ES3038582T3 - Amino acid derivatives for the treatment of inflammatory diseases - Google Patents

Amino acid derivatives for the treatment of inflammatory diseases

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ES3038582T3
ES3038582T3 ES20708296T ES20708296T ES3038582T3 ES 3038582 T3 ES3038582 T3 ES 3038582T3 ES 20708296 T ES20708296 T ES 20708296T ES 20708296 T ES20708296 T ES 20708296T ES 3038582 T3 ES3038582 T3 ES 3038582T3
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Daniel Paris
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Roskamp Institute
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Abstract

La presente divulgación proporciona ciertos derivados de aminoácidos que inhiben la activación de NF-kB y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de aminoácidos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Campo de la divulgación
La presente divulgación proporciona ciertos derivados de aminoácidos que inhiben la activación del factor nuclear-kappa B (NF-kB) inducida por estímulos inflamatorios. Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tal como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma y enfermedad inflamatoria intestinal. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes
La inflamación es una importante respuesta del huésped a las infecciones o heridas. Sin embargo, la desregulación de esta respuesta, con la consiguiente inflamación persistente o inapropiada conduce a una amplia gama de procesos patológicos. Los trastornos inflamatorios incluyen las enfermedades autoinmunes, alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sepsis, que son una de las principales causas de enfermedad y muerte. También es cada vez más evidente que la inflamación crónica de baja intensidad subyace a muchas enfermedades, incluyendo diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, la identificación de nuevos fármacos para suprimir la inflamación es un área de gran interés.
El NF-kB es un factor de transcripción de expresión ubicua que regula la expresión de genes implicados en la inflamación y el dolor. La activación de NF-kB desempeña un papel central en la inflamación a través de su capacidad para inducir la transcripción de genes proinflamatorios (véase Taket al.NF-kB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Inv 2001; 107:7-11; y Liuet al.NF-kB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2. pii: 17023). La síntesis de citocinas proinflamatorias, tales como TNF-a, IL-1p, IL-6 e IL-8, está mediada por NF-kB, así como la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), moléculas de adhesión (ICAM-1, E-selectina y VCAM-1), quimiocinas (MCP-1, KC, MIP-1) y metaloproteinasas. Recíprocamente, citocinas tales como TNF-a e IL-1p o las prostaglandinas producidas por COX-2 desencadenan la activación del NF-kB generando una cascada inflamatoria.
El NF-kB se activa en los lugares de inflamación de diversas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ictus, lesión renal aguda, glomerulonefritis, psoriasis, dermatitis atópica, etc. (Paiet al.Immune deficiency or hyperactivity-Nf-kappab illuminates autoimmunity. J Autoimmun 2008; 31:245-251; Zhanget al.NFkB in inflammation and renal diseases. Cell Biosci 2015; 5:63; Roman-Blaset al.NF-kB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. OsteoArthritis and Cartilage 2006; 14:839-848). El documento WO2010/127058 describe inhibidores de NF-kB.
Los corticosteroides se han desarrollado para tratar afecciones inflamatorias y tienen muchos efectos secundarios que pueden ser leves o graves, especialmente cuando se usan corticosteroides durante periodos prolongados. Por ejemplo, los corticosteroides pueden provocar un aumento de peso, edema, hipertensión arterial, glaucoma, hipopotasemia, cataratas, trastornos psiquiátricos, osteoporosis y debilitamiento del sistema inmunitario. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que actúan mediante la inhibición de las isozimas de la ciclooxigenasa (COX), se prescriben de forma generalizada, pero el uso crónico de los AINE se asocia a efectos secundarios frecuentes, incluyendo episodios cardiovasculares (hipertensión, infarto de miocardio, ictus e insuficiencia cardiaca), efectos secundarios gastrointestinales (gastritis difusa y úlceras discretas tanto gástricas como duodenales) que pueden ser mortales, efectos secundarios renales (nefritis intersticial), así como reacciones adversas hepáticas (transaminitis, hepatitis). Se han desarrollado productos biológicos dirigidos a las citocinas inflamatorias. Aunque se ha demostrado que los productos biológicos mejoran la patología y la progresión de las enfermedades inflamatorias, su uso se ha limitado debido a las graves reacciones adversas y al hecho de que anulan la defensa del huésped frente a la infección (Rideret al.Biologics for Targeting Inflammatory Cytokines, Clinical Uses, and Limitations. Int J Cell Biol. 2016; 2016:9259646).
Por lo tanto, es necesario desarrollar otros medicamentos antiinflamatorios con menos efectos secundarios para uso crónico. La presente invención satisface esta necesidad y necesidades afines.
Compendio
En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
en donde:
n es 0, 1 o 2;
la línea discontinua es un enlace opcional;
Het es piridin-2-il o piridin-3-il;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 es hidrógeno o alquilo;
R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, acilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino y dialquilamino;
R4 es hidrógeno o alquilo; y
R5 es -C(O)R6 donde R6 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri en donde Rg, Rh y/o Ri se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y sulfonilamino; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino de 5 a 7 miembros; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono; en donde "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo, donde uno o más átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes carbono;
en donde "ariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido;
en donde "arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo;
en donde "arilo opcionalmente sustituido" significa arilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano;
en donde "aralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;
en donde "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido;
en donde "heteroarilo opcionalmente sustituido" significa heteroarilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano;
en donde "heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;
en donde "heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
en donde "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano;
en donde "heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos de anillo en el que uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C; en donde uno o dos átomos de carbono de anillo en el anillo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -CO- y el heterocicloalquilo se fusiona opcionalmente con fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, como se definió anteriormente;
en donde "heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
En un segundo aspecto, esta divulgación se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (y cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria) para su uso en el tratamiento de una enfermedad tratable mediante la inhibición de
(i) activación de NF-kB, en donde (i) la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, opcionalmente, en donde dicha enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en enfermedad autoinmune, dolor, alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sepsis; o (ii) la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, ictus, lesión renal aguda, glomerulonefritis, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Behcet, tuberculosis, enfermedad de Crohn, colitis, enfermedad de Pagett, pancreatitis, periodonitis, enfermedad pulmonar inflamatoria y nefritis lúpica.
También se describe en la presente memoria un producto intermedio de Fórmula (II):
donde la línea discontinua, n, Het, R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula (I) anterior (incluyendo las realizaciones de la misma descritas en la presente memoria). En un aspecto, el producto intermedio tiene la estructura (IIB):
donde n, Het, R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula (I) (incluyendo las realizaciones de la misma descritas en la presente memoria). En otro aspecto, el producto intermedio tiene la estructura (IIB'):
donde R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula (I) (incluyendo las realizaciones de la misma descritas en la presente memoria) y el piridilo está opcionalmente sustituido con Ra, Rb y/o Rc.
En un séptimo aspecto, se proporciona un proceso para fabricar un compuesto de Fórmula (IB):
donde, n, Het, R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es -COR6 donde R6 es como se definió anteriormente, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIB):
donde la línea discontinua, n, Het, R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente;
(i) con un compuesto de fórmula R6COLG donde R6 es como se define en la Fórmula (I) anterior y LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de acilación; o
(ii) con un compuesto de fórmula R6COOH en condiciones de reacción de acoplamiento de aminoácidos; (iii) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula (IB) obtenido de la etapa (i) o (ii) en una sal de adición ácida; o
(iv) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula (IB) obtenido de la etapa (i) o (ii) en la base libre.Descripción detallada
Definiciones:
Salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen a efectos de la presente solicitud y tienen el siguiente significado:
"Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo y similares.
"Alquileno" significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, p. ej., metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alquiltio" significa un radical -SR donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metiltio, etiltio y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical -SO<2>R donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
"Amino" significa un -N H<2>.
"Alquilamino" significa un radical -NHR donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metilamino, etilamino, propilamino o 2-propilamino y similares.
"Aminoalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con -NR'R" donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente, p. ej., aminometilo, aminoetilo, metilaminometilo y similares.
"Alcoxi" significa un radical -OR donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi,n-, iso-o ferf-butoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un grupo alcoxi, tal como uno o dos grupos alcoxi, como se definió anteriormente, p. ej., 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y similares.
"Alcoxialquiloxi" significa un radical -(O)R donde R es alcoxialquilo como se definió anteriormente, p. ej., metoxietoxi, etoxietoxi y similares.
"Aminoalquiloxi" significa un radical -O-alquileno-R donde R es -NR'R" donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente, p. ej., aminoetiloxi, metilaminoetiloxi, dimetilaminoetiloxi, dietilaminoetiloxi y similares.
"Tioalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo -SH, p. ej., tioetilo, 1 , 2- o 3-tiopropil y similares.
"Alquiltioalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo alquiltio como se definió anteriormente, p. ej., 2-metitioetilo, 1-, 2 o 3-etiltiopropilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(O)OR donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo alcoxicarbonilo como se definió anteriormente, p. ej., 2-metilcarboxietilo, metilcarboximetilo, 1-, 2- o 3-etilcarboxipropilo y similares.
"Acilo" significa un radical -C(O)R donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo y similares.
"Acilamino" significa un radical -NHC(O)R donde R es alquilo como se definió anteriormente, p. ej., metilcarbonilamino, etilcarbonilamino y similares, o R puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre los sustituyentes descritos en la presente memoria, p. ej., alquilo, hidroxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
"Acilaminoalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo acilamino como se definió anteriormente, p. ej., 2-acetilaminoetilo, 1-, 2- o 3-etanoilaminopropilo y similares.
"Aminocarbonilalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo -CONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino, p. ej., aminocarboniletilo, metilaminocarboniletilo, metilaminocarbonilmetilo, 1-, 2 o 3-etilaminocarbonilpropilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo, p. ej., fenilo o naftilo.
"Aralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es arilo como se definió anteriormente, p. ej., bencilo, fenetilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y similares.
"Cicloalquiloxi" significa -O- R donde R es cicloalquilo tal como se definió anteriormente, p. ej., ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente, p. ej., ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.
"Cicloalquilalquiloxi" significa el radical -O-cicloalquilalquilo como se definió anteriormente, p. ej., ciclopropilmetiloxi, 2-ciclopropiletiloxi, 1-, 2-, 3-ciclobutilpropoxi y similares.
"Carboxi" significa -COOH.
"Carboxialquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo carboxi como se definió anteriormente, p. ej., 2-carboxietilo, 1-, 2- o 3-carboxipropilo y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' son alquilo como se definió anteriormente, p. ej., dimetilamino, metiletilamino y similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" significa radical alquilo tal como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, tal como de uno a cinco átomos de halógeno, tal como flúor o cloro, incluidos los sustituidos con diferentes halógenos, p. ej., -CH<2>Cl, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CF<2>CF<3>, -CF(CH3)2 y similares. Cuando el alquilo está sustituido solo con fluoro, puede denominarse en esta solicitud fluoroalquilo.
"Haloalcoxi" significa un radical -OR donde R es haloalquilo tal como se definió anteriormente, p. ej., -OCF<3>, -OCHF<2>y similares. Cuando R es haloalquilo donde el alquilo está sustituido solo con fluoro, puede denominarse en esta solicitud fluoroalcoxi.
"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarbonado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre que si hay dos grupos hidroxi no estén ambos en el mismo átomo de carbono. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hid roxi meti l )-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
"Hidroxialquiloxi" significa el radical -O-R donde R es hidroxialquilo, como se definió anteriormente, p. ej., hidroximetiloxi, 2-hidroxietiloxi, 1-, 2-, 3-hidroxipropoxi y similares.
"Heterocicloalquilo" o "heterociclilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos de anillo en el que uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono de anillo en el anillo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -C O y el heterocicloalquilo se fusiona opcionalmente con fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, como se definió anteriormente. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, aunque no de forma limitativa, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidro-piranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado, puede contener uno o dos enlaces dobles de anillo, siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también se denomina en la presente memoria heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Salvo que se especifique lo contrario, el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es un anillo heterocicloalquilo como se definió anteriormente, p. ej., tetraidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y similares.
"Heterocicloamino" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos de anillo en el que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C, siempre que al menos uno de los átomos de anillo sea N, salvo que se indique lo contrario. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono de anillo en el anillo heterocicloamino pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -CO-. El heterocicloamino se fusiona opcionalmente con fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, como se definió anteriormente. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, aunque no de forma limitativa, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tiomorfolino y similares. Salvo que se especifique lo contrario, el anillo heterocicloamino puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente memoria.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo, salvo que se especifique lo contrario, donde uno o más, (en una realización, uno, dos o tres), átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Como se define en la presente memoria, los términos "heteroarilo" y "arilo" se excluyen mutuamente. Cuando el anillo heteroarilo contiene 5 o 6 átomos de anillo, también se denomina en la presente memoria heteroarilo de 5 o 6 miembros.
"Heteroaralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es heteroarilo como se definió anteriormente, p. ej., piridinilmetilo y similares. Cuando el anillo heteroarilo del heteroaralquilo contiene 5 o 6 átomos de anillo, también se denomina en la presente memoria heteroaralquilo de 5 o 6 miembros.
"Paciente" significa un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente divulgación también incluye derivados protegidos de compuestos de la presente divulgación (I). Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o varios átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con grupos de protección adecuados. Una lista completa de grupos de protección adecuados se puede encontrar en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica.
La presente divulgación también incluye formas polimórficas y formas deuteradas del compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o
sales que se forman cuando un protón acídico presente en el compuesto original es sustituido por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985.
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de materiales. Todas las mezclas quirales, diastereoméricas de formas quirales o diasteroméricas, y las formas racémicas están dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica específica. Un experto habitual en la técnica también entenderá que cuando un compuesto se denomina estereoisómero (R) o (S), puede contener el estereoisómero (S) o (R) correspondiente como una impureza, preferiblemente el enantiómero no deseado está presente en menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente 5 % p/p. Aproximadamente significa o - 10 % del valor inicial.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los tautómeros posibles e isómeroscisytrans,como formas individuales y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta divulgación. Adicionalmente, tal como se emplea en esta memoria, el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo, aunque solo se exponen algunos ejemplos. Igualmente, cuando los grupos cíclicos tal como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales aunque solo se exponen algunos ejemplos. De manera adicional, todos los hidratos de un compuesto de la presente divulgación están dentro del alcance de la divulgación.
"Oxo" o "carbonilo" significa grupo =(O).
"Alquilo opcionalmente sustituido" significa alquilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre, p. ej., alquilo, hidroxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
"Arilo opcionalmente sustituido" significa arilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
"Ariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., benciloxi, metoxibenciloxi, halobenciloxi, 2-fenetiloxi y similares.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" significa -alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido, como se definió anteriormente. "Aralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., benciloxi, metoxibenciloxi, halobenciloxi, 2-fenetiloxi y similares.
"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa heteroarilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano.
"Heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi y similares.
"Heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa heterocicloalquilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
"Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa radical -alquileno-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., piperidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperazin-1-iletilo y similares.
"Heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., piperidiniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi y similares.
"Heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O -alquileno-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, p. ej., piperidinilmetiloxi, pirrolidiniletiloxi, piperazin-1-iletiloxi y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo.
Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable desde el punto de vista biológico o de otro tipo, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de tal excipiente.
"Sulfonilamino" significa un radical -NRSO<2>R' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, como se definió anteriormente.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocando la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la presente divulgación y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar. Realizaciones:
Realización 1:
En la realización 1, los compuestos de Fórmula (I) como se definen en el Compendio anterior.
Realización 2:
En la realización 2, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura (IA):
donde Het, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definen en el Compendio.
Realización 3:
En la realización 3, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura (IB):
donde Het, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definen en el Compendio.
Realización 4:
En la realización 4, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1,2 y 3 son aquellos en donde n es 1 o 2.
Realización 5:
En la realización 5, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3 y 4 son aquellos en donde n es 1.
Realización 6:
En la realización 6, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1,2 y 3 son aquellos en donde n es 0 o 2. En una subrealización de la realización 6, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3 son aquellos en donde n es 0. En una segunda subrealización de la realización 6, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3 son aquellos en donde n es 2.
Realización 7:
En la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es -C(O)R6 donde R6 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y sulfonilamino. En una subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 son aquellos en donde R6 es arilo o heteroarilo (p. ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo o indazolilo) opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri como se definió anteriormente (anteriormente como se emplea en esta memoria significa en la realización 7). En una segunda subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 son aquellos en donde R6 es aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri como se definió anteriormente. En una tercera subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 son aquellos en donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri como se definió anteriormente. En una cuarta subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 son aquellos en donde R6 es heteroarilo (p. ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo o indazolilo), opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri como se definió anteriormente. En una quinta subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 y los compuestos dentro de la subrealización primera a cuarta dentro de la realización 7, son aquellos en donde Rg es alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano y Rh y Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y sulfonilamino. En una sexta subrealización de la realización 7, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 y los compuestos dentro de las subrealizaciones primera a quinta dentro de la realización 7, son aquellos en donde Rg, Rh y/o Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, amino, acilamino, preferiblemente, metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, acetilamino, butanoilamino y pentanoilamino.
Realización 8:
En la realización 8, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino de 5 a 7 miembros. En una subrealización de la realización 8, el anillo heterocicloamino es pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tiomorfolino, isoindolinilo o 1,3-dioxoisoindolin-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo.
Realización 9:
En la realización 9, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno.
Realización 10:
En la realización 10, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 9 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde tanto R1 como R2 son alquilo, no están unidos al mismo carbono anular.
Realización 11:
En la realización 11, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 10 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde Het es piridin-2-il.
Realización 12:
En la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 y las subrealizaciones contenidas en las mismas, son aquellos en donde R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, acilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o en aralquilo y heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino. En una subrealización de la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 son aquellos en donde R3 es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-propilo,n-, sec-, iso-o terf-butilo.
En una segunda subrealización de la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 son aquellos en donde R3 es aralquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf como se definió anteriormente, preferiblemente R3 es bencilo o fenetilo, más preferiblemente bencilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y Rf como se definió anteriormente, aún más preferiblemente bencilo.
En una tercera subrealización de la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 son aquellos en donde R3 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf como se definió anteriormente, preferiblemente ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y Rf como se definió anteriormente.
En una cuarta subrealización de la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 son aquellos en donde R3 es heteroaralquilo (p. ej., tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, indolilmetilo o indazolilmetilo) opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf como se definió anteriormente.
En una quinta subrealización de la realización 12, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11, son aquellos en donde R3 es hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, preferiblemente hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, aminometilo o aminobutilo.
En una realización, la estereoquímica en el carbono al que está unido R3 es (S).
En otra realización, la estereoquímica en el carbono al que está unido R3 es (R).
Compuestos representativos de Fórmula (I) donde R1 y R2 son H, n es 1 y otros grupos son como se indica en la Tabla 1 a continuación son:
Tabla 1
En la Tabla 2 a continuación se proporcionan compuestos contemplados adicionales de Fórmula (I):
Tabla 2
Esquema sintético general
Los compuestos de esta divulgación pueden obtenerse por los métodos representados en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos pueden obtenerse de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co, (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta divulgación, y pueden realizarse diversas modificaciones de estos esquemas, que se sugerirán a un experto en la técnica que lea esta divulgación. Los materiales de partida y los productos intermedios, así como los productos finales de la reacción, pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, aunque no de forma limitativa, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. Salvo que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, tal como de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y además tal como a temperatura ambiente, p. ej., aproximadamente 20 °C.
