ES3041645T3 - Method of preparing maribavir - Google Patents

Method of preparing maribavir

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ES3041645T3
ES3041645T3 ES23801994T ES23801994T ES3041645T3 ES 3041645 T3 ES3041645 T3 ES 3041645T3 ES 23801994 T ES23801994 T ES 23801994T ES 23801994 T ES23801994 T ES 23801994T ES 3041645 T3 ES3041645 T3 ES 3041645T3
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ES
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solvent
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Jeffrey Scott Depue
Suresh Kumar Tipparaju
Helge Alfred Reisch
Datong Tang
Kishore Ramachandran
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente divulgación revela composiciones que comprenden maribavir, métodos para obtenerlas y composiciones que proporcionan productos intermedios útiles para obtener maribavir. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar maribavir
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a métodos de preparación de compuestos útiles como antivirales y a sus composiciones.
ANTECEDENTES
El citomegalovirus (CMV) es un miembro de la familia de los virus del herpes. La infección por citomegalovirus humano (HCMV) es común, con evidencia serológica de infección previa en 40 % a 100 % de diversas poblaciones adultas. Sin embargo, la enfermedad grave por HCMV ocurre casi exclusivamente en personas con sistemas inmunológicos comprometidos o inmaduros. El citomegalovirus sigue siendo un problema importante para los pacientes que se someten a diversos tipos de trasplantes asociados con el uso de quimioterapia inmunosupresora potente, incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) y los trasplantes de órganos sólidos (TOS).
Se dice que el documento WO9835977A1 divulga determinados derivados de bencimidazol y su uso en terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones víricas tales como las provocadas por virus del herpes. Se dice que Kristjan S. Gudmundsson et al., "dicyclohexyl carbodiimide or 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulphonate", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, número 12, describe una serie de nucleósidos 2-sustituidos de d- y l-eritrofuranosilo de bencimidazol que se sintetizaron y sometieron a prueba para su actividad contra virus del herpes y para la citotoxicidad. Se dice que el documento US8541391B2 describe formas cristalinas de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(p-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (Maribavir), composiciones farmacéuticas de las mismas y su uso en terapia médica. Se dice que el documento WO9951618A1 describe formas físicas de 5,6,-dicloro-2-(isopropilamino)-1-beta-L-ribofuranosil-1H-bencimidazol, composiciones farmacéuticas y su uso en terapia médica.COMPENDIO
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Maribavir es un ribósido de bencimidazol y es un medicamento antiviral disponible por vía oral contra el CMV. Maribavir también se conoce bajo su nombre comercial LIVTENCITY™. Maribavir ((2S,3S,4R,5S)-2-(5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol), un compuesto que tiene la estructura química:
es un antiviral potente y biodisponible por vía oral para el tratamiento de la infección y la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes. Los receptores de trasplantes corren un riesgo significativo de infección por CMV.
La síntesis de maribavir se describe en los ejemplos 1, 2 y 5 de la patente de EE: UU. 6,077,832 (la patente '832). Esta síntesis, representada en el Esquema 1 a continuación, consta de tres etapas de transformación química con un rendimiento combinado de aproximadamente el 27 %.
La síntesis representada en el Esquema 1 primero acopla 2-bromo-5,6-diclorobencimidazol con 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa. A continuación, se eliminan los grupos acetilo del resto ribofuranosa seguido de la instalación de la isopropilamina para proporcionar maribavir. En particular, la primera etapa también produjo el anómero alfa con un rendimiento de aproximadamente el 6 %(consultela patente '832 en el Ejemplo 1).
La síntesis de maribavir también se describe en el documento WO 2001/077083 (la publicación '083) en los Ejemplos 1 4 y 7. Esta síntesis, representada en el Esquema 2 a continuación, consta de cinco transformaciones químicas con un rendimiento combinado de entre aproximadamente 18-20 %.
Esquema 2
0
Br-P-Br
La síntesis en el Esquema 2 sigue una ruta similar a la proporcionada en el Esquema 1 como se describe en la patente '832, pero reemplaza algunos reactivos en la primera etapa. Además, la publicación '083 también describe un proceso de dos etapas para proporcionar 2-bromo-5,6-diclorobencimidazol.
El documento US 6,617,315 (la patente '315) divulga una ruta alternativa: síntesis de 2-(alquilamino)-1H-bencimidazoles usando meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida como agente desulfurizante; acoplando 2-(alquilamino)-1H-bencimidazoles con 1,2,3,5-tri-O-acetil-ribofuranosa; y con la desprotección de 2-(alquilamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil-1H-bencimidazoles.Verlos Procedimientos generales I, II y III en las columnas 27-28 de la patente '315. Específicamente, la patente '315 describe la síntesis del intermedio protegido con acetilo en el Esquema 3 en los Ejemplos 24 y 25:
Esquema 3
Acetamida de N,0 -bis(trimetilsilil) Triflato de trimetilsilil
1.2-dicoroetano
<7 3 %>
Estas dos etapas tienen un rendimiento combinado de aproximadamente el 49 %. En particular, la patente '315 no ejemplifica la desacetilación de 5,6-didoro-2-(isopropilamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetil-betal-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol para proporcionar maribavir. Si bien la síntesis descrita en la patente '315 parece ser una mejora notable con respecto a las síntesis descritas en la patente '832 y la publicación '083, aún se espera que el rendimiento de maribavir sea inferior al 49 % (por ejemplo, 37 % suponiendo 75 % de rendimiento para la desacetilación como se ejemplifica en la patente '832 y la publicación '083).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención abarca el reconocimiento de que la síntesis de maribavir se puede modificar para aumentar el rendimiento general. Maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse según el Esquema 4 o el Esquema 5, que se establece a continuación:
Esquema 4
Esquema 5
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una síntesis mejorada de maribavir en el Esquema 5 con rendimientos generales de al menos el 45 %. Se apreciará que las propiedades físicas y/o químicas de ciertos compuestos intermedios (por ejemplo, compuestos 2-3 o 5-8), disolventes y/o reactivos, así como las condiciones de reacción pueden contribuir al rendimiento general de maribavir y/o ayudar a controlar las impurezas, particularmente al ampliar la síntesis.
Adicional o alternativamente, la presente divulgación también proporciona el reconocimiento de que es importante moler y formular adecuadamente maribavir de calidad aceptable en un comprimido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se desea una forma polimórfica particular de maribavir (por ejemplo, la Forma VI como se describe en el documento US 6.482.939) , libre de otras formas cristalinas, solvatos o hidratos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar maribavir en una forma polimórfica particular (p. ej., la forma VI divulgada en US 6.482.939) , libre de otras formas cristalinas, solvatos o hidratos. Adicional o alternativamente, en algunas realizaciones, la distribución de tamaño particular de maribavir es importante para la fabricación de comprimidos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar maribavir con distribuciones de tamaño de partículas particulares que se pueden moler y formular en un comprimido. Adicional o alternativamente, en algunas realizaciones, la distribución de tamaño particular de maribavir es importante para la fabricación de una formulación sólida oral. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar maribavir con distribuciones de tamaño de partículas particulares que se pueden formular en una formulación sólida oral. Adicional o alternativamente, en algunas realizaciones, la distribución de tamaño particular de maribavir puede afectar la biodisponibilidad de maribavir. Puede prepararse formulación sólida oral que comprende la forma polimórfica VI de maribavir que tiene distribuciones de tamaño de partículas particulares (p. ej., el d(50) se encuentra entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 pm). Los métodos de cristalización de maribavir puede proporcionar la forma polimórfica VI que tiene distribuciones de tamaño de partículas particulares (p. ej., el d(50) se encuentra entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 pm).
Adicional o alternativamente, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que minimizar ciertas impurezas es importante cuando se fabrica un medicamento. Por ejemplo, los perfiles de impurezas deben ser consistentes para mantener la consistencia de la eficacia y minimizar los posibles efectos adversos. En algunas realizaciones, en donde la síntesis de un producto farmacéutico consta de múltiples etapas, se apreciará que las impurezas formadas en una etapa inicial pueden transportarse a través de etapas posteriores para formar impurezas adicionales. Por lo tanto, reducir las impurezas en cada etapa de la síntesis de maribavir (p. ej., Etapas 1,2 o 3) es importante para mantener la consistencia en el producto farmacéutico fabricado.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos de preparación de composiciones que comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir y uno o más compuestos seleccionados de:
2 3o4
o sales farmacéuticamente aceptables de esta.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se preparan según los métodos divulgados en el presente documento (por ejemplo, Etapas 1-3). En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende al menos 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende maribavir sustancialmente libre de impurezas. Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente libre de impurezas" significa que la composición o compuesto no contiene ninguna cantidad significativa de materia extraña. Dichas materias extrañas pueden incluir materiales de partida, disolventes residuales u otras impurezas que puedan resultar de la preparación y/o aislamiento de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto2, 3 y/o 4 en una cantidad inferior al 0,10 % (p/p HPLC), con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto2, 3 y/o 4 en una cantidad inferior al 0,10 % (p/p HPLC), con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto2, 3 y/o 4 en una cantidad inferior al 0,10 % (a/a HPLC), con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto2, 3 y/o 4 en una cantidad no detectable por HPLC. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir como Forma VI, como se describe en el documento US 6,482,939. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos un 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % en peso de maribavir de Forma VI. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir sustancialmente libre de otras formas polimórficas, por ejemplo, como se describe en los documentos US 6,482,939, US 8,546,344, o US 11,130,777, US 8,546,344, o US 11,130,777. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden maribavir que tiene una distribución de tamaño particular como se define y describe en el presente documento. Las impurezas (p. ej., de intermedios, impurezas enantioméricas) podrían afectar potencialmente la calidad del principio activo y del producto farmacéutico y podrían representar un riesgo para la seguridad del producto farmacéutico. Existe un posible impacto en la seguridad del paciente si determinadas impurezas se encuentran presentes en cantidades por encima de los límites admitidos. Existen riesgos desconocidos para la seguridad del producto farmacéutico para impurezas desconocidas. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en el método para el tratamiento.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un gráfico de la pureza del Compuesto 2 en función de la calidad de entrada, después de la filtración del Compuesto 2 recristalizado (es decir, antes de las etapas de lavado).
La Figura 2 representa una gráfica del Compuesto 2 (pureza por HPLC) frente a la temperatura de recristalización y la temperatura de cristalización observada (H = temperatura alta en donde T > 90 °C y L = temperatura baja en donde T < 40 °C).
La Figura 3 representa un gráfico de intervalos del Compuesto 2 frente a la temperatura de recristalización. La desviación estándar combinada se utiliza para calcular los intervalos.
La Figura 4 muestra un Gráfico de contorno de la pureza del compuesto2que examina los efectos de la temperatura de recristalización y la temperatura de cristalización observada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos anteriormente de forma general, y se ilustran además mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y en "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, MB y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena recta (es decir, ramificada, sustituida) o no sustituida, completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o bicíclico completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "carbocíclico", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-5 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-3 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "carbocíclico" (o "cicloalifático" o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de estos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". En ciertas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos y los grupos ejemplares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en este documento, un grupo en donde un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en donde un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los grupos ilustrativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, tetraquinolilo tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto monocíclico estable de 5- a 7- miembros o heterocíclico bicíclico de 7-10- miembros que está saturado o parcialmente insaturado y tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Por ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo sustituido enN).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo se puede sustituir opcionalmente. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazapinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en este documento y también incluyen grupos en donde un anillo heterociclilo está fusionado con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Como se describe en el presente documento, los compuestos pueden contener restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado de compuestos se reemplazan con un sustituyente adecuado. "Sustituido" se aplica a uno o más hidrógenos que están explícitos o implícitos en la estructura (por ejemplo,
se refiere al menos a
se refiere al menos a
A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser iguales o diferentes en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en la presente divulgación son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4c(o)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse por R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-iPh que puede sustituirse por R°; -cH=CHPh, que puede sustituirse por R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH<2>)<0-4>N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH<2>)<0-4>N(R°)C(O)NR°<2>; -N(R°)C(S)NR°<2>; -(CH<2>)<0-4>N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°<2>; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH<2>)<0-4>C(O)R°; -C(S)R°; -(CH<2>)<0-4>C(O)OR°; -(CH<2>)<0>-<4>C(O)SR°; -(CH<2>)<0-4>C(O)OSiR°<3>; -(CH<2>)<0-4>OC(O)R°; -OC(O)(CH<2>)<0-4>SR°, SC(S)SR°; -(CH<2>)<0-4>SC(O)R°; -(CH<2>)<0-4>C(O)NR°<2>; -C(S)NR°<2>; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH<2>)<0-4>OC(O)NR°<2>; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH<2>C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH<2>)<0-4>SSR°; -(CH<2>)<0-4>S(O)<2>R°; -(CH<2>)<0-4>S(O)<2>OR°; -(CH<2>)<0-4>OS(O)<2>R°; -S(O)<2>NR°<2>; -(CH<2>)<0-4>S(O)R°; -N(R°)S(O)<2>NR°<2>; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 recto o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arílico de 3 a 12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos acontecimientos independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR*, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(C^ ^ SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(C1.4 alquileno recto o ramificado)C(O)OR*, o -SSR* en donde cada R* está sin sustituir o donde precedido por "halo" está sustituido sólo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))<m>O-, o -S(C(R*2»2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros no sustituido con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos sustituibles vicinales de un grupo "opcionalmente sustituido" de un compuesto de Fórmula I, y subgéneros del mismo, incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6- miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*, -(halo R*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o donde está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6- miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rt -NRf2, -C(O)Rt -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^, o -N(Rt)S(O)2Rf ; en donde cada Rt es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6- miembros no sustituido con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de Rt , junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) forman un anillo monocíclico o bicíclico no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arílico, de 3-12 miembros, con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o, cuando vaya precedido de "halo", está sustituido únicamente por uno o varios halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6-miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y sales N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "aproximadamente", cuando se utiliza en el presente documento en referencia a un valor, se refiere a un valor que es similar, en contexto, al valor al que se hace referencia. En general, los expertos en la técnica, familiarizados con el contexto, apreciarán el grado relevante de variación abarcado por "aproximadamente" en ese contexto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "aproximadamente" puede abarcar un rango de valores que están dentro de (es decir, ±) 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, o menos del valor referido. Por ejemplo, una dosis que comprende "aproximadamente 200 mg" de maribavir abarca cualquier cantidad de maribavir dentro de un rango de 180 mg a 220 mg.
Como se usa en el presente documento, el término "administración" o "administración" normalmente se refiere a la administración de una composición a un sujeto para lograr la entrega de un agente activo a un sitio de interés (por ejemplo, un sitio objetivo que puede, en algunas realizaciones, ser un sitio de enfermedad o daño, y/o un sitio de procesos, células, tejidos, etc. sensibles) Como entenderán los expertos en la técnica, al leer la presente divulgación, en algunas realizaciones, una o más rutas particulares de La administración puede ser factible y/o útil en la práctica de la presente divulgación. En algunas realizaciones, la administración puede ser oral. En algunas realizaciones, la administración puede implicar solo una dosis única. En algunas realizaciones, la administración puede implicar la aplicación de un número fijo de dosis. En algunas realizaciones, la administración puede implicar una dosificación que es intermitente(por ejemplo,una pluralidad de dosis separadas en el tiempo) y/o periódica(por ejemplo,dosis individuales separadas por un período de tiempo común).
Los términos "tratar" o "tratamiento", tal como se usan en el presente documento, se refieren a aliviar, inhibir, mejorar y/o aliviar parcial o completamente un trastorno o afección, o uno o más síntomas del trastorno o afección. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a aliviar, inhibir, mejorar y/o aliviar parcial o totalmente un trastorno o afección, o uno o más síntomas del trastorno o afección, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En algunas realizaciones, el término "tratar" incluye detener la progresión de una enfermedad o trastorno. El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas hayan desaparecido, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia. Así, en algunas realizaciones, el término "tratar" incluye prevenir la recaída o recurrencia de una enfermedad o trastorno.
Se entenderá que las relaciones unitarias de L/kg, kg/kg, etc. son expresiones que, para cada reactivo/componente/etc. descritos, son relativos a la masa (en kilogramos) del reactivo taxativo (por ejemplo, en cada uno de las Etapas 1, 2 o 3 como se define y describe en el presente documento).
Los compuestos proporcionados pueden sintetizarse según los esquemas descritos en el presente documento. Los reactivos y las condiciones descritas pretenden ser ejemplares y no taxativas. Como apreciaría un experto en la técnica, se pueden preparar diversos análogos modificando las reacciones sintéticas tales como usando diferentes materiales de partida, diferentes reactivos y diferentes condiciones de reacción(por ejemplo, temperatura, disolvente, concentración,etc.).
Se apreciará que cualquier intermediario representado en los Esquemas 4 o 5 puede aislarse y/o purificarse antes de cada etapa posterior. Alternativamente, cualquier intermedio representado en los Esquemas 4 o 5 se puede utilizar en etapas posteriores sin aislamiento y/o purificación. Tal extensión telescópica de escalones se contempla en la presente divulgación.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden purificar mediante cualquier medio conocido en la técnica. En algunas realizaciones, la purificación de un compuesto descrito en el presente documento comprende filtración, cromatografía, destilación, cristalización o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la cromatografía comprende cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). En algunas realizaciones, la cromatografía comprende elución en fase normal, fase inversa o intercambio iónico sobre un cartucho que comprende un medio sorbente adecuado. La purificación mediante métodos de cromatografía normalmente utiliza uno o más disolventes, que son conocidos por el experto en la técnica o determinados mediante experimentación de rutina.
Etapa 1
Se muestre una síntesis mejorada del compuesto2a:
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son como se definen y describen en el presente documento.
La presente divulgación proporciona una síntesis mejorada del compuesto2, como se expone en las reivindicaciones adjuntas:
2
o una sal del mismo.
Como se muestra en los Esquemas 4 y 5, la Etapa 1 es la primera de tres etapas para preparar maribavir como se describe en el presente documento. Cualquier subproducto formado en la Etapa 1 puede estar presente en una composición proporcionada, puede reaccionar aún más para formar subproductos adicionales y/o puede reducir el rendimiento o la calidad general de maribavir. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar el compuesto2, o una sal del mismo, con niveles reducidos y/o bajos de impurezas. Sin desear estar ligado a una teoría particular, un volumen menor de disolvente de reacción (por ejemplo, 1,4-dioxano) puede permitir una conversión más eficiente al compuesto2, lo que da como resultado niveles reducidos y/o bajos de impurezas. Adicional o alternativamente, sin desear estar ligado a una teoría particular, siempre que las etapas de cristalización puedan dar como resultado el compuesto2con niveles reducidos y/o bajos de impurezas.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y uno o más de los siguientes compuestos:
11 12
o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto9, 10, 11 y/o 12, o sales del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto9, 10, 11 y/o 12, o sales del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con maribavir.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto9, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto9, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto9, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, en donde el compuesto9, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto10, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto10, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto10, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a<h>P<l>C), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, en donde el compuesto10, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto11, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto11, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto11, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a h PlC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, en donde el compuesto11, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto12, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto12, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, y el compuesto12, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a h PlC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto2, o una sal del mismo, en donde el compuesto12, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, dichas composiciones que comprenden el compuesto2o una sal del mismo se preparan como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación también proporciona el reconocimiento de que ciertos reactivos (y cantidades de estos) y/o condiciones de reacción pueden proporcionar el compuesto2de calidad mejorada, o una sal del mismo (por ejemplo, con mayor pureza y/o subproductos mínimos), y/o mejorar el rendimiento del compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, dichas mejoras en el rendimiento o la calidad del compuesto2, o una sal del mismo, también pueden mejorar el rendimiento o la calidad de maribavir. Sin desear estar vinculado a una teoría particular, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que la incorporación de una cristalización y/o recristalización en la Etapa 1 puede mejorar el rendimiento, la pureza y/o reducir la formación de subproductos (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11 y 12).
El compuesto2a, o una sal del mismo, puede prepararse como se muestra en la Etapa 1 del Esquema 4. En la Etapa 1, el compuesto2a, o una sal del mismo, puede prepararse mediante un método que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto5a:
5a
o una sal del mismo, en donde
cada R2 es independientemente halógeno;
con los compuestos 6a y 7a:
R1
N=C=N R1
R1 S=C=N
6a 7a
o una sal del mismo, en donde
cada R1 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto2a, o una sal del mismo.
Como se definió en general anteriormente, cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente fluoro o cloro. En algunas realizaciones, cada R2 es fluoro. En algunas realizaciones, cada R2 es cloro.
