ES3041500T3 - Methods of treating solid tumors by combination therapy - Google Patents

Methods of treating solid tumors by combination therapy

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ES3041500T3 ES17764159T ES17764159T ES3041500T3 ES 3041500 T3 ES3041500 T3 ES 3041500T3 ES 17764159 T ES17764159 T ES 17764159T ES 17764159 T ES17764159 T ES 17764159T ES 3041500 T3 ES3041500 T3 ES 3041500T3
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de tumores sólidos o linfáticos, que comprenden la administración local de un virus oncolítico en la zona del tumor y la administración sistémica de un inmunomodulador (incluida una combinación de inmunomoduladores). Los métodos pueden incluir, además, la administración local de un segundo inmunomodulador (incluida una combinación de inmunomoduladores) en la zona del tumor. También se proporcionan composiciones y kits para estos métodos de terapia oncológica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de tumores sólidos mediante terapia de combinación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la inmunoterapia contra el cáncer que comprende la administración de virus oncolíticos y uno o más inmunomoduladores.
Antecedentes de la invención
El sistema inmunitario humano, tanto innato como adaptativo, es un sistema extremadamente complejo que aún no se ha utilizado con éxito para combatir el cáncer. Una explicación es que, puesto que los cánceres por lo general se desarrollan en las últimas etapas de la vida, el desarrollo de una respuesta inmunitaria para contrarrestar el cáncer no es vital para la teoría de supervivencia del más apto en el proceso evolutivo. Con toda probabilidad, los diferentes aspectos del sistema inmunitario humano no están diseñados específicamente para ese propósito, que significa destruir células que se consideran "propias". Incluso después de una extirpación extensa del tumor primario, sigue siendo un problema prevenir la formación de metástasis, ya sea por crecimiento de micrometástasis ya presentes en el momento de la cirugía o por la formación de nuevas metástasis por células tumorales o células madre tumorales que no se han eliminado totalmente o que se han vuelto a unir después de la cirugía. Esencialmente, para estadios más avanzados del cáncer, la cirugía y/o la radioterapia sólo pueden ocuparse de las lesiones macroscópicas, mientras que en la mayoría de los pacientes sus cánceres reaparecerán y no serán susceptibles de recibir terapias adicionales.
Más recientemente, la FDA ha aprobado dos agentes inmunoterápicos contra el cáncer de próstata y el melanoma. El primer agente, PROVENGE®, utiliza una molécula de fusión g M-CSF con un antígeno prostático para activar las células mononucleares o presentadoras de antígenos de pacientes con cáncer en estadio avanzadoin vitroy es capaz de prolongar la supervivencia global de estos pacientes. El segundo agente es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4, que demostró producir un efecto potenciador profundo en la generación de linfocitos T efectores. También se ha demostrado que un virus oncolítico CG0070 desencadena una respuesta completa a largo plazo entre pacientes con cáncer de vejiga después de una serie de seis tratamientos intravesicales semanales (véase Burke JM,et al.Journal of Urology Dec, 188 (6) 2391-7, 2012).
Los métodos actuales de inmunoterapia contra el cáncer enfrentan diversos desafíos fundamentales. Por ejemplo, normalmente, los linfocitos T inmunitarios específicos de tumor en pacientes con cáncer, incluso cuando están presentes, sólo aparecen con baja frecuencia de forma sistémica. La razón probable es que la antigenicidad y la inmunogenicidad específica de los antígenos tumorales de los cánceres comunes son generalmente débiles, así como la presencia de una abrumadora cantidad de actividades supresoras a través de citocinas y células reguladoras, tales como T reg, macrófagos asociados a tumores, etc. Adicionalmente, se ha comprobado que los conceptos más antiguos de utilizar componentes no específicos para potenciar la respuesta inmunitaria contra componentes específicos tienen poco éxito, ya que la capacidad del cuerpo humano para generar respuestas inmunitarias muy específicas contra sus propias células es limitada por naturaleza. Después de todo, la mayoría de las células cancerosas no son lo suficientemente inmunogénicas como para ser diferentes de las células normales. Esta respuesta inmunitaria deriva de componentes inmunitarios no específicos, incluso si se genera, también será de corta duración.
Por al menos las razones analizadas anteriormente, durante décadas se han probado, sin mucho éxito, vacunas terapéuticas contra el cáncer preformuladas ein vitroque utilizan antígenos tumorales y adyuvantes disponibles. Existe una clara necesidad de métodos de inmunoterapia contra el cáncer con mayor eficacia.
Burke, J.,et al.(2012) J. Urology, 188: págs. 2391-2397 describe un primer estudio de fase 1 en seres humanos del CG0070, un adenovirus oncolítico que expresa GM-CSF, para el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo-invasivo. Una entrada de ClinicalTrials.gov del 21 de septiembre de 2011 divulga un estudio de eficacia del adenovirus recombinante para el cáncer de vejiga no músculo-invasivo (BOND)-NCT01438112. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Breve sumario de la invención
La presente solicitud proporciona, en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz del virus oncolítico; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador, en donde el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF, y en donde el virus oncolítico es CG0070.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el virus oncolítico y el inmunomodulador se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de la administración del inmunomodulador. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después de la administración del inmunomodulador. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inmunomodulador se administran simultáneamente.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el método comprende además administrar por vía local en el sitio del tumor (tal como directamente en el tumor o en el tejido que tiene el tumor) un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un agente inmunoestimulante seleccionado del grupo que consiste en activadores de OX40, 4-1BB y CD40. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el inmunomodulador se administra antes o después de la administración del segundo inmunomodulador.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente que comprenden además administrar por vía local en el sitio del tumor un segundo inmunomodulador, el método comprende además administrar (tal como por vía sistémica o por vía local al sitio del tumor) un tercer inmunomodulador. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, lAg -3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante seleccionado del grupo que consiste en activadores de OX40, 4-1BB y CD40. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y el tercer inmunomodulador se administran simultáneamente, tal como en la misma composición. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y el tercer inmunomodulador se administran secuencialmente.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el método comprende además administrar por vía local en el sitio del tumor una composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-p-maltósido (DDM).
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el individuo se somete a una terapia previa antes de la administración del virus oncolítico y del inmunomodulador. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia. En algunas realizaciones, la terapia previa comprende la administración de un agente terapéutico, tal como un agente que aumenta el nivel de citocinas implicadas en una vía inmunogénica, y/o un agente que provoca disfunción o daño a un componente estructural de un tumor. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-VEGF, una hialuronidasa, CCL21 y N-dodecil-p-maltósido. En algunas realizaciones, la terapia previa se proporciona a una dosis que es insuficiente para tratar el tumor.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el método comprende además administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas son autólogas. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas son alógenas. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas proceden de una estirpe celular tumoral. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se inactivan por irradiación. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se administran simultáneamente, tal como en una única composición. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se mezclan inmediatamente antes de la administración.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el tumor sólido es cáncer de vejiga, tal como cáncer de vejiga músculo-invasivo o cáncer de vejiga no músculo-invasivo. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra por vía intravesical.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el individuo tiene una alta expresión de uno o más biomarcadores en el tumor. En algunas realizaciones, el uno o más biomarcadores se seleccionan de PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, el uno o más biomarcadores se seleccionan de CD80, CD83, CD86 y antígenos de HLA-Clase II en células dendríticas maduras derivadas de tumores. En algunas realizaciones, el uno o más biomarcadores se seleccionan de CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCR7, CCL5, CCL8, SOD2, MT2A, OASL, GBP1, HES4, MTIB, MTIE, MTIG, MTIH, GADD45A, LAMP3 y miR-155.
En algunas realizaciones de acuerdo con uno cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, el individuo es un individuo humano.
Otro aspecto de la presente solicitud proporciona un kit para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un individuo, comprendiendo dicho kit la combinación como se define en el presente documento y un dispositivo para administrar por vía local el virus oncolítico en el sitio del tumor.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones adjuntas. Ha de entenderse que una, algunas, o todas las propiedades de las diferentes realizaciones descritas en el presente documento pueden combinarse para formar otras realizaciones de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un diagrama esquemático de CG0070 y del adenovirus de tipo silvestre (ts) de tipo 5. CG0070 se basa en el adenovirus de serotipo 5, pero el promotor endógeno E1a y la región codificante E3 de 19 kD se han reemplazado por el promotor humano E2F-1 y una región codificante de ADNc de GM-CSF humano, respectivamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un individuo administrando por vía local en el sitio de un tumor una cantidad eficaz del virus oncolítico CG0070, y administrando por vía sistémica de una cantidad eficaz de un inmunomodulador que es un inhibidor de PD-1 (incluyendo una combinación de inmunomoduladores, tales como un agente inmunoestimulante y/o un inhibidor de puntos de control inmunitario). El uso puede comprender además la administración local del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). Por ejemplo, un tumor de ejemplo adecuado para los métodos descritos en el presente documento es el cáncer de vejiga, y el virus oncolítico puede administrarse por vía intravesical, mientras que el inmunomodulador puede administrarse por vía intravenosa.
La presente invención proporciona un sistema de vacuna contra el cáncer"in vivo"en tiempo real y en vivo generado dentro de un cuerpo humano mediante el suministro local (tal como intratumoral) de un virus oncolítico en combinación con el suministro sistémico (tal como intravenoso) de un inmunomodulador. Una característica distintiva de la presente invención es el virus oncolítico, que tiene tanto un promotor específico de la célula tumoral unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación, como un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, GM-CSF. De este modo, la administración local del virus oncolítico permite tanto la infección específica del tumor por el virus como el suministro local simultáneo de la molécula relacionada con el sistema inmunitario en el sitio tumoral. Combinado además con el suministro sistémico del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y opcionalmente la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), el sistema de vacuna contra el cáncer puede proporcionar los componentes terapéuticos en las cantidades eficaces correctas, en el momento correcto y en las secuencias correctas al tumor y al cuerpo humano para provocar una respuesta inmunitaria potenciada contra el tumor.
Por lo tanto, se cree que la combinación descrita en el presente documento permitiría explotar plenamente las reacciones oncolíticas e inmunogénicas en el individuo, y aumentar el potencial terapéutico de la inmunoterapia contra el cáncer. Ha de entenderse por un experto habitual en la materia que los métodos de terapia de combinación descritos en el presente documento requieren que un agente o composición se administre junto con otro agente. La dosificación, la pauta posológica, las vías de administración y la secuencia de administración de cada agente de la terapia de combinación descrita en el presente documento (tal como el virus oncolítico y cada inmunomodulador) pueden optimizarse independientemente para proporcionar unos resultados terapéuticos óptimos. Los métodos también pueden combinarse además con la administración local de células tumorales inactivadas, y/o pretratamiento, tal como la radiación local o la administración local de citocinas, quimiocinas u otro agente terapéutico beneficioso, para aumentar las probabilidades de éxito de la terapia.
En un aspecto, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz del virus oncolítico; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz del inmunomodulador, en donde el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1; en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF y en donde el virus oncolítico es CG0070.
Se divulga un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico, b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores); y c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. Se describe un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico; b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y c) administrar por vía intravesical en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario.
También se proporcionan kits útiles para los métodos descritos en el presente documento. En un aspecto, se proporciona un kit para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende la combinación como se define en las reivindicaciones y un dispositivo para administrar por vía local el virus oncolítico en el sitio del tumor.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo resultados clínicos. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes: aliviar uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, disminuir el alcance de la enfermedad, estabilizar la enfermedad (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad), prevenir o retrasar la diseminación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad, prevenir o retrasar la recidiva de la enfermedad, reducir la tasa de recidiva de la enfermedad, retrardar o ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorar la patología, proporcionar una remisión (parcial o total) de la enfermedad, disminuir la dosis de una o más de otras medicaciones necesarias para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia. "Tratamiento" también abarca una reducción de las consecuencias patológicas del cáncer. Los métodos de la invención contemplan uno cualquiera o más de estos aspectos de tratamiento.
"Entorno adyuvante" se refiere a un entorno clínico en el que un individuo ha tenido antecedentes de cáncer, y en general (pero no necesariamente) ha respondido a la terapia, que incluye, pero sin limitación, cirugía (por ejemplo, resección quirúrgica), radioterapia y quimioterapia. El tratamiento o la administración en el "entorno adyuvante" se refiere a un modo de tratamiento posterior.
"Entorno neoadyuvante" se refiere a un entorno clínico en que el método se realiza antes de la terapia primaria/definitiva. En el presente documento, entorno neoadyuvante también se refiere a cualquier modalidad terapéutica de "preparación del sitio tumoral" que se use junto con, de una manera secuencial, los componentes terapéuticos (por ejemplo, virus oncolítico y uno o más inmunomoduladores; o virus oncolítico, uno o más inmunomoduladores y células tumorales inactivadas) como se describe en esta invención.
La expresión "cantidad eficaz" utilizada en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad especificado, tal como mejorar, paliar, aliviar y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia al cáncer, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se contraiga y/o disminuya la velocidad de crecimiento tumoral (tal como para suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada en cáncer. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del cáncer. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recidiva. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la tasa de recidiva en el individuo. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño tumoral; (iii) inhibir, retardar, ralentizar hasta cierto punto y, preferentemente, detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir la aparición y/o la recidiva del tumor; (vii) retrasar la aparición y/o la recidiva del tumor; (viii) reducir la tasa de recidiva del tumor y/o (ix) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados al cáncer. Como se entiende en la técnica, una "cantidad eficaz" puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para conseguir el criterio de valoración de tratamiento deseado.
"Junto con" o "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, tal como la administración de un virus oncolítico descrito en el presente documento además de la administración del otro agente (tal como uno o más inmunomoduladores, células tumorales inactivadas, etc.) al mismo individuo en el marco del mismo plan de tratamiento. Por ello, "junto con" o "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después del suministro de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
La expresión "administración simultánea", como se usa en el presente documento, significa que una primera terapia y una segunda terapia en una terapia de combinación se administran al mismo tiempo. Cuando la primera y la segunda terapia se administran simultáneamente, la primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia está contenida en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
Como se usa en el presente documento, la expresión "administración secuencial" o "en secuencia" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación de tiempo, por ejemplo, de más de aproximadamente 1 minuto, tal como más de aproximadamente cualquiera de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 o más minutos. En algunos casos, la expresión "administración secuencial" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación temporal de no más de aproximadamente 1 día, tal como más de aproximadamente cualquiera de 1 día a 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas o más semanas. Cualquiera de la primera terapia o la segunda terapia puede administrarse en primer lugar. La primera y la segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o en diferentes envases o kits.
La expresión "administrado inmediatamente antes de" significa que la primera terapia se administra no más de aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 10, 5 o 1 minutos antes de la administración de la segunda terapia. La expresión "administrado inmediatamente después de" significa que la primera terapia se administra no más de aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 15, 10 o 1 minutos después de la administración de la segunda terapia.
Como se usa en el presente documento, "específico", "especificidad", o "selectivo" o "selectividad" como se usan al describir un compuesto como inhibidor, significa que el compuesto interactúa preferentemente con (por ejemplo, se une a, modula e inhibe) una diana particular (por ejemplo, una proteína y una enzima) que con una no diana.
Los términos "transducción" y "transfección" como se usan en el presente documento incluyen todos los métodos conocidos en la técnica que utilizan un agente infeccioso (tal como un virus) u otros medios para introducir ADN en las células para la expresión de una proteína o molécula de interés. Además de un virus o un agente similar a un virus, existen métodos de transfección basados en productos químicos, tales como los que usan fosfato de calcio, dendrímeros, liposomas o polímeros catiónicos (por ejemplo, DEAE-dextrano o polietilenimina); métodos no químicos, tales como electroporación, compresión celular, sonoporación, transfección óptica, impalefeccion, fusión de protoplastos, suministro de plásmidos o transposones; métodos basados en partículas, tales como usar un cañón de genes, magnetofección o transfección asistida por imán, bombardeo de partículas; y métodos híbridos, tales como nucleofección.
La expresión "preparación del sitio tumoral", como se usa en el presente documento, describe una única modalidad de tratamiento o la combinación de más de una modalidad de tratamiento que se ha de usar junto con los componentes terapéuticos (por ejemplo, virus oncolítico y uno o más inmunomoduladores; o virus oncolítico, uno o más inmunomoduladores y células tumorales inactivadas) de manera secuencial, y en la que la modalidad o modalidades de tratamiento se están aplicando directa o indirectamente (por ejemplo, a través de una terapia IV) en el sitio tumoral (tal como células cancerosas o el tejido que contiene las células cancerosas). Las modalidades de tratamiento de ejemplo para preparaciones del sitio tumoral incluyen, pero sin limitación, la administración de moléculas relacionadas con el sistema inmunitario, la irradiación y la administración de agentes terapéuticos. Todas las preparaciones del sitio tumoral descritas en el presente documento pueden incluir la administración de una única molécula o agente, o una combinación de más de una molécula y/o agente.
Se entiende que las realizaciones de la invención descrita en el presente documento incluyen realizaciones "que consisten" y/o "que consisten esencialmente en".
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que se refieren a ese valor o parámetro en sí. Por ejemplo, una descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Como se usa en el presente documento, la referencia a "no" un valor o parámetro generalmente significa y describe "distinto de" un valor o parámetro. Por ejemplo, el método no se usa para tratar el cáncer de tipo X significa que el método se usa para tratar el cáncer de tipos distintos del X.
La expresión "aproximadamente X-Y" utilizada en el presente documento tiene el mismo significado que "de aproximadamente X a aproximadamente Y".
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una", "o", y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Métodos de tratamiento de un tum or sólido
La presente invención proporciona, en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido (tal como el cáncer de vejiga) en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz del virus oncolítico; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz del inmunomodulador, en donde el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1; en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF y en donde el virus oncolítico es CG0070. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico es sólo una parte, o partes, del virus oncolítico de tipo silvestre que puede provocar infección, inflamación o efectos similares a la infección. En algunas realizaciones, el virus es competente para la replicación. En algunas realizaciones, el virus se replica preferentemente en una célula tumoral. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico es competente para la replicación. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor de E2F-1 humano, por ejemplo, un promotor E2F-1 que comprende la secuencia nucleotídica expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
Los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar por vía local en el sitio del tumor la molécula relacionada con el sistema inmunitario GM-CSF. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario induce células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B y/o linfocitos T auxiliares foliculares. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es expresada por el virus oncolítico. Por ejemplo, el virus oncolítico puede comprender un ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario y el ácido nucleico puede estar en el vector vírico o en un vector separado.
La presente invención se basa en parte en resultados no publicados de ensayos clínicos de los presentes inventores. Sin estar sujetos a ninguna teoría o hipótesis, se cree que el virus oncolítico vírico, CG0070, que está específicamente diseñado para replicarse sólo en las células cancerosas, proporciona la "cantidad correcta" de GM-CSF en los sitios tumorales y en "tiempo real" durante la muerte de las células cancerosas. Se cree que este suministro "en" el sitio tumoral de GM-CSF por el virus oncolítico durante la muerte de las células cancerosas es vital para que las células presentadoras de antígenos maduren y presenten antígenos establecidos, neoantígenos y antígenos de ruptura de tolerancia (TBA, por sus siglas en inglés) de esta mezcla de muerte celular a los linfocitos T activados. En este escenario terapéutico se necesita la cantidad correcta de GM-CSF en el sitio tumoral, porque una dosis elevada de GM-CSF dejaría al sistema inmunitario sin foco y desencadenaría un aumento instantáneo de los supresores locales y sistémicos; mientras que una dosis baja de g M-CSF no sería suficiente para la activación del proceso inflamatorio y de las células inmunitarias relacionadas. Se cree que un equilibrio delicado en el sitio tumoral que implica la cantidad correcta de GM-CSF y la mezcla de células cancerosas "vivas" en el sitio provoca una respuesta inmunitaria adaptativa específica para las células cancerosas. Por lo tanto, un virus oncolítico que sea específico para el cáncer y oncolítico, y en combinación con la cantidad correcta de GM-CSF u otras moléculas relacionadas con el sistema inmunitario apropiadas, ya sean expresadas por el virus oncolítico o secretadas por las defensas del organismo en respuesta a cualquier virus oncolítico durante la muerte celular, la infección o la inflamación, suministrado "en" los sitios tumorales, se consideran una opción ideal para una inmunoterapia eficaz contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario mejora la respuesta inmunitaria en el individuo. Las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario pueden incluir, pero sin limitación, una citocina, una quimiocina, un factor de crecimiento de células madre, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias (CSF), eritropoyetina, trombopoyetina, factor de necrosis tumoral-alfa (TNF), TNF-p, factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, interferón-lambda, factor de crecimiento de células madre designado "factor S1", hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento humano de N-metionilo, hormona del crecimiento bovino, hormona paratiroidea, tiroxina, insulina, proinsulina, relaxina, prorrelaxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona estimulante tiroidea (TSH), hormona luteinizante (LH), factor de crecimiento hepático, prostaglandina, factor de crecimiento de fibroblastos, prolactina, lactógeno placentario, proteína OB, sustancia inhibidora mulleriana, péptido asociado a gonadotropina de ratón, inhibina, activina, factor de crecimiento endotelial vascular, integrina, NGF-p, factor de crecimiento de plaquetas, TGF-alfa, TGF-beta, factor de crecimiento similar a insulina I, factor de crecimiento similar a insulina II, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, angiostatina, trombospondina, endostatina, linfotoxina, talidomida, lenalidomida o pomalidomida.
Las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario pueden usarse solas o en combinación. Por ejemplo, puede usarse cualquier número (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más) de moléculas relacionadas con el sistema inmunitario simultáneamente o secuencialmente.
El virus oncolítico de la presente invención comprende un vector vírico que comprende una o más secuencias de ácido nucleico que codifican al menos una (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5 o más) molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E1 o un promotor E3.
En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
El virus oncolítico es CG0070.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el adenovirus se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el adenovirus se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el adenovirus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, CG0070 se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, CG0070 se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) en el sitio del tumor.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) analizados anteriormente se administran secuencialmente, es decir, la administración del virus oncolítico se administra antes o después de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas antes de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) antes de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas después de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) después de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran uno inmediatamente después del otro (por ejemplo, en un plazo de 5 minutos o menos entre las dos administraciones). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente antes de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente después de la administración del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores).
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran simultáneamente a través de composiciones separadas.
Los inmunomoduladores analizados en el presente documento incluyen tanto agentes inmunoestimulantes como inhibidores de puntos de control inmunitario. El inmunomodulador puede ser uno de cualquiera de las modalidades moleculares conocidas en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, aptámero, ARNm, ARNip, microARN, ARNhc, péptido, anticuerpo, anticalina, ácido nucleico esférico, TALEN, nucleasa de dedos de cinc, CRISPR/Cas9 y molécula pequeña.
El inmunomodulador utilizado en las reivindicaciones es un inhibidor de puntos de control inmunitario que es un inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un ligando natural o modificadas por ingeniería genética de una molécula inhibidora de puntos de control inmunitario, incluyendo, por ejemplo, ligandos de PD-1 (por ejemplo, PD-L1, PD-L2). En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en, anti-PD-1 (por ejemplo, Nivolumab, Pidilizumab, Pembrolizumab, BMS-936559, atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), anti-PD-L1 (por ejemplo, KY-1003 (EP20120194977). En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo antagonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de un único inmunomodulador. Se divulgan los inmunomoduladores enumerados en la Tabla 1, en donde el inmunomodulador se administra con la misma vía de administración, y/o dosis, y/o frecuencia de dosificación, y/o duración, y/o pauta de mantenimiento que se enumeran en la Tabla 1. Se divulgan los inmunomoduladores enumerados en la Tabla 1, en donde el inmunomodulador se administra con distinta vía de administración, y/o dosis, y/o frecuencia de dosificación, y/o duración, y/o pauta de mantenimiento que se enumeran en la Tabla 1.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de al menos dos (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inmunomoduladores. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran simultáneamente, tal como en una única composición. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inhibidores de puntos de control. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende cualquier número (tal como 1,2, 3, 4, 5, 6 o más) de inhibidores de puntos de control inmunitario y cualquier número (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, los al menos dos inmunomoduladores comprenden uno o más inmunomoduladores seleccionados de la Tabla 1. Por ejemplo, en alguna realización, el método comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (tal como un virus, por ejemplo, un virus oncolítico); y b) administrar por vía sistémica al individuo una cantidad eficaz de un primer inmunomodulador sistémico (tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario); y c) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador sistémico (tal como un agente inmunoestimulante).
En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de cualquier número (tal como 1, 2, 3, 4 o más) de inmunomoduladores adicionales (en lo sucesivo en el presente documento denominados el "segundo inmunomodulador" o "inmunomodulador local", mientras que el inmunomodulador en dicho contexto se denomina en el presente documento "primer inmunomodulador", "inmunomodulador sistémico" o "inmunomodulador") en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y el segundo inmunomodulador tienen la misma diana. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y el segundo inmunomodulador son la misma molécula inmunomoduladora. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y el segundo inmunomodulador tienen la misma diana, pero son de modalidades diferentes. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y el segundo inmunomodulador son moléculas inmunomoduladoras diferentes. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y el segundo inmunomodulador no tienen la misma diana. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario y el segundo inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario y el segundo inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante y el segundo inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante y el segundo inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el método comprende la administración local de una combinación de al menos dos inmunomoduladores locales. En los casos en los que se administran más de un inmunomodulador sistémico y más de un inmunomodulador local, cualquiera de los más de un inmunomodulador sistémico puede tener la misma diana o ser el mismo inmunomodulador que un inmunomodulador local.
La administración de los inmunomoduladores puede ser de cualquier secuencia, incluyendo la administración sistémica simultánea del primer inmunomodulador o inmunomoduladores y la administración local del segundo inmunomodulador o inmunomoduladores, y la administración secuencial de los inmunomoduladores, entre los cuales al menos un inmunomodulador se administra por vía sistémica, por ejemplo, administrar en primer lugar el segundo inmunomodulador o inmunomoduladores por vía local (tal como por vía intratumoral) en el sitio del tumor seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador o inmunomoduladores, o administrar en primer lugar el primer inmunomodulador o inmunomoduladores por vía sistémica (tal como por vía intravenosa) seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador o inmunomoduladores. Los inmunomoduladores administrados simultáneamente a través de la misma vía de administración pueden administrarse como una única composición. Por ejemplo, los inmunomoduladores pueden mezclarse antes de (tal como inmediatamente antes de, por ejemplo, en menos de aproximadamente 10, 5 o 1 minutos antes de) la administración de la composición única.
La administración local del virus oncolítico y la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) pueden ser simultáneas o secuenciales. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes o después de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas antes de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) antes de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas después de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) después de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran uno inmediatamente después del otro (por ejemplo, en un plazo de 5 minutos o menos entre las dos administraciones). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente antes de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente después de la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores).
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran simultáneamente a través de composiciones separadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran como una única composición. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se mezclan antes de (tal como inmediatamente antes de, por ejemplo, en menos de aproximadamente 10, 5 o 1 minutos antes de) la administración de la composición. En algunas realizaciones, la composición que comprende el virus oncolítico y el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se elabora previamente y se almacena durante al menos aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas o más antes de la administración.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz del inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores); y c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. El gen heterólogo es GM-CSF. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de segundos inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un primer inmunomodulador (un inhibidor de PD-1); y c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. El gen heterólogo es GM-CSF. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/o el segundo inmunomodulador se administran directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/o el segundo inmunomodulador se administran en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y el virus oncolítico se administran simultáneamente, tal como en la misma composición. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y el virus oncolítico se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador se administra después de la administración del segundo inmunomodulador. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador se administra antes de la administración del segundo inmunomodulador. En algunas realizaciones, la secuencia de la administración es la siguiente: administración local (tal como intratumoral) del virus oncolítico, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador, seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un primer inmunomodulador (un inhibidor de PD-1); c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un segundo inmunomodulador, y d) administrar (tal como por vía sistémica o por vía local en el sitio del tumor) una cantidad eficaz de un tercer inmunomodulador, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. El gen heterólogo es GM-CSF. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo y/o tercer inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo y/o tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/o el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador se administran directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/o el segundo inmunomodulador se administran en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador y/o el segundo inmunomodulador se administran por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador, y el virus oncolítico se administran simultáneamente, tal como en la misma composición. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador, y el virus oncolítico se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador se administra después de la administración del segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador se administra antes de la administración del segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador. En algunas realizaciones, la secuencia de la administración es la siguiente: administración local (tal como intratumoral) del virus oncolítico, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del tercer inmunomodulador, seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador. En algunas realizaciones, la secuencia de la administración es la siguiente: administración local (tal como intratumoral) del virus oncolítico, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador y el tercer inmunomodulador (por ejemplo, en la misma composición), seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador. En algunas realizaciones, la secuencia de la administración es la siguiente: administración local (tal como intratumoral) del virus oncolítico, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador, seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador, seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del tercer inmunomodulador. En algunas realizaciones, la secuencia de la administración es la siguiente: administración local (tal como intratumoral) del virus oncolítico, seguido de la administración local (tal como intratumoral) del segundo inmunomodulador, seguido de la administración sistémica (tal como intravenosa) del primer inmunomodulador y del tercer inmunomodulador (por ejemplo, en la misma composición).
El tercer inmunomodulador puede ser cualquiera de los inmunomoduladores descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador tiene la misma diana, tal como que es la misma molécula inmunomoduladora que el primer inmunomodulador, en donde el tercer inmunomodulador se administra por vía local en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador tiene la misma diana, tal como que es la misma molécula inmunomoduladora que el segundo inmunomodulador, en donde el tercer inmunomodulador se administra por vía sistémica. En algunas realizaciones, el primer inmunomodulador, el segundo inmunomodulador y el tercer inmunomodulador son diferentes, por ejemplo, teniendo dianas diferentes, siendo diferentes tipos de inmunomoduladores y/o siendo diferentes moléculas inmunomoduladoras.
En algunas realizaciones, en donde el punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4. En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-CTLA-4 conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, Ipilimumab, Tremelimumab y KAHR-102. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es YERVOY® (Ipilimumab). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti CTLA-4 es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo anti-CTLA-4 de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es una proteína lipocalina modificada por ingeniería genética que reconoce específicamente a CTLA-4 (tal como una molécula anticalina que se une específicamente a CTLA-4). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es un ligando natural o modificado por ingeniería genética de CTLA-4, tal como B7.1 o B7.2.
