ES3041734T3

ES3041734T3 - Methods for manufacturing phenoxyethanol

Info

Publication number: ES3041734T3
Application number: ES18717919T
Authority: ES
Inventors: Elzbieta Dabrowska-Mas; Wojciech Ras; Bartlomiej Ataman; Kazimierz Smolak; Adam Pszeniczny
Original assignee: Bausch Health Ireland Ltd
Current assignee: Bausch Health Ireland Ltd
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2025-11-14
Anticipated expiration: 2038-04-13
Also published as: EP3609860B1; RU2738846C1; PL3609860T3; HUE072911T2; RS67454B1; CA3054873C; SI3609860T1; EP3609860A1; US20200199057A1; CA3054873A1; US10941097B2; WO2018189385A1

Abstract

Métodos para la fabricación de fenoxietanol a partir de la reacción de un fenolato con una monohalohidrina. El fenolato reacciona con la monohalohidrina a una temperatura de reacción menor o igual al punto de ebullición de la mezcla de reacción para producir productos que incluyen el fenoxietanol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para la fabricación de fenoxietanol

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente US n.° 62/485.656, presentada el 4 de abril de 2017, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

Campo técnico

La presente solicitud se refiere a métodos para la fabricación de fenoxietanol a partir de una reacción de un fenolato con una monohalohidrina. En particular, la presente solicitud se refiere a métodos para fabricar fenoxietanol que presenta una alta pureza. Más particularmente, la presente solicitud se refiere a métodos para fabricar fenoxietanol de grado farmacéutico.

Antecedentes

El fenoxietanol (PE, CAS n.° 122-99-6) es un alcohol y éter aromático, conocido como 2-fenoxietanol, 2-fenoxi-1-etanol o éter monofenílico de etilenglicol. El fenoxietanol es ampliamente utilizado como solvente y/o compuesto intermedio en la síntesis orgánica, y este compuesto también muestra moderadas propiedades antibacterianas y antifúngicas. Por lo tanto, el fenoxietanol se utiliza como conservante en cosméticos y como sustancia activa en productos medicinales.

El fenoxietanol puede producirse haciendo reaccionar fenol y óxido de etileno en un medio alcalino. Se pueden utilizar hidróxido sódico, amoníaco, urea, aminas, fenolatos sódico y de litio, y/o resinas alcalinas como catalizadores alcalinos. Entre las desventajas de este enfoque se incluyen la presencia de óxido de etileno gaseoso, que requiere que la reacción se lleve a cabo en un autoclave. Otra desventaja del presente método es que el óxido de etileno debe añadirse de manera que se incremente la selectividad hacia un monoderivado, que es un producto esperado, en relación con los productos de condensación, p. ej., al 2-(2-fenoxietoxi)etanol. Al mismo tiempo, para obtener un producto que pueda ser aceptable en productos farmacéuticos y cosméticos, la reacción debe llevarse a cabo de manera que 4 % a 8 % del fenoxietanol reaccione adicionalmente para producir un producto de condensación, el 2-(2-fenoxietoxi)etanol (dietoxilano). La reacción adicional del fenoxietanol de tal manera reduce la cantidad de fenol no reaccionado, que de otro modo resultaría difícil de eliminar del producto final y es desfavorable en productos farmacéuticos y cosméticos. En conjunto, todo lo anterior implica que el proceso debe estar estrictamente controlado, p. ej., mediante un control en proceso del rendimiento de la reacción o del contenido de impurezas. Como resultado, este proceso podría resultar menos económico.

Además, el fenoxietanol de alta pureza se puede obtener mediante la reacción de óxido de etileno y fenol en presencia de un catalizador alcalino, sin adición de solvente, y en donde el catalizador se neutraliza parcialmente.

En otros procesos, puede producirse fenoxietanol a partir de una reacción de monoclorohidrinas (p. ej., 2-cloroetanol) con un fenol sustituido o no sustituido, en donde se utiliza trimetilamina como un catalizador. Sin embargo, dicho método puede considerarse desventajoso debido a los bajos rendimientos de reacción.

Otro método para producir fenoxietanol incluye mezclar 2-cloroetanol y una solución de hidróxido sódico al 30 % con fenol a una temperatura de 100 °C a 110 °C. El rendimiento del proceso es de 98 %, aunque no se ha descrito ninguna aplicación industrial del proceso.

