ES3041575T3 - Improved pharmaceutical formulations - Google Patents

Improved pharmaceutical formulations

Info

Publication number
ES3041575T3
ES3041575T3 ES19719868T ES19719868T ES3041575T3 ES 3041575 T3 ES3041575 T3 ES 3041575T3 ES 19719868 T ES19719868 T ES 19719868T ES 19719868 T ES19719868 T ES 19719868T ES 3041575 T3 ES3041575 T3 ES 3041575T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
mixture composition
formulation
sorbitol
liquid paraffin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19719868T
Other languages
English (en)
Inventor
Ganeshchandra Sonavane
Parag Lokhande
Pradeep Sethi
Tushar Wagh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66290450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3041575(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Application granted granted Critical
Publication of ES3041575T3 publication Critical patent/ES3041575T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una formulación farmacéutica sólida de flujo libre que comprende uno o más ingredientes activos y una mezcla que comprende sorbitol y parafina líquida, un envase que contiene la formulación, un proceso para la fabricación de la formulación y el uso de la mezcla en la formulación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas mejoradas
CAMPO DE INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, a métodos para elaborarlas y al uso de una mezcla sólida en la fabricación de las formulaciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las formas de dosificación farmacéuticas que se disuelven rápidamente cuando se colocan en la boca del paciente, suministrando así la dosis deseada de las sustancias farmacéuticamente activas, son particularmente útiles cuando la forma de dosificación se puede tomar sin agua. Estas formas de dosificación son generalmente preferidas por niños y ancianos y también por personas con dificultades para tragar y/o tomar comprimidos o cápsulas.
Las formas de dosificación de disolución rápida generalmente se preparan mediante un procedimiento de varias etapas. Algunos de estos procedimientos utilizan una etapa de liofilización durante la cual se elimina el disolvente de una solución y/o suspensión que comprende una sustancia farmacéuticamente activa, material portador y disolvente. Las formulaciones farmacéuticas fabricadas por liofilización tienen varias ventajas, pero también varios desafíos, tales como problemas de flujo libre, absorción de humedad, sabor amargo, uniformidad de dosis y uniformidad de contenido. La presente invención tiene como objetivo superar estos desafíos.
El documento WO 2009/112156 A1 describe una composición sólida que comprende al menos un antiácido y al menos un estimulante de saliva neutro, su procedimiento de preparación, su uso para tratar y/o prevenir trastornos o enfermedades gástricas, y un método para tratar y prevenir trastornos y enfermedades gástricas.
El documento US 7122198 B1 describe una composición farmacéutica de disolución rápida en forma de dosificación sólida con sabor dulce prolongado que comprende (a) al menos un agente farmacéuticamente activo, (b) al menos un azúcar soluble en agua, (c) al menos un edulcorante sin azúcar en una forma de liberación rápida normal y (d) al menos un edulcorante sin azúcar en una forma de liberación lenta mucoadhesiva.
El documento US 2009/004270 A1 describe un método de uso de extracto de guayaba que incluye administrar extracto de guayaba a un mamífero para inhibir, prevenir o aliviar al menos uno de dolor de cabeza, náuseas, boca seca, falta de apetito, temblores y fatiga. Este documento también describe una composición que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y extracto de guayaba.
El documento WO 2013/077829 A1 describe formulaciones de gránulos solubles en agua que son apropiadas para uso oral y que comprenden montelukast sódico como agente activo; y un método de producción y campos de uso de las mismas.
El documento US 2010/129310 A1 describe composiciones farmacéuticas estabilizadas que contienen desloratadina que se preparan utilizando complejos formados mediante la combinación de desloratadina y una resina en forma ácida. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención contribuye a la mejora de las propiedades de formulación de formulaciones farmacéuticas en varios parámetros, es decir, propiedades de flujo, protección contra la humedad, propiedades antiestáticas y compresibilidad (índice de Carr).
La presente invención proporciona así una formulación farmacéutica sólida de flujo libre que comprende uno o más ingredientes activos y una composición de mezcla que comprende o consiste en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona además el uso de una mezcla, que comprende o consiste en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico, en la fabricación de una formulación farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la fabricación de una formulación farmacéutica sólida de la invención, definiéndose el procedimiento en las reivindicaciones adjuntas y comprendiendo:
(a) formar un polvo liofilizado sublimando el disolvente de una preparación que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente;
(b) formar una composición de mezcla que comprenda o consista en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico;
(c) mezclar la composición de mezcla obtenida en la etapa (b) con el polvo liofilizado obtenido en la etapa (a). FIGURAS
La Figura 1 compara el índice de compresibilidad (índice de Carr) de las formulaciones del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos A-E.
La Figura 2 compara la relación de Hausner de las formulaciones del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos A-E. La Figura 3 muestra el % de contenido de humedad de las formulaciones del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos A-E en función del tiempo de almacenamiento.
La Figura 4 compara el % de contenido residual de las formulaciones del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos A-E.
La Figura 5 es una fotografía de un paquete tubular de la invención.
La Figura 6 compara el índice de compresibilidad (índice de Carr) de las formulaciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos F-K.
La Figura 7 compara la relación de Hausner de las formulaciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos F-K. La Figura 8 muestra el % de contenido de humedad de las formulaciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos F-K en función del tiempo de almacenamiento.
La Figura 9 compara el % de contenido residual de las formulaciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos F-K.
