ES3041324T3

ES3041324T3 - Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds

Info

Publication number: ES3041324T3
Application number: ES21703335T
Authority: ES
Inventors: Rajender Kumar Kamboj; Kamlesh Jyotindra Padiya; Kamalakannan Prabakaran; Kumar Ram Naik; Bhavani Shankar Rajesh; Ganpati Powar Rajendra; Subhash Ingawale Sachin; Dattatray Karche Amit; Shankar Dange Santoshkumar; Rambhau Barve Sitaram
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2021-01-17
Publication date: 2025-11-11
Anticipated expiration: 2041-01-17
Also published as: BR112022013865A2; AU2021207775B2; JP7798770B2; PT4090654T; SMT202500378T1; CN114981253B; PL4090654T3; US20230140054A1; RS67274B1; FI4090654T3; DK4090654T3; SI4090654T1; WO2021144814A1; LT4090654T; JP2023512918A; HUE072744T2; MX2022008805A; HRP20251132T1; EP4090654A1; ZA202207850B

Abstract

Esta divulgación describe un método y proceso económico y escalable para sintetizar el agente modulador del receptor sensor de calcio (CaSR), ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)cromano-4-il)benzoico, sus intermediarios y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen los usos de dichos intermediarios para la síntesis de compuestos que pueden ser intermediarios en la síntesis del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)cromano-4-il)benzoico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos, procesos e intermedios para preparar compuestos de cromano

Referencia a solicitudes relacionadas

La presente solicitud PCT reivindica el beneficio con respecto a la Solicitud de Patente Provisional N.° 202021002110, presentada el 17 de enero de 2020.

Campo

La divulgación se refiere a la síntesis de compuestos de cromano sustituidos e intermedios novedosos, y al uso de intermedios novedosos. En particular, la divulgación se refiere a la síntesis enantioselectiva del agente modulador del receptor de detección de calcio (CaSR), ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((RJ-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico, sus intermedios y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

(párrafo vacío)

Antecedentes

Lo siguiente incluye información que puede resultar útil para comprender la invención. No constituye una admisión de que cualquier información, publicación o documento a los que se hace referencia específica o implícitamente en el presente documento sea técnica anterior, o esencial, para la invención descrita o reivindicada.

El receptor sensible al calcio es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de clase C. Desempeña un papel importante en el mantenimiento de una concentración sérica fisiológica de calcio ionizado (Ca2+) mediante la regulación de los niveles circulantes de hormona paratiroidea. El Ca2+ extracelular (Ca2+o) es el ligando fisiológico principal para CaSR.

Pequeñas moléculas que son moduladores alostéricos positivos llamados calcimiméticos, modulan y mejoran la sensibilidad de los receptores al medio ya existente de calcio iónico extracelular y reducen la secreción de PTH. Esto se ha explorado como una terapia potencial para el hiperparatiroidismo y las enfermedades asociadas con la disminución de la señalización de CaSR. Cinacalcet fue el primer agente modulador de CaSR aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional PCT N.°WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181 y US 2003/0199497 se refieren a compuestos relacionados con los receptores de detección de calcio (CaSR) para el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por CaSR. Kessleret al.,"N1-Benzoyl-N2-[1-(1-naphthyl)ethyl]-trans-1,2-diaminocyclohexanes: Development of 4-Chlorophenylcarboxamide (Calhex 231) as a New Calcium Sensing Receptor Ligand Demonstrating Potent Calcilytic Activity", J. Med. Chem. (2006), 49, 5119-5128 también divulgan compuestos relacionados con CaSR.

El documento WO2013/124828 divulga una serie de compuestos de cromano sustituidos para la modulación de CaSR. Un compuesto específico divulgado en el mismo es ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico. La solicitud también describe un método general de síntesis de estos compuestos de cromano sustituidos. El proceso divulgado implica la resolución quiral del ácido croman-2-carboxílico racémico usado como material de partida para obtener el ácido (R) croman-2-carboxílico deseado en etapas posteriores. Sin embargo, realizar la resolución quiral del intermedio es difícil, costoso y no es adecuado para escala industrial. Además, realizar la resolución quiral del intermedio también afecta el rendimiento global del método de fabricación.

En vista de lo anterior, existe la necesidad de un método más eficiente que sea menos complicado, más rentable e industrialmente ventajoso para la preparación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico y sus sales.

Sumario

La presente invención proporciona métodos para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), y la sal clorhidrato del mismo (Compuesto A), como se expone en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona además los compuestos novedosos "Compuesto 3", "Compuesto 4", "Compuesto 5", "Compuesto 6", "Compuesto 7", "Compuesto 7''" y "Compuesto 16" como se define en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas.

La presente divulgación proporciona métodos y procesos fáciles, rentables e industrialmente ventajosos para la síntesis de ácido 2-met¡l-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)croman-4-¡l)benzo¡co y sus sales. En particular, los métodos y procesos descritos en el presente documento ¡mpl¡can un método enant¡oselect¡vo que comprende etapas en donde se controla la estereoquím¡ca de los ¡ntermed¡os o compuestos f¡nales. En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona los ¡ntermed¡os novedosos Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7'', Compuesto 7 y Compuesto 16 (cada uno descr¡to en detalle en el presente documento) que son út¡les como precursores en la síntes¡s del Compuesto A (descr¡to en detalle en el presente documento). En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona un método y un proceso para s¡ntet¡zar el Compuesto 7 a part¡r de una ruta que ¡mpl¡ca el Compuesto 3.

Los métodos y procesos d¡vulgados en el presente documento tamb¡én ¡mpl¡can ¡ntermed¡os novedosos y/o sus sales, que son út¡les para la síntes¡s fác¡l del Compuesto A y sus sales.

En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona el compuesto (R)-N-(1-(naftalen-1-¡l)et¡l)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxam¡da (Compuesto 3) y/o sus sales,

En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona el compuesto (R)-A/-((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)-4-oxocroman-2-carboxam¡da (Compuesto 4) y/o sus sales,

En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona el compuesto (R)-W-((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)esp¡ro[croman-4,2'-[1,3]d¡oxolano]-2-carboxam¡da (Compuesto 5) y/o sus sales,

En algunos aspectos, la presente d¡vulgac¡ón proporc¡ona el compuesto (R)-1-(naftalen-1-¡l)-N-(((R)-esp¡ro[croman-4,2'-[1,3]d¡oxolan]-2-¡l)met¡l)etan-1-am¡na (Compuesto 6) y/o sus sales,

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona el compuesto (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7) y sus sales, y (R)-2-((((R)-1 -(naftalen-1-il)etil) amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7''),

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona la (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) y sus sales,

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método y un proceso para la síntesis de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-(((('R/M-(naftalen-1-¡l)etil)am¡no)met¡l) croman-4-il)benzoico (Compuesto A),

como se representa en el Esquema 1:

que comprende:

a) hacer reaccionar ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento para obtener (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento son anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (<h>A<t>U), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), o una combinación de los mismos;

b) reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 mediante hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida ópticamente activa (Compuesto 4) usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos son (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenilen)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos;

c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con glicol (tal como, pero sin limitación, etilenglicol o propilenglicol) en presencia de uno o más catalizadores en presencia de uno o más disolventes no polares para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), en donde el uno o más catalizadores son ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico, o una combinación de los mismos, y en donde el uno o más disolventes no polares incluyen, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos;

d) reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando un agente reductor para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), en donde el agente reductor es Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, o una combinación de los mismos;

e) tratar el Compuesto 6 con medio ácido acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7);

f) hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato deterc-butilo (Compuesto 8), en donde el uno o más catalizadores básicos son fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio o una combinación de los mismos;

g) hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il (Compuesto 9), en donde el uno o más agentes de triflación son N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida), trifluorometanosulfónico anhídrido; N-(4-ferc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida), Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina, reactivo de Comin, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), o una combinación de los mismos;

h) acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el uno o más catalizadores de paladio son tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina), paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), o una combinación de los mismos;

i) convertir -5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos;

j) convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos;

k) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido (en donde la una o más bases de hidróxido son hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de litio o una combinación de los mismos), seguida de la reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico, y el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos; y

l) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos.

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método y un proceso para la síntesis de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-(((fRJ-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A),

como se representa en el Esquema 2:

ESQUEMA 2

Compuesto A

que comprende:

a) convertir 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) en 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) haciendo reaccionar el Compuesto 14 con uno o más agentes reductores, en donde el uno o más agentes reductores son borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), NaH, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruros metálicos, tributil estaño, complejos de borano (por ejemplo, BH3-THF), o una combinación de los mismos;

b) convertir 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) en 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) haciendo reaccionar el Compuesto 14 con uno o más agentes clorantes, en donde el uno o más agentes clorantes son cloruro de tionilo, un cloruro de sulfonilo (tal como, pero sin limitación, cloruro de mesilo, cloruro de toluenosulfonilo o cloruro triclorometanosulfónico), o una combinación de los mismos;

c) acoplar 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) para obtener (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) en presencia de carbonato de potasio, yoduro de potasio o una combinación de los mismos;

d) reducir enantioselectivamente el doble enlace de (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) a través de hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil) amino)metil)croman-4-ona ópticamente activa (Compuesto 7''), usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos son (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [Se GPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenilen)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos;

e) tratar el Compuesto 7'' con anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener el Compuesto 8, en donde el uno o más catalizadores básicos son fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio o una combinación de los mismos; y

f) convertir el Compuesto 8 en el Compuesto A como se ha descrito en el Esquema 1.

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método y un proceso para la síntesis de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A),

como se representa en el Esquema 3:

Etapa A:

a) convertir ácido (R)-croman-2-carboxílico (Compuesto 17) en ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) tratando el Compuesto 17 con uno o más agentes oxidantes (tales como, pero sin limitación, KMnO4, MnO2, hidroperóxido de ferc-butilo-óxido de cromo (VI), peroximonosulfato de potasio, bromato de sodio, FeCl3, TBAB-dicloruro de cobre, AIBN-oxígeno, NaClO2-N-hidroxiftalimida, o una combinación de los mismos) en presencia de sulfato de magnesio en uno o más disolventes polares (tales como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), agua, acetona o una combinación de los mismos);

Etapa B:

a) convertir 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) en (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos (tales como, pero sin limitación, (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-S<e>GPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-Tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos);

b) hidrolizar (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) para dar ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) usando hidrólisis de bases en uno o más disolventes polares (tales como, pero sin limitación, agua, tetrahidrofurano, diclorometano (DCM), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), o una combinación de los mismos) usando una o más bases (tales como, pero sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio o una combinación de los mismos);

c) acoplar ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento (tales como, pero sin limitación, anhídrido propilfosfónico (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), o una combinación de los mismos) para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4); y d) convertir (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4) en el Compuesto A usando el método descrito en el Esquema 1.

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método o un proceso para la síntesis de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A),

como se representa en el Esquema 4:

ESQUEMA 4

que comprende:

a) hacer reaccionar ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 8) con una o más sulfonohidrazidas (tales como, pero sin limitación, 4-metilbencenosulfonohidrazida 4-etilbencenosulfonohidrazida, tiofeno-2-sulfonohidrazida, naftaleno-2-sulfonohidrazida, o una combinación de las mismas) para dar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato deterc-butilo (Compuesto 20);

b) acoplar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20) con 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo en presencia de uno o más ligandos de trifosfina (tales como, pero sin limitación, diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano, éster dietílico del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfina, diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano) o una combinación de los mismos) para obtener 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonilX(R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10); y

c) convertir el Compuesto 10 en el Compuesto A como se describe en el Esquema 1.

Descripción detallada de la invención

La invención no se limita a las composiciones, métodos, usos, compuestos, procesos o metodologías particulares descritos, ya que estos pueden variar. La terminología usada en esta sección de la Descripción detallada tiene por objeto describir únicamente versiones o realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la invención. A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto en la técnica. Cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento se puede usar en la práctica o en las pruebas de las realizaciones de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos descritos en el presente documento.

Definiciones

Con el fin de interpretar la memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea adecuado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.

Como se usan en el presente documento, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende calificar los valores numéricos que modifica, representando tal valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se menciona un margen de error particular (tal como, por ejemplo, la desviación estándar respecto a un valor medio), el término "aproximadamente" significa más o menos un 10 % del valor numérico del número que se está usando. Por ejemplo, "aproximadamente el 50 %" significa en el intervalo del 45 % al 55 %. En el presente documento, los intervalos pueden expresarse como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización. Se entenderá además que los valores extremos de cada uno de los intervalos son significativos con respecto al otro valor extremo y son independientes del otro valor extremo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" es un grupo hidrocarburo ramificado o sin ramificar, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido o sin sustituir. A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" contempla grupos alquilo tanto sustituidos como sin sustituir. El grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más grupos, incluyendo, pero sin limitación, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, halo, hidroxi, nitro, sililo, alquiltio, alquilsulfonilo, tiol y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" es un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbonos que contiene uno o dos dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, propenilo (incluyendo todas las formas isoméricas), 1-metilpropenilo, butenilo (incluyendo todas las formas isoméricas), pentenilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" es un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbonos que contiene uno o dos triples enlaces, por ejemplo, etinilo, propinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), 1-metilpropinilo, butinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), pentinilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" es un anillo monocíclico saturado monovalente que contiene de tres a ocho átomos de carbono anulares, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" es un radical -(alquilen)-R, en donde R es un heterociclilo como se define en el presente documento, por ejemplo, pirrolidinilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, piridinilmetilpiperidinilmetilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" es un conjunto anular monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, en donde cada anillo es aromático, por ejemplo, fenilo o naftilo.

