ES3041002T3

ES3041002T3 - Methods for treating hyperphenylalaninemia

Info

Publication number: ES3041002T3
Application number: ES20789788T
Authority: ES
Inventors: Niel Smith
Original assignee: PTC Therapeutics MP Inc
Current assignee: PTC Therapeutics MP Inc
Priority date: 2019-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2025-11-06
Anticipated expiration: 2040-09-25
Also published as: SMT202500493T1; SI4034122T1; IL291565B1; AU2020353676A1; HUE073483T2; FI4034122T3; IL291565A; CA3150003A1; DK4034122T3; LT4034122T; JP2025111476A; JP2022549834A; JOP20220042A1; HRP20251268T1; PT4034122T; WO2021062264A1; MX2022003585A; CN114650825A; EP4034122A1; JP7661315B2

Abstract

La invención presenta métodos para reducir la concentración de fenilalanina en sangre en un sujeto mediante la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar la hiperfenilalaninemia

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de sepiapterina en terapia y, más específicamente, a la sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento de la fenilcetonuria en un sujeto que tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 120 micromoles por litro, opcionalmente en donde el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 600 micromoles por litro; en donde: el sujeto no respondió al tratamiento con pterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la concentración de fenilalanina en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la sepiapterina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Antecedentes de la invención

La fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés) es un error innato del metabolismo provocado predominantemente por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Las mutaciones génicas de la PAH provocan una disminución de la actividad catalítica que conduce a la hiperfenilalaninemia (HPA, por sus siglas en inglés). Existen muchas mutaciones diferentes en el gen de la PAH (>400), dando como resultado una variación fenotípica en la cantidad de enzima producida y/o en la actividad enzimática. Los sujetos con formas graves de PKU presentan una ausencia completa o una deficiencia profunda de la actividad enzimática de la PAH y normalmente tienen niveles muy altos de fenilalanina (Phe) en sangre (>1200 micromoles por litro). Una deficiencia parcial de la actividad de la PAH da com resultado un menor grado de elevación de la fenilalanina en sangre, por ejemplo, aproximadamente de 360 a 1200 micromoles por litro. Los niveles altos de fenilalanina son tóxicos para el cerebro. Si no se trata, puede producirse una discapacidad intelectual grave e irreversible. Con la adopción casi universal del cribado neonatal, la PKU se diagnostica al nacer. Se ha descrito en todos los grupos étnicos y se estima que se produce aproximadamente en 1 de cada 10.000 nacimientos.

En la actualidad, no existe cura para la PKU. El tratamiento inicial consiste en la pronta instauración de una restricción dietética de fenilalanina suplementada con alimentos médicos específicamente diseñados. El cumplimiento de la dieta restrictiva puede ser difícil para niños mayores, adolescentes y adultos. La administración de suplementos de tetrahidrobiopterina (BH4) ha demostrado una disminución clínicamente significativa de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina en aproximadamente el 30 % de los pacientes con PKU. La BH4 es el cofactor esencial para la PAH en la conversión de Phe en tirosina (Tyr). Se ha demostrado que el aumento de BH4 intracelular como resultado de la suplementación con BH4 mejora la función de la PAH, dando como resultado la reducción de la fenilalanina en plasma. Kuvan® (diclorhidrato de sapropterina), una formulación sintética de BH4, es un medicamento aprobado en varios países que se utiliza para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y pediátricos con PKU que responden a la tetrahidrobiopterina. Sin embargo, el control con restricción dietética de fenilalanina y/o suplementos de BH4 es subóptimo, manteniendo la mayoría de los pacientes concentraciones plasmáticas elevadas de fenilalanina. Otro método de tratamiento de la PKU, pegvaliasa-pqpz, que sólo se ha aprobado para pacientes adultos, implica la administración de una enzima metabolizadora de la fenilalanina mediante una inyección diaria; sin embargo, este método adolece de posibles complicaciones debidas a la anafilaxia y otros efectos secundarios, y muchos de los pacientes mantienen niveles elevados de fenilalanina a pesar del tratamiento. En consecuencia, existe la necesidad de métodos adicionales para tratar la PKU.

Curtiuset al., Clin. Chim. Acta,1979, Vol. 93, N.°2, pág. 252-262, describe la identificación de la PKU atípica debida a la deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4) y el tratamiento de estas deficiencias de BH4 con BH4, BH2 y sepiapterina.

El documento WO 2019/046849 A1 (Censa Pharmaceuticals; 7 marzo de 2019) describe composiciones de sepiapterina que son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la tetrahidrobiopterina (BH4).

Smithet al., Mol. Gen. Metab.,10 de febrero de 2019, Vol. 126, N.°4, pág. 406-412, describe un ensayo de Fase I sobre el uso de sepiapterina en sujetos sanos.

Sumario de la invención

La invención es sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento de la fenilcetonuria en un sujeto que tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 120 micromoles por litro, opcionalmente en donde el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 600 micromoles por litro;

en donde:

el sujeto no respondió al tratamiento con sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la concentración de fenilalanina en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la sepiapterina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización:

el sujeto sigue una dieta restringida en fenilalanina.

En una realización:

el sujeto no respondió al tratamiento con pegvaliasa-pqpz;

opcionalmente en donde el sujeto interrumpió el tratamiento con pegvaliasa-pqpz debido a una reacción adversa y/o a la tolerabilidad.

En una realización:

(a) la administración reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro;

(b) la administración reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto al menos el 35 % en comparación con la concentración de fenilalanina en sangre previa a la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(c) la administración reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1500 mg/día; y/o

(d) la administración produce una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización:

la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg por dosis;

opcionalmente en donde:

(a) la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 20 mg/kg por dosis;

(b) la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 40 mg/kg por dosis; o

(c) la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 60 mg/kg por dosis.

En una realización:

el riesgo de acontecimientos adversos se reduce en comparación con un sujeto al que se le administran al menos 10 mg/kg de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización:

la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día.

En una realización:

la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra dos veces al día; preferentemente en donde la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis iguales.

En una realización:

la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra con alimento; opcionalmente en donde:

(a) la administración al sujeto se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento o después de consumir alimento;

preferentemente en donde la administración al sujeto se realiza sustancialmente al mismo tiempo que el alimento;

(b) el alimento es rico en proteínas y/o rico en grasas; y/o

(c) el alimento es un alimento hipercalórico.

En una realización:

la administración produce un aumento de la función neurocognitiva del sujeto.

En una realización:

el sujeto es un niño;

opcionalmente en donde el niño tiene menos de siete años.

En una realización:

el sujeto tiene más de siete años.

En una realización:

al sujeto se le ha diagnosticado fenilcetonuria que responde a la sepiapterina.

En una realización:

la sepiapterina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formula en forma de un polvo oral para suspensión;

opcionalmente, en donde la sepiapterina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en forma de una suspensión en un vehículo de suspensión aromatizado;

opcionalmente, en donde la sepiapterina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una composición farmacéutica sin antioxidante.

En una realización:

el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 1200 micromoles por litro.

Breve descripción

Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en el presente documento han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.

En el presente documento se describen métodos para reducir la concentración de fenilalanina en sangre en sujetos que lo necesiten mediante la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los inventores han descubierto que la sepiapterina es eficaz para reducir la concentración de fenilalanina en sangre. En particular, los inventores han descubierto que la sepiapterina es eficaz para reducir las concentraciones de fenilalanina en sangre a niveles similares a los de sujetos sanos y/o para reducir las concentraciones de fenilalanina en sangre en sujetos que no respondieron al tratamiento previo con diclorhidrato de sapropterina y/o pegvaliasa-pqpz.