La Figura 10 compara el índice de compresibilidad (índice de Carr) de las formulaciones del Ejemplo 3-4 y los Ejemplos Comparativos L-Q.
La Figura 11 compara la relación de Hausner de las formulaciones del Ejemplo 3-4 y los Ejemplos Comparativos L-Q.
La Figura 12 representa el % de contenido de humedad de las formulaciones de los Ejemplos 3-4 y Ejemplos Comparativos L-Q en función del tiempo de almacenamiento.
La Figura 13 compara el % de contenido residual de las formulaciones del Ejemplo 3-4 y los Ejemplos Comparativos L-Q
La Figura 14 compara el índice de compresibilidad (índice de Carr) de las formulaciones del Ejemplo 5 y los Ejemplos Comparativos R-W.
La Figura 15 compara la relación de Hausner de las formulaciones del Ejemplo 5 y los Ejemplos Comparativos R-W.
La Figura 16 representa el % de contenido de humedad de las formulaciones del Ejemplo 5 y los Ejemplos Comparativos R-W en función del tiempo de almacenamiento.
La Figura 17 compara el % de contenido residual de las formulaciones del Ejemplo 5 y los Ejemplos Comparativos R-W
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La mezcla sólida, cuando se mezcla con polvo liofilizado, proporciona una formulación farmacéutica con propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de flujo, protección contra la humedad, propiedades antiestáticas y compresibilidad.
La presente invención proporciona así una formulación farmacéutica sólida de flujo libre que comprende uno o más ingredientes activos y una composición de mezcla que comprende o consiste en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico.
La formulación comprende preferiblemente entre 0,01 % y 30% en peso de uno o más ingredientes activos, entre 70% y 99,99% en peso de la composición de la mezcla, y entre 0% y 30% en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, la formulación comprende entre 0,1% y 28% en peso de uno o más ingredientes activos, entre 72% y 99,9% en peso de la composición de la mezcla, y entre 5% y 30% en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización de la invención, la formulación se obtiene mediante un procedimiento que incluye etapas de formación de la composición de mezcla mezclando sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico, y añadiendo la composición de mezcla al ingrediente o ingredientes activos, que es preferiblemente un polvo liofilizado.
La presente invención proporciona además el uso de una composición de mezcla que comprende o consiste en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico en la fabricación de una formulación farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos. La composición de la mezcla comprende preferiblemente 95 a 99,9% en peso de sorbitol, 0,1% a 5% en peso de parafina líquida, y 0 a 4% en peso de ácido cítrico. Más preferiblemente, la composición de la mezcla comprende 96 a 99,5% en peso de sorbitol, 0,5% a 4% en peso de parafina líquida, y 0,5 a 2% en peso de ácido cítrico. En una realización, la composición de mezcla consiste en los componentes indicados, en las proporciones preferidas y más preferidas indicadas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la fabricación de una formulación farmacéutica sólida de la invención que comprende:
(a) formar un polvo liofilizado sublimando el disolvente de una preparación que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente;
(b) formar una composición de mezcla que comprenda o consista en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico;
(c) mezclar la composición de mezcla obtenida en la etapa (b) con el polvo liofilizado obtenido en la etapa (a). El procedimiento de la invención permite obtener una formulación farmacéutica sólida en forma de polvo de flujo libre. Las proporciones preferidas de ingrediente(s) activo(s), sorbitol, parafina líquida, ácido cítrico y composición de mezcla en el procedimiento de la presente invención son las mismas que en la formulación farmacéutica de la presente invención.
El disolvente utilizado en la preparación que se va a liofilizar, que comprende el o los ingredientes activos y el disolvente, normalmente es agua.
Los términos"ingrediente activo”e"ingrediente farmacéuticamente activo”se utilizan indistintamente en el presente documento.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos. Pueden seleccionarse, por ejemplo, entre oligopéptidos, polipéptidos (proteínas), nucleótidos, polinucleótidos y "moléculas pequeñas". Ejemplos no limitantes de ingredientes farmacéuticamente activos que pueden usarse en la presente invención son analgésicos, alfabloqueantes, agentes antialérgicos, agentes antiasmáticos, agentes antirinitis, agentes antiuréticos, agentes antiinflamatorios, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, antipsicóticos, antidiabéticos, antidiuréticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigotosos, agentes antihipertensivos, agentes antiincontinencia, agentes antimigrañosos, agentes antimuscarínicos e inmunosupresores, antivirales, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, agentes antihiperplasia benigna (HPB), descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas del receptor de histamina, agentes para la infertilidad, agentes para la endometriosis, agentes de terapia de reemplazo hormonal, agentes reguladores de lípidos, agentes locales anestésicos, agentes neuromusculares, agentes contra el mareo por movimiento, agentes nutricionales, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, inhibidores de la bomba de protones, agentes contra la esquizofrenia, hormonas, anticonceptivos, agentes para trastornos convulsivos/de pánico, agentes para la disfunción sexual (masculina y femenina), etc.
Ejemplos específicos no limitativos de estos ingredientes activos son:
Antialérgicos: desloratadina, loratadina, montelukast, montelukast sódico, cetirizina, fexofenadina, ebastina. Bloqueadores alfa: Tamsulosina, Silodosina
Analgésicos y antiinflamatorios: aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, paracetamol.
Agentes antiarrítmicos: hidrocloruro de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, hidrocloruro de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima.