Como se usa en el presente documento, el término "aromático" es un resto en donde los átomos constituyentes forman un sistema anular insaturado, todos los átomos del sistema anular tienen hibridación sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n+2.

Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" es un grupo o parte de un grupo que representa un resto monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos anulares en el que uno o más, preferentemente uno, dos o tres, de los átomos anulares se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo los átomos anulares restantes carbono. Los anillos heteroarilo representativos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "acilo" es un radical -COR, donde "R" es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo como se definen en el presente documento, por ejemplo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, piperazin-1-ilcarbonilo, y similares. Cuando R es alquilo, se denomina en la presente solicitud alquilcarbonilo. Cuando R es arilo, se denomina en la presente solicitud arilcarbonilo. Cuando R es heteroarilo, se denomina en la presente solicitud heteroarilcarbonilo. Cuando R es un heterociclilo, se denomina en la presente solicitud heterociclilcarbonilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilamino" es un radical -NHR, en donde "R" es un alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n-, iso-, ferc-butilamino y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquiltio" es un radical -SR, en donde "R" es un alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio o butiltio, y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfonilo" es un radical -SO2R, en donde "R" es un alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxialquilo" es un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido por al menos un grupo alcoxi, preferentemente uno o dos grupos alcoxi, como se define en el presente documento, por ejemplo, 2-metoxi-etilo, 1, 2- o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo" es un radical -C(O)OR, en donde "R" es un grupo alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "amino" es un radical -NH<2>.

Como se usa en el presente documento, el término "aminoalquilo" es un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido por al menos uno, preferentemente uno o dos, -NRR', donde "R" es hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo como se define en el presente documento, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1,3-diaminopropilo, acetilaminopropilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "carboxi" es un radical -C(O)OH.

Como se usa en el presente documento, el término "carboxialquilo" es un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido por al menos uno, preferentemente uno o dos, uno o más grupos -C(O)OH, por ejemplo, carboximetilo, carboxietilo, 1, 2- o 3-carboxipropilo, y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" es un radical -OH.

A menos que se indique lo contrario, el término "oxo", como se usa en el presente documento, es un grupo C(=O). Tal grupo oxo puede formar parte de un ciclo o de una cadena en los compuestos divulgados en la presente solicitud. Como se usa en el presente documento, el término "sililo" se refiere a un radical de silicio en donde el silicio está sustituido por uno a tres de hidrógeno, halo, alquilo, amino, arilo o una combinación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" es a aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseada, e incluye que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" son sales de compuestos de la presente divulgación que son farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen, pero sin limitación, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto con más de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantioméricos, en donde "n" es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (véase, por ejemplo, "March's Advanced Organic Chemistry, ed. Michael B. Smith, 8.a ed., John Wiley & Sons, Inc. (2020)).

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente aprótico no polar" o "disolvente aprótico no polar" se refiere a un líquido que puede disolver compuestos orgánicos no polares y que no comprende un protón ácido. Los disolventes apróticos no polares pueden incluir, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente prótico polar" o "disolvente prótico polar" se refiere a un líquido que puede disolver compuestos orgánicos polares, comprende un momento dipolar fuerte y, además, comprende un protón unido a un átomo de oxígeno. Los disolventes próticos polares pueden incluir, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente aprótico polar" se refiere a un líquido que puede disolver compuestos orgánicos polares y comprende un momento dipolar fuerte pero no comprende un protón unido a un átomo de oxígeno. Los disolventes apróticos polares pueden incluir, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente no polar" se refiere a un líquido orgánico que puede disolver compuestos orgánicos y no comprende un momento dipolar fuerte. Los disolventes no polares pueden incluir, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente polar" o "disolvente orgánico polar" se refiere a un líquido que puede disolver compuestos, incluyendo compuestos orgánicos, y comprende un momento dipolar fuerte. Los disolventes polares pueden incluir, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, agua, 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), o una combinación de los mismos.

Síntesis orgánica

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante procesos o métodos de química orgánica sintética. Además, en los esquemas descritos en el presente documento, donde se mencionan bases, ácidos, reactivos, disolventes, agentes de acoplamiento, etc., específicos, se entiende que también pueden usarse otras bases, ácidos, reactivos, disolventes, agentes de acoplamiento, etc., a menos que se especifique lo contrario, y, por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las variaciones en las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura y/o duración de la reacción, se encuentran también dentro del alcance de la invención. Todos los isómeros de los compuestos descritos en estos esquemas, a menos que se especifique lo contrario, también se abarcan dentro del alcance de la presente invención.

Los métodos y procesos proporcionados en el presente documento son como se representan en los Esquemas 1 a 4. En determinadas realizaciones, cuando se indica una temperatura en una reacción, la temperatura puede variar de aproximadamente más o menos aproximadamente 0,1 °C, 0,5 °C, 1 °C, 5 °C o 10 °C. Dependiendo de qué disolvente se emplee en una reacción particular, la temperatura óptima puede variar. Al realizar una reacción proporcionada en el presente documento, ni la velocidad ni el orden de adición de los reactivos son críticos, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se realizan a presión atmosférica ambiente. A menos que se indique lo contrario, la cantidad exacta de reactivos no es crítica. En algunas realizaciones, la cantidad de un reactivo puede variar en aproximadamente el 10 % en moles o aproximadamente el 10 % en peso. A menos que se indique lo contrario, los disolventes usados en los procesos proporcionados en el presente documento pueden seleccionarse de los disponibles comercialmente o conocidos por los expertos en la técnica. Los disolventes adecuados para una reacción determinada son del conocimiento del experto en la técnica e incluyen mezclas de disolventes. Los productos obtenidos mediante cualquiera de los procesos proporcionados en el presente documento pueden recuperarse por evaporación o extracción, y pueden purificarse mediante procedimientos estándar, tales como destilación o recristalización.

Los inventores han desarrollado rutas sintéticas alternativas para preparar el Compuesto A que implican el uso de un intermedio novedoso que va más allá de los descritos en la Patente de EE. UU. N.° 9.598.391 y la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT N.° WO2013/124828.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') que comprende:

a. Fabricación de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (Compuesto 8) a partir de clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7), haciendo reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-tere-butilo) y fosfato de tripotasio,

b. Fabricación de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((tere-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9) a partir de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato detere-butilo (Compuesto 8), mediante la reacción del Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación, en donde el uno o más agentes de triflación se seleccionan de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluorometanosulfónico, N-(4-tere-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida), Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina, reactivo de Comin, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), y una combinación de los mismos,

c. Fabricación de 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) a partir de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), mediante la reacción del Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio, en donde el uno o más catalizadores de paladio se seleccionan de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)), y una combinación de los mismos,

d. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de un catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos,

Compuesto 10 Compuesto 11;

e. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos,

Compuesto 11 Compuesto 12;

f. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seguida de una reacción acuosa de la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'',

y la etapa (f) comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares se seleccionan de etanol, metanol, isopropanol, y una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares se seleccionan de diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y una combinación de los mismos.

En una realización del primer aspecto de la invención, puede fabricarse clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7) a partir de (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), mediante el tratamiento del Compuesto 6 con ácido clorhídrico acuoso,

En la realización anterior, puede fabricarse (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), reduciendo el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores, en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos,

En la realización anterior, puede fabricarse (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), haciendo reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles en presencia de uno o más catalizadores en presencia de un disolvente no polar, en donde el uno o más glicoles se seleccionan de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, y en donde el uno o más catalizadores se seleccionan de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos,

En la realización anterior, puede fabricarse (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4) a partir de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), reduciendo enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], 4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

En la realización anterior, puede fabricarse (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) mediante la reacción con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida, en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento amida se seleccionan de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos,

En las realizaciones anteriores, puede convertirse el ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') en clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico acuoso en un disolvente prótico polar,

Compuesto A'' Compuesto A.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método o proceso para la síntesis de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) partiendo de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) siguiendo las etapas que comprenden:

a) hacer reaccionar ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento (tales como, pero sin limitación, anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), o una combinación de los mismos) para obtener (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3);

Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3

En algunas realizaciones, el acoplamiento de ácido-amina del Compuesto 1 con el Compuesto 2 para obtener el Compuesto 3 se realiza en presencia de anhídrido propilfosfónico (T3P). En algunas realizaciones, la reacción se puede realizar con un reactivo de acoplamiento de ácido-amina (tal como, pero sin limitación, anhídrido propilfosfónico) con una base adecuada (tal como, pero sin limitación, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno (DBN),2,6-di-terc-butilpiridina) en uno o más disolventes adecuados (tales como, pero sin limitación, un disolvente aprótico polar, un disolvente prótico polar, un disolvente aprótico no polar, tetrahidrofurano, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (ACN), 1,4-dioxano, uno o más éteres (tales como, pero sin limitación, dimetil éter, éter dietílico, terc-butil metil éter, éter diisopropílico, di-n-propil éter, metil etil éter, o una combinación de los mismos), agua o una combinación de los mismos). En algunas realizaciones, el acoplamiento de ácido-amina del Compuesto 1 con el Compuesto 2 se puede realizar usando uno o más catalizadores de acoplamiento de formación de amida (tales como, pero sin limitación, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), o una combinación de los mismos). En algunas realizaciones, el uno o más catalizadores de acoplamiento de formación de amida pueden comprender además uno o más activadores ácidos. En algunas realizaciones, el uno o más activadores ácidos incluyen, pero sin limitación, hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 2-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HODhbt), HODhat, imida del ácido N-hidroxibiciclo[2.2.1] hept-5-eno-2,3-dicarboxílico (HONB), HODHad, HOCt, HOEt, p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido p-toluenosulfónico (TsOH), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP), (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio) (PyBOP), AOP, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), cloruro de bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosfínico (BOP-Cl), hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH), BROP, PyBrop, N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1-isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ), CIP, difenilfosforilazida (DPPA), (hexafluorofosfato de 1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU®), hexafluorofosfato de [ciano(hidroxiimino)acetato de etilo-O2]tri-1-pirrolidinilfosfonio (PyOxim), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), PTSA-Cl, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, clorofosfato de dietilo, hidrogenofosforoditioato de O,O-dietilo, cloruro cianúrico, fluoruro cianúrico, difenilfosforilazida (DPPA), catecolborano (HBcat), o una combinación de los mismos (las abreviaturas usadas en la presente solicitud se refieren a sus significados comúnmente entendidos en el campo de la química orgánica sintética);

b) reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 mediante hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida ópticamente activa (Compuesto 4) usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos seleccionados de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-Dt Bm -SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos;

En algunas realizaciones, la hidrogenación asimétrica para proporcionar una reducción enantioselectiva del doble enlace del Compuesto 3 para obtener el Compuesto 4 ópticamente activo se puede realizar usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos. En algunas realizaciones, el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos incluyen, pero sin limitación, (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-Dt Bm -SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'-bipiridina [((R)-P-PHOS™], (R)-(4,4',6,6'-tetrametoxi-[1,1'-bifenil]-2,2'-diil)bis(bis(3,5-dimetilfenil)fosfano) [(R)-GARPHOS™], (R)-(4,4',6,6'-tetrametoxibifenil-2,2'-diil) bis{bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfina} [(R)-BTFM-GARPHOS™], (R)-[2-[2-bis(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfanil-4,6-dimetoxifenil]-3,5-dimetoxifenil]-bis(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfano [(R)-DTBM-GARPHOS™], (R)-(+)-(1,1'-binaftaleno-2,2'-diil)bis(difenilfosfina) [(R)-BIPHEP], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(r ) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos son cualquier ligando de fosfina enumerado en Downing, J.H. & Smith, M.B., "Phosphorus Ligands", Comprehensive Coordination Chemistry II, Sección 1.12, págs. 253-296 (2003), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se hacen reaccionar en presencia de uno o más complejos metálicos. En algunas realizaciones, el uno o más complejos metálicos incluyen, pero sin limitación, complejos metálicos de acetato de cobre (II) (Cu(OAc)<2>), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)<2>), acetato de cinc (Zn(OAc)<2>), rutenio, rodio, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más complejos metálicos comprenden además uno o más ligandos de fosfina. En algunas realizaciones, el uno o más ligandos de fosfina incluyen, pero sin limitación, trifenilfosfina (PPh3), tris(2-carboxietil)fosfina) (TCEP), APhos, bencildifenilfosfina, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más ligandos de fosfina están presentes con uno o más agentes reductores. En algunas realizaciones, el uno o más agentes reductores incluyen, pero sin limitación, dietoximetilsilano (DEMS), alquilsilanos simples (que incluyen, pero sin limitación, trietilsilano (Et<s>SiH), Et<2>SiH<2>)), alquilsiloxanos (que incluyen, pero sin limitación, polimetilhidrosiloxano (PMHS), DEMS o tetrametildisiloxano (TMDS)), fenilsilanos (que incluyen, pero sin limitación, fenilsilano (PhSiH<s>) o difenilsilano)), halosilanos (que incluye, pero sin limitación, triclorosilano), hidrosilanos (que incluye, pero sin limitación, tris(trimetilsilil)silano), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la hidrogenación asimétrica se puede realizar en uno o más disolventes (tales como, pero sin limitación, uno o más disolventes apróticos polares que incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), éteres, metil-ferc-butil éter (MTBE), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), acetonitrilo, tolueno (metilbenceno), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), diclorometano, o una combinación de los mismos).

