ES3041417T3 - Pharmaceutical composition for treating cancer comprising anticancer virus, immune checkpoint inhibitor and hydroxyurea as active ingredients - Google Patents

Pharmaceutical composition for treating cancer comprising anticancer virus, immune checkpoint inhibitor and hydroxyurea as active ingredients

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ES3041417T3 ES19943591T ES19943591T ES3041417T3 ES 3041417 T3 ES3041417 T3 ES 3041417T3 ES 19943591 T ES19943591 T ES 19943591T ES 19943591 T ES19943591 T ES 19943591T ES 3041417 T3 ES3041417 T3 ES 3041417T3
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que comprende un virus anticancerígeno, un inhibidor de punto de control inmunitario e hidroxiurea como ingredientes activos. Dicha composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, que comprende un virus anticancerígeno, un inhibidor de punto de control inmunitario e hidroxiurea como ingredientes activos, presenta una excelente eficacia y seguridad en comparación con la administración convencional de un virus anticancerígeno solo o la administración combinada de un virus anticancerígeno y un inhibidor de punto de control inmunitario. Por consiguiente, la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de la presente invención, que comprende un virus anticancerígeno, un inhibidor de punto de control inmunitario e hidroxiurea como ingredientes activos, puede utilizarse eficazmente en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que comprende virus anticancerígeno, inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea como principios activos
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende, como principios activos: un virus oncolítico, en la que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en la que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa; un inhibidor del punto de control inmunitario; e hidroxiurea.
Antecedentes de la técnica
Los virus oncolíticos tienen una excelente capacidad de focalización específica en tumores, capacidad de proliferación en células cancerosas y capacidad de destrucción de células cancerosas. Recientemente se han realizado diversos estudios clínicos basados en virus oncolíticos. En el año 2015, comenzó una era en el campo de los virus oncolíticos en los EE. UU. y Europa, cuando talimogene laherparepvec (T-Vec), un virus oncolítico basado en el virus del herpes simple, se comercializó con éxito como agente terapéutico para el melanoma avanzado.
Recientemente, la utilidad de los virus oncolíticos supera su propia eficacia y los virus activan la inmunidad tumoral, mostrando así su potencial como agente terapéutico que se usa en combinación con otro agente inmunoterapéutico. Hasta el año 2000, que era una etapa temprana del desarrollo de los virus oncolíticos, era relativamente más importante el efecto letal directo de los virus, causado por su proliferación específica en las células cancerosas. Sin embargo, estudios clínicos posteriores han descubierto que el mecanismo clave de los virus oncolíticos era la activación de la inmunidad tumoral más que el efecto directo de destrucción de las células cancerosas. Basándose en este hallazgo, recientemente se han desarrollado terapias en las que se administra un virus oncolítico en combinación con un agente inmunoterapéutico tal como un inhibidor del punto de control inmunitario. Se sabe que estas terapias son posibles porque el virus oncolítico convierte el microambiente tumoral, en el que la inmunidad está suprimida, en un microambiente tumoral adecuado para la inmunoterapia.
En varios estudios clínicos sobre virus oncolíticos basados en el virus vaccinia, la terapia con virus oncolíticos puede provocar necrosis tumoral aguda, respuesta duradera o respuesta completa, pero en algunos casos, puede conducir a un resultado difícil de predecir (variabilidad farmacodinámica), tal como enfermedad progresiva o muerte prematura. Por ejemplo, en el ensayo clínico de fase 1 de Pexa-vec, basado en un virus vaccinia, algunos pacientes murieron prematuramente dentro del mes siguiente a la terapia con el virus oncolítico y esto se asoció con una respuesta inflamatoria sistémica persistente y disfunción de los principales órganos. Por lo tanto, para potenciar el efecto terapéutico de un virus oncolítico, es necesario comprender las interacciones entre las células cancerosas, el estado inmunitario del paciente y el virus oncolítico; y en base a esta comprensión, existe la necesidad de investigar técnicas capaces de aumentar la eficacia clínica del virus oncolítico.
Divulgación de la invención
Problema técnico
De acuerdo con lo anterior, como resultado de la realización de estudios para potenciar los efectos anticancerígenos de los virus oncolíticos, los presentes inventores han descubierto que se obtienen un excelente efecto anticancerígeno y seguridad en un caso donde se coadministran un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea a un individuo con cáncer, en comparación con un caso convencional donde se administra un virus oncolítico solo, o se coadministran un virus oncolítico y un inhibidor del punto de control inmunitario, completando así la presente invención.
Solución al problema
Para lograr el objeto mencionado anteriormente, en un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende, como principios activos: un virus oncolítico, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa; un inhibidor del punto de control inmunitario; e hidroxiurea.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende: una primera composición que comprende un virus oncolítico como principio activo, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa; una segunda composición que comprende hidroxiurea como principio activo; y una tercera composición que comprende un inhibidor del punto de control inmunitario como principio activo.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el método comprende administrar a un individuo con cáncer el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa.
Efectos ventajosos de la invención
La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende, como principios activos, un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea, de la presente invención, en la que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en la que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa, tiene un excelente efecto anticancerígeno y seguridad en comparación con un caso convencional donde se administra un virus oncolítico solo o se coadministran un virus oncolítico y un inhibidor del punto de control inmunitario. De acuerdo con lo anterior, la composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea, de la presente invención puede usarse eficazmente para el tratamiento del cáncer. Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 ilustra los resultados obtenidos al administrar, a ratones trasplantados con células de cáncer renal (Renca), un virus oncolítico (Wyeth VVtk-), un inhibidor de PD-1 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 4, 10, 14, 17 y 21.
La FIG. 2 ilustra los resultados obtenidos al administrar a ratones trasplantados con células de cáncer renal (Renca) un virus oncolítico (Wyeth VVtk-), un inhibidor de CTLA-4 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 4, 10, 14 y 17.
La FIG. 3 ilustra los resultados obtenidos al administrar a ratones trasplantados con células de cáncer renal (Renca) un virus oncolítico (Wyeth VVtk-), un inhibidor de PD-L1 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 4, 10, 14, 17 y 21.
La FIG. 4 ilustra los resultados obtenidos mediante la administración, a ratones trasplantados con células de cáncer de mama (4T1), un virus oncolítico (WR VVtk-), un inhibidor de CTLA-4 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 3, 7, 10 y 14.
La FIG. 5 ilustra los resultados obtenidos al administrar a ratones trasplantados con células de cáncer de mama (4T1) un virus oncolítico (WOTS-418), un inhibidor de PD-L1 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 3, 7, 10, 14 y 18.
La FIG. 6 ilustra los resultados obtenidos al administrar a ratones trasplantados con células de cáncer renal (Renca) un virus vaccinia de la cepa Western Reserve (WR), un inhibidor de CTLA-4 y HU, y luego medir los volúmenes tumorales en los días 0, 3 y 7.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones.
En lo que sigue, la presente invención se define con más detalle.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende, como principios activos: un virus oncolítico, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa; un inhibidor del punto de control inmunitario; e hidroxiurea.