Los compuestos de las Fórmulas (IA) y (IB) donde R1, R2, R3, Het son los definidos en el Compendio, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es -COR6 donde R6 es como se define en el Compendio, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1
Tratamiento del compuesto (I') donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman el anillo ftalimido, preparado como se describe en el Esquema 2 a continuación, con una solución acuosa de hidracina proporciona un compuesto amino de fórmula 1. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o alcohol isopropílico y similares.
El acoplamiento del compuesto de fórmula 1 con un ácido de fórmula 2 donde R6 es como se define en el Compendio en presencia de un agente de acoplamiento tal como HOBt, EDC y similares, y una base no nucleófila tal como trietilamina, diisopropilamina, i-Pr<2>NEt y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y similares, a temperatura ambiente proporciona un compuesto (I").
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula 1 con un acetilo de fórmula R6CO(LG) donde LG es halo, preferiblemente cloro, en condiciones de reacción de acilación.
Los compuestos de fórmula 2 están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Por ejemplo, ácido benzoico, o-, ácido m- y p-nitrobenzoico, ácido fenilacético, ácido trifluorobenzoico, ácido picolínico, ácido nicotínico, ácidos metoxibenzoicos, ácidos fluorobenzoicos, ácidos clorobenzoicos, ácidos hidroxibenzoicos, ácido 3-fluoro-5-metoxibenzoico, ácido 3-aminobenzoico, ácido acético, ácidos propiónicos, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico están comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula 2 también pueden prepararse a partir de compuestos disponibles en el mercado. Por ejemplo, compuestos de fórmula 2 donde R6 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo sustituido con hidroxi pueden hacerse reaccionar con haluro de aralquilo opcionalmente sustituido, haluro de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y haluro de heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido en condiciones de reacción de alquilación para dar un compuesto de fórmula 2 correspondiente donde R6 está sustituido con aralquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, respectivamente. Igualmente, los compuestos de fórmula 2 donde R6 está sustituido por un grupo amino pueden hacerse reaccionar con haluros de ácido o haluros de sulfonilo en condiciones de reacción de acilación y sulfonilación para dar los compuestos de fórmula 2 correspondientes en donde R6 está sustituido por grupos acilamino o sulfonilamino, respectivamente.
Como alternativa, las transformaciones anteriores también pueden llevarse a cabo en compuestos de Fórmula (I") o (P) donde R6 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo sustituido con un grupo hidroxi o amino.
Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) donde la línea discontinua, R1, R2, R3, Het son como se define en el Compendio y R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de ftalimido pueden prepararse como se describe en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Los compuestos de fórmula 4 donde R3 es como se define en el Compendio, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con anhídrido ftálico en condiciones básicas (véase J. C. Sheehan, D. W. Chapman y R. W. Roth, J. Am. Chem. Soc., 74, 3822 (1952)) o condiciones acídicas (véase R. Mahboub, int. J. Chem. Sci. 7(1), 2009, 28-36) a temperaturas elevadas. Cuando se usan condiciones de reacción básicas, la reacción se lleva a cabo en presencia de bases orgánicas tales como Et3N, iPr<2>Net y similares en un disolvente orgánico aromático tal como benceno, tolueno y similares. Los compuestos de fórmula 3 están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica.
El compuesto (I) puede prepararse añadiendo una solución de un compuesto de fórmula 6 con un cloruro ácido de fórmula 5 en condiciones de reacción de acilación. Los disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos aromáticos o halogenados tal como benceno, tolueno o DCM en sus formas anhidras.
Los compuestos de fórmula 5 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con un agente clorante tal como SOCl<2>, (COCl)<2>o PCls en condiciones bien conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula 6 tal como (R)-2-(piperidin-2-il)piridina y S-2-(piperidin-2-il)piridina están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) donde la línea discontinua, R1, R2, R3, Het son como se definen en el Compendio y R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo pueden prepararse como se describe en el Esquema 3 a continuación.
Esquema 3
La protección del grupo amino del compuesto de fórmula 1 con un grupo protector amino adecuado, tal como Boc, bencilo o Ns, seguido del tratamiento del compuesto resultante de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8, donde cada X es un grupo saliente tal como halo (tal como cloro o bromo), tosilato o mesilato, y m es de 0 a 2, proporciona un compuesto de fórmula 9. La reacción se lleva a cabo en presencia de un NaH en THF. La eliminación del grupo protector amino, seguido de la ciclización de la amina resultante en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o similares, en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, proporciona un compuesto de Fórmula (I).
Será reconocido por un experto en la técnica que procediendo como se ha descrito anteriormente, pero sustituyendo el compuesto 8 con otros materiales de partida, tal como bis(2-cloroetil)amina, oxibis(etano-2,1-diil) bis(4-metilbencenosulfonato), (Z)-1,4-diclorobut-2-eno, ácido 2-(bromometil)benzoico, ácido 2-(2-bromoetil)benzoico, ácido 2-(bromometil)-5-metoxibenzoico y ácido 2-(bromometil)-4-fluorobenzoico, pueden sintetizarse compuestos de Fórmula (I) donde que NR4R5 forman otros anillos de heterocicloamino.
Administración y composición farmacéutica
En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta divulgación pueden oscilar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Una dosis adecuada puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día; o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Una dosis adecuada puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones pueden suministrarse en forma de comprimidos que contengan de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1000 miligramos del principio activo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo. La cantidad real del compuesto de esta divulgación, es decir, el principio activo, dependerá de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud relativo del paciente, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, y otros factores.
En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma de administración preferida es la oral, usando una pauta posológica diaria cómoda, que puede ajustarse según el grado de aflicción. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada.
La elección de la formulación depende de varios factores, tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas, incluyendo comprimidos con cubierta entérica o de liberación retardada, pastillas o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan una biodisponibilidad deficiente, basándose en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse incrementando la superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de las partículas. Por ejemplo, la patente de EE. UU. número 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm en el que el material activo se apoya en una matriz reticulada de macromoléculas. la patente de EE. UU. número 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza hasta obtener nanopartículas (tamaño medio de partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y, a continuación, se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente elevada.
Las composiciones se componen de, en general, un compuesto de esta divulgación en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del compuesto de esta divulgación. Tales excipientes pueden ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y aceites diversos, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta divulgación en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de toda la gama empleada por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01 a 99,99 % en peso de un compuesto de esta divulgación basado en la formulación total, siendo el equilibrio uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Por ejemplo, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1 a 80 % en peso.
Los compuestos de esta divulgación pueden usarse en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de esta divulgación o los otros fármacos puedan tener utilidad. Otro fármaco o fármacos de este tipo pueden administrarse por una vía y en una cantidad comúnmente usadas para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de esta divulgación se usa contemporáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga esos otros fármacos y el compuesto de la presente divulgación. Sin embargo, la combiterapia también puede incluir terapias en las que el compuesto de esta divulgación y uno o más fármacos se administran en diferentes pautas superpuestas. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más principios activos, los compuestos de la presente divulgación y los demás principios activos pueden usarse en dosis más bajas que cuando cada uno se usa por separado.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones de compuestos de Fórmula (I) se dan para permitir a los expertos en la técnica comprender más claramente y poner en práctica la presente divulgación. No debe considerarse que limitan el alcance de la divulgación, sino que son meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplos de síntesis
Ejemplo 1
Síntesis de 2-((2S)-1 -oxo-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 1)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (1 L) equipado con condensador y aparato Dean-Stark se cargaron L-alanina (17,9 g, 0,2 mol), anhídrido ftálico (29,6 g, 0,2 mol), tolueno (300 ml) y Et3N (2,6 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas hasta que no se produjo más H<2>O. Se añadió H<2>O (300 ml) a la solución enfriada y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se cristalizó a partir de EtOAc/hexanos (80 ml/200 ml) para dar ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (34,5 g, 79 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (2,3 g, 10 mmol) en una mezcla de hexano/benceno (20 ml/20 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,7 ml, 20 mmol) gota a gota, seguido de DMF (0,01 ml). Después de 4 horas, todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo resultante como un producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo (~10 mmol) en DCM anhidro (60 ml) se añadieron (+/-)-anatabina (1,4 g, 9 mmol) y Et3N (1,7 ml, 12 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con H<2>O (60 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (60 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 2N, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía instantánea con columna de fase normal (hexano/EtOAc = 50/50) dio el compuesto del título (1,0 g, 31 %) como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 362,1 (M+1).
Ejemplo 2
Síntesis de 2-((S)-1 -oxo-1 -((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 2)
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-il)propano¡lo (4,5 g, 20 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (3,0 g, 19 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se obtuvo 2-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindoMn-1,3-diona (4,7 g, 68 %) en bruto como una espuma ligeramente amarilla en mezcla de dos diastereómeros: (A) 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona; (B) 2-((S)-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona, que se separaron con CombiFlash® usando una columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. La asignación se basa en los experimentos de hidrólisis: el diastereómero A da S-anatabina y el diastereómero B da R-anatabina.