c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles seleccionados de etilenglicol, propilenglicol y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más catalizadores ácidos seleccionados de ácido ptoluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), ptoluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más disolventes no polares (tales como, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos), para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5),

En algunas realizaciones, la protección del Compuesto 4 con uno o más glicoles (tales como, pero sin limitación, etilenglicol, propilenglicol, o una combinación de los mismos) para dar el Compuesto 5 se realiza usando uno o más glicoles (tales como, pero sin limitación, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, o una combinación de los mismos) en presencia de uno o más catalizadores (tales como, pero sin limitación, ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico, ácido clorhídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido sólido (que puede incluir o excluir zeolita o TsOH unido a resina), o una combinación de los mismos). En algunas realizaciones, la protección del Compuesto 4 se realiza en uno o más disolventes no polares (tales como, pero sin limitación, xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), tolueno (metilbenceno), o una combinación de los mismos). Los inventores han reconocido que los esquemas sintéticos que inventaron y que se describen en el presente documento implican glicol, preferentemente etilenglicol, que es un grupo protector de aldehído de muy bajo coste que se puede añadir y eliminar fácilmente mediante métodos. En combinación con una etapa de acoplamiento de ácido-amina que también se puede realizar usando catalizadores de bajo coste, los esquemas sintéticos descritos en el presente documento constituyen un método económico para obtener intermedios para sintetizar el Compuesto A. En algunas realizaciones, se pueden realizar variaciones en el esquema sintético proporcionado en el presente documento para la protección del grupo carbonilo del Compuesto 4 usando cualquier grupo protector de carbonilo conocido en la técnica, tal como, pero sin limitación, cetales (tales como, pero sin limitación, acetal, tiocetales (tales como, pero sin limitación, tioacetal), o una combinación de los mismos). Pueden usarse grupos protectores adicionales de acuerdo con la práctica estándar, incluyendo su adición o eliminación, por ejemplo, véase P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, 5.a ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014). En algunas realizaciones, el Compuesto 4 se puede proteger usando, por ejemplo, 2-mercaptoetanol, 1,2-etanoditiol, 1,3-propanoditiol, ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, o una combinación de los mismos;

d) reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores seleccionados de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos, para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6),

En algunas realizaciones, la reducción del Compuesto 5 en el Compuesto 6 se realiza usando Vitride<™>en tolueno y Metil-THF. En algunas realizaciones, la reducción del Compuesto 5 en el Compuesto 6 se realiza usando complejo de borano-dimetilsulfuro o con (Zn(OAc)<2)>/DEMS en presencia de uno o más disolventes, tales como, pero sin limitación, THF, metil-THF, tolueno, etanol, metanol, alcohol isopropílico, alcoholterc-butílico, dioxano, o una combinación de los mismos;

e) tratar el Compuesto 6 con medio ácido acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se desprotege para dar el Compuesto 7 usando medio ácido acuoso con uno o más apróticos polares o uno o más disolventes próticos. En algunas realizaciones, el medio ácido acuoso con disolvente aprótico polar es HCl acuoso 6 N en acetona. En algunas realizaciones, el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, dioxano. En algunas realizaciones, el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, isopropanol, etanol, metanol, o una combinación de los mismos.

f) hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos seleccionados de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos, para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 8),

En algunas realizaciones, el grupo amino libre del Compuesto 7 se protege usando anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) para obtener el Compuesto 8 en presencia de uno o más catalizadores básicos. En algunas realizaciones, el grupo amino del Compuesto 7 (base libre del Compuesto 7'') también se puede proteger con Boc sin base, en presencia de uno o más disolventes (tales como, pero sin limitación, agua, etanol, metanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, dioxano, THF, o una combinación de los mismos). En algunas realizaciones, el uno o más catalizadores básicos incluyen, pero sin limitación, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más disolventes incluyen, pero sin limitación, DCM (también denominado en el presente documento CH<2>CI<2>), agua, THF, dioxano, acetonitrilo, DMF, tolueno, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el grupo amino libre del Compuesto 7 se puede proteger usando el uno o más grupos protectores amina (tales como, pero sin limitación, bencilo, p-metoxibencilo, carboxibenzoílo (cbz), o una combinación de los mismos), de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, 5.a ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014).

g) hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación seleccionados de, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluorometanosulfónico,N-(4-terc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida), Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina, reactivo de Comin, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol), y una combinación de los mismos para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9),

h) acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio seleccionados de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio; dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona); diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina); [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)); y una combinación de los mismos para dar 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10),

i) convertir 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), usando hidrogenación, por ejemplo, en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cmi) 2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos;

Compuesto 10 Compuesto 11

En algunas realizaciones, la hidrogenación del Compuesto 10 para dar el Compuesto 11, se realiza en un reactor de hidrogenación usando amoniaco en una solución metanólica y Pd al 5 %/C (50 % húmedo y 10 % p/p de carga), Pd al 10 %/C o Pd al 2 %/C con calentamiento a razón de aproximadamente 28 °C a aproximadamente 34 °C en metanol o un sistema de disolventes de acetato de etilo-metanol. Esta hidrogenación de transferencia se puede realizar con un catalizador de Pd-C usando formiato (10 equiv.) como fuente de hidrógeno, por ejemplo, formiato de amonio o formiato de sodio en un disolvente acuoso u orgánico. La reducción del doble enlace en el Compuesto 10 para dar el Compuesto 11 cuando se realiza en un reactor de hidrogenación usando amoniaco en solución metanólica, la presión de hidrógeno óptima no es más de aproximadamente 10,0kg/cm<2>, específicamente no más de aproximadamente 5,0 kg/cm<2>, más específicamente no más de aproximadamente 2,0 kg/cm<2>, en donde la presión de hidrógeno óptima se encuentra entre aproximadamente 0,1 kg/cm<2>y aproximadamente 2,0 kg/cm<2>, preferentemente la presión de hidrógeno óptima se encuentra entre aproximadamente 1,0 kg/cm<2>y aproximadamente 2,0 kg/cm<2>. La reducción del doble enlace en el Compuesto 10 para dar el Compuesto 11 se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, más preferentemente a razón de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 33 °C. La reacción se puede realizar en uno o más disolventes adecuados (tales como, pero sin limitación, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos C<6>a C<14>, alcoholes C<1>a C<5>, ésteres C<2>a C<7>, éteres C<4>a C<7>, ácidos carboxílicos C<1>a C<5>, agua o una combinación de los mismos). En algunas realizaciones, el uno o más disolventes de reacción incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, alcohol isopropílico, diclorometano, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico o una combinación de los mismos.

j) convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Compuesto 11 Compuesto 12

En algunas realizaciones, la reacción de desprotección de Boc del Compuesto 11 para dar el Compuesto 12 se realiza usando ácido clorhídrico a reflujo a aproximadamente 63 °C en metanol. En algunas realizaciones, la concentración de ácido clorhídrico es HCl acuoso 6 N. En algunas realizaciones, la desprotección de Boc puede tener lugar usando AlCh, ácido trifluoroacético en diclorometano, o tratamiento secuencial de yoduro de trimetilsililo y a continuación metanol. En algunas realizaciones, la desprotección de Boc se puede realizar en presencia de uno o más depuradores de cationes. El uno o más depuradores de cationes incluyen, pero sin limitación, anisol, tioanisol, o una combinación de los mismos.

k) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''). En algunas realizaciones, el proceso también incluye el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos;

Compuesto 12 Compuesto A''

En algunas realizaciones, la hidrólisis del Compuesto 12 se realiza usando hidróxido sódico con calentamiento a aproximadamente 55 °C en un sistema disolventes de metanol-tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, la hidrólisis puede tener lugar usando una o más bases de hidróxido (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio o una combinación de los mismos) o cloruro de litio seguido de una reacción acuosa con la sal carboxilato de litio resultante en el ácido carboxílico. En algunas realizaciones, el aislamiento del Compuesto A'' diastereoméricamente puro a partir del producto de hidrólisis en bruto del Compuesto 12 se realiza mediante una técnica de recristalización usando una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares. En algunas realizaciones, el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el método de recristalización implica calentar la mezcla de reacción en un disolvente, por ejemplo, por encima de 55 °C en una mezcla de un disolvente-no disolvente, y dejar que la solución se enfríe lentamente a temperatura ambiente o inferior con lo cual los cristales de siembra del compuesto deseado (por ejemplo, Compuesto A'') se cristalizan preferentemente mientras que un compuesto no deseado (por ejemplo, Compuesto 12) permanece esencialmente en solución. La captura del producto aislado sustancialmente puro (por ejemplo, el Compuesto A''), seguida opcionalmente de un lavado con una solución preenfriada de la solución de disolvente-no disolvente, da como resultado el Compuesto 12 sustancialmente purificado y sustancialmente libre de impurezas. En algunas realizaciones, el aislamiento del Compuesto A'' diastereoméricamente puro a partir del producto de hidrólisis en bruto del Compuesto 12 se realiza mediante una técnica de recristalización usando una mezcla de disolventes de etanol:diclorometano. En algunas realizaciones, la relación (v/v) de etanol con respecto a diclorometano puede variar de 1:5 a 5:1; y

l) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares (tales como, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos).

Compuesto A'' Compuesto A.

En algunas realizaciones, la conversión del Compuesto A'' en el Compuesto A se realiza usando neutralización ácida con ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido clorhídrico es HCl acuoso 2 N.

En el presente documento se divulga un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') a partir de 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el método o proceso implica las etapas de,

a) convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonilX(R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos;

Compuesto 10 Compuesto 11;

b) convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos;

Compuesto 11 Compuesto 12;y

c) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido (tales como, pero sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de litio, o una combinación de los mismos) seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico, y el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos;

Compuesto 12 Compuesto A".

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse 5-((R)-2-(((tercbutoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) a partir de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), mediante la reacción del Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio (tales como, pero sin limitación, paladiotetraquis (trifenilfosfina), dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)), o una combinación de los mismos,

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9) a partir de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 8), mediante la reacción del Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación (tales como, pero sin limitación, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida); trifluorometanosulfónico anhídrido; N-(4-terc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida); Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina; reactivo de Comin; N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo; trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo; 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol), o una combinación de los mismos),

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 8) a partir de clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7), haciendo reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) y fosfato de tripotasio,

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, se fabrica clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7) a partir de (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), mediante el tratamiento del Compuesto 6 con ácido clorhídrico acuoso,

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, se fabrica (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), reduciendo el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores (tales como, pero sin limitación, Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, o una combinación de los mismos);

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), haciendo reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles (tales como, pero sin limitación, etilenglicol o propilenglicol) en presencia de un catalizador seleccionado de ácido ptoluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), ptoluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico, o una combinación de los mismos en presencia de uno o más disolventes no polares (tales como, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil ferc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos);

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4) a partir de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), mediante la reducción enantioselectiva del doble enlace del Compuesto 3 a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos (tales como (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-Tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos);

En un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') como se describe en el presente documento, puede fabricarse (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) mediante la reacción con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento (tales como, pero sin limitación, anhídrido propilfosfónico (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), o una combinación de los mismos);

En el presente documento se divulga un método o proceso para la conversión de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') en clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares (tales como, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos),

Compuesto A'' Compuesto A.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un método o proceso para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13), en donde el método implica las etapas de

a) convertir 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) en 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) haciendo reaccionar el Compuesto 13 con uno o más agentes reductores seleccionados de borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), cianoborohidruro de sodio, NaH, hidruro de diisobutilaluminio, tributil estaño, BH3-THF y una combinación de los mismos),

b) convertir 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) en 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) haciendo reaccionar el Compuesto 14 con uno o más agentes clorantes seleccionados de cloruro de tionilo, uno o más cloruros de sulfonilo seleccionados de cloruro de mesilo, cloruro de toluenosulfonilo y cloruro triclorometanosulfónico, y una combinación de los mismos,

c) acoplar 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) para obtener (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) en presencia de carbonato de potasio, yoduro de potasio, o una combinación de los mismos,

d) reducir enantioselectivamente el doble enlace de (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) a través de hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etM) amino)metil)croman-4-ona ópticamente activa (Compuesto 7''), usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos seleccionados de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-Se GPh Os®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

e) tratar el Compuesto 7'' con anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos seleccionados de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos, para obtener el Compuesto 8,

f) hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación seleccionados de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida); trifluorometanosulfónico anhídrido;N-(4-terc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida); Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina; reactivo de Comin; N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo; trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo; 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol; y una combinación de los mismos, para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9),

g) acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio seleccionados de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio; dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona); diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina); [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una combinación de los mismos, para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 1),

h) convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11) usando hidrogenación, por ejemplo, en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 aproximadamente kg/cmi) 2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Com puesto 10 Com puesto 11;

i) convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Compuesto 11 Compuesto 12;

j) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico, para dar clorhidrato de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico (Compuesto A''). En algunas realizaciones, el proceso implica además el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';y

k) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en un disolvente polar prótico, por ejemplo, que puede incluir o excluir: etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos,

Compuesto A'' Compuesto A.