El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea, que están incluidos en la composición farmacéutica, pueden coadministrarse de manera simultánea, secuencial o en orden inverso. En concreto, el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea pueden administrarse simultáneamente. Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y luego el virus oncolítico. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico y luego el inhibidor del punto de control inmunitario. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y del inhibidor del punto de control inmunitario.
Además, se puede administrar primero el virus oncolítico, seguido de la hidroxiurea y luego el inhibidor del punto de control inmunitario. El virus oncolítico puede administrarse primero, seguido del inhibidor del punto de control inmunitario y, luego la hidroxiurea. El virus oncolítico puede administrarse primero, seguido de la administración simultánea de la hidroxiurea y el inhibidor del punto de control inmunitario.
Además, el inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido de la hidroxiurea y, luego el virus oncolítico. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido del virus oncolítico y, luego la hidroxiurea. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido de la administración simultánea del virus oncolítico y la hidroxiurea.
Además, la hidroxiurea puede administrarse primero, seguida del virus oncolítico, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y, luego nuevamente la hidroxiurea. La hidroxiurea puede administrarse primero, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y el inhibidor del punto de control inmunitario, y luego nuevamente la hidroxiurea. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y del inhibidor del punto de control inmunitario, y luego nuevamente la hidroxiurea.
Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico, seguida nuevamente de la hidroxiurea y, luego el inhibidor del punto de control inmunitario. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario, seguida nuevamente de la hidroxiurea y, luego el virus oncolítico.
Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico, seguida nuevamente de la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y luego nuevamente de la hidroxiurea. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario, seguida nuevamente de la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico y luego nuevamente la hidroxiurea.
Además, se puede administrar primero el virus oncolítico, seguido de la hidroxiurea, seguido del inhibidor del punto de control inmunitario y luego nuevamente la hidroxiurea. Se puede administrar primero el inhibidor del punto de control inmunitario, seguido de la hidroxiurea, seguido del virus oncolítico y luego nuevamente la hidroxiurea.
El virus oncolítico se puede derivar de adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus. Preferiblemente, el virus oncolítico puede derivar del virus vaccinia, del virus del herpes simple o del adenovirus.
El virus vaccinia puede ser, pero no está limitado a, una de las siguientes cepas del virus vaccinia Western Reserve (WR), virus vaccinia de Nueva York (NYVAC), Wyeth (Junta de Salud de la Ciudad de Nueva York; NYCBOH), LC16m8, Lister, Copenhague, Tian Tan, URSS TashKent, Evans, División de Salud Internacional-J (IHD-J) y División de Salud Internacional-White (IHD-W) En una realización de la presente invención, se usaron el virus vaccinia de la cepa Western Reserve y el virus vaccinia de la cepa Wyeth.
El virus oncolítico puede ser un virus de tipo salvaje o un virus recombinante. En concreto, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción de al menos un gen del virus de tipo salvaje o insertando al menos un gen extraño en el mismo. En este caso, el al menos un gen del virus de tipo salvaje puede ser un gen relacionado con la virulencia viral que codifica uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en timidina cinasa (TK), factor de crecimiento de vaccinia (VGF), WR53.5, F13.5L, F14.5, A56R B18R y combinaciones de los mismos.
Además, el al menos un gen extraño puede ser un gen inmunopromotor que codifica uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en la timidina cinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), la variante de HSV-TK, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), la citosina desaminasa (CD), la carboxilesterasa 1, la carboxilesterasa 2, el interferón beta (INF-p), el receptor 2 de somatostatina y combinaciones de los mismos.
En concreto, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus. En una realización de la presente invención, se usó un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen TK en un virus vaccinia de la cepa Western Reserve, y este virus recombinante se denominó "WR W tk'". Además, en una realización de la presente invención, se usó un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen TK en un virus vaccinia de la cepa Wyeth, y este virus recombinante se denominó "Wyeth W tk'".
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK y el gen VGF en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociados, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando el gen HSV-TK en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando un gen variante HSV-TK en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus. En una realización de la presente invención, se usó un virus recombinante, que se obtiene mediante la deleción del gen TK en un virus vaccinia de la cepa Western Reserve e insertando, en la posición eliminada, un gen que está representado por SEQ ID NO: 1 y codifica una variante HSV-TK, y este virus recombinante fue designado como "WOTS-418".
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando el gen GM-CSF en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando el gen G-CSF en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando el gen de la citosina deaminasa (CD) en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando el gen del receptor 2 de somatostatina en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK e insertando cualquiera de dos o más genes seleccionados del grupo que consiste en genes, cada uno de los cuales codifica la timidina cinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), una variante de HSV-TK, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), citosina deaminasa (CD) o receptor 2 de somatostatina, en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Además, el virus recombinante puede obtenerse mediante la deleción del gen TK y el gen VGF e insertando uno cualquiera del gen seleccionado del grupo que consiste en genes, cada uno de los cuales codifica HSV-TK, una variante de HSV-TK, GM-CSF, G-CSf, Cd o el receptor 2 de somatostatina, y combinaciones de los mismos, en adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, lentivirus, retrovirus, citomegalovirus, baculovirus, virus adenoasociado, virus del mixoma, virus de la estomatitis vesicular, poliovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, parvovirus, virus de coxsackie, senecavirus, virus vaccinia u ortopoxvirus.
Como se usa en el presente documento, el término "deleción génica" significa que un gen no se expresa debido a la deleción parcial o completa del gen o a la inserción de un gen extraño en él. En un caso donde ocurre una deleción parcial en el gen, pueden suprimirse algunos aminoácidos en el extremo N o el extremo C de un polipéptido expresado por el gen.
Como se usa en el presente documento, el término "timidina cinasa (TK)" se refiere a una enzima llamada timidina cinasa y que participa en la biosíntesis de nucleótidos. La TK es una enzima usada para la biosíntesis de nucleótidos tanto en células como en virus. En este caso, las células normales ya no se dividen y, de esta manera, no existe TK en ellas; e incluso en el caso de las células que se dividen rápidamente, tales como las células del folículo piloso, la TK no está presente en una cantidad suficiente para que los virus la utilicen. Desde estos puntos de vista, a un virus se le permite proliferar sólo en presencia de células cancerosas, en las que está presente TK, mediante la deleción del gen TK en ellas, de modo que las células cancerosas puedan ser destruidas selectivamente.
Como se usa en el presente documento, el término "factor de crecimiento de vaccinia (VGF)" se refiere a un polipéptido que tiene homología de secuencia con el factor de crecimiento epidérmico y estimula la proliferación celular alrededor de las células infectadas. Un virus vaccinia se replica mejor en células proliferantes y, de esta
manera, puede usarse ventajosamente para la replicación viralin vivo.Para hacer que un virus oncolítico
prolifere más específicamente sólo en células cancerosas, el virus puede someterse adicionalmente a la
deleción del gen VGF, además de la deleción del gen TK.
Como se usa en el presente documento, el término "GM-CSF", que se denomina factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos, se refiere a una proteína secretada por macrófagos, células T, mastocitos, células
asesinas naturales, células endoteliales y fibroblastos. El GM-CSF estimula las células madre para producir granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos. Además, el GM-CSF aumenta rápidamente el
número de macrófagos, induciendo así una respuesta inmunitaria. El GM-CSF puede ser de origen humano y
puede ser una proteína que tenga la secuencia de GenBank: AAA52578.1.