Antipsicóticos: amoxapina, ciclazindol, hidrocloruro de maprotilina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de nortriptilina, hidrocloruro de trazodona, maleato de trimipramina.
Antidiabéticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida. Antidiuréticos: desmopresina y su análogo, acetato de desmopresina.
Antiepilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiamo, ácido valproico.
Agentes antifúngicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.
Agentes antigotosos: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona.
Agentes antihipertensivos: amlopidina, benidipino, darodipino, dilitazem HCl, diazóxido, felodipino, acetato de guanabenz, indoramina, isradipino, minoxidil, nicardipino HCl, nifedipino, nimodipino, fenoxibenzamina HCl, prazosina HCl, reserpina, terazosina HCl.
Agentes antimigrañosos: rizatriptán, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptán, cafeína.
Agentes antimuscarínicos: oxibutinina, tolterodina, atropina, hidrocloruro de benzhexol, biperideno, hidrocloruro de etopropazina, bromuro de butil hioscina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, hidrocloruro de oxifencilcimina, tropicamida.
Agentes antirinitis, agentes antiurticaria: Cetirizina, fexofenadina, ebastina, loratadina, montelukast.
Antivirales: aciclovir, hidrocloruro de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sódico. Agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clorfeniramina, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepán, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina, fenilefrina, pimozida, proclorperazina, pseudoefedrinaHCL, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
Anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilbestrol, testosterona, tibolona.
Descongestionantes: hidrocloruro de pseudoefedrina.
Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Epilepsia: Gabapentina
Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, parafluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP [N-metil-N-(2-pentil)-propargilamina], MDL-72145 [beta-(fluorometileno)-3,4-dimetoxi-bencenoetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastrointestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, ondansetrón HCl, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, ranitidina HCl, sulfasalazina. Lanzoprazol.
Antagonistas del receptor de histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, hidrocloruro de ciproheptadina, dimenhidrinato, hidrocloruro de flunarizina, loratadina, hidrocloruro de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Hormonas: Hormona del crecimiento humano (HGH), hormona estimulante del folículo (FSH), agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), nafarelina, triptorelina, cetrorelix, atosiban. Agentes de terapia de reemplazo hormonal: didrogesterona.
Agentes antihipertensivos: Enalapril.
Agentes de lactancia: Oxitocina, agonistas de la oxitocina.
Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol.
Anestésicos locales: ametocaína, amilocaína, benzocaína, bucricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, carticaína, cloroprocaína, cinchocaína, clibucaína, clormecaína, coca, cocaína, ciclometicaína, dimetisoquina, diperodon, diclocaína, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, hexilcaína, isobutambén, cetocaína, lignocaína, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propranocaína, propoxicaína, proxymetacaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína. vadocaína.
Agentes contra mareos por movimiento: difenhidramina.
Agentes neuromusculares: piridostigmina.
Antiandrógenos no esteroideos: Enzalutamida.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas, como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades tales como gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tos ferina, polio, tétanos, difteria, malaria, cólera, herpes, fiebre tifoidea, VIH, SIDA, sarampión, enfermedad de Lyme, diarrea del viajero, hepatitis A, B y C, otitis media, dengue, rabia, parainfluenza, rubéola, fiebre amarilla, disentería, legionelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, fiebre hemorrágica, fiebre hemorrágica argentina, caries, enfermedad de Chagas, infección del tracto urinario causada por E. coli, enfermedad neumocócica, paperas, chikungunya, fiebre del heno, asma, artritis reumatoide, carcinomas, coccidiosis, enfermedad de Newcastle, neumonía enzoótica, leucemia felina, rinitis atrófica, erisipela, fiebre aftosa y neumonía porcina, o para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades causadas por especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, citomegalovirus, especies de Chlamydia, especies de Streptococcus, virus de Norwalk, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Virus de Epstein-Barr, Virus de la Encefalitis Japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, especies de Clostridia, Virus Sincitial Respiratorio, especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies de Campylobacter, especies de Rickettsia, Varicela zóster, especies de Yersinia, Virus del Río Ross, Virus J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella. haemolytica, BCG.
Agentes para disfunciones miccionales: Tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina, solifenacina. Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes: hormonas recombinantes e isohormonas, citocinas recombinantes, plasminógenos recombinantes, proteína de fusión del receptor TNF, anticuerpos monoclonales, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos, glicoproteínas y moléculas de adhesión, calcitonina, octreotida, insulina y análogos de insulina, etanercept, pegfilgrastim, liraglutida, bivalirudina, nesiritida, ceruletida, bentiromida, exenatida, gonadorelina, enfuvirtida, vancomicina, icatibant, secretina, leuprolida, glucagón recombinante, oxitocina, sermorelina, gramicidina D, insulina recombinante, capreomicina, vasopresina, cosintropina, bacitracina, abarelix, vapreotida, timalfasina, mecasermina, teriparatida, corticotropina, pramlintida.
Ligantes de fosfato: Sevelamer.
Agentes de disfunción sexual: Cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo.
Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina.
En una realización específica, el ingrediente activo de una formulación de la invención se selecciona del grupo que consiste en desloratadina, montelukast, solifenacina, silodosina, sildenafilo y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización específica, el ingrediente activo de una formulación de la invención es desloratadina.
En una realización específica, el ingrediente activo de una formulación de la invención es sildenafilo.
En una realización específica, el ingrediente activo de una formulación de la invención es solifenacina.
