ES3042620T3 - Antitumor-effect enhancer using pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound - Google Patents

Antitumor-effect enhancer using pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound

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ES3042620T3
ES3042620T3 ES18761224T ES18761224T ES3042620T3 ES 3042620 T3 ES3042620 T3 ES 3042620T3 ES 18761224 T ES18761224 T ES 18761224T ES 18761224 T ES18761224 T ES 18761224T ES 3042620 T3 ES3042620 T3 ES 3042620T3
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ES
Spain
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pyrazolo
amino
acryloylpiperidin
pyrimidine
carboxamide
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Hiroki Irie
Kei Oguchi
Yayoi Fujioka
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un método de tratamiento del cáncer que utiliza un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo. Un agente antitumoral que combina: un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) (en la que X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, W, n, R1, R2 y R3 se definen en la descripción) o una sal del mismo; y otro agente antitumoral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Potenciador del efecto antitumoral usando el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0003] Campo de la invención
[0004] La presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma y otro(s) agente(s) antitumoral(es) en combinación, y un agente que mejora un efecto antitumoral de otro(s) agente(s) antitumoral(es).
[0005] Antecedentes de la invención
[0006] HER2 (también denominado ErbB2) es una tirosina quinasa de tipo receptor perteneciente a la familia ErbB. HER2 se considera como un gen responsable del cáncer (Bibliografía de no patentes 1), y se ha informado de la amplificación, mutación, sobreexpresión y similares del gen HER2 en diversos cánceres (Bibliografía de no patentes 2). Se ha notificado que la supervivencia, las señales de crecimiento, etc. de las células cancerosas aumentan mediante la activación de la transmisión de señales de HER2 y su ruta posterior en células cancerosas que tienen dicha sobreexpresión o anomalía génica de HER2 (Bibliografía de no patentes 3 y 4).
[0007] Por tanto, un inhibidor que puede controlar la actividad quinasa de HER2 presumiblemente ejerce un efecto antitumoral inhibiendo la transducción de señales de HER2 y su ruta aguas abajo en células cancerosas y, por tanto, se considera que es útil como fármaco terapéutico para el cáncer.
[0008] Hay un gran número de informes sobre los efectos antitumorales provocados por combinaciones de inhibidores de HER2 y otros agentes antitumorales. Por ejemplo, se ha informado del uso combinado de trastuzumab con paclitaxel (Bibliografía de no patente 5), compuesto de paclitaxel/platino (Bibliografía de no patente 6) o similares. Además, se ha informado del uso combinado de lapatinib con capecitabina (Bibliografía de no patente 7), 5-FU (Bibliografía de no patente 8), S-1 (Bibliografía de no patente 9) o similares. Sin embargo, por ejemplo, se sabe que lapatinib exhibe una alta actividad inhibidora contra EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), además de HER2, y por lo tanto podría causar efectos adversos debido a la inhibición de la ruta de señalización de EGFR.
[0009] Mientras tanto, el presente solicitante ha presentado previamente una solicitud de patente al encontrar que un compuesto que tiene pirazolo[3,4-d]pirimidina como una estructura básica tiene una excelente actividad inhibidora contra HER2 y selectividad de quinasa para HER2.
[0010] Lista de menciones
[0011] Bibliografía de no patentes
[0012] Documento no de patente 1: Oncogene, 26, pág. 6469-6487 (2007)
[0013] Documento no de patente 2: Cancer Treat. Rev., 40, p. 770-780 (2014)
[0014] Documento no de patente 3: Genes Cancer, 4, p. 187-195 (2013)
[0015] Documento no de patente 4: Oncogene, 19, pág. 1647-1656 (2000)
[0016] Documento no de patente 5: N. Engl. J. Med., 344, pág. 783-792 (2001)
[0017] Documento no de patente 6: J. Natl. Cancer Inst., 96, pág. 759-769 (2004)
[0018] Documento no de patente 7: Breast Cancer, 21, pág. 677-683 (2014)
[0019] Documento no de patente 8: Oncol. Rep., 27, pág. 1639-1645 (2012)
[0020] Documento no de patente 9: Mol. Cancer Ther., 9, 1198-1207 (2010)
[0021] El documento EP 3345907 A1 es un documento bajo el Artículo 54(3) EPC y da a conocer los compuestos (1) a (20) de la presente invención.
[0022] Los documentos WO 2007/067781 A2, WO 2012/006552 A1 y Joost C. M. Uitdehaag ET AL: "Selective Targeting of CTNNB1-, KRAS- or MYC- Driven Cel Growth by Combinations of Existing Drugs», PLOS ONE, vol. 10, n.° 5, 27 de mayo de 2015 (27-05-2015), página e0125021, XP055485736,DOI: 10.1371/journal.pone. 0125021 se refieren a compuestos genéricos para el tratamiento del cáncer.