Como se usa en el presente documento, el término "CD", que se denomina citosina desaminasa, se refiere a
una enzima que cataliza la desaminación hidrolítica de la citosina en uracilo y amoníaco.
Como se usa en el presente documento, el término "G-CSF", que se denomina factor estimulante de colonias
de granulocitos, se refiere a una citocina producida por macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y
similares tras la estimulación por inflamación o endotoxina. El G-CSF promueve la producción de neutrófilos.
El G-CSF puede ser de origen humano (rhGCSF) y puede ser una proteína que tenga la secuencia de GenBank:
AAA03056.1.
Como se usa en el presente documento, el término "receptor 2 de somatostatina" se refiere a una proteína
codificada por el gen SSTR2 en humanos. El receptor 2 de somatostatina se expresa principalmente en tumores
y los pacientes con tumores neuroendocrinos que sobreexpresan el receptor 2 de somatostatina muestran un
mejor pronóstico. El receptor 2 de somatostatina tiene la capacidad de estimular la apoptosis en muchas
células, incluidas las cancerosas.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxiurea" se refiere a un compuesto que tiene la
siguiente fórmula.
[Fórmula 1]
La hidroxiurea se conoce como un agente anticancerígeno que inhibe la síntesis de ADN; sin embargo, su mecanismo exacto no está dilucidado. Además, la hidroxiurea puede incluirse en la composición farmacéutica
en forma de un fármaco comercializado que contenga hidroxiurea. Los ejemplos del fármaco comercializado
que contiene hidroxiurea pueden incluir, pero no se limitan a, Hydroxyurea®, Hydrea®, Droxia™, Mylocel™,
Siklos® y la cápsula Hydrine®. La hidroxiurea puede tomarse por vía oral, siendo también posible la administración parenteral de la misma.
Una dosificación del virus oncolítico varía dependiendo de la condición del individuo y del peso corporal, la
gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco, la vía y el período de administración, y puede ser seleccionada apropiadamente por un experto en la técnica. La dosificación puede ser tal que un paciente reciba un virus
vaccinia a razón de 1x105 a 1x1018 de partículas virales, unidades virales infecciosas (TCID<50>) o unidades formadoras de placa (pfu). En concreto, la dosificación puede ser tal que un paciente reciba un virus oncolítico
a 1x105, 2x105, 5x105, 1x106, 2x106, 5x106, 1x107, 2x107, 5x107, 1x108, 2x108, 5x108, 1x109, 2x109, 5 1x1010, 5x1010, 1x1011, 5x1011, 1x1012, 1x1013, 1x1014, 1x1015, 1x1016, 1x1017 o más de partículas virales,
unidades virales infecciosas o unidades formadoras de placa, y también pueden incluirse en la misma diversos
valores numéricos e intervalos entre los valores numéricos mencionados anteriormente. Preferiblemente, el
virus oncolítico puede administrarse en una dosis de 1x105 a 1x1010 pfu. Más preferiblemente, el virus oncolítico
puede administrarse en una dosis igual o mayor que 1x105 y menor que 1x109 pfu. En una realización de la
presente invención, el virus oncolítico se administró a 1x105 o x107 pfu.
Además, la hidroxiurea puede administrarse en una dosis de 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, o de 10 mg/kg/día
a 90 mg/kg/día. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse en una dosis de 10 mg/kg/día a 90 mg/kg/día,
de 15 mg/kg/día a 80 mg/kg/día, de 20 mg/kg/día a 70 mg/kg/día, de 25 mg/kg/día a 65 mg/kg/día o de 30
mg/kg/día a 60 mg/kg/día. En una realización de la presente invención, la hidroxiurea se administró a 30
mg/kg/día o 60 mg/kg/día. Dependiendo de la dosificación, la hidroxiurea puede administrarse en dosis
divididas varias veces al día. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse de 1 a 4 veces al día o de 1 a 2
veces al día.
El inhibidor del punto de control inmunitario se refiere a una sustancia que inhibe el mecanismo de las células cancerosas que interfiere con la activación de las células T, y puede ser uno cualquiera selecionado del grupo que consiste en anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-CTLA4, anticuerpo anti-PD-L2, anticuerpo de control LTF2, anticuerpo anti-LAG3, anticuerpo anti-A2aR, anticuerpo anti-TIGIT, anticuerpo anti-TIM-3, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-VISTA, anticuerpo anti-CD47, anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-KIR, anticuerpo anti-IDO y combinaciones de los mismos.
Las células cancerosas secuestran el sistema de punto de control inmunitario como mecanismo para evadir las respuestas inmunitarias. En concreto, las células cancerosas usan receptores de puntos de control inmunitario para evadir las respuestas inmunitarias, y ejemplos representativos de receptores de puntos de control inmunitario incluyen PD-L1, PD-1, CTLA-4, y similares. Para evitar que estas células cancerosas evadan la inmunidad, se usa un inhibidor del punto de control inmunitario, una molécula que se une específicamente a un receptor de punto de control inmunitario, para el tratamiento del cáncer. El primer inhibidor del punto de control inmunitario fue ipilimumab (Yervoy®), un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Los siguientes agentes terapéuticos de punto de control inmunitario desarrollados fueron anticuerpos monoclonales contra la muerte celular programada-1 (PD-1) y un ligando de la misma, es decir, el ligando de muerte programada-1 (PD-L1). Como fármacos representativos se pueden mencionar los anticuerpos anti-PD-1 tales como nivolumab (Opdivo®) y pembrolizumab (Keytruda®), y los anticuerpos anti-PD-L1 como avelumab (Bavencio®), atezolizumab (Tecentriq®) y durvalumab (Imfinzi®).
Además, se han llevado a cabo investigaciones sobre anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a varios receptores de punto de control inmunitario, como la proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides (GITR), el receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas (KIR), el gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3), el dominio 3 que contiene inmunoglobulina y mucina de células T (TIM-3) y el miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF4).
La administración del inhibidor del punto de control inmunitario puede realizarse de acuerdo con el uso y la dosis establecidos por cada fabricante. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse en una dosis de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, o de 1 mg/kg a 5 mg/kg. Por ejemplo, para la inyección de Opdivo, que contiene nivolumab como principio activo, se pueden administrar 3 mg/kg mediante instilación intravenosa durante 60 minutos a intervalos de 2 semanas; y el uso y la dosis de la misma como terapia combinada pueden ser tales que se administre 1 mg/kg mediante instilación intravenosa durante 30 minutos. Además, para la inyección de Keytruda, que contiene pembrolizumab como principio activo, se pueden administrar 200 mg mediante instilación intravenosa durante 30 minutos a intervalos de 3 semanas. De esta forma, incluso con el mismo anticuerpo anti-PD-1, el uso y la dosis del mismo varían dependiendo del producto. De esta manera, su administración se realizará preferiblemente cumpliendo el modo de uso y dosis establecido por cada fabricante.
