a la parte del marco de retención de tal modo que la parte del depósito de fármaco se encuentre dentro del perímetro de la parte del marco de retención, más allá del perímetro de la parte del marco de retención, o una combinación de los mismos. Adicionalmente, se pueden asociar varias partes del depósito de fármaco con una sola parte del marco de retención. Los ejemplos A a E de lafigura 6ilustran tales realizaciones.

En otras realizaciones, la parte del depósito de fármaco y la parte del marco de retención pueden ser el mismo componente en algunas realizaciones. En tales casos, el dispositivo puede comprender un tubo formado en una configuración que tiene una constante elástica suficiente para retener el dispositivo en el cuerpo, como se describió anteriormente. También, la parte del depósito de fármaco puede envolverse alrededor de la parte del marco de retención, una o varias veces.

Las realizaciones descritas en la presente memoria pueden combinarse y variarse para producir otros dispositivos de suministro de fármacos que entran dentro del alcance de la presente descripción. Por ejemplo, la parte del depósito de fármaco puede fijarse a cualquier parte de la parte del marco de retención de cualquier manera. Se pueden proporcionar múltiples partes del depósito de fármaco, se puede dividir una única parte del depósito de fármaco, o una combinación de las mismas, lo que puede facilitar el suministro de múltiples fármacos diferentes al cuerpo, el suministro de diferentes formas de fármacos al cuerpo, el suministro de fármacos a velocidades variables al cuerpo, o una combinación de los mismos.

Además, cuando el dispositivo está en la forma de retención, la parte del marco de retención puede tener cualquier orientación con respecto a la parte del depósito de fármaco, ya sea dentro, fuera, por encima o por debajo de la parte del depósito de fármaco, o moviéndose con referencia a la parte del depósito de fármaco a medida que el dispositivo se mueve a través del sitio de implantación. Por ejemplo, el dispositivo100incluye una parte del marco de retención que se encuentra dentro del perímetro de la parte del depósito de fármaco. En otras realizaciones, el dispositivo incluye una parte del marco de retención que se encuentra debajo de la parte del depósito de fármaco (de tal modo que la parte del marco de retención no sería visible en lafigura 1). Se puede mantener una orientación particular entre las dos partes llenando la parte del marco de retención con un material de relleno, tal como un adhesivo de silicona, después de cargar el marco de retención. El material de relleno puede curarse o solidificarse para evitar el movimiento de una parte con respecto a la otra. También se pueden utilizar otros medios para mantener la orientación de la parte del marco de retención con respecto a la parte del depósito de fármaco.

La abertura se puede colocar dentro del perímetro del dispositivo, fuera del perímetro del dispositivo o en un plano superior o inferior del dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo100incluye una abertura118ubicada en un perímetro exterior del dispositivo, pero en otras realizaciones la abertura está ubicada en un plano superior del dispositivo. Ventajosamente, es menos probable que una abertura posicionada en el perímetro interior o en el plano superior o inferior del dispositivo quede posicionada directamente adyacente a una parte del sitio de implantación, tal como la pared de la vejiga, suministrando una gran cantidad de fármaco a una ubicación particular. La abertura también puede formarse en una ranura o hendidura definida entre las paredes de la parte del depósito de fármaco y las partes del marco de retención, de modo que las paredes sirvan como topes que impiden que la abertura se coloque directamente adyacente al sitio de implantación. Por ejemplo, la abertura118del dispositivo100podría, en cambio, formarse en una ranura o hendidura entre las paredes122y124.

Para facilitar la fabricación, la abertura puede formarse a través de la pared de la parte del depósito de fármaco en un lado opuesto a la parte del marco de retención, como se muestra en lafigura 3. Cuando la abertura se coloca opuesta a la parte del marco de retención, puede ser deseable fijar la parte del marco de retención debajo del dispositivo como se ha descrito anteriormente, de modo que la abertura quede posicionada encima del dispositivo, reduciendo el riesgo de que la abertura se posicione en el perímetro exterior del dispositivo. Sin embargo, son posibles otras configuraciones.

Debe observarse que el dispositivo400mostrado en lafigura 4tiene una forma y configuración ligeramente diferentes a las del dispositivo100mostrado en lafigura 1. Por ejemplo, los extremos del dispositivo400son relativamente más rectos que los extremos del dispositivo100. Los extremos más rectos pueden resultar porque el marco de retención del dispositivo400tiene partes extremas relativamente rectas, mientras que el marco de retención del dispositivo100tiene partes extremas relativamente curvas. Un marco de retención con partes extremas relativamente rectas puede ser menos propenso a perforar las paredes del cuerpo del dispositivo durante la carga del fármaco y posteriormente, reduciendo el riesgo de fallo del dispositivo después de la implantación. Sin embargo, se puede usar cualquier forma de marco de retención.

En la realización mostrada en lafigura 1, por ejemplo, el dispositivo100de suministro de fármacos es adecuado para suministrar un fármaco a la vejiga. El lumen108del depósito de fármaco puede tener un diámetro interior de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,3 mm, tal como de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,1 mm, un diámetro exterior de aproximadamente 1,7 a aproximadamente 3,7 mm, tal como de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 3,4 mm, y una longitud de aproximadamente 12 a 21 cm, tal como de aproximadamente 14 a 16 cm. El lumen108del depósito de fármaco puede contener de 10 a 100 comprimidos de fármaco cilíndricos, tales como minicomprimidos. Los minicomprimidos pueden tener cada uno un diámetro de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,3 mm, tal como de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,1 mm, y una longitud de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,7 mm, tal como de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,5 mm. Tales minicomprimidos pueden tener una carga útil de lidocaína de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 40,0 mg. Un ejemplo particular de un minicomprimido puede tener un diámetro de aproximadamente 1,52 mm, una longitud de aproximadamente 2,0 a 2,2 mm y una masa de aproximadamente 4,0 a 4,5 mg de lidocaína. Otro ejemplo particular de un minicomprimido puede tener un diámetro de aproximadamente 2,16 mm, una longitud de aproximadamente 2,9 a 3,2 mm y una masa de aproximadamente 11,7 a 13,1 mg de lidocaína. Otro ejemplo particular de un minicomprimido puede tener un diámetro de aproximadamente 2,64 mm, una longitud de aproximadamente 3,5 a 3,9 mm y una masa de aproximadamente 21,3 a 23,7 mg de lidocaína. Otro ejemplo particular de un minicomprimido puede tener un diámetro de aproximadamente 3,05 mm, una longitud de aproximadamente 4,1 a 4,5 mm y una masa de aproximadamente 32,7 a 36,9 mg de lidocaína. Sin embargo, se pueden usar otros diámetros, longitudes y masas.