Un enfoque de "química verde" a la producción de fenoxietanol es hacer reaccionar un fenol sustituido o no sustituido y carbonato de etileno en presencia de catalizadores alcalinos. Los catalizadores alcalinos pueden ser carbonatos alcalinos, hidruro de litio, yoduro de tetraetilamonio, y/o yoduros y/o fosfatos de metales alcalinos. Este método puede resultar desventajoso debido a la presencia de subproductos de condensación no deseados y la dificultad de recuperar catalizador a partir de la mezcla de reacción. Un catalizador alcalino heterogéneo, tal como mordenita de Na, que puede separarse fácilmente de la mezcla de reacción, puede utilizarse con este método. Una desventaja de este proceso modificado es que el proceso debe llevarse a cabo a altas temperaturas, en la región de 210 °C a 250 °C, debido a que a temperaturas más bajas, p. ej., 150 °C, solo se puede alcanzar aproximadamente 10 % de reacción en más de 35 horas. Por lo tanto, una desventaja de este proceso, si se implementa comercialmente, es la necesidad de utilizar métodos menos económicos para mantener temperaturas tan altas durante un período de tiempo prolongado.

Una desventaja de la mayoría de los procesos anteriormente indicados de producción de fenoxietanol es que el fenoxietanol (punto de ebullición de aproximadamente 245 °C) se purifica mediante destilación. Sin embargo, la destilación resulta ineficaz para la eliminación del fenol no reaccionado, que sublima bajo condiciones de destilación y pasa al destilado.

Normalmente, el fenoxietanol de grado cosmético presenta una pureza mínima de 98 % y las impurezas de fenol no superan el 1 %.

El fenoxietanol obtenido mediante métodos convencionales puede no resultar aceptable para la utilización en aplicaciones farmacéuticas debido a que el producto resultante no está libre de fenol. Para que el fenoxietanol presente un contenido de fenol aceptable para aplicaciones farmacéuticas, el producto debe cumplir con los requisitos de la legislación de la Unión Europea (dependiendo de la cantidad de sustancia activa que se administre diariamente, según se describe en la monografía de la Farmacopea Europea n.° 07/2016:0781) o cualquier estándar estadounidense generalmente equivalente. La Farmacopea Europea exige que cuando se utilice fenoxietanol como una sustancia activa, el contenido de fenol no debe ser superior a 0,10 % p/p. Para las impurezas no especificadas, incluyendo los productos de polimerización, el límite europeo para un contenido aceptable de una de dichas impurezas individuales en un producto farmacéutico tampoco es habitualmente superior a 0,10 % p/p (dependiendo de la cantidad de sustancia activa que se administre diariamente).

Zhongping Hu et al., "Synthesis and antibacterial activity of 3-benzylamide derivatives as FtsZ inhibitors" y "Supplementary material - Synthesis and antibacterial activity of 3-benzylamide derivatives as FtsZ inhibitors"; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 27, n.° 8, 17 de febrero de 2017, páginas 1854-1858, mencionan un procedimiento para la producción de fenoxietanol, en el que el fenol se hace reaccionar con un fenóxido de 2-haloetanol. El documento n.° FR2549828 se refiere a la preparación de hidrocloruro de trimetobenzamida antiemético, mediante la reacción de fenol con clorhidrina de etileno en presencia de una base. Se obtiene 2-fenoxietanol que, disuelto en tolueno, se convierte en cloruro de 2-fenoxietilo mediante cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. El tratamiento de dicho compuesto intermedio en una solución de ácido acético glacial con acetamida y con paraformaldehído (en presencia de un ácido inorgánico fuerte) proporciona N-[(2-cloroetoxi)bencil]acetamida, que se hace reaccionar con dimetilamina para obtener N-[(2-dimetilaminoetoxi)bencil]acetamida de fórmula V.

Descripción resumida

La presente invención se refiere a un método para la fabricación de fenoxietanol, en donde el método comprende la reacción de un fenolato con una monohalohidrina que es 2-haloetanol, a una temperatura de reacción que sea menor o igual al punto de ebullición de la mezcla de reacción, en la que no está presente un catalizador, para producir productos que incluyen fenoxietanol, en donde la mezcla de reacción del fenolato y el 2-haloetanol es acuosa.