El cáncer puede ser un cáncer sólido o un cáncer de la sangre. En concreto, el cáncer de sangre puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en linfoma, leucemia aguda y mieloma múltiple. El cáncer sólido puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de piel, cáncer de timo, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas y combinaciones de los mismos.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además un portador fisiológicamente aceptable. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además excipientes y diluyentes adecuados comúnmente usados en la preparación de composiciones farmacéuticas. Además, la composición farmacéutica puede formularse en forma de inyección según un método convencional.
En el caso de formularse como preparaciones para administración parenteral, la composición farmacéutica puede formularse en soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, preparaciones liofilizadas, supositorios o similares. Para la solución o suspensión no acuosa, se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, éster inyectable tal como oleato de etilo o similares. Como base del supositorio se puede usar Witepsol™, macrogol, Tween™ 61, manteca de cacao, grasa de laurina, glicerogelatina o similares.
Respecto a la vía de administración, dosificación y frecuencia de administración, la composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto en una variedad de formas y cantidades dependiendo de la condición del paciente y la presencia o ausencia de efectos secundarios; y la vía de administración, dosificación y frecuencia de administración óptimas pueden ser seleccionadas por un experto en la técnica dentro de un intervalo adecuado. Además, la composición farmacéutica puede administrarse en combinación con otro fármaco o sustancia fisiológicamente activa cuyo efecto terapéutico sea conocido para la enfermedad que se va a tratar, o puede formularse en forma de una preparación combinada con el otro fármaco.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía parenteral, y dicha administración puede realizarse
mediante cualquier método adecuado, tal como administración intratumoral, intraperitoneal, subcutánea, intradérmica, intranodal, intravenosa o intraarterial. Entre estas, puede preferirse la administración intratumoral, intraperitoneal o intravenosa. Por otra parte, la dosificación de la composición farmacéutica puede determinarse dependiendo del esquema de administración, la dosificación total y el estado de salud del paciente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit para tratar el cáncer, que comprende una
primera composición que incluye un virus oncolítico como principio activo, una segunda composición que
incluye hidroxiurea como principio activo y una tercera composición que incluye un inhibidor del punto de control inmunitario como principio activo.
El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea son como se describieron anteriormente para la composición farmacéutica.
Una dosificación de la primera composición varía dependiendo de la condición del individuo y del peso corporal,
la gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco, la vía y el período de administración, y puede ser seleccionada apropiadamente por un experto en la técnica. La dosificación puede ser tal que un paciente reciba
un virus vaccinia de 1x105 a 1x1018 de partículas virales, unidades virales infecciosas (TCID<50>) o unidades formadoras de placa (pfu). En concreto, la dosis puede ser tal que un paciente reciba un virus oncolítico a
1x105, 2x105, 5x105, 1x106, 2x106, 5x106, 1x107, 2x107, 5x107, 1x108, 2x108, 5x108, 1x109, 2x109, 5 5x1010,1x1011, 5x1011, 1x1012, 1x1013, 1x1014, 1x1015, 1x1016, 1x1017, o más de partículas virales, unidades
virales infecciosas o unidades formadoras de placa, y también pueden incluirse en la misma diversos valores
numéricos e intervalos entre los valores numéricos mencionados anteriormente. Preferiblemente, el virus
oncolítico puede administrarse en una dosis de 1x105 a 1x1010 pfu. Más preferiblemente, el virus oncolítico
puede administrarse en una dosis igual o mayor que 1x105 y menor que 1x109 pfu. En una realización de la
presente invención, la primera composición se administró a 1x105 o x107 pfu.
Además, la segunda composición puede administrarse en una dosis de 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, o de 10
mg/kg/día a 90 mg/kg/día. En concreto, la segunda composición puede administrarse en una dosis de 10
mg/kg/día a 90 mg/kg/día, de 15 mg/kg/día a 80 mg/kg/día, de 20 mg/kg/día a 70 mg/kg/día, de 25 mg/kg/día a
65 mg/kg/día, o de 30 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. En una realización de la presente invención, la segunda composición se administró a 30 mg/kg/día o 60 mg/kg/día. Dependiendo de la dosificación, la segunda composición puede administrarse en dosis divididas varias veces al día. En concreto, la segunda composición
puede administrarse de 1 a 4 veces al día o de 1 a 2 veces al día.
La administración de la tercera composición puede realizarse de acuerdo con el uso y la dosis de un inhibidor
del punto de control inmunitario incluido en la tercera composición, que son establecidos por cada fabricante.
La dosificación de la tercera composición puede ser de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, o de 1 mg/kg a 5 mg/kg.
El cáncer puede ser un cáncer sólido o un cáncer de la sangre. En concreto, el cáncer de sangre puede ser
uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en linfoma, leucemia aguda y mieloma múltiple. El cáncer
sólido puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal,
cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer
de esófago, cáncer de piel, cáncer de timo, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de
ovario, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares,
cáncer de páncreas y combinaciones de los mismos.
La primera composición, la segunda composición y la tercera composición pueden comprender además un
portador fisiológicamente aceptable. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además excipientes y diluyentes adecuados comúnmente usados en la preparación de composiciones farmacéuticas. Además, la composición farmacéutica puede formularse en forma de inyección
según un método convencional.
En el caso de formularse como preparaciones para administración parenteral, la primera composición, la
segunda composición y la tercera composición pueden formularse en soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, preparaciones liofilizadas, supositorios o similares. Para la
solución o suspensión no acuosa, se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite
de oliva, éster inyectable tal como oleato de etilo o similares. Como base del supositorio se puede usar Witepsol™, macrogol, TweenTM 61, manteca de cacao, grasa de laurina, glicerogelatina o similares.
Respecto a la vía de administración, la dosificación total y la frecuencia de administración, la primera composición, la segunda composición y la tercera composición pueden administrarse a un sujeto en una
variedad de formas y cantidades dependiendo de la condición del paciente y la presencia o ausencia de efectos secundarios; y la vía de administración, la dosificación y la frecuencia de administración óptimas para las
mismas pueden ser seleccionadas por un experto en la técnica dentro de un intervalo adecuado. Además, la composición farmacéutica puede administrarse en combinación con otro fármaco o sustancia fisiológicamente
activa cuyo efecto terapéutico sea conocido para la enfermedad que se va a tratar, o puede formularse en forma de una preparación combinada con el otro fármaco.
La primera composición, la segunda composición y la tercera composición pueden administrarse por vía parenteral, y dicha administración puede realizarse mediante cualquier método adecuado, tal como administración intratumoral, intraperitoneal, subcutánea, intradérmica, intranodal, intravenosa o intraarterial. Entre estas, puede preferirse la administración intratumoral, intraperitoneal o intravenosa. Por otra parte, las dosificaciones de la primera composición, la segunda composición y la tercera composición pueden determinarse dependiendo del esquema de administración, la dosificación total y el estado de salud del paciente.
Además, la primera composición puede administrarse dos veces a un individuo, y la administración puede realizarse a intervalos de 7 a 30 días. En concreto, la primera composición puede administrarse a intervalos de 7 días, 14 días, 21 días o 30 días.