En algunas realizaciones del método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), se fabrica ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 8) a partir de (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) siguiendo las etapas que implican

a) reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 16 a través de hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-2-((((R)-1 -(naftalen-1 -il)etil) amino)metil)croman-4-ona ópticamente activa (Compuesto 7'') usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos (tales como, pero sin limitación, (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)- SEGPHOS®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [Se GPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos),

b) tratar el Compuesto 7'' con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos (tales como, pero sin limitación, fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio o una combinación de los mismos), para obtener el Compuesto<8>,

En algunas realizaciones del método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), se fabrica (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) a partir de 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) acoplando el Compuesto 15 con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) para obtener (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) en presencia de una o más bases (tales como, pero sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de cesio, yoduro de potasio o una combinación de los mismos),

En algunas realizaciones del método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), convertir 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) en 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15), haciendo reaccionar el Compuesto 14 con uno o más agentes clorantes (tales como, pero sin limitación, cloruro de tionilo, uno o más cloruros de sulfonilo (tales como, pero sin limitación, cloruro de mesilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro triclorometanosulfónico, o una combinación de los mismos), o una combinación de los mismos),

En algunas realizaciones del método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), se fabrica 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) haciendo reaccionar el Compuesto 13 con uno o más agentes reductores (tales como borohidruro de sodio, borano-dimetilsulfuro (solución 2 M de THF), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), o una combinación de los mismos),

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método o proceso para la fabricación de clorhidrato del ácido 2metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18), comprendiendo el método o proceso:

a) acoplar ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento seleccionados de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos, para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4),

Compuesto 18 Compuesto 4;

b) hacer reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles seleccionados de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más catalizadores seleccionados de ácido ptoluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), ptoluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más disolventes no polares (tales como, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2C12), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metilterc-butiléter (MTBE), o una combinación de los mismos), para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5),

c) reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores seleccionados de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos, para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>),

d) tratar el Compuesto<6>con medio ácido acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

e) hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos seleccionados de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos, para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>),

Compuesto 7 Compuesto 8;

f) hacer reaccionar el Compuesto<8>con uno o más agentes de triflación seleccionados de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida); trifluorometanosulfónico anhídrido; N-(4-fercbutilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida); Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina; reactivo de Comin; N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo; trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo;<1>-(trifluorometanosulfonilo)imidazol); y una combinación de los mismos, para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9),

g) acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio seleccionados de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina), paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una combinación de los mismos, para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto<1 0>),

h) convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación, por ejemplo, usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente<2 , 0>kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Com puesto 10 Com puesto 11;

Compuesto 11 Compuesto 12;

j) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico. En algunas realizaciones, el proceso implica además el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), por ejemplo, en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';

y

k) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares (tales como, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos),

Compuesto A'' Compuesto A.

En algunas realizaciones del aspecto anterior de la invención, se fabrica ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) a partir de (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) usando hidrólisis de bases en uno o más disolventes polares (tales como, pero sin limitación, agua, tetrahidrofurano, diclorometano (DCM), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), o una combinación de los mismos) usando una o más bases (tales como, pero sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio o una combinación de los mismos),

En algunas realizaciones del aspecto anterior de la invención, se fabrica (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos (tales como, pero sin limitación, (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)- SEGp Ho S®], 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], o una combinación de los mismos),

En algunas realizaciones del aspecto anterior de la invención, se fabrica ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) a partir de ácido (R)-croman-2-carboxílico (Compuesto 17) tratando el Compuesto 17 con, en presencia de uno o más agentes oxidantes (tales como, pero sin limitación, KMnO4, MnO2, hidroperóxido deterc-butilo-óxido de cromo (VI), peroximonosulfato de potasio, bromato de sodio, FeCl3, TBAB-dicloruro de cobre, AIBN-oxígeno, NaClO2-N-hidroxiftalimida, o una combinación de los mismos) en presencia de sulfato de magnesio en uno o más disolventes polares (tales como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), tolueno (metilbenceno), acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), agua, acetona, o una combinación de los mismos),

En el presente documento se divulga un método o proceso para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tosilhidrazinailideno) croman-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 20), implicando el método o proceso las etapas de:

a) acoplar el Compuesto 20 con 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo en presencia de diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano para obtener 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10),

b) convertir 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de<2 , 0>aproximadamente kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Compuesto 10 Compuesto 11;

c) convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Compuesto 11 Compuesto 12;

d) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido (tales como, pero sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de litio, o una combinación de los mismos) seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico, y el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';y

e) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares (tales como, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos),

Com puesto A'' Com puesto A.

En el presente documento se divulga un método o proceso para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A), en donde (E)-(1 -(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20) se fabrica a partir de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>) haciendo reaccionar el Compuesto<8>con una o más sulfonohidrazidas (tales como, pero sin limitación, 4-metilbencenosulfonohidrazida, 4-etilbencenosulfonohidrazida, tiofeno-<2>-sulfonohidrazida, naftaleno-<2>-sulfonohidrazida, o una combinación de las mismas),

En un quinto aspecto, la invención proporciona un método o proceso para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1), en donde el método implica las etapas de:

a) hacer reaccionar ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida seleccionados de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (<d>C<c>), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos, para obtener (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3),

b) reducción enantioselectiva del doble enlace del Compuesto 3 mediante hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida ópticamente activa (Compuesto 4) usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos seleccionados de (R)-(+)-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-SEGPHOS®], 4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3-bi(1,2-metilenodioxibenceno) [((R)-Dt Bm -SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6-hexametil-2,2-espirobicroman-8,8-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5-tetrametil-1,1-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

Compuesto 3 Compuesto 4;

c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con glicol seleccionado de etilenglicol, propilenglicol y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más catalizadores seleccionados de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos, en presencia de uno o más disolventes no polares (tales como, pero sin limitación, tolueno (metilbenceno), xileno, dioxano, benceno, diclorometano (CH2Cl2), tetracloruro de carbono (CCl4), triclorometano (CHCl3), metil íerc-butil éter (MTBE), o una combinación de los mismos), para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5),

d) reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores seleccionados de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos, para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>),

e) tratar el Compuesto<6>con ácido clorhídrico acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

f) hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) y fosfato de tripotasio para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>),

g) hacer reaccionar ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>) con una o más sulfonohidrazidas seleccionadas de 4-metilbencenosulfonohidrazida, 4-etilbencenosulfonohidrazida, tiofeno-<2>-sulfonohidrazida, naftaleno-<2>-sulfonohidrazida, y una combinación de las mismas, para dar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de fercbutilo (Compuesto 20),

h) acoplar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20) con 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo en presencia de uno o más ligandos de trifosfina seleccionados de diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano o éster dietílico del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfina, diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano, y una combinación de los mismos, para obtener 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10),

i) convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación, por ejemplo, usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente<2 , 0>kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón opcionalmente en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, o una combinación de los mismos,

Compuesto 10 Compuesto 11;

Compuesto 11 Compuesto 12;

k) hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''). En algunas realizaciones, esta etapa incluye además el aislamiento del diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, por ejemplo, en donde el uno o más disolventes próticos polares incluyen, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol, o una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';

y

l) convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en uno o más disolventes próticos polares (tales como, pero sin limitación, etanol, metanol, isopropanol o una combinación de los mismos),

Compuesto A'' Compuesto A.

En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de (R)-N-(1 -(naftalen-1 -il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>), clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7), (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7''), y (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16),

Compuesto 3,

La invención se ilustra con más detalles mediante métodos y procesos experimentales en el presente documento, pero no debe interpretarse que la invención está limitada a los mismos.

Ejemplos

La invención se ilustra además, pero sin limitación, por los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los Compuestos 1 a 20 de acuerdo con la invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante los procesos y métodos representados en los esquemas de reacción mostrados en el presente documento.

Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante los procesos y métodos que se conocen por los expertos en la técnica, siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-22 (John Wiley & Sons, Inc. (2016)); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-4 (Elsevier Science Publishers, (2008)); Organic Reactions, Volúmenes 1-100 (John Wiley & Sons, Inc. (1942-2019)), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, Inc.,<8>.a Edición (2020)) y Comprehensive Organic Transformations, ed. Richard C. Larock, Ph.D. (John Wiley & Sons, Inc., 3.a Edición (2018)). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas que serán propuestas por los expertos en la técnica, habiéndose referido a la presente divulgación.

Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, y lo más preferentemente a aproximadamente la temperatura ambiente (o ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.

En las reacciones descritas en lo sucesivo en el presente documento puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos amino, grupos imino, grupos tio, grupo carboxi, o una combinación de los mismos, cuando estos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, carboxibenzoílo (cbz), 2-mercaptoetanol, 1,2-etanoditiol, 1,3-propanoditiol, ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, o cualquier grupo protector descrito en P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, 5.a ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014).

Síntesis de compuestos representativos de la invención

Ejemplo 1

Etapa 1: (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3):

A una solución agitada de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (200 g, 1052 mmol), TEA (293 ml, 2104 mmol) en THF<( 6>v, Volumen: 1200 ml) se le añadió reactivo de acoplamiento T<3>P (939 ml, 1578 mmol) a 5-10 °C en una atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (198 g, 1157 mmol) a la misma temperatura y la masa resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se controló mediante análisis por TLC y HPLC. Tras la finalización, se interrumpió con agua enfriada con hielo (2 l, 10 v) y se extrajo con acetato de etilo (2 l, 10 v). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 l, 5 v). La fase orgánica combinada se lavó con agua (0,4 l x 2, 4 v) y una solución de salmuera (0,4 l, 2 v). Se concentró a sequedad, a continuación, el sólido en bruto se disolvió de nuevo en etanol (600 ml, 3 v) a 60-65 °C. Este se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La masa se enfrió a 0-5 °C y se agitó durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó con etanol enfriado con hielo (100 ml, 0,5 v) y se secó en un secador de bandejas al vacío a 50-55 °C durante 16 h para obtener un sólido de color blanquecino de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida. Rendimiento: 91 % (327 g). Pureza por HP<l>C: 100 %. Punto de fusión: 122-125 °C. LC-MS: 344,34 (MH+). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 9,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 8,05 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,78 (dd,J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,99 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 2: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4):

A una solución desgasificada de THF (750 ml, 5 v) se le añadieron Cu(OAc)2 (0,238 g, 1,310 mmol, 0,003 equiv.), PPh3 (0,378 g, 1,442 mmol, 0,0033 equiv.) y ligando (R)-DM-SEGPHOS® (1,042 g, 1,442 mmol, 0,0033 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. (Nota: Se formó una solución de color uva negra clara). A continuación, se añadió lentamente dietoximetilsilano DEMS (280 ml, 1737 mmol, 4 equiv.) y se continuó la agitación durante 1 h. (Nota: En esta etapa se formó una solución de color naranja). A la mezcla de catalizador se le añadió (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (150 g, 437 mmol, 1,0 equiv.) en solución de THF (750 ml, 5,0 v) a 25-30 °C y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante análisis por HPLC. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se añadió lentamente a una solución acuosa al 10 % de bicarbonato de sodio (25 v, 3,75 l) a 10 ± 5 °C y la masa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El producto se extrajo en acetato de etilo (10 v, 1500 ml), y la fase acuosa se extrajo de nuevo con una cantidad adicional de acetato de etilo (5 v, 750 ml). Las extracciones combinadas se lavaron con agua (10 v, 1500 ml), seguido de una solución salmuera semisaturada (5 v, 750 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida en bruto. El producto en bruto se purificó usando una mezcla de acetato de etilo:n-hexanos (relación 8:1, 1200:150 ml, 9 v). Se filtró y se secó al vacío a 40 ± 5 °C para dar (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida pura (140 g). Rendimiento: 93 %. Punto de fusión: 194-197 °C. Pureza por HPLC: 97,19 % de RR, otro isómero SR al 0,06 % con el 99,88 % de e.d. LC-MS: 346,34 (MH+). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>:<8 , 8 6>(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 5H), 7,15 (dd,J= 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 5,73 (p,J= 7,0 Hz, 1H), 5,18 (dd,J= 8,7, 5,0 Hz, 1H), 3,03-2,89 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 3: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5):

A una solución agitada de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (250 g, 724 mmol, 1 equiv.) en tolueno (5000 ml, ~20 v) se le añadió etilenglicol (1009 ml, 18,1 mol, 25 equiv.), seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (13,7 g, 72,4 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 120 ± 10 °C durante 16 h. Después de 16 h, el análisis por HPLC mostró un contenido de material de partida del 2,45 %, se añadió una cantidad adicional de PTSA (1,37 g, 72,4 mmol, 0,1 equiv.) y etilenglicol (250 ml, 4,52 mol, 6,25 equiv.) y se continuó la reacción durante 5 h. El progreso de la reacción se controló mediante UPLC, tras la finalización, la masa se enfrió a 25 ± 5 °C, a continuación se trató con agua (80 ml, 10 v) y se agitó durante 30 min. El producto se extrajo en acetato de etilo (80 ml, 10 v) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (40 ml, 5 v). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto impuro se usó tal cual para la siguiente etapa. El procedimiento de purificación descrito en el presente documento se puede usar para obtener el compuesto puro.