Además de los componentes analizados anteriormente, la formulación también puede incluir otros excipientes (agentes auxiliares, agentes accesorios) tales como, pero no limitados a, caargas, espesantes (incluyendo pero no limitados a goma guar y goma xantana), aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes de ajuste de pH, agentes protectores, potenciadores de la viscosidad, agentes absorbentes, disgregantes no efervescentes, disgregantes efervescentes, tensioactivos, antioxidantes, agentes humectantes, colorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, edulcorantes, conservantes, etc.
Una vía de administración adecuada para una forma de dosificación de la presente invención es la administración oral. En una realización, una formulación farmacéutica de la invención se puede administrar a un paciente en forma de polvo.
En otro aspecto, una formulación farmacéutica de la invención está contenida en un envase que dispensa dosis únicas de la formulación, también denominada forma de dosificación unitaria. Ejemplos no limitativos de un envase/forma de dosificación unitaria son un sobre y un paquete tubular.
En otra realización, una formulación farmacéutica de la invención, por ejemplo en forma de polvo, se envasa en una forma dosificación múltiple, es decir, una forma de dosificación que permite extraer múltiples dosis de tamaño arbitrario. Ejemplos no limitativos de una forma de dosificación múltiple son una botella y cualquier otro recipiente capaz de contener un polvo.
Un paciente al que se le administre una formulación en polvo de flujo libre de la invención tendrá la seguridad de que recibirá la dosis completa, es decir, no quedará ningún residuo en el envase/forma de dosificación unitaria.
En una realización, la administración oral se lleva a cabo vaciando un sobre, un paquete tubular o (cualquier otro) paquete unitario que contenga el polvo sobre la lengua y tragando el contenido.
En otra realización, la administración oral se realiza disolviendo el polvo en un disolvente (por ejemplo, un vaso de agua) y bebiendo después la solución.
La dosis exacta y el régimen de administración de la forma farmacéutica dependerán necesariamente del efecto terapéutico que se desea lograr, y pueden variar según el ingrediente activo en particular, la vía de administración y la edad y condición del sujeto individual al que se le va a administrar la formulación. En ocasiones, se puede indicar a los pacientes que tomen dos o cualquier otra cantidad de formas de dosificación unitarias, por ejemplo, paquetes tubulares, en una sola administración o, en ocasiones, sólo una parte, tal como la mitad o un cuarto, de la forma de dosificación unitaria en una sola administración.
Las formulaciones de la invención son únicas porque tienen propiedades de flujo, contenido de humedad, propiedades antiestáticas y compresibilidad mejoradas.
La formulación farmacéutica de la invención se obtiene:
(a) formando un polvo liofilizado sublimando el disolvente (por ejemplo, agua), por ejemplo en un procedimiento de liofilización, a partir de una preparación que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y el disolvente;
(b) formando una composición de mezcla que comprende sorbitol y parafina líquida. La composición de mezcla puede contener opcionalmente ácido cítrico;
(c) mezclando la composición de mezcla con el polvo liofilizado obtenido en la etapa (a) para obtener una composición farmacéutica con propiedades de flujo, protección contra la humedad, propiedades antiestáticas y compresibilidad mejoradas.
Según una realización, la composición de flujo libre resultante se introduce en un paquete tubular.
Según otra realización, la composición de flujo libre resultante se introduce en un sobre.
La composición de mezcla de flujo libre de sorbitol y parafina líquida se mezcla con un polvo liofilizado mediante métodos conocidos en la técnica, tal como mezcla geométrica o mezcla con cualquier tipo de licuadora.
Ejemplos
La invención se describe más a fondo en los siguientes ejemplos, que de ningún modo pretenden limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Materiales y métodos
Ejemplo 1: Formulación de placebo
Se preparó una formulación (placebo) utilizando los siguientes ingredientes:
Procedimiento de fabricación:
I. Gránulos liofilizados
1. El ácido cítrico se disolvió en 200 g de agua utilizando un agitador magnético/de varilla durante 5 minutos. 2. Se añadió resina bajo agitación continua, y la dispersión formada se mantuvo bajo agitación durante 1 hora.
3. Se añadió maltodextrina bajo agitación continua.
4. El peso final de la solución/dispersión se llevó hasta 400 g utilizando agua purificada.
5. El mezclamiento de la solución/dispersión se continuó durante 10 minutos en un agitador magnético/de varilla.
6. Esta solución/dispersión se llenó en una bandeja de acero inoxidable, y se liofilizó en un liofilizador.
7. Después de la liofilización completa, la torta liofilizada se tamizó a través de un tamiz #40 para obtener los gránulos liofilizados.
II. Composición de mezcla
8. El sorbitol se hizo pasar a través de un tamiz n.° 40 y se mezcló con ácido cítrico triturado y tamizado en una licuadora de doble cono durante 2 minutos a 10 RPM.
9. Se añadió parafina líquida gota a gota a 40 g de la mezcla de la etapa 8, y se mezcló manualmente para obtener una composición de mezcla distribuida uniformemente.
10. La composición de mezcla se tamizó a través de un tamiz n.° 60, y luego se mezcló con la mezcla restante de la etapa 8 usando una licuadora de doble cono durante 3 minutos a 10 RPM para obtener la composición de mezcla final.
III. Formulación
11. Los gránulos liofilizados de la etapa 7 se mezclaron con la composición de mezcla final de la etapa 10 en una licuadora de doble cono durante 5 minutos a 10 RPM para obtener la composición de flujo libre (placebo).