La segunda composición puede administrarse antes o después de la administración de la primera composición. En concreto, la segunda composición puede administrarse de manera continua una vez al día a partir de 3 a 5 días antes de la administración de la primera composición, y puede administrarse de manera continua una vez al día durante 9 a 28 días a partir de las 24 horas o después de las 24 horas de la administración de la primera composición. En una realización de la presente invención, la segunda composición puede administrarse de forma continua una vez al día a partir de 1 a 3 días antes de la administración de la primera composición, y puede administrarse una vez al día durante 13 días, 17 días, 18 días o 28 días después de la administración de la primera composición.
La tercera composición puede administrarse de forma continua al menos una vez a la semana durante 1 a 10 semanas después de la administración de la primera composición. En concreto, la tercera composición puede administrarse de forma continua al menos dos veces por semana durante 1 a 8 semanas después de la administración de la primera composición.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el método comprende administrar a un individuo con cáncer el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa.
El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea son como se describieron anteriormente para la composición farmacéutica.
El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o en orden inverso. En concreto, el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea pueden administrarse simultáneamente. Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y luego el virus oncolítico. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico y luego el inhibidor del punto de control inmunitario. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y del inhibidor del punto de control inmunitario.
Además, se puede administrar primero el virus oncolítico, seguido de la hidroxiurea y luego el inhibidor del punto de control inmunitario. El virus oncolítico puede administrarse primero, seguido del inhibidor del punto de control inmunitario y, luego la hidroxiurea. El virus oncolítico puede administrarse primero, seguido de la administración simultánea de la hidroxiurea y el inhibidor del punto de control inmunitario.
Además, el inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido de la hidroxiurea y, luego el virus oncolítico. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido del virus oncolítico y, luego la hidroxiurea. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse primero, seguido de la administración simultánea del virus oncolítico y la hidroxiurea.
Además, la hidroxiurea puede administrarse primero, seguida del virus oncolítico, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y, luego nuevamente la hidroxiurea. La hidroxiurea puede administrarse primero, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y el inhibidor del punto de control inmunitario, y luego nuevamente la hidroxiurea. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida de la administración simultánea del virus oncolítico y del inhibidor del punto de control inmunitario, y luego nuevamente la hidroxiurea.
Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico, seguida nuevamente de la hidroxiurea y, luego el inhibidor del punto de control inmunitario. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario, seguida nuevamente de la hidroxiurea y, luego el virus oncolítico.
Además, se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico, seguida nuevamente de la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario y luego nuevamente de la hidroxiurea. Se puede administrar primero la hidroxiurea, seguida del inhibidor del punto de control inmunitario, seguida nuevamente de la hidroxiurea, seguida del virus oncolítico y luego nuevamente la hidroxiurea.
Además, se puede administrar primero el virus oncolítico, seguido de la hidroxiurea, seguido del inhibidor del punto de control inmunitario y luego nuevamente la hidroxiurea. Se puede administrar primero el inhibidor del punto de control inmunitario, seguido de la hidroxiurea, seguido del virus oncolítico y luego nuevamente la hidroxiurea.
Una dosificación del virus oncolítico varía dependiendo de la condición del individuo y del peso corporal, la gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco, la vía y el período de administración, y puede ser seleccionada apropiadamente por un experto en la técnica. La dosificación puede ser tal que un paciente reciba un virus vaccinia de 1x105 a 1x1018 de partículas virales, unidades virales infecciosas (TCID<50>) o unidades formadoras de placa (pfu). En concreto, la dosificación puede ser tal que un paciente reciba un virus oncolítico a 1x105, 2x105, 5x105, 1x106, 2x106, 5x106, 1x107, 2x107, 5x107, 1x108, 2x108, 5x108, 1x109, 2x109, 5x109, 1x1010, 5x1010,1x1011, 5x1011, 1x1012, 1x1013, 1x1014, 1x1015, 1x1016, 1x1017, o más de partículas virales, unidades virales infecciosas o unidades formadoras de placa, y también podrán incluirse en la misma diversos valores numéricos e intervalos entre los valores numéricos antes mencionados. Preferiblemente, el virus oncolítico puede administrarse en una dosis de 1x105 a 1x1010 pfu. Más preferiblemente, el virus oncolítico puede administrarse en una dosis igual o mayor que 1x105 y menor que 1x109 pfu. En una realización de la presente invención, el virus oncolítico se administró a 1x105 o x107 pfu.
Además, la hidroxiurea puede administrarse en una dosis de 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, o de 10 mg/kg/día a 90 mg/kg/día. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse en una dosis de 10 mg/kg/día a 90 mg/kg/día, de 15 mg/kg/día a 80 mg/kg/día, de 20 mg/kg/día a 70 mg/kg/día, de 25 mg/kg/día a 65 mg/kg/día o de 30 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. En una realización de la presente invención, la hidroxiurea se administró a 30 mg/kg/día o 60 mg/kg/día. Dependiendo de la dosificación, la hidroxiurea puede administrarse en dosis divididas varias veces al día. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse de 1 a 4 veces al día o de 1 a 2 veces al día.
La administración del inhibidor del punto de control inmunitario puede realizarse de acuerdo con el uso y la dosis establecidos por cada fabricante. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse en una dosis de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, o de 1 mg/kg a 5 mg/kg. Por ejemplo, para la inyección de Opdivo, que contiene nivolumab como principio activo, se pueden administrar 3 mg/kg mediante instilación intravenosa durante 60 minutos a intervalos de 2 semanas; y el uso y la dosis de la misma como terapia combinada pueden ser tales que se administre 1 mg/kg mediante instilación intravenosa durante 30 minutos. Además, para la inyección de Keytruda, que contiene pembrolizumab como principio activo, se pueden administrar 200 mg mediante instilación intravenosa durante 30 minutos a intervalos de 3 semanas. Por ello, incluso con el mismo anticuerpo anti-PD-1, su uso y dosis varían según el producto. De esta manera, su administración se realizará preferiblemente cumpliendo el modo de uso y dosis establecido por cada fabricante.
Además, el virus oncolítico puede administrarse de 1 a 10 veces o de 2 a 5 veces, y puede administrarse a un individuo en intervalos de 7 a 30 días. En concreto, el virus oncolítico puede administrarse a intervalos de 7 días, 14 días, 21 días o 30 días.
La hidroxiurea puede administrarse antes, durante o después de la administración del virus oncolítico. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse antes o después de la administración del virus oncolítico. La hidroxiurea puede administrarse de forma continua una vez al día a partir de 3 a 5 días antes de la administración del virus oncolítico, y puede administrarse de forma continua una vez al día durante 9 a 28 días a partir de las 24 horas siguientes o después de las 24 horas siguientes a la administración del virus oncolítico. En una realización de la presente invención, la hidroxiurea se puede administrar de forma continua una vez al día a partir de 1 a 3 días antes de la administración del virus oncolítico, y se puede administrar una vez al día durante 13 días, 17 días, 18 días o 28 días después de la administración del virus oncolítico.
El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse antes, durante o después de la administración del virus oncolítico. En concreto, el inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse después de la administración del virus oncolítico. El inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse de forma continua al menos una vez por semana durante 1 a 10 semanas después de la administración del virus oncolítico. En concreto, el inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse de forma continua al menos dos veces por semana durante 1 a 8 semanas después de la administración del virus oncolítico.