El inhibidor de puntos de control inmunitario requerido en las reivindicaciones es un inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-PD-1 conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, Nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559 y atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110 y TSR-042. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo anti-PD-1 de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes o derivados de las mismas. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un ligando natural o modificado por ingeniería genética de PD-1, tal como PD-L1 o PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de la interacción entre PD-1 y su ligando, por ejemplo, un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de un ligando de PD-1, tal como un inhibidor de PD-L1 (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-L1) o un inhibidor de PD-L2 (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-L2). En la presente invención puede usarse cualquiera de los inhibidores de la interacción entre PD-1 y su ligando, véanse, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.° US7709214, US7432059, US7722868, US8217149, US8383796 y US9102725. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una proteína de fusión de Fc que comprende un ligando de PD-1, tal como una fusión-Fc de PD-L2 (por ejemplo, AMP-224).
Por lo tanto, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, a MP-224), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de la interacción entre PD-1 y su ligando, tal como un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una proteína de fusión de Fc que comprende un ligando de PD-1, tal como una fusión-Fc de PD-L2 (por ejemplo, AMP-224). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario (tal como un inhibidor de CTLA-4) o un agente inmunoestimulante (por ejemplo, un activador de CD40 o un activador de 4-1BB). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario (tal como un inhibidor de CTLA-4) o un agente inmunoestimulante (por ejemplo, un activador de CD40 o un activador de 4-1BB).
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como el promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224). En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de la interacción entre PD-1 y su ligando, tal como un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una proteína de fusión de Fc que comprende un ligando de PD-1, tal como una fusión-Fc de PD-L2 (por ejemplo,<a>MP-224). En algunas realizaciones, el CG0070 se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el CG007 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un inhibidor del ligando de PD-1 (por ejemplo, PD-L1 y/o PD-L2). En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2. Los anticuerpos anti-PD-L1 de ejemplo incluyen, pero sin limitación, KY-1003, MCLA-145, RG7446 (también conocido como atezolizumab), BMS935559 (también conocido como MDX-1105), MPDL3280A, MEDI4736, Avelumab (también conocido como MSB0010718C) y STI-A1010. En algunas realizaciones, el anti-PD-L1 o anti-PD-L2 es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. En algunas realizaciones, el anti-PD-L1 o anti-PD-L2 es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2 de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2 es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2 es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes o derivados de las mismas. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un inhibidor (por ejemplo, péptido, proteína o molécula pequeña) tanto de PD-L1 como de PD-L2. Los inhibidores de ejemplo tanto de PD-L1 como de PD-L2 incluyen, pero sin limitación, AUR-012 y AMP-224. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 y el inhibidor de PD-L2 pueden usarse indistintamente en cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1, por ejemplo, KY-1003, MCLA-145, atezolizumab, BMS935559, MPDL3280A, MEDI4736, Avelumab o STI-A1010. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un inhibidor (por ejemplo, péptido, proteína o molécula pequeña) tanto de PD-L1 como de PD-L2, tal como AUR-012 y AMP-224. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como el promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2). En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1, por ejemplo, KY-1003, MCLA-145, atezolizumab, BMS935559, MPDL3280A, MEDI4736, Avelumab o STI-A1010. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un inhibidor (por ejemplo, péptido, proteína o molécula pequeña) tanto de PD-L1 como de PD-L2, tal como AUR-012 y AMP-224. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, el CG007 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intratumoral una cantidad eficaz de CG0070; b) administrar por vía intravenosa una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-L1 (tal como un anticuerpo antagonista anti-PD-L1, por ejemplo, atezolizumab); y c) administrar por vía intratumoral una cantidad eficaz de un inhibidor de CTLA-4 (tal como un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab). En algunas realizaciones, el CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se administra de aproximadamente mensualmente a aproximadamente quincenalmente (tal como aproximadamente una vez cada 2 semanas, aproximadamente una vez cada 3 semanas o aproximadamente una vez cada 4 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg (tal como cualquiera de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg semanalmente). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra inmediatamente después (por ejemplo, no más de 5 minutos después) de la administración de CG0070. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo antagonista de PD-L1, tal como atezolizumab. En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab (por ejemplo, YERVOY®). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es una proteína lipocalina modificada por ingeniería genética, por ejemplo, una anticalina que reconoce específicamente CTLA-4. En algunas realizaciones, al individuo se le administra además por vía intratumoral una cantidad eficaz de DDM como agente potenciador de la transducción en combinación con la administración de CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 se administran mediante inyección en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 se administran mediante inyección directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-L1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-L1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 a 6 semanas como un ciclo de tratamiento. En algunas realizaciones, el ciclo de tratamiento se repite cada aproximadamente dos o a aproximadamente tres meses. En algunas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, adenocarcinoma pancreático, cáncer de la vesícula biliar y de las vías biliares, cáncer de ovario, cáncer de cuello del útero, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de huesos, mesotelioma, cáncer de cerebro, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, cáncer de tiroides, carcinoma nasofaríngeo y melanoma. En algunas realizaciones, el tumor sólido ha sido refractario a la terapia previa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un activador de CD40, tal como un anticuerpo anti-CD40 agonista (por ejemplo, APX005M). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un activador de 4-1BB, tal como un anticuerpo anti-4-1BB agonista (por ejemplo, PF-05082566).
En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de CD40. En algunas realizaciones, el activador de CD40 es un anticuerpo anti-CD40 agonista. En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-CD40 conocidos, incluyendo, pero sin limitación, CP-870.893, Dacetuzumab (también conocido como SGN-40), ChiLob 7/4, APX005 y APX005M, BI-655064 y BMS-986090. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 agonista es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti CD40 agonista es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo anti-CD40 de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 agonista es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 agonista es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes o derivados de las mismas. En algunas realizaciones, el activador de CD40 es un ligando de CD40 natural o modificado, tal como CD40L. En algunas realizaciones, el activador de CD40 es un inhibidor de la interacción entre CD40 y CD40L. En algunas realizaciones, el activador de CD40 aumenta la señalización de CD40.
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender además una etapa de administración por vía local en el sitio del tumor una composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-p-maltósido (DDM). DDM es un tensioactivo no iónico compuesto por una maltosa derivatizada con una sola cadena de doce carbonos y actúa como un detergente suave y agente solubilizante. Se ha utilizado como aditivo alimentario y se sabe que potencia la permeación de la superficie mucosa en roedores, probablemente debido a su efecto sobre los GAG asociados a la membrana y las uniones estrechas.
La composición de pretratamiento puede administrarse directamente en el tumor o en un tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende una solución del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). La concentración adecuada de la composición de pretratamiento (tal como la solución DDM) incluye, pero sin limitación, aproximadamente uno cualquiera del 0,01 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento comprende cualquiera de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,5 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % del agente potenciador de la transducción (tal como DDM).
En algunas realizaciones, el pretratamiento (tal como DDM) se administra inmediatamente (tal como no más de 5 minutos) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 90 minutos, 2 horas, 3 horas o 4 horas antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente 2 horas antes de la administración del virus oncolítico.
Las dosis adecuadas para la composición de pretratamiento (tal como DDM) incluyen, pero sin limitación, aproximadamente cualquiera de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, de 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, de 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 2 mg/kg, de 2 mg/kg a 5mg/kg, de 5mg/kg a 10 mg/kg, de 10 mg/kg a 25 mg/kg, de 25 mg/kg a 50 mg/kg, de 50 mg/kg a 100 mg/kg, de 100 mg/kg a 150 mg/kg, de 150 mg/kg a 200 mg/kg, de 200 mg/kg a 250 mg/kg, de 250 mg/kg a 500 mg/kg o de 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis adecuada para la composición de pretratamiento es aproximadamente una cualquiera de 0,1 g, 0,2 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 5 g o 10 g del agente potenciador de la transducción (tal como DDM).
En algunas realizaciones, el individuo (por ejemplo, totalmente o solo en el sitio del tumor) se somete a una terapia previa antes de la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, la terapia previa es la preparación del sitio tumoral usando una o más (tal como 1, 2, 3, 4, 5 o más) modalidades de tratamiento, incluyendo, pero sin limitación, radioterapia, administración de una o más moléculas relacionadas con el sistema inmunitario, administración de otros agentes terapéuticos y combinaciones de los mismos. Se cree que añadir otras preparaciones de pretratamiento puede aumentar las posibilidades de éxito para los métodos descritos anteriormente. Sin estar sujetos a ninguna teoría o hipótesis, por ejemplo, la radiación local, con o sin efectos de linfoagotamiento, o la quimioterapia, pueden aumentar la posibilidad del proceso infeccioso, y pueden agotar los linfocitos Treg más sensibles en los sitios tumorales, reactivando de este modo los linfocitos T de memoria agotados o telorizados. De forma similar, las preparaciones del sitio tumoral antes o en concomitancia con la administración de la combinación de la invención en el sitio tumoral pueden implicar citocinas, quimiocinas, moléculas pequeñas y otros inmunomoduladores beneficiosos conocidos, tales como IL2, IL12, OX40, CD40 y agonista de 4-1BB. Estas modalidades de preparación del sitio tumoral pueden administrarse conjuntamente 0 en secuencia, dependiendo de las necesidades.
En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia (por ejemplo, con o sin quimioterapia). En algunas realizaciones, la radioterapia se combina con quimioterapia. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia de todo el cuerpo. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia sólo en los sitios tumorales. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia en los tejidos que tienen el tumor. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia únicamente en el sitio del tumor seleccionado para la administración local del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la terapia previa es radioterapia sólo en un tejido que tiene el tumor seleccionado para la administración local del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia es insuficiente para tratar las células tumorales. Por ejemplo, una dosis adecuada de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 60 Gy, 65 Gy, 70 Gy, 75 Gy, 80 Gy, 90 Gy o 100 Gy. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia no es superior a aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 60 Gy, 65 Gy, 70 Gy, 75 Gy, 80 Gy, 90 Gy o 100 Gy. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 25 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 35 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 40 Gy, de aproximadamente 40 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 50 Gy a aproximadamente 60 Gy, de aproximadamente 60 Gy a aproximadamente 70 Gy, de aproximadamente 70 Gy a aproximadamente 80 Gy, de aproximadamente 80 Gy a aproximadamente 100 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 40 Gy, de aproximadamente 1Gy a aproximadamente 25 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 60 Gy, de aproximadamente 60 Gy a aproximadamente 80 Gy o de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 60 Gy. La dosificación adecuada de la radioterapia también puede depender del tipo, estadio y ubicación del tumor.
En algunas realizaciones, la radioterapia se administra en más de una fracción, tal como aproximadamente una cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20 o más fracciones. En algunas realizaciones, las fracciones de radioterapia se administran en el transcurso de aproximadamente uno cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas o más. En algunas realizaciones, las fracciones de radioterapia se administran en el transcurso de uno cualquiera de aproximadamente 1 día a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, de aproximadamente 2 semana a aproximadamente 3 semanas, de aproximadamente 3 semana a aproximadamente 4 semanas, de aproximadamente 4 semana a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 5 semana a aproximadamente 6 semanas, de aproximadamente 6 semana a aproximadamente 7 semanas, de aproximadamente 2 semana a aproximadamente 4 semanas, de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 6 semanas o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas). En algunas realizaciones, la radioterapia se administra aproximadamente dos fracciones al día. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es de aproximadamente 1,8 Gy a aproximadamente 2 Gy al día, cinco días a la semana, para un adulto, o de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 1,8 Gy al día, cinco días a la semana para un niño. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 1,5 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 30 Gy, 40 Gy, 50 Gy o más. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 1,5 Gy, de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 2 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2,5 Gy, de aproximadamente 2,5 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 10 Gy o de aproximadamente 2 Gy a aproximadamente 20 Gy. En algunas realizaciones, la radioterapia se administra en una única fracción.
En algunas realizaciones, la radioterapia tiene como objetivo el linfoagotamiento, ya sea en una única fracción de dosis al día o en múltiples fracciones a lo largo de días o semanas. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se proporciona como irradiación corporal total. En algunas realizaciones, el linfoagotamiento sólo se proporciona en los sitios tumorales locales, o en los tejidos con el tumor. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se administra dos fracciones al día. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia de linfoagotamiento es de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2 Gy al día, cinco días a la semana, para un adulto, 0 de aproximadamente 0,5 Gy a aproximadamente 1,8 Gy al día, cinco días a la semana para un niño. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 1,5 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 30 Gy, 40 Gy, 50 Gy o más. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 1,5 Gy, de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 2 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2,5 Gy, de aproximadamente 2,5 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 10 Gy o de aproximadamente 2 Gy a aproximadamente 20 Gy. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se administra con o sin el uso de un agente quimioterápico, tal como, pero sin limitación, ciclofosfamida y fludarabina.
En la presente invención puede usarse cualquiera de los métodos conocidos de radioterapia, incluyendo, pero sin limitación, radioterapia de haz externo (EBRT o XRT, por sus siglas en inglés), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, terapia sistémica con radioisótopos (RIT, por sus siglas en inglés), radioterapia con fuente no sellada, radioterapia intraoperatoria (IORT, por sus siglas en inglés), radioterapia intraoperatoria dirigida (TARGIT, por sus siglas en inglés), radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés), terapia de arco volumétrico modulado (VMAT, por sus siglas en inglés), terapia de partículas y terapia de barrena.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene un tumor sólido, que comprende (a) administrar por vía local una radioterapia; b) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y c) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, la radioterapia se administra antes de la administración del virus oncolítico y/o el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, la radioterapia se administra aproximadamente de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 semana (por ejemplo, aproximadamente 2 días) antes de la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, la radioterapia y/o el virus oncolítico se administran directamente en el tumor sólido. En algunas realizaciones, la radioterapia y/o el virus oncolítico se administran en el tejido que tiene el tumor sólido. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, la terapia previa comprende la administración de un agente terapéutico. En algunas realizaciones, la dosificación del agente terapéutico es suficiente para tratar el tumor. En algunas realizaciones, la dosificación del agente terapéutico es insuficiente para tratar el tumor. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de agentes quimioterápicos conocidos en la técnica, por ejemplo, ciclosfamida.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de agentes que se dirigen a, o que bloquean, una vía de señalización celular conocida en la técnica, por ejemplo, un inhibidor de BRAF. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de terapias celulares conocidas en la técnica, por ejemplo, células TIL, linfocitos T/CAR y linfocitos T/TCR). En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que aumenta el nivel de citocinas implicadas en una vía inmunogénica. Cualesquiera de las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario descritas en el presente documento pueden usarse como agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, citocinas tales como IL6, IL8 e IL18 (estas citocinas pueden tener acciones proinflamatorias y/o antiinflamatorias, o algunas pueden promover la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento tumoral), quimiocinas (tales como CCL21 que pueden favorecer la diseminación tumoral por aumento de las estructuras linfáticas), factores de crecimiento (tales como FLT3L), proteínas de choque térmico, inhibidores de cinasas de molécula pequeña (tales como el inhibidor de JAK2), inhibidores de IAP, activadores de STING (tales como CDN), PRRago (tal como CpG ODN (oligodesoxinucleótidos), Imiquimod o Poli I:C), estimuladores de TLR (tales como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675 o PF-7909) y estimuladores del RLR (tales como estimuladores de RIG-I, Mda5 o LGP2). En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que provoca disfunción o daño a un componente estructural de un tumor. Los agentes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, anticuerpo anti-VEGF, una hialuronidasa y n-dodecil-p-maltosida. En algunas realizaciones, el agente terapéutico induce células inmunitarias, tales como células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T (tal como los linfocitos T auxiliares foliculares).
Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en el presente documento, por ejemplo, agentes quimioterápicos, agentes dirigidos a las vías de señalización celular o que las bloquean, citocinas, quimiocinas, terapias celulares, etc., pueden administrarse directa o indirectamente (por ejemplo, a traves de administración intravenosa) en los sitios tumorales, ya sea individualmente o en combinación. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un individuo que tiene un tumor sólido, que comprende: (a) administrar por vía local un agente terapéutico (tal como una quimiocina o un PRRago); b) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y c) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el agente terapéutico comprende una quimiocina, tal como CCL21. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un PRRago, tal como un CpG ODN (por ejemplo, CpG 7909CCL21). En algunas realizaciones, el agente terapéutico está en una nanocápsula. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra antes de la administración del virus oncolítico y/o el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra aproximadamente de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 semana (por ejemplo, aproximadamente 2 días) antes de la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el agente terapéutico y/o el virus oncolítico se administran directamente en el tumor sólido. En algunas realizaciones, el agente terapéutico y/o el virus oncolítico se administran en el tejido que tiene el tumor sólido. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o local en el sitio del tumor) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
Las dosificaciones adecuadas para el virus oncolítico dependen de factores tales como la naturaleza del virus oncolítico, el tipo de tumor sólido que se está tratando y las vías de administración. Como se usa en el presente documento, "partículas", en relación con un virus oncolítico, significa el número colectivo de unidades físicas singulares del virus oncolítico (tal como un virus o una bacteria). Este número puede convertirse en, o es equivalente a, otro número que significa unidades de título infeccioso, por ejemplo, unidad formadora de placas (ufp) o unidad internacional, mediante ensayos de infectividad como se sabe en la técnica. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente una cualquiera de 1x105 partículas, 1x106 partículas, 1x107 partículas, 1x108 partículas, 1x109 partículas, 1x1010 partículas, 2x1010 partículas, 5x1010 partículas, 1x1011 partículas, 2x1011 partículas, 5x1011 partículas, 1x1012 partículas, 2x1012 partículas, 5x1012 partículas, 1x1013 partículas, 2x1013 partículas, 5x1013 partículas, 1x1014 partículas o 1x1015 partículas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de una cualquiera de aproximadamente 1x105 partículas a aproximadamente 1x106 partículas, de aproximadamente 1x106 partículas a aproximadamente 1x107 partículas, de aproximadamente 1x107 partículas a aproximadamente 1x108 partículas, de aproximadamente 1x108 partículas a aproximadamente 1x109 partículas, de aproximadamente 1x109 partículas a aproximadamente 1x1010 partículas, de aproximadamente 1x1010 partículas a aproximadamente 1x1011 partículas, de aproximadamente 1x1011 partículas a aproximadamente 5x1011 partículas, de aproximadamente 5x1011 partículas a aproximadamente 1x1012 partículas, de aproximadamente 1x1012 partículas a aproximadamente 2x1012 partículas, de aproximadamente 2x1012 partículas a aproximadamente 5x1012 partículas, de aproximadamente 5x1012 partículas a aproximadamente 1x1013 partículas, de aproximadamente 1x1013 partículas a aproximadamente 1x1014 partículas o de aproximadamente 1x1014 partículas a aproximadamente 1x1015 partículas.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra diariamente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra al menos aproximadamente uno cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o 7x (es decir, diariamente) por semana. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente sin interrupción; semanalmente, dos de cada tres semanas; semanalmente tres de cada cuatro semanas; una vez cada dos semanas; una vez cada 3 semanas; una vez cada 4 semanas; una vez cada 6 semanas; una vez cada 8 semanas, mensualmente o cada dos a 12 meses. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente uno cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente uno cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en la pauta posológica. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración no es superior a aproximadamente una semana.
La administración del virus oncolítico puede ser durante un período de tiempo prolongado, tal como de aproximadamente un mes a aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante un período de al menos aproximadamente uno cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 u 84 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra durante un período de al menos 4 semanas o 6 semanas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente durante cuatro semanas cada 3 meses. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente durante 6 semanas cada 3 meses.
Las dosificaciones adecuadas del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) dependen de factores tales como la naturaleza del inmunomodulador o combinación de inmunomoduladores, el tipo de tumor sólido que se está tratando y las vías de administración. Las dosis de ejemplo del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) incluyen, pero sin limitación, aproximadamente una cualquiera de 1 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 20 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2 o más. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se incluye en uno cualquiera de los siguientes intervalos: de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/m2, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/m2, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/m2, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/m2, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg/m2, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/m2, de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 mg/m2, de aproximadamente 500 a aproximadamente 750 mg/m2 o de aproximadamente 750 a aproximadamente 1000 mg/m2. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es aproximadamente una cualquiera de 1 pg/kg, 2 pg/kg, 5 pg/kg, 10 pg/kg, 20 pg/kg, 50 pg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg o más. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es una cualquiera de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 5 pg/kg, de aproximadamente 5 pg/kg a aproximadamente 10 pg/kg, de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 50 pg/kg, de aproximadamente 50 pg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg/kg, de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 0,4 mg/kg, de aproximadamente 0,4 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es aproximadamente una cualquiera de 1 pg, 10 pg, 50 pg, 100 pg, 500 pg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg, 24 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg o 1000 mg. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es una cualquiera de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 50 10 pg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 100 pg, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 1000 mg.
Cuando se administra por vía local en el sitio tumoral, en algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el segundo y el tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) administrada por sitio tumoral no es superior a aproximadamente una cualquiera de 10 jg , 50 jg , 100 jg , 500 jg , 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg, 24 mg, 50 mg o 100 mg. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el segundo y el tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) administrada por vía local por sitio tumoral es una cualquiera de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 50 jg , de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 100 jg , de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 500 jg , de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 10 mg. En algunas realizaciones, la dosis del inmunomodulador (incluyendo el segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) administrada por vía local por sitio tumoral se basa en el tamaño del tumor.
En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra diariamente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra al menos aproximadamente uno cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o 7x (es decir, diariamente) por semana. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra semanalmente sin interrupción; semanalmente, dos de cada tres semanas; semanalmente tres de cada cuatro semanas; una vez cada dos semanas; una vez cada 3 semanas; una vez cada 4 semanas; una vez cada 6 semanas; una vez cada 8 semanas, mensualmente o cada dos a 12 meses. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente uno cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15, días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente uno cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en la pauta posológica. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración no es superior a aproximadamente una semana. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra con la misma pauta posológica que el virus oncolítico. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra con una pauta posológica diferente a la del virus oncolítico. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente durante cuatro semanas.
La administración del inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) puede realizarse durante un período de tiempo prolongado, tal como de aproximadamente un mes a aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra durante un período de al menos aproximadamente uno cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 u 84 meses. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra durante un período de al menos 3 semanas o 6 semanas.
Las vías de administración de ejemplo del virus oncolítico, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores), la terapia previa y/o las composiciones de pretratamiento incluyen, pero sin limitación, las vías intratumoral, intravesical, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracraneal, intrapleural, subcutánea y epidérmica, o pueden suministrarse en los ganglios linfáticos, espacios corporales, órganos o tejidos que se sabe que contienen dichas células cancerosas vivas (tal como inyecciones intrahepáticas o intrapancreáticas). En algunas realizaciones, la administración local se realiza mediante la inyección directa del agente o agentes en el tumor. En algunas realizaciones, la administración local se realiza mediante la inyección directa del agente o agentes en un sitio próximo a las células tumorales. En algunas realizaciones, la administración sistémica se realiza a través de infusión intravenosa. La vía específica de administración depende de la naturaleza del tumor sólido y se analiza adicionalmente a continuación en el contexto de los distintos tipos de tumor.
En algunas realizaciones, en donde el virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo combinaciones de inmunomoduladores) se administran por vía intratumoral (por ejemplo, inyección intratumoral), el volumen total administrado no es superior a aproximadamente uno cualquiera de 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,5 ml, 5 ml o 10 ml. En algunas realizaciones, el volumen del virus oncolítico y/u opcionalmente del segundo inmunomodulador (incluyendo combinaciones de inmunomoduladores) para la administración intratumoral (tal como inyección intratumoral) por sitio tumoral depende del tamaño del sitio tumoral. El tamaño tumoral puede medirse como el volumen tumoral o la dimensión más larga del tumor. Por ejemplo, para un tumor cuya dimensión más larga es superior a aproximadamente 5 cm, el volumen de administración intratumoral no es superior a aproximadamente 2 ml; para un tumor cuya dimensión más larga es de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 5 cm, el volumen de administración intratumoral es de aproximadamente 1 ml; para un tumor cuya dimensión más larga es de aproximadamente 0,75 cm a aproximadamente 2 cm, el volumen de administración intratumoral es de aproximadamente 0,5 ml; y para un tumor cuya dimensión más larga es inferior a aproximadamente 0,75 cm, el volumen de administración intratumoral es de aproximadamente 0,1 ml. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo combinaciones de inmunomoduladores) se administran en todos los sitios tumorales. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo combinaciones de inmunomoduladores) se administran en aproximadamente uno cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más sitios tumorales. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo las combinaciones de inmunomoduladores) se administran en el sitio tumoral de mayor tamaño.
Los tumores sólidos o linfáticos analizados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcomas y carcinomas tales como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, sacronomasinovioma uterino, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello del útero, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma.
En algunas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer epidermoide de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata y melanoma. Los métodos son aplicables a tumores sólidos de todos los estadios, incluyendo los estadios, I, II, III y IV, de acuerdo con los grupos de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). En algunas realizaciones, el tumor sólido es un: cáncer en estadio inicial, cáncer no metastásico, cáncer primario, cáncer avanzado, cáncer localmente avanzado, cáncer metastásico, cáncer en remisión, cáncer en un entorno adyuvante o cáncer en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, el tumor sólido es operable localizado, inoperable localizado o inoperable. En algunas realizaciones, el tumor sólido o linfático es operable localizado u operable limítrofe. En algunas realizaciones, el cáncer ha sido refractario a la terapia previa.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es un cáncer de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma epidermoide en la cabeza y el cuello. En algunas realizaciones, el cáncer de cabeza y cuello es un cáncer hipofaríngeo, cáncer de laringe, cáncer de labios y de la cavidad bucal, cáncer de cuello epidermoide metastásico con tumor primario oculto, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo, cáncer de senos paranasales y cavidad nasal o cáncer de glándulas salivales. En algunas realizaciones, el cáncer epidermoide de cabeza y cuello es un cáncer de cabeza y cuello en estadio inicial, cáncer de cabeza y cuello no metastásico, cáncer de cabeza y cuello avanzado, cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, cáncer de cabeza y cuello metastásico, cáncer de cabeza y cuello en remisión, cáncer de cabeza y cuello en entorno adyuvante o cáncer de cabeza y cuello en entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, el cáncer de cabeza y cuello es en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido de cabeza y cuello que tiene el tumor de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo immunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo immunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo immunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido de cabeza y cuello próximo al tumor de cabeza y cuello.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama en estadio inicial, cáncer de mama no metastásico, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama en estadio IV, cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en remisión, cáncer de mama en un contexto adyuvante o cáncer de mama en un contexto neoadyuvante. En algunas realizaciones, el cáncer de mama está en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, el cáncer de mama está en un estadio avanzado. En algunas realizaciones, el cáncer de mama (que puede ser HER2-positivo o HER2-negativo) incluye, por ejemplo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama en estadio IV, cáncer de mama localmente avanzado y cáncer de mama metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama triple negativo. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intramamaria en el tejido mamario que tiene el tumor de mama. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intramamaria directamente en el tumor de mama. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de mama. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intramamaria en el tejido mamario próximo al tumor de mama.
En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma de células renales. En algunas realizaciones, el carcinoma de células renales es un adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el carcinoma de células renales es un carcinoma de células renales de células claras, carcinoma de células renales papilar (también llamado carcinoma de células renales cromófilo), carcinoma de células renales cromófobo, carcinoma de células renales del conducto colector, carcinoma de células renales granulares, carcinoma de células renales granulares mixto, angiomiolipomas renales o carcinoma de células renales fusiformes. En algunas realizaciones, el carcinoma de células renales está en cualquiera de los estadios I, II, III o IV, de acuerdo con los grupos de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrarrenal en el tejido renal que tiene el tumor renal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrarrenal directamente en el tumor renal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor renal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrarrenal en el tejido renal próximo al tumor renal.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un sarcoma, tumor neuroendocrino, cáncer microcítico o cáncer ductal. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata está en cualquiera de los cuatro estadios, A, B, C o D, de acuerdo con el sistema de estadificación de Jewett. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraprostática en el tejido prostático que tiene el tumor de próstata. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraprostática directamente en el tumor de próstata. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de próstata. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraprostática en el tejido prostático próximo al tumor de próstata.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés). Los ejemplos de NSCLC incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, tumores pulmonares neuroendocrinos y carcinoma epidermoide (por ejemplo. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapulmonar en el tejido pulmonar que tiene el tumor de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón microcítico (SCLC, siglas del inglés). En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapulmonar directamente en el tumor de pulmón. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de pulmón. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapulmonar en el tejido pulmonar próximo al tumor de pulmón.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es melanoma. En algunas realizaciones, el melanoma cutáneo es un melanoma de diseminación superficial, melanoma sobre lentigo maligno, melanoma nodular, melanoma de mucosas, melanoma polipoide, melanoma desmoplásico, melanoma amelánico, melanoma de tejidos blandos o melanoma lentiginoso acral. En algunas realizaciones, el melanoma está en cualquiera de los estadios I, II, III o IV, de acuerdo con los grupos de estadificación del American Joint Committee on Cáncer (AJCC). En algunas realizaciones, el melanoma es recidivante. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido cutáneo que tiene el tumor de melanoma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor de melanoma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de melanoma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido pulmonar próximo al tumor de melanoma.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario es cáncer epitelial de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario está en estadio I (por ejemplo, estadio IA, IB o IC), estadio II (por ejemplo, estadio HA, HB o IIC), estadio III (por ejemplo, estadio IIIA, HIB o HIC) o estadio IV. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraovárica en el tejido ovárico que tiene el tumor de ovario. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraovárica directamente en el tumor de ovario. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de ovario. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraovárica en el tejido ovárico próximo al tumor de ovario.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es una neoplasia quística serosa, neoplasia quística mucinosa, neoplasia mucinosa papilar intraductal, adenocarcinoma pancreático, carcinoma adenoescamoso, carcinoma epidermoide, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado con células gigantes, neoplasia pseudopapilar sólida, cáncer ampular o tumor neuroendocrino pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas es un adenocarcinoma pancreático. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapancreática en el tejido pancreático que tiene el tumor pancreático. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapancreática directamente en el tumor pancreático. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor pancreático. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrapancreática en el tejido pancreático próximo al tumor pancreático.