Ejemplo 3
Síntesis de 2-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 3) y 2-((S)-3-metil-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 4)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (1 L) equipado con condensador y aparato Dean-Stark se cargaron L-valina (23,4 g, 0,2 mol), anhídrido ftálico (29,6 g, 0,2 mol), tolueno (300 ml) y Et3N (2,6 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas hasta que no se produjo más H<2>O. Se añadió H<2>O (300 ml) a la solución enfriada y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se cristalizó a partir de EtOAc/hexanos (80 ml/200 ml) para dar ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico (39,0 g, 80 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico (5,0 g, 20 mmol) en una mezcla de hexano/benceno (40 ml/40 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,5 ml, 40 mmol) gota a gota, seguido de DMF (0,02 ml). Después de 4 horas, todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico resultante como un producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de ((S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico (20 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (3,0 g, 19 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El crudo se purificó con CombiFlash® usando una columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/hhO tamponado como fase móvil de elución. (A): Primer pico, 2-((S)-3-metil-1 -oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (1,2 g, 15 %) como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 390,1 (M+1); (B): Segundo pico, 2-((S)-3-metil-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (1,0 g, 12 %) como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 390,1 (M+1).
Ejemplo 4
Síntesis de una mezcla de 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona y 2-((R)-1 -oxo-1 -((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 5) y una mezcla de 2-((S)-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona y 2-((R)-1-oxo-1 -((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 6)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (200 ml) equipado con un condensador se cargó ácido DL-2-aminobutanoico (3,5 g, 34 mmol), anhídrido ftálico (5,0 g, 33,8 mmol) y ácido acético glacial (75 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío para dar ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico (7,3 g, 92 %) como un aceite claro.
Etapa 2
A una solución de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico (7,0 g, 29,3 mmol) en una mezcla de hexano/benceno (100 ml/100 ml) se añadió cloruro de oxalilo (5,1 ml, 58,6 mmol) gota a gota, seguido de DMF (0,02 ml). Después de 4 horas, todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoilo resultante como un producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoilo (29 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (4,2 g, 27 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona como un producto en bruto (5,5 g, 54 %). Diastereómeros racémicos se separaron con CombiFlash® usando una columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. (A): Primer pico, 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona y 2-((R)-1-oxo-1 -((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 376,1 (M+1); (B): Segundo pico, 2-((S)-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona y 2-((R)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)butan-2-il)isoindolin-1,3-diona como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 376,1 (M+1).
Ejemplo 5
Síntesis de 2-(1 -oxo-3-fenil-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 7)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (200 ml) equipado con un condensador se cargó ácido DL-fenilalanina (5,6 g, 34 mmol), anhídrido ftálico (5,0 g, 33,8 mmol) y ácido acético glacial (100 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (7,0 g, 70 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (5,0 g, 16,9 mmol) en una mezcla de hexano/benceno (100 ml/100 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,5 ml, 40,2 mmol) gota a gota, seguido de DMF (0,02 ml). Después de 4 horas, todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo resultante como un producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoil (16,9 mmol) en benceno anhidro (100 ml) se añadió (+/-)-anatabina (2,4 g, 15,7 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (4,5 g, 65 %) en una espuma blanca como una mezcla de 2 diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 438,1 (M+1).
Ejemplo 6
Síntesis de 2-(2-oxo-2-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etil)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 8)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (200 ml) equipado con un condensador se cargó glicina (5,1 g, 68 mmol), anhídrido ftálico (10,0 g, 67,5 mmol) y ácido acético glacial (120 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (10,8 g, 80 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (4,1 g, 20 mmol) en una mezcla de hexano/benceno (40 ml/40 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,5 ml, 40 mmol) gota a gota, seguido de DMF (0,02 ml). Después de 4 horas, todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetilo resultante como un producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetilo (20 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (2,9 g, 19,0 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-(2-oxo-2-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etil)isoindolin-1,3-diona (3,8 g, 58 %) como una espuma blanca tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 348,1 (M+1).
Ejemplo 7
Síntesis de 2-((2R)-1 -oxo-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto 17)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (200 ml) equipado con un condensador se cargó ácido DL-alanina (5,0 g, 56,2 mmol), anhídrido ftálico (18,2 g, 56,2 mmol) y ácido acético glacial (100 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (8,0 g, 64 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (7,5 g, 33,3 mmol) en DCM anhidro (120 ml) se añadió PCl5 (7,6 g, 36,5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo como un aceite claro se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo (33 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (5,3 g, 34,7 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-((2R)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (9,7 g, 81 %) como una espuma en una mezcla de dos diastereómeros. MS (ESI, ion pos.) m/z: 362,1 (M+1).
Ejemplo 8
Síntesis de 3-nitro-N-((2S)-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 9)
Etapa 1
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (11,2 g, 50,0 mmol) en DCM anhidro (150 ml) se añadió PCls (11,4 g, 55 mmol) en porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio. El cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo resultante como un aceite claro se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo (~50 mmol) en benceno anhidro (120 ml) se añadió (+/-)-anatabina (7,6 g, 50 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se desactivó con NaHCO3 saturado (100 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar (S)-2-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (13,5 g, 74 %) como un producto en bruto en una mezcla de dos diastereómeros. MS (ESI, ion pos.) m/z: 362,4 (M+1).
Etapa 3
A una solución de (S)-2-(1-oxo-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (13,5 g, 37 mmol) en EtOH (200 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (3,6 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se concentró para dar (S)-2-amino-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (9,0 g, 77 % de la etapa 2) como un producto en bruto en una mezcla de dos diastereómeros.
Etapa 4
A una solución de ácido 3-nitrobenzoico (0,50 g, 3,0 mmol) y (S)-2-amino-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,7 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-nitro-N-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,2 g, 17 %) como una película en el matraz, existiendo como mezcla de dos diastereómeros. MS (ESI, ion pos.) m/z: 381,3 (M+1).
Los compuestos de los Ejemplos 9-13 se prepararon mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8 partiendo de los ácidos benzoicos correspondientes.
Ejemplo 9: 3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,5 g, 46 %). (Compuesto 10)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 366,1 (M+1).
Ejemplo 10: 3,4-dietoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,6 g, 47 %). (Compuesto 11)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 424,2 (M+1).
Ejemplo 11: 3,4-dimetoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,7 g, 59 %). (Compuesto 12)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 396,1 (M+1).
Ejemplo 12: 4-nitro-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,1 g, 8 %), que se cristalizó a partir de MeCN. (Compuesto 13)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 381,1 (M+1).
Ejemplo 13. 4-cloro-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (150 mg, 13 %), que se cristalizó a partir de MeCN. (Compuesto 14)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 370,1 (M+1).
Ejemplo 14
Síntesis de 3-nitro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 15)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (200 ml) equipado con un condensador se cargó ácido DL-fenilalanina (11,2 g, 68 mmol), anhídrido ftálico (10,0 g, 67,6 mmol) y ácido acético glacial (200 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (18,1 g, 90 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (19,8 g, 67,1 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se añadió PCl5 (15,3 g, 73,8 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio para dar cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo como un producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoil (67 mmol) en benceno anhidro (300 ml) se añadió (+/-)-anatabina (12,0 g, 75,0 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con NaHCO3 sat. (300 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (25,0 g, 86 %) en una espuma como una mezcla de 2 diastereómeros sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de 2-(1-oxo-3-fenil-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (25,0 g) en EtOH (300 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (5,0 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexanos y se dejó toda la noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (16,7 g, 54 %) como un producto en bruto en una mezcla de dos diastereómeros.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-nitrobenzoico (0,5 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,9 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,7 g, 3,8 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,7 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-nitro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,6 g, 43 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN4-hO tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 457,1 (M+1).
Etapa 5 alternativa
A una solución de ácido 3-nitrobenzoico (0,8 g, 5 mmol) en DCM (20 ml) se añadió PCb (1,2 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se diluyó con DCM anhidro, que se transfirió a una solución de 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,5 g, 5 mmol) y Et3N (7,5 mmol). Los tratamientos y la purificación proporcionan el producto del título como se describe en la etapa 5 anterior.
Ejemplo 15
Síntesis de 3-metoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 16)
A una solución de ácido 3-metoxibenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) yi-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-metoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,60 g, 45 %) como una película en el matraz, existente como mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna de gel de sílice en fase normal con EtOAc y hexanos como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 442,2 (M+1).
Ejemplo 16
Síntesis de 3-cloro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 18)
Etapa 1
A una solución púrpura de KMnO4 (4,0 g, 25,0 mmol) y Na2HPO4 (6,7 g, 25 mmol) en H<2>O (100 ml) se añadió una solución de 3-clorobenzaldehído (3,5 g, 25 mmol) en MeOH (100 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta que se formó una suspensión marrón. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró mediante evaporador giratorio y se diluyó con H<2>O (100 ml). El filtrado diluido se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar un pH de 3-4. El precipitado resultante se filtró y se secó en vacío a 76 °C durante una noche para dar ácido 3-clorobenzoico (3,5 g, 90 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 3-clorobenzoico (0,47 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrato de EDC (0,75 g, 3,8 mmol) y i-Pr<2>NEt (0,72 ml, 3,9 mmol) en d Cm (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-cloro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,30 g, 20 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN4-hO tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 446,1 (M+1).
Ejemplo 17
Síntesis de 3-fluoro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 19)
Etapa 1
A una solución púrpura de KMnÜ<4>(4,0 g, 25,0 mmol) y Na<2>HPÜ<4>(6,7 g, 25 mmol) en H<2>O (100 ml) se añadió una solución de 3-fluorobenzaldehído (3,1 g, 25 mmol) en MeOH (100 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta que se formó una suspensión marrón. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró mediante evaporador giratorio y se diluyó con H<2>O (100 ml). El filtrado diluido se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar un pH de 3-4. El precipitado resultante se filtró y se secó en vacío a 76 °C durante una noche para dar ácido 3-fluorobenzoico (2,0 g, 57 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 3-fluorobenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) yi-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-fluoro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,50 g, 39 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 430,1 (M+1).