Dentro de estos intervalos, el dispositivo puede diseñarse para suministrar entre aproximadamente 150 mg y 1000 mg de lidocaína a la vejiga, tal como aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 800 mg de lidocaína. Por ejemplo, se puede suministrar una carga útil menor desde un dispositivo más pequeño o desde un dispositivo cargado con menos comprimidos, llenándose el espacio restante del dispositivo con un espaciador o material de relleno.

Las configuraciones específicas anteriores son meras posibilidades del tipo de dispositivos que puede crear un experto en la técnica tras leer la presente descripción. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la parte del depósito de fármaco puede omitirse por completo, y la parte del marco de retención puede asociarse con otro componente para la retención en el cuerpo, tal como la vejiga. Los ejemplos de otros componentes incluyen equipos de diagnóstico, materiales de prueba y pequeños dispositivos electrónicos, como cámaras y sensores, entre otros.

II. Método de fabricación del dispositivo

Un ejemplo de un método (no reivindicado, que no forma parte de la invención) para fabricar un dispositivo de suministro de fármacos implantable puede incluir formar un dispositivo de suministro de fármacos, formar varios comprimidos de fármacos y cargar los comprimidos de fármacos en el dispositivo de suministro de fármacos.

En ejemplos, la formación del dispositivo de suministro de fármacos puede incluir uno o más de los siguientes subpasos: formar un cuerpo del dispositivo, formar un marco de retención, asociar el cuerpo del dispositivo con el marco de retención, y formar una o más aberturas en el cuerpo del dispositivo.

Formar el cuerpo del dispositivo puede incluir formar un cuerpo flexible que tenga paredes que definan un lumen del depósito de fármaco y un lumen del marco de retención. Por ejemplo, el cuerpo del dispositivo puede formarse extruyendo o moldeando un polímero, tal como silicona. En particular, formar el cuerpo del dispositivo puede incluir formar integralmente dos tubos o paredes que estén sustancialmente alineados y unidos a lo largo de un borde longitudinal. Alternativamente, los dos lúmenes pueden formarse por separado y unirse entre sí, tal como con un adhesivo. También se pueden emplear otros métodos para formar el cuerpo del dispositivo.

Formar un marco de retención puede incluir formar un alambre elástico a partir de, por ejemplo, una aleación superelástica o un material con memoria de forma y “ programar” el alambre elástico para que asuma naturalmente una forma relativamente expandida. Se puede utilizar un tratamiento térmico para programar el alambre elástico para que asuma la forma expandida. Por ejemplo, el marco de retención se puede formar formando el alambre elástico en forma de pretzel y tratando térmicamente el alambre elástico a una temperatura superior a 500 °C durante un período de más de cinco minutos. En realizaciones en las que el marco de retención comprende un elastómero de módulo bajo, el paso de formar el marco de retención vesical puede comprender formar uno o más enrolladores, bobinas, bucles o espirales en el marco de modo que el marco funcione como un muelle. Por ejemplo, el marco de retención puede formarse por extrusión, moldeado por inyección de líquido, moldeado por transferencia o moldeado por inserción, entre otros.

Asociar el cuerpo del dispositivo con el marco de retención puede comprender insertar el marco de retención en el lumen del marco de retención del cuerpo del dispositivo. En algunas realizaciones, un extremo distal del marco de retención está romo o está cubierto por una bola lisa de sección transversal aumentada durante la inserción del marco de retención en el lumen. La bola puede facilitar el avance del marco de retención a través del lumen del marco de retención sin perforar la pared del cuerpo del dispositivo. También en algunas realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede comprimirse ligeramente entre dos superficies durante la inserción del marco de retención. Al comprim ir el cuerpo del dispositivo, se alarga la abertura en el lumen del marco de retención, lo que facilita la carga. En algunos ejemplos, asociar el cuerpo del dispositivo con el marco de retención incluye además llenar el lumen del marco de retención con un material de relleno después de cargar el marco de retención. El material de relleno ocupa el resto del lumen no ocupado por el marco de retención, lo que reduce la capacidad del cuerpo del dispositivo para estirarse a lo largo, torcerse o girar alrededor del marco de retención. Por ejemplo, se puede inyectar o verter silicona u otro polímero en el lumen del marco de retención y dejar que se cure en el mismo. En otros ejemplos, asociar el cuerpo del dispositivo con la parte del marco de retención puede comprender formar integralmente las dos partes juntas, tal como mediante el sobremoldeo del cuerpo del dispositivo alrededor del marco de retención. La formación de una o más aberturas en el cuerpo del dispositivo puede incluir perforar con láser o picar mecánicamente uno o más orificios en el cuerpo del dispositivo. Las aberturas también pueden formarse simultáneamente con el cuerpo del dispositivo, tal como por ejemplo, moldeándolas con un penetrador, tal como se describe en la patente US 6.808.522 de Richards y col.

Los comprimidos de fármaco se fabrican mediante un proceso de compresión directa, un proceso de moldeado, u otros procesos conocidos en la técnica farmacéutica. Los métodos de formación de comprimidos de fármacos adecuados se describen en las solicitudes de patente de EE. UU. mencionadas anteriormente.