El cáncer puede ser un cáncer sólido o un cáncer de la sangre. En concreto, el cáncer de sangre puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en linfoma, leucemia aguda y mieloma múltiple. El cáncer sólido puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de piel, cáncer de timo, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas y combinaciones de los mismos.
La hidroxiurea puede administrarse por vía oral o parenteral. En concreto, la hidroxiurea puede administrarse por vía parenteral, y dicha administración puede realizarse por vía intraperitoneal o intravenosa.
Además, el inhibidor del punto de control inmunitario puede administrarse por vía intraperitoneal o intravenosa. El virus oncolítico puede administrarse por vía parenteral, y dicha administración puede realizarse mediante cualquier método adecuado, tal como administración intratumoral, intraperitoneal, subcutánea, intradérmica, intranodal, intravenosa o intraarterial. Entre estas, puede preferirse la administración intratumoral, intraperitoneal o intravenosa. Mientras tanto, las dosificaciones del virus oncolítico, del inhibidor del punto de control inmunitario y de la hidroxiurea pueden determinarse según el esquema de administración, la dosificación y el estado de salud del paciente.
Como se usa en el presente documento, el término "individuo" se refiere a una persona que tiene o padece una enfermedad en un estado que puede aliviarse, inhibirse o tratarse mediante la administración de la composición farmacéutica de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "administración" significa introducir una cantidad eficaz de una sustancia en un individuo mediante un método apropiado, y la administración del virus vaccinia y la hidroxiurea puede realizarse a través de una vía común que permita que las sustancias lleguen a un tejido diana.
Además, el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea pueden administrarse en combinación con otro fármaco o sustancia fisiológicamente activa cuyo efecto terapéutico sea conocido para la enfermedad que se va a tratar, o pueden formularse en forma de una preparación combinada con el otro fármaco.
Modo de la invención
En lo que sigue, la presente invención se describirá con más detalle a modo de ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos son sólo para fines ilustrativos y el alcance de la presente invención no se limita a ellos.
Ejemplo de preparación 1. Producción de virus oncolíticos (Wyeth VVtk-, WR VVtk-)
Ejemplo de preparación 1.1. Construcción de un vector de plásmido lanzadera
Para producir virus oncolíticos en los que se suprime el gen de la timidina quinasa (TK), los virus vaccinia de tipo salvaje, es decir, la cepa Wyeth (Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York) y la cepa Western Reserve, se adquirieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). Para la recombinación, una región TK en el virus vaccinia de tipo salvaje se sometió a sustitución usando un plásmido lanzadera que contiene el gen indicador de la luciferasa de luciérnaga (promotor p7.5) o el gen GFP
Ejemplo de preparación 1.2. Producción de virus oncolíticos
Para obtener virus oncolíticos, se sembraron células HeLa (ATCC) en placas de 6 pocillos a razón de 4x105 células por pocillo y luego se realizó el cultivo en medio EMEM que contenía 10 % de suero bovino fetal. Posteriormente se realizó el tratamiento con el virus vaccinia de tipo salvaje a un MOI de 0.05. 2 horas más tarde, el medio se reemplazó con medio EMEM que contenía 2 % de suero bovino fetal y luego las células se transfectaron con 4 |jg del vector de plásmido lanzadera, que se construyó en el ejemplo de preparación 1.1 y se linealizó, usando el polímero Xfect™ (Clonetech 631317, EE. UU.). El cultivo se realizó durante 4 horas. Posteriormente se reemplazó el medio con medio EMEM conteniendo 2 % de suero fetal bovino y luego se realizó el cultivo durante 72 horas. Finalmente, se recogieron las células infectadas y luego se repitió la congelación y descongelación 3 veces. Posteriormente, las células fueron lisadas mediante sonicación y se utilizó el método de colchón de sacarosa para obtener virus oncolíticos libres, los cuales fueron denominados Wyeth VVtk- o WR VVtk-.
Ejemplo de preparación 2. Producción de virus oncolítico (WOTS-418)
Para producir un virus oncolítico en el que se suprime el gen de la timidina cinasa (TK) y que expresa un gen de la timidina cinasa del virus del herpes simple mutado (HSV1-TK), una región TK en el virus vaccinia de tipo salvaje de la cepa Western Reserve se sometió a sustitución usando (como vector lanzadera) el plásmido pUC57amp+ (Genewiz, EE. UU.) en el que se sintetizó el gen HSV-TKtipo 1 mutado (promotor pSE/L) de SEQ ID NO: 1 y el gen indicador de la luciferasa de luciérnaga (promotor p7.5) se recombinaron. Se obtuvo un virus oncolítico de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 1.2 usando el vector lanzadera construido anteriormente, y este virus oncolítico se denominó WOTS-418.
Ejemplo experimental 1. Identificación del efecto anticancerígeno del virus oncolítico (Wyeth VVtk-), inhibidor de PD-1 e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer renal de ratón: Renca (I)
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de PD-1 (CD279, BioXCell), que es uno de los inhibidores del punto de control inmunitario, se realizó un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer renal.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas Renca (Korea Cell Line Bank) a 5x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta alcanzar 200 mm3 a 300 mm3, momento en el que se inició la administración del virus oncolítico (Wyeth VVtk'). El virus oncolítico tiene una proliferación limitada en un modelo de aloinjerto.
Los ratones trasplantados con células de cáncer renal de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 5). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de PD-1 de ratón, el grupo que recibió administración intratumoral del virus oncolítico (Wyeth VVtk', 1x107 pfu) y el grupo que recibió coadministración del virus oncolítico (Wyeth W tk' , 1x107 pfu) y el inhibidor de PD-1 se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (Wyeth VVtk', 1x107 pfu), el inhibidor de PD-1 e hidroxiurea (30 mg/kg) se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral una vez; el inhibidor de PD-1 se administró por vía intraperitoneal una vez cada 2 días los días 14, 16, 18 y 20; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 6 veces por semana.
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 4, 10, 14, 17 y 21 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 1).
Ejemplo experimental 2. Identificación del efecto anticancerígeno del virus oncolítico (Wyeth VVtk-), inhibidor de CTLA-4 e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer renal: Renca (II)
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de CTLA-4 (B7-H1, BioXCell), que es un inhibidor del punto de control inmunitario, se realizó un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer renal.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas Renca (Korea Cell Line Bank) a 5x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta que alcanzó 50 mm3 a 150 mm3, momento en el que se inició la administración del virus oncolítico (Wyeth VVtk'). El virus oncolítico tiene una proliferación limitada en un modelo de aloinjerto.
Los ratones trasplantados con células de cáncer renal de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 6). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de CTLA-4, el grupo que recibió administración intratumoral del virus oncolítico (Wyeth VVtk', 1x107 pfu) y el grupo que recibió coadministración del virus oncolítico (Wyeth VVtk', 1x107 pfu) y el inhibidor de CTLA-4 se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (Wyeth VVtk', 1x107 pfu), el inhibidor de CTLA-4 e hidroxiurea (30 mg/kg) se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral una vez; el inhibidor de CTLA-4 se administró por vía intraperitoneal una vez cada 2 días los días 3, 5, 7 y 9; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 6 veces por semana.