En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de endometrio. En algunas realizaciones, el cáncer de endometrio es adenocarcinoma, carcinosarcoma, carcinoma epidermoide, carcinoma indiferenciado, carcinoma de células pequeñas o carcinoma de transición. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraendometrial en el tejido endometrial que tiene el tumor endometrial. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraendometrial directamente en el tumor endometrial. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor endometrial. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intraendometrial en el tejido endometrial próximo al tumor endometrial.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es cáncer colorrectal. En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es adenocarcinoma, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, leiomisarcoma, melanoma o carcinoma epidermoide. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido colorrectal que tiene el tumor colorrectal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor colorrectal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor colorrectal. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido colorrectal próximo al tumor colorrectal.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, el HCC es HCC en estadio temprano, HCC no metastásico, HCC primario, HCC avanzado, HCC localmente avanzado, HCC metastásico, HCC en remisión o HCC recidivante. En algunas realizaciones, el HCC es localizado operable (es decir, tumores que están confinados a una porción del hígado que permite una extirpación quirúrgica completa), localizado inoperable (es decir, los tumores localizados pueden ser inoperables debido a que están implicadas estructuras de vasos sanguíneos cruciales o debido a que el hígado está afectado), o inoperable (es decir, los tumores implican a todos los lóbulos del hígado y/o se han diseminado para implicar a otros órganos (por ejemplo, pulmón, ganglios linfáticos, hueso). En algunas realizaciones, el HCC es, de acuerdo con las clasificaciones de TNM, un tumor en estadio I (un único tumor sin invasión vascular), un tumor en estadio II (un único tumor con invasión vascular o tumores múltiples, ninguno mayor de 5 cm), un tumor en estadio III (tumores múltiples, cualquiera mayor de 5 cm o tumores en los que está implicada la rama principal de venas portales o hepáticas), un tumor en estadio IV (tumores con invasión directa de órganos adyacentes distintos de la vesícula biliar, o perforación del peritoneo visceral), tumor N1 (metástasis en los ganglios linfáticos regionales) o tumor M1 (metástasis a distancia). En algunas realizaciones, el HCC es, de acuerdo con los criterios de estadificación de la AJCC (American Joint Commission on Cancer), HCC en estadio T1, T2, T3 o T4. En algunas realizaciones, el HCC es uno cualquiera de carcinomas de células hepáticas, variantes fibrolaminares de HCC y colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrahepática en el tejido hepático que tiene el HCC. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrahepática directamente en el HCC. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del HCC. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrahepática en el tejido próximo al HCC.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es mesotelioma. En algunas realizaciones, el mesotelioma es mesotelioma pleural, mesotelioma peritoneal, mesotelioma pericárdico o mesotelioma que afecta al tejido mesotelial que recubre otros órganos. En algunas realizaciones, el mesotelioma es mesotelioma benigno o mesotelioma maligno. En algunas realizaciones, el mesotelioma es mesotelioma epitelial, mesotelioma sarcomatoide, mesotelioma bifásico o mesotelioma papilar. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido mesotelial que tiene el mesotelioma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el mesotelioma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del mesotelioma. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido mesotelial próximo al mesotelioma.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es un tumor cerebral. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral primario o un tumor cerebral secundario (o metastásico). En algunas realizaciones, el tumor cerebral es glioma (tal como astrocitoma, oligodendroglioma o ependimoma), meningioma, schwannoma, craneofaringioma, tumor de células germinales o tumor de la región pineal. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido cerebral que tiene el tumor cerebral. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor cerebral. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor cerebral. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido cerebral próximo al tumor cerebral.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es un tumor de la vesícula biliar y de las vías biliares. En algunas realizaciones, el tumor de la vesícula biliar y de las vías biliares es carcinoma, adenocarcinoma, colangiocarcinoma, tumor papilar, carcinoma microcítico (neuroendocrino), carcinoma adenoescamoso o rabdomiosarcoma. En algunas realizaciones, el tumor de la vesícula biliar y de las vías biliares es carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma de vías biliares extrahepáticas o carcinoma de vías biliares intrahepáticas. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido de la vesícula biliar o de las vías biliares que tiene el tumor de la vesícula biliar y de las vías biliares. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor de la vesícula y de las vías biliares. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de la vesícula y de las vías biliares. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido de la vesícula biliar o de las vías biliares próximo al tumor de la vesícula biliar y de las vías biliares.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es fibrosarcoma adulto, sarcoma alveolar de las partes blandas, angiosarcoma, sarcoma de células claras, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma epiteloide, sarcoma fibromixoide, liposarcoma, mesenquimoma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (por ejemplo, neurofibrosarcoma, schwannoma maligno o sarcoma neurogénico), mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma pleomórfico indiferenciado, dermatofibrosarcoma protuberante, fibromatosis, hemangioendotelioma, fibrosarcoma infantil, tumor fibroso solitario, elastofibroma, fibroma, histocitoma fibroso, tumor del glomus, tumor de células granulares, hemangioma, hibernoma, lipoma, leiomioma, leiomioma, lipoblastoma, mixoma, neurofibroma, neuroma, PEComa, rabdomioma, schwannoma, tumor tenosinovial de células gigantes, tumor de células fusiformes o afecciones similares a tumores de los tejidos blandos. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido que tiene el sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido próximo al sarcoma de tejidos blandos.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es un tumor uterino. En algunas realizaciones, el tumor uterino es carcinoma uterino, sarcoma uterino (tal como sarcoma del estroma endometrial, sarcoma indiferenciado o leiomiosarcoma uterino) o carcinosarcoma uterino (tal como tumor mesodérmico mixto maligno o tumor mülleriano mixto maligno). En algunas realizaciones, el tumor uterino es un tumor fibroide, tal como leiomioma, adenofibroma o adenomioma. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrauterina en el tejido uterino que tiene el tumor uterino. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrauterina directamente en el tumor uterino. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor uterino. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrauterina en el tejido uterino próximo al tumor uterino.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es un tumor de cuello del útero. En algunas realizaciones, el tumor de cuello del útero es carcinoma epidermoide, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrade cuello del útero en el tejido de cuello del útero que tiene el tumor de cuello del útero. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrade cuello del útero directamente en el tumor de cuello del útero. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor de cuello del útero. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección intrade cuello del útero en el tejido de cuello del útero próximo al tumor de cuello del útero.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es un tumor tiroideo. En algunas realizaciones, el tumor tiroideo es un tumor tiroideo diferenciado (tal como el carcinoma papilar, carcinoma folicular o carcinoma de células de Hurthle), carcinoma medular de tiroides, carcinoma anaplásico, sarcoma tiroideo o tumor paratiroideo. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido tiroideo que tiene el tumor tiroideo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el tumor tiroideo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del tumor tiroideo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido tiroideo próximo al tumor tiroideo.
En algunas realizaciones, de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el tumor sólido es carcinoma nasofaríngeo. En algunas realizaciones, el carcinoma nasofaríngeo es carcinoma epidermoide queratinizante, carcinoma diferenciado no queratinizante o carcinoma indiferenciado, tumor de la cavidad oral y orofaríngeo, tumor de la cavidad nasal y de los senos paranasales, o tumor de las glándulas salivales. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido nasofaríngeo que tiene el carcinoma nasofaríngeo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en el carcinoma nasofaríngeo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección directamente en los sitios metastásicos del carcinoma nasofaríngeo. En algunas realizaciones, la administración del virus oncolítico, y/o el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o la composición de pretratamiento se realiza mediante inyección en el tejido nasofaríngeo próximo al carcinoma nasofaríngeo.
En algunas realizaciones, el individuo es un individuo humano. En algunas realizaciones, el individuo que se está tratando para el tumor sólido se ha identificado como que tiene una o más de las afecciones descritas en el presente documento. La identificación de las afecciones como se describen en el presente documento por un médico experto es una rutina en la técnica (por ejemplo, a través de análisis de sangre, radiografías, ecografía, exploraciones por CT, exploraciones por PET, exploraciones por PET/CT, exploraciones por MRI, exploraciones por PET/MRI, exploraciones con radioisótopos de medicina nuclear, endoscopia, biopsia, angiografía, angiografía por CT, etc.) y también puede ser sospechado por el individuo o por otros, por ejemplo, debido al crecimiento tumoral, hemorragia, ulceración, dolor, ganglios linfáticos agrandados, tos, ictericia, hinchamiento, pérdida de peso, caquexia, sudoración, anemia, fenómenos paraneoplásicos, trombosis, etc. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para uno cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento basándose en uno o más de varios factores de riesgo y/o enfoques de diagnóstico apreciados por el experto, incluyendo, pero sin limitación, el perfil genético, antecedentes familiares, antecedentes médicos (por ejemplo, aparición de afecciones relacionadas y antecedentes de infecciones víricas), el estilo o los hábitos de vida.
En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para uno cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento basándose en el nivel de expresión de uno o más biomarcadores, incluyendo, pero sin limitación, moléculas de puntos de control inmunitario, moléculas coestimuladoras, citocinas, quimiocinas, otras moléculas relacionadas con el sistema inmunitario y antígenos de HLA-Clase II. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para el tratamiento basándose en el nivel de expresión (por ejemplo, un nivel de expresión alto) de una o más moléculas inhibidoras de puntos de control inmunitario, incluyendo, pero sin limitación, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR, 2B4 y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para los métodos de tratamiento basándose en el nivel de expresión (por ejemplo, nivel de expresión bajo) de una o más moléculas de puntos de control inmunitario estimuladoras o moléculas coestimuladoras, incluyendo, pero sin limitación, OX40, 4-1BB, CD40 y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para el tratamiento basándose en el nivel de expresión (por ejemplo, nivel de expresión alto) de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en PD-1, PD-L1 y PD-L2 en el tumor (tal como células tumorales y/o células inmunitarias dentro del tumor). En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para el tratamiento basándose en el nivel de expresión (por ejemplo, nivel de expresión alto) de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en CD80, CD83, CD86 y antígenos de HLA-Clase II en células dendríticas maduras derivadas de tumores. En algunas realizaciones, el individuo se selecciona para el tratamiento basándose en el nivel de expresión (por ejemplo, nivel de expresión alto) de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCR7, CCL5, CCL8, SOD2, MT2A, OASL, GBP1, HES4, MTIB, MTIE, MTIG, MTIH, GADD45A, LAMP3 y miR-155.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una expresión elevada de una o más moléculas de punto de control inmunitario inhibidoras. En algunas realizaciones, el individuo tiene una expresión baja de una o más moléculas estimuladoras de puntos de control inmunitario y/o moléculas coestimuladoras. En algunas realizaciones, el individuo tiene una expresión elevada de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en PD-1, PD-L1 y PD-L2 en el tumor (tal como células tumorales y/o células inmunitarias dentro del tumor). En algunas realizaciones, PD-L1 y PD-L2 pueden usarse indistintamente como biomarcador para seleccionar pacientes o como ligando para inhibir PD-1. En algunas realizaciones, el individuo tiene una expresión elevada de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en CD80, CD83, CD86 y antígenos de HLA-Clase II en células dendríticas maduras derivadas de tumores. Los antígenos de HLA-Clase II de ejemplo incluyen, pero sin limitación, antígenos específicos del tumor y antígenos asociados al tumor expresados en el tumor sólido, tales como PSA para el tumor de próstata, alfa fetoproteína para el HCC, CEA para el adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el individuo tiene una expresión elevada de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCR7, CCL5, CCL8, SOD2, MT2A, OASL, GBP1, HES4, MTIB, MTIE, MTIG, MTIH, GADD45A, LAMP3 y miR-155. En algunas realizaciones, el método comprende además evaluar el nivel de expresión de uno o más biomarcadores en el individuo. En algunas realizaciones, el método se ajusta basándose en el nivel de expresión de uno o más biomarcadores.
El nivel de expresión de un biomarcador puede medirse al nivel de ácido nucleico (por ejemplo, número de copias de genes, nivel de metilación de ADN o remodelación de cromatina, nivel de ARNm), o nivel de proteínas, incluyendo el nivel de modificación postraduccional de la proteína, tal como el nivel de fosforilación de la proteína correspondiente al biomarcador. El nivel de expresión puede determinarse usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, ls métodos adecuados para determinar el nivel de expresión de ARNm de un biomarcador incluyen, pero sin limitación, la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés), PCR cuantitativa, micromatrices y secuenciación de ARN. Por ejemplo, los métodos adecuados para determinar el nivel de expresión proteica de un biomarcador incluyen, pero sin limitación, inmunohistoquímica, transferencia Western y métodos de espectroscopia de masas.
El nivel de expresión del biomarcador puede determinarse usando una muestra fresca o archivada del individuo, incluyendo, pero sin limitación, el tejido tumoral sólido, un tejido normal adyacente en el tejido tumoral sólido o linfático, un tejido normal distal en el tejido tumoral sólido o linfático, o linfocitos de sangre periférica. En algunas realizaciones, la muestra es tejido tumoral sólido o linfático. En algunas realizaciones, la muestra es una biopsia que contiene células tumorales, tal como la aspiración con aguja fina de células tumorales. En algunas realizaciones, las células biopsiadas se centrifugan hasta formar un sedimento, se fijan y se incluyen en parafina antes del análisis. En algunas realizaciones, las células biopsiadas se congelan instantáneamente antes del análisis. En algunas realizaciones, la muestra es un fluido corporal, tal como una muestra de sangre o una muestra de plasma. En algunas realizaciones, la muestra comprende una célula cancerosa metastásica circulante. En algunas realizaciones, la muestra se obtiene clasificando las células tumorales circulantes (CTC) de la sangre.
En algunas realizaciones, los niveles de expresión de uno o más biomarcadores en una población celular específica del individuo se determinan usando una muestra del individuo. En algunas realizaciones, la muestra comprende células inmunitarias aisladas o derivadas del tumor sólido o linfático. Las células inmunitarias de ejemplo que son relevantes para la determinación de la expresión de biomarcadores incluyen, pero sin limitación, células dendríticas (tales como células dendríticas inmaduras o maduras), linfocitos B, linfocitos T (tales como linfocitos Th1, linfocitos Th2, linfocitos Th17, linfocitos T NK, linfocitos Treg, etc.), linfocitos citolíticos naturales (NK), monocitos, macrófagos, neutrófilos y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la muestra comprende linfocitos infiltrantes de tumores. En algunas realizaciones, la muestra comprende células dendríticas maduras derivadas de tumores. La población celular específica puede aislarse de una muestra, tal como una muestra tumoral (por ejemplo, una biopsia o resección tumoral) o un fluido corporal (por ejemplo, una muestra de sangre), usando métodos conocidos en la técnica, tales como métodos de citometría de flujo basados en la expresión de moléculas específicas de la superficie celular en la población celular.
El nivel de expresión alto o bajo de un biomarcador se determina en comparación con un nivel de expresión convencional del biomarcador conocido en la técnica (por ejemplo, un nivel normal clínicamente aceptado en un ensayo normalizado), o en comparación con el nivel de expresión del biomarcador en una muestra de control. En algunas realizaciones, el nivel de expresión del biomarcador en un individuo se compara con el nivel de expresión del biomarcador en múltiples muestras de control. En algunas realizaciones, se usan múltiples muestras de control para generar una estadística que se usa para clasificar el nivel del biomarcador en un individuo con el tumor sólido. Las muestras de control pueden obtenerse de las mismas fuentes (por ejemplo, individuos y tejidos) y métodos que las muestras que no son de control. En algunas realizaciones, la muestra de control se obtiene de un individuo diferente (por ejemplo, un individuo que no tiene el tumor sólido; un individuo que tiene una forma benigna o menos avanzada del tumor sólido; y/o un individuo que comparte una etnia, edad y sexo similares). En algunas realizaciones, la muestra de control es un tejido o célula cultivada que se ha determinado que es un control adecuado. En algunas realizaciones, en donde la muestra es una muestra de tejido de tumor sólido, la muestra de control puede ser una muestra no cancerosa del mismo individuo. En algunas realizaciones, se usan múltiples muestras de control (por ejemplo, de diferentes individuos) para determinar un intervalo de niveles del biomarcador en un tejido, órgano o población celular particular. En algunas realizaciones, el nivel de expresión del biomarcador en una muestra del individuo se clasifica como alto, medio o bajo de acuerdo con un sistema de puntuación, tal como un sistema de puntuación basado en la inmunohistoquímica. En algunas realizaciones, la expresión alta del biomarcador es al menos aproximadamente una cualquiera de 1,5 veces, 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces, 1000 veces o más que el nivel de expresión del biomarcador en una muestra del individuo en comparación con una muestra de control. En algunas realizaciones, la expresión baja del biomarcador no es superior a aproximadamente una cualquiera del 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,1 %, 0,01 %, 0,001 % o menos del nivel de expresión del biomarcador en una muestra del individuo en comparación con una muestra de control. En algunas realizaciones, los niveles de expresión de dos o más biomarcadores se combinan, por ejemplo, usando un modelo estadístico para determinar una puntuación de expresión, para seleccionar o recomendar al individuo para el tratamiento.
Métodos de tratamiento del cáncer de vejiga mediante administraciones intravesicales
Puede usarse cualquiera de los métodos descritos anteriormente para tratar un cáncer de vejiga. En este contexto, la administración local del virus oncolítico puede abarcar la administración intravesical del virus oncolítico. La administración sistémica del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) puede abarcar la administración intravenosa del inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). Es más, la administración local del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) puede abarcar la administración intravenosa del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores).
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como intravesical o sistémica) de un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunomodulador, y/o el segundo inmunomodulador, y/o el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el virus oncolítico es competente para la replicación. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como intravesical o sistémica) de un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus oncolítico se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E3. La molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como intravesical o sistémica) de un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), en donde el promotor endógeno E1a de un adenovirus nativo se reemplaza por el promotor humano E2F-1, y la región codificante de 19 kD de E3 del adenovirus nativo se reemplaza por un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, el adenovirus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como intravesical o sistémica) de un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (e inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). En algunas realizaciones, CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como intravesical o sistémica) de un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador y/o el tercer inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una diversidad afecciones cancerosas de vejiga. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga de grado bajo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga de grado alto. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es músculo invasivo (por ejemplo, T2, T3 o T4). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga no es invasivo (por ejemplo, Ta, T1, Cis, Cis con Ta y/o T1).
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma de células de transición o carcinoma urotelial (tal como carcinoma urotelial metastásico), incluyendo, pero sin limitación, tumores papilares y carcinomas planos. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial de la vejiga. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial del uréter. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial de la uretra. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial de la pelvis renal.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma epidermoide. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma no epidermoide. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma microcítico.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga en estadio inicial, cáncer de vejiga no metastásico, cáncer de vejiga no invasivo, cáncer de vejiga no músculo-invasivo, cáncer de vejiga primario, cáncer de vejiga avanzado, cáncer de vejiga localmente avanzado (tal como cáncer de vejiga localmente avanzado inoperable), cáncer de vejiga metastásico o cáncer de vejiga en remisión. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es operable localizado, inoperable localizado o inoperable. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer no músculoinvasivo de alto grado que ha sido refractario a la terapia de infusión dentro de la vejiga (intravesical) convencional.
Los métodos proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un individuo (por ejemplo, ser humano) al que se le ha diagnosticado o se sospecha que tiene cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo ha sido sometido a una resección tumoral. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado la cirugía. En algunas realizaciones, el individuo es médicamente inoperable. En algunas realizaciones, el individuo está en un estadio clínico de cáncer de vejiga Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b o T4. En algunas realizaciones, el individuo está en un estadio clínico de Tis, CIS, Ta o T1.
En algunas realizaciones, el individuo se ha tratado previamente por cáncer de vejiga (también denominada la "terapia previa"). En algunas realizaciones, el individuo se ha tratado previamente con una terapia convencional para el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, la terapia convencional previa es el tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, la terapia convencional previa es el tratamiento con mitomicina C. En algunas realizaciones, la terapia convencional previa es el tratamiento con interferón (tal como interferón-a). En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga en remisión, cáncer de vejiga progresivo o cáncer de vejiga recidivante. En algunas realizaciones, el individuo es resistente al tratamiento del cáncer de vejiga con otros agentes (tales como agentes a base de platino, BCG, mitomicina C y/o interferón). En algunas realizaciones, el individuo responde inicialmente al tratamiento del cáncer de vejiga con otros agentes (tales como agentes a base de platino o BCG) pero ha presentado progresión después del tratamiento.
En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga recidivante (tal como un cáncer de vejiga en el estadio clínico de Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b o T4) después de una terapia previa (tal como una terapia convencional previa, por ejemplo, el tratamiento con BCG). Por ejemplo, el individuo puede responder inicialmente al tratamiento con la terapia previa, pero desarrolla cáncer de vejiga después de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48 o 60 meses tras la interrupción de la terapia previa.
Cualquiera de los inmunomoduladores descritos en el presente documento, incluyendo agentes inmunoestimulantes e inhibidores de puntos de control inmunitario, puede usarse en la terapia de combinación para la administración sistémica o intravesical. El inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) puede ser de una cualquiera de las modalidades moleculares conocidas en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, aptámero, ARNm, ARNip, microARN, ARNhc, péptido, anticuerpo, anticalina, ácido nucleico esférico, TALEN, nucleasa de dedos de cinc, CRISPR/Cas9 y molécula pequeña.
En algunas realizaciones, el inmunomodulador (el segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un ligando natural o modificado por ingeniería genética de una molécula inmunoestimulante, incluyendo, por ejemplo, ligandos de OX40 (por ejemplo, OX40L), ligandos de CD-28 (por ejemplo, CD80, CD86), ligandos de I<c>O<s>(por ejemplo, B7RP1), ligandos de 4-1BB (por ejemplo, 4-1BBL, Ultra4-1BBL), ligandos de<c>D27 (por ejemplo, CD70), ligandos de CD40 (por ejemplo, CD40L) y ligandos de TCR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o clase II, IMCgp100). En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CD28 (por ejemplo, TGN-1412), anti-OX40 (por ejemplo, MEDI6469, MEDI-0562), anti-IcOs (por ejemplo, MEDI-570), anti-GITR (por ejemplo, TRX518, INBRX-110, NOV-120301), anti-41-BB (por ejemplo, BMS-663513, PF-05082566), anti-CD27 (por ejemplo, BION-1402, Varlilumab y hCD27.15), anti-CD40 (por ejemplo, CP870,893, BI-655064, BMS-986090, APX005, APX005M), anti-CD3 (por ejemplo, blinatumomab, muromonab) y anti-WHEM. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo agonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
El inmunomodulador es un inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (el segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un ligando natural o modificadas por ingeniería genética de una molécula inhibidora de puntos de control inmunitario, incluyendo, por ejemplo, ligandos de CTLA-4 (por ejemplo, B7.1, B7.2), ligandos de TIM3 (por ejemplo, Galectina-9), ligandos del receptor A2a (por ejemplo, adenosina, Regadenoson), ligandos de LAG3 (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o m Hc de clase II), ligandos de BTLA (por ejemplo, HVEM, B7-H4), ligandos de KIR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de PD-1 (por ejemplo,<p>D-L1, PD-L2), ligandos de<i>D<o>(por ejemplo, NKTR-218, Indoximod, NLG919), ligandos de CD47 (por ejemplo, receptor SIRP-alfa) y ligandos de CSF1R. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo que se direige a una proteína inhibidora de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, Tremelimumab, KAHR-102), anti-TIM3 (por ejemplo, F38-2E2, ENUM005), anti-LAG3 (por ejemplo, BMS-986016, IMP701, IMP321, C9B7W), anti-KIR (por ejemplo, Lirilumab, IPH2101, IPH4102), anti-PD-1 (por ejemplo, Nivolumab, Pidilizumab, Pembrolizumab, BMS-936559, atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), anti-PD-L1 (por ejemplo, KY-1003 (EP20120194977), MCLA-145, atezolizumab, BMS-936559, MEDI-4736, MSB0010718C, AUR-012, STI-A1010, PCT/US2001/020964, MPDL3280A, AMP-224, Dapirolizumab pegol (CDP-7657), MEDI-4920), anti-CD73 (por ejemplo, AR-42 (OSU-HDAC42,HDAC-42,AR42,AR 42,OSU-HDAC 42,OSU-HDAC-42,NSC D736012,HDAC-42,HDAC 42,HDAC42,NSCD736012,NSC-D736012), MEDI-9447), anti-B7-H3 (por ejemplo, MGA271, DS-5573a, 8H9), anti-CD47 (por ejemplo, CC-90002, TTI-621, VLST-007), anti-BTLA, anti-VIsTA, anti-A2aR, anti-B7-1, anti-B7-H4, anti-CD52 (tal como alemtuzumab), anti-IL-10, anti-IL-35, anti-TGF-p (tal como Fresolumimab), anti-CSF1R (por ejemplo, FPA008), anti-NKG2A (por ejemplo, monalizumab), anti-MIcA (por ejemplo, IPH43), y anti-CD39. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo antagonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de un único inmunomodulador. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de al menos dos (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inmunomoduladores. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran simultáneamente, tal como en una única composición. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de una combinación de inmunomoduladores que comprende un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inhibidores de puntos de control. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de una combinación de inmunomoduladores que comprende cualquier número (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más) de inhibidores de puntos de control inmunitario y cualquier número (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, el método comprende la administración sistémica (tal como intravenosa) de un inhibidor de OX40 (tal como un anticuerpo anti-OX40 agonista, por ejemplo, MEDI6469, MEDI0562, MEDI6383, GSK3174998, KHK4083 oInVivoMAbclone OX-86).
En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores).
En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un único inmunomodulador. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de al menos dos (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inmunomoduladores. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran simultáneamente, tal como en una única composición. En algunas realizaciones, todos o parte de los al menos dos inmunomoduladores se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de una combinación de inmunomoduladores que comprende un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) inhibidores de puntos de control. En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de una combinación de inmunomoduladores que comprende dos o más (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más) agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de una combinación de inmunomoduladores que comprende cualquier número (tal como 1,2, 3, 4, 5, 6 o más) de inhibidores de puntos de control inmunitario y cualquier número (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de agentes inmunoestimulantes. En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de un inhibidor de CTLA-4 (tal como un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab, o una proteína lipocalina modificada por ingeniería genética, por ejemplo, una anticalina que reconoce específicamente CTLA-4) y un agonista de CD40 (tal como un anticuerpo anti-CD40 agonista, por ejemplo, APX005M). En algunas realizaciones, el método comprende la administración intravesical de un inhibidor de C<t l>A-4 (tal como un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab, o una proteína lipocalina modificada por ingeniería genética, por ejemplo, una anticalina que reconoce específicamente CTLA-4) y un agonista de 4-1BB (tal como un anticuerpo anti-4-1BB agonista, por ejemplo, PF-05082566).
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de la interacción entre PD-1 y su ligando, tal como un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una proteína de fusión de Fc que comprende un ligando de PD-1, tal como una fusión-Fc de PD-L2 (por ejemplo, AMP-224). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario (tal como un inhibidor de CTLA-4) o un agente inmunoestimulante (por ejemplo, un activador de CD40 o un activador de 4-1BB). En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o intravesical) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario (tal como un inhibidor de CTLA-4) o un agente inmunoestimulante (por ejemplo, un activador de CD40 o un activador de 4-1BB).
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como el promotor E3.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224), en donde el promotor endógeno E1a de un adenovirus nativo se reemplaza por el promotor humano E2F1, y la región codificante de 19 kD de E3 del adenovirus nativo se reemplaza por un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab, o una proteína de fusión de Fc de un ligando de PD-1, por ejemplo, AMP-224). En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es un inhibidor de la interacción entre PD-1 y su ligando, tal como un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una proteína de fusión de Fc que comprende un ligando de PD-1, tal como una fusión-Fc de PD-L2 (por ejemplo,<a>MP-224). En algunas realizaciones, el CG007 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o intravesical) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1, por ejemplo, KY-1003, MCLA-145, atezolizumab, BMS935559, MPDL3280A, MEDI4736, Avelumab o STI-A1010. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un inhibidor (por ejemplo, péptido, proteína o molécula pequeña) tanto de PD-L1 como de PD-L2, tal como AUR-012 y AMP-224. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o intravesical) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un virus oncolítico (CG0070); y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2), en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4. En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico, tal como el promotor E3.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2), en donde el promotor endógeno E1a de un adenovirus nativo se reemplaza por el promotor humano E2F1, y la región codificante de 19 kD de E3 del adenovirus nativo se reemplaza por un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inhibidor del ligando de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o un inhibidor tanto de PD-L1 como de PD-L2). En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1, por ejemplo, KY-1003, MCLA-145, atezolizumab, BMS935559, MPDL3280A, MEDI4736, Avelumab o STI-A1010. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2. En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 es un inhibidor (por ejemplo, péptido, proteína o molécula pequeña) tanto de PD-L1 como de PD-L2, tal como AUR-012 y AMP-224. En algunas realizaciones, el CG007 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas (tal como al menos cualquiera de 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor del ligando de PD-1 se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor del ligando de PD-1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor del ligando de PD-1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración intravesical de un segundo inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración (tal como sistémica o intravesical) de un tercer inmunomodulador, tal como un inhibidor de puntos de control inmunitario y un agente inmunoestimulante.
En algunas realizaciones, se proporciona en combinación, un virus oncolítico y un inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de vejiga en un individuo, que comprende: a) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de CG0070; b) administrar por vía intravenosa una cantidad eficaz de un inhibidor de PD-L1 (tal como un anticuerpo antagonista anti-PD-L1, por ejemplo, atezolizumab); y c) administrar por vía intravesical una cantidad eficaz de un inhibidor de CTLA-4 (tal como un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab). En algunas realizaciones, el CG0070 se administra a una dosis de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1x 1014 partículas víricas (pv) (tal como cualquiera de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010, de aproximadamente 1 x 1010 a aproximadamente 1x 1012, o de aproximadamente 1x 1012 a aproximadamente 1x 1014 pv). En algunas realizaciones, CG0070 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se administra de aproximadamente mensualmente a aproximadamente quincenalmente (tal como aproximadamente una vez cada 2 semanas, aproximadamente una vez cada 3 semanas o aproximadamente una vez cada 4 semanas). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg (tal como cualquiera de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg semanalmente). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 se administra inmediatamente después (por ejemplo, no más de 5 minutos después) de la administración de CG0070. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo antagonista de PD-L1, tal como atezolizumab. En algunas realizaciones, en donde el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab (por ejemplo, YERVOY®). En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es una proteína lipocalina modificada por ingeniería genética, por ejemplo, una anticalina que reconoce específicamente CTLA-4. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-L1 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra antes de (tal como inmediatamente antes de) la administración del inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el CG0070 se administra después (tal como inmediatamente después) de la administración del inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el CG0070 y el inhibidor de PD-L1 se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, al individuo se le administra además por vía intravesical una cantidad eficaz de DDM como agente potenciador de la transducción en combinación con la administración de CG0070. En algunas realizaciones, CG0070 se administra durante aproximadamente 1 a 6 semanas como un ciclo de tratamiento. En algunas realizaciones, el ciclo de tratamiento se repite cada aproximadamente dos o a aproximadamente tres meses. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración por vía intravesical de un segundo inmunomodulador, tal como un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un activador de CD40, tal como un anticuerpo anti-CD40 agonista (por ejemplo, APX005M). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador es un activador de 4-1BB, tal como un anticuerpo anti-4-1BB agonista (por ejemplo, PF-05082566).