Ejemplo 18
Síntesis de 3-etoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 20)
Etapa 1
A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (6,1 g, 50 mmol) en DMF (200 ml) se añadió yoduro de etilo (9,4 g, 60 mmol) y K<2>CO<3>(10,3 g, 75 mmol) en ese orden. La suspensión resultante se calentó a 120 °C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con H<2>O (200 ml) y se extrajo con éter (200 ml). Las capas de éter se lavaron con H<2>O (200 ml x3), se secaron y se concentraron para dar 3-etoxibenzaldehído (6,2 g, 83 %) como un aceite claro.
Etapa 2
A una solución púrpura de KMnO4 (6,2 g, 39,0 mmol) y Na2HPO4 (10,5 g, 39 mmol) en H<2>O (150 ml) se añadió una solución de 3-etoxibenzaldehído (5,8 g) en MeOH (150 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta que se formó una suspensión marrón. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró mediante evaporador giratorio y se diluyó con H<2>O (100 ml). El filtrado diluido se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar un pH de 3-4. El precipitado resultante se filtró y se secó en vacío a 76 °C durante una noche para dar ácido 3-etoxibenzoico (2,9 g, 50 %) como un sólido blanco.
Etapa 3
A una solución de ácido 3-etoxibenzoico (0,55 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) yi-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-etoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,66 g, 48 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 456,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga al Ejemplo 18 anterior, los compuestos de los Ejemplos 19-22 se sintetizaron usando los correspondientes ácidos benzoicos preparados o comerciales.
Ejemplo 19: 3,4-dimetoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,35 g, 25 %). (Compuesto 21)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 472,2 (M+1).
Ejemplo 21: N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida (0,55 g, 38 %). (Compuesto 23)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 480,1 (M+1).
Ejemplo 22: 3-fluoro-5-metoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,57 g, 41 %). (Compuesto 24)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 460,2 (M+1).
Ejemplo 23
Síntesis de 3-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 25)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (500 ml) equipado con un condensador se cargó ácido D-fenilalanina (25,0 g, 151,3 mmol), anhídrido ftálico (22,2 g, 151,3 mmol) y ácido acético glacial (300 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (38,4 g,<86>%) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (37,9 g, 128,0 mmol) en DCM anhidro (500 ml) se añadió PCls (29,4 g, 141,0 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio para dar cloruro de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo como un producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoil (128 mmol) en benceno anhidro (500 ml) se añadió (+/-)-anatabina (20,6 g, 128,7 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con NaHCO<3>sat. (500 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (43,3 g, 79 %) en una espuma como una mezcla de<2>diastereómeros sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de 2-((2R)-1 -oxo-3-fenil-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (43,3 g) en EtOH (500 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (8,7 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexanos y se dejó toda la noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar (2R)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (32,3 g, 82 %) como un producto en bruto en una mezcla de dos diastereómeros.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-metoxibenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) y (2R)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) yi-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,73 g, 55 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 442,2 (M+1).
Ejemplo 24
Síntesis de 3-etoxi-4-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 26)
Etapa 1
A una solución de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (<8 , 6>g, 50 mmol) en DMF (200 ml) se añadió NaH (3,0 g, 75 mmol, 60 % en peso) en porciones a 0 °C, seguido de MeI (3,35 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se desactivó con agua. La extracción se llevó a cabo con éter (100 ml x3). La capa de éter se lavó, se secó y se concentró para dar 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (5,9 g,<66>%) como un producto en bruto.
Etapa 2
A una solución púrpura de KMnO<4>(5,1 g, 32,0 mmol) y Na<2>HPO<4>(8,4 g, 32 mmol) en H<2>O (120 ml) se añadió una solución de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (5,6 g) en MeOH (120 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta que se formó una suspensión marrón. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró mediante evaporador giratorio y se diluyó con H<2>O (100 ml). El filtrado diluido se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar un pH de 3-4. El precipitado resultante se filtró y se secó en vacío a 76 °C durante una noche para dar ácido 3-etoxi-4-metoxibenzoico (4,0 g,<66>%) como un sólido blanco.
Etapa 3
A una solución de ácido 3-etoxi-4-metoxibenzoico (0,59 g, 3,0 mmol) y (2R)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-etoxi-4-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 486,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 24 anterior, los compuestos de los Ejemplos 25-30 se prepararon sustituyendo ácidos benzoicos sintetizados o disponibles comercialmente.
Ejemplo 25: 2-cloro-5-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,76 g, 53 %). (Compuesto 27)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 476,1 (M+1).
Ejemplo 26: 3,5-dimetoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,86 g, 61 %). (Compuesto<2 8>)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 472,2 (M+1).
Ejemplo 27: 5-metoxi-2-metil-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,76 g, 56 %). (Compuesto 29)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 456,2 (M+1).
Ejemplo 28: 4-cloro-2-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,56 g, 41 %). (Compuesto 30)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 476,1 (M+1).
Ejemplo 29: 4-fluoro-3-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,65 g, 47 %). (Compuesto 31)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 460,2 (M+1).
Ejemplo 30: 2-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Compuesto 32)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 442,3 (M+1).
Ejemplo 31
Síntesis de 3-etoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 33)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (500 ml) equipado con un condensador se cargó ácido L-fenilalanina (25,0 g, 151,3 mmol), anhídrido ftálico (22,2 g, 151,3 mmol) y ácido acético glacial (300 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (42,8 g, 96 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (42,3 g, 142,0 mmol) en DCM anhidro (550 ml) se añadió PCl<5>(32,8 g, 157,0 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio para dar cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo como un producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoil (142 mmol) en benceno anhidro (550 ml) se añadió (+/-)-anatabina (23,0 g, 142,9 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con NaHCO<3>sat. (550 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (57,7 g, 100 %) en una espuma como una mezcla de<2>diastereómeros sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de 2-((2S)-1 -oxo-3-fenil-1 -(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (57,7 g) en EtOH (500 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (11,6 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante una noche y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexanos y se dejó toda la noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (39,0 g, 99 %) como un producto en bruto en una mezcla de dos diastereómeros.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-etoxibenzoico (0,83 g, 5,0 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,5 g, 5,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (1,2 g, 6,3 mmol) yi-Pr<2>NEt (1,1 ml, 6,5 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (30 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-etoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (1,3 g, 63 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 456,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 31 anterior, los compuestos del Ejemplo 32 33 se prepararon sustituyendo ácidos benzoicos sintetizados o disponibles comercialmente.
Ejemplo 32: 4-fluoro-3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,4 g, 29 %). (Compuesto 34)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 460,2 (M+1).
Ejemplo 33: 3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,8 g, 36 %). (Compuesto 35)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 442,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 31 anterior, los compuestos de los Ejemplos 40-56 se prepararon sustituyendo ácidos carboxílicos disponibles comercialmente o ácidos carboxílicos que pueden prepararse fácilmente a partir de ácidos amino benzoicos y los correspondientes cloruros ácidos o ácidos usando reacciones de acoplamiento.
Ejemplo 40: 3-(3-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido de color castaño (0,90 g, 60 %). (Compuesto 42)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 511,2 (M+1).
Ejemplo 41: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-3-pivalamidobenzamida como un sólido de color gris (0,93 g, 62 %). (Compuesto 43)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 511,2 (M+1).
Ejemplo 42: 3-(ciclopropanocarboxamida)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido de color blanco (1,01 g, 69 %). (Compuesto 44)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 495,2 (M+1).
Ejemplo 43: 3-(ciclobutanocarboxamida)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido naranja (1,05 g, 69 %). (Compuesto 45)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 509,2 (M+1).
Ejemplo 44: 3-(ciclopentanocarboxamida)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido de color blanco (0,69 g, 64 %). (Compuesto 46)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 523,2 (M+1).
Ejemplo 45: 2-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido de color blanco (0,12 g, 12 %). (Compuesto 47)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 497,2 (M+1).
Ejemplo 46: 4-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido de color blanco (0,45 g, 45 %). (Compuesto 48)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 497,2 (M+1).
Ejemplo 47: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)quinolina-2-carboxamida como un sólido blanco (0,50 g, 53 %). (Compuesto 49)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 463,2 (M+1).
Ejemplo 48: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)pirazina-2-carboxamida como un sólido amarillo (0,50 g, 61 %). (Compuesto 50)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 414,1 (M+1).
Ejemplo 49: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)nicotinamida como un sólido blanco (0,41 g, 50 %). (Compuesto 51)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 413,1 (M+1).
Ejemplo 50: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)furan-2-carboxamida como un sólido blanco (0,50 g, 63 %). (Compuesto 52)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 402,1 (M+1).
Ejemplo 51: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida como un sólido amarillo claro (0,20 g, 25 %). (Compuesto 56)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 401,1 (M+1).
Ejemplo 52: 3-((S)-2-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo claro (0,60 g, 56 %). (Compuesto 57)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 511,2 (M+1).
Ejemplo 53: 3-((R)-2-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-feniM-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo claro (0,67 g, 65 %). (Compuesto 58)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 511,2 (M+1).
Ejemplo 54: 3-(N-metilbutiramido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo claro (0,80 g, 78 %). (Compuesto 59)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 511,2 (M+1).
Ejemplo 55: 3-(butilamino)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo claro (0,82 g, 85 %). (Compuesto 60)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 483,2 (M+1).
Ejemplo 56: 1-butil-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida como un aceite amarillo (0,21 g, 23 %). (Compuesto 61)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 457,2 (M+1).
