ES3040429T3 - Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug - Google Patents

Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug

Info

Publication number
ES3040429T3
ES3040429T3 ES19889712T ES19889712T ES3040429T3 ES 3040429 T3 ES3040429 T3 ES 3040429T3 ES 19889712 T ES19889712 T ES 19889712T ES 19889712 T ES19889712 T ES 19889712T ES 3040429 T3 ES3040429 T3 ES 3040429T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
cancer
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19889712T
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3040429T3 publication Critical patent/ES3040429T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar un fármaco combinado que comprende un inhibidor dual de EZH1/2 combinado con otro agente médico y que, por lo tanto, ejerce un excelente efecto anticancerígeno. Se proporciona un fármaco combinado que comprende un inhibidor dual de EZH1/2 combinado con otro agente médico y que, por lo tanto, ejerce un excelente efecto anticancerígeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene un inhibidor dual EZH1/2 para su uso como fármaco combinadoCampo técnico
La presente invención se refiere a un fármaco combinado que contiene un inhibidor dual de EZH1/2 y otro agente médico en combinación y que ejerce un excelente efecto anticancerígeno.
Técnica Antecedente
La familia policomb regula negativamente la expresión génica a través del control de la cromatina mediado por la modificación de las histonas. Potenciador del homólogo de zeste 1/2 (EZH1/2) es un centro activo del complejo represor policomb 2 (PRC2), que trimetila la histona H3K27. EZH1 y EZH2 compensan mutuamente sus funciones y mantienen el epigenoma dentro de una célula. La inhibición de EZH2 reduce el nivel de metilación en H3K27 de una célula completa; sin embargo, el efecto está limitado por el efecto de compensación de EZH1. Si se inhiben simultáneamente EZH1 y EZH2, la metilación se elimina con mayor eficacia (Literatura No de Patente 1). Las anomalías de los componentes de PRC2 causan cáncer y anomalías funcionales de las células madre. En particular, las anomalías del gen EZH2 y su elevada expresión inducen la acumulación de H3K27me3 metilado, que se identifica en muchos cánceres. Se han realizado agresivamente estudios centrados en EZH2 como nueva diana molecular para el cáncer (Literaturas No de Patente 2, 3).
Se conoce un inhibidor dual de EZH1/2, (2R)-7-cloro-2-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Literatura de Patentes 1).
En términos de terapia contra el cáncer, se sabe que las terapias que utilizan una pluralidad de agentes anticancerígenos en combinación son eficaces, y se han llevado a cabo activamente diversos estudios (sobre terapia combinada). Sin embargo, es extremadamente difícil encontrar una combinación de agentes médicos que ejerzan un efecto combinado y un tipo de cáncer sobre el que se ejerza dicho efecto. El inhibidor dual de EZH1/2 según la presente invención, es decir, (2R)-7-cloro-2-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se ha divulgado en EP 3 121 175 A1 y EP 3329917 A1, donde también se describe en posible combinación con una serie de otros agentes médicos. Sin embargo, no existe bibliografía que informe sobre el uso combinado de los mismos con los agentes médicos específicos según las reivindicaciones adjuntas, y aún no se ha divulgado el efecto de las combinaciones según la presente invención.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: WO2015141616 (EP3121175 A1) ;
Bibliografía de patentes 2: EP3329917 A1.
Bibliografía no relacionada con patentes
Bibliografía no relacionada con patentes 1: Shen, X et al., Mol Cell 2008; 32(4): 491-502.
Bibliografía no relacionada con patentes 2: Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6: 846. Bibliografía no relacionada con patentes 3: Lund, Adams, Copland., Leucemia 2014; 28(1): 44-9.
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco de combinación que tiene un inhibidor dual de EZH1/2 en combinación con otro agente médico y ejerce un excelente efecto anticancerígeno.
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron estudios intensivos con vistas a lograr el objeto. Como resultado, descubrieron que puede ejercerse un excelente efecto anticanceroso utilizando el inhibidor dual de EZH1/2 de fórmula (I) en combinación con al menos un segundo agente médico seleccionado de entre azacitidina, SN-38, venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes médicos anteriores, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CLTA-4, y los agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP En base a este hallazgo, se llevó a cabo la presente invención. La presente invención se refiere a los siguientes (1) a (16).
(1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia,
en el que el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con al menos un segundo agente médico seleccionado de entre azacitidina, SN-38, venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes médicos anteriores, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CLTA-4, y la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP
(2) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (1), en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con al menos un segundo agente médico al mismo tiempo o en momentos diferentes.
(3) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (1) o (2), en el que el compuesto representado por la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de ptoluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I).
(4) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico comprende azacitidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(5) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico comprende SN-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(6) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico comprende lenalidomida.
(7) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico es al menos uno seleccionado de entre venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos agentes médicos. (8) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico es al menos uno seleccionado de entre un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CLTA-4.