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 4, 7, 10, 14 y 17 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 2). A partir de estos resultados, se identificó que se presentó un excelente efecto de inhibición del cáncer renal en ratones en un caso donde también se administró hidroxiurea junto con la administración conjunta de un virus oncolítico y un inhibidor del punto de control inmunitario (inhibidor de CTLA-4).
Ejemplo experimental 3. Identificación del efecto anticancerígeno del virus oncolítico (Wyeth VVtk-), inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer renal: Renca (III)
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de PD-L1 (CD152, BioXCell), que es uno de los inhibidores del punto de control inmunitario, se realizó un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer renal.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas Renca (Korea Cell Line Bank) a 5x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta alcanzar 50 mm3 a 100 mm3, momento en el que se inició la administración del virus oncolítico (Wyeth VVtk-). El virus oncolítico tiene una proliferación limitada en un modelo de aloinjerto.
Los ratones trasplantados con células de cáncer renal de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 6). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de PD-L1 (300 pg/ratón), el grupo que recibió administración intratumoral del virus oncolítico (Wyeth VVtk-, 1x107 pfu) y el grupo que recibió coadministración del virus oncolítico (Wyeth VVtk-, 1x107 pfu) y el inhibidor de PD-L1 se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (Wyeth VVtk-, 1x107 pfu), el inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea (30 mg/kg) se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral una vez; el inhibidor de PD-L1 se administró por vía intraperitoneal los días 0, 3, 7, 10, 14, 17 y 21; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 6 veces por semana.
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 3, 7, 10, 14, 17 y 21 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 3). En particular, se identificó que en un caso donde se realizó una comparación del volumen tumoral antes del sacrificio del ratón, el grupo experimental presentó un volumen tumoral que es aproximadamente un 46 % más pequeño que el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico y el inhibidor de PD-L1.
A partir de estos resultados, se identificó que se presentó un excelente efecto de inhibición del cáncer renal en ratones en un caso donde también se administró hidroxiurea junto con la administración conjunta de un virus oncolítico y un inhibidor del punto de control inmunitario (inhibidor de PD-L1).
Ejemplo experimental 4. Identificación del efecto anticancerígeno del virus oncolítico (WR VVtk-), el inhibidor de CTLA-4 y la hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer de mama: 4T1 (I)
Ejemplo experimental 4.1. Producción de células de cáncer de mama de ratón trasplantadas a ratones y administración de fármacos
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de CTLA-4 (B7-H1, BioXCell), se realizó un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer de mama.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas 4T1 (Korea Cell Line Bank) a 1x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta alcanzar 50 mm3 a 150 mm3, momento en el que se inició la administración del virus oncolítico (WR VVtk-). El virus oncolítico derivado del virus vaccinia de la cepa Western Reserve (WR VVtk-) tiene una capacidad proliferativa más fuerte en un modelo de aloinjerto que el virus oncolítico derivado del virus vaccinia de la cepa Wyeth.
Los ratones trasplantados con células de cáncer de mama de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 5). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de CTLA-4 (300 pg/ratón), el grupo que recibió administración intratumoral del virus oncolítico (WR W tk', 1x107 pfu) y el grupo que recibió coadministración del virus oncolítico (WR W tk_, 1x107 pfu) y el inhibidor de CTLA-4 se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (WR W tk', 1x107 pfu), el inhibidor de CTLA-4 e hidroxiurea (30 mg/kg) se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral dos veces; el inhibidor de CTLA-4 se administró por vía intraperitoneal los días 3, 5, 7 y 9; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 6 veces por semana.
Ejemplo experimental 4.2. Comprobación de cambios en el volumen tumoral
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 3, 7, 10 y 14 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 4).
Ejemplo experimental 4.3. Análisis de supervivencia
Además, se identificó que en cuanto a supervivencia, los ratones del grupo experimental presentaron el mejor periodo de supervivencia y la tasa de supervivencia (FIG. 5). A partir de estos resultados, se identificó que se presentó un efecto significativo en un caso donde también se administró hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de CTLA-4 a ratones trasplantados con células de cáncer de mama.
Ejemplo experimental 5. Identificación del efecto anticancerígeno del virus oncolítico (WOTS-418), inhibidor de PD-L1, e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer de mama: 4T1 (II) Ejemplo experimental 5.1. Producción de células de cáncer de mama de ratón trasplantadas a ratones y administración de fármacos
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor de PD-L1 (CD152, BioXCell), se realizó un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer de mama.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas 4T1 (Korea Cell Line Bank) a 1x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta que alcanzó entre 50 mm3 a 100 mm3, y luego se inició la administración del virus oncolítico derivado del virus vaccinia de la cepa Western Reserve (WOTS-418). La cepa Western Reserve tiene una capacidad proliferativa más fuerte en un modelo de aloinjerto que la cepa Wyeth.
Los ratones trasplantados con células de cáncer de mama de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 6). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de PD-L1 (300 pg/ratón), el grupo que recibió administración intratumoral del virus oncolítico (WOTS-418, 1x107 pfu) y el grupo que recibió coadministración del virus oncolítico (WOTS-418, 1x107 pfu) y el inhibidor de PD-L1 se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (WOTS-418, 1x107 pfu), el inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea (30 mg/kg) se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral dos veces; el inhibidor de PD-L1 se administró por vía intraperitoneal los días 3, 5, 7 y 9; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 6 veces por semana.
Ejemplo experimental 5.2. Comprobación de cambios en el volumen tumoral
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 3, 7, 10 y 14 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo en el Ejemplo experimental 5.1. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 5). En particular, se identificó que en un caso donde se realizó una comparación del volumen tumoral antes del sacrificio del ratón, el grupo experimental presentó un volumen tumoral que es aproximadamente un 30 % más pequeño que el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico y el inhibidor de PD-L1.
A partir de estos resultados, se identificó que se presentó un efecto sinérgico en la supresión del cáncer de mama de ratón en un caso donde también se administró hidroxiurea junto con la coadministración de un virus oncolítico y un inhibidor del punto de control inmunitario (inhibidor de PD-L1).
Ejemplo experimental 5.3. Análisis de supervivencia
Se analizó una tasa de supervivencia de 30 días para los ratones de cada grupo en el Ejemplo experimental 5.1. Como resultado, se identificó que los ratones del grupo experimental tuvieron una tasa de supervivencia mayor que la de los ratones de los grupos de control negativo y positivo.
Ejemplo experimental 6. Análisis de supervivencia del virus oncolítico (WR, WOTS-418), inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer colorrectal: CT-26 I
Para identificar la seguridad de la coadministración del virus vaccinia de la cepa Western Reserve (WR), un inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea, se analizó un período de supervivencia usando ratones trasplantados con células de cáncer colorrectal.
En primer lugar, los ratones Balb/c adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego se le trasplantó por vía subcutánea una línea celular de cáncer colorrectal de ratón (CT-26) (Korea Cell Line Bank) a 1x106 células. Después de 7 días, se administró por vía intraperitoneal el virus oncolítico (WR) y el inhibidor de PD-L1, y se administró hidroxiurea diariamente durante 5 días a partir del día siguiente. Por otra parte, el virus vaccinia de la cepa Western Reserve tiene una capacidad proliferativa más fuerte en un modelo de aloinjerto que el virus vaccinia de la cepa Wyeth.