La monohalohidrina es un 2-haloetanol. El 2-haloetanol puede incluir un halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo y flúor. El fenolato puede ser un hidrato de fenolato de metal alcalino, por ejemplo, un trihidrato de fenolato sódico. Un catalizador no está presente en la reacción. En una realización, la temperatura de reacción es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C. La mezcla de fenolato y monohalohidrina es acuosa. En la misma realización o en una realización diferente, la monohalohidrina puede añadirse al fenoxietanol gota a gota durante un período de tiempo.

Los métodos pueden incluir el enfriamiento de la reacción, extraer los productos de la mezcla de reacción enfriada mediante la adición de un solvente orgánico inmiscible en agua para formar una fase orgánica, lavar la fase orgánica con una solución acuosa alcalina y, después de lavar la fase orgánica, destilar fraccionadamente el fenoxietanol a partir de la fase orgánica lavada. Dicho fenoxietanol puede presentar no más de (es decir, una cantidad igual o inferior a) 0,10 % p/p de fenol y una cantidad igual o inferior a 0,10 % p/p de cada una de una o más impurezas no especificadas, incluyendo la impureza no especificada de 2-(2-fenoxietoxi)etanol. En una realización, el solvente orgánico puede comprender cloruro de metileno. En la misma realización o en una diferente realización, la solución acuosa alcalina puede comprender una solución de hidróxido sódico. En la misma realización u otra realización, la destilación fraccionada de fenoxietanol de la fase orgánica lavada puede incluir el calentamiento de a una temperatura de destilación de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 120 °C, lo que puede llevarse a cabo bajo vacío o a presión atmosférica.

Breve descripción de los dibujos

La materia reivindica se describe en referencia a los dibujos adjuntos. A continuación se proporciona una breve descripción de cada figura. Los elementos con el mismo número de referencia en cada figura indican elementos iguales o funcionalmente similares.

La FIG. 1 es un diagrama de flujo de un método para fabricar fenoxietanol.

La FIG. 2 es un espectro de espectrometría de masas (EM) de fenoxietanol llevado a cabo por el método de la FIG. 1.

La FIG. 3 es un espectro de infrarrojo (IR) de fenoxietanol llevado a cabo por el método de la FIG. 1.

La FIG. 4 es un espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN-1H) de fenoxietanol llevado a cabo mediante el método de la FIG. 1.

Descripción detallada

En referencia a la FIG. 1 y el esquema de reacción (I), a continuación, se dan a conocer métodos 100 para la fabricación de fenoxietanol que resultan en un rendimiento de por lo menos 75 % del rendimiento teórico y que presentan 0,10 % p/p o menos de fenol como impureza y 0,01 % p/p o menos de cada una de una o más impurezas no especificadas presentes. En determinadas realizaciones, la reacción presenta un rendimiento de 80 % a 85 % del rendimiento teórico.

Entre los métodos se incluyen hacer reaccionar 102 fenolato (Fórmula 1) con una monohalohidrina (Fórmula 2). El fenolato y la monohalohidrina están en soluciones acuosas. La temperatura de reacción es igual o inferior al punto de ebullición de la mezcla de reacción. De esta manera, se forma una mezcla de productos de reacción, y esta mezcla

M+y puede ser un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, o un metal de transición, en donde y es 1, 2 o 3. En el caso de que y sea 1, tal como en el esquema de reacción (I) expuesto anteriormente, puede haber un fenolato presente para equilibrar la carga del metal. En el caso de que y sea 2 o y sea 3, pueden estar presentes dos fenolatos o tres fenolatos, respectivamente, para equilibrar la carga del metal. De acuerdo con lo anterior, el fenolato puede ser un fenolato de metal alcalino (M+), un fenolato de metal alcalinotérreo (M2+) o un fenolato de metal de transición (M3+). Cada una de estas especies puede estar hidratada. En una realización, el fenolato es un trihidrato de fenolato sódico. En otra realización, el fenolato es un fenolato de aluminio.