(9) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (8), en el que el al menos un segundo agente médico comprende al menos uno seleccionado de entre nivolumab, pembrolizumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab o ipilimumab.
(10) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (3), en el que el al menos un segundo agente médico comprende la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP
(11) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según uno cualquiera de (1) a (10) para su uso en el tratamiento del cáncer.
(12) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (11), en el que el cáncer es hematológico.
(13) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (12), en el que el cáncer hematológico es linfoma no Hodgkin.
(14) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (12), en el que el cáncer hematológico es leucemia mielógena aguda.
(15) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (12), en el que el cáncer hematológico es mieloma múltiple.
(16) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según (11), en el que el cáncer es un cáncer sólido.
Efectos ventajosos de la invención
Gracias a la presente invención, puede ejercerse un excelente efecto anticanceroso utilizando el inhibidor dual de EZH1/2 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un segundo agente médico seleccionado de entre azacitidina, SN-38 venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes médicos anteriores, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CLTA-4, y la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la terapia CHOP en el modelo de xenoinjerto KARPAS-422. El eje vertical representa el volumen tumoral y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 2] La Figura 2 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la terapia R-CHOP en el modelo de xenoinjerto KARPAS-422. El eje vertical representa el volumen tumoral y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 3] La Figura 3 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y rituximab en el modelo de xenoinjerto WSU-DLCL2. El eje vertical representa el volumen tumoral y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 4] La Figura 4 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y un anticuerpo anti-PD-1 en el modelo singénico A20. El eje vertical representa la tasa de supervivencia y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 5] La Figura 5 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y un anticuerpo anti-PD-L1 en el modelo singénico A20. El eje vertical representa la tasa de supervivencia y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 6] La Figura 6 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y un anticuerpo anti-CTLA-4 en el modelo singénico A20. El eje vertical representa la tasa de supervivencia y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 7] La Figura 7 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la 5-azacitidina en el modelo de xenoinjerto MV-4-11. El eje vertical representa la tasa de supervivencia y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 8] La Figura 8 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A e irinotecan en el modelo de xenoinjerto NCI-H446. El eje vertical representa el volumen tumoral y el eje horizontal el número de días transcurridos.
[Figura 9] La Figura 9 muestra una evaluación del efecto combinado del Compuesto A y carboplatino en el modelo de xenoinjerto NCI-H446. El eje vertical representa el volumen tumoral y el eje horizontal el número de días transcurridos.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención es (2R)-7-cloro-2-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida, también conocido como valemetostato. El compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento descrito en el Ejemplo 35 de WO2015141616.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención es más preferentemente (2R)-7-cloro-2-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida p-toluenosulfonato (en lo sucesivo denominado "Compuesto A").
En la presente invención, el "inhibidor del punto de control inmunitario" se refiere a un agente médico que ejerce un efecto anticancerígeno mediante el bloqueo del mecanismo de escape inmunosupresor por una molécula del punto de control inmunitario para proliferar y activar las células T El inhibidor del punto de control inmunitario que puede utilizarse en la presente invención incluye un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CTLA-4. Ejemplos específicos del agente médico incluyen nivolumab, pembrolizumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab e ipilimumab.
"Terapia CHOP" se refiere a una quimioterapia para el cáncer, mediante la administración combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona. Los agentes médicos implicados en la terapia CHOP se refieren a estos cuatro agentes médicos. Se utiliza para tratar, por ejemplo, el linfoma maligno.
En la presente invención, la "terapia R-CHOP" se refiere a una quimioterapia para el cáncer, mediante la administración combinada de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona. La combinación de agentes médicos que intervienen en la terapia R-CHOP se refiere a estos cinco agentes médicos. Se utiliza para tratar, por ejemplo, el linfoma maligno.
Se sugiere que EZH1 y/o EZH2 intervienen, por ejemplo, en la proliferación del cáncer y la supervivencia. Debido a esto, la presente invención se utiliza preferentemente para el cáncer en el que los niveles de expresión de EZH1 y/o EZH2 están aumentados y/o el cáncer que tiene una mutación(es) en EZH1 y/o EZH2.
Puede determinarse si los niveles de expresión de EZH1 y/o EZH2 están aumentados o no analizando, por ejemplo, los niveles de expresión de EZH1 y/o EZH2 en un tejido de prueba (recogido mediante, por ejemplo, una muestra de sangre o una biopsia) de un paciente mediante, por ejemplo, transferencia western, ELISA, transferencia northern, PCR cuantitativa, inmunotinción de tejido en punta de ADN y/o un procedimiento comúnmente conocido mediante técnicas patológicas.
La presencia o no de una mutación en EZH1 y/o EZH2 puede determinarse examinando la secuencia de nucleótidos del ADN genómico.
En la presente invención, "cáncer" se refiere a todo un grupo de tumores malignos.