La administración intravesical del virus oncolítico y/u opcionalmente del segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) proporciona una oportunidad única de exposición tumoral intravesical relativamente cómoda pero eficaz al virus oncolítico y/u opcionalmente al segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), así como una toxicidad potencialmente reducida para otros tejidos. Las dosificaciones y frecuencia de dosificación adecuadas del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo los inmunomoduladores primero, segundo, tercer, y una combinación de inmunomoduladores) están dentro de los mismos intervalos que los descritos para la administración local del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluido el primer, segundo, tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) respectivamente en la sección previa.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administran mediante instilación en forma de una solución a través de un catéter. En algunas realizaciones, el volumen total de la solución utilizada para la instilación intravesical es de aproximadamente cualquiera de 1 ml, 10 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml, 125 ml, 150 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 400 ml o 500 ml. En algunas realizaciones, el volumen total de la solución utilizada para la instilación intravesical es cualquiera de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 50 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 75 ml, de aproximadamente 75 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 125 ml, de aproximadamente 75 ml a aproximadamente 125 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 150 ml, de aproximadamente 150 ml a aproximadamente 200 ml, de aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, de aproximadamente 300 ml a aproximadamente 400 ml, de aproximadamente 400 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 250 ml o de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 250 ml.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1x108 a aproximadamente 1x1015 partículas (tal como de aproximadamente 1x1011 a aproximadamente 1x1014 partículas, por ejemplo, aproximadamente 1x1012 partículas). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra a un volumen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 ml (tal como aproximadamente 100 ml) mediante instilación.
En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravesical a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (tal como de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg), de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravesical a una dosis no superior a aproximadamente cualquiera de 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg, 100 mg, 80 mg, 60 mg, 40 mg, 20 mg o 10 mg por administración. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se administra por vía intravesical en un volumen de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 500 ml (tal como aproximadamente 100 ml) mediante instilación.
La solución del virus oncolítico y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) puede retenerse en la vejiga durante una determinada cantidad de tiempo antes de la micción, con el fin de lograr una distribución uniforme o una exposición suficiente del virus oncolítico opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) entre las células tumorales de la vejiga. En algunas realizaciones, la solución se retiene en la vejiga del individuo durante al menos aproximadamente cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas o más. En algunas realizaciones, la solución se retiene en la vejiga del individuo durante cualquiera de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 1 hora, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico (tal como el virus oncolítico, por ejemplo, CG0070) se retiene en la vejiga del individuo durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 50 minutos. En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se retiene en la vejiga durante aproximadamente 45 minutos a 1 hora. En algunas realizaciones, la eficacia de la administración intravesical del virus oncolítico se potencia adicionalmente mediante un pretratamiento que comprende la administración intravesical de una cantidad eficaz de un agente potenciador de la transducción, tal como DDM.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento se realiza poniendo en contacto la superficie luminal de la vejiga del individuo con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico. Por ejemplo, la composición de pretratamiento puede comprender de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,5 % (tal como del 0,05 a aproximadamente el 0,2 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %) del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, el volumen total de la composición de pretratamiento (tal como DDM) es de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml (tal como de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 500 ml, o de aproximadamente 500 ml a aproximadamente 1000 ml). En algunas realizaciones, una dosis adecuada para la composición de pretratamiento es aproximadamente una cualquiera de 0,1 g, 0,2 g, 0,5 g, 0,75 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 5 g o 10 g del agente potenciador de la transducción (tal como DDM). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de la composición de pretratamiento es de aproximadamente 1 g de DDM (por ejemplo, 100 ml de solución de DDM al 0,1 %).
En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra inmediatamente (tal como no más de 5 minutos) antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 90 minutos, 2 horas, 3 horas o 4 horas antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como DDM) se administra no más de aproximadamente 2 horas antes de la administración del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante al menos aproximadamente uno cualquiera de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 20 minutos. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante cualquiera de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 minutos o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos. En algunas realizaciones, la composición de pretratamiento (tal como la solución de DDM) se retiene en la vejiga durante aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 15 minutos.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento se realiza poniendo en contacto la superficie luminal de la vejiga del individuo con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico.
En algunas realizaciones, el método comprende además lavar la superficie luminal de la vejiga en contacto con la composición de pretratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende además lavar la superficie luminal de la vejiga después de poner en contacto la vejiga con la composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento comprende una o más etapas de preparación del sitio tumoral como se describe en la sección "Métodos de tratamiento de un tumor sólido o linfático".
En algunas realizaciones, el pretratamiento comprende la administración intravesical de una cantidad eficaz de una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como citocina, quimiocina o PRRago). En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en GM-CSF, IL-2, IL12, interferón (tal como interferón de Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, por ejemplo, interferony), CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2, LTap, activadores de STING (tales como CDN), PRRago (tal como CpG, Imiquimod o Poli I:C), estimuladores de TLR (tales como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675 o PF-7909) y estimuladores del RLR (tales como estimuladores de RIG-I, Mda5 o LGP2). En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se administra directamente en su formato nativo. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se administra en un formato que incluiría un excipiente o cualquier compuesto conocido en la técnica que pueda retrasar su metabolismo, liberación y/o descomposición dentro del sitio tumoral. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario puede combinarse con una o más moléculas relacionadas con el sistema inmunitario adicionales.
En algunas realizaciones, las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario de dos o más en combinaciones se administran en un formato que incluiría un excipiente o cualquier compuesto conocido en la técnica que pueda afectar a su metabolismo, liberación y/o descomposición dentro del sitio tumoral. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario induce células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B y/o linfocitos T auxiliares foliculares. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se administra por separado del virus oncolítico (por ejemplo, en una composición separada o en forma de una entidad separada en la misma composición). En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se administra en el sitio del tumor a través de transducción. Los métodos de transducción de ejemplo conocidos en la técnica incluyen, pero sin limitación, el uso de fosfato de calcio, dendrímeros, liposomas, polímeros catiónicos, electroporación, compresión celular, sonoporación, transfección óptica, fusión de protoplastos, impalefeccion, suministro hidrodinámico, pistola de genes, magnetofección, transfección vírica y nucleofección. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es expresada por el virus oncolítico. Por ejemplo, el virus oncolítico puede comprender un ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario y el ácido nucleico puede estar en el vector vírico o en un vector separado. En algunas realizaciones, el virus oncolítico comprende un vector vírico, y en donde el vector vírico comprende el ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, el ácido nucleico que codifica la molécula relacionada con el sistema inmunitario está unido operativamente a un promotor vírico, tal como un promotor E1 o un promotor E3.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de radioterapia a la vejiga del individuo antes de la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, la radioterapia se combina con quimioterapia. En algunas realizaciones, la radioterapia se administra sin quimioterapia. En algunas realizaciones, la radioterapia comprende la irradiación de todo el cuerpo. En algunas realizaciones, la radioterapia es irradiación solamente en sitios tumorales. En algunas realizaciones, la radioterapia es irradiación en tejidos que tienen el tumor. En algunas realizaciones, la radioterapia es irradiación solamente en el sitio del tumor seleccionado para la administración local del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la radioterapia es irradiación solamente en el tejido que tiene el tumor seleccionado para la administración local del virus oncolítico. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia es insuficiente para tratar el tumor. Por ejemplo, una dosis adecuada de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 60 Gy, 65 Gy, 70 Gy, 75 Gy, 80 Gy, 90 Gy o 100 Gy. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia no es superior a aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 60 Gy, 65 Gy, 70 Gy, 75 Gy, 80 Gy, 90 Gy o 100 Gy. En algunas realizaciones, la dosis de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 25 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 35 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 40 Gy, de aproximadamente 40 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 50 Gy a aproximadamente 60 Gy, de aproximadamente 60 Gy a aproximadamente 70 Gy, de aproximadamente 70 Gy a aproximadamente 80 Gy, de aproximadamente 80 Gy a aproximadamente 100 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 40 Gy, de aproximadamente 1Gy a aproximadamente 25 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 30 Gy a aproximadamente 60 Gy, de aproximadamente 60 Gy a aproximadamente 80 Gy o de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 60 Gy. En algunas realizaciones, la radioterapia se administra en más de una fracción, tal como aproximadamente una cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20 o más fracciones. En algunas realizaciones, las fracciones de radioterapia se administran en el transcurso de aproximadamente uno cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas o más. En algunas realizaciones, las fracciones de radioterapia se administran en el transcurso de uno cualquiera de aproximadamente 1 día a aproximadamente 5 días, de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, de aproximadamente 2 semana a aproximadamente 3 semanas, de aproximadamente 3 semana a aproximadamente 4 semanas, de aproximadamente 4 semana a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 5 semana a aproximadamente 6 semanas, de aproximadamente 6 semana a aproximadamente 7 semanas, de aproximadamente 2 semana a aproximadamente 4 semanas, de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 6 semanas o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas). En algunas realizaciones, la radioterapia se administra aproximadamente dos fracciones al día. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es de aproximadamente 1,8 Gy a aproximadamente 2 Gy al día, cinco días a la semana, para un adulto, o de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 1,8 Gy al día, cinco días a la semana para un niño. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 1,5 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 30 Gy, 40 Gy, 50 Gy o más. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 1,5 Gy, de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 2 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2,5 Gy, de aproximadamente 2,5 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 10 Gy o de aproximadamente 2 Gy a aproximadamente 20 Gy.
En algunas realizaciones, la radioterapia se administra en una única fracción. En algunas realizaciones, la radioterapia tiene como objetivo el linfoagotamiento, ya sea en una única fracción de dosis al día o en múltiples fracciones a lo largo de días o semanas. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se proporciona como irradiación corporal total. En algunas realizaciones, el linfoagotamiento sólo se proporciona en los sitios tumorales locales, o en los tejidos con el tumor. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se administra dos fracciones al día. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia de linfoagotamiento es de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2 Gy al día, cinco días a la semana, para un adulto, o de aproximadamente 0,5 Gy a aproximadamente 1,8 Gy al día, cinco días a la semana para un niño. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es aproximadamente una cualquiera de 1 Gy, 1,5 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 5 Gy, 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, 30 Gy, 40 Gy, 50 Gy o más. En algunas realizaciones, cada fracción de la radioterapia es una cualquiera de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 1,5 Gy, de aproximadamente 1,5 Gy a aproximadamente 2 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 2,5 Gy, de aproximadamente 2,5 Gy a aproximadamente 5 Gy, de aproximadamente 5 Gy a aproximadamente 10 Gy, de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 15 Gy, de aproximadamente 15 Gy a aproximadamente 20 Gy, de aproximadamente 20 Gy a aproximadamente 30 Gy, de aproximadamente 25 Gy a aproximadamente 50 Gy, de aproximadamente 1 Gy a aproximadamente 10 Gy o de aproximadamente 2 Gy a aproximadamente 20 Gy. En algunas realizaciones, la radioterapia de linfoagotamiento se administra con o sin el uso de un agente quimioterápico, tal como, pero sin limitación, ciclofosfamida y fludarabina.
En la presente invención puede usarse cualquiera de los métodos conocidos de radioterapia, incluyendo, pero sin limitación, radioterapia de haz externo (EBRT o XRT, por sus siglas en inglés), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, terapia sistémica con radioisótopos (RIT, por sus siglas en inglés), radioterapia con fuente no sellada, radioterapia intraoperatoria (IORT, por sus siglas en inglés), radioterapia intraoperatoria dirigida (TARGIT, por sus siglas en inglés), radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés), terapia de arco volumétrico modulado (VMAT, por sus siglas en inglés), terapia de partículas y terapia de barrena.
En algunas realizaciones, la etapa de pretratamiento comprende administrar directamente o indirectamente (por ejemplo, a través de una vía intravenosa) en la superficie luminal de la vejiga del individuo una cantidad eficaz de un agente terapéutico antes de la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de agentes quimioterápicos conocidos en la técnica, por ejemplo, ciclosfamida. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de agentes que se dirigen a, o que bloquean, una vía de señalización celular conocida en la técnica, por ejemplo, un inhibidor de<b>R<a>F. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es uno cualquiera o una combinación de terapias celulares conocidas en la técnica, por ejemplo, células TIL, linfocitos T/CAR y linfocitos T/TCR). En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que aumenta el nivel de citocinas implicadas en una vía inmunogénica. Cualesquiera de las moléculas relacionadas con el sistema inmunitario descritas en el presente documento pueden usarse como agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, citocinas tales como IL6, IL8 e IL18 (estas citocinas pueden tener acciones proinflamatorias y/o antiinflamatorias, o algunas pueden promover la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento tumoral), quimiocinas (tales como CCL21 que pueden favorecer la diseminación tumoral por aumento de las estructuras linfáticas), factores de crecimiento (tales como FLT3L), proteínas de choque térmico, inhibidores de cinasas de moléculas pequeñas (tales como el inhibidor de JAK2) e inhibidores de IAP. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que provoca disfunción o daño a un componente estructural de un tumor. Los agentes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, anticuerpo anti-VEGF, una hialuronidasa y n-dodecil-p-maltosida. En algunas realizaciones, el agente terapéutico induce células inmunitarias, tales como células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T (tal como los linfocitos T auxiliares foliculares).
Terapia de combinación con células tumorales
Cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede combinarse con la administración local en el sitio tumoral de una pluralidad de células tumorales inactivadas.
Se divulgan métodos de tratamiento de un tumor sólido en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico, b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores); y c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de células tumorales inactivadas, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. Se divulga un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo (tal como un ser humano), que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico, b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores); y b) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y d) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de células tumorales inactivadas, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. Este método de terapia de combinación de al menos tres componentes puede comprender cualquier realización de los métodos descritos anteriormente para la terapia de combinación que comprende el virus oncolítico y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). El presente método de terapia de combinación que comprende las células tumorales inactivadas es ventajoso frente a otros métodos de inmunoterapia contra el cáncer que implican componentes similares, porque los parámetros de administración, tales como la dosificación, frecuencia de dosificación y/o vía de administración, para cada uno de los tres componentes, en concreto, el virus oncolítico (tal como virus oncolítico, por ejemplo, adenovirus oncolítico), el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y las células tumorales inactivadas pueden ajustarse independientemente para optimizar la eficacia y minimizar la toxicidad de la terapia para el individuo.
Sin estar sujetos a ninguna teoría o hipótesis, se cree que en esta terapia de combinación de tres componentes, una fuente externa de células tumorales inactivadas pero vivas (también denominadas en el presente documento "células cancerosas vivas" o "células tumorales vivas"), ya sean de origen autólogo o alógeno, podría proporcionar una fuente adicional, pero importante, de nuevos antígenos cuando se administra en el sitio del tumor. Fuente externa en este contexto significa que estas células tumorales ya se han extraído previamente, del mismo individuo o de otro individuo. Las células pueden haber sido sometidas además a cultivoin vitropara su expansión, crioconservación, descongelación y caracterización. Se cree que esta fuente externa de células tumorales inactivadas puede en ocasiones estimular no sólo una respuesta de linfocitos T, sino que también puede solicitar un linfocito B, y en ocasiones desencadenar una respuesta masiva de anticuerpos que es sinérgica con el virus oncolítico (tal como el virus), y el inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) como se ha descrito previamente.
Se divulga un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de un virus oncolítico, b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz de un inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores); y c) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz de células tumorales inactivadas, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario. El virus oncolítico puede seleccionarse del grupo que consiste en adenovirus, virus del herpes simple, virus variolovacunal, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la polio, virus del sarampión, virus del valle de Séneca, virus coxsackie, virus reo, virus de la estomatitis vesicular, maraba y rabdovirus, y parvovirus. El virus oncolítico puede atenuarse (por ejemplo, a través de múltiples pases, inactivación o modificación genética). El inmunomodulador puede ser un inhibidor de puntos de control inmunitario. El método puede comprender la administración sistémica de una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, al menos dos agentes inmunoestimulantes, o una combinación de al menos un inhibidor de puntos de control inmunitario y al menos un agente inmunoestimulante). Las células tumorales inactivadas pueden ser autólogas. Las células tumorales inactivadas pueden ser alógenas. Las células tumorales inactivadas pueden proceder de una estirpe celular tumoral. Las células tumorales inactivadas pueden inactivarse mediante irradiación. El virus oncolítico y las células tumorales inactivadas pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en una única composición). El virus oncolítico y las células tumorales inactivadas pueden mezclarse inmediatamente antes de la administración. El virus oncolítico y las células tumorales inactivadas pueden administrarse secuencialmente. El virus oncolítico y las células tumorales inactivadas pueden mezclarse en el sitio de administración inmediatamente después de la administración. El virus oncolítico y/o las células tumorales inactivadas pueden administrarse en el tejido que tiene el tumor. El virus oncolítico y/o las células tumorales inactivadas pueden administrarse directamente en el tumor. El inmunomodulador, y/o el segundo inmunomodulador, y/o el tercer inmunomodulador puede ser un modulador de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en c T lA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. El inmunomodulador, y/o el segundo inmunomodulador, y/o el tercer inmunomodulador puede ser un agente inmunoestimulante. El agente inmunoestimulante puede ser un activador de OX40, 4-1BB o CD40.
Las células tumorales inactivadas pueden obtenerse de diversas fuentes, incluyendo, pero sin limitación, fuente autóloga, fuente alógena, una estirpe celular tumoral y combinaciones de las mismas. Normalmente, las células tumorales inactivadas son del mismo tipo, o expresan uno o más de los mismos antígenos tumorales y el tumor sólido que se está tratando. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas consisten en una única población de células tumorales. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas comprenden una pluralidad (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de población de células tumorales.
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan de una fuente alógena. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan de un individuo diferente que tiene un tumor (tal como un tumor sólido del mismo tipo). En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas y el tumor sólido del individuo tratado expresan al menos un antígeno tumoral común (tal como un antígeno asociado al tumor y/o un antígeno específico del tumor).
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan de una estirpe celular tumoral que comparte el mismo o similar origen o perfil genético (tal como el perfil de expresión de antígenos tumorales) que el tumor sólido del individuo. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas y el individuo que tiene un tumor expresan al menos un antígeno tumoral común (tal como un antígeno asociado al tumor y/o un antígeno específico del tumor). Por ejemplo, cuando el tumor sólido que se está tratando es el cáncer de próstata, la estirpe celular tumoral de próstata puede seleccionarse del grupo que consiste en DU145, PC-3 y LnCaP.
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan del mismo individuo que tiene el tumor sólido. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan del tejido que tiene el tumor sólido. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan del tumor sólido (por ejemplo, de una biopsia tumoral o un tumor resecado). En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas derivan de un sitio metastásico del tumor sólido del individuo. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas proporcionan uno o más componentes celulares, de citocinas, de quimiocinas y/o antigénicos durante la muerte de las células tumorales inactivadasin vivo,en donde uno o más componentes se muestrean y son presentados de forma cruzada por las células presentadoras de antígenos (tales como las células dendríticas) del individuo para estimular una respuesta inmunitaria contra el tumor sólido
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se modifican, tal como se modifican genéticamente, por ejemplo, mediante transducción por un agente infeccioso que alberga un vector que codifica un transgén. Las células tumorales inactivadas pueden ser transducidas o transfectadas por el agente infecciosoin vitrooin vivo.En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se modifican para expresar o secretar una molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario es una citocina, una quimiocina u otra molécula relacionada con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en IL-2, IL-12, interferón (tal como interferón de Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, por ejemplo, interferón y), Cc L4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, Tl R2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2 y LTap. En algunas realizaciones, la molécula relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en activadores de STING (tales como CDN), PRRago (tal como CpG, Imiquimod o Poli I:C), estimuladores de TLR (tales como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, A<v>E-0675 o<p>F-7909) y estimuladores del RLR (tales como estimuladores de RIG-I, Mda5 o LGP2).
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se modifican para expresar o secretar uno o más inmunomoduladores. En algunas realizaciones, el uno o más inmunomoduladores comprenden un agente inmunoestimulante. En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un ligando natural o modificado por ingeniería genética de una molécula inmunoestimulante, incluyendo, por ejemplo, ligandos de OX40 (por ejemplo, OX40L), ligandos de CD-28 (por ejemplo, CD80, CD86), ligandos de iCo S (por ejemplo, B7RP1), ligandos de 4-1BB (por ejemplo, 4-1BBL, Ultra4-1BBL), ligandos de CD27 (por ejemplo, CD70), ligandos de CD40 (por ejemplo, CD40L) y ligandos de TCR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o clase II, IMCgp100). En algunas realizaciones, el agente inmunoestimulante es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CD28 (por ejemplo, TGN-1412), anti-OX40 (por ejemplo, MEDI6469, MEDI-0562), anti-ICoS (por ejemplo, MEDI-570), anti-GlTR (por ejemplo, TRX518, INBRX-110, NOV-120301), anti-41-BB (por ejemplo, BMS-663513, PF-05082566), anti-CD27 (por ejemplo, BION-1402, Varlilumab y hCD27.15), anti-CD40 (por ejemplo, CP870,893, BI-655064, BMS-986090, APX005, APX005M), anti-CD3 (por ejemplo, blinatumomab, muromonab) y anti-WHEM. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo agonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2 y Fv, scFv u otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo, tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) comprende un inhibidor de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un ligando natural o modificadas por ingeniería genética de una molécula inhibidora de puntos de control inmunitario, incluyendo, por ejemplo, ligandos de CTLA-4 (por ejemplo, B7.1, B7.2), ligandos de TIM3 (por ejemplo, Galectina-9), ligandos del receptor A2a (por ejemplo, adenosina, Regadenoson), ligandos de LAG3 (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o<m>H<c>de clase II), ligandos de BTLA (por ejemplo, HVEM, B7-H4), ligandos de KlR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de p D-1 (por ejemplo, PD-Ll, PD-L2), ligandos de Id O (por ejemplo, NKTR-218, Indoximod, NLG919), ligandos de CD47 (por ejemplo, receptor SIRP-alfa) y ligandos de CSF1R. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo que se direige a una proteína inhibidora de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, Tremelimumab, KAHR-102), anti-TlM3 (por ejemplo, F38-2E2, ENUM005), anti-LAG3 (por ejemplo, BMS-986016, IMP701, IMP321, C9B7W), anti-KIR (por ejemplo, Lirilumab, IPH2101, IPH4102), anti-PD-1 (por ejemplo, Nivolumab, Pidilizumab, Pembrolizumab, BMS-936559, atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), anti-PD-LI (por ejemplo, KY-1003 (EP20120194977), MCLA-145, atezolizumab, BMS-936559, MEDI-4736, MSB0010718C, AUR-012, STI-A1010, PCT/US2001/020964, MPDL3280A, AMP-224, Dapirolizumab pegol (CDP-7657), MEDI-4920), anti-CD73 (por ejemplo, AR-42 (OSU-HDAC42,HDAC-42,AR42,AR 42,OSU-HDAC 42,OSU-HDAC-42,NSC D736012,HDAC-42,HDAC 42,HDAC42,NSCD736012,NSC-D736012), MEDI-9447), anti-B7-H3 (por ejemplo, MGA271, DS-5573a, 8H9), anti-CD47 (por ejemplo, CC-90002, TTI-621, VLST-007), anti-BTLA, anti-VISTA, anti-A2aR, anti-B7-1, anti-B7-H4, anti-CD52 (tal como alemtuzumab), anti-IL-10, anti-IL-35, anti-TGF-p (tal como Fresolumimab), anti-CSF1R (por ejemplo, FPA008), anti-NKG2A (por ejemplo, monalizumab), anti-MICA (por ejemplo, IPH43), y anti-CD39. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo antagonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2 y Fv, scFv u otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas son transducidas y modificadas genéticamente por el virus oncolítico utilizado en la terapia de combinación.
Las células tumorales pueden aislarse de un tejido, un tumor resecado o una biopsia tumoral mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, métodos de separación mecánicos, enzimáticos y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, puede usarse una mezcla de colagenasa, DNasa y hialuronidasa para incubar la muestra tumoral para obtener las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, se obtienen múltiples lotes de células tumorales autólogas aisladas del tumor sólido o los sitios metastásicos del individuo durante el transcurso del tratamiento. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se crioconservan antes de la inactivación.
Puesto que las células cancerosas, especialmente en los sitios metastásicos, son mezclas heterogéneas de diferentes clones de células que experimentan rápidas réplicas y frecuentes mutaciones, en ocasiones es preferible contar con un componente específico que pueda adaptarse a estos cambios mientras o cuando se produzcan. Las células tumorales autólogas pueden prepararse a partir de la muestra quirúrgica original, biopsias o a partir de la extirpación posterior de lesiones metastásicas. Una de las ventajas de este método es que las células tumorales autólogas pueden cambiarse de acuerdo con la respuesta del paciente y de la disponibilidad de muestras tumorales. Por ejemplo, un sistema de vacuna viva ein vivode tumor-virus oncolítico generada en la fase tumoral primaria puede ser diferente del generado posteriormente, usando células tumorales de sitios metastásicos. El objetivo final, en algunas realizaciones, es adaptar la respuesta inmunoterápica de acuerdo con los tipos de tumor predominantes, una ventaja que no se encuentra en el reciente desarrollo de la terapia dirigida a vías o la terapia dirigida a anticuerpos monoclonales.
Las células tumorales inactivadas se inactivan antes de la administración. Normalmente, las células tumorales inactivadas son incompetentes para la proliferación. Las células tumorales pueden inactivarse con cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se inactivan por irradiación. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se irradian a una dosis de aproximadamente
50 a aproximadamente 200 rads/min, o de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 rads/min antes de su administración al paciente. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se irradian con una dosis total de aproximadamente una cualquiera de 2.500 rads, 5.000 rads, 10.000 rads, 15.000 rads o 20.000 rads. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se irradian con una dosis total de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 20.000 rads. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se irradian con una dosis total suficiente para inhibir sustancialmente el 100 % de las células, de una mayor proliferación. En algunas realizaciones, en donde las células tumorales inactivadas se modifican genéticamente, la dosis total de irradiación es insuficiente para inhibir la expresión o secreción de la molécula relacionada con el sistema inmunitario, tal como GM-CSF. En algunas realizaciones, la dosis total de irradiación es insuficiente para inhibir la transducción o modificación genética de las células tumorales inactivadas por el virus oncolítico tras su administración. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se crioconservan antes de la administración.
Las células tumorales inactivadas se administran por vía intratumoral, por ejemplo, mediante inyección intratumoral.
La dosificación adecuada de las células tumorales inactivadas para su administración depende del estado (por ejemplo, microentorno, tipo, estadio, etc.) del tumor sólido y otros factores de diagnóstico y de riesgo del individuo. En algunas realizaciones, una dosificación adecuada de las células tumorales inactivadas es aproximadamente una cualquiera de 1x103, 1x104, 1x105, 2x 105, 5 x105, 1x106, 2x106, 5x106, 1x107, 5 x107, o 1x realizaciones, una dosificación adecuada de las células tumorales inactivadas es una cualquiera de aproximadamente
1x103 a aproximadamente 1x104, de aproximadamente 1x104 a aproximadamente 1x105, de aproximadamente 1x105 a aproximadamente 2x105, de aproximadamente 2x105 a aproximadamente 5x105, de aproximadamente 5x105 a aproximadamente 106, de aproximadamente 106 a aproximadamente 2x106, de aproximadamente de 2x106 a aproximadamente 5x106, de aproximadamente 5x106 a aproximadamente 1x107, de aproximadamente 1x10 a aproximadamente 5x107 o de aproximadamente 5x107 a aproximadamente 1x108 células tumorales. En algunas realizaciones, la dosificación de las células tumorales inactivadas se calcula como células/kg de peso corporal.
En algunas realizaciones, la relación relativa del virus oncolítico (tal como un virus) con respecto a las células tumorales inactivadas se basa en el índice de multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) calculado usando el número de partículas de virus oncolítico con respecto al número de células tumorales inactivadas solas o con respecto al número total de células tumorales vivas, incluyendo las células tumorales inactivadas y el número estimado de células tumorales vivas en el sitio de administración. En algunas realizaciones, el MOI es al menos aproximadamente
uno cualquiera de 1, 2, 5, 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 5000, 104, 105, 106 o más. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se proporciona en una cantidad proporcional al volumen de los sitios tumorales estimados. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se proporcionan en una cantidad limitada por las preparaciones de biopsia tumoral, resección tumoral, cultivo de células tumorales y otros métodos para aislar células tumorales conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se proporciona en la composición en una cantidad de aproximadamente 1x105 partículas a aproximadamente 1x1014 partículas (por ejemplo, aproximadamente 1x1012 partículas). En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se proporcionan en la composición en una cantidad de aproximadamente 1x103 células a aproximadamente 1x108 células (por ejemplo, aproximadamente 1x105 células tumorales inactivadas).
En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran diariamente. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas están a al menos aproximadamente una cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o 7x (es decir, diariamente) por semana. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran semanalmente. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran quincenalmente; semanalmente sin interrupción; semanalmente, dos de cada tres semanas; semanalmente tres de cada cuatro semanas; una vez cada dos semanas; una vez cada 3 semanas; una vez cada 4 semanas; una vez cada 6 semanas; una vez cada 8 semanas, mensualmente o cada dos a 12 meses. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente uno cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15, días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente uno cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en la pauta posológica. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración no es superior a aproximadamente una semana. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran con la misma pauta posológica que el virus oncolítico. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran con una pauta posológica diferente a la del virus oncolítico.