En el presente documento también se describe un método para reducir el nivel de fenilalanina (por ejemplo, la concentración de fenilalanina en sangre) en un sujeto (por ejemplo, un sujeto con hiperfenilalaninemia, un sujeto con hiperfenilalaninemia provocada por fenilcetonuria, un sujeto con fenilcetonuria, un sujeto con fenilcetonuria que responde a la tetrahidrobiopterina o un sujeto con fenilcetonuria que responde a la sepiapterina). Este método incluye administrar una cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la hiperfenilalaninemia (por ejemplo, la hiperfenilalaninemia provocada por fenilcetonuria, tal como la fenilcetonuria que responde a la tetrahidrobiopterina, o un sujeto con fenilcetonuria que responde a la sepiapterina) en un sujeto que la necesite. Este método incluye administrar una cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la fenilcetonuria (por ejemplo, fenilcetonuria que responde a la tetrahidrobiopterina, , o un sujeto con fenilcetonuria que responde a la sepiapterina, fenilcetonuria clásica y/o fenilcetonuria no clásica) en un sujeto que lo necesite. Este método incluye administrar una cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, una concentración en sangre de fenilalanina no controlada) superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, una concentración de fenilalanina en sangre no controlada) de entre 120 y 360 micromoles por litro, entre 360 y 600 micromoles por litro, entre 600 y 1200 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, una concentración de fenilalanina en sangre no controlada) superior a 400 micromoles por litro (por ejemplo, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) con el control existente tal como una dieta restringida en fenilalanina y/o tratamiento con sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). En algunas realizaciones, el tratamiento con sapropterina incluye la administración de 5 a 20 mg/kg de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En los métodos descritos en el presente documento, el sujeto no respondió al tratamiento con sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). La concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 15 % tras la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración de al menos aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg) de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina) durante al menos ocho días (por ejemplo, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días). En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de al menos aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg) de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina) durante al menos ocho días (por ejemplo, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto no respondió al tratamiento con pegvaliasa-pqpz. En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración de pegvaliasa-pqpz. Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 30 %, o menos del 20 % tras la administración de al menos aproximadamente 20 mg una vez al día (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg una vez al día, al menos aproximadamente 40 mg una vez al día) de pegvaliasa-pqpz durante al menos dieciséis semanas (por ejemplo, al menos dieciocho semanas, al menos 20 semanas, al menos 22 semanas, al menos 24 semanas). En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de pegvaliasa-pqpz. Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de al menos aproximadamente 20 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg) de pegvaliasa-pqpz durante al menos dieciséis semanas (por ejemplo, al menos dieciocho semanas, al menos 20 semanas, al menos 22 semanas, al menos 24 semanas).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto interrumpió el tratamiento con pegvaliasa-pqpz debido a una reacción adversa (por ejemplo, anafilaxia, una reacción en el sitio de inyección, artralgia, una reacción de hipersensibilidad, cefalea, una reacción cutánea generalizada que dura al menos 14 días, prurito, náuseas, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, vómitos, tos, diarrea y/o fatiga) y/o a la tolerabilidad.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en la sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en la sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto en al menos el 10 % (por ejemplo, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % o de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 %). La reducción puede determinarse después de la administración durante al menos 1 semana (por ejemplo, a las 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas o 6 semanas).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto en al menos el 10 % (por ejemplo, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % o aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 %).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, administrar sepiapterina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, produce una reducción de la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto de al menos el 20 % (por ejemplo, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %) de la concentración de fenilalanina en sangre previa a la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, produce una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml, de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro con un consumo de fenilalanina de al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 600 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 360 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a menos de 120 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 120 y 360 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto a entre 360 y 600 micromoles por litro con una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la concentración de fenilalanina en sangre del sujeto al menos el 20 % (por ejemplo, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %) de la concentración de fenilalanina en sangre previa a la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad (por ejemplo, de 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dosis) suficiente para producir una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración de la sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dosis (por ejemplo, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, o aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra con alimento. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad (por ejemplo, de 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dosis) suficiente para producir una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración con alimento. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz incluye una dosis que es al menos el 5 % (al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 50 %, al menos el 70 %, al menos el 90 %, al menos el 100 %, al menos el 110 %, al menos el 120 %, al menos el 130 %, al menos el 140 % o al menos el 150 %) inferior a la dosis suficiente para producir una concentración en plasma máxima de BH4 (Cmáx) de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml, de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sin alimento.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración al sujeto se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento, o después de consumir alimento, por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento o hasta 1 hora después del consumo. En algunas realizaciones, la administración al sujeto se realiza sustancialmente al mismo tiempo que el alimento. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en proteínas. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en grasas (por ejemplo, al menos el 25, 30, 40 o 50 % de las calorías proceden de grasa). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en proteínas y grasas. En algunas realizaciones, el alimento es un alimento hipercalórico (por ejemplo, el alimento incluye al menos 100 calorías, por ejemplo, al menos 200 calorías, al menos 300 calorías, al menos 400 calorías, al menos 500 calorías, por ejemplo, 500-1500 u 800-1000 calorías). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es una comida, por ejemplo, el desayuno, el almuerzo o la cena.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración con alimento (por ejemplo, que se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento, o después de consumir alimento), por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento hasta 1 hora después del consumo) da como resultado un aumento (por ejemplo, al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 100 %, al menos el 110 %, al menos el 120 %, al menos el 130 %, al menos 140 % o al menos 150 %) en la Cmáx de BH4 en comparación con la administración sin alimento (por ejemplo, que se produzca más de 2 horas después de consumir alimento hasta 30 minutos antes de consumir más alimento).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración con alimento (por ejemplo, que se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento o después de consumir alimento), por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento hasta 1 hora después del consumo) da como resultado un aumento (por ejemplo, al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 100 %, al menos el 110 %, al menos el 120 %, al menos el 130 %, al menos el 140 % o al menos el 150 %) en el grado de producción y la exposición plasmática resultante (AUC0-último) de BH4 en comparación con la administración sin alimento (por ejemplo, que se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento o después de consumir alimento, por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento hasta 1 hora después del consumo).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una composición separada del alimento consumido (por ejemplo, la sepiapterina no se incorpora en un producto alimenticio). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el consumo de alimento se produce antes de la administración de sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, el consumo de alimento se produce entre 1 hora hasta inmediatamente antes de la administración de sepiapterina). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el consumo de alimento se produce después de la administración de sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, el consumo de alimento se produce entre inmediatamente después de la administración hasta 30 minutos después de la administración).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis iguales (por ejemplo, dos dosis en diferentes momentos del día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de 60 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 60 mg/kg por la mañana y una dosis de 60 mg/kg por la noche). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de 40 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 40 mg/kg por la mañana y una dosis de 40 mg/kg por la noche). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de 30 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 30 mg/kg por la mañana y una dosis de 30 mg/kg por la noche). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de 20 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 20 mg/kg por la mañana y una dosis de 20 mg/kg por la noche). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en dos dosis de 10 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 10 mg/kg por la mañana y una dosis de 10 mg/kg por la noche).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el riesgo de acontecimientos adversos (por ejemplo, cefalea, rinorrea, dolor faringolaríngeo, diarrea, vómitos, tos y/o congestión nasal) se reduce en comparación con un sujeto al que se le administran al menos 10 mg/kg (por ejemplo, al menos 15 mg/kg, al menos 20 mg/kg) de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el riesgo de acontecimientos adversos (por ejemplo, cefalea, rinorrea, dolor faringolaríngeo, diarrea, vómitos, tos y/o congestión nasal) se reduce en comparación con un sujeto al que se le administran al menos 20 mg/kg de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto es un niño (por ejemplo, el sujeto tiene menos de 18 años, menos de 17 años, menos de 16 años, menos de 15 años, menos de 14 años, menos de 13 años, menos de 12 años, menos de 11 años, menos de 10 años, menos de 9 años, menos de 8 años, menos de 7 años, menos de 6 años, menos de 5 años, menos de 4 años, menos de 3 años, menos de 2 años, menos de 1 año). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto es un adulto (por ejemplo, el sujeto tiene más de 18 años).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, al sujeto se le ha diagnosticado fenilcetonuria que responde a la tetrahidrobiopterina. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, al sujeto se le ha diagnosticado hiperfenilalaninemia debida a PKU que responde a la sepiapterina.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto sigue una dieta restringida en fenilalanina (por ejemplo, el sujeto sigue una dieta que incluye un sustituto de la leche o una fórmula tal como Phenyl-Free 2 y cantidades medidas de frutas, verduras, pan, pasta y cereales). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una mediana de ingesta de fenilalanina de menos de 3000 mg/día (por ejemplo, menos de 2500 mg/día, menos de 2000 mg/día, menos de 1500 mg/día, menos de 1000 mg/día, menos de 500 mg/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto no sigue una dieta restringida en fenilalanina (por ejemplo, el sujeto tiene una mediana de ingesta de fenilalanina superior a 1000 mg/día (por ejemplo, superior a 1500 mg/día, superior a 2000 mg/día, superior a 2500 mg/día, superior a 3000 mg/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, menos del 25 % (por ejemplo, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 %) de la proteína en la dieta del sujeto es proteína natural. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, más del 25 % (por ejemplo, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 %) de la proteína en la dieta del sujeto es proteína natural. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una ingesta de proteína natural de menos de 10 g/día (por ejemplo, menos de 5 g/día o de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 10 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día, o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en forma de un polvo oral para suspensión. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en forma de una suspensión en un vehículo de suspensión aromatizado (por ejemplo, Mezcla oral MEDISCA®).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración produce un aumento de la función neurocognitiva del sujeto (por ejemplo, un aumento de la función ejecutiva, una disminución de la ansiedad, una disminución de los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y/o una disminución de los casos de niebla cerebral). En algunas realizaciones, la administración produce un aumento de la función ejecutiva, por ejemplo, como se determina mediante una evaluación tal como la Evaluación conductual del síndrome disejecutivo (BADS, por sus siglas en inglés), el Inventario de calificación conductual de la función ejecutiva (BRIEF o Mini-BRIEF, por sus siglas en inglés), los Déficits de Barkley en escalas de funcionamiento ejecutivo (BDEFS, por sus siglas en inglés), la Escala de descontrol conductual (BDS, por sus siglas en inglés), la Lista de comprobación de la conducta infantil (CBLC, por sus siglas en inglés) de la ASEBA, el Inventario exhaustivo de la función ejecutiva (CEFI, por sus siglas en inglés), CogScreen, la Tarea de rendimiento continuo (CPT, por sus siglas en inglés), el Ensayo de asociación oral controlada de palabras (COWAT, por sus siglas en inglés), el Ensayo de atención d2, Sistema de Delis-Kaplan de función ejecutiva (D-KEFS, por sus siglas en inglés), el Ensayo de vigilancia digital, el Ensayo de fluidez figurativa, el Ensayo de categorías Halstead, los Ensayos de Hayling y Brixton, la tarea de juego de Iowa, la Evaluación neurocognitiva de Kaplan Baycrest (KBNA, por sus siglas en inglés), la Evaluación neuropsicológica corta de Kaufman, la Escala de desorden mental, el Ensayo de adición auditiva en serie con ritmo controlado (PASAT, por sus siglas en inglés), fenilcetonuria - calidad de vida (PKU-QOL, por sus siglas en inglés), la Figura compleja de Rey-Osterrieth, el Ensayo de fluidez figurativa de Ruff, la Tarea de Stroop, las Tareas de control ejecutivo, el Ensayo de variables de Atención (T.O.V.A., por sus siglas en inglés), el Ensayo de la Torre de Londres, el Ensayo de trazado de caminos (TMT, por sus siglas en inglés) o los Caminos A y B, el Ensayo de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST, por sus siglas en inglés) o el Ensayo de modalidades de símbolos digitales. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración produce un aumento de la función ejecutiva, por ejemplo, como se determina mediante una evaluación de la Batería automatizada de ensayos neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB, por sus siglas en inglés), por ejemplo, midiendo el tiempo de reacción, la amplitud espacial, el memoria de trabajo espacial, el procesamiento rápido de la información digital, la atención sostenida y/o la tarea de señal de parada. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración produce una mejora de la atención y/o del estado de ánimo, por ejemplo, medida mediante la escala ADHD-RS 5 (o la evaluación de falta de atención de la misma) y/o la escala de Perfil de estados de ánimo (POMS).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento de la función neurocognitiva del sujeto (por ejemplo, un aumento de la función ejecutiva, una disminución de la ansiedad, una disminución de los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y/o una disminución de los casos de niebla cerebral). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento de la función ejecutiva, por ejemplo, como se determina mediante una evaluación tal como la Evaluación conductual del síndrome disejecutivo (BADs ), el Inventario de calificación conductual de la función ejecutiva (BRIEF o Mini-BRIEF), los Déficits de Barkley en escalas de funcionamiento ejecutivo (BDEFS), la Escala de descontrol conductual (BDS), la Lista de comprobación de la conducta infantil (CBLC) de la ASEBA, el Inventario exhaustivo de la función ejecutiva (CEFI), CogScreen, la Tarea de rendimiento continuo (CPT), el Ensayo de asociación oral controlada de palabras (COWAT), el Ensayo de atención d2, Sistema de Delis-Kaplan de función ejecutiva (D-KEFS), el Ensayo de vigilancia digital, el Ensayo de fluidez figurativa, el Ensayo de categorías Halstead, los Ensayos de Hayling y Brixton, la tarea de juego de Iowa, la Evaluación neurocognitiva de Kaplan Baycrest (KBNA), la Evaluación neuropsicológica corta de Kaufman, la Escala de desorden mental, el Ensayo de adición auditiva en serie con ritmo controlado (PASAT), fenilcetonuria - calidad de vida (PKU-QOL), la Figura compleja de Rey-Osterrieth, el Ensayo de fluidez figurativa de Ruff, la Tarea de Stroop, las Tareas de control ejecutivo, el Ensayo de variables de Atención (T.O.V.A.), el Ensayo de la Torre de Londres, el Ensayo de trazado de caminos (TMT) o los Caminos A y B, el Ensayo de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST) o el Ensayo de modalidades de símbolos digitales. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento de la función ejecutiva, por ejemplo, como se determina mediante una evaluación de la Batería automatizada de ensayos neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB), por ejemplo, midiendo el tiempo de reacción, la amplitud espacial, la memoria de trabajo espacial, el procesamiento rápido de la información digital, la atención sostenida y/o la tarea de señal de parada. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir una mejora de la atención y/o del estado de ánimo, por ejemplo, medida mediante la escala ADHD-RS 5 (o la evaluación de falta de atención de la misma) y/o la escala de Perfil de estados de ánimo (POMS).

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración produce un aumento de la calidad del sueño y/o una disminución de los síntomas asociados a la privación del sueño. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento de la calidad del sueño y/o una disminución de los síntomas asociados a la privación del sueño.

Definiciones

En la presente solicitud, a menos que sea evidente por el contexto, (i) el término "un/una" puede entenderse como "al menos uno/una"; (ii) el término "o" puede entenderse como "y/o"; (iii) puede entenderse que las expresiones "que comprende/n" y "que incluye/n" abarcan componentes o etapas detallados, ya se presenten por sí mismos o junto con uno o más componentes o etapas adicionales; y (iv) el término "aproximadamente" puede entenderse en el sentido de que permite una variación convencional como la entenderían los expertos en la materia; y (v) cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los extremos.

Ha de entenderse que la descripción de compuestos, composiciones, formulaciones y métodos de tratamiento descritos en el presente documento incluyen "que comprende/n", "que consiste/n en" y "que consiste/n esencialmente en" realizaciones. En algunas realizaciones, para todas las composiciones descritas en el presente documento y todos los métodos que usan una composición descrita en el presente documento, estas composiciones pueden comprender los componentes o las etapas enumerados o puede "consistir esencialmente en" los componentes o etapas enumerados. Cuando una composición se describe como "que consiste esencialmente en" los componentes enumerados, la composición contiene los componentes enumerados y puede contener otros componentes que no afecten sustancialmente a la afección que se está tratando, pero no contiene otros componentes que afecten sustancialmente a la afección que se está tratando distintos de aquellos componentes enumerados expresamente; o, si la composición contiene componentes adicionales distintos de aquellos enumerados que afecten sustancialmente a la afección que se está tratando, la composición no contiene una concentración o cantidad suficiente de los componentes adicionales para afectar sustancialmente a la afección que se está tratando. Cuando se describe un método como "que consiste esencialmente en" las etapas enumeradas, el método contiene las etapas enumeradas y puede contener otras etapas que no afecten sustancialmente a la afección que se está tratando, pero el método no contiene ninguna otra etapa que afecte sustancialmente a la afección que se está tratando aparte de aquellas etapas enumeradas expresamente. Como un ejemplo no limitante específico, cuando se describe una composición como "que consiste esencialmente en" un componente, la composición puede contener adicionalmente cualquier cantidad de portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y otros componentes similares que no afecten sustancialmente a la afección que se está tratando.

A menos que sea evidente por el contexto, todas las referencias a la sepiapterina contenidas en el presente documento se refieren a sepiapterina o una sal farmacéuticamente aceptable de sepiapterina.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" representa un valor que está en el intervalo de ±10 % del valor que sigue al término "aproximadamente". La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que se refieren a ese valor o parámetro en sí. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Como se usa en el presente documento, el término "administración" se refiere a la administración de una composición (por ejemplo, un compuesto o una preparación que incluye un compuesto como se describe en el presente documento) a un sujeto o sistema. La administración a un sujeto animal (por ejemplo, a un ser humano) puede realizarse por cualquier vía adecuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración puede ser bronquial (incluyendo por instilación bronquial), bucal, entérica, interdérmica, intraarterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, traqueal (incluyendo por instilación intratraqueal), transdérmica, vaginal y vítrea.

Por "determinación del nivel de fenilalanina" se entiende la detección de fenilalanina, mediante métodos conocidos en la técnica, ya sea directa o indirectamente. "Determinar directamente" significa realizar un proceso (por ejemplo, realizar un ensayo o prueba en una muestra o "analizar una muestra" como esa expresión se define en el presente documento) para obtener la entidad física o valor. "Determinar indirectamente" se refiere a recibir la entidad física o valor de otra parte o fuente (por ejemplo, un laboratorio de terceros que adquirió directamente la entidad física o valor). Los métodos para medir el nivel de fenilalanina generalmente incluyen, pero sin limitación, ensayos fluorescentes en los que un subproducto de una reacción de la fenilalanina reacciona con una sonda fluorescente.

Una "cantidad eficaz" de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como la patología, la edad, el sexo y el peso del individuo, y de la capacidad del compuesto para desencadenar la respuesta deseada. Una cantidad terapéuticamente eficaz abarca una cantidad en la que cualesquiera efectos tóxicos o perjudiciales del compuesto se ven superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una cantidad eficaz también comprende una cantidad suficiente para conferir un beneficio, por ejemplo, un beneficio clínico.