El cáncer puede clasificarse en "cáncer sólido" y "cáncer hematológico". El cáncer sólido puede clasificarse en "cáncer de células epiteliales" y "cáncer de células no epiteliales". El cáncer de células epiteliales se deriva de las células epiteliales. Algunos ejemplos son el cáncer de pulmón, el cáncer gástrico, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama y el cáncer de ovario. El cáncer de células no epiteliales deriva de células no epiteliales tales como hueso y músculo. Algunos ejemplos son el osteosarcoma, el condrosarcoma y el rabdomiosarcoma. El cáncer hematológico se deriva de un órgano hematopoyético y puede clasificarse, por ejemplo, en linfoma maligno, leucemia y mieloma múltiple. En el cáncer hematológico, también se incluye una condición patológica, que a veces se clasifica en un estadio precanceroso, tal como el síndrome mielodisplásico.
El linfoma maligno puede clasificarse, por ejemplo, en linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. Algunos ejemplos de linfoma no Hodgkin son el linfoma de células del manto (también se refiere a MCL), el linfoma difuso de células B grandes (también se refiere a DLBCL), la leucemia/linfoma de células T del adulto (también se refiere a ATLL) y el linfoma periférico de células T (también se refiere a PTCL).
La leucemia se clasifica, por ejemplo, en leucemia mielógena aguda (también se refiere a AML), leucemia mielógena crónica (también se refiere a CML), leucemia linfoide aguda (también se refiere a ALL), leucemia linfoide crónica (también se refiere a CLL) y síndromes mielodisplásicos (también se refiere a MDS).
El tipo de cáncer a tratar por la presente invención no se limitan a particular, siempre y cuando sea susceptible a la terapia de combinación de la presente invención. Por ejemplo, un cáncer hematológico como la leucemia, el linfoma maligno, el mieloma múltiple o el síndrome mielodisplásico; tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de apéndice, cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vías biliares, cáncer de páncreas, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides cáncer de riñón, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, mioma, cáncer de riñón, cáncer de vejiga o cáncer de testículo.
El cáncer hematológico que tratar por la presente invención incluye preferentemente la leucemia, el linfoma maligno, el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico, y es preferentemente en particular, la leucemia mielógena aguda, el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple.
El linfoma no Hodgkin a tratar por la presente invención incluye preferentemente el linfoma de células del manto, el linfoma difuso de células B grandes, la leucemia/linfoma de células T del adulto y el linfoma periférico de células T
El cáncer sólido que tratar por la presente invención incluye preferentemente el cáncer de pulmón, el cáncer gástrico y el cáncer colorrectal.
En la presente invención, puede utilizarse una combinación de un agente médico que contenga el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contenga azacitidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para, por ejemplo, el síndrome mielodisplásico.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contiene SN-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de piel (incluyendo, por ejemplo, cáncer de células escamosas), linfoma maligno, cáncer de páncreas y cáncer pediátrico.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contiene lenalidomida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para cánceres hematológicos. De los cánceres hematológicos, los linfomas malignos y los síndromes mielodisplásicos son preferentemente los cánceres hematológicos a los que se aplica la combinación. De los linfomas malignos, es preferente el linfoma no Hodgkin como linfoma maligno al que se aplica la combinación. En otro aspecto, la combinación puede utilizarse para cánceres sólidos tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, osteosarcoma, cáncer de mama y cáncer pediátrico.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contiene venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para cánceres hematológicos. De los cánceres hematológicos, los linfomas malignos y los síndromes mielodisplásicos son preferentemente los cánceres hematológicos a los que se aplica la combinación. De los linfomas malignos, el linfoma no Hodgkin es un linfoma maligno preferente al que se aplica la combinación. En otro aspecto, la combinación puede utilizarse para cánceres sólidos tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, osteosarcoma, cáncer de mama y cáncer pediátrico.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contiene ibrutinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para cánceres hematológicos. De los cánceres hematológicos, los linfomas malignos son preferentemente los cánceres hematológicos a los que se aplica la combinación. De los linfomas malignos, el linfoma no Hodgkin es un linfoma maligno preferente al que se aplica la combinación.
En otro aspecto, la combinación puede utilizarse para cánceres sólidos tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, osteosarcoma, cáncer de mama y cáncer pediátrico.
En la presente invención, puede utilizarse una combinación de un agente médico que contenga el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contenga panobinostat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para, por ejemplo, el mieloma múltiple.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente médico que contiene un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4, puede utilizarse para cánceres hematológicos. De los cánceres hematológicos, los linfomas malignos son preferentemente los cánceres hematológicos a los que se aplica la combinación.
En otro aspecto, la combinación puede utilizarse para cánceres sólidos. De los cánceres sólidos, la composición se utiliza preferentemente para el cáncer de piel, el cáncer gástrico, el cáncer de hígado, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de cuello de útero, el cáncer de endometrio, el cáncer de ovario, el cáncer de esófago, el cáncer de pulmón, el cáncer de cabeza y cuello y el síndrome mielodisplásico.