Como se ha definido anteriormente, cada R1 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C1-6 alifático, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C1-6 alifático o carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones, R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es un alifático C1-3 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. En algunas realizaciones, R1 es isopropilo. En algunas realizaciones, cada R1 es un grupo opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado carbociclilo. En algunas realizaciones, R1 es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, el compuesto2, o una sal del mismo, se prepara como se muestra en la Etapa 1 del Esquema 5. En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, en la Etapa 1, el compuesto2, o una sal del mismo, se prepara mediante un método que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto5:
5
o una sal del mismo,
con los compuestos 6 y 7:
6 7
o sales de los mismos,
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona además uno o más de los siguientes compuestos:
11 12
o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % p/p del compuesto9, con respecto al compuesto2(por ejemplo, medido por HPLC o 1H RMN). En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % p/p del compuesto9, con respecto al compuesto2(por ejemplo, medido por HPLC o 1H RMN). En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % a/a del compuesto9, con respecto al compuesto2(por ejemplo, medido por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % a/a del compuesto9, con respecto al compuesto2(por ejemplo, medido por HPLC o 1H RMN). En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición en donde el compuesto9, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPL<c>o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto10, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 0,63 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,11 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,08 % o aproximadamente 0,05 % (p/p HPLC) del compuesto10, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto10, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 0,63 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,11 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,08 % o aproximadamente 0,05 % (a/a HPLC) del compuesto10, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición en donde el compuesto10, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto11, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,00 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto11, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto11, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,00 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto11, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición en donde el compuesto11, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por H<p>LC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto12, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,00 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto12, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende menos del 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto12, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1,00 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto12, en relación con el compuesto2. En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición en donde el compuesto12, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por Hp LC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 proporciona una composición según lo proporcionado en cualquiera de las Tablas 4 1 a 4-6 en el Ejemplo 4.
En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 a 1,50 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 1,30 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 0,90 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,90 a 1,30 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,10 a 1,30 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,80 a 1,20 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 a 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,00 a 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 a 1,05 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,09 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,00 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,99, 1,00, 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, o 1,09 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,02 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,04 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto6, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,06 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 a 1,50 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 1,30 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,70 a 0,90 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,90 a 1,30 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 a 1,15 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,90 a 1,20 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,00 a 1,15 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,03 a aproximadamente 1,13 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,05 a 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, 1,09, 1,10, 1,11, o 1,12 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,06 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,08 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto7, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1,10 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetona, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de isopropilo, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno, terc-butilmetiléter o ciclopentilmetiléter. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetona. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende N,N-dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende N,N-dimetilacetamida. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende N-metilpirrolidinona. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende dimetilsulfoxido. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende piridina. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende sulfolano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende a,a,atrifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 1,4-dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 L/kg y aproximadamente 20,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 20,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 15,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 12,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 10,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 8,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg y aproximadamente 6,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 L/kg y aproximadamente 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,0 L/kg y aproximadamente 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3,0 L/kg y aproximadamente 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4,0 L/kg y aproximadamente 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,0 L/kg y aproximadamente 8,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3,0 L/kg y aproximadamente 7,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4,0 L/kg y aproximadamente 6,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg, 2,0 L/kg, 3,0 L/kg, 4,0 L/kg, 5,0 L/kg, 6,0 L/kg, 7 L/kg, 8 L/kg, 9 L/kg, o 10 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,0 L/kg.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden calentar hasta una temperatura T7. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 150 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 130 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 110 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 150 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C. En realizaciones, la temperatura T7 está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es aproximadamente 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C, 105 °C, 110 °C, 115 °C, 120 °C, 125 °C, 130 °C, 135 °C, 140 °C, 145 °C, o 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 95 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 105 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T7 es de aproximadamente 120 °C.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden mantener la reacción a la temperatura T7 durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 12 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 24 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 48 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 2 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 3 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 4 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 5 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, este período de tiempo es de alrededor de 7,5 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 10 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 11 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 12 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 13 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 20 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 19 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 18 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 17 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 16 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de alrededor de 14 h y alrededor de 15 h.
En algunas realizaciones, por ejemplo, después de realizar la reacción, la Etapa 1 comprende además (b) enfriar la mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, después de calentar a una temperatura T7, las condiciones de reacción comprenden además enfriar a una temperatura Te. En algunas realizaciones, la temperatura Te está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C. En realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 85 °C. En realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 85 °C. En realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 80 °C. En realizaciones, la temperatura T<8>está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>es aproximadamente 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C, 105 °C, o 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>es de aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>es de aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T<8>es de aproximadamente 85 °C.
En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 17,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 15 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 12,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 10 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 2 °C/h y aproximadamente 7,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 5 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 7,5 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 10°C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 4 °C/h y aproximadamente 17,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 4 °C/h y aproximadamente 15 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 4 °C/h y aproximadamente 12,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 5 °C/h y aproximadamente 10 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de entre aproximadamente 6 °C/h y aproximadamente 8 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a T<8>a una velocidad de aproximadamente 2,0 °C/h, 3,0 °C/h, 4,0 °C/h, 5,0 °C/h, 6,0 °C/h, 7,0 °C/h, 8,0 °C/h, 9,0 °C/h, o 10,0 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de aproximadamente 6,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de aproximadamente 6,5 °C/h. En algunas realizaciones, una mezcla de reacción se enfría a una temperatura T<8>a una velocidad de aproximadamente 7,0 °C/h.
En algunas realizaciones, una reacción (por ejemplo, la presencia del compuesto5o del compuesto2) se controla para su finalización mediante HPLC. En algunas realizaciones, una reacción se controla para la presencia del compuesto5o del compuesto2(p. ej., a/a mediante HPLC).
En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 25 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 10 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 5 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 4 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 3 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 2 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, se determina que una reacción está completa cuando se detecta menos del 1 % a/a del compuesto5, o una sal del mismo (por ejemplo, mediante HPLC).
En algunas realizaciones, la Etapa 1 comprende además una etapa de (c) cristalización del compuesto2, o una sal del mismo (por ejemplo, de la mezcla de reacción). En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que una cristalización puede proporcionar un mayor rendimiento y/o pureza del compuesto2, o una sal del mismo, y/o proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo, por ejemplo, con niveles bajos o niveles indetectables de subproductos (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11o 12, o sales de los mismos), en particular cuando la reacción se aumenta a escala. Sin desear estar ligado a una teoría particular, se cree que el compuesto2, o una sal del mismo, cristaliza a una temperatura diferente que un subproducto (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11o 12, o sales de los mismos). Por consiguiente, sin desear estar ligado a una teoría particular, se cree que realizar la cristalización a temperaturas particulares y/o controlar la velocidad de enfriamiento de la reacción puede proporcionar un mayor rendimiento y/o pureza del compuesto2, o una sal. del mismo, y/o proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo, por ejemplo, con niveles reducidos o indetectables de subproductos (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11o 12, o sales de los mismos).
En algunas realizaciones, la cristalización del compuesto2, o una sal del mismo, comprende proporcionar una mezcla primaria, en donde la mezcla primaria comprende el compuesto2, o una sal del mismo, y un disolvente primario. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se proporciona a la temperatura T<8>.
En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de isopropilo, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno, metil éter de terc-butilo o ciclopentil metil éter. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetona. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende 1,2-dicloroetano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende N,N-dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende N,N-dimetilacetamida. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende N-metilpirrolidinona. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende dimetilsulfoxido. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende piridina. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende sulfolano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende 1,4-dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg a 10,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg a 8.0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 1.0 L/kg a 6,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg a 4,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg a 10,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 4,0 L/kg a 10 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 6,0 L/kg a 10 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg a 8,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 4,0 L/kg a 6,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg, 2,0 L/kg, 3,0 L/kg, 4,0 L/kg, 5,0 L/kg, 6,0 L/kg, 7,0 L/kg, 8,0 L/kg, 9,0 L/kg, o 10,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg, 4,0 L/kg, 5,0 L/kg, 6,0, o 7,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 4,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 4,9 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 5,0 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente primario está presente en una cantidad de aproximadamente 6,0 L/kg de soluto.
En algunas realizaciones, la cristalización del compuesto2, o una sal del mismo, comprende agregar un cristal semilla a la mezcla primaria. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 4,0 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 3.0 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 2,0 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 1,5 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,10 % en peso y aproximadamente 1,00 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 0,75 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 0,50 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 0,40 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 0,30 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 0,25 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,20 % en peso y aproximadamente 1,00 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 % en peso y aproximadamente 1,00 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 % en peso y aproximadamente 1,00 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,10 % en peso, 0,15 % en peso, 0,20 % en peso, 0,25 % en peso, 0,30 % en peso, 0,35 % en peso, 0,40 % en peso, 0,45 % en peso, o 0,50 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,05 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,10 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,15 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,20 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,30 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,35 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,45 % en peso del compuesto5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla es el compuesto2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la cristalización del compuesto2, o de una sal del mismo, comprende enfriar la mezcla primaria a una temperatura Tg. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 está entre aproximadamente 10 °Cyaproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 15 °Cyaproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 20 °Cyaproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 25 °Cyaproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 15 °Cyaproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 20 °Cyaproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 18 °Cyaproximadamente 32 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 20 °Cyaproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 25 °Cyaproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9está entre aproximadamente 26 °C y aproximadamente 28 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es aproximadamente 22 °C, 23 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 27 °C, 28 °C, 29 °C, 30 °C, 31 °C, o 32 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 26 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 27 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 29 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T9 es de aproximadamente 31 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría a una velocidad de entre unos 2,0 °C/h y unos 20 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 4,0 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 6 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 8 °C/h y aproximadamente 20 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 2,0 °C/h y aproximadamente 15 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 2,0 °C/h y aproximadamente 10 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 2,0 °C/h y aproximadamente 8,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 4,0 °C/h y aproximadamente 12,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 5,0 °C/h y aproximadamente 12,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 5,0 °C/h y aproximadamente 10,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 5.0 °C/h y aproximadamente 8,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla primaria se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de entre aproximadamente 6,0 °C/h y aproximadamente 7,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 2,0 °C/h, 3,0 °C/h, 4,0 °C/h, 5,0 °C/h, 6.0 °C/h, 7,0 °C/h, 8,0 °C/h, 9,0 °C/h o 10,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 5,5 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 6,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 6,5 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 7,0 °C/h. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura T9 a una velocidad de aproximadamente 7,5 °C/h.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 comprende además una etapa de (d) recristalización del compuesto2, o una sal del mismo (por ejemplo, de la mezcla de reacción de la primera mezcla). En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que una recristalización puede proporcionar un mayor rendimiento y/o pureza del compuesto2, o una sal del mismo, y/o proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo, por ejemplo, con niveles reducidos o indetectables de subproductos (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11, y/o 12, o sales de los mismos), en particular cuando la reacción se escala. En algunas realizaciones, las condiciones de recristalización proporcionadas en el presente documento pueden proporcionar un mayor rendimiento y/o pureza del compuesto2, o una sal del mismo, y/o proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo, por ejemplo, con niveles reducidos o indetectables de subproductos (por ejemplo, compuestos 9, 10, 11, y/o 12 o sales de los mismos).
En algunas realizaciones, la recristalización del compuesto2, o una sal del mismo, comprende (i) proporcionar una mezcla primaria, en donde la mezcla primaria comprende el compuesto2, o una sal del mismo, y un disolvente primario, en donde el disolvente primario es como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, la mezcla primaria se proporciona a la temperatura T9, en donde la temperatura T9 es como se describe anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, el disolvente primario es como se describe anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, la recristalización del compuesto2, o una sal del mismo, comprende además (ii) añadir un disolvente secundario a la mezcla primaria para formar una mezcla secundaria. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende cloroformo, hexano, pentano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende diclorometano.
En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 L/kg y aproximadamente 20 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 20 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 L/kg y aproximadamente 20 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 10 L/kg y aproximadamente 20 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 18 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 14 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 10 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 18 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 L/kg y aproximadamente 14 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 8 L/kg y aproximadamente 12 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de entre aproximadamente 9 L/kg y aproximadamente 11 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 5 L/kg, 6 L/kg, 7 L/kg, 8 L/kg, 9 L/kg, 10 L/kg, 11 L/kg, 12 L/kg, 13
L/kg, 14 L/kg, o 15 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 8 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 9 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 10 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 11 L/kg de soluto. En algunas realizaciones, el disolvente secundario está presente en una cantidad de aproximadamente 12 L/kg de soluto.
En algunas realizaciones, la recristalización del compuesto2, o una sal del mismo, comprende además (iii) mantener y opcionalmente agitar la mezcla secundaria a la temperatura Tg durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, la mezcla secundaria se agita a una temperatura Tg durante el período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 1 hora. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 3 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 6 horas. En algunas realizaciones, este período de tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, este período de tiempo es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, este período de tiempo e aproximadamente 2 horas aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, este período de tiempo e aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, este período de tiempo e aproximadamente 1 h, 2 h, 3, h, 4 h, o 5 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 1 hora.
En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 4 horas.
En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 5 horas.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 comprende además una etapa de (e) filtrar (por ejemplo, la mezcla de reacción, la mezcla primaria o la mezcla secundaria) para proporcionar una mezcla filtrada.
En algunas realizaciones, la mezcla secundaria se filtra a una temperatura T10. En algunas realizaciones, la temperatura
T10 está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 32 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 está entre aproximadamente 26 °C y aproximadamente 28 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es aproximadamente 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 27 °C, 28 °C, 29 °C, 30 °C, 31 °C, o 32 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es de aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es de aproximadamente 26 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es de aproximadamente 27 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es de aproximadamente 28 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T10 es de aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 comprende además una etapa de (f) lavado (por ejemplo, la mezcla filtrada o la mezcla secundaria), para obtener una mezcla final.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el disolvente de lavado 1. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende añadir un disolvente de lavado 1 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de isopropilo, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno, metil éter de terc-butilo o ciclopentilo metil éter. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende acetona. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende 1,2-dicloroetano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende N,N-dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende N,N-dimetilacetanima. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende N-metilpirrolidinona. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende dimetilsulfoxido. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende piridina. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende sulfolano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es 0 comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 es o comprende 1,4-dioxano y diclorometano.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,30 L/kg y 5.00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1.0 L/kg y 5,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,50 L/kg y 5,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,50 L/kg y 5,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,30 L/kg y 4,50 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 L/kg y 3,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 L/kg y 2,50 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 L/kg y 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1,50 L/kg y 4,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,25 L/kg y 3.00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,50 L/kg y 2,75 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 0,50 L/kg, 1,05 L/kg, 1,65 L/kg, 2,00 L/kg, 2,25 L/kg, 2,50 L/kg, o 2,70 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 0,50 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 1,65 L/kg En algunas realizaciones, disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,00 L/kg En algunas realizaciones, disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,25 L/kg En algunas realizaciones, disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,50 L/kg En algunas realizaciones, disolvente de lavado 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,75 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 1,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 1,3 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 1,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,6 L/kg y aproximadamente 1,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,8 L/kg y aproximadamente 1,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,6 L/kg y aproximadamente 1,3 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,8 L/kg y aproximadamente 0,9 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,60 L/kg, 0,70 L/kg, 0,80 L/kg, 0,90 L/kg, o 1,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,60 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,70 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,80 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,90 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 1,00 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1.0 L/kg y aproximadamente 3,2 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 L/kg y aproximadamente 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 L/kg y aproximadamente 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1.0 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,5 L/kg y aproximadamente 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,25 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,5 L/kg y aproximadamente 1,7 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,35 L/kg, 1,45 L/kg, 1,55 L/kg, 1,65 L/kg, 1,75 L/kg, o 1,85 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,35 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,45 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,55 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,64 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende diclorometano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,75 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 1,5 L/kg, y diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 L/kg y aproximadamente 3,2 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,8 L/kg y aproximadamente 0,9 L/kg, y diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,5 L/kg y aproximadamente 1,7 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de entre aproximadamente 0,60 L/kg, 0,70 L/kg, 0,80 L/kg, 0,90 L/kg, o 1,00 L/kg y diclorometano en una cantidad de entre aproximadamente 1,40 L/kg, 1,50 L/kg, 1,60 L/kg, 1,70 L/kg, o 1,80 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 comprende 1,4-dioxano en una cantidad de aproximadamente 0,86 L/kg y diclorometano en una cantidad de aproximadamente 1,64 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 0°C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 0 °C y 40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 0 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 10 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 20 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 30 °Cy50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 10 °Cy40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 18 °Cy32 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 20 °Cy30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 23 °Cy27 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra a 23 °C o aproximadamente a 23 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 1 se suministra a 27 °C o aproximadamente a 27 °C. En algunas realizaciones, el Lavado 1 comprende agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el Lavado 1 comprende además eliminar el disolvente de lavado 1.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el Lavado 2. En algunas realizaciones, el lavado 2 comprende la adición de un disolvente de lavado 2 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende cloroformo, hexano, pentano, 1,4-dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 es o comprende 1,4-dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,5 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,0 L/kg y 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,3 L/kg y 2,7 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg, 1,5 L/kg, 2,0 L/kg, 2,5 L/kg, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, o 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 0 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 0 °C y 40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra entre aproximadamente 0 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 10 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 20 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 30 °C y 50 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 10 °Cy40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra entre aproximadamente 18 °Cy32 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se proporciona entre aproximadamente 20 °Cy30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra entre aproximadamente 23 °Cy27 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra a 23 °C o aproximadamente a 23 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 2 se suministra a 27 °C o aproximadamente a 27 °C. En algunas realizaciones, el Lavado 2 comprende además agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el Lavado 2 comprende además eliminar el disolvente de lavado 2.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el Lavado 3 o el Lavado 4. En algunas realizaciones, el Lavado 3 o el Lavado 4 es el mismo que el Lavado 2. En algunas realizaciones, el lavado 3 comprende la adición de un disolvente de lavado 3 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende cloroformo, hexano, pentano, 1,4-dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno, clorobenceno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 es o comprende 1,4-dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,5 L/kg y 5,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,5 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,0 L/kg y 2,8 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,3 L/kg y 2,7 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg, 1,5 L/kg, 2,0 L/kg, 2,5 L/kg, 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 0°C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 0 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 10 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 30 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 10 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 20 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 22 °C y 28 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre 24 °C y 26 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 3 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el lavado 3 comprende además agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el lavado 3 comprende además la eliminación del disolvente de lavado 3.
En algunas realizaciones, el lavado 4 comprende la adición de un disolvente de lavado 4 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende cloroformo, hexano, pentano, 1,4-dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,atrifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 es o comprende 1,4-dioxano.
En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 5,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 4,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 3,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 5,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,5 L/kg y 5,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 4,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 3,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,5 L/kg y 3,0 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,0 L/kg y 2,8 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,3 L/kg y 2,7 L/kg En algunas real izaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,4 L/kg y 2,5 L/kg En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg, 1,5 L/kg, 2,0 L/kg, 2,5 L/kg, 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 0 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 0 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 10 °C y 20 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 30 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 10 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre aproximadamente 18 °C y 32 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre 20 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre aproximadamente 23 °C y 27 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 4 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el lavado 4 comprende además agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el lavado 4 comprende además la eliminación del disolvente de lavado 4.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el Lavado 5. En algunas realizaciones, el Lavado 5 comprende la adición de un disolvente de lavado 5 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende cloroformo, hexano, pentano, 1,4-dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 es o comprende metil éter de tercbutilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,5 L/kg y 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,8 L/kg y 2,2 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg, 1,5 L/kg, 2,0 L/kg, 2,5 L/kg, 3,0, 3,5, o 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,5 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 0 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 0 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 30 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre 10 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre aproximadamente 18 °Cy32 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre aproximadamente 20 °Cy30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre aproximadamente 23 °Cy37 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 5 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el lavado 5 comprende además agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el lavado 5 comprende además la eliminación del disolvente de lavado 5.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el Lavado 6. En algunas realizaciones, el Lavado 6 comprende la adición de un disolvente de lavado 6 a, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende pentano, hexano, o heptano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende n-pentano, n-hexano, o n-heptano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende n-pentano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende n-hexano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende heptano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 es o comprende n-heptano.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,5 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 1,5 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,0 L/kg y 4,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,25 L/kg y 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad comprendida entre 2,3 L/kg y 2,75 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,0 L/kg, 1,5 L/kg, 2,0 L/kg, 2,5 L/kg, o 3,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,5 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se proporciona en una cantidad de aproximadamente 3,0 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 0°C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 0 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 10 °C y 20 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 30 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 10 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre aproximadamente 18 °C y 32 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre 20 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre aproximadamente 23 °C y 27 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra entre aproximadamente 20 °C, 22 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 28 °C, o 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado 6 se suministra a 25 °C o aproximadamente a 25 °C. En algunas realizaciones, el lavado 6 comprende además agitar, por ejemplo, la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, el lavado 6 comprende además la eliminación del disolvente de lavado 6.
En algunas realizaciones, la Etapa 1 comprende además una etapa de (g) extracción del licor, secar y/o aislar el compuesto2, o una sal del mismo.
Etapa 2
Se muestre una síntesis mejorada del compuesto3a:
3a
o una sal del mismo, en donde R1, R2, PG1 y X son como se definen y describen en el presente documento.