La administración de las células tumorales inactivadas puede ser durante un período de tiempo prolongado, tal como de aproximadamente un mes a aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran durante un período de al menos aproximadamente uno cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 u 84 meses. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran durante un período de al menos 3 semanas o 6 semanas. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran semanalmente durante tres de cuatro semanas cada 3 meses. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran semanalmente durante 6 semanas cada 3 meses.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra de aproximadamente mensualmente a aproximadamente semanalmente. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran semanalmente.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra diariamente. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra diariamente. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran diariamente.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra en primer lugar diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) en un primer ciclo de tratamiento, seguido de un segundo ciclo de tratamiento de administración diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) y, a después seguido de ciclos de tratamiento de mantenimiento cada mes o cada pocos meses (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más). En algunas realizaciones, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) se administra en primer lugar diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) en un primer ciclo de tratamiento, seguido de un segundo ciclo de tratamiento de administración diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) y, a después seguido de ciclos de tratamiento de mantenimiento cada mes o cada pocos meses (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más). En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se administran en primer lugar diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) en un primer ciclo de tratamiento, seguido de un segundo ciclo de tratamiento de administración diariamente o semanalmente durante un número de veces (tal como cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 o más) y, a después seguido de ciclos de tratamiento de mantenimiento cada mes o cada pocos meses (tal como cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6 o más).
En algunas realizaciones, el virus oncolítico, el inmunomodulador (incluyendo el primer, segundo y tercer inmunomodulador, y una combinación de inmunomoduladores) y las células inactivadas se administran con cualquier combinación de las pautas posológicas descritas anteriormente. Cada tratamiento puede comprenden la administración en el transcurso de días, semanas o meses. El ciclo de tratamiento puede repetirse tanto tiempo como sea necesario.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas analizados anteriormente se administran secuencialmente, es decir, la administración del virus oncolítico se administra antes o después de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra antes de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas antes de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) antes de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra después de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra no más de aproximadamente cualquiera de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas o 24 horas después de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra aproximadamente días o semanas (tal como aproximadamente cualquiera de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más) después de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se administran uno inmediatamente después del otro (es decir, en un plazo de 5 minutos o menos entre las dos administraciones). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente antes de la administración de las células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se administra inmediatamente después de la administración de las células tumorales inactivadas.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se administran simultáneamente a través de composiciones separadas. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se administran como una única composición. En algunas realizaciones, el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se mezclan antes de (tal como inmediatamente antes de, por ejemplo, en menos de aproximadamente 10, 5 o 1 minutos antes de) la administración de la composición. En algunas realizaciones, la composición que comprende el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas se elabora previamente y se almacena durante al menos aproximadamente cualquiera de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas o más antes de la administración. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas y el virus oncolítico están totalmente separados hasta el momento de la administración al individuo. En algunas realizaciones, no es necesario preincubar el virus oncolítico y las células tumorales inactivadas antes de la administración.
Kits y composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, se proporcionan kits para uno cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un kit para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) un virus oncolítico (CG0070), b) un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y c) un dispositivo para administrar por vía local el virus oncolítico a un sitio del tumor, en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (GM-CSF). En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa, tal como una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) formulado para la administración local en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el kit comprende además un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador se formula para la administración sistémica. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador se formula para la administración local en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (tal como el primer, segundo o tercer inmunomodulador) es un agente inmunoestimulante, por ejemplo, un activador (tal como un anticuerpo agonista) de OX40, 4-1BB o CD40. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (tal como el primer, segundo o tercer inmunomodulador) es un modulador (tal como un anticuerpo) de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el kit comprende una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como una combinación de un inhibidor de CTLA-4 y un activador de OX40). En algunas realizaciones, el kit comprende al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, tal como un inhibidor de CTLA-4 y un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el kit comprende además una molécula relacionada con el sistema inmunitario seleccionada del grupo que consiste en GM-CSF, IL-2, IL12, interferón (tal como interferón de Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, por ejemplo, interferony), CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, Tl R2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2, LTap, activadores de STING (tales como CDN), PRRago (tal como CpG, Imiquimod o Poli I:C), estimuladores de TLR (tales como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675 o PF-7909) y estimuladores del RLR (tal como RIG-I, Mda5 o estimuladores de LGP2). En algunas realizaciones, el kit comprende además una composición de pretratamiento que comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-p-maltósido (DDM). En algunas realizaciones, el kit comprende además una pluralidad de células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, la pluralidad de células tumorales inactivadas es autóloga, alógena, de una estirpe celular tumoral o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la pluralidad de células tumorales inactivadas se inactiva mediante irradiación. En algunas realizaciones, el kit incluye además dispositivos, materiales y/o instrucciones para mezclar el virus oncolítico y la pluralidad de células tumorales inactivadas antes de la administración. En algunas realizaciones, el dispositivo para la administración local se usa para la administración simultánea de la pluralidad de células tumorales inactivadas y el virus oncolítico. En algunas realizaciones, el dispositivo para administración local sirve para administrar el virus oncolítico y/o las células tumorales inactivadas directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el dispositivo para la administración local es para administrar el virus oncolítico y/o las células tumorales inactivadas en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, la administración local es intravesical. En algunas realizaciones, la administración sistémica es administración intravenosa. En algunas realizaciones, el kit comprende además una instrucción para realizar cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, se proporciona un kit para tratar un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) CG0070, b) un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y c) un dispositivo para administrar por vía local el CG0070 en un sitio del tumor. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) formulado para la administración local en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el kit comprende además un tercer inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores). En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador se formula para la administración sistémica. En algunas realizaciones, el tercer inmunomodulador se formula para la administración local en el sitio del tumor. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (tal como el primer, segundo o tercer inmunomodulador) es un agente inmunoestimulante, por ejemplo, un activador (tal como un anticuerpo agonista) de OX40, 4-1BB o CD40. En algunas realizaciones, el inmunomodulador (tal como el primer, segundo o tercer inmunomodulador) es un modulador (tal como un anticuerpo) de una molécula de punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, B7-H3, B7-H4, LAG-3, KIR y ligandos de los mismos. En algunas realizaciones, el kit comprende una combinación de inmunomoduladores que comprende uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario y/o uno o más agentes inmunoestimulantes (tal como una combinación de un inhibidor de CTLA-4 y un activador de OX40). En algunas realizaciones, el kit comprende al menos dos inhibidores de puntos de control inmunitario, tal como un inhibidor de CTLA-4 y un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el kit comprende además una molécula relacionada con el sistema inmunitario seleccionada del grupo que consiste en GM-CSF, IL-2, IL12, interferón (tal como interferón de Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, por ejemplo, interferony), CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MdA5, LGP2, LTap, activadores de STING (tales como CDN), PRRago (tal como CpG, Imiquimod o Poli I:C), estimuladores de TLR (tales como GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675 o PF-7909) y estimuladores del RLR (tal como RIG-I, Mda5 o estimuladores de LGP2). En algunas realizaciones, el kit comprende además una composición de pretratamiento que comprende un agente potenciador de la transducción, tal como N-dodecil-pmaltósido (DDM). En algunas realizaciones, el kit comprende además una pluralidad de células tumorales inactivadas. En algunas realizaciones, la pluralidad de células tumorales inactivadas es autóloga, alógena, de una estirpe celular tumoral o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la pluralidad de células tumorales inactivadas se inactiva mediante irradiación. En algunas realizaciones, el kit incluye además dispositivos, materiales y/o instrucciones para mezclar el CG0070 y la pluralidad de células tumorales inactivadas antes de la administración. En algunas realizaciones, el dispositivo para la administración local se usa para la administración simultánea de la pluralidad de células tumorales inactivadas y el CG0070. En algunas realizaciones, el dispositivo para administración local sirve para administrar el CG0070 y/o las células tumorales inactivadas directamente en el tumor. En algunas realizaciones, el dispositivo para la administración local es para administrar el CG0070 y/o las células tumorales inactivadas en el tejido que tiene el tumor. En algunas realizaciones, la administración local es intravesical. En algunas realizaciones, la administración sistémica es administración intravenosa. En algunas realizaciones, el kit comprende además una instrucción para realizar cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
El kit puede comprender además una descripción de la selección de individuos adecuados para el tratamiento. Por ejemplo, el kit puede comprender una descripción de la selección de individuos basándose en la expresión de uno o más biomarcadores, tales como PD-1, PD-L1 o PD-L2. En algunas realizaciones, el kit comprende además reactivos para evaluar el nivel de expresión de los biomarcadores, tales como PD-1, PD-L1 o PD-L2. Las instrucciones suministradas en los kits de la invención son normalmente instrucciones escritas en una etiqueta o en un prospecto (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el kit), pero las instrucciones legibles por una máquina (por ejemplo, instrucciones en un disco de almacenamiento óptico u magnético) también son aceptables.
Los kits de la invención están en un envase adecuado. Los envases adecuados incluyen, pero sin limitación, viales, frascos, tarros, envases flexibles (por ejemplo, Mylar sellado o bolsas de plástico) y similares. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales tales como tampones e información interpretativa.
Se conocen en la técnica dispositivos médicos para la administración local (tal como la inyección intravesical o intratumoral) del virus oncolítico, y/u opcionalmente el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores), y/o células tumorales inactivadas. Por ejemplo, el dispositivo médico para el suministro intravesical puede incluir un catéter, por ejemplo, un catéter Foley Rusch 173430 y un catéter Foley BARD LUBRI-SIL N.° 70516SI. Los dispositivos médicos para la inyección intratumoral pueden incluir una jeringa, una aguja o conjuntos de agujas, y una pluralidad de salidas. El dispositivo de inyección intratumoral puede estar especialmente diseñado para garantizar una distribución uniforme del virus oncolítico, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y/o células tumorales inactivadas en el sitio tumoral. En algunas realizaciones, el dispositivo de inyección intratumoral comprende un chorro de aire forzado.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir cualquier excipiente adecuado, incluyendo excipientes activos o pasivos para el suministro de fármacos, tales como sistemas poliméricos y no poliméricos. En algunas realizaciones, el excipiente es un polisacárido natural, tal como un hidrogel exopolisacarídico. Los polímeros de ejemplo adecuados para su uso como excipiente para la composición farmacéutica incluyen, pero sin limitación, polímeros no biodegradables, tales como silicona, PVA reticulado y EVA; polímeros naturales biodegradables, tales como gelatina, colágeno, atelocolágeno, escleroglucano, goma Gellan y goma guar; polímeros sintéticos biodegradables, tales como PLA, PGA, PLGA, policaprolactona, poliparadioxano, polifosfoésteres, polianhídrido y polifosfazenos. Otros sistemas que pueden usarse como excipientes incluyen microesferas y nanoesferas con o sin polímeros, incluyendo los sistemas poliméricos "inteligentes" que comprenden dendrímeros sensibles al pH, tales como poliamidoamida (PAMAM), dendrímeros, dendrímeros de poli(propilenimina), Éster de poli(L-lisina), Poli(hidroxiprolina), Poli(ácido propilacrílico), Poli(ácido metacrílico), CA<r>B<o>POL®, Polisilamina, EUDRAGIT® S-100, EUDRAGIT® L-100, Quitosano, Poli(ácido metacrílico) (PMMA), Copolímero de PMAA-PEG), Anhídrido maleico (MA), metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo (DMAEMA); polímeros sensibles a la temperatura, tales como los Poloxámeros (PLURONICS®), Prolastina, Poli(acrilamida N-sustituida), Poli(organofosfaceno), ciclotrifosfazenos con poli(etilenglicol) y ésteres de aminoácidos, copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)/poli(ácido láctico-co-glicólico), Poli(etilenglicol) (PEG), Poli(propilenglicol) (PPG), PMAA, Poli(alcohol vinílico) (PVA), diversos polímeros similares a la seda-elastina, Poli(silamina), Poli(vinil metil éter) (PVME), Poli(vinil metil oxazolidona) (P<v>M<o>), Poli(vinilpirrolidinona) (PVP), Poli(N-vinilcaprolactama), poli(N-vinil isobutil amida), poli(vinil metil éter), poli(N-vinilcaprolactama) (PVCL), Poli(siloxietilenglicol), poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), copolímero de tribloque poli(DL-lactida-co-glicolida-betilenglicol-b-DL-lactida-co-glicolida) (PLGA-PEG-PLGA), Derivados de celulosa, Alginato, Gelano, Xiloglucano; polímeros sensibles a los campos magnéticos, tales como poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm); hidrogeles que comprenden material ferromagnético PNIPAAm-co-acrilamida; polímeros sensibles a las señales eléctricas, tales como el Quitosano, Poliestirenos sulfonados, Poli(tiofeno)s, Poli(etiloxazolina); polímeros iónicos, tales como Alginato de sodio (Ca2+), Quitosano (Mg2+); y polímeros fotosensibles, tales como poli(acrilamida)s modificadas.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y las células tumorales inactivadas pueden formularse independientemente o juntas en un polímero (por ejemplo, hidrogel) en la composición farmacéutica. El polímero (por ejemplo, el hidrogel) puede permitir la liberación retardada de uno o más componentes (es decir, uno o cualquiera o combinaciones del virus oncolítico, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y las células tumorales inactivadas) de la composición farmacéutica. El uno o más componentes de la formulación polimérica (por ejemplo, hidrogel) pueden retrasar la liberación del componente o componentes en al menos cualquiera de 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas o más en el sitio de administración. El polímero (por ejemplo, hidrogel) puede comprender cualquiera de los materiales adecuados, tales como polímeros de origen natural o sintéticos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los polímeros son biodegradables y biocompatibles.
Los componentes de las composiciones (tales como las composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento, incluyendo el virus oncolítico, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) y la pluralidad de células tumorales inactivadas pueden estar presentes en relaciones relativas específicas entre sí. En algunas realizaciones, la relación relativa del virus oncolítico con respecto a las células tumorales inactivadas se basa en el índice de multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) calculado usando el número de partículas de virus oncolítico con respecto al número de células tumorales inactivadas solas o con respecto al número total de células tumorales vivas, incluyendo las células tumorales inactivadas y el número estimado de células tumorales vivas en el sitio de administración. En algunas realizaciones, el MOI es al menos aproximadamente uno cualquiera de 1, 2, 5, 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 5000, 104, 105, 106 o más. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se proporciona en una cantidad proporcional al volumen de los sitios tumorales estimados. En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se proporcionan en una cantidad limitada por las preparaciones de biopsia tumoral, resección tumoral, cultivo de células tumorales y otros métodos para aislar células tumorales conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se proporciona en la composición en una cantidad de aproximadamente 1x105 partículas a aproximadamente 1x1014 partículas (por ejemplo, aproximadamente 1x1012 partículas). En algunas realizaciones, las células tumorales inactivadas se proporcionan en la composición en una cantidad de aproximadamente 1x103 células a aproximadamente 1x108 células (por ejemplo, aproximadamente 1x105 células tumorales inactivadas). En algunas realizaciones, el segundo inmunomodulador (incluyendo una combinación de inmunomoduladores) se proporciona en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal).
En algunas realizaciones, la cantidad total de la composición es suficiente para una dosificación completa para una única administración local (tal como inyección intratumoral o administración intravesical). En algunas realizaciones, la cantidad total de la composición es suficiente para una dosificación dividida para una única administración local (tal como inyección intratumoral) a uno de una pluralidad de sitios tumorales. En algunas realizaciones, la cantidad total de la composición es suficiente para múltiples administraciones locales, incluyendo una combinación de una única administración local (tal como inyección intratumoral) en un sitio tumoral y múltiples administraciones de dosificación dividida en múltiples sitios tumorales.
Virus oncolíticos
Los métodos y composiciones descritos en el presente documento se refieren a virus oncolíticos, tales como un vector vírico, por ejemplo, adenovirus oncolíticos. El virus oncolítico es CG0070. Los virus oncolíticos pueden ser virus oncolíticos modificados genéticamente, por ejemplo, un virus oncolítico atenuado, y el virus oncolítico tiene características favorables adicionales (por ejemplo, replicación preferente en células cancerosas o que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario).
Los virus incluyen, pero sin limitación, adenovirus, por ejemplo, H101 (ONCOCRINE®), CG-TG-102 (Ad5/3-D24-GM-CSF) y CG0070; virus del herpes simple, por ejemplo, Talimogene laherparapvec (T-VEC) y HSV-1716 (SEPREHVIR®); virus reo, por ejemplo, REOLYSIN®; virus variolovacunal, por ejemplo, JX-594; virus del valle de Séneca, por ejemplo, NTX-010 y S<v>V-001; virus de la enfermedad de Newcastle, por ejemplo, NDV-NS1 y GL-ONC1; virus de la polio, por ejemplo, PVS-RIPO; virus del sarampión, por ejemplo, MV-NIS; virus coxsackie, por ejemplo, CAVATAK™; virus de la estomatitis vesicular; maraba y rabdovirus; parvovirus y virus de las paperas.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico está modificado genéticamente. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se atenúa (por ejemplo, a través de pases múltiples, inactivación o modificación genética). En algunas realizaciones, el virus oncolítico es sólo una parte, o partes, del virus oncolítico de tipo silvestre que puede provocar infección, inflamación o efectos similares a la infección.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico es competente para la replicación. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa. En algunas realizaciones, el virus oncolítico se replica preferentemente en una célula cancerosa defectuosa en la vía Rb.
El virus oncolítico (tal como un adenovirus oncolítico) comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus. En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1, tal como un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1 como se muestra a continuación. En algunas realizaciones, el gen vírico esencial para la replicación del virus se selecciona del grupo que consiste en E1A, E1B y E4.
SEQ ID NO: 1 gggcccaaaattagcaagtgaccacgtggttctgaagccagtggcctaaggaccacccttgcagaaccgtggtctccttgtcacagtctag gcagcctctggcttagcctctgtttctttcataacctttctcagcgcctgctctgggccagaccagtgttgggaggagtcgctactgagctccta gattggcaggggaggcagatggagaaaaggagtgtgtgtggtcagcattggagcagaggcagcagtgggcaatagaggaagtgagta aatccttgggagggctccctagaagtgatgtgttttctttttttgttttagagacaggatctcgctctgtcgcccaggctggtgtgcagtggcatg atcatagctcactgcagcctcgacttctcgggctcaagcaatcctcccacctcagcctcccaagtagctgggactacgggcacacgccacc atgcctggctaatttttgtattttttgtagagatgggtcttcaccatgttgatcaggctggtctcgaactcctgggctcatgcgatccaccccgcc agctgattacagggattccggtggtgagccaccgcgcccagacgccacttcatcgtattgtaaacgtctgttacctttctgttcccctgtctact
ggactgtgagctccttagggccacgaattgaggatggggcacagagcaagctctccaaacgtttgttgaatgagtgagggaatgaatgagt tcaagcagatgctatacgttggctgttggagattttggctaaaatgggacttgcaggaaagcccgacgtccccctcgccatttccaggcacc gctcttcagcttgggctctgggtgagcgggatagggctgggtgcaggattaggataatgtcatgggtgaggcaagttgaggatggaagag gtggctgatggctgggctgtggaactgatgatcctgaaaagaagaggggacagtctctggaaatctaagctgaggctgttgggggctaca ggttgagggtcacgtgcagaagagaggctctgttctgaacctgcactatagaaaggtcagtgggatgcgggagcgtcggggcggggcg gggcctatgttcccgtgtccccacgcctccagcaggggacgcccgggctgggggcggggagtcagaccgcgcctggtaccatccgga caaagcctgcgcgcgccccgccccgccattggccgtaccgccccgcgccgccgccccatcccgcccctcgccgccgggtccggcgcg ttaaagccaataggaaccgccgccgttgttcccgtcacggacggggcagccaattgtggcggcgctcggcggctcgtggctctttcgcgg caaaaaggatttggcgcgtaaaagtggccgggactttgcaggcagcggcggccgggggcggagcgggatcgagccctcgccgaggc ctgccgccatgggcccgcgccgccgccgccgcctgtcacccgggccgcgcgggccgtgagcgtcatg
El vector vírico del virus oncolítico (tal como el adenovirus oncolítico) comprende además un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina). En algunas realizaciones, el gen heterólogo está unido operativamente a un promotor vírico. En algunas realizaciones, el promotor vírico es el promotor E3.
En algunas realizaciones, el virus oncolítico es un adenovirus serotipo 5, en donde el promotor endógeno E1a de un adenovirus nativo se reemplaza por el promotor humano E2F-1 y la región codificante de 19 kD de E3 del adenovirus nativo se reemplaza por un ácido nucleico que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario (tal como una citocina o una quimiocina, por ejemplo, GM-CSF). En algunas realizaciones, el promotor específico del tumor es un promotor E2F-1 humano o un promotor E2F-1 que comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1.
En la invención, el virus oncolítico es CG0070, un adenovirus de serotipo 5 que tiene un promotor E2F en el gen E1a y una expresión de GM-CSF en el gen E3.
CG0070 es un adenovirus oncolítico de replicación condicional (serotipo 5) diseñado para replicarse preferentemente y destruir células cancerosas defectuosas en la ruta Rb. Este vector está regulado transcripcionalmente por un promotor (por ejemplo, el promotor E2F-1) que se regula positivamente en las células tumorales defectuosas en la ruta Rb. En aproximadamente el 85 % de todos los cánceres, uno o más genes de la ruta Rb, tal como el gen Rb supresor de tumores, están mutados. Además de su propagación restringida, CG0070 también codifica la citocina humana GM-CSF, que se expresa selectivamente en las células tumorales infectadas para estimular respuestas inmunitarias contra focos tumorales locales y distantes no infectados (tales como metástasis).
La estructura genómica del vector adenovírico oncolítico CG0070 se muestra esquemáticamente en la Figura 1. Los productos del gen adenovírico temprano E1A son esenciales para la expresión eficiente de otras regiones del genoma adenovírico. CG0070 se ha modificado por ingeniería genética para expresar el gen E1A bajo el control del promotor humano E2F-1, que proporciona especificidad tumoral al producto del gen E1A. Para protegerse de la expresión activadora de E1A mediante lectura transcripcional, se insertó una señal de poliadenilación (PA) en el extremo 5' del promotor E2F-1. CG0070 incluye toda la región E3 de tipo silvestre excepto la región codificante de 19 kD. Una comparación directa de vectores de adenovirus oncolíticos que contienen E3 y vectores con E3 suprimido mostró superioridad de los vectores que contienen E3 en la diseminación y eficacia tumorales. En lugar del gen de 19 kD, CG0070 lleva el ADNc del GM-CSF humano bajo el control del promotor endógeno E3 (E3P). Puesto que el promotor E3 es a su vez activado por E1A, tanto la replicación vírica como la expresión de GM-CSF están en última instancia bajo el control del promotor E2F-1. El resto de la cadena principal del vector vírico, incluyendo las regiones proteicas tardías, E2, E4, y las repeticiones terminales invertidas (ITR, por sus siglas en inglés), es idéntica al genoma de Ad5 de tipo silvestre.
CG0070 se fabrica en células HeLa-S3 y se libera de las células HeLa-S3 infectadas mediante lisis con detergente. CG0070 se purifica del lisado mediante cromatografía y después se formula en sacarosa al 5 %, Tris 10 mM, polisorbato-80 al 0,05 %, glicina al 1 %, cloruro de magnesio 1 mM, pH 7,8.
CG0070 se suministra en forma de un líquido congelado, estéril y ligeramente opalescente, en viales de vidrio con tapón. La concentración de partículas por ml (pv/ml) se indica en el Certificado de análisis de cada lote de CG0070.
CG0070 tiene una actividad antitumoral potencial adicional porque lleva el ADNc del GM-CSF humano, una citocina clave para generar inmunidad o resistencia antitumoral de larga duración. Por lo tanto, CG0070 es un vector oncolítico de replicación selectiva con el potencial de atacar el tumor mediante dos mecanismos: citotoxicidad directa como vector de replicación e inducción de una respuesta inmunitaria del hospedador. En las siguientes secciones se resumen estudiosin vitroein vivorealizados para caracterizar la selectividad tumoral y la actividad anti-tumoral y la seguridad de CG0070.
Inmunomoduladores
Los métodos de la presente invención comprenden la administración de un virus oncolítico con un inmunomodulador (un inhibidor de PD-1) (incluyendo una combinación de inmunomoduladores).
"Inmunomodulador" se refiere a un agente que cuando está presente, altera, suprime o estimula el sistema inmunitario del organismo. Los inmunomoduladores pueden dirigirse a moléculas específicas, como las moléculas de puntos de control, o modulan inespecíficamente la respuesta inmunitaria. Los inmunomoduladores pueden incluir composiciones o formulaciones que activen el sistema inmunitario (por ejemplo, adyuvantes o activadores), o que lo regulen negativamente. Los adyuvantes pueden incluir composiciones a base de aluminio, así como composiciones que incluyen componentes de la pared celular bacteriana o micobacteriana. Los activadores pueden incluir moléculas que activan las células presentadoras de antígenos para estimular la respuesta inmunitaria celular. Por ejemplo, los activadores pueden ser péptidos inmunoestimulantes. Los activadores pueden incluir, pero sin limitación, agonistas de receptores de tipo toll TLR-2, 3, 4, 6, 7, 8 o 9, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); TNF; CD40L; CD28; ligando de FLT-3; o citocinas tales como IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IL-15 o IL-21. Los activadores pueden incluir agonistas de los receptores activadores (incluyendo receptores coestimuladores) en linfocitos T, tales como un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista) de CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, CD40 o HVEM. Los activadores también pueden incluir compuestos que inhiben la actividad de un inmunosupresor, tal como un inhibidor de los inmunosupresores IL-10, IL-35, TGF-p, IDO o ciclofosfamida, o inhibir la actividad de un punto de control inmunitario tal como un antagonista (por ejemplo, un anticuerpo antagonista) de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR o TIM3. Los activadores también pueden incluir moléculas coestimuladoras tales como CD40, CD80 o CD86. Los inmunomoduladores también pueden incluir agentes que regulan negativamente el sistema inmunitario, tales como anticuerpos contra IL-12p70, antagonistas de los receptores tipo de tipo TLR-2, 3, 4, 5, 6, 8 o 9, o supresores generales de la función inmunitaria tales como ciclofosfamida, ciclosporina A o FK506. Estos agentes (por ejemplo, adyuvantes, activadores o desreguladores) pueden combinarse para lograr una respuesta inmunitaria óptima.
Los inmunomoduladores de interés particular incluyen los agentes inmunoestimulantes y los inhibidores de puntos de control inmunitario. Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibidores de puntos de control inmunitario", "inhibidores de puntos de control", y similares, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de los mecanismos de control del sistema inmunitario. Los puntos de control del sistema inmunitario o puntos de control inmunitario, son vías inhibidoras del sistema inmunitario que generalmente actúan para mantener la autotolerancia o modular la duración y amplitud de las respuestas inmunitarias fisiológicas para minimizar los daños tisulares colaterales. Los inhibidores de puntos de control pueden inhibir un punto de control del sistema inmunitario estimulando la actividad de una molécula estimuladora de puntos de control o inhibiendo la actividad de una molécula inhibidora de puntos de control en la vía. Las moléculas estimuladoras de puntos de control son moléculas, tales como proteínas, que estimulan o regulan positivamente el sistema inmunitario. Las moléculas inhibidoras de puntos de control son moléculas, tales como proteínas, que inhiben o regulan negativamente el sistema inmunitario. Las moléculas de puntos de control del sistema inmunitario incluyen, pero sin limitación, antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1), ligando 2 de muerte celular programada 1 (PD-L2), gen 3 de activación linfocitaria (LAG3), B7-1, B7-H3, B7-H4, proteína 3 de membrana de linfocitos T (TIM3), atenuador de linfocitos B y T (BTLA), supresor que contiene (ig) de inmunoglobulina de dominio V de la activación de linfocitos T (VISTA), receptor similar a inmunoglobulina de linfocitos citolíticos (KIR) y receptor de adenosina A2A (A2aR). Por ello, los inhibidores de puntos de control incluyen antagonistas de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR o TIM3. Por ejemplo, los anticuerpos que se unen a CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR o TIM3 y antagonizan su función son inhibidores de puntos de control. Por otra parte, cualquier molécula (por ejemplo, péptido, ácido nucleico, molécula pequeña, etc.) que inhibe la función inhibidora de un punto de control del sistema inmunitario es un inhibidor de punto de control.
El inmunomodulador puede ser uno de cualquiera de las modalidades moleculares conocidas en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, aptámero, ARNm, ARNip, microARN, ARNhc, péptido, anticuerpo, anticalina, ácido nucleico esférico, TALEN, nucleasa de dedos de cinc, CRISPR/Cas9 y molécula pequeña.