Los ratones trasplantados con células de cáncer colorrectal de ratón producidos se dividieron en 5 grupos (n = 13). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió el inhibidor de PD-L1 (200 pg/ratón) solo y el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (WOTS-418) e hidroxiurea (30 mg/kg) se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la coadministración del virus oncolítico (WR, 1x106 pfu; o WOTS-418, 1x107 pfu), el inhibidor de PD-L1 e hidroxiurea se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus oncolítico se administró por vía intratumoral una vez; el inhibidor de PD-L1 se administró por vía intraperitoneal los días 1, 4, 8 y 11; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 5 veces por semana.
Se analizaron las curvas de supervivencia de los ratones de cada grupo. Como resultado, se observó que los ratones del grupo experimental tuvieron el período de supervivencia más largo en comparación con los ratones de los grupos de control negativo y positivo. A partir de estos resultados, se identificó que la seguridad mejoró en un caso de coadministración de un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea.
Ejemplo experimental 7. Análisis de supervivencia con el virus vaccinia de la cepa Western Reserve (WR), inhibidor de CTLA-4 e hidroxiurea en ratones trasplantados con células de cáncer renal: Renca (IV)
Para identificar un efecto adicional causado por la administración de hidroxiurea tras la coadministración del virus vaccinia de la cepa Western Reserve y un inhibidor de CTLA-4 (B7-H1, BioXCell), que es uno de los inhibidores del punto de control inmunitario, se llevó a cabo un experimento usando ratones trasplantados con células de cáncer renal.
En primer lugar, ratones Balb/c (hembras, 8 semanas de edad) adquiridos de ORIENT BIO (Busan, Corea) fueron sometidos a un período de aclimatación de una semana y luego fueron aloinjertados con la línea de células cancerosas Renca (Korea Cell Line Bank) a 5x106 células. Se observó el volumen tumoral hasta que alcanzó entre 30 mm3 a 50 mm3, y luego se inició la administración del virus vaccinia cepa Western Reserve (WR). El virus vaccinia de la cepa Western Reserve tiene una capacidad proliferativa más fuerte en un modelo de aloinjerto que el virus vaccinia de la cepa Wyeth.
Los ratones trasplantados con células de cáncer renal de ratón producidos se dividieron en 4 grupos (n = 4). El grupo que recibió administración intraperitoneal de solución salina se estableció como grupo de control negativo, el grupo que recibió coadministración del virus vaccinia cepa Western Reserve (WR, 1x105 pfu) e hidroxiurea (30 mg/kg), y el grupo que recibió coadministración del virus vaccinia cepa Western Reserve y el inhibidor de CTLA-4 (150 pg/ratón) se establecieron como grupos de control positivo. Además, el grupo que recibió la administración del virus vaccinia de la cepa Western Reserve, el inhibidor de CTLA-4 y la hidroxiurea se estableció como grupo experimental. En este caso, el virus vaccinia de la cepa Western Reserve se administró por vía intratumoral una vez y el inhibidor de CTLA-4 se administró por vía intraperitoneal los días 2, 4. 6, y 8; y la hidroxiurea se administró por vía intraperitoneal 4 veces por semana.
Los volúmenes tumorales se midieron los días 0, 3 y 7 después de la administración del fármaco a los ratones de cada grupo. Como resultado, se identificó que el volumen tumoral en los ratones del grupo experimental se suprimió significativamente en comparación con el volumen tumoral en los ratones de los grupos de control positivo (FIG. 6).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende como principios activos:
un virus oncolítico, en la que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en la que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa;
un inhibidor del punto de control inmunitario; e
hidroxiurea.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el virus vaccinia es una de las siguientes cepas del virus vaccinia: Western Reserve (WR), virus vaccinia de Nueva York (NYVAC), Wyeth (Junta de Salud de la Ciudad de Nueva York; NYCBOH), LC16m8, Lister, Copenhague, Tian Tan, URSS, TashKent, Evans, División de Salud Internacional-J (IHD-J) y División de Salud Internacional-White (IHD-W).
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el virus oncolítico se obtiene suprimiendo además al menos un gen en el virus de tipo salvaje o insertando al menos un gen extraño en el mismo, opcionalmente
en la que el al menos un gen en el virus de tipo salvaje es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en el gen del factor de crecimiento de vaccinia, el gen WR53.5, el gen F13.5L, el gen F14.5, el gen A56R, el gen B18R y combinaciones de los mismos, o
en la que el al menos un gen extraño es un gen que codifica la timidina cinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), una variante de HSV-TK, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), citosina desaminasa (CD), carboxilesterasa 1, carboxilesterasa 2, interferón beta (INF-p), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o receptor 2 de somatostatina.
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor del punto de control inmunitario es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-PD-L2, anticuerpo de control LTF2, anticuerpo anti-LAG3, anticuerpo anti-A2aR, anticuerpo antiTIGIT, anticuerpo anti-TIM-3, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-VISTA, anticuerpo anti-CD47, anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo antiKIR, anticuerpo anti IDO y combinaciones de los mismos.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el cáncer es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de piel, cáncer de timo, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas y combinaciones de los mismos.
6. Un kit para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende:
una primera composición que comprende un virus oncolítico como principio activo, en la que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en la que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa;
una segunda composición que comprende hidroxiurea como principio activo; y
una tercera composición que comprende un inhibidor del punto de control inmunitario como principio activo.
7. Un virus oncolítico, un inhibidor del punto de control inmunitario e hidroxiurea para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el método comprende administrar a un individuo con cáncer el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea, en el que el virus oncolítico se deriva del virus vaccinia, en el que el virus vaccinia es un virus recombinante obtenido mediante la deleción del gen de la timidina cinasa.
8. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que el virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea se coadministran de manera simultánea, secuencial o en orden inverso, o
en el que la hidroxiurea se administra antes, durante o después de la administración del virus oncolítico.
9. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que la hidroxiurea se administra de 3 a 5 días antes de la administración del virus oncolítico y se administra de forma continua una vez al día durante 9 a 28 días después de la administración del virus oncolítico.
10. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que el inhibidor del punto de control inmunitario se administra después de la administración del virus oncolítico.
11. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que el inhibidor del punto de control inmunitario se administra de forma continua al menos una vez a la semana durante 1 semana a 10 semanas después de la administración del virus oncolítico.
12. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que la hidroxiurea se administra en una dosis de 10 mg/kg/día a 90 mg/kg/día, o en el que el virus oncolítico se administra en una dosis de 1x105 pfu a 1x1010 pfu.
13. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que el virus oncolítico se administra al individuo a intervalos de 7 a 30 días.
14. El virus oncolítico, el inhibidor del punto de control inmunitario y la hidroxiurea para su uso según la reivindicación 7, en el que la hidroxiurea se administra por vía intraperitoneal o intravenosa, o
en el que el virus oncolítico se administra por vía intratumoral, intraperitoneal o intravenosa.
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