El método incluye, además, el enfriamiento 104 de la mezcla de productos de reacción, extraer productos 106 de la mezcla de productos de reacción enfriada mediante la adición de un solvente orgánico inmiscible en agua para formar una fase orgánica, lavar 108 la fase orgánica con una solución acuosa alcalina y, opcionalmente, después de lavar la fase orgánica, destilar fraccionadamente 110 el fenoxietanol a partir de la fase orgánica lavada. El enfriamiento 104 puede ser a aproximadamente la temperatura ambiente. El fenoxietanol 112 puede presentar una proporción igual o inferior a 0,10 % p/p de fenol, lo que puede hacer que este producto resulte adecuado para aplicaciones cosméticas y/o farmacéuticas.

Un catalizador no está presente en la reacción en ninguna etapa del método. En la misma realización o en una realización diferente, la temperatura de reacción es una temperatura moderada, que es igual o inferior al punto de ebullición de la mezcla de reacción. En una realización, la temperatura de reacción puede estar comprendida en el intervalo de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C y se mantiene durante 10 minutos a 24 horas. El término «aproximadamente» tal como se utiliza en la presente memoria para los valores de temperatura se refiere a dentro de 5 % de los mismos. En una realización, el tiempo de reacción es de 0,5 horas a 24 horas, o de 1 hora a 24 horas, o de 1 hora a 20 horas, o de 1 hora a 15 horas, o de 1 hora a 10 horas, o de 1 hora a 7 horas, o de 1 hora a 6 horas, o de 1 hora a 5 horas, o de 1 hora a 3 horas, o de 0,5 horas a 5 horas, o de 0,5 horas a 3 horas.

La monohalohidrina es un 2-haloetanol. El 2-haloetanol puede incluir un halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo y flúor (X, en el esquema de reacción (I)).

Entre los solventes orgánicos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos (p. ej., benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano y ciclohexano), ésteres (p. ej., acetato de etilo y acetato de butilo), éteres (p. ej., éter dietílico y éter metil-terc-butílico), hidrocarburos clorados (p. ej., tetracloruro de carbono, cloroformo, 1,2-dicloroetanol, cloruro de metileno y tricloroetileno), alcoholes (p. ej., n-butanol), y combinaciones de los mismos. En una realización, el solvente orgánico puede ser o puede incluir cloruro de metileno.

La solución acuosa alcalina puede ser, aunque sin limitación, una solución de un hidróxido de metal alcalino (p. ej., NaOH, KOH o LiOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (p. ej., Be(OH)2), una sal inorgánica de un ácido débil (p. ej., carbonatos), una sal orgánica de un ácido débil (p. ej., fumarato, oxalato o maleato), o combinaciones de los mismos. En una realización, la solución acuosa alcalina puede ser o puede incluir hidróxido sódico.

El método para reaccionar el fenoxietanol con la monohalohidrina puede incluir la adición de la monohalohidrina al fenoxietanol en forma de una pluralidad de porciones discretas durante un período de tiempo; por ejemplo, de 1 minuto a 10 horas. En realizaciones de la presente invención, este tiempo puede ser de 1 minuto a 8 horas, de 1 minuto a 7 horas, de 1 minuto a 6 horas, de 1 minuto a 5 horas, de 1 minuto a 4 horas, de 1 minuto a 3 horas, de 1 minuto a 2 horas, de 1 minuto a 1 hora, de 1 minuto a 30 minutos, de 10 minutos a 8 horas, de 10 minutos a 7 horas, de 10 minutos a 6 horas, de 10 minutos a 5 horas, de 10 minutos a 4 horas, de 10 minutos a 3 horas, de 10 minutos a 2 horas, de 10 minutos a 1 hora, o de 10 minutos a 30 minutos. En una realización, las porciones discretas son gotas añadidas gota a gota, por ejemplo, con una bureta, cuentagotas, pipeta u otro aparato similar. Las porciones discretas pueden ser de cantidades iguales entre sí y pueden añadirse secuencialmente durante un período de tiempo, tal como se da a conocer anteriormente, hasta que se haya añadido la monohalohidrina en su totalidad. Las gotas pueden añadirse cada 5 segundos, cada 10 segundos, cada 30 segundos, cada minuto, cada 5 minutos o cada 10 minutos. En otra realización, en lugar de gotas, las adiciones pueden ser en forma de alícuotas de mayor volumen, según lo reconocido por el experto habitual en la materia. En otra realización, la monohalohidrina puede añadirse al medio que contiene fenoxietanol a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo, tal como los períodos de tiempo dados a conocer anteriormente.