Como se usa en el presente documento, la expresión "no respondió a una terapia previa" se refiere a un sujeto cuya afección permaneció estable, empeoró o mejoró menos de lo aceptado como convencional para una terapia particular, por ejemplo, como se describe en la etiqueta aprobada por la FDA para la terapia, a pesar del tratamiento con la terapia.

El término "alimento", como se usa en el presente documento, se refiere a alimento sólido con un volumen y un contenido graso suficientes para que no se disuelva y absorba rápidamente en el estómago. Por ejemplo, una comida, tal como el desayuno, el almuerzo o la cena. El término "con alimento", como se usa en el presente documento se refiere a la administración de una composición entre aproximadamente 30 minutos antes y dos horas después de comer, por ejemplo, una comida. Las expresiones "sin alimento", "en ayunas" o "estómago vacío" se refieren a la condición de no haber consumido alimento sólido durante al menos aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 30 minutos antes de consumir más alimento sólido.

Como se usa en el presente documento, el término "hiperfenilalaninemia" se refiere a una afección médica en donde un sujeto tiene un nivel elevado de fenilalanina en la sangre en comparación con un sujeto sano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se considera que un sujeto tiene hiperfenilalaninemia si la concentración de fenilalanina en su sangre es superior a 60 micromoles por litro. En algunas realizaciones, se considera que un sujeto tiene hiperfenilalaninemia si la concentración de fenilalanina en su sangre es superior a 120 micromoles por litro (por ejemplo, de 120 micromoles por litro a 2400 micromoles por litro).

Por "nivel" se entiende un nivel de fenilalanina, en comparación con una referencia. La referencia puede ser cualquier referencia útil, como se define en el presente documento, por ejemplo, el nivel en el sujeto previo a la administración, es decir, un nivel basal. Por "nivel disminuido" o "nivel aumentado" de fenilalanina se entiende una disminución o un aumento en el nivel de fenilalanina, en comparación con una referencia (por ejemplo, una disminución o un aumento de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 100 %, aproximadamente el 150 %, aproximadamente el 200 %, aproximadamente el 300 %, aproximadamente el 400 %, aproximadamente el 500 % o más; una disminución o un aumento de más de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 100 % o aproximadamente el 200 %, en comparación con una referencia; una disminución o un aumento de menos de aproximadamente 0,01 veces, aproximadamente 0,02 veces, aproximadamente 0,1 veces, aproximadamente 0,3 veces, aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 0,8 veces o menos; o un aumento de más de 1,2 veces, aproximadamente 1,4 veces, aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 1,8 veces, aproximadamente 2,0 veces, aproximadamente 3,0 veces, aproximadamente 3,5 veces, aproximadamente 4,5 veces, aproximadamente 5,0 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 1000 veces o más). El nivel de fenilalanina puede expresarse en masa/vol (por ejemplo, g/dl, mg/ml, pg/ml, ng/ml), concentración/vol (por ejemplo, nanomol por litro, micromol por litro, micromol por mililitro) o porcentaje con respecto a los aminoácidos totales en una muestra.

Por "proteína natural" se entiende la proteína de una fuente natural (por ejemplo, animal, planta u hongo) que incluye Phe.

La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, representa una composición que contiene un compuesto descrito en el presente documento formulado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Pueden formularse composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para la administración oral en forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, un comprimido, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel, suspensión, solución o jarabe); para la administración tópica (por ejemplo, en forma de crema, gel, loción o pomada); para la administración intravenosa (por ejemplo, en forma de solución estéril libre de embolias particuladas y en un sistema disolvente adecuado para su uso intravenoso); o en cualquier otra formulación farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal que, dentro del ámbito del buen criterio médico, sea adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y están en línea con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen sales farmacéuticamente aceptables en: Bergeet al., J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977 y enPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use",(Eds. P.H. Stahl y C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos descritos en el presente documento o por separado haciendo reaccionar un grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado.

Con frecuencia, los compuestos se preparan o se usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados y los métodos para la preparación de las sales adecuadas son bien conocidos en la técnica. Las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos.

Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, besilato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, gentisato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato y valerato.

Por "reducir la concentración de fenilalanina en sangre" se entiende disminuir el nivel de fenilalanina en la sangre y/o plasma de un sujeto. El nivel de fenilalanina puede medirse usando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, la concentración de fenilalanina en la sangre del sujeto puede medirse mediante análisis de mancha de sangre seca o de plasma.

Por "fenilcetonuria que responde a la sepiapterina" se entiende la fenilcetonuria en la que un sujeto presenta una disminución de la fenilalanina en sangre con respecto al valor basal después del tratamiento con sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante hasta un mes.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre" se refiere a la condición cualitativa de presentar una extensión o grado total o casi total de ausencia de un compuesto o tipo de compuesto de interés. Un experto habitual en la técnica biológica comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, pueden determinarse como cero sin lugar a dudas, por ejemplo, debido al error inherente a cualquier medición. La expresión "sustancialmente libre" se usa en el presente documento para capturar la posible falta de completitud inherente a muchas mediciones biológicas y químicas.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a cualquier organismo al que se le pueda administrar una composición de acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, con fines experimentales, diagnósticos, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y seres humanos). Un sujeto puede buscar o necesitar tratamiento, requerir tratamiento, estar recibiendo tratamiento, estar recibiendo tratamiento en el futuro o ser un ser humano o un animal que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o condición particular.

Como se usan en el presente documento, los términos "tratar", "tratado", o "tratamiento" significan tanto tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas en donde el objetivo es impedir o ralentizar (disminuir) una afección fisiológica no deseada, trastorno o enfermedad, u obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio de los síntomas; la disminución del alcance de una afección, trastorno o enfermedad; la estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; el retraso en el inicio o la ralentización de la progresión de una afección, trastorno o enfermedad; la mejora de la afección, trastorno o patología o la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable; una mejora de al menos el parámetro físico medible, no necesariamente discernible por el sujeto; o la potenciación o mejora de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye desencadenar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente divulgación; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no tienen por objeto ser limitantes.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción que se detalla a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

LaFIG. 1es un gráfico que ilustra la reducción absoluta media de la concentración de fenilalanina en plasma después del tratamiento con dosis baja de PTC923 y PTC923.

LaFIG.2 es un gráfico que ilustra seis secuencias de tratamiento en las los pacientes se aleatorizaron.

LaFIG. 3es un gráfico que ilustra el cambio absoluto medio de la concentración de fenilalanina en sangre con respecto al valor basal después del tratamiento con sapropterina, dosis baja de PTC923 y PTC923.

LaFIG. 4es un gráfico que ilustra el cambio absoluto medio de la concentración de fenilalanina en sangre con respecto al valor basal después de 3 días después del tratamiento con sapropterina, dosis baja de PTC923 y PTC923.

LaFIG. 5es un gráfico que ilustra el cambio absoluto de la concentración de fenilalanina en sangre para cada sujeto después del tratamiento con sapropterina y PTC923.

LaFIG. 6es un gráfico que ilustra el cambio absoluto medio de la concentración de fenilalanina en sangre para sujetos con PKU clásica después del tratamiento con sapropterina y PTC923.

LaFIG.7 es un gráfico que ilustra el cambio absoluto medio de la concentración de fenilalanina en sangre en la población del análisis de sensibilidad después del tratamiento con sapropterina, dosis baja de PTC923 y PTC923. LaFIG. 8es un gráfico que ilustra el aumento en porcentaje de respondedores al tratamiento con PTC923 en comparación con el tratamiento con sapropterina.

Descripción detallada

De nuevo, las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en el presente documento han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.

Los presentes inventores han descubierto que la sepiapterina es sorprendentemente eficaz para reducir la concentración de fenilalanina en sangre. En particular, los inventores han descubierto que la sepiapterina es eficaz para reducir las concentraciones de fenilalanina en sangre a niveles similares a los de sujetos sanos y/o es eficaz en sujetos que no respondieron al tratamiento previo con diclorhidrato de sapropterina y/o pegvaliasa-pqpz. En consecuencia, en el presente documento se describen métodos para la reducción de la concentración de fenilalanina en sangre en un sujeto mediante la administración de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Sepiapterina

La sepiapterina pasa a la célula y se convierte en 7,8-dihidrobiopterina por la sepiapterina reductasa. Después, la 7,8-dihidrobiopterina se convierte en BH4 a través de la reducción por la dihidrofolato reductasa.

La sepiapterina tiene la estructura:

Sepiapterina

La sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse en una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye el 20 30 % de sepiapterina, o una sal de la misma, en peso total, por ejemplo, aproximadamente el 20 %, 22 %, 25 %, 27 % o 30 %. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen más del 20 % de sepiapterina en peso total, por ejemplo, más del 25 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, más del 80 % o más del 90 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye menos de un 20 % de sepiapterina en peso total, por ejemplo, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 %.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir sepiapterina, o una sal de la misma, y menos del 10 % en peso total de un antioxidante, por ejemplo, aproximadamente el 9 %, 7 %, 5 %, 3 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 %, 0,1 % o nada de antioxidante. El antioxidante puede ser ácido ascórbico. En algunas realizaciones, la relación de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con respecto al antioxidante es de 1:1, o superior a 1:1, por ejemplo, 2:1, 5:1,7:1 o 10:1 en peso. La composición farmacéutica puede incluir el 20-30 % de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en peso total, por ejemplo, aproximadamente el 20 %, 22 %, 25 %, 27 % o 30 %. La composición farmacéutica puede incluir además un dispersante, por ejemplo, croscarmelosa de sodio. La composición farmacéutica puede incluir el 0,1-1,5 % de dispersante en peso total, por ejemplo, el 0,1 %, 0,5%, 1% o 1,5%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye al menos un agente antiaglomerante, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal o celulosa microcristalina. La composición farmacéutica puede incluir el 65-75 % de antiaglomerante en peso total, por ejemplo, aproximadamente el 65 %, 67 %, 70 %, 73 % o 75 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye tanto dióxido de silicio coloidal como celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye el 60-65 % de celulosa microcristalina en peso total y el 5-7 % de dióxido de silicio coloidal en peso total. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina se formula en forma de partículas de menos de 140 pm de tamaño, por ejemplo, aproximadamente 120 pm, 110 pm, 100 pm, 90 pm, 80 pm, 70 pm, 60 pm, 50 pm, 40 pm, 30 pm, 20 pm, 10 pm o 5 pm. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye menos del 1 % de una impureza en peso total, tal como lactoilpterina, por ejemplo, la composición incluye menos del 0,9 %, menos del 0,8 %, menos del 0,7 %, menos del 0,6 %, menos del 0,5 %, menos del 0,4 %, menos del 0,3 % o menos del 0,2 %.

En algunas realizaciones, la sepiapterina es una sal de sepiapterina, por ejemplo, con ácido sulfúrico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido malónico, ácido tartárico (por ejemplo, ácido L-tartárico), ácido fosfórico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido acético o ácido nicotínico.

En algunas realizaciones, la sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está en forma cristalina. La base libre de sepiapterina cristalina o una forma cristalina de una sal de sepiapterina puede presentarse en forma de un anhidrato (por ejemplo, sin tener agua unida ni disolvente ni hidratación ni solvatación) o en forma de un hidrato, un hidrato parcial (por ejemplo, hemihidrato, sesquihidrato y similares), en forma de un dihidrato, un trihidrato o similares, en donde la forma cristalina une un agua de hidratación o una molécula de disolvente asociada a la forma cristalina de sepiapterina o sal de la misma. En una realización, la sepiapterina cristalina se presenta en forma de un monohidrato o en forma de un hemihidrato.

En algunas realizaciones, la sepiapterina está presente en una forma cristalina, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 2018/102314 y WO 2018/102315.

En algunas realizaciones, la forma cristalina de sepiapterina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido mediante irradiación con rayos X Cu K* que tiene picos expresados como 2* al menos a 9,7° ± 0,5, por ejemplo, 9,7° ± 0,2, 10,2° ±0,5, por ejemplo, 10,2° ±0,2 y 11,3° ±0,5, por ejemplo, 11,3° ±0,2. En otras realizaciones, la forma cristalina de sepiapterina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido mediante irradiación con rayos X Cu K* que tiene picos expresados como 2* al menos a 9,7° ± 0,5, por ejemplo, 9,7° ± 0,2, 10,2° ±0,5, por ejemplo, 10,2° ±0,2, 11,3° ±0,5, por ejemplo, 11,3° ±0,2, 14,0° ± 0,5, por ejemplo, 14,0° ±0,2, 14,6° ±0,5, por ejemplo, 14,6° ± 0,2, 19,9° ±0,5, por ejemplo, 19,9° ±0,2, 22,2° ± 0,5, por ejemplo, 22,2° ± 0,2, 25,3° ± 0,5, por ejemplo, 25,3° ± 0,2 y 32,4° ± 0,5, por ejemplo, 32,4° ± 0,2. En una forma esencialmente pura de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 1. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 71,6 °C y 233,4 °C.