La presente divulgación proporciona una síntesis mejorada del compuesto3, como se expone en las reivindicaciones adjuntas:
3
o una sal del mismo.
Como se muestra en los Esquemas 4 y 5, la Etapa 2 es el segundo de tres etapas para preparar maribavir como se describe en el presente documento. Cualquier subproducto formado en la Etapa 2 puede estar presente en una composición proporcionada, puede reaccionar aún más para formar subproductos adicionales y/o puede reducir el rendimiento o la calidad general de maribavir. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar el compuesto3, o una sal del mismo, con niveles reducidos y/o bajos de impurezas.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y uno o más de los siguientes compuestos:
2 8
13 14, o 15
o sales de los mismos.
Se apreciará que el compuesto14puede existir en una mezcla de isómeros a y p, siendo predominante el isómero p. También se apreciará que el compuesto15puede ser una mezcla de cuatro estereoisómeros: p, isómero p; a, isómero p; p, isómero a; y a, isómero a.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto2, 8, 13, 14, y/o 15, o sus sales, en una cantidad inferior a 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y los compuestos 2, 8, 13, 14, y/o 15, o sales de los mismos, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y los compuestos 13, 14, y/o 15, o sales de los mismos, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y los compuestos 13, 14, y/o 15, o sales de los mismos, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto2, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto2, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, en donde el compuesto2, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto8, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto8, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, en donde el compuesto8, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto13, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto13, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto13, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, en donde el compuesto13, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto14, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto14, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto14, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, en donde el compuesto14, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN). En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto15, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto15, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, y el compuesto15, o una sal del mismo, en una cantidad inferior al 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC), en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden el compuesto3, o una sal del mismo, en donde el compuesto15, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, dichas composiciones que comprenden el compuesto3, o una sal del mismo se prepara como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación también proporciona el reconocimiento de que ciertos reactivos (y cantidades de estos) y/o condiciones de reacción pueden proporcionar el compuesto3de calidad mejorada, o una sal del mismo (por ejemplo, con mayor pureza y/o subproductos mínimos), y/o mejorar el rendimiento y/o la pureza del compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, dichas mejoras en el rendimiento o la calidad del compuesto3, o una sal del mismo, también pueden mejorar el rendimiento o la calidad de maribavir. Sin querer estar atado a una teoría particular, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que la incorporación de una cristalización (por ejemplo, que comprende la formación de sales) en la Etapa 2 puede mejorar el rendimiento y/o reducir la formación de subproductos (por ejemplo, compuestos 2, 8, 13, 14, y/o 15, o sales de los mismos).
El compuesto3a, o una sal del mismo, puede prepararse como se muestra en la Etapa 2 del Esquema 4. En la Etapa 2, el compuesto3a, o una sal del mismo, puede prepararse mediante un método que comprende:
(a) proporcionar el compuesto2a:
o una sal del mismo, en donde
cada R1 y R2 es como se definió anteriormente y se describe en el presente documento; y compuesto8a:
8a
o una sal del mismo, en donde
cada PG1 es independientemente un grupo protector de oxígeno adecuado;
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto3a, o una sal del mismo.
Como se ha definido anteriormente, cada PG1 es independientemente un grupo protector de oxígeno adecuado. En las técnicas químicas se conocen diversos métodos y condiciones para proteger y desproteger alcoholes. Por ejemplo, los métodos y condiciones para proteger y desproteger alcoholes son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle enProtecting Groups in Organic Synthesis,TW Green y PGM Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. En algunas realizaciones, PG1 es acetilo (Ac), benzoílo (Bz), bencilo (Bn), p-metoxietoximetil éter (MEM), dimetoxitritilo (DMT), metoximetil éter (MOM), metoxitritilo (MMT), p-éter metoxibencílico (PMB), éter p-metoxifenílico (PMP), éter metiltiometílico, pivaloilo (Piv), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofurano (THF), un éter sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo(TBS),triisopropilsililoximetilo(TOM)y triisopropilsilil (TIPS), éter metílico o éter etoxietílico. En algunas realizaciones, cada PG1 es igual. En algunas realizaciones, cada PG1 es acetilo (Ac).
En algunas realizaciones, X representa una sal del compuesto3a. Las sales adecuadas son bien conocidas en la técnica, por ejemplo, véase en general,Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure de March,MB Smith y J. March, 5a edición, John Wiley & Sons, 2001. En algunas realizaciones, X es ácido canforsulfónico (CSA), ácido bencenosulfónico (PhSOaH), ácido metanosulfónico (MsOH), ácido toluenosulfónico (TsOH), ácido 1,5-naftalenodisulfónico (ácido napsílico), ácido 1,2-etanodisulfónico (ácido edísico), ácido etanosulfónico (ácido esico), ácido 4-clorobencenosulfónico (ácido clásico), ácido 6,7-dihidroxicumarin-4-metanosulfónico (ácido cromésico) o sal del ácido trifluorometanosulfónico (HOTf). En algunas realizaciones, X es HF, HCl, HBr o HI. En algunas realizaciones, X es HCl. En algunas realizaciones, X es HBr.
En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, el compuesto3, o una sal del mismo, se prepara como se muestra en la Etapa 2 del Esquema 5. En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, en la Etapa 2, el compuesto3, o una sal del mismo, se prepara mediante un método que comprende:
(a) proporcionar el compuesto2:
2
o una sal del mismo, y
compuesto8:
8
o una sal del mismo,
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto3, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona además uno o más de los siguientes compuestos:
13 14, o 15
o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el compuesto
3. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 0,12 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a Hp Lc ) del compuesto2en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 0,12 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto2en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición en donde el compuesto2, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por Hp LC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto8, en relación con el compuesto
3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) del compuesto8, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto8en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto8en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición en donde el compuesto8, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto13, en relación con el compuesto
3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto13, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto13en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto13en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición en donde el compuesto13, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto14, en relación con el compuesto
3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto14, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto14en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) de compuesto14, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición en donde el compuesto14, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto15, en relación con el compuesto
3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (p/p HPLC) de compuesto15, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 7 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % (a/a HPLC) del compuesto15en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,02 % (a/a HPLC) de compuesto15, en relación con el compuesto3. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición en donde el compuesto15, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición según lo proporcionado en cualquiera de las Tablas 4 7 a 4-11 en el Ejemplo 4.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona el compuesto3como ácido canforsulfónico (CSA), ácido bencenosulfónico (PhSOaH), ácido metanosulfónico (MsOH), ácido toluenosulfónico (TsOH), ácido 1,5-naftalenodisulfónico (ácido napsílico), ácido 1,2-etanodisulfónico (ácido edísico), etanosulfónico (ácido esísico), 4-clorobencenosulfónico (ácido closónico), 6,7-dihidroxicumarina-4-metanosulfónico (ácido cromésico), o sal de ácido trifluorometanosulfónico (HOTf). En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona el compuesto3como una sal de hidrohaluro. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona el compuesto3como una sal de HCl. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona el compuesto3como una sal de HBr.
En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 a 1,50 equivalentes con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 a 1,25 equivalentes con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,90 a 1,51 equivalentes con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,99 a 1,01 equivalentes con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,90, 0,95, 1,0, 1,05, o 1,10 equivalentes con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,90 equivalente con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,95 equivalente con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,0 equivalente con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalente con respecto al compuesto8, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto2, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,10 equivalente con respecto al compuesto8, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 y aproximadamente 2,0 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,00 y aproximadamente 1,50 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,10 y aproximadamente 1,40 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,1 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,2 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,3 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto8, o una sal del mismo, se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,4 equivalentes con respecto al compuesto2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno, metil éter de terc-butilo o ciclopentil metil éter. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetona. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 1,2-dicloroetano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende acetato de etilo.
En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,8 kg/kg y aproximadamente 16,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,8 kg/kg y aproximadamente 14,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,8 kg/kg y aproximadamente 10,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2,8 kg/kg y aproximadamente 8,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3,6 kg/kg y aproximadamente 10,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4,4 kg/kg y aproximadamente 10,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,2 kg/kg y aproximadamente 10,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,2 kg/kg y aproximadamente 8,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5,5 kg/kg y aproximadamente 7,5 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,0 kg/kg y aproximadamente 7,4 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,5 kg/kg y aproximadamente 7,3 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,0 L/kg y aproximadamente 7,5 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 6,5 kg/kg, 6,6 kg/kg, 6,7 kg/kg, 6,8 kg/kg, 6,89 kg/kg, 7,0 kg/kg, 7,1 kg/kg, o 7,2 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,7 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,8 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6,89 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7,1 kg/kg.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un desecante. En algunas realizaciones, el desecante es o comprende N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N-(trimetilsilil)acetamida y tamices moleculares. En algunas realizaciones, el desecante es o comprende N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida. En algunas realizaciones, el desecante es o comprende N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. En algunas realizaciones, el desecante es o comprende N-(trimetilsilil)acetamida. En algunas realizaciones, el desecante es o comprende tamices moleculares.
En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 1,50 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,55 equivalentes y aproximadamente 1,25 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 equivalentes y aproximadamente 1,00 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 equivalentes y aproximadamente 0,75 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 equivalentes y aproximadamente 1,00 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,45 equivalentes y aproximadamente 0,75 equivalentes. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,50 L/kg y aproximadamente 0,65 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,55 equivalentes y aproximadamente 0,63 equivalentes. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64 o 0,65 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,56 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,58 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,59 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,593 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,60 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,62 equivalentes. En algunas realizaciones, el desecante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,65 equivalentes.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden agitación durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 5 días. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 1 día. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante al menos 15 minutos. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante al menos 25 minutos. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante al menos 45 minutos. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante al menos 120 minutos.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un catalizador. En algunas realizaciones, el catalizador es o comprende triflato de terc-butildimetilsililo, triflato de trietilsililo o triflato de trimetilsililo. En algunas realizaciones, el catalizador es o comprende triflato de terc-butil dimetilsililo. En algunas realizaciones, el catalizador es o comprende triflato de trietilsililo. En algunas realizaciones, el catalizador es o comprende triflato de trimetilsililo.
En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad catalítica. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,90 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,80 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,70 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,60 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,50 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,40 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,10 y aproximadamente 0,60 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,20 y aproximadamente 0,60 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 0,60 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 0,40 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 0,38 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,32 y aproximadamente 0,366 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,34 y aproximadamente 0,35 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37 o 0,38 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,32 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,33 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,34 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,349 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,35 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,36 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,37 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el catalizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,38 equivalentes en relación con el compuesto2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden proporcionar los compuestos 2 y 8 a una temperatura Ta. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 19 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta está entre aproximadamente 21 °C y aproximadamente 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es aproximadamente 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, o 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 21 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 22 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 24 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ta es de aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además una etapa de (b) calentar a una temperatura Tb. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden calentar hasta una temperatura Tb. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb está entre aproximadamente 72 °C y aproximadamente 79 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es aproximadamente 73 °C, 74 °C, 75 °C, 76 °C, 77 °C, 78 °C, 79 °C, o 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 74 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 75 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 76 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 77 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 78 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 79 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tb es de aproximadamente 80 °C.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden madurar y/o agitar la reacción a la temperatura Tb durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre aproximadamente 1 h y aproximadamente 48 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre aproximadamente 2 h y aproximadamente 36 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 24 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo entre aproximadamente 4 h y aproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 5 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 2 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 4 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 6 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 8 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 12 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 24 h.
En algunas realizaciones, por ejemplo, después de permitir que la reacción se desarrolle a una temperatura Tb durante el período de tiempo, la Etapa 2 comprende además una etapa de (c) enfriar la mezcla de reacción a una temperatura Tc. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 19 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 16 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C o 24 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 19 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 21 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 22 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tc es de aproximadamente 24 °C.
En algunas realizaciones, una reacción (por ejemplo, la presencia del compuesto3o del compuesto2) se controla para su finalización mediante HPLC. En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto3. En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 50,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 25,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 15,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 10,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 5,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 4,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 3,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 2,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia del compuesto2en una cantidad menor o igual a aproximadamente 1,0 % (a/a) (por ejemplo, medida por HPLC).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además una etapa de (d) lavar y/o desactivar la mezcla de reacción, por ejemplo, para proporcionar una primera mezcla resultante. En algunas realizaciones, la etapa 2 comprende además una etapa de lavado de la mezcla de reacción. En algunas realizaciones, la etapa 2 comprende además una etapa de desactivación de la mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, el lavado y/o la desactivación comprende un lavado base 1. En algunas realizaciones, el lavado base 1 es o comprende lavar la mezcla de reacción con una base acuosa. En algunas realizaciones, la base acuosa es o comprende LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, LiHCO3, NaHCO3, o KHCO3. En algunas realizaciones, la base acuosa es o comprende KHCO3.
En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 30 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa está entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 25 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa está entre aproximadamente 15 % y aproximadamente 25 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa está entre aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % o 35 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 10 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 15 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 20 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 25%en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 30 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente un 35 % en peso de la base. En algunas realizaciones, la base acuosa comprende hidrogenocarbonato de potasio (por ejemplo, entre aproximadamente 0,811 kg/kg y 1,02 kg/kg, tal como 1,02 kg/kg) y agua (por ejemplo, entre aproximadamente 3,672 kg/kg y aproximadamente 4,488 kg/kg, como 4,08 kg/kg). En algunas de estas realizaciones, estas cantidades se dividen entre dos lavados separados con la base acuosa.
En algunas realizaciones, el lavado base 1 se realiza a la temperatura Td. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de aproximadamente 17 °C, 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, o 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de aproximadamente 18 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Td es de aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, el lavado base 1 comprende además la adición de agua a la mezcla de reacción. En algunas realizaciones, se proporciona agua adicional en una cantidad de entre aproximadamente 2 kg/kg y aproximadamente 6 kg/kg. En algunas realizaciones, se proporciona agua adicional en una cantidad de entre aproximadamente 3,672 kg/kg y aproximadamente 4,488 kg/kg. En algunas realizaciones, se proporciona agua adicional en una cantidad de aproximadamente 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, o 6 kg/kg. En algunas realizaciones, el agua adicional se proporciona en una cantidad de aproximadamente 4,488 kg/kg.
En algunas realizaciones, el lavado y/o enfriamiento comprende un lavado con salmuera 2. En algunas realizaciones, el lavado con salmuera 2 comprende el lavado de la mezcla de reacción con salmuera (es decir, una solución acuosa de NaCl). En algunas realizaciones, la solución acuosa de NaCl está entre aproximadamente 1 % y 100 % de NaCl en peso. En algunas realizaciones, la solución acuosa de NaCl está entre aproximadamente 1 % y 50 % de NaCl en peso. En algunas realizaciones, la solución acuosa de NaCl está entre aproximadamente 1 % y 10 % de NaCl en peso. En algunas realizaciones, la solución acuosa de NaCl está entre aproximadamente 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, o 25 % de NaCl en peso. En algunas realizaciones, la solución acuosa de NaCl se prepara a partir de NaCl (por ejemplo, entre aproximadamente 0,41 kg/kg y 0,69 kg/kg, como 0,628 kg/kg) y agua (por ejemplo, entre aproximadamente 1,835 kg/kg y aproximadamente 2,243 kg/kg, como 2,039 kg/kg).
En algunas realizaciones, el lavado con salmuera 2 se efectúa a la temperatura Td descrita anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada uno de los lavados de base 1 y de salmuera 2 comprende independientemente agitación durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 5 días. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 1 día. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 5 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 15 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 45 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 120 minutos.
En algunas realizaciones, el lavado de salmuera 2 comprende permitir que la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante se asiente durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 minuto y 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 10 minutos y 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 20 minutos.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además una etapa de (e) destilación y/o intercambio de solvente de la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante para proporcionar una segunda mezcla resultante que comprende el compuesto3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente.
En algunas realizaciones, la destilación y/o el intercambio de disolvente comprende (i) eliminar un disolvente (por ejemplo, el disolvente de reacción como se describe anteriormente y en el presente documento) de la mezcla de reacción y/o la primera mezcla resultante. En algunas realizaciones, la eliminación del disolvente (por ejemplo, el disolvente de reacción como se ha descrito anteriormente y en el presente documento) comprende calentar la mezcla de reacción y/o la primera mezcla resultante a una temperatura Te. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 0 °C y 100 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 0 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 10 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 20 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 30 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 30 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida entre 40 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la temperatura Te está comprendida en una cantidad menor o igual a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Te está en una cantidad menor o igual a aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Te está en una cantidad menor o igual a aproximadamente 40 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla de reacción y/o la primera mezcla resultante se mantienen a la temperatura Te durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que se recoge un cierto volumen de disolvente de la mezcla de reacción o de la primera mezcla resultante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el volumen de disolvente recogido está entre aproximadamente 388 L y aproximadamente 430 L, tal como aproximadamente 409 L.
En algunas realizaciones, la destilación y/o el intercambio de disolventes comprende (ii) añadir un disolvente de destilación a la mezcla de reacción o a la primera mezcla resultante. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende éter dietílico. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de destilación es o comprende metil éter de terc-butilo.
En algunas realizaciones, la solución que contiene el compuesto3, o una sal del mismo, se carga con una cantidad de disolvente de destilación. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 100 kg y aproximadamente 1000 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 100 kg y aproximadamente 800 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 100 kg y aproximadamente 600 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 100 kg y aproximadamente 400 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 200 kg y aproximadamente 1000 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 300 kg y aproximadamente 1000 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 400 kg y aproximadamente 1000 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 200 kg y aproximadamente 600 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 300 kg y aproximadamente 500 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 350 kg y aproximadamente 450 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 367 kg y aproximadamente 407 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación está comprendida entre aproximadamente 375 kg y aproximadamente 400 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación es de aproximadamente 375 kg, 382 kg, 387 kg, 392 kg o 400 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación es de aproximadamente 375 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación es de aproximadamente 387 kg. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente de destilación es de aproximadamente 400 kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de destilación se añade a la temperatura Tf. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf está comprendida entre aproximadamente 18 °C y aproximadamente 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf es de aproximadamente 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, o 23 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf es de aproximadamente 18 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf es de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf es de aproximadamente 21 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tf es de aproximadamente 22 °C.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante se agita a una temperatura Tf (como se describe anteriormente y en el presente documento).
En algunas realizaciones, la etapa 2 comprende además una etapa de (f) cristalización del compuesto3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, a partir de la mezcla de reacción, la primera mezcla resultante o la segunda mezcla resultante). En algunas realizaciones, la cristalización comprende la formación de una sal del compuesto3(por ejemplo, una sal como se describe anteriormente y en el presente documento).
En algunas realizaciones, la cristalización comprende proporcionar una mezcla de cristalización que comprende el compuesto3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente de cristalización. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende éter dietílico. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende ciclopentilo metil éter. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de cristalización es o comprende acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende además un ácido. En algunas realizaciones, el ácido es ácido canforsulfónico (CSA), ácido bencenosulfónico (PhSOaH), ácido metanosulfónico (MsOH), ácido toluenosulfónico (TsOH), ácido 1,5-naftalenodisulfónico (ácido napsílico), ácido 1,2-etanodisulfónico (ácido edísico), ácido etanosulfónico (ácido esico), ácido 4-clorobencenosulfónico (ácido clásico), ácido 6,7-dihidroxicumarin-4-metanosulfónico (ácido cromésico) o sal del ácido trifluorometanosulfónico (HOTf). En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico ("HCl").
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende el compuesto3como sal del ácido descrito anteriormente y en el presente documento. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende el compuesto3como una sal de hidrohaluro. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende el compuesto3como una sal de HCl. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende el compuesto3como sal de HBr.
En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y 1,5 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y 1,5 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 y 1,5 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 1,05 y 1,5 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y 1,25 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y 1,15 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y 1,05 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,6 y 1,4 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,8 y 1,2 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 y 1,05 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. . En algunas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0,95, 0,98, 1,01, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06 o 1,07 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 1,01 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 1,037 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalentes en relación con el compuesto3, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el ácido suministrado es una solución de ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona como una solución de acetato de etilo de ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona como una solución acuosa de etilo de ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona como una solución metanólica de etilo de ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona como una solución de dioxano de ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona como una solución de éter dietílico de ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se proporciona a una temperatura Tg. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente aproximadamente En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg es de aproximadamente 18 °C, 20 °C, 22 °C, o 24 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg es de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg es de aproximadamente 22 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tg es de aproximadamente 24 °C.