Un agente inmunoestimulante es un ligando natural o modificado por ingeniería genética de una molécula inmunoestimulante, incluyendo, por ejemplo, ligandos de OX40 (por ejemplo, OX40L), ligandos de CD-28 (por ejemplo, CD80, CD86), ligandos de Ic Os (por ejemplo, B7RP1), ligandos de 4-1BB (por ejemplo, 4-1BBL, Ultra4-1BBL), ligandos de CD27 (por ejemplo, CD70), ligandos de CD40 (por ejemplo, CD40L) y ligandos de TCR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o clase II, IMCgp100). Un agente inmunoestimulante puede ser un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CD28 (por ejemplo, TGN-1412), anti-OX40 (por ejemplo, MEDI6469, MEDI-0562), anti-ICOS (por ejemplo, MEDI-570), anti-GITR (por ejemplo, TRX518, INBRX-110, NOV-120301), anti-41-BB (por ejemplo, BMS-663513, PF-05082566), anti-CD27 (por ejemplo, BION-1402, Varlilumab y hCD27.15), anti-CD40 (por ejemplo, CP870,893, BI-655064, BMS-986090, APX005, APX005M), anti-CD3 (por ejemplo, blinatumomab, muromonab) y anti-WHEM. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo agonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
Los inmunomoduladores pueden ser inhibidores de puntos de control inmunitario. Los inhibidores de puntos de control inmunitario pueden ser ligandos naturales o modificados por ingeniería genética de una molécula inhibidora de puntos de control inmunitario, incluyendo, por ejemplo, ligandos de CTLA-4 (por ejemplo, B7.1, B7.2), ligandos de TIM3 (por ejemplo, Galectina-9), ligandos del receptor A2a (por ejemplo, adenosina, Regadenoson), ligandos de LAG3 (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de BTLA (por ejemplo, HVEM, B7-H4), ligandos de KIR (por ejemplo, moléculas de MHC de clase I o MHC de clase II), ligandos de<p>D-1 (por ejemplo, PD-L1, PD-L2), ligandos de IDO (por ejemplo, NKTR-218, Indoximod, NLG919), ligandos de CD47 (por ejemplo, receptor SIRP-alfa) y ligandos de CSF1R. En algunas realizaciones, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo que se direige a una proteína inhibidora de puntos de control inmunitario. En algunas realizaciones, el inmunomodulador es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, Tremelimumab, KAHR-102), anti-TIM3 (por ejemplo, F38-2E2, ENUM005), anti-LAG3 (por ejemplo, BMS-986016, IMP701, IMP321, C9B7W), anti-KIR (por ejemplo, Lirilumab, IPH2101, IPH4102), anti-PD-1 (por ejemplo, Nivolumab, Pidilizumab, Pembrolizumab, BMS-936559, atezolizumab, Lambrolizumab, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), anti-PD-LI (por ejemplo, KY-1003 (EP20120194977), MCLA-145, atezolizumab, BMS-936559, MEDI-4736, MSB0010718C, AUR-012, STI-A1010, PCT/US2001/020964, MPDL3280A, AMP-224, Dapirolizumab pegol (CDP-7657), MEDI-4920), anti-CD73 (por ejemplo, AR-42 (OSU-HDAC42,HDAC-42,AR42,AR 42,OSU-HDAC 42,OSU-HDAC-42,NSC D736012,HDAC-42,HDAC 42,HDAC42,NSCD736012,NSC-D736012), MEDI-9447), anti-B7-H3 (por ejemplo, MGA271, DS-5573a, 8H9), anti-CD47 (por ejemplo, CC-90002, TTI-621, VLST-007), anti-BTLA, anti-VISTA, anti-A2aR, anti-B7-1, anti-B7-H4, anti-CD52 (tal como alemtuzumab), anti-IL-10, anti-IL-35, anti-TGF-p (tal como Fresolumimab), anti-CSFIR (por ejemplo, FPA0O8), anti-NKG2A (por ejemplo, monalizumab), anti-MICA (por ejemplo, IPH43), y anti-CD39. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo antagonista. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un fragmento de unión a antígeno seleccionado del grupo que consiste en Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv y otras subsecuencias de unión a antígeno del anticuerpo de longitud completa. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano, humanizado o quimérico. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo de dominio único, una proteína de fusión que comprende una porción de anticuerpo o cualesquiera otras variantes funcionales o derivados de las mismas.
Los inmunomoduladores pueden usarse solos o combinados. Por ejemplo, puede usarse simultánea o secuencialmente cualquier número (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más) de inhibidores de puntos de control inmunitario, o puede usarse simultánea o secuencialmente cualquier número (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de agentes inmunoestimulantes. Como alternativa, puede usarse simultánea o secuencialmente cualquier número (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más) de inhibidores de puntos de control inmunitario en combinación con cualquier número (tal como 2, 3, 4, 5, 6 o más) de agentes inmunoestimulantes. La administración secuencial de inmunomoduladores puede separarse por horas, días o semanas. La una o más vías de administración de dos o más inmunomoduladores pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, un inmunomodulador puede administrarse por vía intratumoral, y un segundo inmunomodulador puede administrarse por vía intravenosa; o dos inmunomoduladores pueden administrarse ambos por vía intratumoral.
A continuación se analizan moléculas de puntos de control inmunitario e inmunomoduladores de las mismas.
CTLA-4
CTLA-4 es una molécula de punto de control inmunitario, que está regulada positivamente en los linfocitos T activados. Un mAb anti-CTLA-4 puede bloquear la interacción de CTLA-4 con CD80/86 y desactivar el mecanismo de supresión inmunitaria y permitir la estimulación continua de los linfocitos T por las DC. Son ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 Ipilimumab (véanse las Patentes de los EE. UU. N.° 6.984.720, 7.452.535, 7.605.238, 8.017.114 y 8.142.778), Tremilimumab (véanse las Patentes de los EE. UU. N.° 6.68.736, 7.109.003, 7.132.281, 7.411.057, 7.807.797, 7.824.679 y 8.143.379) y otros anticuerpos anti-CTLA-4, incluyendo anticuerpos de cadena sencilla (véanse, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.° 5.811.097, 6051.227 y 7.229.628, y la Publicación de patente de los EE. Uu . N.° US20110044953).
Se han sometido a ensayo dos mAb IgG dirigidos contra CTLA-4, Ipilimumab y Tremelimumab, en ensayos clínicos para diversas indicaciones. El ipilimumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma, por ejemplo, para pacientes con melanoma en estadio tardío. La información de prescripción completa está totalmente descrita en el prospecto de YERVOY® (Bristol Meyers). YERVOY® (Ipilimumab) se presenta en viales de un solo uso de 50 mg.
Las anticalinas son proteínas modificadas por ingeniería genética capaces de reconocer y unirse a dianas específicas con gran afinidad. Son miméticos de anticuerpos, pero no están estructuralmente relacionados con los anticuerpos. En lugar de ello, derivan de lipocalinas humanas, que son una familia de proteínas de unión natural. Se están usando anticalinas en lugar de anticuerpos monoclonales, pero son unas ocho veces más pequeñas que los anticuerpos monoclonales, con un tamaño de aproximadamente 180 aminoácidos y una masa de aproximadamente 20 kDa. Las anticalinas se han descrito en la Patente de los EE. UU. N.° 7.250.297. Se han desarrollado anticalinas que se unen a CTLA-4 con gran afinidad y especificidad, que se describen en, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2012072806. En la presente solicitud puede usarse cualquiera de las anticalinas de unión a CTLA-4. En algunas realizaciones, la anticalina de unión a CTLA-4 es PRS-010 (Piers AG).
PD-1
PD-1 forma parte de la familia B7/CD28 de moléculas coestimuladoras que regulan la activación y la tolerancia de los linfocitos T, por lo que los anticuerpos antagonistas anti-PD-1 pueden ser útiles para superar la tolerancia. PD-1 se ha definido como receptor para B7-4. B7-4 puede inhibir la activación de células inmunitarias al unirse a un receptor inhibidor de una célula inmunitaria. La activación de la vía PD-1/PD-L1 provoca la inhibición de la función efectora de los linfocitos T, la secreción de citocinas y la proliferación. (Turniset al.,OncoImmunology 1(7): 1172-1174, 2012). Los niveles elevados de PD-1 se asocian a linfocitos T agotados o estimulados crónicamente. Por otra parte, el aumento de la expresión de PD-1 se correlaciona con una menor supervivencia en pacientes con cáncer.
Agentes para la modulación negativa de PD-1, B7-4, y la interacción entre la señal inhibidora de PD-1 y B7-4 en una célula inmunitaria que resulta en la potenciación de la respuesta inmunitaria. En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-PD-1 conocidos en la técnica, por ejemplo, véanse las Patentes de los EE. UU. N.° US7101550, US5698520, US6808710, US7029674, US7794710, US7892540, US8008449, US8088905, US8163503, US8168757, US8354509, US8460927, US8609089, US8747833, US8779105, US8900587, US8952136, US8981063, US8993731, US9062112, US9067999, US9073994, US9084776, US9102728 y US7488802; y la Publicación de patente de los EE. UU. N.° US20020055139, US20140044738. Por ejemplo, nivolumab es un mAb humano contra PD-1 que está aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma inoperable o metastásico, así como el cáncer de pulmón no microcítico epidermoide.
PD-L1/PD-L2
PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) también se conoce como clúster de diferenciación 274 (CD274) u homólogo 1 de B7 (B7-H1). PD-Ll sirve como ligando de PD-1 para desempeñar una función importante en la supresión del sistema inmunitario durante acontecimientos particulares tales como el embarazo, alógrafos tisulares, enfermedad autoinmunitaria y otras patologías, tales como la hepatitis y el cáncer. La formación del complejo receptor PD-1/ligando PD-L1 transmite una señal inhibidora que reduce la proliferación de linfocitos T CD8+ en los ganglios linfáticos.
En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1 conocidos, véanse, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.° US7943743, US7722868, US8217149, US8383796, US8552154 y US9102725; y las Publicaciones de solicitud de patente de los EE. UU. N.° US20140341917 y US20150203580; y la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2001/020964. Por ejemplo, los anticuerpos anti-PD-L1 que están en fase de desarrollo clínico incluyen BMS935559 (también conocido como MDX-1105),<m>P<d>L3280A, MEDI4736, Avelumab (también conocido como MSB0010718C), KY-1003, MCLA-145, RG7446 (también conocido como atezolizumab) y STI-A1010.
PD-L2 (Ligando 2 de muerte celular programada 1), también conocido como B7-DC. PD-L2 sirve de ligando para PD-1. En determinadas circunstancias, PD-L2 y su inhibidor pueden usarse como sustitutos de PD-L1 y su inhibidor respectivamente.
CD40
CD40 (Cluster of differentiation 40) es una proteína coestimuladora que se encuentra en las células presentadoras de antígenos y es necesaria para su activación. La unión de CD40L (CD154) en linfocitos T<h>a CD40 activa las células presentadoras de antígenos e incluye una serie de efectos secundarios para estimular la respuesta inmunitaria.
Los agentes que estimulan la actividad de CD40 son útiles como agentes inmunoestimulantes. En la presente invención puede usarse cualquiera de los anticuerpos anti-CD40 agonistas conocidos, véanse, por ejemplo, las Pat. de los EE.UU. N.° US5786456, US5674492, US5182368, US5801227, US7824683, US6843989, US7618633, US7537763, US5677165, US5874082, US6051228, US6312693, US6315998, US6413514, US6838261, US6843989, US6946129, US7063845, US7172759, US7193064, US7288251, US7338660, US7547438, US7563442, US7626012, US8778345; y las Publicaciones de Pat. de los EE. UU. N.° US 2003059427, US 20020142358 y US20050136055; las Publicaciones de Pat. de los EE. UU. N.° WO 02/088186, WO 01/56603, WO 88/06891, WO 94/04570 y WO05/63289; Schlossmanet al.,Leukocyte Typing, 1995, 1:547-556; y Paulieet al.,1984,Cáncer Immunol. Immunother.17:165-179. Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD40 agonistas que están en desarrollo clínico incluyen CP-870.893, Dacetuzumab (también conocido como SGN-40) y ChiLob 7/4 o APX005M.
OX40
OX40, también conocida como CD134 y TNFRSF4, es un miembro de la superfamilia TNFR de receptores. OX40 es una molécula coestimuladora de puntos de control inmunitario, expresada de 24 a 72 horas después de la activación de los linfocitos T. La interacción de OX40L y OX40 mantendrá la proliferación de linfocitos T y la respuesta inmunitaria y la memoria más allá de los dos primeros días. Métodos para potenciar la respuesta inmunitaria a un antígeno tumoral mediante el acoplamiento del receptor OX40 en la superficie de los linfocitos T por un agente de unión al receptor OX40, Puede usarse OX40L o un agonista de OX40 durante o poco después del cebado de los linfocitos T por el antígeno en CLIVS como inhibidor de puntos de control inmunitario.
LAG-3
El uso de LAG-3 (Gen activador de linfocitos 3), y de forma más general, el uso de ligandos del CMH de clase II o ligandos similares al CMH de clase II como adyuvantes para vacunas, con el fin de potenciar una respuesta inmunitaria específica al antígeno, ha tenido éxito en modelos preclínicos. Los anticuerpos o agentes dirigidos contra los productos del gen LAG-3 o que los modulan pueden ser útiles en la presente invención. Véase la Patente de los EE. UU.
5773578, patentes citadas y referenciadas para más detalles sobre las patentes y reivindicaciones relacionadas con LAG-3.
En la Tabla 1 a continuación se resumen ejemplos de inmunomoduladores disponibles en el mercado administrados por vía sistémica que han sido aprobados por la FDA o que están implicados en estudios de ensayos clínicos. Cualquiera de los inmunomoduladores de la Tabla 1 puede usarse como el primer, segundo o tercer inmunomodulador en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, usando las mismas o diferentes vías de administración, y/o dosificaciones, y/o frecuencia de dosificación, y/o duración, y/o calendario de mantenimiento que se enumeran en la Tabla 1.
T l 1 E m l mini r i n i mi inm n m l r m l
continuación
Ejemplos
Los ejemplos que se analizan a continuación están destinados a ser puramente ilustrativos de la invención y, por tanto, no deben considerarse limitantes de la invención de ninguna manera. Los siguientes ejemplos y descripción detallada se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplo 1: Estudio clín ico de la administración intratumoral o intravesical de CG0070 en combinación con la administración sistémica de uno o más inmunomoduladores
Se realizan estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de combinación que comprende la administración local de CG0070 y la administración sistémica de un inmunomodulador o una combinación (tal como 2) de inmunomoduladores a pacientes que padecen un tumor sólido o linfático. Para pacientes que tienen cáncer de vejiga, el CG0070 se administra por vía intravesical. En algunos casos de cáncer sólido, a los pacientes se les administra CG0070 por vía intratumoral.
Se administra a los pacientes una diversidad de inmunomoduladores individualmente o en combinación. En los estudios clínicos pueden someterse a ensayo uno cualquiera o más de los inmunomoduladores de la Tabla 1. Las vías de administración, dosis, frecuencias de dosis, duración y/o pauta de dosificación de mantenimiento para la administración sistémica del inmunomodulador o inmunomoduladores pueden ser las mismas o diferentes de las enumeradas en la Tabla 1. La Tabla 1 se presenta en el presente documento a título de ejemplo solamente. En los estudios clínicos también pueden evaluarse inmunomoduladores fuera del alcance de la Tabla 1.
Ejemplo 2: Estudio c lín ico de fase I/II de la administración intravesical de CG0070 en combinación con la administración intravesical de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un activador de OX40 en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo
Este ejemplo describe un estudio clínico de administración intravesical de CG0070 en combinación con la administración intravesical de un anticuerpo anti-CTLA-4, y la administración intravenosa de un activador de OX40 en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC, por sus siglas en inglés). El cáncer de vejiga músculo-invasivo se elige en el presente documento como ejemplo porque el CG0070 ha demostrado ser activo en el cáncer de vejiga. Además, todos los pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo deben someterse a una cistectomía, proporcionando de este modo una buena muestra tumoral para preparar las células tumorales necesarias para este sistema de vacuna. Además, el pronóstico de los pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (T3-4) ha sido malo a pesar del uso de quimioterapia neoadyuvante. La mayoría de estos pacientes tienen más de 60 años y pocos pueden soportar los graves efectos secundarios de la quimioterapia. Un agente eficaz que pueda minimizar el riesgo de recurrencia de la enfermedad en esta población de pacientes es una necesidad no cubierta.
Este estudio clínico es un estudio de fase I/II, de una sola rama, abierto, intervencionista, de escalado de dosis, de seguridad y eficacia de CG0070 intravesical en combinación con la administración intravesical de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un activador de OX40 como terapia neoadyuvante en pacientes con la enfermedad cáncer de vejiga músculo-invasivo de células de transición, que se han seleccionado para cistectomía radical y linfadenectomía pélvica. El objetivo primario de seguridad del estudio es investigar si CG0070 combinado con el bloqueo de CTLA 4 y la activación de OX40 es seguro y tolerable para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con MIBC antes de la cistectomía. El objetivo primario de eficacia del estudio es medir los cambios en los niveles de PD-L1 o PD-1 en el tumor después del tratamiento neoadyuvante con CG0070, inhibidor de CTLA-4 y activador de OX40. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la evaluación de la Supervivencia sin enfermedad (SSE, por sus siglas en inglés) a 2 años, supervivencia sin progresión (SSP) a 2 años, la supervivencia global (SG), la proporción de respuesta patológica completa en la cistectomía (proporción p0), la proporción de estadificación patológica descendente en la cistectomía y la proporción de enfermedad confinada en órganos en la cistectomía.
En la porción de Fase I del estudio, las cohortes de (por ejemplo, de tres a seis) pacientes reciben CG0070 intravesical, inhibidor de CTLA4 intravesical y activador de OX40 intravenoso en uno de los cuatro niveles de dosis. El primer nivel de dosis consiste en CG0070 e inhibidor de CTLA4 solos. Cada paciente recibe 4 instilaciones semanales de CG0070 intravesical (por ejemplo, el Día 1 de cada semana) y 3 instilaciones semanales de inhibidor de CTLA-4 intravesical (por ejemplo, Ipilimumab) a partir de la segunda semana (por ejemplo, los Días 8, 15 y 22) y una instilación de activador de OX40 intravenoso (por ejemplo, GSK3174998) en uno de los cuatro niveles de dosis en la tercera semana (por ejemplo, el Sía 22) con la administración del inhibidor de CTLA-4 y el activador de OX40 después de CG0070.
El escalado de dosis sigue una secuencia de Fibonacci modificada en la que los incrementos de dosis se hacen más pequeños a medida que aumenta la dosis. Por ejemplo, si ninguno de los tres primeros pacientes de una cohorte experimenta una toxicidad limitante de la dosis, se tratará a otros tres pacientes con el siguiente nivel de dosis superior. Sin embargo, si uno de los tres primeros pacientes experimenta una toxicidad limitante de la dosis, se tratará a tres pacientes más con el mismo nivel de dosis. El escalado de dosis continúa hasta que al menos dos pacientes de una cohorte de tres a seis pacientes experimentan toxicidades limitantes de la dosis (es decir, > 33 % de los pacientes con una toxicidad limitante de la dosis en ese nivel de dosis). La dosis recomendada para la siguiente etapa o fase del ensayo se define convencionalmente como el nivel de dosis justo por debajo de este nivel de dosis tóxica. La toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se define con el uso de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 4. Una DLT se define como un Acontecimiento adverso (AA) > Grado 3 relacionado con el fármaco desde el día 1 de la semana 1 hasta el día 1 de la semana 4 de tratamiento, incluyendo cualquier toxicidad de grado 3 o superior que requiera la interrupción del tratamiento del estudio durante más de 3 semanas consecutivas y/o la interrupción permanente del fármaco o fármacos debido a toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario, pero excluyendo los AA de grado 3 de reagudización tumoral (definidos como dolor local, irritación o erupción localizada en sitios de tumor conocido o sospechado) y acontecimientos inmunomediados de Grado 3 de los sistemas cutáneo (erupción, prurito) o endocrino (hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo y síndrome cushingoide) que se resuelven a Grado 1 o al nivel basal en 3 semanas con o sin administración de esteroides. La inmunotoxicidad hepática se define como una elevación de Grado 3 o superior de la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa o la bilirrubina total. Un aumento significativo del dímero D (aumento del 20 % con al menos 1 pg/ml con respecto al valor basal) en combinación con un cambio > grado 2 en el INR, TP, TTP, plaquetas o fibrinógeno que duran > 7 días se consideran una DLT. Asimismo, la trombosis o hemorragia clínicamente significativa relacionada con el tratamiento con CG0070 se considera una DLT. Se considera que los pacientes con un retraso del tratamiento superior a 21 días debido a toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio presentan una DLT relacionada con el tratamiento. Por razones distintas de la toxicidad relacionada con el tratamiento, los pacientes con un retraso en el tratamiento superior a 7 días o que se retiran del estudio antes de 3 administraciones se reemplazan dentro de la cohorte. La dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) es la dosis inmediatamente anterior a la que da como resultado 2 DLT. Si la MTD no se define, la dosis más alta administrada sin 2 DLT será la Dosis Máxima Factible (MFD, por sus siglas en inglés). No se permite la reducción de dosis para los pacientes de este estudio. Sin embargo, si al menos 2 de 6 pacientes en el nivel de dosis 1 experimentan una DLT, se inscribirán tres pacientes en el nivel de dosis 1. Es más, si al menos 2 de 6 pacientes en el nivel de dosis 1 experimentan una DLT, se inscribirán tres pacientes en el nivel de dosis 2.
Una dosificación adecuada de CG0070 es de aproximadamente 1 x 1012 partículas víricas (pv) una vez por semana durante cuatro semanas. Una dosis adecuada del inhibidor de CTLA-4 intravesical (por ejemplo, Ipilimumab) es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, pero sin superar 20 mg en total por dosis, semanalmente durante tres semanas, comenzando la semana 2 y terminando la semana 4. Una dosis adecuada del activador de OX40 intravenoso (por ejemplo, GSK3174998) es de aproximadamente 0,003 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, comenzando a partir de la semana 3.
En la porción de Fase II del estudio, a cada paciente se le administra por vía intravesical CG0070 en combinación con la administración intravesical del inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa del activador de OX40 a un nivel de dosis determinado en la porción de Fase I del estudio durante un ciclo de tratamiento de cuatro semanas. Durante ambas porciones de Fase I y Fase II del estudio, antes de la administración de la terapia de combinación, se evalúa a cada paciente para detectar acontecimientos adversos y se recogen muestras (tales como muestras de sangre y orina) para su evaluación en laboratorio. Por ejemplo, antes de la primera administración intravesical de CG0070, se recogen muestras de sangre y orina de cada paciente para evaluar el nivel de GM-CSF, así como los niveles de adenovirus CG0070 y de tipo silvestre. Antes de cada una de las administraciones de las semanas 2, 3 y 4, se recogen muestras de los pacientes para realizar una evaluación de laboratorio en hematología (tal como hemograma con diferencial, bioquímica y coagulación), química del suero (tal como sodio, potasio, cloruro, NUS, creatinina, glucosa, proteína total, albúmina, calcio, bilirrubina total, bilirrubina directa, fosfato alcalino, LDH, AST, ALT y funciones tiroideas) y análisis de orina. Las constantes vitales, incluyendo la tensión arterial, el pulso, las respiraciones y la temperatura se registran antes de cada tratamiento con CG0070 y cada hora durante 2 horas en total durante el tratamiento para garantizar que el paciente está clínicamente estable.
CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 pueden administrarse de la siguiente manera. Se aconseja a los pacientes que no beban líquidos durante las 4 horas previas al tratamiento y que vacíen la vejiga antes de la administración del tratamiento. El día del estudio, cada paciente recibe un tratamiento previo con un agente potenciador de la transducción (DDM) administrado por vía intravesical a través de una sonda (Rusch 173430 Foley Catheter & BARD LUBRI-SIL Foley Catheter N.° 70516SI). El tratamiento previo consiste en un lavado intravesical con 100 ml de solución salina normal, seguido de un lavado intravesical con 75 ml de DDM al 0,1 %. Después, el paciente recibe una instilación intravesical de 100 ml de DDM al 0,1 %, que se retiene en la vejiga durante 12 - 15 minutos y posteriormente se aclara con 100 ml de solución salina. Si un paciente es incapaz de tolerar al menos 5 minutos de pretratamiento con DDM, se debe interrumpir el tratamiento posterior con CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 para ese tratamiento. Si la infusión intravesical de CG0070 se retrasa más de dos horas después del tratamiento previo con DDM, el paciente no recibirá CG0070 y deberá ser reprogramado para el tratamiento con DDM y CG0070 no antes de 2 días después. Si el tratamiento se retrasa más de 2 semanas, los pacientes deben seguir cumpliendo los criterios de elegibilidad antes del retratamiento. Después del pretratamiento con DDM, cada paciente recibe una única instilación intravesical a través de catéter (por ejemplo, Catéter Foley Rusch 173430 y Catéter Foley BARD LUBRI-SIL N.° 70516SI) de 100 ml de CG0070 a una concentración de 1,0 x 1010 pv/ml con un tiempo de permanencia de 45 a 50 minutos. El tratamiento debe realizarse al menos 14 días después de cualquier biopsia de vejiga previa. Los pacientes que experimentan hemorragias durante la inserción del catéter (cateterismo traumático) no deben ser tratados con CG0070. Mientras CG0070 se mantiene en la vejiga, el paciente debe ser reposicionado de lado izquierdo a lado derecho y también debe acostarse sobre la espalda y el abdomen para maximizar la exposición de la superficie de la vejiga a CG0070. La posición del paciente se cambia cada 10-12 minutos durante un total de 45 a 50 minutos. Después, CG0070 se drena a través del catéter en una bolsa de eliminación. Tan pronto como la solución de CG0070 se haya drenado de la vejiga, el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, tal como YERVOY®) a la dosificación apropiada (por ejemplo, el Nivel de dosis I del estudio de Fase I no incluye ningún CTLA-4) se diluye en 100 ml de solución salina normal, y se instila en la vejiga. Después de la instilación, se retira el catéter uretral y se pide al paciente que aguante entre 45 minutos y 1 hora más (o el mayor tiempo posible) antes de vaciarla mediante micción.
Después del ciclo de tratamiento de 6 semanas en la porción de Fase II del estudio, cada paciente recibe una cistectomía. La cistectomía se realiza de 10 a 14 días (por ejemplo, alrededor del Día 40) después del último tratamiento intravesical o tan pronto como haya remitido cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento y el estado médico sea adecuado para la cirugía. Después de la cistectomía, se obtiene una muestra del tumor del paciente y se evalúa en un laboratorio de patología, y se realiza una evaluación de laboratorio para determinar si el paciente ha respondido al tratamiento. Esta evaluación incluye valoraciones patológicas e inmunológicas del tumor resecado para: (1) estadio y grado del tumor, si está presente; (2) parámetros inmunitarios tumorales, tales como Treg, CD4, CD8 y otros subconjuntos de linfocitos T; (3) estado de expresión de PD-L1 en el tumor mediante métodos inmunohistoquímicos; (4) afectación de los ganglios linfáticos; (5) comparación fotográfica macroscópica entre antes y después del tratamiento. Cada paciente se evalúa los meses 3, 6, 12, 18 y 24 (más o menos 2 semanas) a partir de la fecha de la cistectomía para monitorizar la respuesta a largo plazo y la toxicidad de CG0070, recidiva o progresión de la enfermedad, y terapias y respuesta posteriores. Después de 2 años, se contacta con los pacientes una vez al año para evaluar las toxicidades a largo plazo relacionadas con la terapia génica (tal como nuevas neoplasias malignas, enfermedades autoinmunitarias, neurológicas y hematológicas, etc.) y la supervivencia durante cinco años después de la primera terapia con CG0070 intravesical. Se hace un seguimiento de los pacientes hasta 5 años en total tras el tratamiento con CG0070, o de acuerdo con las directrices actuales de la FDA y el tratamiento de referencia actual.
Las medidas de resultado primarias del estudio se determinan de la siguiente manera. Se realiza un seguimiento de los pacientes durante todo el estudio y al finalizarlo para evaluar los AA, SAE y SUSAR para determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento. Adicionalmente, en la cistectomía, la eficacia del tratamiento se evalúa determinando la tasa de cambio del estado de PD-L1 y PD-1, que se define como la diferencia en las proporciones de pacientes que son PDL1 o PD1 positivos antes y después de la intervención durante al menos tres o más instilaciones intravesicales completas.
Las medidas de resultado secundarias del estudio se determinan de la siguiente manera. En la cistectomía, se evalúa la Proporción de respuesta patológica completa en la cistectomía para cada estadio T (proporción p0) determinando la proporción de pacientes con una respuesta tumoral patológica completa en el sitio tumoral primario después de la intervención en la cistectomía estratificada además por la estadificación de T y para todo el grupo de pacientes. También se determina en el momento de la cistectomía la Proporción de estadificación patológica descendente en la cistectomía, definida como la proporción de pacientes con un descenso del estadio o grado del tumor en el sitio tumoral primario después de la intervención en la cistectomía; y la Proporción de enfermedad confinada en órganos en la cistectomía, definida como la proporción de pacientes sin ganglios linfáticos positivos encontrados en la cistectomía. Hasta 2 años después de la cistectomía, se hace seguimiento de los pacientes para determinar la Supervivencia sin enfermedad a 2 años, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la recidiva de la enfermedad o la muerte (cualquiera que sea la causa), lo que ocurra primero; y Supervivencia sin progresión a 2 años para pacientes con enfermedad residual tras cistectomía, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (cualquiera que sea la causa), lo que ocurra primero. Hasta cinco años después de la cistectomía, se hace seguimiento de los pacientes para determinar la Supervivencia Global, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la fecha de la muerte (cualquiera que sea la causa).
Adicionalmente, las medidas de resultado exploratorias que se evaluarán en el transcurso del estudio incluyen, pero sin limitación, los cambios en las funciones inmunitarias dentro del tumor primario, incluyendo la evaluación de los cambios en Treg (CD4+CD25+Foxp3+), CD4, CD8, CD4RO45 y CD4ICOShigh, etc. antes y después de la intervención; los cambios macroscópicos en el sitio tumoral primario mediante fotografías tomadas antes y después de la intervención; el recuento sistémico absoluto de linfocitos; y los patrones sistémicos de citocinas en los pacientes.
Los pacientes deben cumplir todas las siguientes condiciones para ser elegibles para el estudio:
1. 18 años o mayores;
2. Pacientes con cáncer de vejiga de células de transición (urotelial) diagnosticado patológicamente; donde la cistectomía radical con intención curativa está indicada para la enfermedad músculo-invasivo (es decir, estadio T2-4a del American Joint Committee on Cancer (AJCC), N<x - 1>, M0). Los pacientes deben poder entrar en el estudio en las cinco semanas posteriores a su procedimiento de diagnóstico más reciente, que habitualmente es una biopsia diagnóstica, un procedimiento de resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) u otras exploraciones diagnósticas tales como procedimientos de CT, MRI y PET;
3. Carcinoma de células de transición (urotelial), confirmado histopatológicamente. Son elegibles los tumores uroteliales con histología mixta (pero con < 50 % de variante);
4. No elegible para recibir quimioterapia neoadyuvante debido a una afección médica que pueda ser confirmada por el investigador. (Por ejemplo, la insuficiencia renal puede basarse en un aclaramiento de creatinina calculado de aproximadamente a < 6o ml/min O una pérdida auditiva > 25 dB por audiometría, promediada en 3 frecuencias de ensayo contiguas en al menos 1 oído; u otra disfunción cardiaca significativa, enfermedad vascular o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.), o se niega a recibir quimioterapia neoadyuvante después de un consentimiento informado específico que aborda los mayores riesgos tanto de recidiva como de morbilidad sin quimioterapia neoadyuvante;
5. Tienen un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2;
6. No estar embarazada ni en período de lactancia;
7. Aceptar estudiar el consentimiento informado específico y la autorización de HIPAA para la divulgación de información médica personal;
8. CBC y función hepática basales adecuados, como se define:
a. GB > 3000 células/mm3, ANC > 1.000 células/mm3, hemoglobina > 9 g/dl y recuento de plaquetas > 80.000/mm3;
b. Bilirrubina, AST y ALT inferiores a 2,5x el límite superior de la normalidad;
c. Coagulación adecuada con TP/INR, TPT y fibrinógeno aceptables (inferior a 1,5 del límite superior de la normalidad o de acuerdo con las especificaciones institucionales);
d. Recuento absoluto de linfocitos > 800/pl.