Tabla 1

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 8,4° ± 0,5, por ejemplo, 8,4° ± 0,2, 16,9° ± 0,5, por ejemplo, 16,9° ± 0,2 o 25,4° ± 0,5, por ejemplo, 25,4° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 8,4° ± 0,5, por ejemplo, 8,4° ± 0,2, 14,9° ± 0,5, por ejemplo, 14,9° ± 0,2, 16,9° ± 0,5, por ejemplo, 16,9° ± 0,2, 25,4° ± 0,5, por ejemplo, 25,4° ± 0,2 y 34,1° ± 0,5, por ejemplo, 34,1° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En un material esencialmente puro de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 2. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra un acontecimiento de fusión a 195,2 °C.

Tabla 2

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 5,7° ± 0,5, por ejemplo, 5,7° ± 0,2, 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2 o 25,4° ± 0,5, por ejemplo, 25,4° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 5,7° ± 0,5, por ejemplo, 5,7° ± 0,2, 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2, 9,1° ± 0,5, por ejemplo, 9,1° ±0,2, 11,5° ±0,5, por ejemplo, 11,5° ±0,2, 15,3° ±0,5, por ejemplo, 15,3° ±0,2, 16,0° ± 0,5, por ejemplo, 16,0° ± 0,2, 20,1° ± 0,5, por ejemplo, 20,1° ± 0,2, 25,4° ± 0,5, por ejemplo, 25,4° ± 0,2 y 26,6° ± 0,5, por ejemplo, 26,6° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En un material esencialmente puro de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 3. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra cinco picos endotérmicos a 58,3 °C, 101,8 °C, 129,8 °C, 156,5 °C y 168,3 °C.

Tabla 3

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 8,9° ± 0,5, por ejemplo, 8,9° ± 0,2, 10,3° ± 0,5, por ejemplo, 10,3° ± 0,2 o 26,0° ± 0,5, por ejemplo, 26,0° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 8,9° ± 0,5, por ejemplo, 8,9° ± 0,2, 10,3° ± 0,5, por ejemplo, 10,3° ± 0,2, 10,9° ± 0,5, por ejemplo, 10,9 ° ± 0,2, 17,8° ±0,5, por ejemplo, 17,8° ±0,2, 24,9° ± 0,5, por ejemplo, 24,9° ± 0,2, 26,0° ± 0,5, por ejemplo, 26,0° ± 0,2, 26,7° ± 0,5, por ejemplo, 26,7° ± 0,2, 26,8° ± 0,5, por ejemplo, 26,8° ± 0,2 y 28,3° ± 0,5, por ejemplo, 28,3° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En un material esencialmente puro de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 4. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 42,7 °C, 66,3 °C y 232,9 °C.

Tabla 4

continuación

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 4,7° ± 0,5, por ejemplo, 4,7° ± 0,2, 7,4° ± 0,5, por ejemplo, 7,4° ± 0,2 o 26,2° ± 0,5, por ejemplo, 26,2° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 4,7° ± 0,5, por ejemplo, 4,7° ± 0,2, 7,4° ± 0,5, por ejemplo, 7,4° ± 0,2, 9,5° ± 0,5, por ejemplo, 9,5° ± 0,2, 11,3° ±0,5, por ejemplo, 11,3° ±0,2, 15,6° ±0,5, por ejemplo, 15,6° ±0,2, 16,4° ± 0,5, por ejemplo, 16,4° ±0,2, 26,2° ± 0,5, por ejemplo, 26,2° ± 0,2 o 27,2° ± 0,5, por ejemplo, 27,2° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En un material esencialmente puro de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 5. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra picos endotérmicos a 82,8 °C y 179,8 °C.

Tabla 5

continuación

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres,

cuatro, cinco o seis picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 6,0° ± 0,5, 6,0° ± 0,210,6° ± 0,5, 10,6° ± 0,2, 12,1° ± 0,5, por ejemplo, 12,1° ± 0,2, 15,9° ± 0,5, por ejemplo, 15,9° ± 0,2, 20,9° ± 0,5, por ejemplo, 20,9° ± 0,2 o 24,6° ± 0,5, por ejemplo, 24,6° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado

a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un

pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce o trece picos) a un ángulo

de difracción 2* (°) de 6,0° ± 0,5, por ejemplo, 6,0° ± 0,2, 10,6° ± 0,5, por ejemplo, 10,6° ± 0,2, 12,1° ± 0,5, por ejemplo,

12,1° ±0,2, 15,9° ±0,5, por ejemplo, 15,9° ±0,2, 18,1° ±0,5, por ejemplo, 18,1° ±0,2, 20,9° ± 0,5, por ejemplo,

20,9° ± 0,2, 22,1° ±0,5, por ejemplo, 22,1° ±0,2, 24,6° ± 0,5, por ejemplo, 24,6° ± 0,2, 26,1° ±0,5, por ej 26,1° ±0,2, 28,1° ±0,5, por ejemplo, 28,1° ±0,2, 28,9° ± 0,5, por ejemplo, 28,9° ± 0,2, 32,1° ±0,5, por ej 32,1° ± 0,2 o 37,0° ± 0,5, por ejemplo, 37,0° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En una forma esencialmente pura de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 6. Como alternativa, o además, esta forma cristalina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos picos endotérmicos a 112,9 °C y

195,8 °C.

Tabla 6

continuación

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 10,0° ± 0,5, por ejemplo, 10,0° ± 0,2, 10,6° ± 0,5, por ejemplo, 10,6° ± 0,2 o 25,7° ± 0,5, por ejemplo, 25,7° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 10,0° ± 0,5, por ejemplo, 10,0° ± 0,2, 10,6° ± 0,5, por ejemplo, 10,6° ± 0,2, 11,2° ± 0,5, por ejemplo, 11,2° ±0,2, 15,3° ±0,5, por ejemplo, 15,3° ±0,2, 15,9° ±0,5, por ejemplo, 15,9° ±0,2, 22,8° ± 0,5, por ejemplo, 22,8° ± 0,2, 24,4° ± 0,5, por ejemplo, 24,4° ± 0,2, 25,0° ± 0,5, por ejemplo, 25,0° ± 0,2, 25,7° ± 0,5, por ejemplo, 25,7° ± 0,2 o 26,6° ± 0,5, por ejemplo, 26,6° ± 0,2 medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En un material esencialmente puro de esta forma cristalina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 7.

Tabla 7

continuación

En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal clorhidrato de sepiapterina tiene al menos un pico (por ejemplo, una, dos o tres picos) a un ángulo de difracción 2* (°) de 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2, 12,9° ± 0,5, por ejemplo, 12,9° ± 0,2 o 26,2° ± 0,5, por ejemplo, 26,2° ± 0,2, medido mediante difractometría de rayos X mediante irradiación con rayos X Cu K* o calculado a partir de difractometría de rayos X. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X de la forma cristalina de la sal clorhidrato de sepiapterina se observa a un ángulo de refracción 2* de 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2. En un material esencialmente puro de esta sal clorhidrato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 8. Como alternativa, o además, la sal clorhidrato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra una endoterma a 225,9 °C.

Tabla 8

En algunas realizaciones, la sal metanosulfonato de Forma 1 cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2, 23,5° ± 0,5, por ejemplo, 23,5° ± 0,2 y 29,0° ± 0,5, por ejemplo, 29,0° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 23,5° ± 0,5, por ejemplo, 23,5° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal metanosulfonato de Forma 1 cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 9. Como alternativa, o además, la sal metanosulfonato de forma 1 cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 186,0 °C y 229,1 °C

Tabla 9

En algunas realizaciones, la sal metanosulfonato de Forma 2 cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,9° ± 0,5, por ejemplo, 7,9° ± 0,2, 23,4° ± 0,5, por ejemplo, 23,4° ± 0,2 y 28,9° ± 0,5, por ejemplo, 28,9° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 23,5° ± 0,5, por ejemplo, 23,5° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal metanosulfonato de Forma 2 cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 10. Como alternativa, o además, la sal metanosulfonato de forma 2 cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 75,5 °C, 182,6 °C y 234,9 °C.

Tabla 10

continuación

En algunas realizaciones, la sal metanosulfonato de Forma 3 cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 21,7° ± 0,5, por ejemplo, 21,7° ± 0,2, 26,0° ± 0,5, por ejemplo, 26,0° ± 0,2 y 28,9° ± 0,5, por ejemplo, 28,9° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 26,0° ± 0,5, por ejemplo, 26,0° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal metanosulfonato de Forma 3 cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 11. Como alternativa, o además, la sal metanosulfonato de forma 3 cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 195,1 °C y 240,1 °C.

Tabla 11

continuación

En algunas realizaciones, la sal nicotinato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 9,5° ± 0,5, por ejemplo, 9,5° ± 0,2, 9,9° ± 0,5, por ejemplo, 9,9° ± 0,2 y 24,5° ± 0,5, por ejemplo, 24,5° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 24,5° ± 0,5, por ejemplo, 24,5° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal nicotinato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 12. Como alternativa, o además, la sal nicotinato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra una endoterma a 221,9 °C.

Tabla 12

En algunas realizaciones, la sal p-toluenosulfonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 6,5° ± 0,5, por ejemplo, 6,5° ± 0,2, 15,1° ± 0,5, por ejemplo, 15,1° ± 0,2 y 23,4° ± 0,5, por ejemplo, 23,4° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 6,5° ± 0,5, por ejemplo, 6,5° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal p-toluenosulfonato de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 13. Como alternativa, o además, la sal p-toluenosulfonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 77,2 °C, 202,4 °C y 260,2 °C.

Tabla 13

En algunas realizaciones, la sal bencenosulfonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 6,5° ± 0,5, por ejemplo, 6,5° ± 0,2, 14,8° ± 0,5, por ejemplo, 14,8° ± 0,2 y 19,6° ± 0,5, por ejemplo, 19,6° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 6,5° ± 0,5, por ejemplo, 6,5° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal bencenosulfonato de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 14. Como alternativa, o además, la sal bencenosulfonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 202,3 °C y 265,5 °C.

Tabla 14

continuación

En algunas realizaciones, la sal fosfato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 16,6° ± 0,5, por ejemplo, 16,6° ± 0,2, 22,2° ± 0,5, por ejemplo, 22,2° ± 0,2 y 25,6° ± 0,5, por ejemplo, 25,6° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 25,6° ± 0,5, por ejemplo, 25,6° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal fosfato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 15. Como alternativa, o además, la sal fosfato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 125,9 °C, 152,1 °C y 157,6 °C.

Tabla 15

En algunas realizaciones, la sal malonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 6,9° ± 0,5, por ejemplo, 6,9° ± 0,2, 22,7° ± 0,5, por ejemplo, 22,7° ± 0,2 y 23,8° ± 0,5, por ejemplo, 23,8° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 6,9° ± 0,5, por ejemplo, 6,9° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal malonato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 16. Como alternativa, o además, la sal malonato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra un acontecimiento de fusión a 115,8 °C.

Tabla 16

En algunas realizaciones, la sal L-tartrato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,3° ± 0,5, por ejemplo, 7,3° ± 0,2, 14,2° ± 0,5, por ejemplo, 14,2° ± 0,2 y 21,8° ± 0,5, por ejemplo, 21,8° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 6,9° ± 0,5, por ejemplo, 6,9° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal L-tartrato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 17. Como alternativa, o además, la sal L-tartrato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 97,2 °C y 160,6 °C.

Tabla 17

continuación

En algunas realizaciones, la sal gentisato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,1° ±0,5, por ejemplo, 7,1° ±0,2, 8,7° ± 0,5, por ejemplo, 8,7° ± 0,2 y 26,7° ± 0,5, por ejemplo, 26,7° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 7,1° ± 0,5, por ejemplo, 7,1° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal gentisato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 18. Como alternativa, o además, la sal gentisato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 70,5 °C, 128,2 °C y 184,7 °C.

Tabla 18

En algunas realizaciones, la sal fumarato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 11,3° ±0,5, por ejemplo, 11,3° ±0,2, 24,0° ± 0,5, por ejemplo, 24,0° ± 0,2 y 28,2° ± 0,5, por ejemplo, 28,2° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de al menos 24,0° ± 0,5, por ejemplo, 24,0° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal fumarato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 19. Como alternativa, o además, la sal fumarato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 114,3 °C y 229,7 °C.

Tabla 19

En algunas realizaciones, la sal glicolato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,6° ± 0,5, por ejemplo, 7,6° ± 0,2, 10,7° ± 0,5, por ejemplo, 10,7° ±0,2 y 24,0° ± 0,5, por ejemplo, 24,0° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 7,6° ± 0,5, por ejemplo, 7,6° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal glicolato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 20. Como alternativa, o además, la sal glicolato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 133,9 °C y 147,7 °C.

Tabla 20

continuación

En algunas realizaciones, la sal acetato cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 6,2° ± 0,5, por ejemplo, 6,2° ± 0,2, 12,0° ± 0,5, por ejemplo, 12,0° ± 0,2 y 18,1° ±0,5, por ejemplo, 18,1° ±0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de al menos 6,2° ± 0,5, por ejemplo, 6,2° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal acetato cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 21. Como alternativa, o además, la sal acetato cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra dos endotermas a 146,1 °C y 175,4 °C.