Método de purificación: El producto en bruto se suspendió con acetato de etilo (3 v) a 65-70 °C durante 30 min. Se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A continuación, la masa se enfrió entre 0-5 °C durante<1>h, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo enfriado con hielo (0,5 v). Se secó adicionalmente en VTD a 50-55 °C durante 16 h para obtener un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 71,5 % y una pureza por HPLC del 98,65 %. Rendimiento: 93 % (261 g). Punto de fusión: 198-202 °C. LC-MS: 390,16 (MH+). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 7,40 (dd,J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,7, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 5,82 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,21 (cd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 4,15-4,00 (m, 3H), 2,28 (dd,J= 13,6, 2,5 Hz, 1H), 2,09 (dd,J= 13,6, 12,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 4: (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>):

A una solución de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2' [1,3]dioxolano]-2-carboxamida (260 g,<6 6 8>mmol, 1,0 equiv.) en THF (1040 ml, 4,0 v) y tolueno (2600 ml, 10 v) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución de vitride en tolueno (562 ml, 70 % p/p, 2003 mmol, 3,0 equiv.) durante un período de 1 h a 5 ± 5 °C. Se llevó a ta durante 1 h y a continuación se calentó a 85 ± 5 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC hasta que el contenido del intermedio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2' [1,3]dioxolano]-2-carboxamida fue <1,0 %. La masa de reacción se enfrió a 10 ± 5 °C, y el exceso de vitride se inactivó añadiendo acetato de etilo (520 ml, 1,0 v), seguido de la adición de agua (520 ml, 1 v) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. A esta se le añadió una solución acuosa de NaOH (5 N, 1300 ml, 5 v) y se agitó durante 15 min. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (2600 ml, 10 v) y las fases orgánicas se combinaron. Se lavó con agua (1300 ml, 5 v) y una solución saturada de salmuera (1300 ml, 5 v) y se concentró al vacío a 40 ± 5 °C. El material se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1300 ml, 10 v) a temperatura ambiente, a continuación se trató con carbón (10 %, 26 g) y Silia Met S-tiol (10 %, 26 g) durante 1 h. Se filtró a través de un lecho de celite recién preparado y se lavó con acetato de etilo (1300 ml, 5 v). El filtrado combinado se concentró a sequedad y la masa se disolvió de nuevo en etanol (780 ml, 3 v) a 55 ± 5 °C, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 h. Se enfrió a 0 ± 5 °C, se filtró y el sólido se lavó con etanol enfriado con hielo (260 ml, 1 v). El sólido de color blanquecino se secó en VTD a 45 ± 50 °C durante 12 h para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-<2>-il)metil)etan-<1>-amina. Rendimiento: 78 % (196,1 g). Punto de fusión: 141-144 °C. LC-<m>S: 376,2 (MH+). Pureza por HPLC: 97,95 %. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,30 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd,J = 7,2,1,3 Hz, 1H), 7,52 (ddt, J = 8,0,<6>,<8>, 5,3 Hz, 3H), 7,36 (dd,J =7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,28 (dddd, J = 12,0,<6>,<8>, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 3H), 2,80 (dt, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J = 12,4, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,20 (dd,J= 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,78 (dd,J= 13,7, 12,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Etapa 5: Clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7):

A una solución agitada de (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (272 g, 724 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (2,6 l, ~4,8 v) se le añadió una solución acuosa<6>N de HCl (540 ml, ~2 v) y la mezcla resultante se calentó entre 70-80 °C durante 4 h. La reacción se controló mediante HPLC (ausencia de material de partida). Tras la finalización, se llevó a TA durante 1 h, se añadió agua (540 ml, ~2v) y a continuación, la masa se enfrió a 0 ± 5 °C durante 1 h. Por lo tanto, el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (1090 ml, 4 v) seguido de acetona enfriada con hielo (540 ml, 2,0 v, ~10 °C). Se secó a 45-50 °C en VTD durante 16 h para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 89 % (236,1 g). Punto de fusión: 264-267 °C. Hp LC: Pureza química: 99,92 %, Pureza quiral: 100 % de e.d. y e.e. LC-MS: 332,40 (MH+, base libre). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,50-10,26 (m, 1H), 10,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,33 8,28 (m, 1H), 8,14 (dd,J= 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,76 (dd,J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 4H), 7,14 7,07 (m, 2H), 5,50 (p,J=<6 , 6>Hz, 1H), 5,10 (ddt, J = 13,6, 8,2, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd,J= 13,1, 5,8 Hz, 1H), 3,29 (tt, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 2,93 (dd,J= 17,0, 13,3 Hz, 1H), 2,77 (dd,J= 17,0, 3,0 Hz, 1H), 1,77 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).

Etapa<6>: ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (Compuesto<8>):

A una solución agitada de clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (235 g, 1,0 equiv.) en DCM (2,35 l, 10 v) se le añadió trietilamina (267 ml, 1,92 mol, 3,0 equiv.) a 10-15 °C, seguido de dicarbonato de ditere-butilo (153,5 g, 1,92 mol, 1,1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó entre 40-45 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se controló mediante análisis por HPLC y TLC. Tras la finalización, la masa se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1,15 l, 5 v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (470 ml, 2 v). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1,15 l, 5 v), una solución de salmuera (470 ml, 2 v), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El material se pasó a través de un lecho de sílice y se concentró para obtener un líquido oleoso de color amarillo de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de terebutilo. Rendimiento: 92,5% (255 g). HPLC: Pureza quiral del 100%. LC-MS: 454,11 (M+Na). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,10-8,00 (m, 1H), 7,97 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 7,50 (m, 4H), 7,37 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 3,40-3,21 (m, 3H), 2,44 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,25 (dd,J= 17,0, 3,2 Hz, 1H), 1,64 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,48 (d, J = 12,2 Hz, 9H).

Etapa 7: Trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((tere-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9):

A una solución de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,0equiv.) en THF (7,0 v) se le añadió HMPA (0,0015 v) en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se le añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) (1 M en THF) (1,5 equiv.) a -83 ± 5 °C durante un período de 1 h 30 min. La masa de reacción se dejó en agitación durante 45 min a -83 ± 5 °C. Se añadió gota a gota una solución de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (PhNTf2) (1,5 equiv.) en THF (4,0 v) a la misma temperatura durante un período de 3 h 10 min. Esta se agitó durante 30 min más. La reacción se interrumpió usando agua purificada (1,5 v) a -20 ± 10 °C para obtener trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo y se usó tal cual para la siguiente etapa.

En algunas realizaciones, se pueden usar alternativas de HMPA en lugar del disolvente de HMPA, que incluye, pero sin limitación, DMPU, DMI, d Ms O, DMF, NMP, DMA o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, un procedimiento de aislamiento puede comprender lo siguiente: Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua purificada (1,5 v) a -20 ± 10 °C. El THF se concentró y, a continuación, el producto se extrajo con n-hexanos (5 v x 3 veces), la extracción combinada se lavó con agua (5 v) y se concentró para obtener trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo. Rendimiento: 84 %. Masa: 586,0 [M+Na]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,00 (dt, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,7, 6,9, 3,0 Hz, 3H), 7,22 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (s, 2H).

Etapa<8>: 5-((R)-2-(((ferc-Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il) etil) amino) metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10):

Al reactor se le añadió trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo en THF (1,0 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se le añadieron 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,95 equiv.) y K3PO4 (1,5 equiv.). A la solución se le añadió Pd(PPh3)4 (1,2 % en moles) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 12-18 h. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron celite (1 p/p), n-heptano (3,0 v) y agua (1,0 v). La masa de reacción se filtró, la capa se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con MTBE (2,0 v).

A la fase orgánica combinada se le añadieron carbono activado (0,2 p/p), gel de sílice (1,0 p/p) y celite (1,0 p/p). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró y el material resultante se evaporó al vacío hasta ~2 v. A la masa de reacción se le añadió alcohol isopropílico (2,0 v) y se evaporó hasta ~2,0 v. Este proceso de codestilación se repitió una vez más. El material se enfrió a 5 ± 5 °C, se agitó durante 4-8 h a la misma temperatura y se filtró para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo en forma de una torta húmeda.

La torta húmeda se agitó en alcohol isopropílico (2,0 v) y se calentó a<6 8>± 5 °C para dar una solución transparente. A continuación, esta se enfrió a 15 ± 5 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El precipitado sólido se filtró y los sólidos se lavaron con alcohol isopropílico (0,5 v). El sólido se secó al vacío a 40 ± 5 °C hasta un LOD < 0,5 %.

El sólido se añadió al reactor que contenía acetato de etilo (3,15 v). La solución resultante se filtró a través de un filtro microporoso. La capa de acetato de etilo se lavó con agua purificada (1,5 p/p) durante un período de 10 min. La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con agua purificada (1,5 p/p). La capa orgánica se separó y se evaporó al vacío hasta ~1,5-2 v a 40 ± 5 °C. El residuo se codestiló dos veces con alcohol isopropílico (o etanol) (1,57 v) hasta ~1,5-2 v. A la solución se le añadió agua purificada (3,0 p/p). Se eliminó el alcohol isopropílico por evaporación al vacío hasta ~3,5-4 v a 40 ± 5 °C. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (0,5 v). El sólido obtenido de esa manera se secó en un horno de vacío a 45 ± 5 °C hasta LOD <0,5 % para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo. Rendimiento: 56,81 %. Masa: 586,44 (M+Na). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,38 (s a, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s a, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1.50 (s a, 1H), 1,32 (s a, 9H).

En algunas realizaciones, un procedimiento alternativo puede comprender lo siguiente: A la solución de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (110 g, 195 mmol) en una mezcla de THF (volumen: 500 ml, relación: 2,000) y agua (volumen: 250 ml, relación: 1,000) se le añadieron secuencialmente 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (51,2 g, 185 mmol), fosfato de potasio tribásico (91 g, 429 mmol) y tetraquis (1,128 g, 0,976 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC. Después del consumo completo del material de partida, la masa se filtró a través de un lecho de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y el producto se extrajo con n-hexanos (5 v x 3 veces), la extracción combinada se lavó con agua (5 v) y se concentró a presión reducida. El residuo se codestiló con etanol (2 v), a continuación se añadió etanol fresco (4 v) y la mezcla resultante se calentó para conseguir una solución transparente. Se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La masa se enfrió a 0 ± 5 °C con agitación durante 1 h, el producto cristalizado de este modo se filtró, y el sólido se lavó con etanol enfriado con hielo (1 v). El sólido obtenido de esa manera se secó en un horno de vacío a 45 ± 5 °C hasta LOD <0,5 % para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo. Rendimiento: 82%. Masa: 586,44 (M+Na).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,38 (s a, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s a, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1.50 (s a, 1H), 1,32 (s a, 9H).