Los comprimidos de fármaco pueden cargarse en el dispositivo de suministro de fármacos colocando uno o más comprimidos de fármaco corriente arriba del dispositivo de suministro de fármacos, adyacentes a su entrada, e introduciendo los comprimidos de fármaco en el dispositivo de suministro de fármacos con un flujo de gas presurizado. Los métodos y sistemas de carga de comprimidos de fármacos adecuados se describen en las solicitudes de patente de EE. UU. mencionadas anteriormente. Pueden utilizarse otros métodos de carga de comprimidos de fármaco. Algunos pasos o subpasos del método de fabricación de un dispositivo de suministro de fármacos implantable pueden realizarse en otros órdenes o simultáneamente. Por ejemplo, el marco de retención puede asociarse con el cuerpo del dispositivo antes o después de que las unidades de fármaco se carguen en el cuerpo del dispositivo. De modo similar, las aberturas pueden formarse en el cuerpo del dispositivo antes o después de cargar los comprimidos de fármaco. En los ejemplos, el método (no reivindicado, que no forma parte de la invención) para fabricar un dispositivo de suministro de fármacos implantable puede incluir además dividir el lumen del depósito de fármaco en múltiples depósitos de fármaco discretos, tal como colocando una o más estructuras de partición dentro del lumen del depósito de fármaco de forma alterna con la carga de los comprimidos de fármaco. En los ejemplos, el método (no reivindicado, que no forma parte de la invención) puede incluir además sellar los comprimidos de fármaco en el cuerpo del dispositivo. El método (no reivindicado, que no forma parte de la invención) también puede incluir asociar una o más estructuras de control de la liberación con el lumen del depósito de fármaco, tal como una funda o recubrimiento colocado sobre al menos una parte de la superficie del cuerpo del dispositivo para controlar la velocidad de liberación del fármaco o una membrana degradable colocada sobre o en una o más de las aberturas para controlar el tiempo inicial de liberación del fármaco a través de las mismas.

III. Uso y aplicaciones del dispositivo

El dispositivo puede implantarse en una cavidad corporal o lumen y puede liberar posteriormente uno o más fármacos para el tratamiento de una o más condiciones, localmente a uno o más tejidos en el sitio de despliegue y/o regionalmente a otros tejidos distales del sitio de despliegue. La liberación puede controlarse durante un período prolongado. Después de eso, el dispositivo puede retirarse, reabsorberse, excretarse, o alguna combinación de los mismos.

En un ejemplo, el dispositivo se implanta pasando el dispositivo de suministro de fármacos a través de un instrumento de despliegue y liberando el dispositivo del instrumento de despliegue hacia el cuerpo. En los casos en los que el dispositivo se despliega en una cavidad corporal, tal como la vejiga, el dispositivo adopta una forma de retención, tal como una forma expandida o de perfil más alto, una vez que el dispositivo emerge del instrumento de despliegue hacia la cavidad. Un ejemplo se ilustra en lafigura 7, que muestra que el dispositivo700asume una forma de retención cuando el dispositivo sale de un instrumento702de despliegue. El instrumento702de despliegue puede ser cualquier dispositivo de lumen adecuado, tal como un catéter, un catéter uretral o un cistoscopio. Estos términos se utilizan indistintamente en la presente memoria, salvo se indique expresamente de cualquier otro modo. El instrumento1102de despliegue puede ser un dispositivo comercializado o un dispositivo especialmente adaptado para los dispositivos de suministro de fármacos presentes.

Una vez implantado, el dispositivo puede liberar el fármaco. El dispositivo puede proporcionar una liberación prolongada, continua, intermitente, o periódica de una cantidad deseada de fármaco durante un período de tiempo deseado, predeterminado. En las realizaciones, el dispositivo puede suministrar la dosis deseada de fármaco durante un período extendido, tal como 12 horas, 24 horas, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, o 20, 25, 30, 45, 60, o 90 días, o más. La velocidad de suministro y la dosificación del fármaco pueden seleccionarse dependiendo del fármaco que se suministre y de la enfermedad o condición que se esté tratando.

El dispositivo comprende un fármaco en forma sólida, la elución del fármaco del dispositivo ocurre después de la disolución del fármaco dentro del dispositivo. El fluido corporal ingresa al dispositivo, entra en contacto con el fármaco y solubiliza el fármaco, y después de eso el fármaco disuelto se difunde desde el dispositivo o fluye desde el dispositivo bajo presión osmótica o a través de difusión. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse al entrar en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se implanta en la vejiga.

Posteriormente, el dispositivo puede recuperarse del cuerpo, tal como en los casos en los que el dispositivo no es reabsorbible o de cualquier otro modo es necesario retirarlo. Los dispositivos de recuperación para este propósito son conocidos en la técnica o pueden producirse especialmente. El dispositivo también puede ser total o parcialmente bioabsorbible, de tal modo que la recuperación no sea necesaria, ya que todo el dispositivo se reabsorbe o el dispositivo se degrada lo suficiente para expulsarlo de la vejiga durante la micción. Es posible que el dispositivo no se recupere o reabsorba hasta que se haya liberado parte del fármaco, o preferiblemente la mayor parte o todo el fármaco. Si es necesario, un nuevo dispositivo cargado de fármaco puede implantarse posteriormente, durante el mismo procedimiento que la extracción o en un momento posterior.

Lafigura 8ilustra la implantación de un dispositivo800en la vejiga, en donde se muestra la anatomía masculina adulta a modo de ejemplo. Se puede insertar un instrumento802de despliegue a través de la uretra hasta la vejiga, y el dispositivo800se puede pasar a través del instrumento802de despliegue impulsado por un estilete, un flujo de lubricante u otro fluido, por ejemplo, hasta que el dispositivo800salga a la vejiga. Por lo tanto, el dispositivo se implanta en la vejiga de un paciente humano masculino o femenino que necesite tratamiento, ya sea adulto o niño. El dispositivo puede desplegarse en la vejiga de un paciente en un procedimiento independiente o junto con otro procedimiento o cirugía urológica o de otro tipo, ya sea antes, durante, o después del otro procedimiento. El dispositivo puede liberar uno o más fármacos que se suministran a los tejidos locales y/o regionales para terapia o profilaxis, ya sea perioperatoriamente, posoperatoriamente, o ambas.

En un ejemplo, el dispositivo implantable, con una carga útil de fármaco autónoma, se despliega completamente dentro de la vejiga para proporcionar un suministro local sostenido de al menos un fármaco localmente a la vejiga en una cantidad eficaz. Tras el desplieguein vivodel dispositivo, al menos una parte de la carga útil del fármaco se libera del dispositivo de forma sustancialmente continua durante un período prolongado, al urotelio y posiblemente a los tejidos cercanos, en una cantidad eficaz para proporcionar tratamiento o mejorar la función de la vejiga en el paciente. En una realización preferida, el dispositivo reside en la vejiga liberando el fármaco durante un período predeterminado, tal como dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes o más.