En la presente invención, una combinación de un agente médico que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP, puede utilizarse para,por ejemplo,cánceres hematológicos. De los cánceres hematológicos, los linfomas malignos son preferentemente los cánceres hematológicos a los que se aplica la combinación. De los linfomas malignos, el linfoma no Hodgkin es un linfoma maligno preferente al que se aplica la combinación.
En la presente invención, la frase "administrado en combinación" significa que ambos tipos de agente médico se introducen en el cuerpo de un sujeto dentro de un periodo predeterminado. Puede administrarse una preparación que contenga ambos tipos de agentes medicinales en una única formulación o pueden administrarse por separado dos preparaciones que contengan los respectivos tipos de agentes medicinales. En el caso de los preparados independientes, el momento de su administración no está especialmente limitado. Las preparaciones pueden administrarse al mismo tiempo o a diferentes horas con un intervalo de tiempo entre ellas, o administrarse en días diferentes.
Si se administran a horas diferentes o en días distintos, el orden de administración no se limita a nada en particular. Dado que los agentes médicos se administran de acuerdo con los procedimientos de administración respectivamente indicados, los tiempos de administración de los mismos pueden coincidir entre sí o ser mutuamente diferentes. Si se trata de preparaciones separadas, el procedimiento de administración (vía de administración) de las preparaciones puede ser el mismo o diferente. Además, no es necesario que los dos tipos de agentes médicos estén presentes al mismo tiempo. Basta con que los dos agentes medicinales se tomen y permanezcan en el organismo durante cierto tiempo (por ejemplo, un mes, preferentemente una semana, más preferentemente unos días, incluso más preferentemente un día). Alternativamente, cuando se administra una de las preparaciones, el otro principio activo puede haber desaparecido del organismo.
La composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse en combinación con otro agente antitumoral y otra terapia (por ejemplo, radioterapia, inmunoterapia).
En la presente invención, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que no tiene toxicidad significativa y que puede utilizarse como composición farmacéutica. Una sal puede formarse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un sustituyente ácido con una base. Los ejemplos de la sal incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales metálicas tales como una sal de aluminio y una sal de hierro; sales inorgánicas tales como una sal de amonio; sales de aminas, tales como sales orgánicas que incluyen una sal de tertbutilamina, una sal de tert-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de etilendiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N,N' -dibencilendiamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencilfenetilamina, una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de tris (hidroximetil) amino metano; y sales de aminoácidos tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, un glutamato y un aspartato.
También se puede formar una sal haciendo reaccionar un compuesto que tiene un sustituyente básico con un ácido. Ejemplos de la sal incluyen sales de ácido haluro como un hidrofluoruro, un hidrocloruro, un hidrobromuro y un hidroyoduro; sales de ácido inorgánico como un nitrato, un perclorato, un sulfato y un fosfato; sulfonatos de alquilo C<1>-C6 como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y sulfonato de etano; arilsulfonatos como bencenosulfonato y ptoluenosulfonato; sales de ácidos orgánicos como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato, adipato y maleato; y sales de aminoácidos como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato.
En la presente invención, cuando el compuesto representado por la fórmula (I), el al menos un segundo agente médico y las sales farmacéuticamente aceptables de estos agentes médicos se dejan reposar en el aire o recristalizan, a veces incorporan molécula(s) de agua para formar hidratos. Los hidratos también se incluyen en la presente invención.
En la presente invención, cuando el compuesto representado por la fórmula (I), el al menos un segundo agente médico y las sales farmacéuticamente aceptables de estos agentes médicos se dejan reposar en un disolvente o recristalizan, a veces absorben el disolvente para formar solvatos. Tales solvatos también se incluyen en la presente invención.
En la presente invención, si el compuesto representado por la fórmula (I), el al menos un segundo agente médico y las sales farmacéuticamente aceptables de estos agentes médicos se preparan en composiciones farmacéuticas, los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que se utilizarán en las composiciones incluyen, pero no se limitan a, agua esterilizada, solución salina, un aceite vegetal, un disolvente, una base, un emulsionante, una suspensión, un tensioactivo, un estabilizador, un condimento, una sustancia aromática, un excipiente, un vehículo, un conservante, un aglutinante, un diluyente, un agente isotónico, un agente calmante, un agente espesante, un desintegrante, un agente tampón, un agente de revestimiento, un lubricante, un colorante, un edulcorante, un agente viscoso, un agente aromatizante y un auxiliar de disolución (u otros aditivos). El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formarse en diversas formas de dosificación, tales como un comprimido, un polvo, un gránulo, una cápsula y un líquido, dependiendo de la finalidad terapéutica; y puede administrarse, por ejemplo, mediante un sistema de administración que utilice liposomas. A los liposomas pueden añadirse las partes auxiliares antes mencionadas (por ejemplo, un anticuerpo, un ligando) que potencian las propiedades terapéuticamente útiles.
Para la administración a un paciente, puede emplearse la administración oral o la parenteral. Algunos ejemplos de administración parenteral son la administración intravenosa, la administración intraarterial, la administración intramuscular, la administración intratorácica, la administración intraperitoneal y la administración directa en una zona diana (por ejemplo, un tumor).