Ejemplo 34
Síntesis de N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-3-pentanamidobenzamida (Compuesto 36)
Etapa 1
A una suspensión de ácido 3-aminobenzoico (5,0 g, 36,5 mmol) en DCM (120 ml) se añadió piridina (6,5 ml) y cloruro de valeroilo (5,5 ml, 45,6 mmol) en ese orden a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó, se secó y se concentró para dar ácido 3-pentanamidobenzoico (7,2 g, 90 %) como sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 3-pentanamidobenzoico (0,66 g, 3,0 mmol) y 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) yi-Pr<2>NEt (0,70 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-3-pentanamidobenzamida (0,81 g, 59 %) como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 511,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 34 anterior, los compuestos de los Ejemplos 35-37 se prepararon sustituyendo ácidos benzoicos sintetizados o disponibles comercialmente.
Ejemplo 35: 3-butiramida-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Compuesto 37)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 497,2 (M+1).
Ejemplo 36: 3-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Compuesto 38)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 427,2 (M+1).
Ejemplo 37: 3-acetamida-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (169 mg, 12 %). (Compuesto 39)
MS (ESI, ion pos.) m/z: 469,2 (M+1).
Ejemplo 38
Síntesis de 3-butiramida-W-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 40)
Esquema sintético de la 3-butiramido-N-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (compuesto<1>,<2>-combo):
Etapa 1
Síntesis de W-fenilacetamida
A una suspensión de anilina (5 g, 53,7 mmol) en NaOH 2N (40,3 ml) se añadió cloruro de acetilo (4,63 g, 59,07 mmol, 1,1 eq.) en 40,3 ml de diclorometano gota a gota en 1 hora en baño de hielo. La mezcla resultante se agitó una hora adicional a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con hielo diluido, NaHCO<3>y salmuera. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado como acetanilida en bruto. La acetanilida en bruto se recristalizó al disolverla con agua destilada para obtener acetanilida pura y seca como un sólido cristalino blanco (6,3 g, 87 % de rendimiento aislado).
Etapa 2
Síntesis de 2-cloroquinolina-3-carbaldehído
A DMF (10,82 g, 148 mmol, 2,5 eq.) se añadió oxicloruro de fósforo (63,5 g, 414,13 mmol, 7 eq.) gota a gota enfriado por baño de hielo (30 min). La mezcla se agitó otros 30 min a 0 °C y después se añadió acetanilida<( 8>g, 59,18 mmol, 1 eq.) en una porción. La suspensión blanca se convirtió en una solución verdosa que se calentó durante una noche. La mezcla se vertió en hielo. El precipitado amarillo se filtró y se secó para obtener el sólido amarillo anaranjado (<6 , 8>g, 60 % de rendimiento aislado).
Etapa 3
Síntesis de quinolina-3-carbaldehído
A 2-cloroquinolina-3-carbaldehído (3 g, 15,69 mmol, 1 eq.) en DMF (18 ml) a 23 °C y bajo atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina 19,05 g, 188,28 mmol, 12 eq.), tetraquiis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,9 g, 0,78 mmol, 5 % mol) y ácido fórmico (3,9 g, 84,72 mmol, 5,4 eq.). Después de agitar durante 3 h a 110 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se añadieron agua (90 ml) y acetato de etilo (3x60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó en cromatografía instantánea usando EtOAc/hexano al 50 % para obtener el producto deseado como un sólido marrón rojizo (1,5 g, 60,8 % de rendimiento aislado).
Etapa 4
Síntesis de (E)-N-alil-1-(quinolin-3-il)metanimina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió alil amina (1,3 g, 22,92 mmol, 1,2 eq.) a una solución agitada de quinolina-3-carbaldehído (3 g, 19,1 mmol, 1 eq.) en diclorometano anhidro (96 ml) que contenía 4 °A MS activado (5 g). A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Sucesivamente, los tamices moleculares se filtraron, se lavaron con DCM y tras la evaporación del disolvente, se obtuvo el producto imina como sólido marrón (4,3 g, rendimiento aislado del 95%).
Etapa 5
Síntesis de (N-alil-1 -(quinolin-3-il)but-3-en-1 -amina
En un matraz de 2 cuellos de 250 ml, se añadió gota a gota bromuro de alilo (3,95 g, 32,63 mmol, 2 eq.) a una disolución etanólica anhidra (83 ml) fría (0 °C) de (E)-W-alil-1-(quinolin-3-il)metanimina (3,2 g, 16,31 mmol, 1 eq.) y polvo de indio (2,79 g, 24,46 mmol, 1,5 eq.). La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el sistema se agitó durante 3,5 horas adicionales. Sucesivamente, el disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (60 ml) y se trató con NaHCO<3>saturado acuoso (40 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó en cromatografía en columna usando EtOAc /hexano al 50 % como eluyente para obtener producto puro como aceite marrón amarillento (3,4 g,<88>% de rendimiento aislado).
Etapa<6>
Síntesis de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)quinolina
En un matraz en forma de pera de 100 ml de 2 cuellos equipado con agitador magnético, se disolvió W-alil-1-(quinolin-3-il)but-3-en-1-amina (1,56 g, 6,55 mmol, 1 eq.) en diclorometano anhidro (64 ml). Se añadió ácido ptoulenosulfónico monohidratado (2,74 g, 14,41 mmol, 2,2 eq.) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió Grubb hasta que el pH de la solución fue de 9-10. La capa orgánica se separó y se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó, se añadió catalizador de segunda generación (0,555 g, 0,65 mmol, 10 % mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con 50 ml de NaOH 2N y se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua (3x50 ml). La capa orgánica se secó usando Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc y a continuación se añadieron 30 ml de HCl<6>N, 70 ml de agua desionizada, 20 ml de solución de salmuera y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa se recogió y la capa acuosa se extrajo además con (3x 50 ml) de EtOAc. La capa acuosa se transfirió a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se enfrió a 0 °C. Se añadieron<120>ml de metil ferf-butil éter a la capa acuosa y el carbonato potásico anhidro se sometió a cromatografía en columna con mezcla de hexano e hidróxido amónico en la proporción de<20 : 1>y usando metanol/cloroformo al 4 % como eluyente para obtener el producto puro como aceite marrón rojizo (0,325 g, 28 % de rendimiento aislado).
Etapa 7
Síntesis de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo
Etapa 7(i)
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello secado al horno (500 ml), equipado con un condensador y un aparato Dean-Stark, se cargó con DL-fenilalanina (20 g, 121 mmol, 1 eq.), anhídrido ftálico (17,9 g, 121 mmol, 1 eq.), tolueno (180 ml) y Et<3>N (1,6 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 horas hasta que no se produjo más agua. Se añadió H<2>O (180 ml) a la solución enfriada y se precipitó el producto. El producto se filtró y se secó a alto vacío durante una noche. El producto seco ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico se recogió como un sólido blanco (29,5 g, 82,6 % de rendimiento aislado). 1H RMN (CDCb): 7,80-7,78 (m, 2H), 7,70 -7,69 (m, 2H), 7,27-7,13 (m, 5H), 5,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H); RMN 13C (CDCb): 174,1, 167,3, 136,4, 134,1, 131,4, 128,8, 128,5, 126,9, 123,5, 53,0, 34,4.
Etapa 7(ii)
A una solución de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (2,5 g, 8,47 mmol, 1 eq.) en DCM anhidro (32 ml) se añadió PCb (1,93 g, 9,28 mmol, 1,09 eq.) en porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente a presión reducida. El cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo (2,12 g) resultante como un sólido blanco se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa<8>
Síntesis de 2-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona
A una solución de cloruro de 2-(1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)-3-fen¡lpropano¡lo (6,78 mmol) en benceno anhidro (25 ml) se añad¡ó lentamente 3-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡na (1,5 g, 7,13 mmol, 1,05 eq.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas y se desact¡vó con NaHCO<3>sat. (20 ml). Se separaron las capas y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡na como un producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có en cromatografía en columna usando una mezcla de EtOAc/Hexano al 50 % como eluyente para dar el producto deseado como sól¡do blanco (1,4 g, 42,3 %) en una mezcla de d¡astereómeros. MS (ESI, ¡on pos.) m/z: 488,2 (M+1).
Etapa 9
Síntes¡s de 2-am¡no-3-fen¡l-1-(2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propan-1-ona
A una soluc¡ón de 2-(1-oxo-3-fen¡l-1-(2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propan-2-¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (1,4 g, 2,9 mmol) en EtOH (20 ml) se añad¡ó monoh¡drato de h¡draz¡na (0,45 ml). La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a reflujo durante toda la noche a 85 °C y la suspens¡ón resultante se f¡ltró a temperatura amb¡ente. El f¡ltrado se concentró y se d¡solv¡ó de nuevo con 20 ml de mezcla 1:1 de EtOAc/hexano y se mantuvo a 0 °C durante toda la noche. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar 2-am¡no-3-fen¡l-1 -(2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propan-1-ona (0,8 g, 77 %) como un ace¡te marrón en una mezcla de d¡astereómeros. MS (ESI, ¡on pos.) m/z: 358,19 (M+1).
Etapa 10
Síntes¡s de 2-am¡no-3-fen¡l-1-(2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propan-1-ona
A una soluc¡ón de ác¡do 3-but¡ram¡dobenzo¡co (0,47 g, 2,15 mmol, 1 eq.) y 2-am¡no-3-fen¡l-1-(2-(qu¡nol¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propan-1-ona (0,47 g, 2,15 mmol, 1 eq.) se añad¡ó h¡drocloruro de EDC (0,56 g, 2,8 mmol, 1,3 eq.) y /-Pr<2>NEt (0,5 ml, 2,80 mmol, 1,3 eq.) en DCM (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche y se desact¡vó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto en bruto y el producto en bruto se cr¡stal¡zó usando aceton¡tr¡lo como un d¡solvente. Los cr¡stales se f¡ltraron y se recog¡eron como una colecc¡ón blanca (0,45 g, 38,3 %) ex¡stente como mezcla de d¡astereómeros. MS (ESI, ¡on pos.) m/z: 547,5 (M+1).