En tales casos, el dispositivo puede utilizarse para tratar la cistitis intersticial, la cistitis por radiación, el dolor pélvico, el síndrome de vejiga hiperactiva, el cáncer de vejiga, la vejiga neurógena, la disfunción neuropática o no neuropática del esfínter vesical, la infección, el dolor posquirúrgico u otras enfermedades, trastornos, y condiciones tratadas con fármacos suministrados a la vejiga. El dispositivo puede suministrar fármacos que mejoran la función de la vejiga, tal como la capacidad de la vejiga, la conformidad y/o la frecuencia de las contracciones desinhibidas, que reducen el dolor y las molestias en la vejiga u otras áreas cercanas, o que tienen otros efectos, o combinaciones de los mismos. El dispositivo desplegado en la vejiga también puede suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos a otros sitios genitourinarios dentro del cuerpo, tales como otras ubicaciones dentro de los sistemas urológico o reproductivo del cuerpo, incluidos uno o ambos riñones, la uretra, uno o ambos uréteres, el pene, los testículos, una o ambas vesículas seminales, uno o ambos conductos deferentes, uno o ambos conductos eyaculatorios, la próstata, la vagina, el útero, uno o ambos ovarios, o una o ambas trompas de Falopio, entre otros, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos puede utilizarse en el tratamiento de cálculos renales o fibrosis, disfunción eréctil, entre otras enfermedades, trastornos, y condiciones.

En algunos ejemplos, el dispositivo de suministro de fármacos intravesical se despliega en la vejiga de un paciente para el suministro regional de fármacos a uno o más sitios genitourinarios cercanos. El dispositivo puede liberar el fármaco localmente en la vejiga y regionalmente en otros sitios cercanos a la vejiga. Tal suministro puede proporcionar una alternativa a la administración sistémica, que puede conllevar efectos secundarios indeseables o resultar en una biodisponibilidad insuficiente del fármaco.

En un ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos intravesical se implanta en una vejiga para suministrar localmente un agente anestésico local para el tratamiento del dolor que surge de cualquier fuente, tal como una enfermedad o trastorno en los tejidos genitourinarios, o el dolor derivado de cualquier procedimiento de la vejiga, tal como cirugía, cateterización, ablación, implantación de dispositivos médicos o retiro de cálculos u objetos extraños, entre otros.

En algunos casos, el dispositivo puede liberar un agente anestésico local en la vejiga para el suministro regional a sitios cercanos, como se describe en elejemplo 9a continuación. El agente anestésico local puede facilitar el tratamiento del dolor cercano que surge de cualquier fuente. Por ejemplo, el dispositivo puede liberar un agente anestésico local en la vejiga con el propósito de tratar el dolor posoperatorio en sitios distintos de la vejiga. En un ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos implantado en la vejiga puede liberar un fármaco para tratar el dolor posoperatorio asociado con el paso de un dispositivo médico en o a través de un uréter. El dispositivo también puede lograr el suministro regional de fármacos distintos de los agentes anestésicos locales, y el dispositivo, mediante el suministro regional, puede tratar condiciones distintas del dolor posoperatorio.

En un ejemplo particular, un dispositivo que tiene una carga útil de lidocaína puede suministrarse a la vejiga, y la lidocaína puede liberarse continuamente del dispositivo durante un período prolongado. En una realización, el suministro local de lidocaína al urotelio de la vejiga se proporciona a partir de los dispositivos descritos actualmente, que se han desplegado en la vejiga de manera que se logra un nivel sostenido de lidocaína por encima de la concentración que podría obtenerse durante un período prolongado a través de la instilación, pero sin el pico inicial elevado observado con la instilación y sin concentraciones sistémicas significativas. De este modo, se puede implantar una pequeña carga útil, lo que reduce el riesgo de efectos sistémicos en caso de fallo del dispositivo. La implantación de la lidocaína en forma sólida permite reducir aún más el tamaño del dispositivo para disminuir la irritación de la vejiga y la incomodidad del paciente. La lidocaína se puede administrar sin tener en cuenta el pH de la orina. En una realización, el dispositivo puede tener dos cargas útiles de fármaco que se liberan en momentos diferentes. La primera carga útil puede adaptarse para una liberación relativamente rápida, mientras que la segunda carga útil puede adaptarse para una liberación más continua. Por ejemplo, la primera carga útil puede estar en forma líquida o puede alojarse en una bomba osmótica de acción relativamente rápida, tal como un tubo de silicona que tiene una pared relativamente más delgada, mientras que la segunda carga útil puede estar en forma sólida o puede alojarse en una bomba osmótica que experimenta un retraso inicial o un tiempo de inducción antes de liberarse, tal como un tubo de silicona que tiene una pared relativamente más gruesa. Por lo tanto, el método puede liberar continuamente lidocaína en la vejiga durante una fase aguda inicial y durante una fase de mantenimiento. Tal método puede compensar un tiempo de inducción inicial del dispositivo.

Métodos de utilización (no reivindicados, que no forman parte de la invención) del dispositivo tolerable e imperceptible

Losejemplos 4, 5, 6 y 7describen estudiosin vivoque muestran que los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria, una vez desplegados en la vejiga de un ser humano o un perro, pueden tolerarse sorprendentemente bien y, en el caso de los seres humanos, de forma más inesperada, pueden pasar esencialmente desapercibidos en la vejiga. Es decir, el dispositivo descrito en la presente memoria no puede ser percibido por el paciente. Basándose en este descubrimiento de tolerabilidad, se pueden proporcionar ciertos métodos nuevos de tratamiento de pacientes humanos.