La dosis no se limita a una cantidad particular, siempre y cuando sea una cantidad eficaz para tratar una enfermedad diana y se seleccione adecuadamente en función de la edad, el peso corporal, los síntomas, el estado de salud y la evolución de la enfermedad del paciente. La frecuencia de administración no está particularmente limitada y puede seleccionarse adecuadamente en función de la finalidad. Por ejemplo, la cantidad de dosis por día se administra una vez al día o se divide en una pluralidad de dosis y se administra por separado. Cuando el agente médico de la presente invención se administra a un ser humano, la cantidad de dosificación de un principio activo oscila entre aproximadamente 0,01 mg/kg (peso corporal) y aproximadamente 500 mg/kg (peso corporal), y es preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mg/kg (peso corporal) y aproximadamente 100 mg/kg (peso corporal). Para la administración a un ser humano, la cantidad de dosis por día se administra preferentemente una vez al día o se divide en 2 a 4 porciones, que se administran por separado a intervalos apropiados.
Obsérvese que, en la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I), el al menos un segundo agente médico y las sales farmacéuticamente aceptables de estos agentes médicos pueden prepararse cada uno en un reactivo para su uso en ensayos y, si es necesario, pueden añadirse otros componentes aceptables para su uso en ensayos, tales como agua esterilizada, solución salina, un agente tampón y/o un conservante. El reactivo se administra a una diana (por ejemplo, células, células fraccionadas, tejido, animal de experimentación) según la finalidad, en una cantidad de dosificación acorde con la finalidad, para suprimir el crecimiento de un tumor.
Ejemplos
La presente invención se describirá más específicamente mediante Ejemplos; sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a éstos. Los ejemplos según la presente invención son los que se refieren a la combinación del Compuesto A con un segundo agente médico seleccionado de entre azacitidina, SN-38, venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes médicos anteriores, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CLTA-4, y la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP Todas las demás combinaciones son ejemplos de referencia y no están incluidas en la presente invención. Lo mismo ocurre con las cifras.
(Ejemplo Experimental 1) Evaluación de la actividad inhibidora del crecimiento celular mediante el uso combinado del Compuesto A y un segundo agente médico.
Las cepas celulares enumeradas en la Tabla 1 y la Tabla 2 se sembraron en placas de cultivo celular (por ejemplo, placas de cultivo de 6 pocillos). Se añadieron soluciones DMSO del Compuesto A diluidas a diferentes concentraciones o DMSO solo, tal que la concentración del disolvente era del 0,1 %. Las células se cultivaron durante 7 días. Durante el cultivo, a intervalos de aproximadamente 3 o 4 días en función de la proliferación celular, se realizaron los subcultivos oportunos. En el subcultivo, se añadieron al medio fresco soluciones de DMSO del Compuesto A diluidas a diferentes concentraciones o DMSO solo a la misma concentración que en el inicio del estudio.
Las cepas celulares cultivadas en las condiciones anteriores se sembraron en placas de ensayo de 96 pocillos y las células se cultivaron en una combinación de las siguientes condiciones:
(i) Se añadieron soluciones DMSO del Compuesto A diluidas a diferentes concentraciones o DMSO solo, tal que la concentración del disolvente era del 0,1 %, y
(ii) Se añadieron soluciones de DMSO de un segundo agente médico o DMSO solo (si se utilizó una preparación de un segundo agente médico, la preparación del segundo agente médico se diluyó con solución salina y se utilizó, o se utilizó solución salina sola) tal que la concentración del disolvente fue del 0,1 %.
Durante el periodo de cultivo, las condiciones de cultivo fueron 37 °C y 5 % de CO<2>. El día en que se sembraron las células en una placa de ensayo de 96 pocillos (día de la siembra) y 3 días después (día de la evaluación), se llevó a cabo una reacción utilizando el reactivo CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega KK., #G9241) de acuerdo con el manual acoplado al mismo. A continuación, se midió la cantidad de luz emitida por cada uno de los pocillos mediante un lector de placas (EnVision, PerkinElmer Co., Ltd ). En base a la luminiscencia del grupo de adición de la muestra (TS) y del grupo de adición de DMSO (CS) para cada condición de tratamiento medida el día de la siembra; y la luminiscencia del grupo de adición de la muestra (T) y del grupo de adición de DMSO (C) para cada condición de tratamiento medida el día de la evaluación, se calculó la tasa de inhibición del crecimiento celular de acuerdo con la siguiente expresión:
% Tasa de inhibición del crecimiento celular = {1-(T-TS) / (C-CS)} x 100
Obsérvese que, si el número de células de un grupo de adición de muestras el día de la evaluación era inferior al del día de la siembra (T < TS), el efecto de destrucción celular se calculó de acuerdo con la siguiente expresión:
Célula - % tasa de mortalidad = (T-TS) / TS x (-100)
La tasa de inhibición del crecimiento celular y la tasa de destrucción celular obtenidas mediante cálculo se ajustaron al modelo Sigmoid Emax para calcular la concentración inhibidora del crecimiento celular al 100 % de cada uno de los Compuestos A solo, un segundo agente médico solo y combinaciones de Compuesto A-segundo agente médico a diferentes concentraciones.