En algunas realizaciones, la cristalización comprende agregar el ácido a la mezcla de cristalización durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 15 y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 30 y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 15 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 120 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo de aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo de aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, la cristalización comprende agregar el ácido a la mezcla de cristalización a la temperatura Tg, en donde la temperatura Tg es como se describe anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, se añade un cristal semilla a la mezcla de cristalización. En algunas realizaciones, el cristal semilla es el compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,12 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,10 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,08 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,07 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,06 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,03 % y aproximadamente 0,10 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,04 % y aproximadamente 0,10 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 0,10 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,06 % y aproximadamente 0,10 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,03 % y aproximadamente 0,08 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 0,07 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 % o 0,08 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,04 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,05 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,06 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,07 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,08 % p/p en relación con el compuesto2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el cristal semilla se proporciona en un disolvente del cristal semilla (p. ej., el disolvente de cristalización, como se describe anteriormente y en el presente documento). En algunas realizaciones, el disolvente del cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,41 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,31 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,21 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,16 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,11 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0 kg y aproximadamente 0,60 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0,10 kg y aproximadamente 0,21 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de entre aproximadamente 0,16 kg y aproximadamente 0,21 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal de semilla es o comprende una cantidad de aproximadamente 0,10 kg, 0,15 kg, 0,20 kg o 0,25 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de aproximadamente 0,10 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de aproximadamente 0,15 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de aproximadamente 0,20 kg. En algunas realizaciones, la suspensión de disolvente de cristal semilla es o comprende una cantidad de aproximadamente 0,25 kg.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se madura durante un periodo de tiempo a la temperatura Tg, en donde la temperatura Tg es la descrita anteriormente y en el presente documento. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 240 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 30 y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de aproximadamente 30, 60, 90, o 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 10 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 90 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se madura durante un periodo de tiempo de al menos 120 minutos.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura Ti durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutos y unos 240 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutosyunos 200 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutosyunos 180 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutosyunos 150 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutosyunos 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 15 minutos y unos 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 30 minutos y unos 180 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 60 minutos y unos 180 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 90 minutos y unos 180 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 30 minutos y unos 150 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 60 minutos y unos 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre unos 80 minutos y unos 100 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de unos 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de unos 100 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de unos 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de unos 150 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 120 minutos.
En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -40 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -40 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -40 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -40 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -30 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti está comprendida entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti es aproximadamente -2 °C, 0 °C, 2 °C, 4 °C, o 6 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti es de aproximadamente -2 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti es de aproximadamente 2 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Ti es de aproximadamente 4 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura Ti durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 7 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 1 día. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 12 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 6 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 3 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 30 minutos y 2 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo es de aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo es de aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 5 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo es menor a 7 días.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además una etapa de (g) opcionalmente filtrar o lavar la mezcla de cristalización para proporcionar una mezcla filtrada. En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además filtrar la mezcla de cristalización para proporcionar la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, la Etapa 2 comprende además el lavado de la mezcla de cristalización para obtener la mezcla filtrada.
En algunas realizaciones, la filtración se realiza a la temperatura Ti, en donde la temperatura Ti es como se describe anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, la filtración se realiza durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 10 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 20 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el lavado A. En algunas realizaciones, el lavado A comprende el lavado con el disolvente de lavado A. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,atrifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A es o comprende acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,30 kg/kg y aproximadamente 5,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,30 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,30 kg/kg y aproximadamente 3,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,30 kg/kg y aproximadamente 2,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 kg/kg y aproximadamente 5,0 kg/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,00 kg/kg y aproximadamente 5,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,25 kg/kg y aproximadamente 5,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,25 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 kg/kg y aproximadamente 3,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,69 kg/kg y aproximadamente 2,5 kg/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,95 kg/kg y aproximadamente 1,75 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,25 kg/kg y aproximadamente 1,5 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad comprendida de aproximadamente 1,15 kg/kg, 1,25 kg/kg, 1,35 kg/kg, 1,55 kg/kg, o 1,75 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad de aproximadamente 1,15 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad de aproximadamente 1,35 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente en una cantidad de aproximadamente 1,55 kg/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado A está presente a una temperatura Ti, en donde Ti es como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente de lavado A, la mezcla filtrada se agita durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 45 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 5 minutos o más. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 10 minutos o más. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 15 minutos o más. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 20 minutos o más. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 30 minutos o más. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 60 minutos o más.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el lavado B. En algunas realizaciones, el lavado B comprende el lavado con el disolvente de lavado B. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,atrifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B es o comprende metil éter de tercbutilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 kg/kg y aproximadamente 3,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 kg/kg y aproximadamente 2,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,0 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,50 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,75 kg/kg y aproximadamente 4,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,0 kg/kg y aproximadamente 3,0 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,25 kg/kg y aproximadamente 2,55 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,50 kg/kg y aproximadamente 2,05 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1,75 kg/kg y aproximadamente 1,85 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad comprendida de aproximadamente 1,65 kg/kg, 1,70 kg/kg, 1,75 kg/kg, 1,80 kg/kg, o 1,85 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad de aproximadamente 1,65 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad de aproximadamente 1,70 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad de aproximadamente 1,75 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad de aproximadamente 1,80 kg/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente en una cantidad de aproximadamente 1,85 kg/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado B está presente a una temperatura Ti, en donde Ti es como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente de lavado B, la mezcla filtrada se agita durante un período de tiempo, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento con respecto al lavado A.
En algunas realizaciones, el lavado comprende el Lavado C. En algunas realizaciones, el Lavado C es el mismo que el Lavado B, como se describe anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, la etapa 2 comprende además una etapa de (h) secado de la mezcla de filtrada.
En algunas realizaciones, el secado comprende calentar la mezcla filtrada a la temperatura Tm durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura Tm es de menos de o de aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se agita durante un período de tiempo.
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se mantiene a la temperatura Tm durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que se ve una mínima cantidad de condensado en el filtro secador.
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se agita a una temperatura Tm (como se describe anteriormente y en el presente documento).
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn comprendida entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se seca a una temperatura Tn inferior a o de aproximadamente 70 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se mantiene a la temperatura Tn durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente esté por debajo del 1,5 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 1,3 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 1,1 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 0,8 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 0,5 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 0,2 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido total de disolvente es inferior al 0,1 % p/p (por ejemplo, medido por GCHS).
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se mantiene a la temperatura Tn durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 1,5 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 1,3 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 1,1 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 0,8 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 0,5 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 0,2 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que el contenido de agua es inferior al 0,1 % p/p (por ejemplo, medido por Karl Fischer).
Etapa 3
Se muestra una síntesis mejorada del compuesto 1:
1
o una sal del mismo, en donde cada R1 y R2 son como se definen anteriormente y se describen en el presente documento.
La presente divulgación proporciona una síntesis mejorada de maribavir, como se expone en las reivindicaciones adjuntas:
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Como se muestra en el Esquema 4, la Etapa 3 es la primera de tres etapas para preparar maribavir como se describe en el presente documento. Cualquier subproducto formado en las Etapas 1, 2 o 3 (o derivados de estas) puede estar presente en una composición proporcionada que comprende maribavir y/o puede reducir el rendimiento o la calidad general de maribavir. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para preparar maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con niveles reducidos y/o bajos de impurezas (p. ej., como se describe en el presente documento).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición que comprende maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los siguientes compuestos:
2 3, o 4o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas que comprenden maribavir son como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente divulgación también proporciona el reconocimiento de que ciertos reactivos (y cantidades de estos) y/o condiciones de reacción pueden proporcionar maribavir de calidad mejorada, o una sal farmacéutica del mismo (por ejemplo, con mayor pureza y/o subproductos mínimos), y/o mejorar el rendimiento de maribavir, o una sal farmacéutica del mismo. Sin ceñirse a una teoría particular, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que la incorporación de una cristalización en la Etapa 3 puede mejorar el rendimiento y/o reducir la formación de subproductos (por ejemplo, compuestos 2, 3, o 4, o sales de los mismos). En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que la cantidad de maribavir, o una sal del mismo, y/o agua en la mezcla de cristalización puede afectar el rendimiento y/o la calidad de maribavir (por ejemplo, distribución del tamaño de partículas). Adicional o alternativamente, la presente divulgación proporciona el reconocimiento de que la incorporación de una separación de fases y/o extracción en la Etapa 3 a pH particulares puede mejorar el rendimiento y/o reducir la formación de subproductos (por ejemplo, compuestos 2, 3, o 4, o sales de los mismos).
El compuesto1, o una sal farmacéutica del mismo, puede prepararse como se muestra en la Etapa 3 del Esquema 4. En algunas realizaciones, en la Etapa 3, el compuesto1, o una sal farmacéutica del mismo, se prepara mediante un método que comprende una etapa de:
(a) hacer reaccionar el compuesto3a:
3a
o una sal del mismo, en donde
cada R1, R2, X, y PG1 es como se definió anteriormente y se describe en el presente documento;
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, el maribavir, o una sal farmacéutica del mismo, se prepara como se muestra en la Etapa 3 del Esquema 5. En algunas realizaciones, como se expone en las reivindicaciones adjuntas, en la Etapa 3, el maribavir, o una sal farmacéutica del mismo, se prepara mediante un método que comprende una etapa de:
(a) hacer reaccionar el compuesto3:
3
o una sal del mismo,
en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona además uno o más de los siguientes compuestos:
2 3, o 4
o sales de los mismos.
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05%(a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto2, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto3, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 2 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto4, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto2, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto2, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto3, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto3, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (p/p de HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,10 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,01-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende 0,02-0,05 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende menos del 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (a/a HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición que comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,02 % o aproximadamente 0,01 % (p/p HPLC) del compuesto4, en relación con el maribavir. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición, en donde el compuesto4, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, por HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona una composición según lo proporcionado en cualquiera de las Tablas 4 12 a 4-21 en el Ejemplo 4.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metanol, etanol, isopropranol, terc-butanol, terc-butilmetiléter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter, 2-metiltetrahidrofurano o agua. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metanol. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende etanol. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende isopropanol. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende terc-butanol. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende dimetilsulfoxido. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende agua. En algunas realizaciones, el disolvente es o comprende metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el disolvente comprende metanol y metil éter de terc-butilo.
En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 L/kg y aproximadamente 8 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 L/kg y aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 L/kg y aproximadamente 4 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 3 L/kg y aproximadamente 9 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 8 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 L/kg y aproximadamente 7 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se suministra en una cantidad de aproximadamente 1 L/kg, 2 L/kg, 3 L/kg, 4 L/kg, 5 L/kg, 6 L/kg, 7 L/kg, 8 L/kg, 9 L/kg, 10 L/kg, 11 L/kg, o 12 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se proporciona en una cantidad de aproximadamente 3 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se proporciona en una cantidad de aproximadamente 4 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se proporciona en una cantidad de aproximadamente 5
L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se proporciona en una cantidad de aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente se proporciona en una cantidad de aproximadamente 7 L/kg.
En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,10 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,25 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,50 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,10 L/kg y aproximadamente 1,5 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,10 L/kg y aproximadamente 1,0 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,10 L/kg y aproximadamente 0,5 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,20 L/kg y aproximadamente 1,0 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,3 L/kg y aproximadamente 0,7 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 0,6 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad de aproximadamente 0,2
L/kg, 0,3 L/kg, 0,4 L/kg, 0,5 L/kg, 0,6 L/kg, 0,7 L/kg, o de aproximadamente 0,8 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,3 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4 L/kg. En algunas realizaciones, el m suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,5 algunas realizaciones, el m suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,6 algunas realizaciones, el m suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,7 L/kg.
En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente
2 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de tercbutilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 6 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 8 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 3 L/kg y aproximadamente 7 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 3 L/kg, 4 L/kg, 5 L/kg, 6 L/kg, o de aproximadamente 7 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 3 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 4 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 5 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el metil éter de terc-butilo se suministra en una cantidad de aproximadamente 7 L/kg.
En algunas realizaciones, el metanol se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,10 L/kg y aproximadamente 2,0 L/kg, y el metil éter de terc-butilo se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 2 L/kg y aproximadamente 12 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,4 L/kg y aproximadamente 0,6 L/kg, y el metil éter de terc-butilo se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 4 L/kg y aproximadamente 6 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 0,34 L/kg y aproximadamente 0,56 L/kg, y el metil éter de terc-butilo se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 3,65 L/kg y aproximadamente 6,35 L/kg. En algunas realizaciones, el metanol se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,48 L/kg, y el metil éter de terc-butilo se proporciona en una cantidad de aproximadamente 5,3 L/kg.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden una base. En algunas realizaciones, la base es o comprende LiOH, NaOH o KOH. En algunas realizaciones, la base es LiOH. En algunas realizaciones, la base es NaOH.
En algunas realizaciones, la base es KOH. En algunas realizaciones, la base es LiOH acuoso. En algunas realizaciones, la base es NaOH acuoso. En algunas realizaciones, la base es KOH acuoso. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente
15 % y aproximadamente 50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 25 % y aproximadamente
50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 50 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 45 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 35 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 30 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente
20%y aproximadamente 45 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 25%y aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, la base acuosa está entre aproximadamente 28 % y aproximadamente 34 %. En algunas realizaciones, la concentración de base acuosa es de aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, o 40 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 5 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 10 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 10 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 15 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 25 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 30 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 35 % p/p. En algunas realizaciones, la base acuosa es de aproximadamente 40 % p/p. En algunas realizaciones, la base es LiOR, NaOR o KOR, en donde R es alifático o arilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es metilo. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es etilo. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es propilo. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es butilo. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es pentilo. En algunas realizaciones, la base es un alcóxido tal como LiOR, NaOR, o KOR, en donde R es hexilo. En algunas realizaciones, la base es LiOMe. En algunas realizaciones, la base es NaOMe. En algunas realizaciones, la base es KOMe. En algunas realizaciones, la base es LiOEt. En algunas realizaciones, la base es NaOEt. En algunas realizaciones, la base es KOEt. En algunas realizaciones, la base es LiOtBu. En algunas realizaciones, la base es NaOtBu. En algunas realizaciones, la base es KOtBu.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden llevar a cabo la reacción a una temperatura T1 (por ejemplo, calentando a una temperatura T1). En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 está entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 es aproximadamente 25 °C, 26 °C, 27 °C, 28 °C, 29 °C, 30 °C, 31 °C, 32 °C, 33 °C, 34 °C, o 35 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T1 es de aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, se deja que la reacción prosiga durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, la reacción se agita durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es superior a 1 hora. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es superior a 4 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es superior a 8 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es inferior a 4 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es inferior a 2 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es inferior a 1 hora.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden enfriar la mezcla de reacción a una temperatura T2. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es aproximadamente 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, o 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de aproximadamente 21 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de aproximadamente 22 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T2 es de aproximadamente 23 °C.
En algunas realizaciones, la reacción se controla para ver si se ha completado (por ejemplo, la presencia de maribavir o del compuesto3). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir o del compuesto3(por ejemplo, mediante HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 95,0 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 96,0 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 97,0 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 97,5 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,0 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,1 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,2% a/a(p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,3 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,4 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 98,5 % a/a (p. ej., por HPLC). En algunas realizaciones, la reacción se controla para detectar la presencia de maribavir en una cantidad superior al 99,0 % a/a (p. ej., por HPLC).
En algunas realizaciones, la etapa 3 comprende además una etapa de (b) separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la mezcla de reacción para proporcionar una primera mezcla resultante.
En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende la adición de un primer disolvente de separación de fases. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la primera fase es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende éter dietílico. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende ciclopentilo metil éter. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el primer disolvente de separación de fases es o comprende metil éter de terc-butilo.
En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende la adición de un segundo disolvente de separación de fases. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la segunda fase es cloruro de sodio acuoso, cloruro de litio acuoso, cloruro de calcio acuoso o cloruro de potasio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la segunda fase es cloruro de sodio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la segunda fase es cloruro de litio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la segunda fase es cloruro de calcio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente de separación de la segunda fase es cloruro de potasio acuoso.
En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 14,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 10,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o la extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a un valor comprendido entre 6,0 y 8,0 aproximadamente. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o la extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a un valor comprendido entre 6,0 y 7,0 aproximadamente. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 10,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 10,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 7,5. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 6,0, 6,2, 6,4, 6,6, 6,8, 7,0, 7,2, 7,4, 7,6, 7,8 u 8,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a alrededor de 7,0. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a alrededor de 7,2. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a alrededor de 7,4. En algunas realizaciones, la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción a alrededor de 7,6.
En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además una etapa de (c) destilación y/o intercambio de solvente de la mezcla de reacción o primera mezcla resultante para proporcionar una segunda mezcla resultante que comprende maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente.
En algunas realizaciones, la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante comprende un primer disolvente. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter metílico de terc-butilo, éter metílico de ciclopentilo, tolueno, benceno,a,a, a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende éter dietílico. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende ciclopentil metil éter. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el primer disolvente es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el primer disolvente es metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el primer disolvente se elimina de la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante. En algunas realizaciones, el primer disolvente se elimina mediante destilación.
En algunas realizaciones, se agrega un segundo disolvente a la mezcla de reacción o primera mezcla resultante. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende alcohol isopropílico, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, sec-butanol, terc-butanol, cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentil metil éter, tolueno, benceno,a, a, a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende metanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende etanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende n-propanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende n-butanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende secbutanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende terc-butanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende isopropanol. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende a,a,atrifluorotolueno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es metil éter de terc-butilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es o comprende acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 1,0 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,75 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,50 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,25 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 1,0 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,2% p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,09 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende menos del 0,05 % p/p de agua (por ejemplo, según lo medido por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende una cantidad indetectable de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la cantidad de agua dentro de la segunda mezcla resultante se mide mediante 1H RMN. En algunas realizaciones, la cantidad de agua dentro de la segunda mezcla resultante se mide por Karl Fischer.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 10-30 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 13-25 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 15-22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 16 20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 17-20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende entre alrededor de 17-19 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, o 22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 15 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 16 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 17%p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 18 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 19 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 21 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende aproximadamente 22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además una etapa de (d) cristalización de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, a partir de la mezcla de reacción, la primera mezcla resultante o la segunda mezcla resultante).
En algunas realizaciones, la cristalización comprende proporcionar una mezcla de cristalización que comprende maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente primario. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter metílico de terc-butilo, éter metílico de ciclopentilo, tolueno, benceno,a,a, a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende éter de dietilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente primario es o comprende acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,2 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,09 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 1,0 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,75 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,50 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,25 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 1,0 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,2 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,09 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende menos de 0,05 % p/p de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la segunda mezcla resultante comprende una cantidad indetectable de agua (por ejemplo, como se mide por 1H RMN o Karl Fischer). En algunas realizaciones, la cantidad de agua dentro de la mezcla de cristalización se mide por 1H RMN. En algunas realizaciones, la cantidad de agua dentro de la mezcla de cristalización se mide por Karl Fischer.
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que concentraciones demasiado bajas de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden dar como resultado una posible disolución de los cristales semilla y potencialmente afectar el rendimiento y/o el tamaño de partícula de maribavir. También se consideró que concentraciones demasiado altas de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden dar como resultado una cristalización espontánea y/o pueden afectar el tamaño de las partículas de maribavir. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 10-30 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 13-25 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 15-22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 16-20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 17-20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende entre alrededor de 17-19 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 % o 22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide mediante 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 15 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 16 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 17 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 18 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 19 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 20 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 21 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN). En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización comprende aproximadamente 22 % p/p de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se mide por 1H RMN).
En algunas realizaciones, la cristalización comprende además calentar la mezcla de cristalización a una temperatura T3. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es superior a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es superior a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es menor a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 74 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 77 °C y aproximadamente 88 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 82 °C y aproximadamente 86 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está comprendida entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es aproximadamente 77 °C, 78 °C, 79 °C, 80 °C, 81 °C, 82 °C, 83 °C, 84 °C, 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 81 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 82 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 84 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 86 °C.
En algunas realizaciones, se añade un disolvente secundario a la mezcla de cristalización. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter metílico de terc-butilo, éter metílico de ciclopentilo, tolueno, benceno,a,a, a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende cloroformo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende éter dietílico. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende metil éter de ciclopentilo. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende clorobenceno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende xileno. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente secundario es o comprende tolueno.
En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo entre 10 minutos y 2 horas. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo entre 10 minutos y 1,5 horas. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo entre 10 minutos y 1 hora. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo entre 10 minutos y 45 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante un período de tiempo entre 10 minutos y 30 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente dos horas. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente 5 minutos. En algunas realizaciones, después de la adición del disolvente secundario, la mezcla de cristalización se madura durante menos de aproximadamente 30 minutos.
En algunas realizaciones, se añade un cristal semilla a la mezcla de cristalización. Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que cantidades demasiado bajas de cristal semilla pueden permitir una cristalización espontánea/incontrolada, lo que puede afectar el tamaño de las partículas. Además, se consideró que cantidades mayores de cristales semilla pueden afectar negativamente al tamaño de las partículas.
En algunas realizaciones, el cristal semilla es maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y 0,50 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y 0,15 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,15 % y 0,30 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 % y 0,30 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,10 % y 0,20 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,12 % y 0,18 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de entre aproximadamente 0,14 % y 0,16 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de alrededor de 0,13 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de alrededor de 0,14 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de alrededor de 0,15 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de alrededor de 0,16 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el cristal semilla se agrega en una cantidad de alrededor de 0,17 % p/p con respecto al compuesto3, o una sal del mismo.