Etapa 9: 5-((2R)-2-(((ferc-Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11):

Se disolvió formiato de amonio (10,0equiv.) en metanol y se calentó a 33-34 °C (6,0 v) dando una solución transparente. Se disolvió 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (1,0 equiv.) en acetato de etilo (3,0 v), se calentó a 33-34 °C y se añadió Pd al 5 %/C húmedo al 50 % (10 % p/p g). A continuación, a la suspensión se le añadió una solución de formiato de amonio con un embudo de adición durante un período de<6>h. La mezcla de reacción se calentó a 33-34 °C durante 2 h 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C durante un período de 4 h y se dejó en agitación durante 9 horas a 20 °C. El catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de microfibra de vidrio GF/F y se lavó con metanol (1,0 v) y a continuación con acetato de etilo (2,0 v). La solución se concentró sucesivamente a 0,03 MPa (250 mbar) y se diluyó con acetato de etilo, para de alcanzar una relación molar de metanol/acetato de etilo (RMN) de 25/75. A la suspensión de color blanco obtenida de esta manera se le añadió acetato de etilo (4,0 v) seguido de agua (8,0 v), lo que permitió una fácil separación de las dos capas homogéneas. La capa orgánica se lavó con agua (8,0 v), a continuación se concentró sucesivamente a 0,03 MPa (250 mbar) y se diluyó con metanol para eliminar el acetato de etilo (RMN). Se aisló el intermedio 5-((2R)-2-(((terc-butox¡carbon¡l)((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)croman-4-¡l)-2-met¡lbenzoato de metilo en forma de una soluc¡ón de metanol (~3,0 v) que estaba l¡sta para su uso en la s¡gu¡ente etapa de la síntes¡s. Rend¡m¡ento: 100 %. Masa: 588,25 [M+Na]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,05 (dd,J= 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd,J= 14,4, 5,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,48 (s a, 2H), 1,37 (s a, 9H), 1,24 (s, 2H).

En algunas real¡zac¡ones, un proced¡m¡ento alternat¡vo puede comprender lo s¡gu¡ente: en un reactor de h¡drogenac¡ón, se d¡solv¡ó 5-((R)-2-(((terc-butox¡carbon¡l)((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)-2H-cromen-4-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo (1,0 equ¡v.) en acetato de et¡lo (4 v), segu¡do de la ad¡c¡ón de metanol (7 v), amon¡aco 7 N en una soluc¡ón de metanol (2v) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 15-30 m¡n. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Pd al 5 %/C húmedo al 50 % (10 % p/p) y se sum¡n¡stró h¡drógeno gaseoso a una masa de reacc¡ón (pres¡ón de no más de 2,0 kg/cm2). La temperatura de la mezcla de reacc¡ón se mantuvo entre 28-34 °C durante 5-7 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón med¡ante control por HPLC, el catal¡zador se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón a través de un f¡ltro de m¡crof¡bra de v¡dr¡o GF/F y se lavó con metanol (1,0 v) y a cont¡nuac¡ón con acetato de etilo (2,0 v). La soluc¡ón se concentró sucesivamente a pres¡ón reduc¡da y se ¡ntercamb¡ó con acetato de et¡lo (5 v). La masa concentrada obten¡da se d¡solv¡ó en acetato de etilo (5v). Se aisló el ¡ntermed¡o 5-((2R)-2-(((terc-butox¡carbon¡l)((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)croman-4-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo en forma de una soluc¡ón de acetato de etilo (5 v) que estaba l¡sta para su uso en la s¡gu¡ente etapa de la síntes¡s. Rend¡m¡ento: 100 %. Masa: 588,25 [M+Na]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,05 (dd,J= 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd,J= 14,4, 5,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,48 (s a, 2H), 1,37 (s a, 9H), 1,24 (s, 2H).

Etapa 10: Clorh¡drato de 2-met¡l-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no) met¡l) croman-4-¡l)benzoato de met¡lo (Compuesto 12):

Una soluc¡ón de 5-((2R)-2-(((terc-butox¡carbon¡l)((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)croman-4-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo (300 g, 530 mmol, 1,0 equ¡v.) en una soluc¡ón de metanol (1,2 l, 4,0 v) se calentó a reflujo (63 °C). A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCl<6>N acuoso (~352 ml, 2121 mmol, 4,0 equ¡v.) con un embudo de ad¡c¡ón por goteo a 63 °C durante un período de 2 h. La soluc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 63 °C durante una hora más, se enfr¡ó a 20 °C a una veloc¡dad de 10 °C/h y a cont¡nuac¡ón se dejó ag¡tar a 20 °C durante 7 h. La suspens¡ón de color blanco se f¡ltró y el sólido se lavó pr¡mero con metanol (225 ml, 0,75 v), a cont¡nuac¡ón con agua [2 x 300 ml (1 v)], proporc¡onando clorh¡drato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)et¡l)am¡no) metil)croman-4-il)benzoato de metilo en forma de una sal de clorhidrato húmeda de color blanco. Este producto estaba listo para su uso en la siguiente etapa de la síntesis. Rendimiento: 98 %. Masa: 466,12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,33-8,26 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 15,3, 6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,25 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (c, J = 12,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

En algunas realizaciones, un procedimiento alternativo puede comprender lo siguiente: Una solución de 5-((2R)-2-(((terc-butox¡carbonil)((R)-1-(naftalen-1-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)croman-4-¡l)-2-met¡lbenzoato de metilo (10 g, 17,66 mmol, 1,0 equiv.) en una solución de acetato de etilo (60 ml,<6>v) se calentó a reflujo (63 °C). A la mezcla de reacción se le añadió HCl conc.<( 6>ml, 4,0 equiv., 0,6 v) con un embudo de adición por goteo a 63 °C y se continuó durante un período de 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25-30 °C. Se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a 25-30 °C (el pH se ajustó a 7). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (5 v) y se concentró a sequedad. Se d¡solv¡ó de nuevo en metanol (20 v) a 60-65 °C durante 30 min y se dejó en agitación a 25-3 °C durante 16 h. El producto puro quiral cristalizado se recogió por filtración y el sólido se lavó con metanol enfriado con hielo (1 v). Se secó al vacío, proporcionando clorhidrato de 2metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)croman-4-il)benzoato de metilo en forma de un sólido húmedo de color blanco. Pureza quiral: 99,80 % (RRS). Rendimiento: 70,5 % (5,8 g). Masa: 466,12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,33-8,26 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 15,3, 6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,70 = 2,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,25 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (c, J = 12,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Etapa 11: Sal clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'' y Compuesto A):

Compuesto A'' Compuesto A.

Se disolvió clorhidrato de 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato de metilo (260 g, 518 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (1,48 l, 5,7 v) y tetrahidrofurano (1,48 l, 5,7 v). La solución se calentó a 55 °C, a la que se le añadió NaOH 10 N (~260 ml, 2589 mmol, 5,0 equiv.) durante un período de 20 min. La solución transparente se dejó en agitación a 55 °C durante 2 h (pH 10). La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y se diluyó con agua (1,82 l, 7,0 v). Se añadió lentamente HCl 2 N acuoso (1062 ml, 2124 mmol, 4,1 equiv.) para ajustar el pH a 6-7. El zwitterión se precipitó y la suspensión se enfrió a 20 °C y se dejó en agitación a esta temperatura durante 30 min. El sólido arenoso se filtró fácilmente, se lavó primero con agua [2 x 1300 ml (5 v)] y a continuación con EtOH (520 ml, 2,0 v) seguido de alcohol isopropílico (IPA) (260 ml, 1,0 v). El sólido de color blanco se secó a 40 °C al vacío durante 20 h para proporcionar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (en bruto, 225 g). Rendimiento: 96,15 %. Pureza: 83,79:15,57 %

Purificación: se suspendió ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico en bruto (225 g, 498 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de disolvente 5:1 de etanol/diclorometano (5,4 l, 24,0 v). La suspensión se calentó a reflujo vigoroso (60 °C) para completar la disolución del material. La cristalización posterior comenzó antes del final de la disolución. La suspensión se dejó en agitación a 60 °C durante 10 min, a continuación se enfrió a 20 °C a una velocidad de -20 °C/h, se filtró, se lavó primero con una mezcla de disolventes de 5:1 de etanol/diclorometano (2 x 675 ml, 3 v) y a continuación con etanol (225 ml, 1 v). El sólido de color blanco se secó al vacío a 40 °C durante una noche para proporcionar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 64,1 % (150 g). Pureza: 99,70:0,20 %

Preparación de la sal clorhidrato: Se suspendió el ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoico diastereoméricamente puro (150 g, 332 mmol, 1,0 equiv.) obtenido de esta manera en agua (2,55 l, 17 v). Después de calentar la masa de reacción a 30 °C, se añadió rápidamente una solución acuosa 2 N de NaOH (~300 ml, 598 mmol, 1,8 equiv.), lo que conduce a completar la disolución del compuesto. La solución se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio GF/A para eliminar cualquier impureza sólida. Posteriormente, se añadió HCl acuoso 2N (665 ml, 1329 mmol, 4 equiv.) a la misma temperatura, induciendo la precipitación de un sólido de color blanco voluminoso, difícil de agitar. La masa de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente (22 °C) durante 20 h. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua hasta que el pH del filtrado llegó a<6>[1500 ml (10 v) y a continuación 3 x 600 ml (4 v)]. Después de 65 h a 40 °C en un horno de secado, se obtuvo la sal clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento cuantitativo. Rendimiento: 89,53 %. Pureza: 99,63 %. Masa: 452,18 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d<6>)<8>: 12,76 (s a, 1H), 10,07 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 7,93 (m, 3H), 7,73-7,56 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,14 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd,J= 8,2, 1,0 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,29 (dd,J= 12,0, 5,7 Hz, 1H), 3,30 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3 H), 2,24 (dd,J= 12,7, 5,3 Hz, 1H), 1,92 (c, J = 12,1 Hz, 1H), 1,77 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H). IR (KBr, cm-1): 3057,55, 2956,04, 2876,08, 2767,21, 2681,29, 2499,80, 2481,85, 2298,48, 2202,11, 1711,42, 1595,25, 1579,33, 1517,30, 1497,94, 1483,60, 1451,74, 1400,13, 1379,30, 1362,67, 1300,55, 1279,31, 1238,73, 1217,88, 1187,99, 1175,75, 1118,41, 1089,60, 1072,72, 1020,79, 972,36, 928,79, 913,23, 892,94, 860,86, 797,19, 780,99, 745,77, 704,12, 667,76, 611,33, 571,04, 543,00, 528,59, 470,53, 435,58, 416,04, 401,77.

Ejemplo 2

Etapa 1: 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14)

Compuesto 14.

A una solución agitada de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (0,5 g, 2,449 mmol) en metanol (10 v) se le añadió lentamente borohidruro de sodio (1,1 equiv., 2,69 mmol, 0,102 g) entre -20 y -25 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Tras la finalización, la masa de reacción se diluyó con agua (10 v) y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 v) y se lavó con agua (5 v) seguido de una solución sat. de salmuera (5 v). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar el compuesto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna para dar 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona pura (0,26 g, 60,3 %). GC-MS: 176,13 (M+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,7, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd,J= 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 2H).

Etapa 2: 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15)

A una solución agitada de 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (0,5 g, 2,84 mmol) en diclorometano anhidro (10 v) a temperatura ambiente, se le añadieron 0,31 ml de cloruro de tionilo (4,26 mmol) a la solución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tras la finalización de la reacción, se concentró y se intercambió con diclorometano (5 v). La masa concentrada se disolvió en n-heptano anhidro, que también se evaporó de nuevo para dar 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (0,5 g, 91 %) que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación. GC-MS: 194,08, 196,08 (M+). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8,26-8,17 (m, 1H), 7,72 (ddd, J =<8>,<8>, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,45 (s, 2H).

Etapa 3: (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16)

A una solución de (R)-1-(naftalen-2-il)etan-1-amina (0,458 g, 2,67 mmol), carbonato de potasio (0,852 g, 6,17 mmol), yoduro de potasio (0,341 g, 2,055 mmol) en acetonitrilo anhidro (4 ml, 10 v) se le añadió 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (0,4 g, 2,055 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (10 v) y agua (10 v). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con EtOAc (10 v). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó cromatografía en columna para producir la (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (0,5 g, 73,9 %). LC-MS: 330,40 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,28-8,19 (m, 1H), 8,00 (dd,J= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 7,55-7,41 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 4,69 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 3,68 (dd,J= 16,4, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 16,4, 5,8 Hz, 1H), 3,15 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 1,44 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).