Este atributo de los dispositivos actuales permite a los médicos seleccionar terapias farmacológicas para indicaciones donde el simple hecho de ser tolerable no supere el beneficio obtenido con el suministro del fármaco. El dispositivo altamente tolerable (imperceptible) descrito en la presente memoria puede extender la farmacoterapia local a la vejiga más allá de aquellos pacientes con altas necesidades médicas insatisfechas, para incluir a aquellos que tal vez deseen considerar alternativas terapéuticas a las estrategias actuales. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de vejiga hiperactiva refractaria (que no responden a uno o más agentes anticolinérgicos debido a la falta de eficacia o a los efectos secundarios) probablemente tolerarían un sistema de suministro local de fármacos que podría tener un perfil de tolerabilidad inferior al favorable. Sin embargo, un dispositivo que no se nota en la vejiga podría extender el tratamiento a los pacientes con enfermedades menos graves y competir directamente con la utilización de anticolinérgicos orales de primera línea. Otro ejemplo es para el tratamiento de pacientes con infecciones crónicas del tracto urinario. El tratamiento estándar es utilizar antibióticos por vía oral diariamente durante meses para suprimir las infecciones de la vejiga. El dispositivo altamente tolerable que se describe aquí puede sustituir la terapia oral crónica y proporcionar una opción terapéutica superior debido a que no preocupa tanto el cumplimiento del paciente (olvido de una dosis), lo que puede provocar resistencia bacteriana. Otros ejemplos donde la tolerabilidad de la vejiga es una preocupación principal incluyen cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, incontinencia urinaria, incontinencia de urgencia, incontinencia neurogénica, trigonitis, vejiga neurógena espástica, vejiga neurógena flácida, infección de vejiga, infección de próstata, infección de uretra, dolor perioperatorio asociado con procedimientos urológicos o cirugía, y dolor posoperatorio asociado con procedimientos urológicos o cirugía.

En un ejemplo, el método (no reivindicado, que no forma parte de la invención) incluye seleccionar un paciente que necesita tratamiento en la vejiga donde la tolerabilidad del tratamiento es una preocupación principal; desplegar un dispositivo de suministro de fármacos en la vejiga del paciente; y liberar un fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos desplegado, en donde el dispositivo de suministro de fármacos desplegado es inusualmente bien tolerado por el paciente. Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase “ paciente que necesita tratamiento en la vejiga donde la tolerabilidad del tratamiento es una preocupación principal” significa que al menos una terapia farmacológica alternativa, p. ej., una terapia farmacológica oral, está disponible para su administración al paciente con el propósito de satisfacer la necesidad de tratamiento del paciente, terapia alternativa que no incluye el despliegue de un dispositivo de suministro de fármacos en la vejiga del paciente. La selección de tal paciente se realiza antes de saber si la terapia farmacológica oral alternativa sería eficaz en el paciente en particular. La tolerabilidad no es una preocupación principal donde el paciente necesita tratamiento para una afección que pone en peligro su vida o donde no hay ninguna terapia farmacológica oral disponible y eficaz para el paciente. La tolerabilidad es una preocupación principal donde el paciente necesita tratamiento para una condición crónica donde existen y están disponibles tratamientos farmacológicos alternativos de primera línea.

En un ejemplo, se proporciona un método de tratamiento de un paciente humano (no reivindicado, que no forma parte de la invención) que incluye (i) seleccionar un paciente que necesita tratamiento en la vejiga, donde la tolerabilidad del tratamiento es una preocupación principal; (ii) desplegar un dispositivo de suministro de fármacos en la vejiga del paciente a través de la uretra del paciente; y (iii) liberar un fármaco en la vejiga desde el dispositivo de suministro de fármacos desplegado durante un período de tratamiento, que puede durar varios días o semanas. En una realización preferida, el paciente no puede sentir el dispositivo desplegado dentro de su vejiga durante al menos la mayor parte del período de tratamiento.

La presente invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1: Un dispositivo de suministro de fármacos

Se creó un dispositivo de suministro de fármacos, ilustrado esquemáticamente en lafigura 9,según la descripción proporcionada anteriormente. El dispositivo incluía un cuerpo de silicona con dos lúmenes. Se cargó un lumen más grande con comprimidos sólidos de clorhidrato de lidocaína para una carga útil total de fármaco de aproximadamente 275 mg. Se cargó un lumen más pequeño con una forma de alambre de nitinol que tenía un diámetro de aproximadamente 0,23 mm. La forma de alambre de nitinol retenía generalmente el dispositivo en la forma de reposo ilustrada. En la forma de reposo, el dispositivo generalmente descansaba en un plano definido por un eje menor o corto, que era un eje de simetría para el dispositivo, y un eje mayor o largo, que generalmente era perpendicular al eje menor o corto. El ancho o dimensión máxima del dispositivo a lo largo del eje mayor era de aproximadamente 35 mm, y la altura o dimensión máxima del dispositivo a lo largo del eje menor era de aproximadamente 30 mm. El grosor del dispositivo, en una dirección perpendicular al plano de reposo, era de aproximadamente 2,6 mm. Cuando se desenrolló, el dispositivo tenía una longitud de aproximadamente 17 cm. La densidad del dispositivo cuando se cargó con comprimidos y se secó fue de aproximadamente 1,15 g/cm3.

Ejemplo 2: Un dispositivo de placebo

También se fabricó un dispositivo placebo. El dispositivo placebo era idéntico al dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 1, excepto que el dispositivo no contenía ningún comprimido de fármaco en su lumen más grande. Por lo tanto, el dispositivo placebo tenía los mismos parámetros que el dispositivo del ejemplo 1, excepto que el dispositivo placebo tenía una densidad de aproximadamente 0,62 g/cm3.

Ejemplo 3: Otro dispositivo de suministro de fármacos

Se creó otro dispositivo de suministro de fármacos, ilustrado esquemáticamente en la figura 10, según la descripción proporcionada anteriormente. El dispositivo incluía un cuerpo de silicona con dos lúmenes. Se cargó un lumen más grande con comprimidos sólidos de clorhidrato de lidocaína para una carga útil total de fármaco de aproximadamente 895 mg. Se cargó un lumen más pequeño con una forma de alambre de nitinol que tenía un diámetro de aproximadamente 0,28 mm. La forma de alambre de nitinol generalmente retenía el dispositivo en la forma de reposo ilustrada. En la forma de reposo, el dispositivo generalmente descansaba en un plano definido por un eje menor o corto, que era un eje de simetría para el dispositivo, y un eje mayor o largo, que generalmente era perpendicular al eje menor o corto. El ancho o dimensión máxima del dispositivo a lo largo del eje mayor era de aproximadamente 45 mm, y la altura o dimensión máxima del dispositivo a lo largo del eje menor era de aproximadamente 35 mm. El grosor del dispositivo, en una dirección perpendicular al plano de reposo, era de aproximadamente 3,75 mm. Cuando se desenrolló, el dispositivo tenía una longitud de aproximadamente 17 cm. La densidad del dispositivo cuando se cargó con comprimidos y se secó fue de aproximadamente 1,20 g/cm3.