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios quedan excluidos del estudio:
1. Antecedentes de reacción anafiláctica tras la exposición a anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos o humanizados, hipersensibilidad a GM-CSF, reacciones alérgicas clínicamente significativas o cualquier hipersensibilidad conocida o reacción previa a cualquiera de los excipientes de la formulación de los medicamentos del estudio;
2. Infección conocida por VIH, VHB o VHC;
3. Uso previsto de quimioterapia o radioterapia no especificada en el protocolo del estudio durante el estudio; 4. Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa para el paciente, oscurecería la interpretación de los acontecimientos adversos o la resección quirúrgica;
5. Tratamiento sistémico en cualquier ensayo clínico en investigación en los 28 días anteriores al registro;
6. Tratamiento simultáneo con otros agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, incluyendo cualquier esteroide sistémico (excepción: se permiten esteroides inhalados o aplicados tópicamente y AINE en dosis convencionales agudas y crónicas). El uso de un ciclo corto (es decir, < 1 día) de un glucocorticoide es aceptable para prevenir una reacción al contraste intravenoso utilizado para las exploraciones por CT;
7. Terapia inmunosupresora, incluyendo: ciclosporina, globulina antitimocítica o tacrolimus en los 3 meses posteriores a la entrada en el estudio;
8. Antecedentes de cáncer en estadio III o superior, excluyendo cáncer urotelial. Los cánceres de piel basocelulares o epidermoides deben haber sido tratados adecuadamente y el sujeto debe estar libre de enfermedad en el momento del registro. Los pacientes con antecedentes de cáncer en estadio I o II deben haber recibido un tratamiento adecuado y haber estado libres de enfermedad durante > 2 años en el momento del registro' 9. Enfermedad autoinmunitaria activa simultánea (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, uveítis);
10. Infección vírica o bacteriana progresiva o actual. Todas las infecciones deben resolverse y el paciente debe permanecer afebril durante siete días sin antibióticos antes de ser incluido en el estudio.
Ejemplo 3: Estudio c lín ico de fase I/II de la administración intratumoral de CG0070 en combinación con la administración intratumoral de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un activador de OX40 para pacientes con tumores sólidos inyectables refractarios
Este ejemplo describe un estudio clínico de fase I/II de CG0070 en combinación con un inhibidor de CTLA-4 (tal como un anticuerpo monoclonal o bloqueante anti-CTLA-4) y un activador de OX40 (tal como un anticuerpo agonista anti-OX40) para pacientes con tumores sólidos inyectables refractarios. Este estudio es un estudio multicéntrico, de una sola rama, abierto e intervencionista, destinado a evaluar la seguridad y eficacia de la terapia de combinación que comprende la administración intratumoral de CG0070, la administración intratumoral de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un activador de OX40 en pacientes con tumor sólido, incluyendo lesiones cutáneas o viscerales, tales cáncer epidermoide de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata y melanoma. La administración de CG0070 puede incluir un tratamiento previo con un transductor, tal como DDM.
En la Fase I, a cada sujeto se le administra una combinación de CG0070 (por ejemplo, con pretratamiento con DDM) y el inhibidor de CTLA-4 a través de inyecciones intratumorales semanales (por ejemplo, el día 1 de cada semana) durante 6 semanas. Adicionalmente, al sujeto se le administra por vía intravenosa un inhibidor de OX40 (tal como GSK3174998) una vez cada tres semanas a partir de la semana 1 en uno de los tres niveles de dosis durante 6 semanas. El procedimiento de escalado de dosis es como se describe en el Ejemplo 1. Una vez alcanzado la MTD o MFD, los pacientes reciben un ciclo de tratamiento repetido de 6 semanas a los 3 meses de la primera inyección y cursos posteriores cada 3 meses hasta la respuesta completa, la desaparición de todos los tumores inyectables, la progresión confirmada de la enfermedad o la intolerancia al tratamiento del estudio, lo que se produzca primero. Los pacientes que están en la fase de escalado de dosis del estudio pueden inscribirse en el estudio de repetición de los cursos de MTD o MFD después de un período de tres meses desde la última intervención con una evaluación completa de inscripción satisfactoria.
Una dosificación adecuada de inyección intratumoral de CG0070 (por ejemplo, con DDM) es de aproximadamente 5 x 1010 pv, 1 x 1011 pv, 5 x 1011 pv o 1 x 1012 pv semanalmente durante cuatro semanas. Por ejemplo, el virus CG0070 se reconstituye en 0,1 % de d Dm en solución salina. El volumen total de cada dosis es de 2 ml. La concentración de la solución de CG0070 es de aproximadamente 2,5 x 1010 pv/ml para la dosis más baja y de aproximadamente 5 x 1011 pv/ml para la dosis más alta. Si el paciente tiene una sola lesión, que debe ser superior a 2 cm, el volumen total de la solución CG0070 se inyecta en la lesión. Si hay dos o más lesiones, se sigue el volumen de inyección máximo basado en el tamaño de la lesión, como se muestra en la Tabla 2. Cualquier volumen restante se inyecta en la lesión de mayor tamaño, si la lesión más grande mide al menos 2 cm. Si la lesión más grande es inferior a 2 cm, entonces el volumen restante se divide entre las dos lesiones más grandes. El número máximo de lesiones inyectadas es de 3. La dosis total se administra independientemente del número total y del tamaño de las lesiones.
T al
Una dosis adecuada de inyección intratumoral del inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 18 mg, semanalmente durante seis semanas. Inmediatamente después de cada inyección de CG0070, se administra el inhibidor de CTLA-4. El volumen total en cada nivel de dosis, y los volúmenes máximos de inyección basados en los tamaños de las lesiones para más de dos lesiones inyectadas se enumeran en la Tabla 3 a continuación. El número máximo de lesiones inyectadas es de 3, y la dosis total del inhibidor de CTLA-4 se administra independientemente del número total y del tamaño de las lesiones. Cualquier volumen restante del inhibidor de CTLA-4 se administra por vía subcutánea alrededor de la lesión o lesiones inyectadas. En caso de que las lesiones se hayan resuelto totalmente antes del último tratamiento previsto, tanto CG0070 como el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) pueden administrarse a una lesión no inyectada previamente. Si todas las lesiones se resuelven antes de finalizar el tratamiento, el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) solo puede inyectarse en el área subcutánea en la lesión anterior o alrededor de ella.
T l l m n in i n inm n m l r r l i n n n l m ñ m r l
Una dosis adecuada del activador de OX40 intravenoso (por ejemplo, GSK3174998) es de aproximadamente 0,003 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg una vez cada tres semanas, comenzando a partir de la semana 1.
El procedimiento de escalado de dosis es como se describe en el Ejemplo 1 y MTD/MFD se designa como la dosis de estudio, que se usa en la fase II.
Para la Fase II del estudio, la cohorte de pacientes recibe primero una inyección intratumoral una vez por semana de la combinación de CG0070 (por ejemplo, con DDM) y el inhibidor de<c>T<l>A-4 (por ejemplo, Ipilimumab), y la fusión intravenosa del inhibidor de OX40 (por ejemplo, GSK3174998) una vez cada tres semanas a partir de la semana 1 a la dosis de estudio determinada en la Fase I durante seis semanas. Después de eso, los pacientes reciben un ciclo de tratamiento repetido de 6 semanas a los 3 meses de la primera inyección y cursos posteriores cada 3 meses hasta la respuesta completa, la desaparición de todos los tumores inyectables, la progresión confirmada de la enfermedad o la intolerancia al tratamiento del estudio, lo que se produzca primero. Los pacientes que se encuentren en la fase de escalado de dosis de la Fase I pueden participar en el estudio de Fase II siempre que haya un período de descanso de al menos seis semanas desde la última dosis. Para cada administración, GC0070 se inyecta primero en las lesiones, seguido del inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), seguido de una infusión intravenosa del activador de OX40 (por ejemplo, GSK3174998).
Hay dos medidas de resultado primarias para este estudio: (1) seguridad y tolerabilidad; y (2) eficacia. La eficacia se evalúa mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada del tratamiento. Las medidas de resultado secundarias de este estudio son las siguientes. Los resultados secundarios de seguridad se evalúan desde el inicio de cada fase II hasta 24 meses después de la inscripción del último sujeto en cada etapa o Fase II. Las medidas secundarias de seguridad incluyen la incidencia de todos los acontecimientos adversos (AA), EA de grado 3 o superior, acontecimientos que requieran la interrupción del fármaco o fármacos del estudio, efectos locales sobre el tumor, cambios de laboratorio clínicamente significativos y cambios clínicamente significativos en los signos vitales. Los resultados secundarios de eficacia se evalúan desde el inicio de cada fase o hasta 24 meses después de la inscripción del último sujeto en cada fase. Las medidas de resultado secundarias de eficacia incluyen la Tasa de mejor respuesta global (BOR), Tasa de Control de la Enfermedad (DCR), Tasa de respuesta duradera (DRR), Duración de la Respuesta (DOR), Tiempo de respuesta (TTR), Supervivencia sin progresión (PFS), Tasa de supervivencia global (OS), Tasa de supervivencia a 1 año y 2 años.
La elegibilidad de los pacientes de ambos sexos para el estudio se determina basándose en los siguientes criterios de inclusión:
1. Los pacientes deben tener tumores sólidos histológicamente confirmados en los que hayan fracasado las terapias estándar (cirugía, quimioterapia, radioterapia o terapia endocrina) y para los que no existen opciones curativas, incluyendo, pero sin limitación: carcinoma epidermoide de la cabeza y el cuello, carcinoma epidermoide de la piel, carcinoma de la mama, melanoma maligno, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de próstata;
2. Los pacientes pueden haber recibido cualquier tipo y número de terapias contra el cáncer previas;
3. Los pacientes deben tener lesiones medibles que sean evaluables mediante el método RECIST;
4. La masa tumoral a tratar debe ser adecuada para las inyecciones (es decir, a más de 2 cm de distancia de las principales estructuras vasculares) y la medición por RECIST;
5. Los pacientes deben tener > 18 años de edad;
6. Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 12 semanas;
7. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); 8. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, como se define:
a. Niveles de bilirrubina total < 1,5 x el límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés); y b. Niveles de AST/ALT < 2,5 x ULN, o < 5 x Ul N si hay metástasis hepáticas;
9. Los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como creatinina sérica < 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (calculado) > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con creatinina > 1,5 x ULN;
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, como se define:
a. Recuento absoluto de neutrófilos > 1.200/pl; y
d. Recuento de plaquetas > 80.000/pl;
11. Los pacientes no deben tener ninguna diátesis hemorrágica o coagulopatía conocida que haga que la inyección intratumoral o la biopsia no sean seguras;
12. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de entrar en el estudio y durante un máximo de seis meses;
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la semana anterior al inicio del tratamiento; y
14. Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento escrito de consentimiento informado.
Los siguientes pacientes están excluidos del estudio:
1. Pacientes que recibieron quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia en las 4 semanas previas al cribado, o acontecimientos adversos > Grado 1, excepto la alopecia, resultantes de agentes administrados más de 4 semanas antes del cribado;
2. Pacientes con antecedentes de hemorragia tumoral significativa o trastornos de coagulación o trastornos del sangrado;
3. Pacientes con tumores diana que podrían invadir potencialmente una o varias estructuras vasculares importantes (por ejemplo, arteria innominada, arteria carótida), basándose en hallazgos inequívocos por formación de imágenes, según determine un radiólogo;
4. Pacientes con anomalías neurológicas preexistentes de Grado > 1 (CTCAE versión 4.0);
5. Pacientes que han sido hospitalizados por afecciones urgentes que requieren una evaluación, un tratamiento o un procedimiento hospitalarios durante los 30 días anteriores a la entrada en el estudio. Asimismo, las enfermedades urgentes que requieren una evaluación, un tratamiento o un procedimiento intrahospitalarios deben haberse resuelto o estar médicamente estables y no ser graves durante los 30 días previos a la entrada en el estudio;
6. Pacientes con infección clínicamente evidente por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), Virus de la hepatitis B (VHB), Virus de la hepatitis C (VHC) o Virus de Epstein-Barr (VEB). Los pacientes se someten a la prueba del VIH durante el cribado pretratamiento
7. Pacientes que reciben esteroides o agentes inmunosupresores, por ejemplo, para la artritis reumatoide;
8. Pacientes que utilicen simultáneamente cualesquier otros agentes en investigación;
9. Pacientes con presencia o antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central;
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que deseen quedarse embarazadas dentro del plazo del estudio;
11. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluyendo, pero sin limitación, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
Ejemplo 4: Estudio c lín ico de fase I/II de la administración intravesical de CG0070 en combinación con la administración intravesical de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un inhibidor de PD-L1 en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo
Este ejemplo describe un estudio clínico de administración intravesical de CG0070 en combinación con la administración intravesical de un anticuerpo anti-CTLA-4, y la administración intravenosa de un inhibidor de PD-L1 en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC, por sus siglas en inglés). El cáncer de vejiga músculo-invasivo se elige en el presente documento como ejemplo porque el CG0070 ha demostrado ser activo en el cáncer de vejiga. Además, todos los pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo deben someterse a una cistectomía, proporcionando de este modo una buena muestra tumoral para preparar las células tumorales necesarias para este sistema de vacuna. Además, el pronóstico de los pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (T3-4) ha sido malo a pesar del uso de quimioterapia neoadyuvante. La mayoría de estos pacientes tienen más de 60 años y pocos pueden soportar los graves efectos secundarios de la quimioterapia. Un agente eficaz que pueda minimizar el riesgo de recurrencia de la enfermedad en esta población de pacientes es una necesidad no cubierta.
Este estudio clínico es un estudio de fase I/II, de una sola rama, abierto, intervencionista, de escalado de dosis, de seguridad y eficacia de CG0070 intravesical en combinación con la administración intravesical de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un inhibidor de PD-L1 como terapia neoadyuvante en pacientes con la enfermedad cáncer de vejiga músculo-invasivo de células de transición, que se han seleccionado para cistectomía radical y linfadenectomía pélvica. El objetivo primario de seguridad del estudio es investigar si CG0070 combinado con la activación de CTLA 4 y PD-L1 es seguro y tolerable para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con MIBC antes de la cistectomía. El objetivo primario de eficacia del estudio es medir los cambios en los niveles de PD-L1 o PD-1 en el tumor después del tratamiento neoadyuvante con CG0070, inhibidor de CTLA-4 e inhibidor de PD-L1. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la evaluación de la Supervivencia sin enfermedad (SSE, por sus siglas en inglés) a 2 años, supervivencia sin progresión (SSP) a 2 años, la supervivencia global (SG), la proporción de respuesta patológica completa en la cistectomía (proporción p0), la proporción de estadificación patológica descendente en la cistectomía y la proporción de enfermedad confinada en órganos en la cistectomía.
En la porción de Fase I del estudio, las cohortes de (por ejemplo, de tres a seis) pacientes reciben CG0070 intravesical, inhibidor de CTLA4 intravesical e inhibidor de PD-L1 intravenoso en uno de los cuatro niveles de dosis. El primer nivel de dosis consiste en CG0070 e inhibidor de CTLA4 solos. Cada paciente recibe 4 instilaciones semanales de CG0070 intravesical (por ejemplo, el Día 1 de cada semana) y 3 instilaciones semanales de inhibidor de CTLA-4 intravesical (por ejemplo, Ipilimumab) a partir de la segunda semana (por ejemplo, los Días 8, 15 y 22) y una instilación de inhibidor de PD-L1 intravenoso (por ejemplo, atezolizumab) en uno de los cuatro niveles de dosis en la tercera semana (por ejemplo, el Sía 22) con la administración del inhibidor de CTLA-4 y el inhibidor de PD-L1 después de CG0070.
El escalado de dosis sigue una secuencia de Fibonacci modificada en la que los incrementos de dosis se hacen más pequeños a medida que aumenta la dosis. Por ejemplo, si ninguno de los tres primeros pacientes de una cohorte experimenta una toxicidad limitante de la dosis, se tratará a otros tres pacientes con el siguiente nivel de dosis superior. Sin embargo, si uno de los tres primeros pacientes experimenta una toxicidad limitante de la dosis, se tratará a tres pacientes más con el mismo nivel de dosis. El escalado de dosis continúa hasta que al menos dos pacientes de una cohorte de tres a seis pacientes experimentan toxicidades limitantes de la dosis (es decir, > 33 % de los pacientes con una toxicidad limitante de la dosis en ese nivel de dosis). La dosis recomendada para la siguiente etapa o fase del ensayo se define convencionalmente como el nivel de dosis justo por debajo de este nivel de dosis tóxica. La toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se define con el uso de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 4. Una DLT se define como un Acontecimiento adverso (AA) > Grado 3 relacionado con el fármaco desde el día 1 de la semana 1 hasta el día 1 de la semana 4 de tratamiento, incluyendo cualquier toxicidad de grado 3 o superior que requiera la interrupción del tratamiento del estudio durante más de 3 semanas consecutivas y/o la interrupción permanente del fármaco o fármacos debido a toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario, pero excluyendo los AA de grado 3 de reagudización tumoral (definidos como dolor local, irritación o erupción localizada en sitios de tumor conocido o sospechado) y acontecimientos inmunomediados de Grado 3 de los sistemas cutáneo (erupción, prurito) o endocrino (hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo y síndrome cushingoide) que se resuelven a Grado 1 o al nivel basal en 3 semanas con o sin administración de esteroides. La inmunotoxicidad hepática se define como una elevación de Grado 3 o superior de la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa o la bilirrubina total. Un aumento significativo del dímero D (aumento del 20 % con al menos 1 pg/ml con respecto al valor basal) en combinación con un cambio > grado 2 en el INR, TP, TTP, plaquetas o fibrinógeno que duran > 7 días se consideran una DLT. Asimismo, la trombosis o hemorragia clínicamente significativa relacionada con el tratamiento con CG0070 se considera una DLT. Se considera que los pacientes con un retraso del tratamiento superior a 21 días debido a toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio presentan una DLT relacionada con el tratamiento. Por razones distintas de la toxicidad relacionada con el tratamiento, los pacientes con un retraso en el tratamiento superior a 7 días o que se retiran del estudio antes de 3 administraciones se reemplazan dentro de la cohorte. La dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) es la dosis inmediatamente anterior a la que da como resultado 2 DLT. Si la MTD no se define, la dosis más alta administrada sin 2 DLT será la Dosis Máxima Factible (MFD, por sus siglas en inglés). No se permite la reducción de dosis para los pacientes de este estudio. Sin embargo, si al menos 2 de 6 pacientes en el nivel de dosis 1 experimentan una DLT, se inscribirán tres pacientes en el nivel de dosis 1. Es más, si al menos 2 de 6 pacientes en el nivel de dosis 1 experimentan una DLT, se inscribirán tres pacientes en el nivel de dosis 2.
Una dosificación adecuada de CG0070 es de aproximadamente 1 x 1012 partículas víricas (pv) una vez por semana durante cuatro semanas. Una dosis adecuada del inhibidor de CTLA-4 intravesical (por ejemplo, Ipilimumab) es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, pero sin superar 20 mg en total por dosis, semanalmente durante tres semanas, comenzando la semana 2 y terminando la semana 4. Una dosis adecuada del inhibidor de PD-L1 intravenoso (por ejemplo, atezolizumab) es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1200 mg) con una frecuencia de aproximadamente una vez cada dos semanas a aproximadamente una vez cada tres semanas, comenzando a partir de la semana 3.
En la porción de Fase II del estudio, a cada paciente se le administra por vía intravesical CG0070 en combinación con la administración intravesical del inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa del inhibidor de PD-L1 a un nivel de dosis determinado en la porción de Fase I del estudio durante un ciclo de tratamiento de cuatro semanas. Durante ambas porciones de Fase I y Fase II del estudio, antes de la administración de la terapia de combinación, se evalúa a cada paciente para detectar acontecimientos adversos y se recogen muestras (tales como muestras de sangre y orina) para su evaluación en laboratorio. Por ejemplo, antes de la primera administración intravesical de CG0070, se recogen muestras de sangre y orina de cada paciente para evaluar el nivel de GM-CSF, así como los niveles de adenovirus CG0070 y de tipo silvestre. Antes de cada una de las administraciones de las semanas 2, 3 y 4, se recogen muestras de los pacientes para realizar una evaluación de laboratorio en hematología (tal como hemograma con diferencial, bioquímica y coagulación), química del suero (tal como sodio, potasio, cloruro, NUS, creatinina, glucosa, proteína total, albúmina, calcio, bilirrubina total, bilirrubina directa, fosfato alcalino, LDH, AST, ALT y funciones tiroideas) y análisis de orina. Las constantes vitales, incluyendo la tensión arterial, el pulso, las respiraciones y la temperatura se registran antes de cada tratamiento con CG0070 y cada hora durante 2 horas en total durante el tratamiento para garantizar que el paciente está clínicamente estable.
CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 pueden administrarse de la siguiente manera. Se aconseja a los pacientes que no beban líquidos durante las 4 horas previas al tratamiento y que vacíen la vejiga antes de la administración del tratamiento. El día del estudio, cada paciente recibe un tratamiento previo con un agente potenciador de la transducción (DDM) administrado por vía intravesical a través de una sonda (Rusch 173430 Foley Catheter & BARD LUBRI-SIL Foley Catheter N.° 70516SI). El tratamiento previo consiste en un lavado intravesical con 100 ml de solución salina normal, seguido de un lavado intravesical con 75 ml de DDM al 0,1 %. Después, el paciente recibe una instilación intravesical de 100 ml de DDM al 0,1 %, que se retiene en la vejiga durante 12 - 15 minutos y posteriormente se aclara con 100 ml de solución salina. Si un paciente es incapaz de tolerar al menos 5 minutos de pretratamiento con DDM, se debe interrumpir el tratamiento posterior con CG0070 y el inhibidor de CTLA-4 para ese tratamiento. Si la infusión intravesical de CG0070 se retrasa más de dos horas después del tratamiento previo con DDM, el paciente no recibirá CG0070 y deberá ser reprogramado para el tratamiento con DDM y CG0070 no antes de 2 días después. Si el tratamiento se retrasa más de 2 semanas, los pacientes deben seguir cumpliendo los criterios de elegibilidad antes del retratamiento. Después del pretratamiento con DDM, cada paciente recibe una única instilación intravesical a través de catéter (por ejemplo, Catéter Foley Rusch 173430 y Catéter Foley BARD LUBRI-SIL N.° 70516SI) de 100 ml de CG0070 a una concentración de 1,0 x 1010 pv/ml con un tiempo de permanencia de 45 a 50 minutos. El tratamiento debe realizarse al menos 14 días después de cualquier biopsia de vejiga previa. Los pacientes que experimentan hemorragias durante la inserción del catéter (cateterismo traumático) no deben ser tratados con CG0070. Mientras CG0070 se mantiene en la vejiga, el paciente debe ser reposicionado de lado izquierdo a lado derecho y también debe acostarse sobre la espalda y el abdomen para maximizar la exposición de la superficie de la vejiga a CG0070. La posición del paciente se cambia cada 10-12 minutos durante un total de 45 a 50 minutos. Después, CG0070 se drena a través del catéter en una bolsa de eliminación. Tan pronto como la solución de CG0070 se haya drenado de la vejiga, el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab, tal como YERVOY®) a la dosificación apropiada (por ejemplo, el Nivel de dosis I del estudio de Fase I no incluye ningún CTLA-4) se diluye en 100 ml de solución salina normal, y se instila en la vejiga. Después de la instilación, se retira el catéter uretral y se pide al paciente que aguante entre 45 minutos y 1 hora más (o el mayor tiempo posible) antes de vaciarla mediante micción.
Después del ciclo de tratamiento de 6 semanas en la porción de Fase II del estudio, cada paciente recibe una cistectomía. La cistectomía se realiza de 10 a 14 días (por ejemplo, alrededor del Día 40) después del último tratamiento intravesical o tan pronto como haya remitido cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento y el estado médico sea adecuado para la cirugía. Después de la cistectomía, se obtiene una muestra del tumor del paciente y se evalúa en un laboratorio de patología, y se realiza una evaluación de laboratorio para determinar si el paciente ha respondido al tratamiento. Esta evaluación incluye valoraciones patológicas e inmunológicas del tumor resecado para: (1) estadio y grado del tumor, si está presente; (2) parámetros inmunitarios tumorales, tales como Treg, CD4, CD8 y otros subconjuntos de linfocitos T; (3) estado de expresión de PD-L1 en el tumor mediante métodos inmunohistoquímicos; (4) afectación de los ganglios linfáticos; (5) comparación fotográfica macroscópica entre antes y después del tratamiento. Cada paciente se evalúa los meses 3, 6, 12, 18 y 24 (más o menos 2 semanas) a partir de la fecha de la cistectomía para monitorizar la respuesta a largo plazo y la toxicidad de CG0070, recidiva o progresión de la enfermedad, y terapias y respuesta posteriores. Después de 2 años, se contacta con los pacientes una vez al año para evaluar las toxicidades a largo plazo relacionadas con la terapia génica (tal como nuevas neoplasias malignas, enfermedades autoinmunitarias, neurológicas y hematológicas, etc.) y la supervivencia durante cinco años después de la primera terapia con CG0070 intravesical. Se hace un seguimiento de los pacientes hasta 5 años en total tras el tratamiento con CG0070, o de acuerdo con las directrices actuales de la FDA y el tratamiento de referencia actual.
Las medidas de resultado primarias del estudio se determinan de la siguiente manera. Se realiza un seguimiento de los pacientes durante todo el estudio y al finalizarlo para evaluar los AA, SAE y SUSAR para determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento. Adicionalmente, en la cistectomía, la eficacia del tratamiento se evalúa determinando la tasa de cambio del estado de PD-L1 y PD-1, que se define como la diferencia en las proporciones de pacientes que son PDL1 o PD1 positivos antes y después de la intervención durante al menos tres o más instilaciones intravesicales completas.
Las medidas de resultado secundarias del estudio se determinan de la siguiente manera. En la cistectomía, se evalúa la Proporción de respuesta patológica completa en la cistectomía para cada estadio T (proporción p0) determinando la proporción de pacientes con una respuesta tumoral patológica completa en el sitio tumoral primario después de la intervención en la cistectomía estratificada además por la estadificación de T y para todo el grupo de pacientes. También se determina en el momento de la cistectomía la Proporción de estadificación patológica descendente en la cistectomía, definida como la proporción de pacientes con un descenso del estadio o grado del tumor en el sitio tumoral primario después de la intervención en la cistectomía; y la Proporción de enfermedad confinada en órganos en la cistectomía, definida como la proporción de pacientes sin ganglios linfáticos positivos encontrados en la cistectomía. Hasta 2 años después de la cistectomía, se hace seguimiento de los pacientes para determinar la Supervivencia sin enfermedad a 2 años, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la recidiva de la enfermedad o la muerte (cualquiera que sea la causa), lo que ocurra primero; y Supervivencia sin progresión a 2 años para pacientes con enfermedad residual tras cistectomía, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (cualquiera que sea la causa), lo que ocurra primero. Hasta cinco años después de la cistectomía, se hace seguimiento de los pacientes para determinar la Supervivencia Global, definida como el número de meses transcurridos desde la fecha de la cistectomía hasta la fecha de la muerte (cualquiera que sea la causa).
Adicionalmente, las medidas de resultado exploratorias que se evaluarán en el transcurso del estudio incluyen, pero sin limitación, los cambios en las funciones inmunitarias dentro del tumor primario, incluyendo la evaluación de los cambios en Treg (CD4+CD25+Foxp3+), CD4, CD8, CD4RO45 y CD4ICOShigh, etc. antes y después de la intervención; los cambios macroscópicos en el sitio tumoral primario mediante fotografías tomadas antes y después de la intervención; el recuento sistémico absoluto de linfocitos; y los patrones sistémicos de citocinas en los pacientes.
Los pacientes deben cumplir todas las siguientes condiciones para ser elegibles para el estudio:
1. 18 años o mayores;
2. Pacientes con cáncer de vejiga de células de transición (urotelial) diagnosticado patológicamente; donde la cistectomía radical con intención curativa está indicada para la enfermedad músculo-invasivo (es decir, estadio T2-4a del American Joint Committee on Cancer (AJCC), N<x - 1>, M0). Los pacientes deben poder entrar en el estudio en las cinco semanas posteriores a su procedimiento de diagnóstico más reciente, que habitualmente es una biopsia diagnóstica, un procedimiento de resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) u otras exploraciones diagnósticas tales como procedimientos de CT, MRI y PET;
3. Carcinoma de células de transición (urotelial), confirmado histopatológicamente. Son elegibles los tumores uroteliales con histología mixta (pero con < 50 % de variante);
4. No elegible para recibir quimioterapia neoadyuvante debido a una afección médica que pueda ser confirmada por el investigador. (Por ejemplo, la insuficiencia renal puede basarse en un aclaramiento de creatinina calculado de aproximadamente a < 6o ml/min O una pérdida auditiva > 25 dB por audiometría, promediada en 3 frecuencias de ensayo contiguas en al menos 1 oído; u otra disfunción cardiaca significativa, enfermedad vascular o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.), o se niega a recibir quimioterapia neoadyuvante después de un consentimiento informado específico que aborda los mayores riesgos tanto de recidiva como de morbilidad sin quimioterapia neoadyuvante;
5. Tienen un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2;
6. No estar embarazada ni en período de lactancia;
7. Aceptar estudiar el consentimiento informado específico y la autorización de HIPAA para la divulgación de información médica personal;
8. CBC y función hepática basales adecuados, como se define:
a. GB > 3000 células/mm3, ANC > 1.000 células/mm3, hemoglobina > 9 g/dl y recuento de plaquetas > 80.000/mm3;
b. Bilirrubina, AST y ALT inferiores a 2,5x el límite superior de la normalidad;
c. Coagulación adecuada con TP/INR, TPT y fibrinógeno aceptables (inferior a 1,5 del límite superior de la normalidad o de acuerdo con las especificaciones institucionales);
d. Recuento absoluto de linfocitos > 800/pl.