Sin desear estar ligado a una teoría particular, se consideró que el tamaño de los cristales semilla puede afectar el tamaño de las partículas de maribavir (p. ej., cristales semilla demasiado pequeños pueden dar como resultado un tamaño de partícula más pequeño de maribavir, y cristales semilla demasiado grandes pueden resultar en mayor tamaño de partícula de maribavir). En algunas realizaciones, el tamaño de un cristal semilla puede caracterizarse por su valor d(50) o valor de Área de superficie específica ("SSA"). En algunas realizaciones, el tamaño de un cristal semilla puede caracterizarse por su valor d(50). Se entenderá que "valor d(50)" se refiere al tamaño medio de partícula de una muestra (por ejemplo, el 50 % de las partículas son más pequeñas que el valor d(50) y el 50 % de las partículas son más grandes que el valor d(50). En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 9,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 8,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 7,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 6,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 5,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 4,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,00 pm y aproximadamente 3,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 2,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 3,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 4,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 5,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 6,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 7,00 pm y aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,25 pm y aproximadamente 9,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 1,75 pm y aproximadamente 8,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 2,25 pm y aproximadamente 7,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 2,75 pm y aproximadamente 6,25 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) entre aproximadamente 3,00 pm y aproximadamente 6,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 1,25 pm, aproximadamente 1,75 pm, aproximadamente 2,25 pm, aproximadamente 2,75 pm, aproximadamente 3,00 pm, aproximadamente 4,00 pm, aproximadamente 5,00 pm, aproximadamente 6,00 pm, aproximadamente 6,25 pm, aproximadamente 7,00 pm, aproximadamente 8,00 pm, aproximadamente 9,00 pm o aproximadamente 10,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 1,25 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 1,75 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 2,25 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 2,75 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 3,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 4,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 5,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 6,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 6,25 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 7,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 8,00 pm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 9,00 |jm. En algunas realizaciones, los cristales semilla comprenden un valor d(50) de aproximadamente 10,00 jm .
En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura entre aproximadamente
30 minutos y aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura entre aproximadamente 90 minutos y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 5 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante al menos aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante aproximadamente 60 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, después de añadir el cristal semilla, la mezcla de cristalización se madura durante aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, se añade un disolvente secundario adicional a la mezcla de cristalización. En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 1/5 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de entre aproximadamente 2/1 y aproximadamente 1/2 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de entre aproximadamente 24/7 y aproximadamente 2/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de entre aproximadamente 16/7 y aproximadamente 4/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 8/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 9/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 10/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 11/7 del disolvente primario total (kg/kg).
En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 12/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 13/7 del disolvente primario total (kg/kg). En algunas realizaciones, el disolvente secundario adicional se añade en una cantidad de aproximadamente 15/7 del disolvente primario total (kg/kg).
En algunas realizaciones, después de añadir el disolvente secundario adicional, la mezcla de cristalización se agita durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente
90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 45 minutos y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente
60 minutos y aproximadamente 90 minutos. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 15 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 30 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 45 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 60 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 90 días.
En algunas realizaciones, después de añadir el disolvente secundario adicional, la mezcla de cristalización se agita a temperatura T3. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente
150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la temperatura
T3 está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 105 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 95 °C. En algunas realizaciones, la tempera aproximadamente 75 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la tempera aproximadamente 77 °C y aproximadamente 88 °C. En algunas realizaciones, la tempera aproximadamente 81 °C y aproximadamente 87 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 está entre aproximadamente 81 °C y aproximadamente 86 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es aproximadamente
80 °C, 81 °C, 82 °C, 84 °C, 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C, 89 °C, o 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 83 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 84 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T3 es de aproximadamente 85 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura
T4 es de entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 15 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 15 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de entre aproximadamente 3 °C y aproximadamente 7 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de aproximadamente
0 °C, 1 °C, 2 °C, 3 °C, 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C o 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de aproximadamente 4 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T4 es de aproximadamente 6 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante al menos 1 hora. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante al menos 3 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a la temperatura T4 durante aproximadamente 8 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se agita a la temperatura T4 durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 30 h. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 18 h. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 15 h. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 8 h. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo oscila entre aproximadamente 3 h y aproximadamente 5 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es inferior a aproximadamente 18 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es inferior a aproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es inferior a aproximadamente 6 h. En algunas realizaciones, el período de tiempo es inferior a aproximadamente 3 h.
En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además una etapa de (e) opcionalmente filtrar o lavar la mezcla de cristalización para proporcionar una mezcla filtrada. En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además filtrar la mezcla de cristalización para proporcionar la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además el lavado de la mezcla de cristalización para obtener la mezcla filtrada. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil éter de terc-butilo, ciclopentilo metil éter, tolueno, benceno, a,a,a-trifluorotolueno, clorobenceno, xileno o diclorometano. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con cloroformo. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con éter dietílico. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con acetato de etilo. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con ciclopentil metil éter. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con benceno. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con a,a,a-trifluorotolueno. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con clorobenceno. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con xileno. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con diclorometano. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se lava con tolueno.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente
0,30 L/kg y aproximadamente 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,30 L/kg y aproximadamente 1,50 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente
de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,30 L/kg y aproximadamente 1,25 g/g. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,30 L/kg y aproximadamente 1,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,30 L/kg y aproximadamente 0,9 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,50 L/kg y aproximadamente 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,75 L/kg y aproximadamente 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,85 L/kg y aproximadamente 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,30 L/kg y aproximadamente 2,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,40 L/kg y aproximadamente 1,75 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,50 L/kg y aproximadamente 1,50 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,60 L/kg y aproximadamente 1,25 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,67 L/kg y aproximadamente 1,00 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,75 L/kg y aproximadamente 0,90 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad entre aproximadamente 0,80 L/kg y aproximadamente 0,85 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,60 L/kg, 0,65 L/kg, 0,70 L/kg, 0,75 L/kg, 0,80 L/kg, 0,84 L/kg, 0,90 L/kg, o 0,95 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,75 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,80 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,84 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,90 L/kg. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona en una cantidad de aproximadamente 0,95 L/kg.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 15 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 8 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de entre aproximadamente 4 °C y aproximadamente 6 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de aproximadamente 1 °C, 2 °C, 3 °C, 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, o 9 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de aproximadamente 4 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona a una temperatura de aproximadamente 6 °C.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es inferior a 5 días. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 5 días. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 24 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 8 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 6 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 4 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 2 h.
En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 1 h. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 45 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de al menos 15 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de al menos 30 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de al menos 60 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de al menos 90 minutos. En algunas realizaciones, el disolvente de lavado de cristalización se proporciona durante un periodo de tiempo, dicho periodo de tiempo es de al menos 1 día.
En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además una etapa de (f) secado de la mezcla de filtrada.
En algunas realizaciones, el secado comprende calentar la mezcla filtrada a la temperatura T5 sin agitación durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 es menor o igual a 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 es menor o igual a aproximadamente 20 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C, o 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 es menor o igual a 40 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 es menor o igual a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T5 es menor o igual a 60 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se mantiene a la temperatura T5 durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 1 hora. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 2 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 3 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 4 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 5 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 6 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 7 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 8 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 9 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 10 horas.
En algunas realizaciones, el secado comprende calentar la mezcla filtrada a la temperatura T6 sin agitación durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 está entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a aproximadamente 25 °C, 30 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 90 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 70 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 60 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor 0 igual a 45 °C. En algunas realizaciones, la temperatura T6 es menor o igual a 40 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla filtrada se mantiene a la temperatura T6 durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 hora y 5 días. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 hora y 2 días. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 hora y 1 día. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 hora y 12 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo está comprendido entre 1 hora y 6 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 1 hora. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 2 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 3 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 4 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 5 horas. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de al menos 6 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es hasta que la mezcla filtrada parece seca.
En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 1600 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 1400 ppm de tolueno (por ejemplo, como se mide por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 1200 ppm de tolueno (por ejemplo, como se mide por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 1000 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 800 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 100 ppm y aproximadamente 700 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 300 ppm y aproximadamente 1400 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 500 ppm y aproximadamente 1400 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 700 ppm y aproximadamente 1400 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 300 ppm y aproximadamente 1200 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 500 ppm y aproximadamente 1000 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 600 ppm y aproximadamente 800 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 650 ppm y aproximadamente 750 ppm de tolueno (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 1500 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 1200 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 1000 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 800 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 700 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 600 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 500 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 400 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 300 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS).
En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 10 000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 8000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 6000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 5000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 4000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 1000 ppm y aproximadamente 3000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 3000 ppm y aproximadamente 10 000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 4000 ppm y aproximadamente 10 000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 5000 ppm y aproximadamente 10000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 2000 ppm y aproximadamente 8000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 3000 ppm y aproximadamente 6000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente entre aproximadamente 4000 ppm y aproximadamente 5000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 10000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 8000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 6000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 5000 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 4000 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 3000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 2000 ppm de tolueno (por ejemplo, según lo medido por GCHS). En algunas realizaciones, el período de tiempo es hasta que esté presente menos de 1000 ppm de acetato de isopropilo (por ejemplo, según lo medido por GCHS).
En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona maribavir sin moler, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la Etapa 3 comprende además una etapa de (g) moler el maribavir sin moler, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para proporcionar maribavir molido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la molienda comprende formular en un comprimido (por ejemplo, un comprimido de 200 mg).
Formulaciones y composiciones
Como se expone anteriormente, la presente divulgación proporciona métodos de preparación de composiciones que comprenden maribavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones , las composiciones proporcionadas comprenden al menos 90 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 95 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99,5 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99,6 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99,7 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99,8 % en peso de maribavir. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden al menos 99,9 % en peso de maribavir.
En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende maribavir sustancialmente libre de impurezas. Tal como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre de impurezas" significa que la composición o compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dichas materias extrañas pueden incluir materiales de partida, disolventes residuales u otras impurezas que puedan resultar de la preparación y/o aislamiento de maribavir.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición que comprende maribavir y uno o más compuestos seleccionados entre el compuesto2, el compuesto3y el compuesto4. En algunas realizaciones, dichas composiciones comprenden 0,01-0,05 % (p/p) del compuesto2, 0,01-0,05 % (p/p) del compuesto3y/o 0,01-0,05 % (p/p) del compuesto4. En algunas realizaciones, dichas composiciones comprenden 0,01-0,05 % (a/a) del compuesto2, 0,01 0,05 % (a/a) del compuesto3y/o 0,01-0,05 % (a/a) del compuesto4, según lo medido por HPLC. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición que comprende maribavir y 0,01-0,5 % de ent-maribavir (es decir, D-maribavir):
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición según lo establecido en cualquiera de las Tablas 4-12 a 4-20 en el Ejemplo 4.
En algunas realizaciones, las Etapas 1-3 proporcionan una forma polimórfica particular de maribavir. En algunas realizaciones, las Etapas 1-3 proporcionan la Forma VI de maribavir (p. ej., al menos 90 %, 95 % o 99 % en peso de la Forma VI de maribavir), como se describe en el documento US 6,482,939. En algunas realizaciones, las Etapas 1-3 proporcionan la Forma VI de maribavir sustancialmente libre de otras formas polimórficas de maribavir. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "formas polimórficas" incluye solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden la Forma VI de maribavir, como se describe en US 6,482,939 (por ejemplo, al menos 90 %, 95 % o 99 % en peso de la Forma VI de maribavir). En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden la Forma VI de maribavir (por ejemplo, al menos 90 %, 95 % o 99 % en peso de la Forma VI de maribavir), como se describe en US 6,482,939, y otra forma polimórfica de maribavir, por ejemplo, como se describe en US 6,482,939, US 8,546,344 o US 11,130,777. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas comprenden la Forma VI de maribavir, como se describe en US 6,482,939, y un solvato de acetato de isopropilo de maribavir (por ejemplo, como se describe en US 6,482,939, US 8,546,344 o US 11,130,777). En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende la Forma VI de maribavir y menos de 10 %, 5 %, 1 % o 0,5 % en peso de otra forma polimórfica de maribavir, por ejemplo, como se describe en US 6,482,939, US 8,546,344 o US 11.130.777. En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende la Forma VI de maribavir y menos de 10 %, 5 %, 1 % o 0,5 % en peso de otra forma polimórfica de maribavir, por ejemplo, como se describe en US 6,482,939, US 8,546,344 o US 11,130,777. En algunas realizaciones, la composición proporcionada comprende la Forma VI de maribavir sustancialmente libre de otras formas polimórficas, por ejemplo, como se describe en US 6,482,939, US 8,546,344 o US 11.130.777.
En algunas realizaciones, maribavir (por ejemplo, Forma VI) se muele (por ejemplo, se muele con martillo) y se formula en un comprimido (por ejemplo, un comprimido de 200 mg).
La distribución del tamaño de partículas ("PSD") es una medida que define el número de partículas presentes según su tamaño. Se apreciará que PSD es un indicador valioso de calidad y rendimiento y es necesario para garantizar una capacidad de fabricación consistente de productos farmacéuticos. Por ejemplo, la PSD puede afectar la facilidad de manipulación de un compuesto y excipientes al formularlo (por ejemplo, en un comprimido). Las formulaciones consistentes son importantes para garantizar que el fármaco activo llegue al lugar correcto dentro del cuerpo, en la concentración adecuada y al ritmo correcto. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones de maribavir y métodos para preparar maribavir y composiciones que comprenden maribavir, con PSD que dan como resultado una formulación consistente en tablas. En algunas realizaciones, las Etapas 1, 2, 3 y/o la molienda (p. ej., molienda con martillo) proporcionan a maribavir una PSD que permite la fabricación de comprimidos con uniformidad. En algunas realizaciones, la Etapa 3 proporciona la partícula de Forma VI de maribavir con una PSD deseable. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden la partícula de Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 pm. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden la partícula de Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 pm en donde dicha Forma VI de maribavir se fabrica mediante el uso de semilla de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 pm. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para fabricar partícula de Forma VI de maribavir mediante el uso de semilla de Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 pm.
En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 pm. En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 pm. En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 170 y aproximadamente 350 pm. En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 170 y aproximadamente 226 pm. En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 227 y aproximadamente 280 pm. En algunas realizaciones, maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una PSD de d(50) entre aproximadamente 281 y aproximadamente 336 pm.
La presente divulgación proporciona composiciones elaboradas mediante un método divulgado aquí (por ejemplo, Etapas 1-3) según las reivindicaciones adjuntas. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más compuestos seleccionados de:
2 3 o 4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % (p/p HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, ala presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto2, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones, en donde el compuesto2, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, mediante HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % (p/p HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto3, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones, en donde el compuesto3, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, mediante HPLC o 1H RMN).
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % (p/p HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % p/p (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,10 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,01-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden 0,02-0,05 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % a/a (por ejemplo, como se mide por HPLC) del compuesto4, con respecto a maribavir. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona composiciones, en donde el compuesto4, o una sal del mismo, no es detectable (por ejemplo, mediante HPLC o 1H RMN).
Regímenes de dosificación
Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar a un paciente que padece CMV, que comprenden administrar maribavir (por ejemplo, administrando una composición que comprende y/o administra maribavir como se describe en el presente documento) al paciente. Los métodos comprenden administrar aproximadamente 400 mg de maribavir por vía oral al paciente dos veces al día. Los métodos comprenden administrar aproximadamente 200 mg de maribavir por vía oral al paciente dos veces al día.
Maribavir se puede administrar con o sin alimentos. Maribavir se puede administrar en forma de comprimidos de 200 mg. Maribavir se puede administrar en forma de comprimidos de 400 mg. Maribavir se puede administrar en forma de composición sólida oral de 200 mg. Maribavir se puede administrar en forma de composición sólida oral de 400 mg.
Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 pm, (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es intolerante al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 pm, (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 |jm, (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo, (v) menos de 0,05 % de D-maribavir, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde a dichos pacientes se les administran fármacos inmunosupresores que son sustratos de CYP3A4 y/o P-gp que incluyen tacrólimus, ciclosporina, sirólimus y everólimus. Maribavir puede ser para su uso en métodos para controlar concentraciones farmacológicas de maribavir e inmunosupresor en pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde a dichos pacientes se les administran fármacos inmunosupresores. Maribavir puede ser para su uso en métodos para controlar concentraciones farmacológicas de maribavir e inmunosupresor en pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde a dichos pacientes se les administran fármacos inmunosupresores que son sustratos de CYP3A4 y/o P-gp que incluyen tacrólimus, ciclosporina, sirólimus y everólimus. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde a dichos pacientes se les administran fármacos inmunosupresores que son sustratos de CYP3A4 y/o P-gp que incluyen tacrólimus, ciclosporina, sirólimus y everólimus, en donde se controlan los niveles de fármaco inmunosupresor en dichos pacientes después de la administración de maribavir. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 800 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dichos pacientes han recibido carbamazepina antes de la administración de maribavir. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 1200 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dichos pacientes han recibido fenitoína o fenobarbital antes de la administración de maribavir. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día durante más de 6 meses, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día durante más de 12 meses, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) de menos de aproximadamente 400 jm , (ii) menos de 0,05 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,05 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,05 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 pm, (ii) menos de 0,1 % de compuesto2, o una sal del mismo, (iii) menos de 0,15 % de compuesto3, o una sal del mismo, (iv) menos de 0,1 % de compuesto4, o una sal del mismo y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables. Maribavir puede ser para su uso en métodos para tratar pacientes con infección o enfermedad por CMV posterior a un trasplante que es resistente al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet que comprende la administración de maribavir, o una sal del mismo por vía oral a dichos pacientes en una cantidad de 400 mg dos veces al día, en donde maribavir se administra en forma de composición sólida oral, en donde dicha composición comprende (i) Forma VI de maribavir con una PSD de d(50) entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 pm, (ii) menos de 0,1 % de impurezas de intermedios, (iii) menos de 0,1 % de impurezas enantioméricas, (iv) menos de 0,1 % de impurezas inespecíficas y (v) excipientes farmacéuticamente aceptables.
EJEMPLOS
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier ejemplo que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones se incluye con propósitos de referencia.
Como se representa en los ejemplos siguientes, en determinadas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Ejemplo 1. Síntesis de 5.6-d¡cloro-N-¡soprop¡l-1H-benzord1im¡dazol-2-am¡na (Compuesto 2).
Síntesis ilustrativa de 5,6-didoro-N-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (Compuesto 2).
Tamaño de lote en Equipo calificado. 100 kg ± 20 kg de Compuesto 2; La descripción del proceso a continuación describe un ejemplo de producción utilizando ~100 kg de Compuesto 5. Se han establecido rangos de operación para todos los parámetros del proceso como se describe en este documento, y la descripción proporciona el objetivo para cada uno de los parámetros como se describe en este documento.
Reacción química. Se cargaron en el reactor el Compuesto 5 (100,07 kg, reactivo taxativo), 1,4-dioxano (488,9 L), el Compuesto 7 (61,70 kg, 1,08 equivalentes molares) y el Compuesto 6 (74,10 kg, 1,04 equivalentes molares) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 104,8 °C durante al menos 2 horas con agitación. Luego, la mezcla se mantuvo a 104,8 °C durante aproximadamente 14 a 15 horas y luego se enfrió a 80,0 °C durante 3 horas, 40 minutos (velocidad de enfriamiento = 6,8°C/hora). Si no se cumplen los siguientes criterios: <1,0 % a/a por HPLC del Compuesto 5, y pérdida por secado ("LOD") de <0,5 %, el lote se recalienta a aproximadamente 103 °C, se mantiene a esa temperatura un mínimo de 2 horas, y luego se volvió a enfriar a aproximadamente 80 °C usando aproximadamente la misma velocidad de enfriamiento que antes y se volvió a muestrear. El proceso se repite hasta que se cumplan los criterios. Estos criterios se cumplieron.
Cristalización. Una vez cumplidos los criterios, se examinó el lote para determinar si había comenzado la cristalización. Si la cristalización no hubiera comenzado, se cargaría al lote una suspensión del inóculos del Compuesto 2 (Compuesto 2, 0,25 kg y 1,4-dioxano, 2 kg). En esta síntesis ejemplar, no se añadió suspensión del inóculos del Compuesto 2 ya que la cristalización comenzó espontáneamente. Después de que hubo comenzado la cristalización, la tanda se enfrió desde 79,5 °C hasta una temperatura de 27,0 °C durante 8 horas, 31 minutos (velocidad de enfriamiento 6,2 °C/hora).
Recristalización. Se cargó DCM (1002,7 L) en el reactor mientras se mantenía una temperatura del lote de aproximadamente 27,0 °C, y el lote se agitó durante un mínimo de 3 horas. La suspensión resultante se filtró con la cubierta del filtro secador fijada a 27,0 °C.