Proced¡endo de forma análoga a como se descr¡be en el Ejemplo 38 anter¡or, los compuestos de los Ejemplos 65-66 se prepararon partiendo de los aminoácidos correspondientes.
Ejemplo 65: 3-butiramido-N-(1-(2-(2-cloroquinolin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)benzamida como un sólido amarillo pálido (0,05 g, 17,2 %). (Compuesto 67)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 581,3 (M+1).
Ejemplo<6 6>: 3-butiramido-N-(1-oxo-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como sólido blanco cremoso (0,13 g, 38,6 %). (Compuesto<6 8>)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 471,4 (M+1).
Ejemplo 39
Síntesis de 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-hexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]pentanamido}-N-[(2S)-1-oxo-3-fenil-1-{1,2,3,6-tetrahidro-[2,3'-bipiridin]-1-il}propan-2-yl]benzamida (Compuesto 41)
Etapa 1
A una solución de ácido 3-nitrobenzoico (8,4 g, 50 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió SOCl2 (7,1 ml, 100 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La eliminación de todos los disolventes dio 3-nitrobenzoato de metilo (9,1 g, 100 %) como un producto en bruto.
Etapa 2
A una solución de 3-nitrobenzoato de metilo (9,1 g, 50 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió SnCl2-2H2O (22,5 g, 100 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y a continuación se eliminó el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó, se secó y se concentró para dar 3-aminobenzoato de metilo (8,4 g, 100 %) como un aceite marrón.
Etapa 3
A una solución de 3-aminobenzoato de metilo (0,87 g, 5,7 mmol) y biotina (1,4 g, 5,7 mmol) en DCM (15 ml) se añadió EDC (1,3 g, 7,0 mmol) e i-Pr2NEt (1,2 ml, 7,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-(5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoato de metilo (1,13 g, 52 %).
Etapa 4
A una solución de 3-(5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoato de metilo (1,13 g, 2,9 mmol) en una mezcla de THF (15 ml) y H<2>O (15 ml) se añadió LiOH (0,36 g, 14 mmol) en una porción y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó de nuevo con NaOH 1N y la capa acuosa se lavó con EtOAc, neutralizado con HCl 1N. El sólido resultante se recogió para dar ácido 3-(5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoico (0,7 g, 83 %) como un producto en bruto.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-(5-(2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoico (0,7 g, 1,9 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,6 g, 1,9 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,5 g, 2,4 mmol) e i-Pr2NEt (0,4 ml, 2,5 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (30 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]pentanamido}-N-[(2S)-1-oxo-3-fenil-1-{1,2,3,6-tetrahidro-[2,3'-bipiridin]-<1>-il}propan-<2>-il]benzamida (80 mg, 7 %) como un polvo tras purificación con CombiFlash® usando columna Hp C18 Aq GOLD con MeCN4-hO tamponado como una fase móvil de elución. MS (ESI, ion pos.) m/z: 653,5 (M+1).
Ejemplo 57
Síntesis de hidrocloruro de 3-(3-aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 54)
Esquema sintético del hidrocloruro de 3-(3-aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida:
A una solución de ácido 3-(3-((terf-butoxicarbonil)amino)propanamido)benzoico (0,62 g, 2,0 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,62 g, 2,0 mmol) se añadió hidrocloruro de Ed C (0,57 g, 2,9 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,47 ml, 3,9 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-(3-aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como una película en el matraz, existente como una mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución. La benzamida se disolvió en 5 ml de 1,4-dioxano y se convirtió en hidrocloruro de benzamida agitando con 2 eq. de HCl 4N en 1,4-dioxano durante 1 horas, seguido de concentración de la mezcla de reacción que dio hidrocloruro de 3-(3-aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido marrón (0,89 g, 84 %) MS (ESI, pos, ion) m/z: 498,2 (M+1).
Procediendo de forma análoga al Ejemplo 57 anterior, los compuestos de los Ejemplos 58-59 se prepararon partiendo de los ácidos benzoicos correspondientes.
Ejemplo 58: hidrocloruro de 3-(2-aminoaceetamida)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido beige (0,83 g, 83 %). (Compuesto 53)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 484,2
Ejemplo 59: hidrocloruro de 3-(4-aminobutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido beige (0,40 g, 36 %). (Compuesto 55)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 512,2 (M+1).
Ejemplo 61
Síntesis de 3-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 63)
Esquema sintético de 3-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida:
Etapa 1
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (1,3 g, 4,4 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se añadió PCl<5>(1,0 g, 4,8 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio para dar cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoilo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoil (4,8 mmol) en benceno anhidro (20 ml) se añadió (+/-)-anabasina (0,8 g, 4,9 mmol) lentamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con NaHCO<3>saturado (20 ml). Las capas se separaron y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)-piperidin-1 -il)propan-2-il)isoindoline-1,3-diona como una espuma (1,5 g) existente como una mezcla de dos diastereómeros que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de 2-((2S)-1 -oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)-piperidin-1 -il)propan-2-il)isoindolin-1,3-diona (1,5 g) en EtOH (30 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,3 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante una noche y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexanos y se dejó toda la noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar (2S)-2-amino-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,82 g) como una mezcla de dos diastereómeros que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de ácido 3-butiramidobenzoico (0,56 g, 2,7 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,82 g, 2,7 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,78 g, 4,0 mmol) e i-Pr2NEt (0,65 ml, 4,1 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (20 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo claro (0,64 g, 32 %) MS (ESI, ion pos.) m/z: 499,2 (M+1), existente como mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución.
Ejemplo 62
Síntesis de 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-1-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Compuesto 64)
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello (100 ml) equipado con un condensador se cargó 3-(1-naftil)-L-alanina (1,0 g, 4,6 mmol), anhídrido ftálico (0,7 g, 4,6 mmol) y ácido acético glacial (10 ml) en ese orden. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío y el residuo se precipitó en una mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoico (0,52 g) como un sólido beige.
Etapa 2
A una solución de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoico (0,52 g, 1,4 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se añadió PCls (0,32 g, 1,6 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los volátiles se eliminaron completamente mediante un evaporador giratorio para dar cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoilo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de cloruro de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoil (0,5 g, 1,3 mmol) en benceno anhidro (10 ml) se añadió lentamente (+/-)-anatabina (0,2 g, 1,3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con NaHCO<3>saturado (10 ml). Las capas se separaron y la capa de benceno se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1 -(2-(piridin-3-il)-piperidin-1 -il)propan-2-il)isoindoline-1,3-diona como un sólido marrón (0,33 g) existente como una mezcla de dos diastereómeros que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de 2-((2S)-1-(3,6-dihidro-[2.3'-bipiridina]-1(2H)-il)-3-(naftalen-1-il)-1-oxopropano-2-il) isoindolina-1,3-diona (0,33 g) en EtOH (10 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,1 ml). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y la suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente. El filtrado se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexanos y se dejó toda la noche. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar (2S)-2-amino-1-(3,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-1(2H)-il)-3-(naftalen-1-il)propan-1-ona como un aceite marrón (0,38 g) existente como una mezcla de dos diastereómeros que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 5
A una solución de ácido 3-butiramidobenzoico (0,21 g, 1,0 mmol) y (2S)-2-amino-1-(3,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-1(2H)-il)-3-(naftalen-1-il)propan-1-ona (0,36 g, 1,0 mmol) se añadió hidrocloruro de EDC (0,28 g, 1,4 mmol) e i-Pr2NEt (0,23 ml, 1,4 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con H<2>O (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-1-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo (0,19 g) MS (ESI, ion pos.) m/z: 547,2 (M+1), existente como mezcla de dos diastereómeros tras purificación con CombiFlash® usando columna HP C18 Aq GOLD con MeCN/H<2>O tamponado como una fase móvil de elución.
Procediendo de forma análoga al Ejemplo 62 anterior, los compuestos de los Ejemplos 63-64 se prepararon partiendo de los ácidos benzoicos correspondientes.
Ejemplo 63: 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-2-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo (0,35 g). (Compuesto 65)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 547,2 (M+1).
Ejemplo 64: 3-butiramido-N-((2S)-3-ciclohexil-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como un sólido amarillo (0,06 g). (Compuesto<6 6>)
MS (ESI, pos, ion) m/z: 503,3 (M+1).
Ejemplos biológicos
Ejemplo 1
Determinación de la inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa... ensayoin vitro
La capacidad de un compuesto descrito en la presente memoria para inhibir la activación de NFkB inducida por TNFa se determinó usando el ensayo TNFa Luciferase. La línea celular de luciferasa HEK293/NF-kB se obtuvo por cotransfección del vector pNFkB-luc con pHyg (Panomics, CA, EE. UU.) seguido de selección con higromicina. Las células HEK293/NFkB Luciferase se cultivaron en medio DMEM suplementado con un 10 % de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina/Fungizone y 100 pg/ml de higromicina B como agente de selección. Las células HEK293 NFkB Luciferase se cultivaron en matraces T75 (Nunc™ Cell Culture Treated EasYFlasks™) en una incubadora de cultivo celular a 37 °C y 5 % CO<2>.