En base a las concentraciones inhibitorias del crecimiento celular al 100 % (Compuesto A solo: D1, segundo agente médico solo: D2, Compuesto A cuando se usa en combinación: d1, segundo agente médico cuando se usa en combinación: d2) calculado, el índice de combinación (CI) se calculó de acuerdo con la siguiente expresión:
CI = d1 / D1 d2/D2
La determinación se basó en los criterios: si CI < 1, está presente un efecto sinérgico; si CI = 1, está presente un efecto aditivo; y si CI > 1, está presente un efecto antagonista (se refiere a Adv. Enzyme Regul. 1984, p. 2227-55).
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se confirmó un efecto sinérgico en todos los tipos de cáncer.
[Tabla 1]
DLBCL: linfoma difuso de células B grandes, GCB: tipo de células B del centro germinal, MCL: linterna de células del manto, WT: tipo salvaje, MT: mutante, GI<100>: concentración inhibitoria del crecimiento celular del 100 %, DOX: doxorrubicina, ETP: etopósido, IBR: ibrutinib, LEN: lenalidomida, VCR: vincristina, VEN: venetoclax, PAN: panobinostat, SN38: metabolito activo del irinotecán.
[Tabla 2]
AML: leucemia mielógena aguda, 5-Aza: S-azacitidina, Ara-C: citarabina, VEN: venetoclax, NA: no alcanzó el objetivo gastrointestinal.
(Ejemplo Experimental 2) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la terapia CHOP en el modelo de xenoinjerto KARPAS-422
Se trasplantaron células humanas del linfoma difuso de células B grandes KARPAS-422 en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón SCID hembra (Día 0). Veinte días después, los ratones se dividieron en grupos en función de los volúmenes tumorales estimados (eje mayor * eje menor * eje menor/2). A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de terapia CHOP, ciclofosfamida (selección de dosis: 25 mg/kg), doxorrubicina (selección de dosis: 3 mg/kg), y vincristina (selección de dosis: 0,25 mg/kg) mediante inyección en la vena de la cola una vez el día 21 (QD * 1); y prednisona (selección de dosis: 0,3 mg/kg) una vez al día durante 5 días consecutivos desde el Día 21 al Día 25 (QD * 5). Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 1.
En comparación con el Compuesto A solo y la terapia CHOP sola, la combinación del Compuesto A y la terapia CHOP ejerció un excelente efecto antitumoral.
(Ejemplo Experimental 3) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la terapia R-CHOP en el modelo de xenoinjerto KARPAS-422
Se trasplantaron células humanas del linfoma difuso de células B grandes KARPAS-422 en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón SCID hembra (Día 0). Veintiún días después, los ratones se dividieron en grupos en base a los volúmenes tumorales estimados. A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de terapia R-CHOP, rituximab (selección de dosis: 10 mg/kg), se administró mediante inyección en la vena de la cola una vez el Día 21 (QD * 1); ciclofosfamida (selección de dosis: 25 mg/kg), doxorrubicina (selección de dosis: 3 mg/kg) y vincristina (selección de dosis: 0,25 mg/kg), se administraron mediante inyección en la vena de la cola una vez el Día 22 (QD * 1); y prednisona (selección de dosis:<0,3 mg/kg) una vez al día durante 5 días consecutivos desde el Día 22 al Día 26>(Q<d * 5). Además, se llevó a cabo>una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 2.
En comparación con el Compuesto A solo y la terapia R-CHOP sola, la combinación del Compuesto A y la terapia R-CHOP ejerció un excelente efecto antitumoral.
(Ejemplo Experimental 4) Evaluación del efecto combinado del compuesto A y rituximab en el modelo de xenoinjerto WSU-DLCL2
Se transplantaron células humanas del linfoma difuso de células B grandes WSU-DLCL2 en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón SCID hembra (Día 0). Quince días después, los ratones se dividieron en grupos en base a los volúmenes tumorales estimados. A los ratones del grupo de administración del compuesto A se les permitió tomar una mezcla de pienso que contenía un 0,3m% de compuesto A a discreción durante 28 días consecutivos, desde el Día 16 hasta el Día 44 (QD * 28). A los ratones de un grupo de administración de rituximab, rituximab (selección de dosis: 10 mg/kg) mediante inyección en la vena caudal una vez el Día 15 (QD * 1). Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 3. En comparación con el Compuesto A solo y el rituximab solo, la combinación del Compuesto A y el rituximab ejerció un excelente efecto antitumoral.