Después de añadir la monohalohidrina, la reacción puede mantenerse a la temperatura de reacción durante un período de tiempo de 0,5 horas a 24 horas, o de 1 hora a 24 horas, o de 1 hora a 20 horas, o de 1 hora a 15 horas, o de 1 hora a 10 horas, o de 1 hora a 7 horas, o de 1 hora a 6 horas, o de 1 hora a 5 horas, o de 1 hora a 3 horas, o de 0,5 horas a 5 horas, o de 0,5 horas a 3 horas. En una realización, el tiempo de reacción puede ser de 6 horas. En otra realización, el tiempo de reacción puede ser de 7 horas.

En una realización, la destilación fraccionada del fenoxietanol a partir de la fase orgánica lavada puede llevarse a cabo a una temperatura de destilación de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 120 °C bajo presión reducida o dentro del intervalo de temperaturas de ebullición a presión atmosférica. De este modo, una impureza formada durante la reacción, el 2-(2-fenoxietoxi)etanol (Fórmula 4), puede ser eliminada.

Fórmula 4

En una realización, el producto final de fenoxietanol puede estar sustancialmente libre de fenol y 2-(2-fenoxietoxi)etanol. Cada uno de fenol libre y 2-(2-fenoxietoxi)etanol puede estar presente en una cantidad menor o igual a 0,10 % p/p, lo que cumple con los requisitos de la Farmacopea Europea. De esta manera, el fenoxietanol producido mediante los métodos dados a conocer en la presente memoria puede resultar aceptable para la utilización en productos farmacéuticos. Además de esta ventaja, los métodos no requieren equipos o condiciones especiales y, por lo tanto, pueden implementarse fácilmente a escala de producción.

Ejemplos de trabajo

Ejemplo 1

Se añadieron 85,8 g de agua a 33,0 g de trihidrato de fenolato sódico, y la mezcla se sometió a agitación hasta la disolución. Se preparó por separado una solución de 15,6 g de 2-cloroetanol en 12,9 g de agua. La solución acuosa de trihidrato de fenolato sódico se calentó a 70 °C y la solución acuosa de 2-cloroetanol se añadió a la solución gota a gota continuamente durante un período de tiempo de 1 hora a la vez que se mantenía la temperatura a 70 °C. La reacción se llevó a cabo durante 5 horas a la temperatura de 70 °C. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se extrajo el producto con cloruro de metileno para formar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de hidróxido sódico y se eliminó el solvente mediante destilación. El fenoxietanol se destiló fraccionadamente bajo presión reducida en un aparato que comprende una columna de relleno, en la que se recogió una fracción con un punto de ebullición comprendido dentro del intervalo de 95 °C a 120 °C. Se obtuvieron 22,0 g de fenoxietanol, que es el 82 % p/p del rendimiento teórico.

El fenoxietanol se analizó mediante análisis de espectrometría de masas (EM), análisis de espectroscopía infrarroja (IR) y análisis de espectroscopía RMN-1H, tal como se muestra en las FIGS. 2 a 4. El espectro de EM de la FIG. 2 muestra C - 68,78 % (teórico: 69,52 %); H - 7,39 % (teórico: 7,31 %). El espectro de IR muestra O-H a 3340 cm-1, C-H aromático a 3062 cm'1 y 3040 cm'1, CH2 a 2930 cm'1 y 2873 cm'1, C=C a 1597 cm'1, 1587 cm'1 y 1495 cm'1, aril-O-C a 1241 cm'1 y 1040 cm'1, CH2-OH a 1078 cm-1, C-H aromático a 750 cm'1 y C=C aromático a 690 cm-1.

El espectro de RMN-1H muestra que la concentración de impureza de fenol es inferior a 0,10 % p/p y la del 2-(2-fenoxietoxi)etanol es inferior a 0,10 % p/p.