12. La composición de flujo libre se cargó en paquetes tubulares y se selló, a 500 mg por paquete tubular (véase la Figura 5).
Ejemplo 2: Composición de desloratadina
Se preparó una formulación de desloratadina utilizando los siguientes ingredientes:
Procedimiento de fabricación
I. Gránulos liofilizados
1. El ácido cítrico se disolvió en 200 g de agua utilizando un agitador magnético/de varilla durante 5 minutos. 2. Se añadió desloratadina bajo agitación continua utilizando un agitador magnético/de varilla.
3. Se añadió resina bajo agitación continua, y la dispersión formada se mantuvo bajo agitación durante 1 hora.
4. Se añadió maltodextrina bajo agitación continua.
5. El peso final de la solución/dispersión se llevó hasta 400 g utilizando agua purificada.
6. El mezclamiento de la solución/dispersión se continuó durante 10 minutos en un agitador magnético/de varilla.
7. Esta solución/dispersión se llenó en una bandeja de acero inoxidable, y se liofilizó en un liofilizador.
8. Después de la liofilización completa, la torta liofilizada se tamizó a través de un tamiz #40 para obtener los gránulos liofilizados.
II. Composición de mezcla
9. El sorbitol se hizo pasar a través de un tamiz n.° 40 y se mezcló con ácido cítrico triturado y tamizado en una licuadora de doble cono durante 2 minutos a 10 RPM.
10. Se añadió parafina líquida gota a gota a 40 g de la mezcla de la etapa 9, y se mezcló manualmente para obtener una composición de mezcla distribuida uniformemente.
11. La composición de mezcla se tamizó a través de un tamiz n.° 60, y luego se mezcló con la mezcla restante de la etapa 9 usando una licuadora de doble cono durante 3 minutos a 10 RPM para obtener la composición de mezcla final.
III. Formulación
12. Los gránulos liofilizados de la etapa 8 se mezclaron con la composición de mezcla final de la etapa 11 en una licuadora de doble cono durante 5 minutos a 10 RPM para obtener la formulación de desloratadina de flujo libre.
13. La composición de flujo libre se cargó en paquetes tubulares y se selló, a 500 mg por paquete tubular (véase la Figura 5).
Ejemplo Comparativo A
Una formulación de gránulos se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 utilizando los siguientes ingredientes:
Ejemplo Comparativo B
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 utilizando una composición de mezcla que contenía talco y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo C
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 utilizando una composición de mezcla que contenía estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo D
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 utilizando una composición de mezcla que contenía talco, estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo E
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 utilizando una composición de mezcla que contenía sólo parafina líquida y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo F
Una formulación de gránulos se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando los siguientes ingredientes:
Ejemplo Comparativo G
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando una composición de mezcla que contenía talco y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo H
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando una composición de mezcla que contenía estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo I
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando una composición de mezcla que contenía talco, estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo J
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando una composición de mezcla que contenía sólo parafina líquida y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo K
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 2 utilizando una composición de mezcla que contenía sólo sorbitol y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo 3: Composición de sildenafilo
Se preparó una formulación de sildenafilo utilizando los siguientes ingredientes:
Procedimiento de fabricación
I. Gránulos liofilizados
1. El hidróxido de sodio se disolvió en 370 ml de agua purificada bajo agitación en un agitador de varilla durante 10 minutos a 1000 RPM.
2. El citrato de sildenafilo se dispersó uniformemente en la solución de la etapa 1 bajo agitación durante 30 minutos.
3. La dispersión obtenida en la etapa 2 se homogeneizó a 10000 RPM durante 60 min utilizando un homogeneizador y un agitador de varilla.
4. Se disolvió hidroxipropilcelulosa L en agua (166,5 g), y la solución se añadió a la dispersión de la etapa 2 bajo agitación.
5. Se añadió manitol a la dispersión.
6. El peso final de la solución/dispersión se llevó hasta 1000 g utilizando agua purificada.
7. El mezclamiento de la solución/dispersión se continuó durante 10 minutos en un agitador magnético/de varilla.
8. Esta solución/dispersión se llenó en una bandeja de acero inoxidable, y se liofilizó en un liofilizador.
9. Después de la liofilización completa, la torta liofilizada se tamizó a través de un tamiz #40 para obtener los gránulos liofilizados.
II. Composición de mezcla
10. El sorbitol se hizo pasar a través de un tamiz n.° 40 y se mezcló con ácido cítrico triturado y tamizado en una licuadora de doble cono durante 2 minutos a 10 RPM.
11. Se añadió parafina líquida gota a gota a 40 g de la mezcla de la etapa 10, y se mezcló manualmente para obtener una composición de mezcla distribuida uniformemente.
12. La composición de mezcla se tamizó a través de un tamiz n.° 60, y luego se mezcló con la mezcla restante de la etapa 9 usando una licuadora de doble cono durante 3 minutos a 10 RPM para obtener la composición de mezcla final.
III. Formulación
13. Los gránulos liofilizados de la etapa 9 se mezclaron con la composición de mezcla final de la etapa 12 en una licuadora de doble cono durante 5 minutos a 10 RPM para obtener la formulación de citrato de sildenafilo de flujo libre.
14. La formulación de flujo libre se envasó en paquetes tubulares y se selló, a 500 o 1000 mg por paquete tubular (véase la Figura 5).