Tabla 21

En algunas realizaciones, la sal sulfato de Forma 1 cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 5,1° ± 0,5, por ejemplo, 5,1° ± 0,2, 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2 y 23,0° ± 0,5, por ejemplo, 23,0° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 5,1° ± 0,5, por ejemplo, 5,1° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal sulfato de Forma 1 cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 22. Como alternativa, o además, la sal sulfato de forma 1 cristalina de sepiapterina se caracteriza por una curva de DSC que muestra tres endotermas a 94,5 °C, 158,3 °C y 209,9 °C.

Tabla 22

continuación

En algunas realizaciones, la sal sulfato de Forma 2 cristalina de sepiapterina se caracteriza por picos en el diagrama de difracción de rayos X observado a un ángulo de refracción 2* de al menos 7,8° ± 0,5, por ejemplo, 7,8° ± 0,2, 8,8° ± 0,5, por ejemplo, 8,8° ± 0,2 y 24,1° ± 0,5, por ejemplo, 24,1° ± 0,2. En algunas realizaciones, el pico más intenso en el diagrama de difracción de rayos X se observa a un ángulo de refracción 2* de 8,8° ± 0,5, por ejemplo, 8,8° ± 0,2. En un material esencialmente puro de la sal sulfato de Forma 2 cristalina de sepiapterina, pueden observarse picos a ángulos de refracción 2* como se expone en la Tabla 23.

Tabla 23

continuación

Los métodos descritos en el presente documento pueden emplear una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Pueden encontrarse ejemplos de composiciones farmacéuticas de sepiapterina y sales de la misma en los documentos WO 2019/046849 y WO 2019/232120.

El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de aquellos utilizados convencionalmente y sólo está limitado por consideraciones fisicoquímicas, tales como la solubilidad y por la vía de administración. El experto habitual en la materia apreciará que, además de las siguientes composiciones farmacéuticas descritas, la sepiapterina puede formularse como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrina o liposomas.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes, son bien conocidos por aquellos que son expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el público. Se prefiere que el excipiente farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte a se sepiapterina y que no tenga efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones de uso.

Formulaciones que aumentan el tiempo de residencia gástrica y/o en el intestino anterior

El suministro de fármacos gastro-retentivos es un enfoque con el que la formulación del fármaco se diseña para permanecer en el estómago más tiempo, por ejemplo, hasta que se complete la liberación del fármaco.

Las formas farmacéuticas bioadhesivas utilizan polímeros que son capaces de adherirse a las superficies y dar como resultado una liberación controlada del fármaco. Los polímeros bioadhesivos pueden ser aniónicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa, ácido algínico, ácido poliacrílico, pectina, carragenina, policarbófilo o carbómero); catiónicos (por ejemplo, quitosano, polilisina o polibreno); o no iónicos (por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, dextrano o hidroxipropilmetilcelulosa).

Las formas farmacéuticas de alta densidad se diseñan para asentarse en el estómago a un nivel inferior al del esfínter pilórico y evitar de este modo su vaciado. Los excipientes adecuados para las formas farmacéuticas de alta densidad incluyen polvo de hierro, sulfato de bario, óxido de cinc y óxido de titanio.

Las formas farmacéuticas expandibles se diseñan para expandirse en el estómago hasta ser más grandes que el esfínter pilórico y evitar de este modo su vaciado. Por ejemplo, las formas farmacéuticas que incluyen un núcleo de fármaco, un hidrocoloide hinchable y un polímero externo semipermeable son adecuados para formas farmacéuticas expandibles.

Se diseñan formas farmacéuticas de hidrogel superporosas, de forma similar a las formas farmacéuticas expandibles, para expandirse en el estómago hasta ser más grandes que el esfínter pilórico. Las formas farmacéuticas de hidrogel superporosas pueden incluir polímeros tales como croscarmelosa de sodio.

Las formas farmacéuticas flotantes se diseñan para tener una densidad inferior a la del fluido gástrico. Las formas farmacéuticas flotantes pueden incluir composiciones que incluyan resina de intercambio iónico, un sistema de balsa, una cámara inflable, una mezcla efervescente, un hidrocoloide hinchable o un sistema multiparticulado.

Antioxidantes

La sepiapterina es propensa a la oxidación rápida cuando se expone al aire. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir antioxidantes. El antioxidante puede minimizar la degradación oxidativa de la sepiapterina. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero sin limitación, ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbilo, N-acetilcisteína, glutatión, ácido etilendiaminotetraacético, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y vitamina E. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbilo, N-acetilcisteína, glutatión, butilhidroxitolueno y/o butilhidroxianisol como antioxidante.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye menos del 10 % de antioxidante en peso, por ejemplo, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 % o está sustancialmente libre de antioxidante. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye el 2-9 % de antioxidante en peso total, por ejemplo, el 2-4 %, el 3-5 %, el 4-6 %, el 5-7 %, el 6-8% o el 7-9%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el 5-100% de la dosis diaria máxima USP del antioxidante, por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % de la dosis diaria máxima USP del antioxidante. En algunas realizaciones, la relación de sepiapterina con respecto a antioxidante es de al menos 1:1, por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 o 10:1 en peso.

Dispersantes

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen al menos un dispersante. El dispersante puede provocar que las partículas de la formulación se separen, por ejemplo, liberan sus sustancias medicinales tras el contacto con la humedad. Los ejemplos de dispersantes incluyen, pero sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa (por ejemplo, sal de croscarmelosa, por ejemplo, croscarmelosa de sodio), almidón (por ejemplo, glicolato de sodio de almidón) o ácido algínico. En algunas realizaciones, el dispersante en la composición farmacéutica es una carboximetilcelulosa tal como una sal farmacéuticamente aceptable de croscarmelosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir el 0,1-1,5 % de dispersante en peso total, por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %, 0,5 %, 1 % o 1,5 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye menos del 1,5 % de dispersante, por ejemplo, menos del 1 %, menos del 0,5 % o menos del 0,1 % en peso.

Agentes antiaglomerantes

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen al menos un agente antiaglomerante. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen al menos dos agentes antiaglomerantes. Los agentes antiaglomerantes de ejemplo incluyen dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato tricálcico, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, bicarbonato de sodio, ferrocianuro de sodio, ferrocianuro de potasio, ferrocianuro de calcio, fosfato de calcio, silicato de sodio, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, trisilicato de magnesio, polvo de talco, aluminosilicato de sodio, silicato de aluminio y potasio, aluminosilicato de calcio, bentonita, silicato de aluminio, ácido esteárico y polidimetilsiloxano. En algunas realizaciones, el al menos el antiaglomerante es dióxido de silicio coloidal o celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir el 65-75 % de antiaglomerante en peso total, por ejemplo, aproximadamente el 65 %, 67 %, 70 %, 73 % o 75 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye tanto dióxido de silicio coloidal como celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye el 60 65 % de celulosa microcristalina en peso total y el 5-7 % de dióxido de silicio coloidal en peso total.

Vehículo de dosificación

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se combinan con un vehículo de dosificación antes de la administración, por ejemplo, un vehículo de dosificación con una viscosidad de aproximadamente 50-1750 mPas (cP). Un tipo de agente de suspensión que puede usarse es una combinación de glicerina y sacarosa en agua (por ejemplo, mezcla oral MEDISCA® con glicerina al 2,5 % y sacarosa al 27 % en agua). Puede añadirse una cantidad adecuada de composición a la mezcla del vehículo de dosificación y agitarse para suspender la composición justo antes de la administración.

También pueden usarse otros agentes de suspensión como vehículo de dosificación. Los agentes de suspensión de ejemplo incluyen agar, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, carragenina, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polietilenglicol, povidona, tragacanto, goma xantana u otros agentes de suspensión conocidos en la técnica.

Dosificación

La sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en cualquier dosis adecuada. Las dosis y las pautas posológicas adecuadas pueden determinarse mediante técnicas convencionales de hallazgo de intervalo. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, que son inferiores a la dosis óptima. Posteriormente, se aumenta la dosis en aumentos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. En dosis adecuadas y con una administración adecuada, se proporciona una amplia gama de respuestas. Normalmente, las dosis varían de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal del sujeto que se está tratando/día, por ejemplo, 60 mg/kg/día. Por ejemplo, en las realizaciones, la sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, de aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

En algunas realizaciones, la sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede formularse en formas farmacéuticas oral sólidas unitarias tales como partículas. En estas realizaciones, cada forma farmacéutica oral sólida unitaria, por ejemplo, sobre, puede comprender cualquier cantidad adecuada de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, cada forma farmacéutica oral sólida puede comprender aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,25 g o aproximadamente 1,5 g.

La sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en la preparación de formulaciones líquidas, tal como en forma de una solución, suspensión o emulsión. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, (a) cápsulas, sobres, comprimidos, pastillas para chupar y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de sólidos o gránulos; (b) polvos; (c) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja; (d) suspensiones en un líquido adecuado; y (e) emulsiones adecuadas. Se prefieren las formas farmacéuticas orales sólidas, tales como las formas de cápsulas, las formas de comprimidos y las formas de polvo. Las formas de cápsula pueden ser del tipo de gelatina de cubierta blanda o dura habitual que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas para chupar pueden comprender el principio activo en un aroma, por lo general sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles y similares que contienen, además del principio activo, excipientes de este tipo, como se conocen en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral y/o parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. El compuesto puede administrarse en un diluyente fisiológicamente aceptable en un excipiente farmacéutico, tal en forma de un líquido estéril o una mezcla de líquidos, incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol, tal como etanol, alcohol bencílico o alcohol hexadecilico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol y otros alcoholes polietilénicos, glicerol cetales, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.

En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas en una fórmula tolerable por vía oral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de sepiapterina y menos del 10 % de antioxidante. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una formulación granular que se dispersa en un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la composición puede mezclarse en agua y ser ingerida por un sujeto (por ejemplo, durante el trascurso de 5 a 10 minutos). Las fórmulas adecuadas se encuentran enRemington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Filadelfia, PA 22.a ed., 2010. Excepto en la medida en que cualquier excipiente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas. Por otra parte, para la administración a un animal (por ejemplo, un ser humano), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con la esterilidad, la pirogenicidad, los estándares generales de seguridad y la pureza según las exigencias de las normas de la Oficina de normas biológicas de la FDA.

Forma farmacéutica sólida para la administración oral

Las formulaciones para uso oral incluyen partículas que contienen el principio o principios activos en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y dichas formulaciones son conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.°: 5.817.307, 5.824.300, 5.830.456, 5.846.526, 5.882.640, 5.910.304, 6.036.949, 6.036.949, 6.372.218). Los excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, sorbitol, goma arábiga, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol); y agentes lubricantes, agentes de deslizamiento, antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de cinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco) y agentes antiaglomerantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato tricálcico, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, bicarbonato de sodio, ferrocianuro de sodio, ferrocianuro de potasio, ferrocianuro de calcio, fosfato de calcio, silicato de sodio, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, trisilicato de magnesio, polvo de talco, aluminosilicato de sodio, silicato de aluminio y potasio, aluminosilicato de calcio, bentonita, silicato de aluminio, ácido esteárico, polidimetilsiloxano). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes y agentes tampón. En algunas realizaciones, los excipientes (por ejemplo, agentes aromatizantes) se envasan con la composición. En algunas realizaciones, los excipientes (por ejemplo, aromatizantes) se envasan por separado de la composición (por ejemplo, se combinan con la composición antes de la administración).

Las composiciones sólidas descritas en el presente documento pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos no deseados, (por ejemplo, degradación química antes de la liberación de las sustancias activas). El recubrimiento puede aplicarse sobre la forma farmacéutica sólida de una manera similar a la descrita enEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,citado anteriormente.

Los polvos y los gránulos pueden prepararse usando los ingredientes mencionados anteriormente de una manera convencional usando, por ejemplo, un mezclador, un aparato de lecho fluido, un aparato de gelatinización, un granulador de rotor, un equipo de extrusión/esferonización o de secado por pulverización.

Métodos de tratamiento

La sepiapterina puede ser una terapia útil para enfermedades asociadas a un aumento de las concentraciones de fenilalanina en sangre, tales como la hiperfenilalaninemia o la fenilcetonuria. Como se describe en el presente documento, pueden tratarse diversas formas de estas enfermedades, por ejemplo, hiperfenilalaninemia provocada por fenilcetonuria, fenilcetonuria que responde a la tetrahidrobiopterina, fenilcetonuria que responde a la sepiapterina, fenilcetonuria clásica o fenilcetonuria no clásica. Por lo tanto, las diversas formas de sepiapterina, o una sal de la misma, como se describen en el presente documento, pueden administrarse a un sujeto en una cantidad eficaz para obtener un tratamiento o una mejora de la enfermedad, trastorno o afección.

Los sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento tienen una concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, una concentración de fenilalanina en sangre no controlada) superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro). Los sujetos también pueden estratificarse por tener una concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, una concentración de fenilalanina en sangre no controlada) de entre 120 y 360 micromoles por litro, entre 360 y 600 micromoles por litro, entre 600 y 1200 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro.