Filtración y lavado de torta húmeda. Se cargaron en el reactor DCM (164,5 L) y 1,4-dioxano (85,8 L), y la mezcla resultante se agitó mientras la temperatura del lote del reactor se ajustaba a 27,2-27,3 °C. La temperatura de la cubierta del filtro/secador se ajustó a aproximadamente 27,0 °C, y la mezcla de disolvente resultante se transfirió a la torta húmeda del Compuesto 2 en el filtro/secador. Luego se empujó disolvente a través de la torta con presión de gas inerte.
Se cargó en el reactor 1,4-dioxano (249,8 L). (Si se observan cantidades significativas de sólidos en la pared del recipiente, la temperatura del lote se ajusta a aproximadamente 50 °C y se agita durante al menos 1 hora). La temperatura del lote del reactor y la temperatura del filtro/secador se ajustaron a aproximadamente 27,2-27,3 °C y el disolvente resultante se transfirió a la torta húmeda del Compuesto 2 en el filtro/secador en una porción. La suspensión se agitó en el filtro/secador durante aproximadamente 20 minutos, se dejó sedimentar y luego se empujó el disolvente a través de la torta con presión de gas inerte. Este lavado con 1,4-dioxano se repitió dos veces más con 499,0 L en total de 1,4-dioxano entre los dos lavados adicionales.
Se cargó en el reactor metil-t-butil éter (184,9 kg). La temperatura del lote y la temperatura de la camisa del filtro/secador se ajustaron a 27,0 °C y el disolvente resultante se transfirió a la torta húmeda del Compuesto 2 en el filtro/secador en una porción. La suspensión se agitó en el filtro/secador durante aproximadamente 20 minutos, se dejó sedimentar y luego se empujó el disolvente a través de la torta con presión de gas inerte.
Se cargó n-heptano (250,0 L) en el reactor. La temperatura del lote y la temperatura de la camisa del filtro/secador se ajustaron a aproximadamente 27,0 °C y el disolvente resultante se transfirió a la torta húmeda del Compuesto 2 en el filtro/secador en una porción. Luego se empujó el disolvente a través de la torta con presión de gas inerte.
Secado y aislamiento. Después de la extracción del licor, la torta se secó con vacío parcial y la temperatura de la cubierta del filtro/secador se ajustó a <60 °C con agitación intermitente hasta que el condensado ya no fue visible. La temperatura del filtro/cubierta secadora se ajustó a <100 °C, con agitación intermitente y se aplicó vacío hasta que el material cumplió con los criterios LOD. El rendimiento fue del 72,6 % y el producto tenía una pureza del 100,0 %, con un 99,7 % p/p mediante HPLC.
Caracterización de los procesos.
Se realizaron estudios de caracterización del proceso para garantizar una producción consistente del Compuesto 2 con un perfil de impurezas definido. Un perfil de impurezas definido del Compuesto 2 permite perfiles de impurezas más consistentes en las reacciones posteriores involucradas en la formación de maribavir.
En particular, se realizaron múltiples estudios de caracterización de procesos para evaluar ciertos parámetros involucrados en la síntesis del Compuesto 2. Los siguientes estudios ejemplares se diseñaron para examinar la formación de impurezas y la retención del producto del Compuesto 2 para lo siguiente: (i) condiciones de reacción para maximizar el rendimiento y minimizar la formación de impurezas, (ii) identificar las condiciones óptimas para la cristalización del Compuesto 2, (iii) identificar las condiciones óptimas para la recristalización del Compuesto 2, (iv) identificar las condiciones óptimas para la filtración y lavado del producto de torta húmeda Compuesto 2, y (v) identificar las condiciones óptimas para el secado del producto Compuesto 2. Los estudios de caracterización de procesos realizados a escala de laboratorio se resumen a continuación en la Tabla 1-2, y se proporcionan más detalles en los Ejemplos 1-1 a 1-3.
Al finalizar los estudios descritos en la Tabla 1-2, se realizaron estudios adicionales a mayor escala de laboratorio para confirmar los hallazgos de los estudios de laboratorio, y también se realizaron estudios de robustez del proceso en la recristalización, en particular, centrándose en la temperatura de la suspensión para la recristalización. (ver el Ejemplos 1 1 a 1-4). Según todos estos estudios, los rangos probados para la reacción proporcionan control sobre la formación de impurezas en el Compuesto 2. Además, los rangos probados para la cristalización y recristalización, y la filtración y lavado del producto del Compuesto 2 purgan las impurezas formadas en el proceso de reacción. Además, las condiciones probadas para el secado del Compuesto 2 final no producen nuevas impurezas ni aumentan los niveles de impurezas. Por lo tanto, este ejemplo conduce a los rangos de parámetros del proceso verificados experimentalmente que se presentan en la Tabla 1-1.
Tabla 1-1. Parámetros ilustrativos del proceso
Tabla 1-2. Estudios de caracterización de procesos.
Ejemplo 1-1: Optimización de las estequiometrías y el tiempo de reacción del Compuesto 6 y Compuesto 7.
Este ejemplo se centró en los tres factores siguientes: (i) estequiometría del Compuesto 6, (ii) estequiometría del Compuesto 7 y (iii) tiempo de reacción (en horas). La temperatura de reacción se mantuvo constante en aproximadamente 100 °C, ya que temperaturas de reacción más bajas dieron como resultado una cinética de reacción considerablemente más lenta y un tiempo de reacción sustancialmente mayor.
Las primeras muestras examinaron equivalentes del Compuesto 6 (1,04, 1,08 y 1,12); equivalentes del Compuesto 7 (1,04, 1,08 y 1,12) y tiempo de reacción (10, 14 y 18 h). El análisis indicó que los niveles más bajos de reactivos (es decir, los Compuestos 6 y 7 menos de 1,12 equivalentes) eran superiores a los niveles más altos de reactivos, y en particular los niveles más bajos del Compuesto 6 dieron como resultado niveles más bajos de la impureza Compuesto 11, y que un tiempo de reacción de 14 horas aseguró una conversión completa y niveles más bajos de impurezas.
Muestras adicionales examinaron niveles más bajos de Compuesto 6 (1,04, 1,06 y 1,08 equivalentes) y se combinaron con niveles más altos de Compuesto 7 (1,1, 1,11 y 1,12 equivalentes), mientras se mantenía el tiempo de reacción constante (14 horas). Las estequiometrías de entrada reducidas del Compuesto 6 dieron como resultado niveles más bajos de la impureza Compuesto 11.
Las muestras adicionales examinaron niveles más reducidos del Compuesto 6 (1,00, 1,03 y 1,06 equiv.) y niveles más bajos del Compuesto 7 (1,05, 1,08 y 1,11 equiv.), mientras se mantenía constante el tiempo de reacción a las 14 h. Estas muestras produjeron los niveles totales más bajos de impurezas de los Compuestos 10 y 11. Estos hallazgos sugieren emplear: (i) 1,00 equiv de Compuesto 6, (ii) 1,08 equiv de Compuesto 7 y (iii) un tiempo de reacción de no más de 14 horas.
Se realizaron un par de estudios a escala de laboratorio con un aporte de 21 g (utilizando 4 volúmenes de dioxano), que parecen confirmar los hallazgos anteriores descritos aquí. Sin embargo, sin desear estar ligado a una teoría particular, las cantidades subestequiométricas del Compuesto 6 indicaron que el nivel del Compuesto 10 sería sustancialmente mayor al final de la reacción, y su nivel en el Compuesto 2 aislado sería problemático. Alternativa o adicionalmente, dado este riesgo y el hecho de que el Compuesto 7 se descompone fácilmente con la humedad (lo que ofrece desafíos cuando se usa un recipiente para múltiples lotes del Compuesto 2), se decidió establecer la estequiometría del Compuesto 6 en 1,04 equivalentes ya que la calidad del producto tenía un menor riesgo de falla y los rendimientos del material aislado eran comparables.
Ejemplo 1-2: Optimización del volumen de dioxano, temperatura de cristalización, tiempo de retención de cristalización, velocidad de curva de temperatura, volumen de DCM, temperatura de recristalización y tiempo de agitación.
La Tabla 1-2 describe los parámetros examinados en este ejemplo. Después de filtrar los materiales recristalizados finales, se lavaron con: (i) 1,5 volúmenes de dioxano, (ii) 1,0 volúmenes de dioxano y (iii) 1,5 volúmenes de MTBE, y luego se analizó el material sólido. Las muestras se prepararon según la Tabla 1-2.
Se deseaba identificar condiciones que dieran como resultado una producción mínima del Compuesto 9, por ejemplo, < 1,0 %. En particular, las muestras asociadas con una temperatura de recristalización de 18 °C y un volumen de DCM de 8 L/kg generalmente dieron como resultado valores del Compuesto 9 superiores al 10,00 %, lo que indica que estos parámetros no son aceptables para producir un producto de Compuesto 2 de calidad. Estas muestras se omitieron de cualquier análisis posterior.
Además, de las muestras que utilizaron 12 volúmenes de DCM y una temperatura de recristalización de 18 °C, algunas produjeron un Compuesto 2 de calidad aceptable y otras produjeron un Compuesto 2 de calidad inaceptable. Un examen más detallado de este subconjunto reveló que si se utiliza una velocidad de aumento de temperatura de 5 °C/h, tres de las cuatro muestras produjeron un Compuesto 2 de calidad aceptable y una muestra produjo un Compuesto 2 de calidad inaceptable. Además, un examen más detallado de este subconjunto reveló que si se utilizaba una velocidad de rampa de temperatura de 10 °C/h, solo una de las cuatro muestras producía el Compuesto 2 de calidad aceptable, en donde tres de las cuatro muestras producían el Compuesto 2 de calidad inaceptable. Esto puede indicar que cuando se usan condiciones marginales (por ejemplo, 12 volúmenes de DCM y una temperatura de recristalización de 18 °C), una velocidad de curva de temperatura de enfriamiento más controlada de 5 °C/h puede ayudar a mejorar la calidad del Compuesto 2. En particular, doce de dieciséis muestras que utilizaron una temperatura de recristalización de 18 °C produjeron un Compuesto 2 de calidad inaceptable y, por lo tanto, se encontró que se debía evitar una temperatura de recristalización de 18 °C. Cuando se usaron temperaturas de recristalización más altas (es decir, 32 °C), solo hubo dos muestras que produjeron Compuesto 2 de calidad inaceptable, lo que indica que se prefieren temperaturas de recristalización más altas.
Se incorporaron otras dos transformaciones para determinar las condiciones aceptables. Primero, dado que había un número significativo de muestras asociadas con el Compuesto 9 al 0 %, se incorporó un factor de ajuste como medio para mejorar el ajuste del modelo. El factor de ajuste se definió como la mitad de la magnitud de la respuesta más pequeña distinta de cero representada como proporción. Específicamente, se añadió un factor de ajuste de 0,00052/2 = 0,0026 a las muestras asociadas con el Compuesto 9 al 0 %. En segundo lugar, se aplicó la transformación logit a los valores ajustados del Compuesto 9 representados como una proporción. Específicamente, los valores ajustados del Compuesto 9 se transformaron mediante:
Logit(p)=ln(p/1 -p)
Luego, las respuestas predichas correspondientes se volvieron a transformar mediante:
Compuesto 9 previsto = exp(logit previsto) / 1+ exp (logit previsto)
Ejemplo 1-3. Optimización de la operación de lavado y secado.
La Tabla 1-2 describe los parámetros examinados en este Ejemplo. Los parámetros para la entrada "Marginal" y "Buena" se proporcionan en la Tabla 1-11. Para los lavados de torta húmeda, se realizó la siguiente secuencia de lavado: (i) lavado 1: dioxano, (ii) lavado 2: dioxano, (iii) lavado 3: dioxano, (iv) lavado 3: MBTE y (v) lavado 5: heptano. Los lavados con disolvente se mantuvieron constantes para todas las muestras. Los volúmenes de lavado con disolvente se mantuvieron consistentes y constantes para todos los lavados de una muestra determinada (por ejemplo, un volumen de disolvente de dos significa que los cinco lavados utilizaron dos volúmenes de disolvente).
Tabla 1-3. Definición de condiciones de entrada marginales y de buena calidad
En particular, el uso de condiciones de entrada "buenas" (es decir, condiciones de reacción, cristalización y recristalización) proporcionó una torta húmeda con una calidad aceptable del Compuesto 2 (por ejemplo, más del 99 % de área de HPLC). Sin embargo, el uso de condiciones de entrada "marginales" proporcionó una torta húmeda con una calidad del producto del Compuesto 2 en el proceso significativamente menor (por ejemplo, menos del 99 % de área de HPLC) y solo una de las ocho muestras fue capaz de producir un Compuesto 2 de calidad aceptable.
Sin embargo, incluso utilizando condiciones de calidad de entrada "marginales" con la secuencia completa de cinco lavados, se obtuvo un producto de calidad aceptable para todos los conjuntos de condiciones examinados, excepto uno. En particular, esta muestra fallida utilizó los volúmenes mínimos de disolvente de lavado (2 volúmenes), la temperatura mínima de lavado de la torta húmeda (18 °C) y los tiempos mínimos de retención del lavado de la torta húmeda (10 minutos), que representaron los ajustes de límite inferior para las operaciones de lavado de la torta húmeda.
La Figura 1 muestra un gráfico de la pureza del Compuesto 2 en función de la calidad de entrada, después de la filtración del Compuesto 2 recristalizado (es decir, antes de las etapas de lavado). La entrada de "buena" calidad proporcionó material de alta pureza en un rango bastante estrecho de pureza del Compuesto 2 entre 80,89 % y 90,84 %, lo que indica que las condiciones de entrada de "buena" calidad fueron sólidas. El aporte de calidad "marginal" proporcionó material de mucha menor calidad en esta etapa con una amplia distribución de pureza del Compuesto 2 que oscilaba entre 18,13 % y 72,19 %, lo que indica que el aporte de calidad "marginal" era menos sólido.
Ejemplo 1-4. Estudios de robustez de loa procesos: Temperaturas de recristalización
Se realizó una secuencia de estudios de robustez para determinar un límite de temperatura más bajo para la recristalización de dioxano/DCM, y se analizaron temperaturas entre 18-30 °C. Para las reacciones probadas, se usaron 4,25 volúmenes de dioxano y las mezclas (después de cumplir los criterios) se enfriaron a la temperatura deseada (ya sea 18, 22, 26 o 30 °C) con una velocidad de curva de 10 °C/hora. Luego se añadió DCM (10 volúmenes) y las mezclas se agitaron a la temperatura requerida durante 3 horas, se filtraron y se sometieron a una secuencia de lavado de torta húmeda idéntica (es decir, todos los lavados se realizaron con el disolvente de lavado a 25 °C: lavado 1 (dioxano 2 volúmenes), lavado 2 (dioxano 2 volúmenes), lavado 3 (dioxano 2 volúmenes), lavado 4 (MTBE 2 volúmenes), lavado 5 con heptano (2 volúmenes)) y secuencia de secado (estufa de vacío a 100 °C ~ 36 horas). Se observó una tasa de falla significativa del Compuesto 2 (es decir, Compuesto 2 < 99,0 % por HPLC) a las temperaturas de recristalización más bajas de 18 °C y 22 °C, mientras que no se observó falla del producto cuando la temperatura de recristalización fue de 26 °C o 30 °C.
La calidad del producto en función de la temperatura de cristalización observada se analizó como se muestra en la Figura 2. La calidad del producto fue menor cuando el Compuesto 2 cristalizó espontáneamente a temperaturas más bajas (ver Figura 2). Además, una gráfica de intervalo del Compuesto 2 versus la temperatura de recristalización muestra que se prefieren temperaturas de recristalización más altas (es decir, preferiblemente por encima de 24 °C) (ver Figura 3).
Además, se generó una gráfica de contorno de la pureza del Compuesto 2 observando los Efectos de la Temperatura de Recristalización y la Temperatura de Cristalización Observada en la Figura 4, que indica que un límite inferior para la Temperatura de Recristalización debe ser de aproximadamente 23 °C, y la Temperatura de Cristalización Observada debe estar a una temperatura >75 °C. Para estos estudios el material cristalizó espontáneamente y no fue controlado. Para estos estudios el material cristalizó espontáneamente y no fue controlado. Para garantizar que la cristalización se produzca a 75 °C o más, el lote podría sembrarse a 75 °C si no se produce una cristalización espontánea.
Además, se realizaron dos estudios para examinar la siembra a temperaturas relativamente altas (por ejemplo, 70 °C y 85 °C) para evaluar si la siembra sería viable. Ambos ejemplos proporcionaron material que sería de calidad aceptable.
Ejemplo 2. Síntesis de (2S.3S.4S.5S)-2-(acetox¡met¡n-5-(5.6-dicloro-2-(¡soprop¡lam¡no)-1H-benzord1¡m¡dazol-1-¡htetrahidrofuran-clorhidrato de diacetato de 3.4-diilo (Compuesto 3 HCl).
Ejemplo de síntesis de clorhidrato de diacetato de (2S,3S,4S,5S)-2- (acetoximetil) -5- (5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) tetrahidrofurano-3,4-diilo (Compuesto 3 HCl).
Tamaño de lote en Equipo calificado. 62 kg ± 12,4 kg del Compuesto 2 de entrada; la descripción del proceso a continuación describe un ejemplo de producción usando 62,0 kg del Compuesto 2. Se han establecido rangos de operación para todos los parámetros del proceso como se describe en este documento, y la descripción proporciona el objetivo para cada uno de los parámetros como se describe en este documento.
Reacción química. Compuesto 2 (62,00 kg, reactivo taxativo), acetato de etilo (347,0 kg), Compuesto 8 (105,00 kg, 1,3 equivalentes molares), N,O-Bis(TMS)-acetamida (30,60 kg, 0,593 equivalentes molares) con un enjuague de Se cargaron al reactor la línea de transferencia usando acetato de etilo (~20 kg), triflato de trimetilsililo (19,70 kg, 0,349 equivalentes molares) con un enjuague de la línea de transferencia usando acetato de etilo (~20 kg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante al menos 25 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 78,8-80,1 °C (reflujo) con agitación y se mantuvo durante 5 horas, 1 min. Luego se enfrió la mezcla a 22 °C; cuando la mezcla alcanzó una temperatura de <50 °C se tomó una muestra para criterios de reacción. Si no se cumplen los criterios (Compuesto 2 <5 % a/a por HPLC; Contenido total de disolvente <0,5 % (p/p) o 5000 ppm por GC HS, y contenido de agua <0,5 % p/p) por Karl Fischer), el lote se recalienta a aproximadamente 77 °C, se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente 3 horas y luego se vuelve a enfriar a 22 °C y se toman muestras nuevamente para determinar los criterios de reacción. Estos criterios se cumplieron.
Enfriamiento acuoso y tratamientos. Al cumplir los criterios de reacción, se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (31,60 kg) disuelto en agua (126,4 kg) mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 20 °C. La mezcla resultante se agitó durante al menos 15 minutos y se dejó reposar sin agitación y se eliminó la fase acuosa más densa resultante. Este lavado con hidrogenocarbonato potásico acuoso se repitió una vez más.
A la fase orgánica rica en Compuesto 3 resultante, se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio y se agitó a aproximadamente 20 °C durante al menos 15 minutos. Se dejó reposar la mezcla sin agitación durante al menos 20 minutos y se eliminó la fase acuosa más densa resultante.
Destilación. El disolvente se eliminó mediante destilación al vacío a una temperatura de la cubierta de <45 °C (mientras se mantenía una temperatura del lote de <40 °C). La destilación se detuvo cuando se habían recogido aproximadamente 408 litros de destilado. Se cargó acetato de etilo (386,8 kg) y la mezcla se agitó mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 20 °C.
Formación y cristalización de sales de ácido clorhídrico. A la mezcla se le añadió HCl en agua (32 % p/p, 30,0 kg) con agitación mientras se mantenía una temperatura interna de aproximadamente 22 °C. Después de añadir aproximadamente el 10 % de la solución de HCl, se examinó el lote. y la cristalización había comenzado. Si la cristalización no ha comenzado, el lote se puede sembrar mediante la adición de una suspensión del Compuesto 3 HCl suspendido en acetato de etilo (aproximadamente 0,2 kg). Una vez que los cristales fueron evidentes en el lote, se añadió el resto del HCl proporcionalmente con un tiempo de adición total de aproximadamente 30 minutos. La mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1,5 horas y luego se enfrió a aproximadamente 2 °C durante un período de aproximadamente 1,5 horas y se mantuvo durante aproximadamente 1,5 horas.
Filtración y lavado de torta húmeda. La suspensión resultante se transfirió a un filtro secador agitado con la cubierta ajustada a una temperatura de aproximadamente 2 °C.
Lavado 1. Después de la filtración, se transfirió acetato de etilo (49,9 kg) a una temperatura de aproximadamente 2 °C sobre la torta húmeda y la mezcla se agitó durante al menos diez minutos y luego se filtró.
Lavado 2. Se transfirió éter metílico-t-butílico (108,9 kg) a una temperatura de unos 2 °C sobre la torta húmeda y la mezcla se agitó durante al menos diez minutos, filtrándose a continuación.