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios quedan excluidos del estudio:
1. Antecedentes de reacción anafiláctica tras la exposición a anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos o humanizados, hipersensibilidad a GM-CSF, reacciones alérgicas clínicamente significativas o cualquier hipersensibilidad conocida o reacción previa a cualquiera de los excipientes de la formulación de los medicamentos del estudio;
2. Infección conocida por VIH, VHB o VHC;
3. Uso previsto de quimioterapia o radioterapia no especificada en el protocolo del estudio durante el estudio; 4. Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa para el paciente, oscurecería la interpretación de los acontecimientos adversos o la resección quirúrgica;
5. Tratamiento sistémico en cualquier ensayo clínico en investigación en los 28 días anteriores al registro;
6. Tratamiento simultáneo con otros agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, incluyendo cualquier esteroide sistémico (excepción: se permiten esteroides inhalados o aplicados tópicamente y AINE en dosis convencionales agudas y crónicas). El uso de un ciclo corto (es decir, < 1 día) de un glucocorticoide es aceptable para prevenir una reacción al contraste intravenoso utilizado para las exploraciones por CT;
7. Terapia inmunosupresora, incluyendo: ciclosporina, globulina antitimocítica o tacrolimus en los 3 meses posteriores a la entrada en el estudio;
8. Antecedentes de cáncer en estadio III o superior, excluyendo cáncer urotelial. Los cánceres de piel basocelulares o epidermoides deben haber sido tratados adecuadamente y el sujeto debe estar libre de enfermedad en el momento del registro. Los pacientes con antecedentes de cáncer en estadio I o II deben haber recibido un tratamiento adecuado y haber estado libres de enfermedad durante > 2 años en el momento del registro' 9. Enfermedad autoinmunitaria activa simultánea (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, uveítis);
10. Infección vírica o bacteriana progresiva o actual. Todas las infecciones deben resolverse y el paciente debe permanecer afebril durante siete días sin antibióticos antes de ser incluido en el estudio.
Ejemplo 5: Estudio c lín ico de fase I/II de la administración intratumoral de CG0070 en combinación con la administración intratumoral de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un inhibidor de PD-L1 para pacientes con tumores sólidos inyectables refractarios
Este ejemplo describe un estudio clínico de fase I/II de CG0070 en combinación con un inhibidor de CTLA-4 (tal como un anticuerpo monoclonal o bloqueante anti-CTLA-4) y un inhibidor de PD-L1 (tal como un anticuerpo antagonista anti-PD-L1) para pacientes con tumores sólidos inyectables refractarios. Este estudio es un estudio multicéntrico, de una sola rama, abierto e intervencionista, destinado a evaluar la seguridad y eficacia de la terapia de combinación que comprende la administración intratumoral de CG0070, la administración intratumoral de un inhibidor de CTLA-4 y la administración intravenosa de un inhibidor de PD-L1 en pacientes con tumor sólido, incluyendo lesiones cutáneas o viscerales, tales cáncer epidermoide de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata y melanoma. La administración de CG0070 puede incluir un tratamiento previo con un transductor, tal como DDM.
En la Fase I, a cada sujeto se le administra una combinación de CG0070 (por ejemplo, con pretratamiento con DDM) y el inhibidor de CTLA-4 a través de inyecciones intratumorales semanales (por ejemplo, el día 1 de cada semana) durante 6 semanas. Adicionalmente, al sujeto se le administra por vía intravenosa un inhibidor de PD-L1 (tal como atezolizumab) aproximadamente una vez cada dos semanas a aproximadamente una vez cada tres semanas a partir de la semana 1 en uno de los tres niveles de dosis durante 6 semanas. El procedimiento de escalado de dosis es como se describe en el Ejemplo 1. Una vez alcanzado la MTD o MFD, los pacientes reciben un ciclo de tratamiento repetido de 6 semanas a los 3 meses de la primera inyección y cursos posteriores cada 3 meses hasta la respuesta completa, la desaparición de todos los tumores inyectables, la progresión confirmada de la enfermedad o la intolerancia al tratamiento del estudio, lo que se produzca primero. Los pacientes que están en la fase de escalado de dosis del estudio pueden inscribirse en el estudio de repetición de los cursos de MTD o MFD después de un período de tres meses desde la última intervención con una evaluación completa de inscripción satisfactoria.
Una dosificación adecuada de inyección intratumoral de CG0070 (por ejemplo, con DDM) es de aproximadamente 5 x 1010 pv, 1 x 1011 pv, 5 x 1011 pv o 1 x 1012 pv semanalmente durante cuatro semanas. Por ejemplo, el virus CG0070 se reconstituye en 0,1 % de DDM en solución salina. El volumen total de cada dosis es de 2 ml. La concentración de la solución de CG0070 es de aproximadamente 2,5 x 1010 pv/ml para la dosis más baja y de aproximadamente 5 x 1011 pv/ml para la dosis más alta. Si el paciente tiene una sola lesión, que debe ser superior a 2 cm, el volumen total de la solución CG0070 se inyecta en la lesión. Si hay dos o más lesiones, se sigue el volumen de inyección máximo basado en el tamaño de la lesión, como se muestra en la Tabla 2. Cualquier volumen restante se inyecta en la lesión de mayor tamaño, si la lesión más grande mide al menos 2 cm. Si la lesión más grande es inferior a 2 cm, entonces el volumen restante se divide entre las dos lesiones más grandes. El número máximo de lesiones inyectadas es de 3. La dosis total se administra independientemente del número total y del tamaño de las lesiones.
Una dosis adecuada de inyección intratumoral del inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) es de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 18 mg, semanalmente durante seis semanas. Inmediatamente después de cada inyección de CG0070, se administra el inhibidor de CTLA-4. El volumen total en cada nivel de dosis, y los volúmenes máximos de inyección basados en los tamaños de las lesiones para más de dos lesiones inyectadas se enumeran en la Tabla 3 a continuación. El número máximo de lesiones inyectadas es de 3, y la dosis total del inhibidor de CTLA-4 se administra independientemente del número total y del tamaño de las lesiones. Cualquier volumen restante del inhibidor de CTLA-4 se administra por vía subcutánea alrededor de la lesión o lesiones inyectadas. En caso de que las lesiones se hayan resuelto totalmente antes del último tratamiento previsto, tanto CG0070 como el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) pueden administrarse a una lesión no inyectada previamente. Si todas las lesiones se resuelven antes de finalizar el tratamiento, el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab) solo puede inyectarse en el área subcutánea en la lesión anterior o alrededor de ella.
Una dosis adecuada del inhibidor de PD-L1 intravenoso (por ejemplo, atezolizumab) es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (tal como de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1200 mg) con una frecuencia de aproximadamente una vez cada dos semanas a aproximadamente una vez cada tres semanas, comenzando a partir de la semana 1.
El procedimiento de escalado de dosis es como se describe en el Ejemplo 1 y MTD/MFD se designa como la dosis de estudio, que se usa en la fase II.
Para la Fase II del estudio, la cohorte de pacientes recibe primero una inyección intratumoral una vez por semana de la combinación de CG0070 (por ejemplo, con DDM) y el inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), y la fusión intravenosa del inhibidor de PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) aproximadamente una vez cada dos semanas a aproximadamente una vez cada tres semanas a partir de la semana 1 a la dosis de estudio determinada en la Fase I durante seis semanas. Después de eso, los pacientes reciben un ciclo de tratamiento repetido de 6 semanas a los 3 meses de la primera inyección y cursos posteriores cada 3 meses hasta la respuesta completa, la desaparición de todos los tumores inyectables, la progresión confirmada de la enfermedad o la intolerancia al tratamiento del estudio, lo que se produzca primero. Los pacientes que se encuentren en la fase de escalado de dosis de la Fase I pueden participar en el estudio de Fase II siempre que haya un período de descanso de al menos seis semanas desde la última dosis. Para cada administración, GC0070 se inyecta primero en las lesiones, seguido del inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), seguido de infusión intravenosa del inhibidor de PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).
Hay dos medidas de resultado primarias para este estudio: (1) seguridad y tolerabilidad; y (2) eficacia. La eficacia se evalúa mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada del tratamiento. Las medidas de resultado secundarias de este estudio son las siguientes. Los resultados secundarios de seguridad se evalúan desde el inicio de cada fase II hasta 24 meses después de la inscripción del último sujeto en cada etapa o Fase II. Las medidas secundarias de seguridad incluyen la incidencia de todos los acontecimientos adversos (AA), EA de grado 3 o superior, acontecimientos que requieran la interrupción del fármaco o fármacos del estudio, efectos locales sobre el tumor, cambios de laboratorio clínicamente significativos y cambios clínicamente significativos en los signos vitales. Los resultados secundarios de eficacia se evalúan desde el inicio de cada fase o hasta 24 meses después de la inscripción del último sujeto en cada fase. Las medidas de resultado secundarias de eficacia incluyen la Tasa de mejor respuesta global (BOR), Tasa de Control de la Enfermedad (DCR), Tasa de respuesta duradera (DRR), Duración de la Respuesta (DOR), Tiempo de respuesta (TTR), Supervivencia sin progresión (PFS), Tasa de supervivencia global (OS), Tasa de supervivencia a 1 año y 2 años.
La elegibilidad de los pacientes de ambos sexos para el estudio se determina basándose en los siguientes criterios de inclusión:
1. Los pacientes deben tener tumores sólidos histológicamente confirmados en los que hayan fracasado las terapias estándar (cirugía, quimioterapia, radioterapia o terapia endocrina) y para los que no existen opciones curativas, incluyendo, pero sin limitación: carcinoma epidermoide de la cabeza y el cuello, carcinoma epidermoide de la piel, carcinoma de la mama, melanoma maligno, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de próstata;
2. Los pacientes pueden haber recibido cualquier tipo y número de terapias contra el cáncer previas;
3. Los pacientes deben tener lesiones medibles que sean evaluables mediante el método RECIST;
4. La masa tumoral a tratar debe ser adecuada para las inyecciones (es decir, a más de 2 cm de distancia de las principales estructuras vasculares) y la medición por RECIST;
5. Los pacientes deben tener > 18 años de edad;
6. Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 12 semanas;
7. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); 8. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, como se define:
a. Niveles de bilirrubina total < 1,5 x el límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés); y b. Niveles de AST/ALT < 2,5 x ULN, o < 5 x Ul N si hay metástasis hepáticas;
9. Los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como creatinina sérica < 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (calculado) > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con creatinina > 1,5 x ULN;
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, como se define:
a. Recuento absoluto de neutrófilos > 1.200/pl; y
d. Recuento de plaquetas > 80.000/pl; 1
11. Los pacientes no deben tener ninguna diátesis hemorrágica o coagulopatía conocida que haga que la inyección intratumoral o la biopsia no sean seguras;
12. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de entrar en el estudio y durante un máximo de seis meses;
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la semana anterior al inicio del tratamiento; y
14. Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento escrito de consentimiento informado.
Los siguientes pacientes están excluidos del estudio:
1. Pacientes que recibieron quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia en las 4 semanas previas al cribado, o acontecimientos adversos > Grado 1, excepto la alopecia, resultantes de agentes administrados más de 4 semanas antes del cribado;
2. Pacientes con antecedentes de hemorragia tumoral significativa o trastornos de coagulación o trastornos del sangrado;
3. Pacientes con tumores diana que podrían invadir potencialmente una o varias estructuras vasculares importantes (por ejemplo, arteria innominada, arteria carótida), basándose en hallazgos inequívocos por formación de imágenes, según determine un radiólogo;
4. Pacientes con anomalías neurológicas preexistentes de Grado > 1 (CTCAE versión 4.0);
5. Pacientes que han sido hospitalizados por afecciones urgentes que requieren una evaluación, un tratamiento o un procedimiento hospitalarios durante los 30 días anteriores a la entrada en el estudio. Asimismo, las enfermedades urgentes que requieren una evaluación, un tratamiento o un procedimiento intrahospitalarios deben haberse resuelto o estar médicamente estables y no ser graves durante los 30 días previos a la entrada en el estudio;
6. Pacientes con infección clínicamente evidente por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), Virus de la hepatitis B (VHB), Virus de la hepatitis C (VHC) o Virus de Epstein-Barr (VEB). Los pacientes se someten a la prueba del VIH durante el cribado pretratamiento
7. Pacientes que reciben esteroides o agentes inmunosupresores, por ejemplo, para la artritis reumatoide;
8. Pacientes que utilicen simultáneamente cualesquier otros agentes en investigación;
9. Pacientes con presencia o antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central;
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que deseen quedarse embarazadas dentro del plazo del estudio;
11. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluyendo, pero sin limitación, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. En combinación, un virus oncolítico e inmunomodulador para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un individuo, que comprende: a) administrar por vía local en el sitio del tumor una cantidad eficaz del virus oncolítico; y b) administrar por vía sistémica una cantidad eficaz del inmunomodulador, en donde el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1; en donde el virus oncolítico comprende un vector vírico que comprende un promotor específico de células tumorales unido operativamente a un gen vírico esencial para la replicación del virus y un gen heterólogo que codifica una molécula relacionada con el sistema inmunitario, en donde la molécula relacionada con el sistema inmunitario es GM-CSF y en donde el virus oncolítico es CG0070.
2. La combinación para el uso de cualquier la reivindicación 1, en donde el virus oncolítico se administra:
a. directamente en el tumor; o
b. en el tejido que tiene el tumor.
3. La combinación para el uso de la reivindicación 1 o 2, (a) que comprende además administrar por vía local en el sitio del tumor una composición de pretratamiento antes de la administración del virus oncolítico,
en donde la composición de pretratamiento comprende un agente potenciador de la transducción, opcionalmente en donde el agente potenciador de la transducción es Dodecil-p-D-maltósido (DDM).
4. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y/o (b) en donde el individuo se somete a una terapia previa anterior a la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador, opcionalmente en donde la terapia previa se administra a una dosis que es insuficiente para tratar el tumor.
5. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el tumor sólido es cáncer de vejiga.
6. La combinación para el uso de la reivindicación 5, y/o (b) en donde el individuo se somete a una terapia previa anterior a la administración del virus oncolítico y el inmunomodulador, en donde la terapia previa es el tratamiento con BCG.
7. La combinación para el uso de la reivindicación 6, en donde:
a. el individuo es resistente al tratamiento del cáncer de vejiga con BCG; y/o
b. el individuo responde inicialmente al tratamiento del cáncer de vejiga con BCG, pero ha presentado progresión después del tratamiento; y/o
c. el individuo tiene cáncer de vejiga recidivante después del tratamiento con BCG.
8. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga no músculo-invasivo.
9. La combinación para el uso de la reivindicación 8, en donde el cáncer de vejiga no músculo-invasivo comprende CIS.
10. La combinación para el uso de la reivindicación 9, en donde el cáncer de vejiga no músculo-invasivo comprende además Ta, T1 o una combinación de los mismos.
11. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde el virus oncolítico se administra por vía intravesical.
12. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab.
13. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde:
a. el virus oncolítico se administra semanalmente durante 6 semanas; o
b. el inmunomodulador se administra una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas o una vez cada 6 semanas; o
c. el virus oncolítico se administra a una dosis de aproximadamente 1x1012 partículas víricas; o
d. la dosis del inmunomodulador es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.
14. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el método comprende la administración sistémica de un único inmunomodulador.
15. Un kit para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un individuo, comprendiendo dicho kit la combinación definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un dispositivo para administrar por vía local el virus oncolítico en el sitio del tumor, en donde el inmunomodulador se formula para la administración sistémica.
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WO (1) WO2017156349A1 (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
SG11201507393TA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Salk Inst For Biological Studi Oncolytic adenovirus compositions
WO2015105955A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
KR102608590B1 (ko) 2014-09-24 2023-12-01 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 종양 살상 바이러스 및 이의 사용방법
CN115300622A (zh) 2015-02-25 2022-11-08 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 使用灭活的修饰的痘苗病毒安卡拉作为实体肿瘤的单一免疫疗法或与免疫检查点阻断剂组合
CN107847534B (zh) 2015-04-17 2022-10-04 纪念斯隆凯特琳癌症中心 Mva或mvaδe3l作为抗实体瘤的免疫治疗剂的应用
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
EP3711488A1 (en) 2015-05-06 2020-09-23 Snipr Technologies Limited Altering microbial populations & modifying microbiota
MA53355A (fr) 2015-05-29 2022-03-16 Agenus Inc Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
ES2994611T3 (en) * 2015-10-19 2025-01-27 Cg Oncology Inc Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
WO2017096201A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Seneca valley virus (svv) cellular receptor targeted oncotherapy
KR20180136435A (ko) 2016-01-27 2018-12-24 온코루스, 인크. 종양 살상형 바이러스 벡터 및 그의 용도
WO2017147265A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Salk Institute For Biological Studies High throughput assay for measuring adenovirus replication kinetics
WO2017147269A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Salk Institute For Biological Studies Exogenous gene expression in therapeutic adenovirus for minimal impact on viral kinetics
IL261321B2 (en) 2016-02-25 2023-12-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recombinant mva or mvadele3l expressing human flt3l and use thereof as immuno-therapeutic agents against solid tumors
KR20180133395A (ko) 2016-02-25 2018-12-14 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 암 면역요법을 위한, 인간 flt3l 또는 gm-csf의 발현이 있거나 없으며 티미딘 키나제가 결실된 복제 가능 약독화 백시니아 바이러스
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
AU2017290828A1 (en) 2016-06-30 2019-01-24 Virogin Biotech Canada Ltd Pseudotyped oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
JP7066696B2 (ja) 2016-10-11 2022-05-13 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｌａｇ－３抗体及びその使用方法
DK3551660T5 (da) 2016-12-07 2024-09-02 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP3532082A4 (en) 2016-12-12 2020-08-26 Salk Institute for Biological Studies SYNTHETIC ADENOVIRUS TUMOR TARGETING AND THEIR USES
AU2018235944B2 (en) * 2017-03-15 2024-01-04 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
EP4599893A3 (en) 2017-04-14 2025-11-05 CG Oncology, Inc. Cg0070 for treating bcg resistant bladder carcinoma in situ
AR111432A1 (es) 2017-04-28 2019-07-10 Merck Sharp & Dohme Biomarcadores para agentes terapéuticos contra el cáncer
WO2018209315A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Vaccinia virus mutants useful for cancer immunotherapy
US11612625B2 (en) 2017-07-26 2023-03-28 Oncorus, Inc. Oncolytic viral vectors and uses thereof
AU2018355519A1 (en) * 2017-10-27 2020-03-26 Amgen Inc. Compositions and methods for treating liver cancer
KR102439221B1 (ko) 2017-12-14 2022-09-01 프로디자인 소닉스, 인크. 음향 트랜스듀서 구동기 및 제어기
EP3731850A4 (en) * 2017-12-29 2021-12-01 Oncorus, Inc. ONCOLYTIC VIRUS DELIVERY OF THERAPEUTIC POLYPEPTIDES
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
JP7550449B2 (ja) * 2018-04-02 2024-09-13 デューク ユニバーシティ ネオアジュバントがん治療
CN112292449A (zh) 2018-04-09 2021-01-29 萨克生物研究学院 具有增强的复制特性的溶瘤腺病毒组合物
US11564980B2 (en) 2018-04-23 2023-01-31 Nantcell, Inc. Tumor treatment method with an individualized peptide vaccine
TWI905535B (zh) 2018-04-23 2025-11-21 美商南特細胞公司 新抗原表位疫苗及免疫刺激組合物及方法
JP7340591B2 (ja) 2018-07-11 2023-09-07 アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 遺伝子操作された免疫刺激性細菌菌株およびその使用
CN110819657B (zh) * 2018-08-10 2021-11-19 睿丰康生物医药科技(浙江)有限公司 一种减毒棒状病毒的制备方法及应用
MX2021003013A (es) 2018-09-15 2021-08-11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Poxvirus recombinantes para inmunoterapia contra cáncer.
TWI690597B (zh) * 2018-11-14 2020-04-11 國立中央大學 泌尿上皮癌的檢測套組及檢測方法
TWI894135B (zh) * 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
JP2022524951A (ja) 2019-02-27 2022-05-11 アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 腫瘍、腫瘍常在免疫細胞および腫瘍微小環境にコロニー形成するよう操作した免疫刺激性細菌
US12024709B2 (en) 2019-02-27 2024-07-02 Actym Therapeutics, Inc. Immunostimulatory bacteria engineered to colonize tumors, tumor-resident immune cells, and the tumor microenvironment
US20220305099A1 (en) * 2019-08-27 2022-09-29 Turnstone Biologics Corp. Methods for inducing an immune response against neoantigens
JP2023501539A (ja) 2019-11-12 2023-01-18 アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 免疫刺激細菌デリバリープラットフォーム、および治療用産物のデリバリーのためのその使用
KR20230012484A (ko) * 2020-05-20 2023-01-26 바이로큐어 주식회사 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IL300447A (en) 2020-08-12 2023-04-01 Actym Therapeutics Inc Bacteria-based ingredients that stimulate the immune system, treatments and platforms for delivering RNA
US20240009252A1 (en) * 2020-08-18 2024-01-11 Curators Of The University Of Missouri Compositions and methods of treatment comprising tumor-targeting bacteria and chemotherapy or immunotherapy agent
CA3203975A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery
CN114681612B (zh) * 2020-12-30 2024-10-25 苏州百迈生物医药有限公司 一种膀胱灌注药物及其制备方法和应用
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
WO2023086796A2 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Actym Therapeutics, Inc. Immunostimulatory bacteria for converting macrophages into a phenotype amenable to treatment, and companion diagnostic for identifying subjects for treatment
EP4466000A2 (en) * 2022-01-19 2024-11-27 Istari Oncology, Inc. Oncolytic virus regimens for the treatment of cancer
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
WO2024054293A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Oncolytic virus combination to maximize oncolytic activity
CA3266980A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Seneca Therapeutics, Inc. CANCER THERAPIES WITH AN ONCOLYTIC VIRUS AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
KR20250121414A (ko) * 2022-12-15 2025-08-12 칼리버 임뮤노쎄라퓨틱스, 인크. Cd47/sirp-알파 면역 체크포인트 억제제 조성물 및 그의 용도
AU2024353375A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems
WO2025251009A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Cg Oncology, Inc. Methods of treating bladder cancer using an oncolytic virus and a transduction-enhancing agent
WO2025251003A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Cg Oncology, Inc. Methods of treating bladder cancer using an oncolytic virus

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7250A (en) 1850-04-02 Improved surface-condenser for steam-engines
US297A (en) 1837-07-29 Improvement in fire-arms
US4590071A (en) 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
US5247069A (en) 1986-06-13 1993-09-21 Oncogen Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation
US5182368A (en) 1986-06-13 1993-01-26 Ledbetter Jeffrey A Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation
SE8701004D0 (sv) 1987-03-11 1987-03-11 Astra Ab Method for therapy of leukemias and certain other malignancies
FR2656800B1 (fr) 1990-01-08 1992-05-15 Roussy Inst Gustave Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques.
US5874082A (en) 1992-07-09 1999-02-23 Chiron Corporation Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
AU5098493A (en) 1992-08-21 1994-03-15 Schering Corporation Cd40 ligand, anti cd40 antibodies, and soluble cd40
NZ273504A (en) 1993-10-01 1997-12-19 Immunex Corp Monoclonal antibodies (moabs) that specifically bind human cd40 molecules and cd40 ligand binding
ES2222463T3 (es) 1993-12-23 2005-02-01 Immunex Corporation Uso de anticuerpos monoclonales o ligandos oligomericos solubles en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de trastornos neoplasicos.
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
US7001764B2 (en) 1995-06-27 2006-02-21 Cell Genesys, Inc. Compositions comprising tissue specific adenoviral vectors
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
EP1007715A2 (en) 1997-03-03 2000-06-14 Calydon, Inc. Adenovirus vectors containing heterologous transcription regulatory elements and methods of using same
US6432700B1 (en) 1997-03-03 2002-08-13 Cell Genesys, Inc. Adenovirus vectors containing heterologous transcription regulatory elements and methods of using same
US6051228A (en) 1998-02-19 2000-04-18 Bristol-Myers Squibb Co. Antibodies against human CD40
US6900049B2 (en) 1998-09-10 2005-05-31 Cell Genesys, Inc. Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof
AU2003252891B2 (en) 1998-09-10 2006-06-01 Cold Genesys, Inc. Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
US6495130B1 (en) 1998-12-30 2002-12-17 Calydon, Inc. Target cell-specific adenoviral vectors containing E3 and methods of use thereof
US20080213778A1 (en) 1998-12-30 2008-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
PL354286A1 (en) 1999-08-23 2003-12-29 Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
DK1234031T3 (en) 1999-11-30 2017-07-03 Mayo Foundation B7-H1, AN UNKNOWN IMMUNE REGULATORY MOLECULE
US6687360B2 (en) 1999-12-30 2004-02-03 At&T Corp. Personal IP follow-me service
WO2001056603A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Tanox, Inc. Cd40-binding apc-activating molecules
US6692736B2 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Cell Genesys, Inc. Cell-specific adenovirus vectors comprising an internal ribosome entry site
US7048920B2 (en) 2000-03-24 2006-05-23 Cell Genesys, Inc. Recombinant oncolytic adenovirus for human melanoma
WO2001073093A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cell Genesys, Inc. Cell-specific adenovirus vectors comprising an internal ribosome entry site
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
US20030059427A1 (en) 2000-04-28 2003-03-27 Force Walker R. Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody
EP1320599A2 (en) 2000-06-28 2003-06-25 Genetics Institute, LLC Pd-l2 molecules: pd-1 ligands and uses therefor
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
CA2658221C (en) 2001-04-27 2012-11-27 Kyowa Kirin Co., Ltd. Anti-cd40 monoclonal antibody
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
NZ536420A (en) 2002-04-12 2008-04-30 Medarex Inc Methods of treatment using CTLA-4 antibodies
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7459154B2 (en) 2002-12-26 2008-12-02 Cell Genesys, Inc. Methods and reagents for the enhancement of virus transduction in the bladder epithelium
WO2004060911A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
US20040197312A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Marina Moskalenko Cytokine-expressing cellular vaccine combinations
US20050186178A1 (en) 2003-08-28 2005-08-25 Ennist David L. Oncolytic adenoviral vectors encoding GM-CSF
US20050282280A1 (en) 2003-08-28 2005-12-22 Ennist David L Oncolytic adenoviral vectors encoding GM-CSF
AU2003265873A1 (en) 2003-08-28 2005-04-14 Cell Genesys, Inc. Oncolytic adenoviral vectors encoding gm-csf
US20050136055A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Pfizer Inc CD40 antibody formulation and methods
US7473418B2 (en) 2004-03-25 2009-01-06 Cell Genesys, Inc. Pan cancer oncolytic vectors and methods of use thereof
TW200607859A (en) 2004-08-23 2006-03-01 Cell Genesys Inc Oncolytic adenoviral vectors encoding GM-CSF
US20060062764A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-23 Seshidar-Reddy Police Fiber-modified adenoviral vectors for enhanced transduction of tumor cells
DK1810026T3 (en) 2004-10-06 2018-07-16 Mayo Found Medical Education & Res B7-H1 AND PD-1 FOR TREATMENT OF RENAL CELL CARCINOM
DK1877090T3 (da) 2005-05-06 2014-04-14 Providence Health System Trimert ox40-immunoglobulin-fusionsprotein og fremgangsmåder til anvendelse heraf
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
GB0522476D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Biovex Ltd Oncolytic herpes virus vectors
EP2010216A4 (en) 2006-03-24 2010-06-09 Donald L Morton MYCOBACTERIAL IMMUNOTHERAPY FOR CANCER TREATMENT
WO2007123737A2 (en) 2006-03-30 2007-11-01 University Of California Methods and compositions for localized secretion of anti-ctla-4 antibodies
US7919079B2 (en) 2006-03-31 2011-04-05 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Cancer immunotherapy compositions and methods of use
KR101523391B1 (ko) 2006-12-27 2015-05-27 에모리 유니버시티 감염 및 종양 치료를 위한 조성물 및 방법
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AU2009288730B2 (en) 2008-08-25 2013-06-20 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
US8840881B2 (en) 2008-08-28 2014-09-23 Aduro Gvax Inc. Methods and compositions for treating prostate cancer or inducing a humoral immune response against prostate cancer
US8552154B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US9345787B2 (en) 2008-12-22 2016-05-24 Targovax Oy Adenoviral vectors and methods and uses related thereto
AU2009332883B2 (en) 2008-12-22 2015-05-21 Oncos Therapeutics Oy Oncolytic adenoviral vectors and methods and uses related thereto
DK3622815T3 (da) 2009-07-08 2023-06-26 Kymab Ltd Gnavermodeller og terapeutiske molekyler
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
US20130243731A1 (en) * 2010-09-24 2013-09-19 Oncos Therapeutics Oy Oncolytic adenoviral vectors coding for monoclonal anti-ctla-4 antibodies
EP2646552B1 (en) 2010-12-02 2017-07-05 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of human lipocalin 2 with affinity for ctla-4
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
ES2709654T3 (es) 2011-04-29 2019-04-17 Apexigen Inc Anticuerpos anti-CD40 y métodos de uso
US9056133B2 (en) 2011-05-25 2015-06-16 Cti-S.A. Pharmaceutical kit and method for treating cancer
KR101764096B1 (ko) 2011-11-28 2017-08-02 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
WO2013112942A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Dna Trix, Inc. Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
AR090263A1 (es) * 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
AU2013296919A1 (en) * 2012-07-30 2015-01-22 Alex Wah Hin Yeung Cancer vaccine comprises tumor cells, an oncolytic virus vector and/or an immune checkpoint modulator
DK2986311T3 (en) 2013-04-18 2019-02-25 Tilt Biotherapeutics Oy IMPROVED ADOPTIVE CELL THERAPY
CN106029889A (zh) 2013-11-22 2016-10-12 德那翠丝有限公司 表达免疫细胞刺激受体激动剂的腺病毒
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
ES2833425T3 (es) * 2014-07-16 2021-06-15 Roussy Inst Gustave Combinación de virus oncolítico con moduladores de punto de control inmunitario
EP4245376A3 (en) * 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
CN107580501A (zh) 2015-03-12 2018-01-12 维文蒂亚生物公司 用于靶向epcam阳性膀胱癌的给药策略
ES2994611T3 (en) * 2015-10-19 2025-01-27 Cg Oncology Inc Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
EP4599893A3 (en) 2017-04-14 2025-11-05 CG Oncology, Inc. Cg0070 for treating bcg resistant bladder carcinoma in situ

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