Ejemplo 4: Primer estudio de tolerabilidad

Se realizó un estudio de fase 1 (TAR-100-101) para evaluar la tolerancia del sujeto a un dispositivo de suministro de fármacos según la presente descripción. En el estudio participaron diez mujeres voluntarias sanas y adultas. Los dispositivos de ensayo fueron sustancialmente similares al dispositivo de placebo descrito anteriormente con referencia al ejemplo 2. Siete sujetos recibieron un dispositivo de prueba. Los dispositivos se insertaron en la vejiga y se retiraron de ella a través de una cistoscopia. Los dispositivos se insertaron durante catorce días y, posteriormente, se retiraron. Tres sujetos fueron sometidos únicamente a un procedimiento simulado de cistoscopia, durante el cual no se implantó ni se retiró ningún dispositivo en el sujeto.

Los síntomas comunicados por los sujetos se capturaron mediante una escala analógica visual (VAS, por sus siglas en inglés) de evaluación de la tolerabilidad del sujeto (STA, por sus siglas en inglés). LA VAS de STA consistía en una línea horizontal de 100 mm con la palabra “ Típico” en el extremo izquierdo y la palabra “ No típ ico” en el extremo derecho. Se indicó a los sujetos que completaran la VAS de STA marcando el punto en la línea que describía su comportamiento al orinar en las últimas 24 horas y marcando el punto en la línea que describía la sensación en la vejiga en las últimas 24 horas. Adicionalmente, a los sujetos se les dio la opción de registrar cualquier comentario relacionado con sus respuestas a las preguntas anteriores. La STA se recopiló comenzando antes de la inserción<el día>1<del estudio como valor de referencia y en todos los días posteriores del estudio.>

Con respecto a la sensación en la vejiga, las experiencias de los sujetos que recibieron el dispositivo de prueba fueron en gran medida similares a las de los sujetos que se sometieron al procedimiento simulado. Con respecto a la conducta de evacuación urinaria, las experiencias de los sujetos que se sometieron y que recibieron el dispositivo de prueba también fueron en gran medida similares a las de los sujetos que se sometieron al procedimiento simulado. No se observaron efectos adversos graves en este estudio. El estudio mostró que el dispositivo de prueba fue bien tolerado. Ejemplo 5: Segundo estudio de tolerabilidad

Se realizó un estudio en animales en perros utilizando dispositivos de prueba sustancialmente según el dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 1. En el estudio se emplearon cuatro perros de raza mixta de gran tamaño. Se implantó un dispositivo de prueba en cada perro durante 14 días. Los dispositivos de prueba se toleraron bien durante el período de 14 días sin ninguna observación clínica significativa, tal como cambios en el peso, los hábitos alimenticios o la conducta de evacuación. El estudio mostró que el dispositivo de prueba fue bien tolerado en perros.<Ejemplo>6<: Tercer estudio de tolerabilidad>

Se realizó otro estudio con animales en perros utilizando dispositivos de prueba sustancialmente según el dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 1. En el estudio se emplearon nueve sabuesos hembras de raza mixta. Se colocó un dispositivo de prueba en la vejiga de cada perro mediante cistoscopia. El día 14 después de la colocación, se retiró el dispositivo de prueba y se colocó un segundo dispositivo de prueba del mismo tipo durante otros 14 días. Todos los dispositivos de prueba se conservaron durante los períodos de 14 días. Todos los dispositivos de prueba colocados en el primer período de tratamiento se identificaron en la vejiga y se retiraron mediante cistoscopia después de 14 días. Todos los dispositivos de prueba colocados en el segundo período de tratamiento se identificaron en la vejiga y se retiraron mediante cistoscopia o necropsia después de 14 días. No se anuló prematuramente ningún dispositivo de prueba. Los dispositivos de prueba se toleraron bien en perros sabuesos hembras de raza mixta durante 14 días. No hubo cambios relacionados con el dispositivo de prueba en las observaciones clínicas, el peso corporal, el consumo de alimentos, los exámenes oftalmológicos, los electrocardiogramas y los parámetros hematológicos, de coagulación y de química clínica. No hubo evidencia de toxicidad local o sistémica.

Ejemplo 7: Cuarto estudio de tolerabilidad

Se realizó otro estudio con animales en perros utilizando dispositivos de prueba sustancialmente según el dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 3. En el estudio se emplearon siete sabuesos hembras de raza mixta. Se colocó un dispositivo de prueba en la vejiga de algunos de los sabuesos mediante cistoscopia, mientras que a otros sabuesos se les sometió a un procedimiento de cistoscopia simulada en el que no se colocó ningún dispositivo en la vejiga. El día 14 después de la colocación, se retiró el dispositivo de prueba y se colocó un segundo dispositivo de prueba del mismo tipo durante otros 14 días, o se realizó un segundo procedimiento simulado para el grupo simulado. Todos los dispositivos de prueba se conservaron en perros sabuesos hembras de raza mixta durante 14 días. Todos los dispositivos de prueba colocados en el primer período de tratamiento se identificaron en la vejiga y se retiraron mediante cistoscopia después de 14 días. Todos los dispositivos de prueba colocados en el segundo período de tratamiento se identificaron en la vejiga y se retiraron mediante cistoscopia o necropsia después de 14 días. No se anuló prematuramente ningún dispositivo de prueba. Los dispositivos de prueba se toleraron bien en perros sabuesos hembras de raza mixta durante 14 días. No hubo cambios relacionados con el dispositivo de prueba en las observaciones clínicas, el peso corporal, el consumo de alimentos, los exámenes oftalmológicos, los electrocardiogramas y los parámetros hematológicos, de coagulación y de química clínica. No hubo evidencia de toxicidad local o sistémica.

<Ejemplo>8<: Resistencia a la compresión para varios dispositivos>

Se realizaron pruebas de compresión en varios dispositivos para analizar el comportamiento de compresión de los dispositivos cuando se exponen a fuerzas de compresión. Se sometieron cinco dispositivos diferentes a las pruebas de compresión, y los resultados de las pruebas se resumen en las figuras11y12. Los dispositivos probados incluían un alambre de nitinol que tenía un diámetro de aproximadamente 0,23 mm (mostrado en las figuras11y12como la forma de alambre de 0,009 pulgadas de grosor), un alambre de nitinol que tenía un diámetro de aproximadamente<0,28 mm de grosor (mostrado en las figuras 11 y 12 como la forma de alambre de>0,011<pulgadas de grosor), un>dispositivo cargado de fármaco que era sustancialmente sim ilar al dispositivo descrito anteriormente en elejemplo 1(mostrado en las figuras11y12como dispositivo A), un dispositivo placebo que era sustancialmente similar al dispositivo descrito anteriormente en elejemplo 2(mostrado en las figuras11y12como el dispositivo placebo para el dispositivo A), y un dispositivo cargado de fármaco que era sustancialmente similar al dispositivo descrito anteriormente en elejemplo 3(mostrado en las figuras11y12como dispositivo B). Tanto el dispositivo placebo como los dispositivos cargados se irradiaron con rayos gamma con una dosis de 25 kGy.