Lavado 3. Se transfirió metil-t-butil éter (108,9 kg) a una temperatura de aproximadamente 2°C a la torta húmeda y la mezcla se agitó durante al menos diez minutos y luego se filtró.
Secado y aislamiento. La torta húmeda se secó al vacío a una temperatura de la cubierta <40°C hasta que fue visible una cantidad mínima de condensado. La torta se secó con agitación al vacío y una temperatura de la cubierta <40 °C hasta que se cumplieron los criterios de IPC (Compuesto 2 <5 % a/a por HPLC; Contenido total de disolvente <0,5 % (p/p) o 5000 ppm por GC HS, y contenido de agua <0,5 % p/p) por Karl Fischer). El lote se enfrió y luego se descargó y se envasó. El rendimiento fue del 74,2 %, con una pureza del 97,7 % por HPLC.
Ejemplo 3. Síntesis y caracterización de maribavir.
Síntesis ejemplar de maribavir (maribavir).
Tamaño de lote y Equipo calificado. 64,0-96,0 kg del Compuesto 3 HCl; la descripción del proceso a continuación describe un ejemplo de producción usando 80,0 kg del Compuesto 3 HCl. Se han establecido rangos de operación para todos los parámetros del proceso como se describe en este documento, y la descripción proporciona el objetivo para cada uno de los parámetros como se describe en este documento.
Reacción química. Se cargaron en el reactor el compuesto3HCl (80,0 kg, reactivo taxativo), MeOH (38,6 L) y MTBE (419,9 L), y se añadió NaOH al 30 % (103,3 kg) de modo que la temperatura se mantuviera a <35 °C La mezcla resultante se agitó a aproximadamente 30 °C entre 2,5 y 4 h. Después de enfriar el contenido a una temperatura de aproximadamente 22 °C, se tomó una muestra para controlar la finalización de la reacción. Si no se cumplen los criterios de reacción (>99 % (a/a) por RP-HPLC de maribavir), el lote se recalienta a aproximadamente 30 °C y se agita a esa temperatura durante un mínimo de 0,5 a 2 h, y luego se volvió a enfriar a 22 °C y se volvió a muestrear según los criterios de reacción. Estos criterios se cumplieron.
Separación de fases/Extracción. Una vez cumplidos los criterios de reacción, se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Después de transferir la capa acuosa a un reactor separado, se añadió MTBE (96 L) y la mezcla se agitó durante al menos 20 minutos. Se detuvo la agitación, se dejó que las fases se separaran y se descartó la capa acuosa inferior. A las fases orgánicas combinadas se añadió una solución de cloruro de sodio y se agitó. Se añadió HCl acuoso al 1 % p/p (24,6 kg) mientras se agitaba para ajustar el pH de la solución a 6,8 -7,5. Si era necesario, se ajustó el pH con NaOH acuoso al 1 %. La fase orgánica se lavó dos veces más con una solución de cloruro de sodio con ajuste del pH después de cada lavado. Se descartó la fase acuosa y la fase orgánica se transfirió a un reactor de destilación.
Destilación e intercambio de disolventes. Se destilaron aproximadamente 254 litros de destilado al vacío a una temperatura de la cubierta de <55 °C. Después de la destilación, se enfrió el reactor y se liberó el vacío con nitrógeno. Se cargó IPAc (374,7 L) en el reactor con agitación y se reanudó la destilación al vacío a una temperatura de la cubierta de <65 °C hasta que se destilaron aproximadamente 268 L adicionales de destilado. El reactor se enfrió de nuevo a aproximadamente 30 °C y se liberó el vacío con nitrógeno. Se añadió una segunda carga de IPAc (~ 1,32 L/kg) al reactor con agitación en dos porciones (~ 0,83 L/kg y ~ 0,49 L/kg) para asegurar una solución homogénea, y se reanudó la destilación al vacío a una temperatura de la cubierta de <65 °C y temperatura del lote de <60 °C para destilar aproximadamente 93 L de destilado. Se enfrió el reactor y se extrajo una muestra para determinar el contenido de agua. El proceso de carga de IPAc (~ 1,32 L/kg) y destilación azeotrópica al vacío y los criterios de prueba se repiten hasta que el contenido de agua sea <0,09 % p/p por Karl-Fischer, después de lo cual, se analiza la misma muestra para determinar la concentración de maribavir crudo en IPAc mediante 1H RMN (17-20 % p/p).
Cristalización. La concentración de maribavir crudo en IPAc se ajustó al objetivo requerido de aproximadamente 18 % (p/p) [17-19 % (p/p)] ya sea mediante dilución con IPAc adicional o por destilación hasta una cantidad de aproximadamente 243,6 kg. La solución resultante se calentó a una temperatura del lote de aproximadamente 84 °C, y se cargó al reactor tolueno en una cantidad de aproximadamente 3/7 del IPAc total (kg/kg) (104,4 kg) en aproximadamente 30 minutos. Se preparó una suspensión de cristales del inóculos de maribavir micronizados (aproximadamente 121 g, 0,15 % (p/p) de Compuesto 3) en aproximadamente 185 g de tolueno (suspensión del inóculos). La suspensión del inóculos se añadió mediante un muestreador al reactor a una temperatura del lote de aproximadamente 84 °C. La botella se enjuagó con aproximadamente 185 g de tolueno y el enjuague se añadió al reactor. La siembra se completó en no más de 30 minutos después de la adición de tolueno. Aproximadamente 30 minutos después de la siembra, se cargó en el reactor una segunda carga de tolueno en una cantidad de aproximadamente 11/7 del IPAc total (kg/kg) (382,7 kg). El contenido del reactor se agitó a velocidad media durante aproximadamente 1 hora a una temperatura del lote de aproximadamente 84 °C. Luego, el contenido se enfrió a una temperatura del lote de aproximadamente 5 °C durante un período de aproximadamente 3 horas y se agitó. a velocidad media durante 3-18 horas a aproximadamente 5 °C.
Filtración y lavado de torta húmeda. La temperatura de la cubierta del filtro/secador se ajustó a aproximadamente 5 °C y el contenido del reactor de cristalización se transfirió al filtro/secador en una o más porciones permitiendo que la torta húmeda se sedimentara, empujando el disolvente a través de la torta con gas inerte. presión, si es necesario. Se cargó en el reactor tolueno (66,8 L) a una temperatura del lote de aproximadamente 5 °C y se agitó. La suspensión se transfirió al filtro/secador y la torta húmeda se eliminó hasta que el filtrado dejó de fluir.
Secado y aislamiento. La torta se secó previamente durante al menos 5 horas sin agitación a una temperatura de filtro/cubierta secadora de <40 °C y un vacío parcial tal que no fuera visible condensación en el filtro de presión agitado. Para el secado principal, la temperatura de la cubierta del filtro/secador se ajustó a <50 °C con el mejor vacío posible. La torta se secó sin agitación durante al menos 3 horas o hasta que el material cumpliera los criterios de reacción para pérdida por secado (<0,4 % por gravimetría). Posteriormente, la torta de filtración se agitó durante un minuto a velocidad media para su homogeneización y se tomó una muestra de disolvente residual mediante GCHS. La agitación intermitente de la torta de filtración con un tiempo de agitación de 1 minuto y un tiempo de pausa de 60 minutos se continuó durante al menos 2,5 horas o hasta que el material cumpliera los criterios de reacción para tolueno residual e IPAc (<700 ppm de tolueno y <4000 ppm de IPAc por GC). El filtro/secador se enfrió hasta una temperatura de la cubierta de 10 °C y la torta de filtración se sometió a agitación intermitente con un tiempo de agitación de 1 minuto y un tiempo de pausa de 20 minutos durante al menos 1 hora antes de descargar. El rendimiento fue del 84,7 %.
Caracterización de los procesos.
Se realizaron estudios de caracterización del proceso para garantizar la producción consistente de maribavir con un perfil de impurezas definido.
En particular, se realizaron múltiples estudios, estudios a escala de laboratorio de una variable a la vez (OVAT) y ejecuciones de producción a gran escala para optimizar el control del proceso y evaluar el espacio operativo actual para las operaciones dentro de la síntesis de maribavir a partir del Compuesto 3 dentro del proceso de fabricación del principio activo. Los estudios se centraron en evaluar la variabilidad de los parámetros del proceso en 1) la reacción de saponificación; 2) extracción y tratamiento; 3) destilación; 4) cristalización; 5) etapas de filtración/lavado y 6) etapas de secado. La Tabla 3-2 describe los parámetros investigados mediante estudios y/o corridas de producción a gran escala, y en los Ejemplos 3-1 a 3-22 se proporcionan más detalles en el presente documento. Según estos estudios, el rango operativo actual para cada operación del proceso proporciona un control adecuado sobre la calidad del maribavir sin moler, como se muestra en la Tabla 3-1. Para cada parámetro se realizó una evaluación estadística mediante el programa Modde®. El modelo se calculó mediante una transformación logarítmica negativa y mostró buena solidez/previsibilidad/validez/reproducibilidad. Para determinar los rangos preferidos (es decir, límites superior e inferior) para cada parámetro, se calcularon gráficas del espacio de diseño. Los límites superior e inferior preferidos se definieron a partir de los gráficos del espacio de diseño que tenían tres parámetros fijos en el punto de ajuste, mientras que dos parámetros son flexibles, y se definieron utilizando una probabilidad de falla de ~5 %.
T l -1. P r m r l r
Tabla 3-2. Estudios de caracterización de procesos.
Ejemplo 3-1 Optimización de la cantidad de MeOH, MTBE, agua, NaOH y temperatura/tiempo de reacción.Este ejemplo se centra en los siguientes seis factores: (i) cantidad de MeOH, (ii) cantidad de MBTE, (iii) cantidad de agua, (iv), cantidad de NaOH, (v) tiempo de reacción y (vi) temperatura de reacción. Las cantidades de Compuesto 3 HCl se adaptaron en consecuencia. Las reacciones se llevaron a cabo hasta que se cumplieron los criterios de reacción y no se elaboraron. Las muestras se analizaron de acuerdo con los rangos de disolvente y temperatura que se muestran en la Tabla 3-2. Se determinó que los seis factores centrados en este ejemplo no tienen ningún impacto en la calidad o el rendimiento de maribavir.
Ejemplo 3-2. Impacto de una conversión menor.
Estudios previos indicaron que antes de la extracción, se midió maribavir con una pureza del 95,51 % a/a mediante HPLC, pero después de la extracción de la fase acuosa con TBME y la agitación de la capa orgánica (a pH ~11,7) a temperatura ambiente durante aproximadamente 10,25 horas, la cantidad de maribavir aumentó al 99,71 % a/a mediante HPLc . Para justificar la obtención de >99,0 % de maribavir, se realizó un ejemplo con menor contenido de maribavir para rastrear el destino y la purga del Compuesto 3 residual y/o intermedios parcialmente desacetilados. Los tiempos de reacción se establecieron en 45 min y 2,5 h, y se extrajo una muestra de la mezcla de reacción, se enfrió directamente a 20 °C y se procesó sin esperar el resultado de los criterios de reacción. También se evaluó la estabilidad de las mezclas de reacción a 40 °C durante 7 días (ver el Ejemplo 3-23).
La cantidad de maribavir en la capa orgánica se comprobó mediante HPLC después de cada operación de separación de fases. La cantidad de 99,23 % a/a se alcanzó después de la reextracción de la capa acuosa alcalina y no cambió más durante los lavados con NaCl en donde el pH se ajustó a 6,8-7,5. El 0,50 % a/a restante del intermedio parcialmente desacetilado se identificó como 3-monoacetato de maribavir. En consecuencia, este ejemplo demuestra que >99,0 % a/a de maribavir garantiza la entrega de maribavir con el rendimiento y la calidad deseados. Este ejemplo también demuestra que un criterio de reacción fallido puede corregirse mediante un tiempo de mantenimiento prolongado de la mezcla de reacción alcalina bifásica a 20 °C.
Ejemplo 3-3. Influencia de la temperatura durante las extracciones, los lavados y las separaciones de fases.
Las separaciones de fases se realizan generalmente a 25 °C durante al menos 20 minutos. Sin desear estar ligado a una teoría particular, se consideró que una temperatura más baja podría dar como resultado un rendimiento más bajo o tiempos más largos para las separaciones de fases. Para evaluarlo se realizó un estudio con tratamientos acuosos a 10 y 25 °C. Además, para evaluar la influencia de una temperatura más alta, se probó la estabilidad de las mezclas bifásicas a 40 °C (ver el Ejemplo 3-23).
En particular, la separación de fases a 10 °C no tuvo impacto en la pureza del maribavir en solución. Después del tratamiento acuoso, el contenido de agua y el análisis de la capa orgánica fueron comparables. La mezcla bifásica antes y después de los lavados con NaCl mostró buena estabilidad durante 7 días (ver el Ejemplo 3-23). En consecuencia, se determinó que la temperatura durante la separación de fases no tiene impacto sobre la calidad o el rendimiento de maribavir.
Ejemplo 3-4. Influencia de la cantidad de terc-butilmetil éter para la extracción.
Con el deseo de estar ligado a una teoría particular, se consideró que una menor cantidad de TBME para la extracción de la primera capa acuosa podría conducir a un rendimiento disminuido. Además, una composición de disolvente alterada podría afectar las propiedades de cristalización. Por lo tanto, se evaluaron cantidades mayores o menores de TBME para la extracción, como se muestra en la Tabla 3-2.
Una cantidad mayor o menor de TBME para la extracción no tuvo impacto en la pureza del maribavir en solución o en la composición del disolvente después de la destilación. El contenido de agua después de la destilación fue ligeramente mayor, pero aún menor que el <0,1 % p/p deseado, y las cantidades alteradas de TBME solo tuvieron un impacto menor en el rendimiento de crudo en solución después de la destilación, que está dentro del rango de error. Una cantidad más baja de TBME condujo a una concentración más alta de maribavir crudo en iPrOAc después de la destilación (p. ej., 24,58 % por RMN; concentraciones típicas en el rango de 19-23 % p/p), pero incluso con esta concentración más alta, la filtración fue factible. sin precipitación de maribavir. En consecuencia, se encontró que estas cantidades de TMBE para la extracción no afectaron el rendimiento o la calidad del maribavir.
Ejemplo 3-5. Influencia del tiempo de extracción y lavado.
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que un tiempo de extracción más corto podría afectar el rendimiento y la purga de impurezas. Además, los lavados con NaCl más cortos podrían afectar potencialmente el contenido de agua después de las etapas de lavado. Para evaluar esto, se realizó un estudio con tiempos cortos de extracción/lavado para todas estas etapas (máximo 5 minutos cada uno). Dado que el primer lavado con NaCl tardará > 5 minutos en el proceso estándar, este lavado se probó durante <2 minutos. Un contacto prolongado con medios acuosos podría provocar la formación de impurezas. Para evaluar la influencia de una temperatura más alta, se probó la estabilidad de las mezclas bifásicas a 40 °C (ver el Ejemplo 3-23). Se determinó que tiempos de lavado más cortos no impactan la calidad del producto. El contenido de producto en las capas orgánicas fue ligeramente menor con tiempos de lavado más cortos pero aún dentro del error estándar. Además, el rendimiento del maribavir crudo después de la destilación fue del 93,1 %, lo que se sitúa en el extremo superior del rango esperado. La mezcla bifásica antes y después de los lavados con NaCl mostró buena estabilidad durante 7 días (ver el Ejemplo 3-23). En consecuencia, se determinó que el tiempo de lavado no tiene ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-6. Influencia de las cantidades de soluciones de NaCl para lavados.
Sin desear estar ligado a una teoría particular, se consideró que una cantidad menor o mayor de soluciones de NaCl al 10 % podría conducir a efectos no deseados durante los lavados (por ejemplo, disolución de maribavir en una capa acuosa). Además, se podría obtener una capa orgánica con diferente contenido de agua residual, lo que posiblemente podría afectar la cristalización. Otro posible impacto podría ser la disolución de compuestos inorgánicos en la capa orgánica.
Se analizaron diversas cantidades de solución de NaCl al 10 % para lavado de acuerdo con la Tabla 3-2. Se determinó que la cantidad de soluciones de NaCl para lavado no afectó la pureza ni la concentración de maribavir en solución. El tiempo de separación de fases siguió siendo rápido independientemente de la cantidad de solución de NaCl. En consecuencia, se determinó que la cantidad de NaCl para el lavado no tiene ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-7. Influencia de un pH más bajo o más alto después del tratamiento acuoso
Durante el proceso de elaboración para obtener maribavir, el pH se ajusta con soluciones de HCl al 1 % o de NaOH a 6,8 7,5. Se desconocía el impacto de un pH fuera de este rango. Se realizaron análisis con pH más bajo o más alto. Para ello, la mezcla de reacción se dividió en dos alícuotas antes de los lavados con NaCl. Los pH se analizaron de acuerdo con la Tabla 3-2.
Se realizó una prueba preliminar para determinar el pH más bajo a probar: se tomaron tres muestras de la mezcla bifásica durante el primer lavado con NaCl y se ajustaron por separado a pH 4, 5 y 6. Estas muestras se sometieron a reflujo durante la noche y se tomaron muestras para determinar la pureza de HPL<c>a diferentes puntos temporales. Las tres muestras mostraron una estabilidad perfecta. Se observó que a valores de pH más bajos se producía algo de precipitado blanco. Este precipitado se disolvió al elevar el pH con NaOH. Se supuso que se trataba del clorhidrato de maribavir. Tras una revisión adicional, a pH < 5,5, se produjo el precipitado. Por lo tanto, el pH más bajo probado fue 6. Las mezclas de reacción destiladas se sometieron a cristalización en una escala Easymax de 400 ml. Las muestras y los resultados figuran en la Tabla 3-3.
Tabla 3-3. Muestras de reacción y resultados.
El rendimiento de ambas muestras con pH alterado después del procesamiento dio rendimientos ligeramente inferiores, pero aún dentro del rango esperado No se observó ningún efecto sobre la pureza o la concentración de maribavir. En todos los casos se obtuvo el polimorfo deseado. Los valores de pH alterados afectaron la PSD: ambas curvas de PSD mostraron un pequeño pico en el hombro en el área de tamaño de partícula pequeño. Para el pH más bajo, las partículas en general se hicieron más grandes. Para el pH más alto, d(0,1) se redujo significativamente, mientras que d(0,5) y d(0,9) se hicieron más grandes. Dado que ambas muestras coincidieron con el d(0,5) >176 pm deseado, los resultados son generalmente aceptables. En consecuencia, se determinó que el pH después del tratamiento acuoso no tiene ningún impacto en el rendimiento, pero sí un impacto menor en la calidad del maribavir.
Ejemplo 3-8. Influencia de cantidades mayores o menores de alimentación/destilación durante el intercambio de solvente
Sin desear estar ligado a una teoría particular, se esperaba que la composición de solvente y el contenido de agua después de las etapas de destilación fueran cruciales para una cristalización exitosa. Por ejemplo, una composición de solvente y un contenido de agua no deseados podrían conducir a un menor rendimiento, menor pureza, o distribución de tamaño de partículas no deseada.
En este caso, los rangos se analizaron de acuerdo con la Tabla 3-2. Por ejemplo, se realizó una muestra simulando el peor de los casos de intercambio de solvente: usando una menor cantidad de iPrOAc como alimentación y una menor cantidad de destilado. Después de la destilación, la concentración se ajustó como se describe en la síntesis ejemplar proporcionada anteriormente. Esta mezcla de reacción se sometió a una cristalización a escala de 400 ml. Al mismo tiempo, se añadió TBME y agua a otra parte de la mezcla de reacción para simular el peor resultado de destilación con una relación p:p de 95:5 p:p de iPrOAc:TBME y 0,20 % p/p de agua en total y se cristalizó en consecuencia. Una destilación con una mayor cantidad de alimentación y destilado probablemente conducirá a una solución de maribavir crudo en iPrOAc con un bajo contenido de agua. El único efecto sería un tiempo de destilación prolongado. Esto se evaluó en una prueba de estabilidad (ver el Ejemplo 3-23).
La reducción de las cantidades de alimentación y destilación condujo a mayores contenidos de TBME. Además, la cantidad de agua excede el control interno del proceso de < 0,10 % p/p. Si bien un TBME y un agua más altos condujeron a curvas de PSD unimodales con valores un poco más altos, no se detectó ningún impacto negativo en PSD y XRPD. Por lo tanto, se evaluó que la cantidad de alimentación y destilación no tiene impacto en la calidad o el rendimiento de maribavir.
Ejemplo 3-9. Influencia de una concentración menor o mayor de maribavir en iPrOAc antes de la cristalización.
Las muestras se realizaron utilizando una concentración mayor o menor de maribavir crudo antes de la cristalización. Sin desear estar ligado a una teoría particular, se consideró que una solución concentrada del maribavir crudo en iPrOAc podría cristalizar espontáneamente durante las operaciones de filtración/transferencia, o el muestreo para el ensayo de RMN. Este riesgo se evaluó con datos de solubilidad (ver el Ejemplo 3-24). Las muestras y los resultados se muestran en la Tabla 3-4.