Etapa 4: (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7'')

A una solución desgasificada de THF (2 ml, 5 v) se le añadieron Cu(OAc)2 (11 mg, 0,061 mmol, 0,03 equiv.) y el ligando (R)-DM-SEGPHOS® (31 mg, 0,043 mmol, 0,035 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. (Nota: Se formó una solución de color uva negra clara). A continuación, se añadió lentamente dietoximetilsilano (DEMS) (0,785 ml, 4,90 mmol, 4 equiv.) y se continuó la agitación durante 1 h. (Nota: En esta etapa se formó una solución de color naranja). A la mezcla de catalizador se le añadió (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (0,4 g, 1,214 mmol, 1,0 equiv.) en una solución de THF (2 ml, 5 v) a 25-30 °C y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Tras la finalización de la reacción, la masa de reacción se añadió lentamente a una solución acuosa al 10 % de bicarbonato de sodio (25 v, 10 ml) a 10 ± 5 °C y la masa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El producto se extrajo en acetato de etilo (60 v, 24 ml), y la fase acuosa se extrajo de nuevo con una cantidad adicional de acetato de etilo (10 v, 4 ml). Las extracciones combinadas se lavaron con agua (10 v, 4 ml), seguido de una solución salmuera semisaturada (5 v, 2 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para dar (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona pura (0,29 g, 71,4%). LC-MS: 332,3 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,32 8,25 (m, 1H), 7,93 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,2, 3,8, 1,4 Hz, 2H), 7,53 (ddddd, J = 11,8, 10,5, 8,2, 4,7, 1,6 Hz, 4H), 7,09-6,99 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,72-4,56 (m, 2H), 2,90-2,66 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Ejemplo 3

Etapa 1: Ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18)

Una solución agitada de ácido (R)-croman-2-carboxílico (2,0 g, 11,22 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (50 ml, 100 v) y agua purificada (20 ml, 20 v) se calentó a 42 ± 5 °C. A esta se le añadió MgSO4 (4,05 g, 33,7 mmol) seguido de KMnO4 (10,64 g, 67,3 mmol) en alícuotas durante un período de ~3 h. Se agitó durante al menos 18 h a temperatura ambiente. Tras la finalización, la masa de reacción se enfrió a 15 ± 5 °C y se agitó con una solución acuosa saturada de Na2SO3 (0,84 p/p) durante 30 min. El producto se extrajo con acetato de etilo (10 v x 2 veces), se filtró a través de un lecho de celite recién preparado y se concentró al vacío para obtener un sólido de color blanquecino de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (1,6 g, 74,2 %). GC-MS: 192,13 (M+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,36 (s, 1H), 7,74 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 5,33 (dd,J= 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (dd,J= 17,0, 5,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 1H).

Etapa 2: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4)

A una solución agitada de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (1 g, 5,025 mmol), TEA (1,09 ml, 7,807 mmol) en THF<( 6>v,<6>ml) se le añadió reactivo de acoplamiento T3P (3,72 ml, 6,246 mmol) a 5-10 °C en una atmósfera de nitrógeno. A esta se le añadió (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (0,891 g, 5,025 mmol) a la misma temperatura y la masa resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Tras la finalización, se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml, 10 v) y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml, 20 v). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con acetato de etilo (10 ml, 10 v). La fase orgánica combinada se lavó con agua<( 8>ml x 2, 16 v) y una solución de salmuera<( 8>ml,<8>v). Se concentró a sequedad, a continuación, el sólido en bruto se disolvió de nuevo en etanol (3 ml, 3 v) a 60-65 °C. Este se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El material se dejó enfriar a 0-5 °C y a continuación se agitó durante 30 min. El producto sólido se filtró, se lavó con etanol enfriado con hielo (1 ml, 1 v) y se secó en un secador de bandejas al vacío entre 50-55 °C durante 3 h para obtener un sólido de color blanquecino de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (1,65 g, 92 %). LC-MS: 346,34 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8 8 , 8 6>(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 8,05 (m, 1H), 7,96 (dd,J= 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,48 (m, 5H), 7,19-7,01 (m, 2H), 5,75 (dp, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (dd,J= 8,7, 5,1 Hz, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 4

Etapa 1: (R)-4-Oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19)

A una mezcla agitada de Cu(OAc)2 (4,45 mg, 0,024 mmol) en THF (5 ml) se le añadió R-DM-SEGPHOS (19 mg, 0,027 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30-40 min a temperatura ambiente. A esta se le añadió dietoximetilsilano (1,569 ml, 9,80 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. A continuación, a la mezcla de catalizador se le añadió una solución de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (0,5 g, 2,449 mmol) en THF (5 ml) y se continuó la agitación durante 24 h. Tras la finalización, la masa de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para obtener un líquido de color amarillo claro de (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (430 mg, 85 %). GC-MS: 206,11 (M+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 5,47 (dd,J= 8,1, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16-2,98 (m, 2H).

Etapa 2: Ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18)

A una solución agitada de (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (1 g, 4,85 mmol) en THF (10 v) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (5,203 mmol, 0,194 g en 2 ml de agua) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Tras la finalización, los volátiles se eliminaron mediante concentración y la masa obtenida se diluyó con agua 5 ml y a continuación se acidificó cuidadosamente entre 5-10 °C. Los productos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua (2 ml) y se secaron a presión reducida entre 50-55 °C durante 2 h, para dar un sólido de color blanquecino puro de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (0,82 g,<8 8>%). GC-MS: 192,13 (M+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,36 (s, 1H), 7,74 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 5,33 (dd,J= 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (dd,J= 17,0, 5,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 1H).

Etapa 3: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4)

A una solución agitada de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (1 g, 5,025 mmol), TEA (1,09 ml, 7,807 mmol) en THF<( 6>v,<6>ml) se le añadió reactivo de acoplamiento T3P (3,72 ml, 6,246 mmol) a 5-10 °C en una atmósfera de nitrógeno. A esta se le añadió (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (0,891 g, 5,025 mmol) a la misma temperatura y la masa resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Tras la finalización, se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml, 10 v) y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml, 20 v). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml, 10 v). La fase orgánica combinada se lavó con agua<( 8>ml x 2, 16 v) y una solución de salmuera<( 8>ml,<8>v). Se concentró a sequedad, a continuación, el sólido en bruto se disolvió de nuevo en etanol (3 ml, 3 v) a 60-65 °C. Este se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La masa se enfrió a 0-5 °C y se agitó durante 30 min. El producto sólido se filtró, se lavó con etanol enfriado con hielo (1 ml, 1 v) y se secó en un secador de bandejas al vacío a 50-55 °C durante 3 h para obtener un sólido de color blanquecino de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (1,65 g, 92%). LC-MS: 346,34 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8 8 , 8 6>(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,05 (m, 1H), 7,96 (dd,J= 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,48 (m, 5H), 7,19-7,01 (m, 2H), 5,75 (dp, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (dd,J= 8,7, 5,1 Hz, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 5

Etapa 1: ((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20)

A una solución agitada de (1-(naftalen-1-il)etil)((4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,2 g, 2,78 mmol) en etanol (volumen: 15 ml) se le añadió 4-metilbencenosulfonohidrazida (0,570 g, 3,06 mmol) y la mezcla resultante se calentó entre 85-90 °C durante 10 h. Tras la finalización, la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el producto precipitado se recogió por filtración. Se secó por succión para producir ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (1,3 g, 2,168 mmol, 78% de rendimiento). LC-MS: 600,08 (MH+)

Etapa 2: 5-((R)-2-(((ferc-Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10)

A una solución desgasificada de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (0,5 g, 0,834 mmol) en una mezcla de etanol-tolueno (volumen: 10 ml, 1:1) se le añadieron secuencialmente 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (0,191 g, 0,834 mmol), diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano (0,028 g, 0,058 mmol) y carbonato de potasio (0,230 g, 1,667 mmol) entre 25-30 °C. La masa resultante se desgasificó con nitrógeno gaseoso durante un período de 10 min más. A esta se le añadió el catalizador Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,042 mmol) y la masa se calentó entre 95-100 °C durante 4 h. Tras la finalización, la masa de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para producir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (400 mg, 0,710 mmol, 85% de rendimiento). LC-MS: 585,96 (M+Na). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,81 6,69 (m, 2H), 6,38 (s a, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s a, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H), 1,50 (s a, 1H), 1,32 (s a, 9H).

En algunos aspectos, la presente divulgación también proporciona:

A1. Un compuesto seleccionado de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>), clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7), (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7''), y (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16),

A2. Un método para la síntesis de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>) partiendo de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1), comprendiendo el método: a) acoplamiento de ácido-amina del Compuesto 1 con el Compuesto 2 para obtener el Compuesto 3 en presencia de anhídrido propilfosfónico (T3P),

b) reducción enantioselectiva del doble enlace del Compuesto 3 a través de hidrogenación asimétrica para obtener el Compuesto 4 ópticamente activo,

c) convertir el Compuesto 4 para obtener el Compuesto 5 haciendo reaccionar un glicol en PTSA y tolueno,

d) reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando Vitride para obtener el Compuesto<6>,

Compuesto 5 Compuesto 6;

e) desproteger el Compuesto<6>usando HCl acuoso<6>N para obtener el Compuesto 7,

f) proteger el grupo amino libre del Compuesto 7 usando anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) y fosfato de tripotasio para obtener el Compuesto<8>,

A3. El método de A2, en donde la síntesis produce 1 kg, 10 kg o 100 kg del Compuesto<8>.

A4. El método de A2, en donde, en la etapa (c), el glicol es etilenglicol.

Las invenciones descritas y reivindicadas en el presente documento tienen muchos atributos y realizaciones que incluyen, pero sin limitación, los expuestos o descritos o citados en la presente divulgación detallada. No se pretende que sean exhaustivos y las invenciones descritas y reivindicadas en el presente documento no están limitadas a las características o realizaciones identificadas en la presente divulgación detallada, que se incluye solo con fines ilustrativos y no de restricción. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente que muchos de los componentes y parámetros pueden variarse o modificarse hasta cierto punto o sustituirse por equivalentes conocidos sin apartarse del alcance de la invención. Debe apreciarse que dichas modificaciones y equivalentes se incorporan al presente documento como si se expusiesen individualmente. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos a los que se hace referencia o se indican en la presente memoria descriptiva, individual o colectivamente, y todas y cada una de las combinaciones de dos cualesquiera o más de dichas etapas o características.

Todas las patentes, publicaciones, artículos científicos, sitios web y otros documentos y materiales a los que se hace referencia o se mencionan en el presente documento son indicativos de los niveles de habilidad de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. La referencia a cualquier solicitud, patente y publicación en la presente memoria descriptiva no es, y no debe tomarse como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que constituyen un estado de la técnica válido o forman parte del conocimiento general común en cualquier país del mundo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la fabricación de ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') que comprende: a. Fabricación de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto<8>) a partir de clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7), haciendo reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) y fosfato de tripotasio,

b. Fabricación de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9) a partir de ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato deferc-butilo (Compuesto<8>), mediante la reacción del Compuesto<8>con uno o más agentes de triflación, en donde el uno o más agentes de triflación se seleccionan de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluorometanosulfónico, N-(4-ferc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida), Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina, reactivo de Comin, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), y una combinación de los mismos,

c. Fabricación de 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) a partir de trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), mediante la reacción del Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio, en donde el uno o más catalizadores de paladio se seleccionan de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)), y una combinación de los mismos,

d. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación usando catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente<2 , 0>kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de un catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos,

Compuesto 10 Compuesto 11; e. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, diclorometano, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, y una combinación de los mismos,

Compuesto 11 Compuesto 12; f. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido seguida de una reacción acuosa de la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'', y la etapa (f) comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares se seleccionan de etanol, metanol, isopropanol, y una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares se seleccionan de diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y una combinación de los mismos.2 2. El método de la reivindicación 1, en donde se fabrica clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-ona (Compuesto 7) a partir de (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto<6>), mediante el tratamiento del Compuesto<6>con ácido clorhídrico acuoso,

3. El método de la reivindicación 2, en donde se fabrica (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), reduciendo el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores, en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos,

4. El método de la reivindicación 3, en donde se fabrica (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5) a partir de (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), haciendo reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles en presencia de uno o más catalizadores en presencia de un disolvente no polar, en donde el uno o más glicoles se seleccionan de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, y en donde el uno o más catalizadores se seleccionan de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos, 5

Compuesto 4 Compuesto 5. 5. El método de la reivindicación 4, en donde se fabrica (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4) a partir de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), reduciendo enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-diferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) -BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

6. El método de la reivindicación 5, en donde se fabrica (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) mediante la reacción con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida, en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento amida se seleccionan de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos,

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además convertir ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A'') en clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico acuoso en un disolvente prótico polar,

Com puesto A" Com puesto A. 8. Un método para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((RJ-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) que comprende: a. hacer reaccionar ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida para obtener (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento amida se seleccionan de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos,

b. reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 mediante hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida ópticamente activa (Compuesto 4) usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

c. hacer reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles en presencia de uno o más catalizadores ácidos en presencia de un disolvente no polar para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), en donde el uno o más glicoles se seleccionan de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, y en donde el uno o más catalizadores ácidos se seleccionan de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos,

d. reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos,

e. tratar el Compuesto 6 con medio ácido acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

f. hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato deterc-butilo (Compuesto 8), en donde el uno o más catalizadores básicos se seleccionan de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos,

g. hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), en donde el uno o más agentes de triflación se seleccionan de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida); trifluorometanosulfónico anhídrido; N-(4-ferc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida); Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina; reactivo de Comin; N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo; trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), y una combinación de los mismos,

h. acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio para dar 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el uno o más catalizadores de paladio se seleccionan de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina), paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una combinación de los mismos,

i. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), usando hidrogenación,

Com puesto 10 Com puesto 11; j. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares,