Ejemplo 2

Se añadieron 44,3 g de agua a 17,0 g de trihidrato de fenolato sódico, y la solución se calentó a 70 °C. Se añadieron 12,5 g de 2-bromoetanol a la solución gota a gota de forma continua durante un período de 1 hora. La reacción se llevó a cabo durante seis horas a una temperatura de 70 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, el producto se extrajo con cloruro de metileno para formar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de hidróxido sódico y se eliminó el solvente mediante destilación. El fenoxietanol se destiló fraccionadamente bajo presión reducida en un aparato que comprende una columna de relleno, en la que se recogió una fracción con un punto de ebullición comprendido dentro del intervalo de 95 °C a 120 °C. Se obtuvieron 11,0 g de fenoxietanol, que es el 80 % p/p del rendimiento teórico.

Ejemplo 3

Se añadieron 44,3 g de agua a 17,0 g de trihidrato de fenolato sódico y la solución se calentó a 70 °C. Se añadieron 6,4 g de 2-fluoroetanol a la solución gota a gota de forma continua durante un periodo de 1 hora. La reacción se llevó a cabo durante cinco horas a una temperatura de 70 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se extrajo el producto con cloruro de metileno para formar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de hidróxido sódico y se eliminó el solvente mediante destilación. El fenoxietanol se destiló fraccionadamente bajo presión reducida en un aparato que comprende una columna de relleno, en la que se recogió una fracción con un punto de ebullición comprendido dentro del intervalo de 95 °C a 120 °C. Se obtuvieron 11.2 g de fenoxietanol, que es el 81 % p/p del rendimiento teórico.

Ejemplo 4

Se añadieron 44,3 g de agua a 17,0 g de trihidrato de fenolato sódico y la solución se calentó a 70 °C. Se añadieron 17.2 g de 2-yodoetanol a la solución gota a gota de manera continua durante un período de 1 hora. La reacción se llevó a cabo durante siete horas a una temperatura de 70 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el producto se extrajo con cloruro de metileno para formar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de hidróxido sódico y se eliminó el solvente mediante destilación. El fenoxietanol se destiló fraccionadamente bajo presión reducida en un aparato que comprende una columna de relleno, en la que se recogió una fracción con un punto de ebullición comprendido dentro del intervalo de 95 °C a 120 °C. Se obtuvieron 10,9 g de fenoxietanol, que es el 79 % p/p del rendimiento teórico.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Método para fabricar fenoxietanol, en donde el método comprende:

reaccionar el fenolato con un 2-haloetanol a una temperatura de reacción que es igual o inferior al punto de ebullición de la mezcla de reacción, en donde no está presente un catalizador, para producir productos que incluyen el fenoxietanol, en donde la mezcla de reacción del fenolato y el 2-haloetanol es acuosa.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende, además:

enfriar la mezcla de reacción,

extraer los productos de la mezcla de reacción enfriada mediante la adición de un solvente orgánico inmiscible en agua para formar una fase orgánica,

lavar la fase orgánica con una solución acuosa alcalina, y

posteriormente al lavado de la fase orgánica, destilar fraccionadamente el fenoxietanol de la fase orgánica lavada.
3. Método según la reivindicación 2, en el que el solvente orgánico comprende cloruro de metileno.
4. Método según la reivindicación 2, en el que la solución acuosa alcalina comprende una solución de hidróxido sódico.
5. Método según la reivindicación 2, en el que la destilación fraccionada del fenoxietanol de la fase orgánica lavada comprende, además:

calentar hasta una temperatura de destilación de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 120 °C.
6. Método según la reivindicación 5, en el que la destilación fraccionada del fenoxietanol de la fase orgánica lavada comprende, además:

calentar bajo presión reducida.
7. Método según la reivindicación 5, en el que la destilación fraccionada del fenoxietanol de la fase orgánica lavada comprende, además:

calentar a la temperatura de destilación mientras se está a presión atmosférica.
8. Método según la reivindicación 1, en el que el fenolato es un hidrato de fenolato de metal alcalino.
9. Método según la reivindicación 8, en el que el fenolato es un trihidrato de fenolato sódico.
10. Método según la reivindicación 1, en el que el 2-haloetanol comprende un halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo y flúor.
11. Método según la reivindicación 1, en el que la temperatura de reacción es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C.
12. Método según la reivindicación 1, en el que la reacción del fenolato con el 2-haloetanol comprende:

añadir el 2-haloetanol al fenolato gota a gota durante un período de tiempo.