(Ejemplo Experimental 5) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A y un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4 en el modelo singénico A20
El anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 utilizados en la presente memoria fueron fabricados por Bio X cell. Se transplantaron células A20 de linfoma celular B de ratón en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón Balb/c hembra (Día 0). A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de administración de anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-1 (selección de dosis: 5 mg/kg) mediante inyección en la vena caudal los Días 0, 3 y 7. Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 4. A los ratones de un grupo de administración de anticuerpos anti-PD-L1, se les administró un anticuerpo anti-PD-L1 (selección de dosis: 5 mg/kg) mediante inyección en la vena de la cola los Días 4, 8 y 11. Además, se realizó una prueba de combinación utilizando el Compuesto A y el anticuerpo anti-PD-L1 en combinación. Los resultados se muestran en la Figura 5. A los ratones de un grupo de administración de anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-CTLA-4 (selección de dosis: 5 mg/kg) mediante inyección en la vena de la cola los Días 4, 8 y 11. También se llevó a cabo una prueba de combinación utilizando el Compuesto A y el anticuerpo anti-CTLA-4 en combinación. Los resultados se muestran en la Figura 6. En comparación con el Compuesto A solo, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 solos, una combinación del Compuesto A y cada uno de los anticuerpos ejerció un excelente efecto antitumoral.
(Ejemplo Experimental 6) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A y la 5-azacitidina en el modelo de xenoinjerto MV-4-11
Se trasplantaron células humanas de leucemia mielógena aguda MV-4-11 en la vena de la cola de cada ratón NOG hembra (Día 0). A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de 5-azacitidina, se les administró 5-azacitidina (selección de dosis: 3,5 mg/kg) durante 4 días consecutivos desde el Día 7 hasta el Día 10 (QD * 4). Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 7.
En comparación con el Compuesto A solo y la 5-azacitidina sola, la combinación del Compuesto A y la 5-azacitidina ejerció una excelente prolongación de la vida.
(Ejemplo Experimental 7) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A e irinotecán en el modelo de xenoinjerto NCI-H446
Se trasplantaron células humanas de cáncer de pulmón microcítico NCI-H446 en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón SCID hembra (Día 0). Veintiún días después, los ratones se dividieron en grupos en base a los volúmenes tumorales estimados. A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de administración de irinotecán (CPT-11), se les administró irinotecán (selección de dosis: 60 mg/kg) mediante inyección en la vena caudal una vez el Día 25 (QD * 1). Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 8.
En comparación con el Compuesto A solo y el irinotecán solo, la combinación del Compuesto A y el irinotecán ejerció un excelente efecto antitumoral.
(Ejemplo Experimental 8) Evaluación del efecto combinado del Compuesto A y el carboplatino en el modelo de xenoinjerto NCI-H446
Se trasplantaron células humanas de cáncer de pulmón microcítico NCI-H446 en el tejido subcutáneo del abdomen derecho de cada ratón SCID hembra (Día 0). Veintiún días después, los ratones se dividieron en grupos en base a los volúmenes tumorales estimados. A los ratones de un grupo de administración de Compuesto A, Compuesto A (selección de dosis: 100 mg/kg/día) se administró por vía oral una vez al día durante 12 días consecutivos desde el día 21 hasta el día 32 (QD * 12). A los ratones de un grupo de administración de carboplatino (CBDCA), se les administró carboplatino (selección de dosis: 50 mg/kg) mediante inyección en la vena caudal una vez el Día 25 (QD * 1). Además, se llevó a cabo una prueba de combinación de los mismos. Los resultados se muestran en la Figura 9. En comparación con el Compuesto A solo y el carboplatino solo, una combinación de Compuesto A y carboplatino ejerció un excelente efecto antitumoral.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia,
    en el que el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con al menos un segundo agente médico seleccionado de entre azacitidina, SN-38, venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes médicos anteriores, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-CLTA-4, y la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con al menos un segundo agente médico al mismo tiempo o en momentos diferentes. 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de ptoluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I). 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el al menos un segundo agente médico comprende azacitidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un segundo agente médico comprende SN-38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un segundo agente médico comprende lenalidomida. 7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un segundo agente médico comprende al menos uno seleccionado de venetoclax, ibrutinib, lenalidomida, panobinostat o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos agentes médicos. 8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un segundo agente médico comprende al menos uno seleccionado de entre un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CLTA-4. 9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 8, en el que el al menos un segundo agente médico comprende al menos uno seleccionado de entre nivolumab, pembrolizumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab o ipilimumab. 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un segundo agente médico comprende la combinación de agentes médicos implicados en la terapia R-CHOP 11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del cáncer. 12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer es hematológico. 13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer hematológico es linfoma no Hodgkin. 14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer hematológico es leucemia mielógena aguda. 15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer hematológico es mieloma múltiple. 16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer es un cáncer sólido.