Compuesto 11 Compuesto 12; k. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';y l. convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en un disolvente polar prótico,

Compuesto A'' Compuesto A. 9. El método de la reivindicación 8, en donde, en la etapa (i), la hidrogenación se realiza con un catalizador de paladiocarbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno o más disolventes polares. 10. El método de la reivindicación 8, en donde la etapa (k) comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares. 11. El método de la reivindicación 1, en donde se fabrica ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (Compuesto 8) a partir de (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) mediante el método que comprende: a. reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 16 a través de hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-2-((((R)-1 -(naftalen-1 -il)etil) amino)metil)croman-4-ona ópticamente activa (Compuesto 7'') usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-tere-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

b. hacer reaccionar el Compuesto 7'' con anhídrido Boc (dicarbonato de di-tere-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener el Compuesto 8, en donde el uno o más catalizadores básicos se seleccionan de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos,

12. El método de la reivindicación 11, en donde se fabrica (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) a partir de 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) acoplando el Compuesto 15 con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de carbonato de potasio, yoduro de potasio o una mezcla de los mismos,

13. El método de la reivindicación 12, en donde se fabrica 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) haciendo reaccionar 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) con cloruro de tionilo, uno o más cloruros de sulfonilo o una combinación de los mismos, en donde el uno o más cloruros de sulfonilo se seleccionan de cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, y una combinación de los mismos,

14. El método de la reivindicación 13, en donde se fabrica 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) haciendo reaccionar el Compuesto 13 con uno o más agentes reductores, en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de borohidruro de sodio, boranodimetilsulfuro (solución de THF), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y una combinación de los mismos,

15. Un método para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13), en donde el método comprende: a. convertir 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) en 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) haciendo reaccionar el Compuesto 13 con uno o más agentes reductores, el uno o más agentes reductores se seleccionan de borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), NaH, hidruro de diisobutilaluminio, cianoborohidruro de sodio, tributil estaño, BH3-THF y una combinación de los mismos,

b. convertir 2-(hidroximetil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 14) en 2-(dorametil)-4H-cramen-4-ona (Compuesto 15) haciendo reaccionar el Compuesto 14 con uno o más agentes clorantes, en donde el uno o más agentes clorantes se seleccionan de cloruro de tionilo, uno o más cloruros de sulfonilo, y una combinación de los mismos, y en donde el uno o más cloruros de sulfonilo se seleccionan de cloruro de mesilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro triclorometanosulfónico, y una combinación de los mismos,

c. acoplar 2-(clorometil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 15) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) para obtener (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) en presencia de carbonato de potasio, yoduro de potasio o una combinación de los mismos,

d. reducir enantioselectivamente el doble enlace de (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16) a través de hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil) amino)metil)croman-4-ona ópticamente activa (Compuesto 7''), usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

e. hacer reaccionar el Compuesto 7'' con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener el Compuesto 8, en donde el uno o más catalizadores básicos se seleccionan de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos,

f. hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación para dar trifluorametanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), en donde el uno o más agentes de triflación se seleccionan de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida); trifluorometanosulfónico anhídrido; N-(4-ferc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida); Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina; reactivo de Comin; N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida); cloruro de trifluorometanosulfonilo; trifluorametanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), y una combinación de los mismos,

g. acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio para dar 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el uno o más catalizadores de paladio se seleccionan de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio; dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina); paladio (0) bis(dibencilidenoacetona); diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina); [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una combinación de los mismos,

h. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11) usando hidrogenación,

Compuesto 10 Compuesto 11; i. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares;

Compuesto 11 Compuesto 12; j. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';y k. convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en un disolvente polar prótico,

Compuesto A'' Compuesto A. 16. El método de la reivindicación 15, en donde, en la etapa (h), la hidrogenación se realiza con un catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos; 17. El método de la reivindicación 15, en donde la etapa (j) comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares se seleccionan de etanol, metanol, isopropanol, y una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares se seleccionan de diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y una combinación de los mismos. 18. Un método para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18), comprendiendo el método: a. acoplar ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento amida se seleccionan de anhídrido propilfosfónico (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos,

b. hacer reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles en presencia de uno o más catalizadores en presencia de un disolvente no polar para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), en donde el uno o más glicoles se seleccionan de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, y en donde el uno o más catalizadores son ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos,

c. reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos,

d. tratar el Compuesto 6 con medio ácido acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

e. hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-terc-butilo) en presencia de uno o más catalizadores básicos para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato deterc-butilo (Compuesto 8), en donde el uno o más catalizadores básicos se seleccionan de fosfato de tripotasio, trietilamina, piridina, DMAP, DBU, DBN, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos,

f. hacer reaccionar el Compuesto 8 con uno o más agentes de triflación para dar trifluorometanosulfonato de (R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-ilo (Compuesto 9), en donde el uno o más agentes de triflación se seleccionan de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida), anhídrido trifluorometanosulfónico, N-(4-ferc-butilfenil)bis(trifluorometanosulfonimida), Bis(trifluorometanosulfonilo)anilina, reactivo de Comin, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida), cloruro de trifluorometanosulfonilo, trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, 1-(trifluorometanosulfonilo)imidazol)), y una combinación de los mismos,

g. acoplar el Compuesto 9 con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en presencia de uno o más catalizadores de paladio para dar 5-((R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el uno o más catalizadores de paladio se seleccionan de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, dicloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina), paladio (0) bis(dibencilidenoacetona), diacetato de paladio (II) bis(trifenilfosfina), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una combinación de los mismos,

h. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((terc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde, la conversión se realiza a través de hidrogenación, i.

Com puesto 10 Com puesto 11; i. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares,

Compuesto 11 Compuesto 12; j. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A''; y k. convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en un disolvente polar prótico,

Compuesto A'' Compuesto A. 19. El método de la reivindicación 18, en donde, en la etapa (h), la hidrogenación se realiza usando un catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno o más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos. 20. El método de la reivindicación 18, en donde la etapa (j) comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares se seleccionan de etanol, metanol, isopropanol, y una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares se seleccionan de diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y una combinación de los mismos. 21. El método de la reivindicación 18, en donde se fabrica ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) a partir de (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) usando hidrólisis de bases en un disolvente polar usando una o más bases, en donde la una o más bases se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, y una combinación de los mismos,

22. El método de la reivindicación 18, en donde se fabrica (R)-4-oxocroman-2-carboxilato de metilo (Compuesto 19) a partir de 4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13) a través de hidrogenación asimétrica usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-diferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) -BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(o-fenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

23. El método de la reivindicación 18, en donde se fabrica ácido (R)-4-oxocroman-2-carboxílico (Compuesto 18) a partir de ácido (R)-croman-2-carboxílico (Compuesto 17) tratando el Compuesto 17 con uno o más agentes oxidantes en presencia de sulfato de magnesio en un disolvente polar, en donde el uno o más agentes oxidantes se seleccionan de KMnO4, MnO2, hidroperóxido de ferc-butilo-óxido de cromo (VI), peroximonosulfato de potasio, bromato de sodio, FeCl3, TBAB-dicloruro de cobre, AIBN-oxígeno, NaClO2-N-hidroxiftalimida, y una combinación de los mismos,

24. Un método para la fabricación de clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) a partir de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1), comprendiendo el método: a. hacer reaccionar ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico (Compuesto 1) con (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amina (Compuesto 2) en presencia de uno o más catalizadores de acoplamiento amida para obtener (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), en donde el uno o más catalizadores de acoplamiento amida se seleccionan de anhídrido propilfosfónico (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), y una combinación de los mismos,

b. reducir enantioselectivamente el doble enlace del Compuesto 3 mediante hidrogenación asimétrica para obtener la (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida ópticamente activa (Compuesto 4) usando uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos, en donde el uno o más ligandos de difosfina ópticamente activos se seleccionan de (R)-(+)-4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), 4,4'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-4,4'-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilendioxibenceno), (R)-(-)-4,4'-Bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-3,3'-bi(1,2-metilenodioxibenceno), (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno [(R) - BINAP], 2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo [s-Phos], 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butano [R-Chiraphos], 4,4,4',4',6,6'-hexametil-2,2'-espirobicroman-8,8'-diilbis(difenilfosfano) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Triphos], (2R,2'R,5R,5'R)-2,2',5,5'-tetrametil-1,1'-(ofenileno)difosfolano [R,R-Me-DuPhos], y una combinación de los mismos,

c. hacer reaccionar el Compuesto 4 con uno o más glicoles en presencia de uno o más catalizadores en presencia de un disolvente no polar para obtener (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), en donde el uno o más glicoles se seleccionan de etilenglicol, propilenglicol, y una combinación de los mismos, y el uno o más catalizadores se seleccionan de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido metanosulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tosílico (TsOH), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido ortofosfórico y una combinación de los mismos,

d. reducir el grupo amida del Compuesto 5 usando uno o más agentes reductores para obtener (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), en donde el uno o más agentes reductores se seleccionan de Vitride, complejo de borano-dimetilsulfuro, (Zn(OAc)2)/DEMS, y una combinación de los mismos,

e. tratar el Compuesto 6 con ácido clorhídrico acuoso para obtener clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7),

f. hacer reaccionar el Compuesto 7 con anhídrido Boc (dicarbonato de di-ferc-butilo) y fosfato de tripotasio para obtener ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 8),

g. hacer reaccionar ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 8) con una o más sulfonohidrazidas para dar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20), en donde la una o más sulfonohidrazidas se seleccionan de 4-metilbencenosulfonohidrazida 4-etilbencenosulfonohidrazida, tiofeno-2-sulfonohidrazida, naftaleno-2-sulfonohidrazida, y una combinación de las mismas,

h. acoplar (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tosilhidrazinailideno)croman-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 20) con 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo en presencia de uno o más ligandos de trifosfina para obtener 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10), en donde el uno o más ligandos de trifosfina se seleccionan de diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano o éster dietílico del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfina, diciclohexil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfano, y una combinación de los mismos,

i. convertir 5-((R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 10) en 5-((2R)-2-(((ferc-butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)-2-metilbenzoato de metilo (Compuesto 11), en donde la conversión se realiza a través de hidrogenación,

Com puesto 10 Com puesto 11; j. convertir el Compuesto 11 en clorhidrato de 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil) croman-4-il)benzoato de metilo (Compuesto 12) a través de una reacción de desprotección de Boc usando ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético o yoduro trimetilsililo en presencia de uno o más disolventes polares,

Compuesto 11 Compuesto 12; k. hidrolizar el grupo éster del Compuesto 12 usando una o más bases de hidróxido, seguida de una reacción acuosa con la sal carboxilato resultante en el ácido carboxílico para dar ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A''), en donde la una o más bases de hidróxido se seleccionan de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, cloruro de lito, y una combinación de los mismos,

Compuesto 12 Compuesto A'';y l. convertir el Compuesto A'' en su sal clorhidrato, clorhidrato del ácido 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) croman-4-il)benzoico (Compuesto A) usando ácido clorhídrico en un disolvente polar prótico,

Compuesto A'' Compuesto A. 25. El método de la reivindicación 24, en donde, en la etapa (i), la hidrogenación se realiza usando un catalizador de paladio-carbón en amoniaco metanólico bajo una presión de hidrógeno óptima de no más de aproximadamente 2,0 kg/cm2, o a través de tratamiento con formiato de amonio en presencia de catalizador de paladio-carbón, en presencia de uno más disolventes polares, en donde el uno o más disolventes polares se seleccionan de metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y una combinación de los mismos. 26. El método de la reivindicación 24, en donde, en la etapa (j), comprende además aislar el diastereoisómero puro usando una técnica de recristalización con una mezcla de disolventes de uno o más disolventes próticos polares y uno o más disolventes apróticos polares, en donde el uno o más disolventes próticos polares se seleccionan de etanol, metanol, isopropanol, y una combinación de los mismos, y el uno o más disolventes apróticos polares se seleccionan de diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano y una combinación de los mismos. 27. Un compuesto seleccionado de (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida (Compuesto 3), (R)-N-((R)-1 -(naftalen-1-il) etil)-4-oxocroman-2-carboxamida (Compuesto 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolano]-2-carboxamida (Compuesto 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-espiro[croman-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Compuesto 6), clorhidrato de (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7), (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-ona (Compuesto 7'') y (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-cromen-4-ona (Compuesto 16)