Los dispositivos se sometieron a pruebas de compresión. Los datos se recopilaron para un ciclo de compresión. Lafigura 11ilustra la compresión a lo largo del eje largo, es decir, la compresión que tiende a cambiar la forma del dispositivo a lo largo de su eje más largo cuando se aplica una fuerza de compresión al dispositivo a lo largo de su eje más largo, mientras que lafigura 12ilustra la compresión a lo largo del eje corto, es decir, la compresión que tiende a cambiar la forma del dispositivo a lo largo de su eje más corto cuando se aplica una fuerza de compresión al dispositivo a lo largo de su eje más corto.

Para las pruebas, la velocidad de compresión se estableció en 30 mm/min y se registró la carga de compresión mientras se variaba el espacio entre dos placas de compresión. Los dispositivos se comprimieron hasta que el espacio entre las dos placas de compresión fue de 15 mm. Los resultados de las pruebas se representan gráficamente en las figuras11y12. Para cada dispositivo de cada gráfico, la curva superior se obtuvo durante la compresión y la curva inferior se obtuvo durante la relajación.

La fuerza ejercida por el dispositivo cargado delejemplo 1durante la compresión hasta una distancia de separación de 30 mm fue inferior a 0,01 N tanto en el eje largo como en el corto. La fuerza ejercida por el dispositivo placebo delejemplo 2durante la compresión fue, de modo similar, menor que 0,01 N tanto en el eje largo como en el corto, a la misma distancia de separación. Finalmente, la fuerza ejercida por el dispositivo cargado delejemplo 3durante la compresión hasta una distancia de separación de 30 mm fue de 0,1 N tanto en el eje largo como en el corto. Ejemplo 9: Suministro regional de fármacos

Se realizó un estudio en conejos para investigar la biodistribución de la lidocaína suministrada desde un dispositivo de suministro de fármacos implantado en la vejiga. Se usaron cuatro conejos en el experimento. Cada conejo tenía un dispositivo de prueba implantado en su vejiga. Los dispositivos de prueba tenían la forma y configuración generales mostradas en lafigura 6.Dos de los conejos recibieron un dispositivo de prueba que alojaba 2 mg de lidocaína y se sacrificaron después de tres días, mientras que los otros dos conejos recibieron un dispositivo de prueba que alojaba 4 mg de lidocaína y se sacrificaron después de seis días.

El dispositivo de ensayo que contenía 2 mg de lidocaína incluía una forma de alambre de nitinol y un tubo de silicona cargado con fármaco. La forma del alambre tenía un grosor de 0,2286 mm y estaba recubierta con tubos de silicona que tenían un diámetro interior de 0,508 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 0,9398 mm. El tubo de silicona cargado con fármaco tenía un diámetro interior de aproximadamente 0,3048 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 0,635 mm. El tubo se cargó con aproximadamente 2 mg de lidocaína y se selló por ambos extremos. Se formó un orificio con un diámetro de aproximadamente 50 pm alrededor de la mitad del tubo, y el tubo se fijó a la forma de alambre de nitinol, abarcando su ancho principal. En general, el dispositivo tenía aproximadamente 30 mm de ancho a lo largo de su eje mayor, aproximadamente 25 mm de ancho alrededor de su eje menor y aproximadamente 1 mm de grosor.

El dispositivo de prueba que alojaba 4 mg de lidocaína tenía prácticamente la misma configuración que el dispositivo de<prueba que alojaba>2<mg de lidocaína, excepto que el tubo de silicona tenía un diámetro interior de aproximadamente>0,508 mm y un diámetro exterior de 0,9398 mm, y el tubo estaba cargado con aproximadamente 4 mg de lidocaína.

Se tomaron muestras de tejido de cada uno de los conejos, en particular de la vejiga, los uréteres, el riñón, el corazón, la médula espinal y la uretra del pene de cada conejo. Las muestras de uréter se tomaron de la porción distal de cada uréter. Las muestras de riñón se tomaron de la corteza y la médula de un lóbulo. Las muestras de corazón se tomaron del miocardio en el vértice. Las muestras de médula espinal se tomaron mediante laminectomía de L5 a L7. Las muestras se sometieron a un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) para detectar la lidocaína y sus metabolitos.

Lafigura 13es un gráfico de biodistribución que muestra la concentración de lidocaína/tejido para cada uno de los conejos en cada una de las ubicaciones muestreadas. Para cada ubicación muestreada, lafigura 13ilustra la concentración detectada en el primer conejo de tres días en el extremo izquierdo, el segundo conejo de tres días en el centro izquierdo, el primer conejo de seis días en el centro derecho y el segundo conejo de seis días en el extremo derecho. Como se muestra, los dispositivos implantados en la vejiga suministraron concentraciones más altas de lidocaína al tejido de la vejiga y a los sitios genitourinarios cercanos, tales como los riñones, los uréteres y la uretra peniana; mientras que se administraron concentraciones más bajas de lidocaína a otros sitios, como el corazón y la médula espinal. Para los dos conejos que fueron sacrificados después de seis días, también se tomaron muestras del líquido cefalorraquídeo justo antes de la eutanasia mediante una punción de la médula espinal en L7. No se detectó lidocaína en el líquido cefalorraquídeo de ninguno de los conejos.

Ejemplo 10: Resistencia a las fuerzas hidrodinámicas durante la micción

Se llevó a cabo un experimento de evacuación para determ inar empíricamente si los dispositivos con la forma descrita anteriormente con referencia a lafigura 1podían resistir las fuerzas hidrodinámicas durante la micción. Cualquier parte del dispositivo que se encuentre justo por encima del orificio uretral interno durante la micción estará sometida a la fuerza hidrodinámica. Se pensaba que cada dispositivo resistiría las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la micción si su alambre asociado tuviera una rigidez suficiente.