Los matraces de cultivo celular T75 confluentes (aproximadamente 8-10 millones de células por matraz) se lavaron con 10 ml de PBS estéril (sin calcio ni magnesio) en una cabina de bioseguridad. Tras aspirar el PBS con una pipeta de vidrio estéril, la capa de células (por cada matraz T75) se cubrió con 1 ml de TrypLE™ Express sin rojo de fenol (Gibco) a temperatura ambiente. Tras un minuto de incubación, HEK293 se resuspendieron mecánicamente en el TrypLE golpeando el lateral del matraz. A continuación, las células se resuspendieron con 10 ml de medio de cultivo completo precalentado y se transfirieron a un tubo cónico. Las células se centrifugaron durante 5 minutos a 4000 rpm (1000 g) a temperatura ambiente. El sedimento celular se resuspendió con 24 ml de medio de cultivo celular precalentado y se sembraron 200 ml de suspensión celular (aproximadamente 80000 células por pocillo) por pocillo en placas de cultivo celular de 96 pocillos (Costar #3599, Corning, NY, EE. UU.) usando una pipeta multicanal y pipeteando en sentido inverso para evitar la formación de burbujas de aire. Después del sembrado, las células se mantuvieron toda la noche en la incubadora de cultivo celular antes de ser tratadas. Para cada placa de cultivo celular de 96 pocillos, se usaron<8>pocillos como "pocillos de control" (solo se añadió medio de cultivo) y a<8>pocillos solo se añadió TNFa. La línea celular NF-kB Luciferase reporter fue desafiada con 25 ng/ml de TNF-a durante cuatro horas en presencia y ausencia (condiciones de control) de un intervalo de dosis de los diferentes compuestos que se iban a someter a ensayo. Para cada compuesto, se sometió a ensayo un intervalo de dosis de concentraciones por cuadruplicado y se usó para determinar un CI<50>.
La actividad de la luciferasa se monitorizó usando el sistema de ensayo Luc-Screen® Extended-Glow Luciferase Reporter Gene Assay mediante quimioluminiscencia según las instrucciones del fabricante (Invitrogen) y un lector de placas BioTek Synergy HT (BioTek Instruments, VT, EE. UU.). El CI<50>, concentración a la que la activación de NF-kB se redujo en un 50 %, de un número representativo de compuestos se proporciona en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Ejemplo 2
Determinación de la actividad antiinflamatoria usando el modelo LSP de inflamación aguda en ratones... modeloin vivo
La capacidad de los compuestos descritos en la presente memoria para reducir la inflamación se determinóin vivousando el modelo de ratón anterior. El impacto de los compuestos sobre la producción de citocinas proinflamatorias inducidas por LPS puede evaluarse en diversos tejidos (p. ej., plasma, cerebro, intestino, bazo, pulmón, etc.). Se usaron ratones adultos C57Bl6/J de tipo salvaje para evaluar el impacto de un compuesto descrito en la presente memoria (compuesto "de ensayo") sobre la producción de citocinas inducida por una inyección intraperitoneal de LPS (lipopolisacárido) [LPS deEscherichia coliO111:B4, Sigma-Aldrich # L4391]. Antes del tratamiento con LPS (1 mg/kg (inyección intraperitoneal) disuelto en PBS estéril), los ratones se distribuyeron aleatoriamente en un grupo placebo/control que recibió una inyección intraperitoneal (IP) del vehículo usado para disolver el compuesto de ensayo (50 % PEG4000/50 % DMSO) y en un grupo de tratamiento (que recibió 20 mg/kg del compuesto de ensayo IP). Se inyectó a los ratones el compuesto de prueba o el vehículo 15 minutos antes de la inyección de LPS.
Se practicó la eutanasia a los ratones cuatro horas después de la inyección intraperitoneal de LPS. Tras la eutanasia, la sangre se extrajo mediante una punción intracardiaca usando EDTA como anticoagulante. La sangre se centrifugó inmediatamente a 1500 g durante 4 minutos y el plasma se recogió y congeló en nitrógeno líquido. Todos los demás tejidos se diseccionaron rápidamente y se congelaron en nitrógeno líquido. Las muestras se almacenaron a -80 °C.
Los homogeneizados tisulares se prepararon por sonicación en reactivo M-PER congelado (Pierce Biotechnology, Rockford, IL, EE. UU.) con 1 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonilo, 1X de inhibidor de cóctel de proteasas (Roche, Inc., EE. UU.) y ortovanadato sódico 1 mM (Sigma-Aldrich, MO, EE. UU.). Las citocinas se cuantificaron mediante electroquimioluminiscencia usando placas MULTI-SPOT de un kit de ensayo V-Plex Pro-Inflammatory Panel 1 (ratón) (Mesoscale discovery, EE. UU.). Todas las muestras tratadas con LPS se diluyeron 10 veces con el diluyente 41 del kit y las muestras de control se analizaron sin dilución. La cantidad de citocinas proinflamatorias interferón-gamma, IL-1 p, y TNFa producidos fue menor en el grupo de tratamiento frente al grupo de control.
Ejemplos de formulación
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente divulgación.
Formulación de comprimidos
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se prensan en comprimidos monorranurados.
Ingrediente Cantidad por comprimido
mg
compuesto de esta divulgación 400
almidón de maíz 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato de magnesio 5
Formulación de cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se introducen en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula
mg
compuesto de esta divulgación 200
lactosa secada por pulverización 148
estearato de magnesio 2
Formulación inyectable
Compuesto de la divulgación (p. ej., compuesto 1) en 2 % HPMC, 1 % de Tween 80 en agua desionizada, pH 2,2 con MSA, q.s. hasta al menos 20 mg/ml
Composición de inhalación
Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente memoria con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %. La mezcla se incorpora a una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuado para la administración por inhalación.
Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente memoria con 1,75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 ml de propilenglicol, 10 ml de miristato de isopropilo y 100 ml de alcohol USP purificado. A continuación, la mezcla de gel resultante se incorpora a los recipientes, tal como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
Composición de solución oftálmica
Preparar una composición farmacéutica de solución oftálmica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente memoria con 0,9 g de NaCl en 100 ml de agua purificada y se filtran usando un filtro de 0,2 micras. La solución isotónica resultante se incorpora a continuación a unidades de administración oftálmica, tal como los recipientes de gotas oftálmicas, que son adecuados para la administración oftálmica.
Solución para pulverización nasal
Para preparar una solución farmacéutica de pulverización nasal, se mezclan 10 g de un compuesto descrito en la presente memoria con 30 ml de una solución amortiguadora de fosfato 0,05 M (pH 4,4). La solución se coloca en un administrador nasal diseñado para administrar<100>ul de pulverización en cada aplicación.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
    en donde: n es<0>,<1>o<2>; la línea discontinua es un enlace opcional; Het es piridin-2-il o piridin-3-il; R<1>es hidrógeno o alquilo; R<2>es hidrógeno o alquilo; R<3>es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, acilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino y dialquilamino; R<4>es hidrógeno o alquilo; y R<5>es -C(O)R<6>donde R<6>es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri en donde Rg, seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y sulfonilamino; o R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino de 5 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono; en donde "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo, donde uno o más átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes carbono; en donde "ariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido; en donde "arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico de<6>a<10>átomos de anillo; en donde "arilo opcionalmente sustituido" significa arilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano; en donde "aralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es arilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; en donde "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde "heteroarilo opcionalmente sustituido" significa heteroarilo como se definió anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano; en donde "heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; en donde "heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; en donde "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano; en donde "heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a<8>átomos de anillo en el que uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C; en donde uno o dos átomos de carbono de anillo en el anillo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -C O y el heterocicloalquilo se fusiona opcionalmente con fenilo o heteroarilo de 5 o<6>miembros, como se definió anteriormente; en donde "heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido" significa radical -O-alquileno-R donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Het es piridin-3-il.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la estructura (IA):
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la estructura (IB): 5
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde (i) n es 1 o 2; (ii) n es<1>; (iii) n es<0>o<2>; (iv) n es<0>o; (v) n es<2>. <6>.
  6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>es hidrógeno o alquilo y R<5>es -C(O)R<6>donde R<6>es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo en donde arilo o heteroarilo por sí mismo o como parte de aralquilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y sulfonilamino.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación<6>, en donde: (i) R<5>es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri; o (ii) R<5>es aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri; o (iii) R<5>es fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh y/o Ri. <8>.
  8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde: (i) Rg es alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano y Rh y Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o sulfonilamino; o (ii) Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, amino, acilamino, preferiblemente, metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, acetilamino, butanoilamino y pentanoilamino.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino de 5 a 7 miembros.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o metilo, opcionalmente hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde tanto R<1>como R<2>son alquilo, no están unidos al mismo carbono anular.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde: (i) R<3>es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-propilo,n-, sec-, iso-otert-butilo; (ii) R<3>es aralquilo opcionalmente sustituido por Rd, Re y/o Rf, preferiblemente R<3>es bencilo o fenetilo, más preferiblemente bencilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf, aún más preferiblemente R<3>es bencilo; (iii) R<3>es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf, preferiblemente R<3>es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf; (iv) R<3>es heteroaralquilo (p. ej., tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, indolilmetilo o indazolilmetilo) opcionalmente sustituido con Rd, Re y/o Rf; o (v) R<3>es hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, preferiblemente R<3>es hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, aminometilo o aminobutilo.
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde: (i) la estereoquímica en el carbono al que está unido R<3>es (S); o (ii) la estereoquímica en el carbono al que está unido R<3>es (R).
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad tratable mediante la inhibición de la activación de NF-kB, en donde (i) la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, opcionalmente, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad autoinmune, dolor, alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sepsis; o (ii) la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, ictus, lesión renal aguda, glomerulonefritis, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Behcet, tuberculosis, enfermedad de Crohn, colitis, enfermedad de Pagett, pancreatitis, periodonitis, enfermedad pulmonar inflamatoria y nefritis lúpica.
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