Los sujetos que presentan una reducción insuficiente de la fenilalanina en sangre con la terapia existente (como se define en las reivindicaciones anexas) también pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, un sujeto tratado mediante una terapia distinta de la sepiapterina puede tener una concentración de fenilalanina en sangre superior a 120 micromoles por litro (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) con el control existente.

Administrar sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede reducir la concentración de fenilalanina en sangre de un sujeto a menos de 600 micromoles por litro, por ejemplo, menos de 360 micromoles por litro o menos de 120 micromoles por litro, tal como entre 120 y 360 micromoles por litro o entre 360 y 600 micromoles por litro. Como alternativa, o además, administrar sepiapterina puede reducir la concentración de fenilalanina en sangre, por ejemplo, antes de la administración de sepiapterina, del sujeto en al menos el 10 % (por ejemplo, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % o aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 %). La reducción puede determinarse después de la administración durante al menos 1 semana (por ejemplo, a las 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente tres semanas, al menos aproximadamente cuatro semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas). Administrar sepiapterina también puede producir una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml, de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración.

En los métodos descritos en el presente documento, el sujeto no ha respondido al tratamiento con sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). El sujeto puede no haber respondido adicionalmente al tratamiento con pegvaliasa-pqpz. Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto puede haber disminuido menos del 20 % tras la administración de pegvaliasa-pqpz. Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % después de la administración de al menos aproximadamente 20 mg una vez al día de pegvaliasa-pqpz durante al menos ocho días (por ejemplo, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días). En los métodos descritos en el presente documento, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 20 % tras la administración, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg), de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto disminuyó menos del 15 % tras la administración, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg), de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina). En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina) durante al menos ocho días (por ejemplo, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días) o al menos aproximadamente 20 mg una vez al día de pegvaliasa-pqpz durante al menos dieciséis semanas (por ejemplo, al menos dieciocho semanas, al menos 20 semanas, al menos 22 semanas, al menos 24 semanas). Por ejemplo, la concentración en plasma sanguíneo del sujeto era superior a 120 micromoles por litro, (por ejemplo, superior a 200 micromoles por litro, superior a 300 micromoles por litro, superior a 360 micromoles por litro, superior a 400 micromoles por litro, superior a 450 micromoles por litro, superior a 500 micromoles por litro, superior a 550 micromoles por litro, superior a 600 micromoles por litro, superior a 650 micromoles por litro, superior a 700 micromoles por litro, superior a 800 micromoles por litro, superior a 900 micromoles por litro, superior a 1000 micromoles por litro, superior a 1100 micromoles por litro o superior a 1200 micromoles por litro) después de la administración de al menos aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 20 mg/kg) de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina) durante al menos ocho días (por ejemplo, al menos catorce días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días) o al menos aproximadamente 20 mg una vez al día de pegvaliasa-pqpz durante al menos dieciséis semanas (por ejemplo, al menos dieciocho semanas, al menos 20 semanas, al menos 22 semanas, al menos 24 semanas).

También puede administrarse sepiapterina al sujeto después de interrumpir el tratamiento con pegvaliasa-pqpz debido a una reacción adversa (por ejemplo, anafilaxia, una reacción en el sitio de inyección, artralgia, una reacción de hipersensibilidad, cefalea, una reacción cutánea generalizada que dura al menos 14 días, prurito, náuseas, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, vómitos, tos, diarrea y/o fatiga). El riesgo de acontecimientos adversos (por ejemplo, cefalea, rinorrea, dolor faringolaríngeo, diarrea, vómitos, tos y/o congestión nasal) pueden reducirse en comparación con un sujeto al que se le administran al menos 10 mg/kg (por ejemplo, al menos 15 mg/kg, al menos 20 mg/kg) de sapropterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, diclorhidrato de sapropterina) y/o la tolerabilidad.

En algunas realizaciones, el sujeto sigue una dieta restringida en fenilalanina (por ejemplo, el sujeto sigue una dieta que incluye un sustituto de la leche o una fórmula tal como Phenyl-Free 2 y cantidades medidas de frutas, verduras, pan, pasta y cereales). En algunas realizaciones, el sujeto no sigue una dieta restringida en fenilalanina (por ejemplo, el sujeto no sigue una dieta que incluye un sustituto de la leche o una fórmula tal como Phenyl-Free 2 y cantidades medidas de frutas, verduras, pan, pasta y cereales). En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mediana de ingesta de fenilalanina de menos de 3000 mg/día (por ejemplo, menos de 2500 mg/día, menos de 2000 mg/día, menos de 1500 mg/día, menos de 1000 mg/día, menos de 500 mg/día). El tratamiento con sepiapterina puede permitir una reducción de la concentración de fenilalanina en sangre (por ejemplo, por debajo de 600, 360 o 120 micromoles/litro) junto con el consumo de fenilalanina o el consumo de proteína natural. Por ejemplo, un sujeto puede consumir fenilalanina en al menos aproximadamente 1000 mg/día (por ejemplo, al menos aproximadamente 1100 mg/día, al menos aproximadamente 1200 mg/día, al menos aproximadamente 1300 mg/día, al menos aproximadamente 1400 mg/día, al menos aproximadamente 1500 mg/día, al menos aproximadamente 1600 mg/día, al menos aproximadamente 1700 mg/día, al menos aproximadamente 1800 mg/día, al menos aproximadamente 1900 mg/día o al menos aproximadamente 2000 mg/día, o de 1000 mg/día a 1400 mg/día, de 1200 mg/día a 1600 mg/día, de 1300 mg/día a 1700 mg/día, de 1600 mg/día a 2000 mg/día, de 1800 mg/día a 2400 mg/día, de 2000 mg/día a 3000 mg/día, de 3000 mg/día a 4000 mg/día, de 4000 a 5000 mg/día). En algunas realizaciones, menos del 25 % (por ejemplo, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 %) de la proteína en la dieta del sujeto es proteína natural o más del 25 % (por ejemplo, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 %) de la proteína en la dieta del sujeto es proteína natural. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una ingesta de proteína natural superior a 10 g/día (por ejemplo, superior a 20 g/día, superior a 30 g/día, superior a 40 g/día, superior a 50 g/día, superior a 60 g/día, superior a 70 g/día, superior a 80 g/día o de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 30 g/día, de aproximadamente 20 g/día a aproximadamente 40 g/día, de aproximadamente 30 g/día a aproximadamente 50 g/día, de aproximadamente 40 g/día a aproximadamente 60 g/día, de aproximadamente 50 g/día a aproximadamente 70 g/día, de aproximadamente 60 g/día a aproximadamente 80 g/día). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tiene una ingesta de proteína natural de menos de 10 g/día (por ejemplo, menos de 5 g/día o de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 10 g/día).

En algunas realizaciones, el sujeto tiene PKU definida como cualquier medición previa de Phe en sangre >360 pmol/l más al menos una medición >450 pmol/l, o un promedio de las 3 mediciones más recientes de Phe en sangre >450 pmol/l. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene PKU definida como cualquier medición previa de Phe en sangre >360 pmol/l más al menos una medición >450 pmol/l, o un promedio de las 3 mediciones más recientes de Phe en sangre >450 pmol/l. En algunas realizaciones, el sujeto tiene PKU clásica definida como cualquier medición histórica documentada de Phe en sangre de al menos 1.200 pmol/l. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene PKU clásica definida como cualquier medición histórica documentada de Phe en sangre de al menos 1.200 pmol/l.

En algunas realizaciones, el sujeto es un niño (por ejemplo, el sujeto tiene menos de 18 años, menos de 17 años, menos de 16 años, menos de 15 años, menos de 14 años, menos de 13 años, menos de 12 años, menos de 11 años, menos de 10 años, menos de 9 años, menos de 8 años, menos de 7 años, menos de 6 años, menos de 5 años, menos de 4 años, menos de 3 años, menos de 2 años, menos de 1 año). En algunas realizaciones, el sujeto es un adulto (por ejemplo, el sujeto tiene más de 18 años).

En algunas realizaciones, el tratamiento puede aumentar la función neurocognitiva del sujeto (por ejemplo, un aumento de la función ejecutiva, una disminución de la ansiedad, una disminución de los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y/o una disminución de los casos de niebla cerebral). Los cambios en la función ejecutiva pueden determinarse mediante una evaluación, tal como la Evaluación conductual del síndrome disejecutivo (BADS), el Inventario de calificación conductual de la función ejecutiva (BRIEF o Mini-BRIEF), los Déficits de Barkley en escalas de funcionamiento ejecutivo (BDEFS), la Escala de descontrol conductual (BDS), la Lista de comprobación de la conducta infantil (CBLC) de la ASEBA, el Inventario exhaustivo de la función ejecutiva (CEFI), CogScreen, la Tarea de rendimiento continuo (CPT), el Ensayo de asociación oral controlada de palabras (COWAT), el Ensayo de atención d2, Sistema de Delis-Kaplan de función ejecutiva (D-KEFS), el Ensayo de vigilancia digital, el Ensayo de fluidez figurativa, el Ensayo de categorías Halstead, los Ensayos de Hayling y Brixton, la tarea de juego de Iowa, la Evaluación neurocognitiva de Kaplan Baycrest (KBNA), la Evaluación neuropsicológica corta de Kaufman, la Escala de desorden mental, el Ensayo de adición auditiva en serie con ritmo controlado (PASAT), fenilcetonuria - calidad de vida (PKU-QOL), la Figura compleja de Rey-Osterrieth, el Ensayo de fluidez figurativa de Ruff, la Tarea de Stroop, las Tareas de control ejecutivo, el Ensayo de variables de Atención (T.O.V.A.), el Ensayo de la Torre de Londres, el Ensayo de trazado de caminos (TMT) o los Caminos A y B, el Ensayo de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST), el Ensayo de modalidades de símbolos digitales o una evaluación de la Batería automatizada de ensayos neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB), por ejemplo, midiendo el tiempo de reacción, la amplitud espacial, el memoria de trabajo espacial, el procesamiento rápido de la información digital, la atención sostenida y/o la tarea de señal de parada. El tratamiento puede producir una mejora de la atención y/o del estado de ánimo, por ejemplo, medida mediante la escala ADHD-RS 5 (o la evaluación de falta de atención de la misma) y/o la escala de Perfil de estados de ánimo (POMS). El tratamiento puede producir un aumento de la calidad del sueño y/o una disminución de los síntomas asociados a la privación del sueño.

La sepiapterina puede administrarse o no con alimento. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, la administración de sepiapterina con alimento da como resultado un aumento de la exposición plasmática de BH4, por ejemplo, reduciendo la velocidad de absorción de la sepiapterina. Si la sepiapterina administrada se absorbe rápidamente, por ejemplo, si se administra con el estómago vacío, la sepiapterina reductasa y/o la dihidrofolato reductasa en las células pueden saturarse por encima de Vmáx dando como resultado que al menos una porción de la sepiapterina administrada abandone la célula sin reducirse a 7,8-dihidrobiopterina y posteriormente a BH4. Este exceso de sepiapterina puede entonces excretarse sin llegar a convertirse en BH4, dando como resultado niveles más bajos de BH4 en el plasma en comparación con la administración de sepiapterina con alimento, lo que reduce la velocidad de absorción de la sepiapterina o la prolonga y da como resultado velocidades de reacción por debajo, en o ligeramente por encima de Vmáx para la saturación del sustrato de la enzima sepiapterina reductasa y/o dihidrofolato reductasa. La administración de sepiapterina con alimento produce inesperadamente un aumento de la concentración plasmática máxima de BH4 (Cmáx) y del grado de exposición medido por el área bajo la curva de tiempo de concentración de tiempo cero a última concentración (AUC0-última) de BH4 en comparación con la administración sin alimento. Por ejemplo, la cantidad eficaz de sepiapterina es una cantidad (por ejemplo, de 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dosis) suficiente para producir una concentración de BH4 de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml, de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración con alimento. La cantidad eficaz puede incluir una dosis que sea al menos el 5 % (al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 50 %, al menos el 70 %, al menos el 90 %, al menos el 100 %, al menos el 110 %, al menos el 120 %, al menos el 130 %, al menos el 140 % o al menos el 150 %) inferior a la dosis suficiente para producir una concentración en plasma máxima de BH4 (Cmáx) de al menos 50 ng/ml (por ejemplo, al menos 60 ng/ml, al menos 100 ng/ml, al menos 200 ng/ml, al menos 400 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 1000 ng/ml o al menos 2000 ng/ml, o de 50 ng/ml a 100 ng/ml de 60 ng/ml a 400 ng/ml, de 200 ng/ml a 600 ng/ml, de 400 ng/ml a 1000 ng/ml o de 600 ng/ml a 1500 ng/ml) en el plasma del sujeto en las 10 horas siguientes a la administración de sepiapterina sin alimento.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en proteínas. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en grasas (por ejemplo, al menos el 25, 30, 40 o 50 % de las calorías proceden de grasa). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es rico en proteínas y grasas. En algunas realizaciones, el alimento es un alimento hipercalórico (por ejemplo, el alimento incluye al menos 100 calorías, por ejemplo, al menos 200 calorías, al menos 300 calorías, al menos 400 calorías, al menos 500 calorías, por ejemplo, 500-1500 u 800-1000 calorías). En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el alimento es una comida, por ejemplo, el desayuno, el almuerzo o la cena. La sepiapterina puede proporcionarse en una composición separada del alimento consumido (por ejemplo, la sepiapterina no se incorpora en un producto alimenticio).