Se probaron dos dispositivos. Uno era sustancialmente similar al dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 1y el otro era sustancialmente similar al dispositivo descrito anteriormente con referencia alejemplo 2. Se calculó que el primer dispositivo tenía una constante de muelle de flexión de aproximadamente 890 N/m, y se calculó que el segundo dispositivo tenía una constante de muelle de flexión de aproximadamente 2000 N/m. El término “ constante de muelle de flexión” generalmente connota la constante de muelle relacionada con la flexión perpendicular al eje del alambre. Mediante el análisis lineal, se obtuvo una correlación entre la fuerza y el desplazamiento.

El experimento se realizó en un tubo vertical de PVC con un globo de látex abierto en el extremo inferior, asegurado en su lugar mediante una tapa con un orificio perforado. La evacuación se simuló llenando el tubo de PVC con agua jabonosa hasta una altura predeterminada y, a continuación, permitiendo que el agua fluyera libremente a través del cuello del globo<de látex. El cuello se limitó a un diámetro de aproximadamente>6<mm, controlado por el orificio perforado en la tapa, ya que el diámetro del orificio uretral interno en las mujeres es de aproximadamente>6<mm. Se descubrió que ambos dispositivos>que se modelaron y probaron resistieron de hecho las fuerzas hidrodinámicas durante el experimento de evacuación. Otra observación fue que los dispositivos no experimentarían las fuerzas hidrodinámicas más severas durante la evacuación si los dispositivos flotaran al principio del proceso, cuando se producen las fuerzas hidrodinámicas más severas. El dispositivo flotante se acercó a la abertura hacia el final de la evacuación, cuando las velocidades del fluido y los caudales del agua que salía por el orificio eran menores. Se observó que un dispositivo podría evitar la evacuación potencial simplemente al no estar ubicado cerca de la abertura cuando comenzaba la micción, tal como al tener una densidad ligeramente inferior. Un dispositivo de este tipo todavía necesitaría una constante de muelle mínima para resistir las bajas fuerzas hidrodinámicas al final de la micción, pero los requisitos podrían reducirse significativamente. También se observó que el dispositivo podía evacuarse del sistema si uno de sus extremos o extremidades estaba ubicado directamente sobre la abertura en el momento de la evacuación. Este riesgo puede reducirse diseñando el dispositivo de modo que no tenga extremos o de modo que sus extremidades no se acerquen a la abertura uretral cuando el dispositivo está en reposo o expuesto a la resistencia hidrodinámica.

Por lo tanto, un dispositivo que puede retenerse en la vejiga durante la micción si las partes del dispositivo que podrían estar ubicadas cerca de la abertura uretral durante la micción son capaces de resistir las fuerzas hidrodinámicas máximas durante la micción; si el dispositivo no tiene extremidades o si las extremidades están colocadas de manera que no puedan ubicarse adyacentes a la abertura uretral; o si el dispositivo es menos denso que la orina y, de este modo, no experimenta las fuerzas hidrodinámicas máximas durante la micción. Es posible que el dispositivo también necesite tener una resistencia a la flexión. Las modificaciones y variaciones de los dispositivos descritos en la presente memoria resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anterior. Tales modificaciones y variaciones están previstas para entrar en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   i. Un dispositivo (100) de suministro de fármacos desplegable dentro de la vejiga de un paciente humano, comprendiendo el dispositivo:

   un cuerpo (106) de dispositivo elástico que define un lumen de depósito de fármaco; y una formulación del fármaco alojada en el lumen (108) del depósito de fármaco, en donde la<formulación del fármaco está en la forma de una pluralidad de comprimidos (>112<),>

   <en donde el dispositivo (>100<) es deformable entre una forma de despliegue para el paso del>dispositivo a través de la uretra y una forma de retención para impedir la evacuación del dispositivo a través de la uretra,

   caracterizado por quela forma de retención tiene una dimensión máxima en cualquier dimensión<de>6<cm o menor cuando está en un estado no comprimido y en donde el dispositivo ejerce una>fuerza de acción máxima menor que 1 N cuando el dispositivo se comprime desde la forma de retención a una forma que tiene una dimensión máxima en cualquier dimensión de 3 cm.
2. 2.<El dispositivo de la reivindicación>1<, en donde la forma de retención tiene una dimensión máxima en>cualquier dimensión de 5 cm o menos cuando está en estado descomprimido.
3. 3.<El dispositivo de la reivindicación>1<o>2<, en donde el dispositivo en estado seco tiene una densidad de>0,5 g/ml a 1,5 g/ml.
4. 4. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cuerpo elástico (106) ejerce una fuerza de acción máxima menor que 1 N cuando se comprime a una forma con una dimensión máxima en cualquier dimensión de 1,5 cm.
5. 5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cuerpo elástico (106) comprende<un tubo alargado (>122<) que tiene una pared (>122<) que define el lumen del depósito de fármaco.>
6. 6<.>El dispositivo de la reivindicación 5, en donde el tubo alargado (122) está formado por un material permeable al agua que, en la vejiga, permite que la orina entre en el lumen del depósito de fármaco.
7. 7.<El dispositivo de la reivindicación>6<, en donde el material permeable al agua comprende silicona.>
8. 8<.>El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la pared comprende una o más aberturas para liberar el fármaco en la vejiga.
9. 9.<El dispositivo de la reivindicación>8<, en donde la liberación del fármaco es impulsada por la presión>osmótica en el lumen del depósito de fármaco.
10. 10. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la pared no incluye aberturas ni poros de paso y es permeable al fármaco, y el dispositivo está configurado para liberar el fármaco en la vejiga por difusión a través de la pared.
11. 11. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un lumen (110) del marco de retención y un marco (114) de retención dispuesto con el lumen (110) del marco de retención, el marco (114) de retención comprende un alambre elástico.
12. 12. El dispositivo de la reivindicación 11, en donde el marco (114) de retención en estado no comprimido está en una configuración que tiene dos subcírculos, teniendo cada uno su propio arco más pequeño y compartiendo un arco común más grande.
13. 13. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1<a>12<, en donde la formulación del fármaco>comprende gemcitabina.
14. 14. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1<a>12<, en donde la formulación del fármaco>comprende un inhibidor de quinasa.