Ejemplo 4: Composición de sildenafilo
Se preparó una formulación de sildenafilo esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando los siguientes ingredientes:
Ejemplo Comparativo L
Una formulación de gránulos se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando los siguientes ingredientes:
Ejemplo Comparativo M
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando una composición de mezcla que contenía talco y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo N
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando una composición de mezcla que contenía estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo O
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando una composición de mezcla que contenía talco, estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo P
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando una composición de mezcla que contenía parafina líquida y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo Q
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 3 utilizando una composición de mezcla que contenía sorbitol y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo 5: Composición de solifenacina
Se preparó una formulación de solifenacina utilizando los siguientes ingredientes:
Procedimiento de fabricación
I. Gránulos liofilizados
1. La solifenacina se disolvió en 140 g de agua utilizando un agitador magnético/de varilla durante 5 minutos. 2. Se añadió ácido cítrico bajo agitación continua utilizando un agitador magnético/de varilla.
3. Se añadió resina bajo agitación continua, y la dispersión formada se mantuvo bajo agitación durante 1 hora.
4. La maltodextrina se disolvió en 140 g de agua en un vaso de precipitados aparte, y después se añadió a la etapa 3 bajo agitación continua.
5. El peso final de la solución/dispersión se llevó hasta 400 g utilizando agua purificada.
6. El mezclamiento de la solución/dispersión se continuó durante 10 minutos en un agitador magnético/de varilla.
7. Esta solución/dispersión se llenó en una bandeja de acero inoxidable, y se liofilizó en un liofilizador.
8. Después de la liofilización completa, la torta liofilizada se tamizó a través de un tamiz #40 para obtener los gránulos liofilizados.
II. Composición de mezcla
9. El sorbitol se hizo pasar a través de un tamiz n.° 40 y se mezcló con ácido cítrico triturado y tamizado en una licuadora de doble cono durante 2 minutos a 10 RPM.
10. Se añadió parafina líquida gota a gota a 40 g de la mezcla de la etapa 9, y se mezcló manualmente para obtener una composición de mezcla distribuida uniformemente.
11. La composición de mezcla se tamizó a través de un tamiz n.° 60, y luego se mezcló con la mezcla restante de la etapa 9 usando una licuadora de doble cono durante 3 minutos a 10 RPM para obtener la composición de mezcla final.
III. Formulación
12. Los gránulos liofilizados de la etapa 8 se mezclaron con la composición de mezcla final de la etapa 11 en una licuadora de doble cono durante 5 minutos a 10 RPM para obtener la formulación de solifenacina de flujo libre.
13. La composición de flujo libre se cargó en paquetes tubulares y se selló, a 500 mg por paquete tubular (véase la Figura 5).
Ejemplo Comparativo R
Una formulación de gránulos se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando los siguientes ingredientes:
Ejemplo Comparativo S
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando una composición de mezcla que contenía talco y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo T
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando una composición de mezcla que contenía estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo U
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando una composición de mezcla que contenía talco, estearato de magnesio y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo V
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando una composición de mezcla que contenía parafina líquida y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo Comparativo W
Se preparó una formulación farmacéutica comparativa esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 utilizando una composición de mezcla que contenía sorbitol y los demás ingredientes siguientes:
Ejemplo 6: Resultados de densidad aparente y densidad compactada
La densidad aparente y compactada son importantes para comprender las propiedades de flujo de las formulaciones. La densidad aparente de un material es la relación entre la masa y el volumen (incluido el volumen vacío entre partículas) de una muestra de polvo sin compactar. La densidad compactada es una densidad aparente incrementada que se logra después de golpear mecánicamente un recipiente que contiene la muestra de polvo. La densidad compactada se obtiene golpeando mecánicamente un cilindro graduado que contiene la muestra hasta que se observe un pequeño cambio adicional en el volumen. Debido a que las interacciones entre partículas que influyen en las propiedades de volumen de un polvo son también las interacciones que interfieren con el flujo del polvo, una comparación de las densidades aparente y compactada puede brindar una medida de la importancia relativa de estas interacciones en un polvo determinado. Esta comparación se utiliza a menudo como índice de la capacidad del polvo para fluir, por ejemplo el índice de compresibilidad o la relación de Hausner:
Índice de compresibilidad (Índice de Carr):
Relación de Hausner:
Vo= volumen aparente no asentado (volumen aparente)Vf=volumen final compactado
Cuanto menores sean los valores del índice de compresibilidad y de la relación de Hausner, mejores serán las propiedades de flujo del polvo.
Procedimiento para determinar la densidad aparente:
De acuerdo con el Capítulo <616>, Método I, de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), se utiliza un cilindro de 100 ml legible hasta 1 ml y una cantidad de polvo tal que su volumen aparente sin compactar esté entre 50 y 100 ml. Procedimiento para determinar la densidad compactada:
De acuerdo con el Capítulo <616>, Método I, de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), con los siguientes detalles:
• Un cilindro graduado de 100 ml (legible hasta 1 ml) que pesa 130 ± 16 g se monta en un soporte que pesa 240 ± 12 g.
• Se llevan a cabo 10, 500 y 1250 golpecitos sobre la muestra de polvo, y se miden los volúmenes correspondientes V10, V500 y V1250 hasta la unidad graduada más cercana.
• Si la diferencia entre V500 y V1250 es menor o igual a 1 ml, V1250 es el volumen compactado.