La administración al sujeto puede producirse menos de 30 minutos antes de consumir alimento o después de consumir alimento, por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento hasta 1 hora después del consumo, tal como sustancialmente al mismo tiempo que el alimento. La administración con alimento (por ejemplo, que se produce menos de 30 minutos antes de consumir alimento o después de consumir alimento), por ejemplo, inmediatamente antes del consumo de alimento hasta 1 hora después del consumo) puede dar como resultado un aumento (por ejemplo, al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 100 %, al menos el 110 %, al menos el 120 %, al menos el 130 %, al menos 140 % o al menos 150 %) en la Cmáx de BH4 o en el grado de producción y exposición plasmática resultante (AUC0-último) de BH4 en comparación con la administración sin alimento (por ejemplo, que se produzca más de 2 horas después de consumir alimento hasta 30 minutos antes de consumir más alimento).

La cantidad de dosis real de una composición descrita en el presente documento administrada a un sujeto puede determinarse por factores físicos y fisiológicos tales como el peso corporal, la gravedad de la afección, el tipo de enfermedad que se está tratando, las intervenciones terapéuticas anteriores o simultáneas, la idiopatía del sujeto y la vía de administración. Dependiendo de la dosificación y la vía de administración, el número de administraciones de una dosis preferida y/o una cantidad eficaz pueden variar de acuerdo con la respuesta del sujeto. El médico responsable de la administración, en todo caso, determinará la concentración del principio o principios activos y la dosis o dosis adecuadas para el sujeto individual.

En algunas realizaciones, los sujetos reciben aproximadamente de 2,5 mg/kg a 120 mg/kg por dosis (por ejemplo, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, o aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg). Los sujetos pueden recibir la composición farmacéutica que incluye sepiapterina una vez al día, dos veces al día o tres veces al día durante el tratamiento. En algunas realizaciones, los sujetos continúan con sus otros tratamientos actuales para las concentraciones elevadas de fenilalanina en sangre (por ejemplo, dieta restringida en fenilalanina) excepto la suplementación con BH4 (si están tomando BH4). En algunas realizaciones, no se permitirá que los sujetos tomen ningún fármaco que se sepa que inhibe la síntesis de folato (por ejemplo, metotrexato, pemetrexed o trimetrexato). La sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse en dos dosis iguales (por ejemplo, dos dosis en diferentes momentos del día), por ejemplo, dos dosis de 60 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 60 mg/kg por la mañana y una dosis de 60 mg/kg por la noche), dos dosis de 40 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 40 mg/kg por la mañana y una dosis de 40 mg/kg por la noche), dos dosis de 30 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 30 mg/kg por la mañana y una dosis de 30 mg/kg por la noche), dos dosis de 20 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 20 mg/kg por la mañana y una de 20 mg/kg por la noche) o dos dosis de 10 mg/kg (por ejemplo, una dosis de 10 mg/kg por la mañana y una de 10 mg/kg por la noche).

En algunas realizaciones, los sujetos que están tomando BH4 interrumpen la administración de BH4 (es decir, reposo farmacológico de BH4, por ejemplo, antes o simultáneamente con el inicio del tratamiento con sepiapterina). Las muestras de sangre para las concentraciones de Phe pueden obtenerse durante el período de reposo farmacológico de BH4 7, 5, 3 y 1 días antes del tratamiento con la composición farmacéutica descrita en el presente documento o hasta que los niveles de Phe en sangre sean >360 pmol/l en cualquier punto temporal durante el reposo farmacológico de BH4. En algunas realizaciones, se analizan muestras de sangre antes de la dosis para detectar sepiapterina, Phe, BH4 y tirosina (Tyr).

Ejemplos

Ejemplo 1. Evaluación del efecto del alimento sobre la administración de sepiapterina

Método: Los sujetos recibieron 2 dosis orales de sepiapterina (10 mg /kg) separadas por 1 semana en ayunas y en estado alimentado. Los sujetos fueron alimentados con una comida convencional rica en grasas (aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total de la comida) e hipercalórica (aproximadamente 800 a 1000 calorías) comenzando 30 minutos antes de recibir su segunda dosis oral de sepiapterina el Día 8.

Las muestras para el análisis PK se tomaron antes de la dosis los Días 1 y 8 (30 minutos antes de la dosis) y 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h y 24 h después de las dosis de los Días 1 y 8. Las concentraciones sanguíneas de sepiapterina y BH4 fueron analizadas por MNG Labs.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) de los sujetos seleccionados se recoge mediante punción lumbar el Día 1 (antes de la dosis) y el Día 7 (es decir, después de la dosis diaria durante 7 días) aproximadamente 30 minutos después del momento de la concentración plasmática máxima observada de BH4 (Tmáx) determinada a partir del análisis de sangre.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) fue analizado por los laboratorios MNG. Se proporcionan estadísticas descriptivas para caracterizar cualquier cambio en el metabolismo de los neurotransmisores entre los resultados de las muestras del Día 1 y del Día 7.

Resultados: Como se muestra a continuación en las Tablas 24 y 25 y en la FIG. 1, sorprendentemente, la Cmáx de BH4 en plasma fue mucho mayor en los sujetos que se habían alimentado antes de la administración en comparación con los sujetos que habían ayunado antes de la administración. Además, se produjo una disminución de la concentración plasmática de sepiapterina pero un aumento de la concentración de BH4, cuando se administró sepiapterina en estado alimentado frente a en ayunas (FIG. 1). Las relaciones medias geométricas (en ayunas/alimentado, IC del 90 %) para la sepiapterina en plasma fueron de 1,29 (0,84 a 2,00) para el AUCúltimo y de 1,57 (1,21 a 2,0) para la Cmáx. Las relaciones correspondientes (IC del 90 %) para BH4 en plasma fueron de 0,58 (0,47 a 0,71) para el AUC0-inf y de 0,55 (0,45 a 0,68) para la Cmax. La exposición global a BH4, medida por AUC0-inf y AUCúltimo, aumentó 1,7 veces cuando se administró sepiapterina en el estado alimentado en comparación con el estado en ayunas.

T l 2 . m ri l n nr i n BH4 n l m lim n

Además, como se muestra en las Tablas 26 y 27 a continuación, sorprendentemente, la Cmáx de la sepiapterina en el plasma fue mucho menor en los sujetos que se habían alimentado antes de la administración en comparación con los sujetos que habían ayunado antes de la administración.

Tabla 26. S m ri l n nr i n i rin n l m en ayunas

Tabla 27. S m ri l n n r i n i rin n l m limentados

Ejemplo 2. Comparación de acontecimientos adversos en sujetos alimentados y en ayunas

Método: Doce sujetos recibieron una dosis única (10 mg/kg) de sepiapterina en ayunas y después 7 días más tarde en ayunas. Se usaron definiciones convencionales de acontecimientos adversos (AA). Los AA por todas las causas fueron los que se produjeron en cualquier momento; los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) fueron aquellos que se produjeron en el momento de la administración del tratamiento de estudio o después. Los AAET relacionados con el fármaco de estudio se basaron en la opinión del investigador. Los AA graves se definieron como aquellos que ponían en peligro la vida o provocaban la muerte, hospitalización o prolongación de una hospitalización existente, o fueron una discapacidad/incapacidad persistente o significativa o una alteración sustancial de la capacidad para realizar las funciones vitales normales, o una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Resultados: Como se muestra en la Tabla 28, sorprendentemente, hubo una menor incidencia de acontecimientos adversos cuando se administró sepiapterina a sujetos alimentados en comparación con sujetos en ayunas.

Tabla 28. Com aración de los efectos adversos en a unas con alimento

Ejemplo 3. Análisis farmacocinético de la administración de dosis múltiples de sepiapterina

Métodos: Se aleatorizaron cada una de tres cohortes de ocho sujetos alimentados para recibir sepiapterina o placebo una vez al día durante 7 días en una relación de 6:2. También se usó una estrategia de dosis centinela para la administración de la dosis más alta de sepiapterina.

Resultados: Las concentraciones en plasma-tiempo de sepiapterina y BH4 fueron similares después de 1 y 7 días de tratamiento con sepiapterina, sin acumulación de fármaco. Los datos farmacocinéticos se muestran en la Tabla 29 a continuación.

Tabla 29 Sumario de datos farmacocinéticos para administraciones múltiples de sepiapterinaDosis de sepiapterina (mg/kg)

Ejemplo 4. Reducción de la concentración en sangre de fenilalanina en pacientes con PKU mediante la administración de sepiapterina

Después del cribado para determinar la elegibilidad, se inició un período de adaptación de 7 días. Después, los pacientes recibieron 7 días de tratamiento oral una vez al día con PTC923 20 mg/kg/día ("dosis baja"), o PTC923 60 mg/kg/día o diclorhidrato de sapropterina, en un orden aleatorio. PTC923 (antes CNSA-001) es sepiapterina oral. Cada paciente se asignó aleatoriamente a una de las seis secuencias de tratamiento (FIG. 2). La aleatorización en seis secuencias de tratamiento diferentes tenía por objeto minimizar el efecto de arrastre, el efecto del período de tratamiento, la fatiga del paciente y las fluctuaciones naturales de los niveles de Phe en sangre. Un período de reposo farmacológico de 7 días separó cada período de tratamiento activo. Se pidió a los pacientes que mantuvieran su dieta habitual previa al estudio, incluyendo el consumo de mezclas de aminoácidos si se prescribían, y fueron controlados durante todo el estudio por un dietista metabólico.

Se tomaron muestras de sangre para medir la Phe los días 7, 5, 3 y 1 antes de la aleatorización. Durante los períodos de tratamiento, se extrajo sangre antes de la dosis para el día 1 y después de la dosis para los días 3, 5 y 7. Durante los períodos de reposo farmacológico, se extrajo sangre para medir la Phe los días 1, 3, 5 y 7. Todas las muestras se tomaron en ayunas o no antes de 3 horas después de una comida y en el mismo momento del día. La Phe en sangre se midió usando una técnica validada de CL-EM-EM de muestreo de sangre seca a través de Micromuestreo Absortivo Volumétrico (VAMS®) usando envases de tipo concha de 4 muestras Mitra®, en un laboratorio bioanalítico central (Agilex Biolabs Pty Ltd).

Se aleatorizaron 24 pacientes: todos completaron el estudio y se incluyeron tanto en la población de Eficacia como en la de Seguridad. La edad media de los pacientes era de 26 años y su peso medio de 69 kg (Tabla 30). Dos tercios de los pacientes eran mujeres (67 %). Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento con sapropterina. Once de veinticuatro pacientes (46 %) tenían PKU clásica definida como cualquier medición histórica documentada de Phe en sangre de al menos 1.200 pmol/l. 13 pacientes (54 %) indicaron haber recibido suplementos que incluían aminoácidos para el tratamiento de la PKU antes del estudio y 14 pacientes (58 %) durante el estudio

Tabla 30.Datos demográficos de los pacientes

Edad media, años (DE) 26,0 (6,7)

Hombres/mujeres, % 33/67

Peso corporal medio, kg (DE) 69,2 (15,9)

Etnia, n (%)

Blanca 24 (100)

No hispanos/latinos 24 (100

Sin tratamiento previo con sapropterina, n (%) 24 (100)

Todos los pacientes entraron en el estudio con una dieta baja en proteínas, restringida en Phe, y se les indicó que no cambiaran su ingesta diaria de proteína a lo largo del estudio. La ingesta dietética diaria media [D<e>] de Phe fue similar en los tres grupos en el momento basal (PTC923 60 mg/kg 2.550 [1.371] mg; PTC923 20 mg/kg 2.265 [946] mg; diclorhidrato de sapropterina 20 mg/kg 2.510 [1.395] mg). Los cambios medios en la ingesta diaria de Phe dietética hasta el día 7 aumentaron en todos los grupos y fueron de 19 [1.260] mg, 650 [1.262] mg y 523 [1.132] mg, respectivamente.

Se controló la seguridad de PTC923 y se codificaron los acontecimientos adversos (AA) usando el Diccionario médico para actividades reguladoras (MedDRA®) versión 21.0. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) se definieron como AA que comenzaron en o después de la primera dosis del fármaco de estudio. Un AAET estaba asociado con el tratamiento de estudio que se estaba recibiendo o con el último tratamiento de estudio antes de su aparición. Un AAET relacionado con el tratamiento estaba, según el criterio del investigador, posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado con el tratamiento. Se definió como AA grave (AAG) el que dio como resultado la muerte, AA potencialmente mortales, la hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, una discapacidad/incapacidad persistente o significativa o una alteración sustancial de la capacidad para realizar las funciones vitales normales, o una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Resultados: PTC923 a cualquier dosis redujo significativamente la Phe en sangre con respecto al valor basal (Tabla 31). PTC92360 mg/kg fue significativamente más eficaz que el diclorhidrato de sapropterina 20 mg/kg para reducir la Phe en sangre (p=0,0098). El efecto de PTC92320 mg/kg sobre la Phe en sangre fue numéricamente mayor que el del diclorhidrato de sapropterina 20 mg/kg, Como se muestra en la FIG. 1, La dosis baja de PTC923 produjo una reducción absoluta media de la fenilalanina en plasma de aproximadamente 100 micromoles por litro y PTC923 produjo una reducción absoluta media de la fenilalanina en plasma de más de 200 micromoles por litro.