Tabla 3-4. Muestras de reacción y resultados.
La variación de las concentraciones de maribavir no afectó la pureza del producto ni el ensayo. La concentración más alta del 20 % p/p antes de la adición de tolueno no condujo a una cristalización espontánea después de la adición de la 1a cantidad de tolueno antes de la siembra. La PSD y el polimorfo resultantes tanto para 3-9-2 como para 3-9-3 muestran una PSD ligeramente mayor. Los valores probados no mostraron un impacto en la calidad o el rendimiento de maribavir. Sin embargo, desviarse de un rango de 15-20 % p/p puede conducir a una PSD no deseada y/o un rendimiento más bajo.Ejemplo 3-10. Influencia de un mayor contenido de agua antes de la cristalización.
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que la presencia de agua conduce a una mayor solubilidad de maribavir, lo que puede afectar el rendimiento y la PSD. Por lo tanto, se estudió un mayor contenido de agua antes de la cristalización de acuerdo con la Tabla 3-2.
En una muestra, la mayor cantidad de agua condujo a un rendimiento inferior al 70 %, aunque no se determinó si este rendimiento era representativo.
De todos modos, un mayor contenido de agua (sin un mayor contenido de TBME) es muy poco realista por las siguientes razones, por ejemplo: a) un intercambio de disolvente fallido podría conducir a un contenido de agua elevado, y probablemente también daría como resultado un nivel elevado de TBME; b) la absorción de agua por los disolventes añadidos (por ejemplo, iPrOAc para alimentación o dilución) es poco probable ya que los contenidos de agua están controlados por las especificaciones de la materia prima (<0,05 % de agua especificada); y c) el contenido de agua está controlado y puede corregirse mediante otra etapa de destilación. El mayor contenido de agua por adición no tuvo impacto en la pureza del producto, PSD o XRPD. Por lo tanto, se evaluó que la cantidad de agua no afectaba la calidad del maribavir, pero sí podía afectar el rendimiento.
Ejemplo 3-11. Influencia del tiempo de mantenimiento tras la 1a adición de tolueno y la siembra previa
La estabilidad de la solución sobresaturada de maribavir con respecto a la autonucleación se investigó permitiendo que la solución de iPrOAc/tolueno a 77 °C se agitara durante un período de tiempo sin siembra. Cuando la solución se agitó antes de sembrar durante 1 hora, se detectó una cantidad muy pequeña de partículas sólidas en la mezcla de reacción antes de añadir las semillas. Sin embargo, el PSD resultante aún coincidía con las especificaciones. Cuando se agitó la solución antes de la siembra durante 30 minutos, no se observaron partículas sólidas en la mezcla de reacción antes de añadir las semillas. Dado que en este caso se evaluó que la siembra era efectiva, la mezcla de reacción se usó luego para probar el impacto del inóculos al 0,5 % en peso (ver el Ejemplo 3-15). El PSD resultante aún coincidía con las especificaciones.
La solución sobresaturada de maribavir crudo en iPrOAc:tolueno 7:3 v:v fue susceptible a la autosiembra a Ti = 77 ± 3°C, ya que después de 1 h de agitación la presiembra condujo a la formación de pequeñas cantidades del inóculos. La autosiembra de la solución después de 1 h no pareció afectar negativamente a la PSD. Después de 30 minutos, no se produjo ninguna autosiembra. Por lo tanto, se recomienda limitar el tiempo entre la 1a dosis de tolueno finalizada y la siembra.
Ejemplo 3-12. Influencia de la temperatura más baja o más alta durante las adiciones de tolueno y lasiembra.
Se realizaron muestras evaluando una temperatura más baja y más alta durante la adición de tolueno y la siembra (la temperatura se mantuvo durante la siembra, la 2a adición de tolueno y el tiempo de agitación antes del enfriamiento a 5 °C). Las muestras se prepararon de acuerdo con la Tabla 3-2.
La temperatura no tuvo ningún impacto en el rendimiento o la pureza de maribavir. Las temperaturas de siembra de 67 y 87 °C dieron una PSD similar a la reacción estándar. En todos los casos se obtuvo el polimorfo deseado. Por lo tanto, se consideró que la temperatura durante la siembra no tenía ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-13. Influencia de menores o mayores cantidades de tolueno para la cristalización.
Se pensó que las proporciones de volumen ideales para iPrOAc:tolueno antes de la siembra eran 7:3 y 7:11 para la solución de cristalización final. Sin querer limitarse a una teoría en particular, se consideró que la desviación de estos índices podría conducir a una PSD diferente y afectar el rendimiento. Los estudios se realizaron usando menos o más tolueno para la cristalización, de acuerdo con la Tabla 3-2.
La cantidad de tolueno para la cristalización no tuvo impacto en el rendimiento y la pureza del producto para el rango examinado. La PSD no se vio afectada significativamente cuando se alteraron las cantidades de tolueno y se obtuvo el polimorfo correcto. Por lo tanto, se evaluó que la cantidad de tolueno no tenía ningún impacto en el rendimiento y la calidad del maribavir.
Ejemplo 3-14. Influencia de tiempos de dosificación más cortos o más largos de tolueno antes y después de la siembra
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que los tiempos de dosificación de tolueno podrían tener un impacto en las propiedades de cristalización, por ejemplo, la PSD resultante. Una dosificación rápida podría incluso provocar una cristalización espontánea. Por lo tanto, se realizaron estudios para evaluar tiempos de dosificación más cortos y más largos. Los tiempos de dosificación estándar de tolueno antes de la siembra eran de 15-45 minutos y después de la siembra de 120-140 minutos. Las muestras se analizaron de acuerdo con la Tabla 3-2.
La variación de los tiempos de dosificación de tolueno no tuvo impacto en la pureza, el rendimiento y la PSD del producto. Por lo tanto, se evaluó que el tiempo de dosificación para ambas cantidades de tolueno no tenía ningún impacto en el rendimiento o la calidad del maribavir.
Ejemplo 3-15. Influencia de una cantidad menor o mayor de semillas para la cristalización
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que la cantidad del inóculos micronizadas podría tener un impacto en la cristalización. Normalmente, se utilizó entre 0,5-1,0 % p/p de carga del inóculos. Por lo tanto, se realizaron estudios para evaluar la cantidad del inóculos para cristalización de acuerdo con la Tabla 3-2.
Cantidades del inóculos más bajas o más altas no tuvieron impacto en la pureza del producto ni en el ensayo. Los resultados de XRPD coincidieron con el polimorfo deseado en todos los casos. Las partículas obtenidas con 0,3 % del inóculos fueron más grandes de lo habitual. Todos los demás PSD estaban en buena conformidad con el procedimiento estándar. Por lo tanto, se evaluó que la cantidad de semillas no tiene ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir. Sin embargo, sin desear quedar vinculado a una teoría particular, podría existir el riesgo de que cantidades mayores de cristales semilla puedan dar como resultado un producto con menor calidad.
Ejemplo 3-16. Influencia de un tiempo de agitación más corto o más largo después de la siembra antes de la adición de la 2a cantidad de tolueno.
Sin desear limitarse a una teoría particular, se consideró que mantener la mezcla de cristalización sembrada a una temperatura y composición de disolvente fijas puede afectar el crecimiento de los cristales y la PSD. Se realizaron estudios para evaluar el impacto de un tiempo de agitación más corto o más largo después de la siembra antes de agregar la 2a cantidad de tolueno (estándar 25-35 minutos). Las muestras se prepararon de acuerdo con la Tabla 3-2.
Cambiar el tiempo de agitación después de la siembra no tuvo un impacto significativo en la calidad del producto y del cristal. Por lo tanto, se evaluó que el tiempo de agitación posterior a la siembra no tenía ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-17. Influencia de un tiempo de agitación más corto o más largo tras la adición de la 2a cantidad de tolueno Normalmente, después de la adición de la 2a cantidad de tolueno a la mezcla sembrada, el lote se agitó durante 45-75 minutos manteniendo 77 ± 3°C antes de enfriarse. Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que un tiempo de retención más corto o más largo podría afectar la calidad del cristal. Por lo tanto, se evaluó el impacto de un tiempo de agitación más corto o más largo después de la adición de la segunda cantidad de tolueno. Las muestras se prepararon de acuerdo con la Tabla 3-2.
La modificación del tiempo de agitación tras añadir la segunda cantidad de tolueno no tuvo un impacto significativo en la calidad del producto y de los cristales. Por lo tanto, se evaluó que el tiempo de agitación después de la segunda cantidad de tolueno no tenía ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-18. Influencia de un tiempo de enfriamiento más corto o más largo durante la cristalización.
Se realizaron estudios para evaluar si la curva de enfriamiento afecta la PSD. Las muestras se prepararon de acuerdo con la Tabla 3-2.
La duración del tiempo de enfriamiento no influyó en la pureza y el rendimiento del producto. Un enfriamiento más corto condujo a un PSD muy similar al del ejemplo estándar. Por lo tanto, se evaluó que el tiempo de enfriamiento no tenía ningún impacto en la pureza y el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-19. Influencia de menor o mayor temperatura final de cristalización.
La mezcla de cristalización normalmente se enfría a 3 - 7°C. Sin desear quedar vinculado a una teoría particular, se consideró que la temperatura podría afectar la calidad del cristal o la pureza y el rendimiento del maribavir: una temperatura más baja puede provocar la precipitación de impurezas, mientras que una temperatura más alta podría provocar la disolución del producto y un rendimiento más bajo. Por lo tanto, se realizaron ejemplos para evaluar el impacto de una temperatura final más baja o más alta de acuerdo con la Tabla 3-2.
La temperatura final después de la cristalización no tiene impacto en la pureza y el rendimiento del producto. Una temperatura final más baja conduce a partículas más grandes con una forma más amplia del PSD. Una imagen de microscopio mostró la presencia de aglomerados. Una temperatura más alta conduce a una PSD ligeramente mayor, pero similar, que en la reacción estándar. Por lo tanto, se consideró que la temperatura final no influía en la calidad ni en el rendimiento.
Ejemplo 3-20. Influencia de la temperatura durante la filtración y el lavado.
La filtración/lavado en suspensión se realiza normalmente a 5°C. Sin querer ceñirse a una teoría concreta, se pensó que una temperatura más baja podría provocar la precipitación de impurezas, mientras que una temperatura más alta podría dar lugar a un menor rendimiento. Por lo tanto, las muestras con filtración/lavado a una temperatura más baja o más alta se examinaron de acuerdo con la Tabla 3-2.
Una temperatura más baja o más alta durante el lavado de la torta de filtración no tuvo un impacto significativo en la pureza y el rendimiento del producto. Los resultados de esta sección están respaldados por los resultados del Ejemplo 3 19. Por lo tanto, se evaluó que la temperatura durante el lavado no tiene ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-21. Influencia de la cantidad de tolueno para el lavado.
Sin ceñirse a una teoría particular, se consideró que la cantidad de tolueno para lavar la torta de filtración posiblemente podría afectar el rendimiento y la pureza del producto. Por ejemplo, una mayor cantidad de tolueno puede reducir el rendimiento de maribavir. Esto se evaluó basándose en la solubilidad de maribavir en tolueno (ver el Ejemplo 3-24). Una cantidad menor podría influir en la calidad del producto. Por lo tanto, se realizó un lavado con menos tolueno de acuerdo con la Tabla 3-2.
La menor cantidad de tolueno para el lavado no tuvo impacto en el rendimiento y la calidad del producto. La solubilidad de maribavir en tolueno a 20 - 25°C es 0,2 % p/p (ver el Ejemplo 3-24), y no se espera que el lavado con cantidades mayores conduzca a grandes pérdidas de producto. Por lo tanto, se evaluó que la cantidad de tolueno para el lavado no tenía ningún impacto en la calidad o el rendimiento del maribavir.
Ejemplo 3-22. Influencia del tiempo de agitación durante el lavado con tolueno.
Sin ceñirse a una teoría particular, un tiempo de agitación más corto durante el lavado podría dar como resultado un lavado subóptimo. Sin embargo, no se realizan estudios adicionales para probar esto, porque el lavado se realizó como lavado de desplazamiento durante este estudio PAR. El límite superior del PAR se definió basándose en pruebas de estabilidad (ver el Ejemplo 3-23). Los resultados también estuvieron respaldados por datos de solubilidad (ver el Ejemplo 3-24).
Ejemplo 3-23. Datos de estabilidad
Los siguientes datos de estabilidad se generaron y se hicieron referencia en uno o más de los ejemplos anteriores. Se estudió la estabilidad de los siguientes sistemas y se encontró que eran estables durante al menos 7 días: Estabilidad del Compuesto 3 HCl en MeOH/TBME a 40 °C; Estabilidad de la mezcla de reacción a 40 °C (cantidad de maribavir); Estabilidad de la mezcla bifásica a 40 °C (antes de la extracción); Estabilidad de la mezcla bifásica a 40 °C (durante el último lavado con NaCL); Estabilidad de la mezcla de reacción después de la etapa de destilación final a Estabilidad de la mezcla bifásica a 75 °C; Estabilidad de la mezcla de reacción después de la etapa de destilación final a 90 °C; Estabilidad de la mezcla de cristalización después de la dosificación de la 2a porción de tolueno a reflujo; Estabilidad de la cristalización a 20 °C; Estabilidad de la mezcla durante el lavado con suspensión a 20-25 °C; Estabilidad de maribavir en las aguas madres a 20-25 °C; Estabilidad de la torta húmeda a 70 °C; y Estabilidad de la torta seca a 70 °C.
Ejemplo 3-24. Datos de solubilidad
Los siguientes datos de solubilidad se generaron y se hicieron referencia en uno o más de los ejemplos anteriores. Una mezcla de aproximadamente 2 g de maribavir y 5 mL de disolvente se agitó durante la noche en viales sellados a diferentes temperaturas. Se tomaron muestras de las soluciones sobrenadantes transparentes para el ensayo de RMN. Todos los ejemplos se realizaron por triplicado. Las muestras y los resultados figuran en la Tabla 3-5.
Tabla 3-5. Solubilidades de maribavir en iPrOAc y tolueno.
Maribavir mostró una buena solubilidad en iPrOAc por debajo de 30 °C, lo que lleva a un bajo riesgo de cristalización espontánea en solución.
Ejemplo 3-26: Estudios de ampliación
Las reacciones ampliadas se realizaron como se describe en la Tabla 3-2. También se realizaron experimentos adicionales a escala de laboratorio y se confirmó su éxito, ya que el PSD siguió las mismas tendencias en los experimentos ampliados. Las muestras ampliadas se muestran en la Tabla 3-6.
Tabla 3-6. Muestras y resultados ampliados.
Entre los parámetros probados, se demostró que la carga del inóculos y las características de las semillas tienen el mayor impacto en la PSD resultante. La temperatura de cristalización y la concentración mostraron una menor significatividad como variante única. Se analizaron los datos combinados entre el laboratorio y los ensayos ampliados y los parámetros preferidos se muestran en la Tabla 3-1.
Ejemplo 4. Resumen de registro de lotes. Los registros de lotes se resumen en las Tablas 4-1 a 4-20 a continuación. Etapa I: síntesis del compuesto2
Tabla 4-1 Análisis de lotes
Tabla 4-3 Análisis de lotes
Tabla 4-4 Análisis de lotes
Tabla 4-5 Análisis de lotes
Etapa II: síntesis del compuesto3
Tabla 4-7 Análisis de lotes
Tabla 4-8 Análisis de lotes
Tabla 4-9 Análisis de lotes
Tabla 4-11 Análisis de lotes
Etapa III: síntesis de maribavir
Tabla 4-12 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-13 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-14 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-15 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-16 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-17 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-18 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-19 Análisis de lotes de maribavir sin moler
Tabla 4-20 Análisis de lotes de maribavir sin moler
hemos descrito una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas más que por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar compuesto2:
    2 o una sal del mismo, que comprende la etapa de: (a) hacer reaccionar el compuesto5:
    5 o una sal del mismo, con los compuestos 6 y 7:
    6 7 o asales de las mismas, en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo.
  2. 2. El método de la reivindicación 1, que proporciona además uno o más de los siguientes compuestos:
  3. 3. El método de la reivindicación 2, en donde: a) el compuesto9se proporciona en una cantidad de menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % p/p, con respecto al compuesto2; b) el compuesto10se proporciona en una cantidad de menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % w/w, con respecto al compuesto2; c) el compuesto11se proporciona en una cantidad de menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05%o 0,02%p/p, con respecto al compuesto2; y/o d) el compuesto12se proporciona en una cantidad de menos de 1,00 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,02 % p/p, con respecto al compuesto2.
  4. 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto6, o una sal del mismo, está presente a una cantidad de 0,90 a 1,09 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo; opcionalmente en donde el compuesto6, o una sal del mismo, está presente a una cantidad de 1,00 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo, o en donde el compuesto6, o una sal del mismo, está presente a una cantidad de 1,04 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo.
  5. 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto7, o una sal del mismo, está presente a una cantidad de 1,03 a 1,13 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo; opcionalmente en donde el compuesto7, o una sal del mismo, está presente a una cantidad de 1,08 equivalentes con respecto al compuesto5, o una sal del mismo.
  6. 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde las condiciones de reacción comprenden un disolvente, en donde el disolvente es 1,4-dioxano.
  7. 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde las condiciones de reacción comprenden calentamiento hasta una temperatura T7; en donde la temperatura T7 es 100 °C; y en donde las condiciones de reacción comprenden mantener la reacción a temperatura T7 durante un periodo de tiempo; en donde el periodo de tiempo es entre 14 y 15 horas.
  8. 8. El método de la reivindicación 7, en donde, después de calentar hasta una temperatura T7, las condiciones de reacción comprenden además (b) enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura Te; en donde la temperatura Te es entre 60 °C y 90 °C; y en donde la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura Te a una tasa entre 5 °C/h y 10 °C/h.
  9. 9. Un método para preparar maribavir:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una etapa de: (a) hacer reaccionar el compuesto3:
    o una sal del mismo, en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar maribavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto3, o una sal del mismo, se prepara mediante un método que comprende: proporcionar el compuesto
    2 o una sal del mismo, y compuesto8:
    8 o una sal del mismo, en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto3, o una sal del mismo; y en donde el compuesto2, o una sal del mismo, se prepara mediante un método que comprende: hacer reaccionar el compuesto5:
    5 o una sal del mismo, con los compuestos 6 y 7:
    6 7 en condiciones de reacción adecuadas para proporcionar el compuesto2, o una sal del mismo.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, que comprende además una etapa de (b) separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la mezcla de reacción para proporcionar una primera mezcla resultante, opcionalmente en donde (A) la separación de fases y/o extracción de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende añadir un primer disolvente de separación de fases y un segundo disolvente de separación de fases y/o (B) la separación de fases y/o la extracción comprenden ajustar el pH de la mezcla de reacción hasta entre 6,0 y 10,0.
  11. 11. El método de la reivindicación 9 o 10, que comprende además una etapa de (c) destilación y/o intercambio de disolvente de la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante para proporcionar una segunda mezcla resultante que comprende maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o que comprende además una etapa de (d) cristalización de maribavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde las condiciones de reacción para la reacción del compuesto2, o una sal del mismo con el compuesto8o una sal del mismo para proporcionar el compuesto3o una sal del mismo comprende: a) calentar hasta temperatura Tb; en donde Tb es entre 65 °C y 80 °C; o b) envejecer y/o agitar la mezcla de reacción a temperatura Tb durante un periodo de tiempo de 1 h y 48 h; o c) envejecer y/o agitar la mezcla de reacción a temperatura Tb durante un periodo de tiempo, en donde, después de dejar que continúe la reacción a temperatura Tb durante un periodo de tiempo, las condiciones de reacción comprenden además una etapa de enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura Tc; en donde la temperatura Tc es entre 16 °C y 30 °C.
  13. 13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde las condiciones de reacción para la reacción del compuesto 2 o una sal del mismo con el compuesto 8 o una sal del mismo para proporcionar el compuesto 3 o una sal del mismo, comprenden además (A) lavar y/o inactivar la mezcla de reacción, opcionalmente para proporcionar una primera mezcla resultante, en donde el lavado y/o la inactivación comprende un lavado con base que comprende lavar la mezcla de reacción con una base acuosa o (B) destilación y/o intercambio de disolvente de la mezcla de reacción o la primera mezcla resultante para proporcionar una segunda mezcla resultante que comprende el compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente.
  14. 14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde el compuesto 3 se prepara como una sal de HCl.
  15. 15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde las condiciones de reacción para la reacción del compuesto 3 o una sal del mismo para proporcionar maribavir, o una sal del mismo, comprenden una base; opcionalmente en donde la base es NaOH.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
CA2280761A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Stanley Dawes Chamberlain Benzimidazole derivatives
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
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GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
US8541391B2 (en) * 2010-10-28 2013-09-24 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole
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