• Si la diferencia entre V500 y V1250 supera 1 ml, la medición se repite en incrementos, tales como 1250 golpecitos, hasta que la diferencia entre mediciones sucesivas sea menor o igual a 1 ml.
• Resultados:
Ejemplo 7: Ángulo de reposo:
El ángulo de reposo se ha utilizado para caracterizar las propiedades de flujo de los sólidos. El ángulo de reposo es una característica relacionada con la fricción interpartícula o resistencia al movimiento entre partículas. El ángulo de reposo es un ángulo tridimensional constante (con respecto a la base horizontal) asumido por una pila de material en forma de cono.
Procedimiento (según el Capítulo General de la USP <1174>):
El ángulo de reposo se forma sobre una base fija con un labio de retención para retener una capa de polvo en la base. La base debe estar libre de vibraciones. Se varía la altura del embudo para construir cuidadosamente un cono de polvo simétrico. Se debe tener cuidado para evitar vibraciones mientras se mueve el embudo. La altura del embudo debe mantenerse aproximadamente a 2-4 cm de la parte superior de la pila de polvo mientras se forma a fin de minimizar el impacto del polvo que cae en la punta del cono. Si no se puede preparar con éxito o de manera reproducible un cono simétrico de polvo, este método no es adecuado. El ángulo de reposo se determina midiendo la altura del cono de polvo y calculando el ángulo de reposo (a) a partir de la siguiente ecuación:
tan (a) = altura/0,5 base
Resultados:
Ejemplo 8: Contenido de humedad:
Las formulaciones farmacéuticas se colocaron en placas de Petri abiertas, que entonces se colocaron en un Climacel mantenido a 25 °C/75% de humedad relativa para simular la exposición a alta humedad. El contenido de humedad de cada formulación se analizó después de 1,2 y 6 horas en el Climacel. El contenido de humedad se evaluó utilizando el método de determinación de agua del Capítulo General 921 de la USP.
Resultados:
Ejemplo 9: Propiedades antiadherentes
Las propiedades antiadherentes de la formulación se midieron determinando el contenido residual utilizando el siguiente procedimiento:
Procedimiento:
Las formulaciones farmacéuticas se llenaron uniformemente en 10 paquetes tubulares hechos de laminados flexibles como se muestra en la Figura 5. Se anotó el peso de llenado de cada paquete tubular para futura referencia. Los paquetes tubulares llenos se sellaron utilizando una máquina selladora. Los paquetes tubulares sellados se mantuvieron en un cambiador vibratorio durante 30 minutos para atrapar las formulaciones en las esquinas del paquete tubular. Cada paquete tubular se abrió cortándolo desde un lado sellado. La formulación de cada paquete tubular se extrajo y se pesó en una balanza calibrada para medir la cantidad de formulación recuperada de cada paquete tubular. El contenido residual se calculó utilizando la siguiente fórmula:
(Peso lleno del paquete tubular) - (Contenido recuperado de paquete tubular) = Contenido residual Resultados

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica sólida de flujo libre que comprende uno o más ingredientes activos y una composición de mezcla que comprende sorbitol y parafina líquida, en la que la formulación se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) formar un polvo liofilizado sublimando el disolvente de una preparación que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente;
(b) formar una composición de mezcla que comprenda o consista en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico;
(c) mezclar la composición de mezcla obtenida en la etapa (b) con el polvo liofilizado obtenido en la etapa (a).
2. La formulación según la reivindicación 1, en la que la composición de mezcla comprende además ácido cítrico.
3. La formulación según la reivindicación 1 o 2 que comprende 0,01% a 30% en peso de ingrediente(s) activo(s), 70% a 99,99% en peso de la composición de mezcla, y 0% a 30% en peso de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular 0,1% a 28% en peso de ingrediente(s) activo(s), 72% a 99,9% en peso de la composición de mezcla, y 5% a 30% en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición de mezcla comprende 95 a 99,9% en peso de sorbitol, 0,1% a 5% en peso de parafina líquida, y 0 a 4% en peso de ácido cítrico, en particular 96 a 99,5% en peso de sorbitol, 0,5% a 4% en peso de parafina líquida, y 0,5 a 2% en peso de ácido cítrico.
5. La formulación según la reivindicación 4, en la que la composición de mezcla consiste en 95 a 99,9% en peso de sorbitol, 0,1% a 5% en peso de parafina líquida, y 0 a 4% en peso de ácido cítrico.
6. La formulación según la reivindicación 5, en la que la composición de mezcla consiste en 96 a 99,5 % en peso de sorbitol, 0,5 % a 4 % en peso de parafina líquida, y 0,5 a 2 % en peso de ácido cítrico.
7. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en desloratadina, montelukast, solifenacina, silodosina, sildenafilo, sales farmacéuticamente aceptables de los ingredientes activos mencionados anteriormente, desmopresina y acetato de desmopresina.
8. Un envase que contiene la formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. El envase según la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en un sobre y un paquete tubular.
10. El uso de una mezcla sólida que comprende sorbitol y parafina líquida en la fabricación de una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 1.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que la mezcla sólida comprende además ácido cítrico.
12. El uso según la reivindicación 10 u 11, en el que la mezcla sólida comprende 95 a 99,9% en peso de sorbitol, 0,1% a 5% en peso de parafina líquida, y 0 a 4% en peso de ácido cítrico.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que la mezcla sólida consiste en 95 a 99,9% en peso de sorbitol, 0,1% a 5% en peso de parafina líquida, y 0 a 4% en peso de ácido cítrico.
14. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en desloratadina, montelukast, solifenacina, silodosina, sildenafilo, sales farmacéuticamente aceptables de los ingredientes activos mencionados anteriormente, desmopresina y acetato de desmopresina.
15. Un procedimiento para la fabricación de una formulación farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
(a) formar un polvo liofilizado sublimando el disolvente de una preparación que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente;
(b) formar una composición de mezcla que comprenda o consista en sorbitol, parafina líquida y opcionalmente ácido cítrico;
(c) mezclar la composición de mezcla obtenida en la etapa (b) con el polvo liofilizado obtenido en la etapa (a).
ES19719868T 2018-05-02 2019-04-25 Improved pharmaceutical formulations Active ES3041575T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201811016594 2018-05-02
PCT/EP2019/060605 WO2019211159A1 (en) 2018-05-02 2019-04-25 Improved pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3041575T3 true ES3041575T3 (en) 2025-11-13

Family

ID=66290450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19719868T Active ES3041575T3 (en) 2018-05-02 2019-04-25 Improved pharmaceutical formulations

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11648201B2 (es)
EP (2) EP3787596B1 (es)
JP (1) JP7516259B2 (es)
KR (1) KR20210005224A (es)
CN (1) CN112040929B (es)
BR (1) BR112020021852A2 (es)
CA (1) CA3099055A1 (es)
CL (1) CL2020002766A1 (es)
CO (1) CO2020013679A2 (es)
ES (1) ES3041575T3 (es)
FI (1) FI3787596T3 (es)
MX (2) MX2020011541A (es)
PH (1) PH12020551798A1 (es)
PL (1) PL3787596T3 (es)
SG (1) SG11202010792TA (es)
WO (1) WO2019211159A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12257346B2 (en) * 2020-05-08 2025-03-25 Fertin Pharma A/S Oral powder mixture with small sized particles
TW202430129A (zh) * 2023-01-17 2024-08-01 荷蘭商菲林公司 改進的西地那非藥物配製物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716624B1 (fr) * 1994-02-25 1996-05-03 Jouveinal Lab Gelée laxative hypocalorique à base d'huile de paraffine liquide et de lactulose, son procédé de préparation.
ITFI970184A1 (it) 1997-07-30 1999-01-30 Menarini Farma Ind Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico
RU2175554C2 (ru) 1999-03-30 2001-11-10 Пермское научно-производственное объединение "Биомед" Оральный препарат интерферона в виде таблеток
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001039749A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Panacea Biotec Limited Fast dissolving composition with prolonged sweet taste
WO2006020534A2 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized desloratadine composition
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
WO2006102494A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
US20090004270A1 (en) * 2006-01-06 2009-01-01 Amerilab Technologies, Inc. Method of using guava extract
US7611739B2 (en) 2006-01-06 2009-11-03 Amerilab Technologies, Inc. Method of using guava extract and composition including guava extract
EP1970053A1 (en) 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
WO2009100929A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2- dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide
EP2262534B1 (en) 2008-03-10 2014-07-16 Bayer Consumer Care AG Palatable solid composition comprising antacid and saliva stimulant
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
RU2454221C2 (ru) 2010-07-06 2012-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" Способ получения лиофилизированного противовирусного средства
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
EP2665465A1 (en) 2011-01-17 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally dispersible tablet
WO2013077829A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Mahmut Bilgic Water-soluble pharmaceutical granules
IN2014DN10322A (es) * 2012-05-16 2015-08-07 Mewa Singh
US20160128944A1 (en) 2013-06-04 2016-05-12 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
TW202002953A (zh) 2020-01-16
PL3787596T3 (pl) 2025-11-12
MX2020011541A (es) 2020-11-24
CN112040929A (zh) 2020-12-04
KR20210005224A (ko) 2021-01-13
EP3787596B1 (en) 2025-06-25
MX2023008569A (es) 2023-08-08
SG11202010792TA (en) 2020-11-27
BR112020021852A2 (pt) 2021-02-23
EP4603095A3 (en) 2025-11-19
EP3787596A1 (en) 2021-03-10
JP2021522299A (ja) 2021-08-30
WO2019211159A1 (en) 2019-11-07
CL2020002766A1 (es) 2021-02-19
US20210236426A1 (en) 2021-08-05
US20230346704A1 (en) 2023-11-02
CO2020013679A2 (es) 2021-03-19
EP4603095A2 (en) 2025-08-20
US12016955B2 (en) 2024-06-25
PH12020551798A1 (en) 2021-06-14
CA3099055A1 (en) 2019-11-07
FI3787596T3 (fi) 2025-09-29
CN112040929B (zh) 2024-08-30
US11648201B2 (en) 2023-05-16
JP7516259B2 (ja) 2024-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10512695B2 (en) Fast dissolving pharmaceutical composition
US9731018B2 (en) Fast dissolving pharmaceutical composition
MX2015006399A (es) Composicion para la liberacion inmediata y prolongada.
US12016955B2 (en) Pharmaceutical formulations
RU2777558C2 (ru) Усовершенствованные фармацевтические составы
TWI916313B (zh) 經改善之藥學調配物
HK40044472A (en) Improved pharmaceutical formulations
HK40044472B (en) Improved pharmaceutical formulations
RU2751193C2 (ru) Быстро распадающаяся фармацевтическая композиция
HK1181649B (en) A fast dissolving pharmaceutical composition