Tabla 31.Cambios medios de Phe en sangre

PTC923 Diclorhidrato de sapropterina 20 mg/kg 60 mg/kg (n=24) 20 mg/kg (n=24) (n=24) Media (DE) de Phe en sangre

(pmol/l):

Todos los sujetos (N=24)

En el momento basal 727,8 (388,2) 694,2 (396,0) 710,4 (370,0) En tratamiento3 517,7 (411,7) 550,4 (433,7) 619,5 (475,3) Cambio -210,1 (235,8) -143,7 (224,8) -90,8 (226,9) Cambio medio (EE) por mínimos

cuadrados con respecto al valor -206,4 (41,8) -146,9 (41,8)

basal (pmol/l) (p<0,0001)(p=0,0010)-91,5 (41,7) (p=0,0339)Sujetos con PKU clásica (N=11)1)

En el momento basal 947,2 (363,0) 944,6 (354,6) 903,5 (422,5) En tratamientos 801,2 (396,5) 869,1 (424,1) 914,2 (538,7) Cambio -146,0 (187,7) -75,5 (201,8) 10,7 (221,6) Cambio medio (EE) por mínimos -150,8 (63,1) -71,5 (61,8)

cuadrados con respecto al valor -2,8 (62,0) (p=0,9640) (p=0,0287)(p=0,2629)

basal (pmol/l)

aMedia de los valores medidos los días 3, 5 y 7 de cada período de tratamiento (véase el texto).

Los cambios (EE) por media de mínimos cuadrados (MMC) con respecto a los niveles basales de Phe en sangre fueron: -206,4 (41,8) pmol/l para PTC923 60 mg/kg (p<0,0001), -146,9 (41,8)pmol/l para PTC923 20 mg/kg (p=0,0010) y -91,5 (41,7) pmol/l para diclorhidrato de sapropterina (p=0,0339) (FIG. 3). El efecto del PTC923 parecía estar relacionado con la dosis.

Las proporciones de pacientes que alcanzaron una Phe en sangre <360 pmol/l fueron de 12/24 (50 %) para los pacientes aleatorizados a PTC923 60 mg/kg, 11/24 (46 %) para los pacientes aleatorizados a PTC923 20 mg/kg y 10/24 (42 %) para los pacientes aleatorizados a diclorhidrato de sapropterina. La proporción de pacientes que alcanzaron una Phe en sangre <360 pmol/l con cualquiera de las dosis de PTC923 fue de 13/24 (54 %).

La Phe en sangre disminuyó rápidamente con los tratamientos de estudio. Los cambios (EE; valor p) por media de mínimos cuadrados con respecto al valor basal de Phe en sangre hasta la primera medición de Phe después del inicio del tratamiento (Día 3) fueron: -206,6 (36,6; p<0,0001) pmol/l para PTC92360 mg/kg; -167,5 (36,6; p<0,0001) pmol/l para PTC923 20 mg/kg; y -72,3 (36,6; p=0,0543) pmol/l para diclorhidrato de sapropterina. El cambio medio en la reducción de Phe en sangre fue significativamente mayor para ambas dosis de PTC923 frente a diclorhidrato de sapropterina el Día 3 (diferencia por MMC -131,3 [EE 33,8; p=0,0007] y -95,2 [EE 33,7; p=0,0135] para PTC923 60 mg/kg y PTC92320 mg/kg, respectivamente) (FlG. 4).

Como se muestra en la FlG. 5, PTC923 produjo una reducción superior de la concentración de fenilalanina en sangre en comparación con el diclorhidrato de sapropterina en el estudio.

Los cambios (EE; valor p) por media de mínimos cuadrados en la Phe en sangre en los 11 pacientes con PKU clásica fueron de -150,8 (63,1; p=0,0287) pmol/l para PTC92360 mg/kg, -71,5 (61,8; p=0,2629) pmol/l para PTC92320 mg/kg y -2,8 (62,0; p=0,9640) pmol/l para diclorhidrato de sapropterina (Tabla 31). La comparación de PTC923 60 mg/kg frente a diclorhidrato de sapropterina se aproximó a la significación estadística (la diferencia por MMC fue de -148,0 [EE 63,0; p=0,0566] pmol/l) (FlG. 6).

Se realizó un análisis de sensibilidad que excluía los períodos de tratamiento de los pacientes con Phe en sangre basal <300 pmol/l. Los cambios (EE; valor p) por media de mínimos cuadrados con respecto al valor basal de Phe en sangre en la población del análisis de sensibilidad fueron de -226,9 (44,2; p<0,0001) pmol/l para PTC92360 mg/kg, -167,8 (45,2; p=0,0007) pmol/l para PTC923 20 mg/kg y -105,5 (43,7; p=0,0211) pmol/l para diclorhidrato de sapropterina 20 mg/kg. La reducción media de Phe en sangre fue significativamente mayor para PTC92360 mg/kg frente a diclorhidrato de sapropterina (la diferencia por MMC fue de -121,4 [EE 42,9] pmol/l, p=0,0146) (FlG. 7).

También se realizó un análisis de respuesta al cofactor en 19 pacientes con Phe basal *300 pmol/l en todos sus períodos de tratamiento. Doce pacientes (en cualquier grupo de tratamiento) de 19 (63 %) mostraron una reducción de Phe en sangre *20% . Los cambios (EE; valor p) por media de mínimos cuadrados para este grupo de 12 respondedores con respecto al valor basal de Phe en sangre fueron: -322,2 (60,0; p<0,0001) pmol/l para PTC923 60 mg/kg; -234,8 (61,2; p=0,0011) pmol/l para PTC92320 mg/kg; y -139,70 (58,6; p=0,0277) pmol/l para diclorhidrato de sapropterina. El cambio medio en la reducción de Phe en sangre fue significativamente mayor para PTC923 60 mg/kg frente a diclorhidrato de sapropterina (la diferencia por MMC fue de -182,5 [EE 62,0] pmol/l), p=0,0158) (FlG.

8). El número de pacientes tratados con PTC923 que mostraron una reducción de Phe en sangre *20 % fue un 50 % superior al número de pacientes tratados con sapropterina. El porcentaje de cambio medio absoluto y la reducción absoluta de Phe en pacientes que fueron tratados con PTC92360 mg/kg y mostraron al menos el 30 % de reducción de Phe con respecto al valor basal fueron de -72,5 % y -485,3 pmol/l, respectivamente.

Un número similar de pacientes (PTC923 60 mg/kg/PTC923 20 mg/kg/diclorhidrato de sapropterina) notificó algún acontecimiento adverso (AA); 29 %/25 %/21 %), AA grave (0 %/4 %/0 %) o AA relacionado con el tratamiento (13 %/0 %/0 %). La cefalea fue el AA por cualquier causa más frecuente (17 %/4 %/4 %) y fue transitoria en todos los casos.

No se produjo ningún otro AA individual en *1 paciente. La mayoría de los AA fueron de gravedad leve (19/22, 86 % de todos los AA). Dos pacientes notificaron un AA de gravedad moderada (conjuntivitis, dismenorrea) y un paciente notificó un AA grave (enfermedad por reflujo gastrointestinal); ninguno de estos tres AA de moderados a graves estaba relacionado con el tratamiento. No se produjeron AAG y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a AA. Los cambios en las constantes vitales y los parámetros del ECG fueron en general pequeños y comparables entre los grupos de tratamiento.

El objetivo principal del estudio era evaluar la eficacia de PTC923 medida como el cambio medio de Phe en sangre con respecto al valor basal. La población de eficacia consistió en todos los pacientes que se aleatorizaron y tenían mediciones de Phe en sangre antes del tratamiento y los días 3, 5 y 7 del tratamiento de al menos un período de tratamiento. La población de seguridad consistió en todos los pacientes que se aleatorizaron y que recibieron cualquier dosis del tratamiento de estudio. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en un estudio regulatorio controlado con placebo en el que participaron todos los interesados de sapropterina con una disminución media observada de la Phe en sangre de 99 pmol/l y una desviación estándar de 220 pmol/l, y asumió una disminución media real de la Phe en sangre de 300 pmol/l con una potencia del 80 % utilizando un • bilateral de 0,05.

La respuesta a PTC923 se evaluó midiendo el cambio medio respecto al valor basal de la Phe en sangre (calculado como la media de las mediciones los días 3, 5 y 7 de cada período de tratamiento). Las concentraciones de Phe en sangre antes de la dosis del día 1 para cada período de tratamiento sirvieron como referencia específica de cada paciente para ese período.

El cambio con respecto al valor basal de la Phe en sangre de cada período de tratamiento se modeló mediante un modelo lineal mixto de medidas repetidas (MMMR). El modelo de eficacia incluyó efectos fijos para el momento basal para cada período de tratamiento, grupo de tratamiento, secuencia, período y un efecto de sujeto aleatorio dentro de cada secuencia, con una estructura de covarianza autorregresiva de primer orden AR (1). No se incluyeron covariables no planificadas.

Se realizaron comparaciones por pares en los cambios con respecto al valor basal de Phe entre cada tratamiento con PTC923 y tratamiento con sapropterina calculando las medias de mínimos cuadrados con el método de Dunnet de ajuste para comparaciones múltiples. El cambio estimado en los niveles de Phe en sangre, sus errores estándar (EE) y los valores p asociados se calcularon para cada comparación por pares. Se usó el método de ajuste de Dunnet para tener en cuenta las comparaciones múltiples de los grupos de ensayo contra el grupo de control. Este ajuste garantizó que se mantuviera la tasa global de error de tipo I bajo la hipótesis nula a pesar de que se compararan múltiples grupos de ensayo con el único grupo de control.

Se calcularon los cambios medios globales de la Phe en sangre para cada tratamiento y se determinaron las desviaciones estándar (DE).

Un análisis de sensibilidad preespecificado excluyó los períodos de tratamiento en los que el valor basal de Phe era < 300 pmol/l y un análisis de respondedores analizó a los pacientes con valores basales *300 pmol/l que respondieron a la sapropterina y/o al tratamiento con PTC923 con una reducción *20 %.

Los datos se analizaron usando SAS v. 9.4.

Sumario: Sorprendentemente, PTC923 dio como resultado una superioridad estadísticamente significativa en la reducción de la concentración de fenilalanina en sangre sobre el diclorhidrato de sapropterina, a pesar de que el estudio sólo incluyó 24 sujetos. Además, aproximadamente el 45 % de los sujetos con PKU clásica respondieron a PTC923 con una disminución en los niveles de fenilalanina de al menos el 20 %. Esto es sorprendente porque, históricamente, sólo aproximadamente el 10% de los sujetos con PKU clásica responden al tratamiento con diclorhidrato de sapropterina. PTC923 también tuvo un nivel global sorprendentemente alto de respondedores en comparación con el diclorhidrato de sapropterina. Un 60 % más de sujetos respondieron a PTC923 que a diclorhidrato de sapropterina y 3-4 veces el número de sujetos se normalizaron, es decir, tuvieron una concentración de fenilalanina en sangre el día 7 menos de 120 micromoles por litro, en comparación con el tratamiento con diclorhidrato de sapropterina. De hecho, los sujetos en tratamiento con PTC923 tenían 13,45 veces más probabilidades de alcanzar concentraciones normalizadas de fenilalanina en sangre, es decir, menos de 120 micromoles por litro, en comparación con los sujetos en tratamiento con diclorhidrato de sapropterina. En particular, el 46 % de los sujetos no clásicos tratados con PTC923 se normalizaron en comparación con el 15,4% de sujetos tratados con diclorhidrato de sapropterina. Los sujetos tratados con PTC923 también informaron de una mejora en la calidad del sueño y una mayor concentración.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Sepiapterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento de la fenilcetonuria en un sujeto que tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 120 micromoles por litro, opcionalmente en donde el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 600 micromoles por litro;

en donde:

el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la sepiapterina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

el sujeto sigue una dieta restringida en fenilalanina.

3. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde:

el sujeto no respondió al tratamiento con pegvaliasa-pqpz;

4. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

5. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde:

opcionalmente en donde:

6. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde:

7. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde: la cantidad eficaz de sepiapterina, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día.

8. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:

9. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde:

(b) el alimento es rico en proteínas y/o rico en grasas; y/o

(c) el alimento es un alimento hipercalórico.

10. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde: la administración produce un aumento de la función neurocognitiva del sujeto.

11. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde:

el sujeto es un niño;

opcionalmente en donde el niño tiene menos de siete años.

12. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde: el sujeto tiene más de siete años.

13. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde: al sujeto se le ha diagnosticado fenilcetonuria que responde a la sepiapterina.

14. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde:

la sepiapterina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan en forma de un polvo oral para suspensión;

opcionalmente, en donde la sepiapterina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran en forma de una suspensión en un vehículo de suspensión aromatizado;

opcionalmente, en donde la sepiapterina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran en una composición farmacéutica sin antioxidante.

15. La sepiapterina o la sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde: el sujeto tiene una concentración de fenilalanina en sangre superior a 1200 micromoles por litro.