ES19889712T 2018-11-29 2019-11-29 Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug Active ES3040429T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018223780 2018-11-29
PCT/JP2019/046794 WO2020111234A1 (ja) 2018-11-29 2019-11-29 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3040429T3 true ES3040429T3 (en) 2025-10-31

Family

ID=70853997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19889712T Active ES3040429T3 (en) 2018-11-29 2019-11-29 Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug

Country Status (15)

Country Link
US (2) US12390455B2 (es)
EP (1) EP3888647B1 (es)
JP (1) JP7479292B2 (es)
KR (1) KR102823786B1 (es)
CN (1) CN113164437A (es)
BR (1) BR112021010194A2 (es)
CA (1) CA3121441C (es)
DK (1) DK3888647T3 (es)
ES (1) ES3040429T3 (es)
FI (1) FI3888647T3 (es)
HU (1) HUE072818T2 (es)
PL (1) PL3888647T3 (es)
PT (1) PT3888647T (es)
TW (1) TWI837231B (es)
WO (1) WO2020111234A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022001809A2 (pt) * 2019-08-08 2022-03-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Agente terapêutico e método para tratar câncer resistente ao anticorpo anti-ccr4, composto, e, uso de um composto
WO2023209591A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor
KR20240072936A (ko) * 2022-11-17 2024-05-24 인제대학교 산학협력단 Ezh2 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
NZ590688A (en) 2008-08-05 2012-09-28 Daiichi Sankyo Co Ltd imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
DK2684880T3 (en) 2011-03-10 2018-05-22 Daiichi Sankyo Co Ltd DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
CA2854447A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treatment
WO2013067302A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
WO2014055634A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Yale University Identification of small molecule inhibitors of jumonji at-rich interactive domain 1a (jarid1a) and 1b (jarid1b) histone demethylase
SG11201503893RA (en) 2012-11-19 2015-06-29 Agency Science Tech & Res Method of treating cancer
SMT202000123T1 (it) * 2014-03-17 2020-05-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivati 1,3-benzodiossolici come inibitori di ezh1 e/o di ezh2
AU2016275051A1 (en) * 2015-06-10 2017-12-07 Epizyme, Inc. EZH2 inhibitors for treating lymphoma
UY36758A (es) 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
ES2828961T3 (es) * 2015-07-30 2021-05-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Agente terapéutico y/o profiláctico para leucemia/linfoma de células T del adulto

Also Published As

Publication number Publication date
PL3888647T3 (pl) 2025-09-01
US20250339416A1 (en) 2025-11-06
CA3121441A1 (en) 2020-06-04
TW202039472A (zh) 2020-11-01
WO2020111234A1 (ja) 2020-06-04
TWI837231B (zh) 2024-04-01
CN113164437A (zh) 2021-07-23
EP3888647A4 (en) 2022-08-31
DK3888647T3 (da) 2025-08-18
BR112021010194A2 (pt) 2021-08-17
EP3888647B1 (en) 2025-07-09
JP7479292B2 (ja) 2024-05-08
US12390455B2 (en) 2025-08-19
HUE072818T2 (hu) 2025-12-28
PT3888647T (pt) 2025-09-08
FI3888647T3 (fi) 2025-10-13
CA3121441C (en) 2023-08-08
KR20210097707A (ko) 2021-08-09
KR102823786B1 (ko) 2025-06-23
JPWO2020111234A1 (ja) 2021-10-14
US20210393601A1 (en) 2021-12-23
EP3888647A1 (en) 2021-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2863996T3 (es) Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer
JP2022017295A (ja) Ｈｄａｃ阻害剤とｐｄ－ｌ１阻害剤との組み合わせ療法
US20250339416A1 (en) Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as a combination drug
AU2021200113A1 (en) Methods for inhibiting tie2 kinase useful in the treatment of cancer
CN110996952A (zh) 用于治疗癌症的方法
US20150246033A1 (en) Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
ES2718557T3 (es) Nuevos compuestos como inhibidores de nik
ES2741399T3 (es) Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal
ES2828961T3 (es) Agente terapéutico y/o profiláctico para leucemia/linfoma de células T del adulto
CA2994258A1 (en) Prodrugs of glutamine analogs
ES2946472T3 (es) Agente antitumoral y potenciador del efecto antitumoral
TWI697329B (zh) 血液癌症治療用之醫藥及其用途
Singh et al. Profiling pathway-specific novel therapeutics in preclinical assessment for central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors (CNS ATRT): favorable activity of targeting EGFR-ErbB2 signaling with lapatinib
KR20200131247A (ko) 1,2,4-옥사다이아졸 화합물을 사용하여 tigit 및 pd-1 신호전달 경로를 조절하는 방법
WO2018074387A1 (ja) Ｍｄｍ２阻害剤とｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用治療法
TWI777321B (zh) 藥物組合及其用途
ES2747073T3 (es) Combinación de RO5503781, capecitabina y oxaliplatino para el tratamiento del cáncer
HK40064173B (en) Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug
HK40064173A (en) Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as combination drug
JP6945587B2 (ja) ガンの処置に有用なｔｉｅ２キナーゼの阻害方法
US20180296579A1 (en) Methods of treating ibrutinib-resistant disease
CN103933539B (zh) 一种含有四环素的药物组合物及其应用