[0023] Cualquier referencia en la descripción a un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico), al uso en un tratamiento, a una terapia debe interpretarse como referencia a compuestos, composiciones farmacéuticas o combinaciones de la presente invención para su uso en un método de este tipo.
[0024] Sumario de la invención
[0025] Problemas que debe resolver la invención
[0026] Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar el cáncer usando un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma que muestre un excelente efecto antitumoral mientras previene los efectos adversos.
[0027] Medios para resolver el problema
[0028] Los presentes inventores han realizado estudios diligentes para lograr el objeto y, en consecuencia, completaron la presente invención al encontrar que el uso combinado de un compuesto (1) a (20) a continuación que tiene pirazolo[3,4-d]pirimidina como estructura básica o una sal de la misma con otros compuestos que tienen un efecto antitumoral (otros agentes antitumorales) mejora más el efecto antitumoral que el uso de cada uno de estos compuestos solos, pero no mejora la toxicidad.
[0029] La presente invención proporciona lo siguiente [1] a [6]:
[0030] [1] Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento de tumores mediante administración combinada con otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20):
[0031] (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0032] (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0033] (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0034] (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0035] (5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0036] (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0037] (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0038] (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0039] (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0040] (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0041] (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0042] (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0043] (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0044] (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0045] (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0046] (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0047] (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0048] (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0049] (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
[0050] (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-didoro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida.
[0051] [2] Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina para su uso según la reivindicación 1 o una sal de la misma, en el que el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un antimetabolito, un fármaco de direccionamiento molecular, un fármaco basado en platino y un fármaco basado en alcaloides.
[0052] [3] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina para su uso según la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en el que el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), trifluridina, gemcitabina, capecitabina, trastuzumab, trastuzumab emtansina, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, palbociclib, cisplatino y paclitaxel.
[0053] [4] Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en la potenciación de un efecto antitumoral de otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20) tal como se definió anteriormente.
[0054] [5] Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento de un tumor en un paciente con cáncer dosificado con otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20) tal como se definió anteriormente.
[0055] [6] Combinación de un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma y otro(s) agente(s) antitumoral(es) para su uso en el tratamiento de tumores, en la que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20) tal como se definió anteriormente.
[0056] Efectos de la invención
[0057] La presente invención permite el tratamiento del cáncer que produce un excelente efecto antitumoral al tiempo que previene los efectos adversos.
[0058] Breve descripción de los dibujos
[0059] [Figura 1] La Figura 1 es un diagrama que muestra el efecto del uso combinado de trastuzumab y el Compuesto 1.
[0060] [Figura 2] La Figura 2 es un diagrama que muestra el efecto del uso combinado de trastuzumab emtansina y el Compuesto 1.
[0061] [Figura 3] La Figura 3 es un diagrama que muestra el efecto del uso combinado de capecitabina (359 mg/kg/día) y el Compuesto 1.
[0062] [Figura 4] La Figura 4 es un diagrama que muestra el efecto del uso combinado de capecitabina (809 mg/kg/día) y el Compuesto 1.
[0063] Descripción detallada de la invención
[0064] En la presente invención, el inhibidor de HER2 (1) a (20) que produce un excelente efecto sinérgico con otro(s) agente(s) antitumoral(es) se selecciona de una clase de compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la siguiente fórmula (I) o una sal de la misma:
[0067]
[0069] en donde X representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
[0070] Y representa -C(R4)=C(R5)(R6);
[0071] Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4 a 14 miembros, o Z<1>y Z<2>, o Z<3>y Z<4>forman opcionalmente, junto con los respectivos átomos de carbono unidos a los mismos, un anillo de benceno o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros;
[0072] W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;
[0073] n representa un número entero de desde 0 hasta 2;
[0074] R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido;
[0075] R<2>y R<3>son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y
[0076] R<4>, R<5>y R6 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
[0077] Entre ellos, los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina son los siguientes:
[0078] (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0079] (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0080] (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0081] (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0082] (5) (R)-1 -(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0083] (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0084] (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0085] (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0086] (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0087] (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0088] (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0089] (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0090] (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0091] (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0092] (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
[0093] (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0094] (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0095] (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida,
[0096] (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
[0097] (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pi rimidin-3-carboxamida.
[0098] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es más preferiblemente (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
[0099] A continuación, se describirá el método para producir el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina.
[0100] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) puede producirse, por ejemplo, mediante un método de producción que se proporciona a continuación o el método que se muestra en los Ejemplos de Síntesis. Sin embargo, el método para producir el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) no se limita a estos ejemplos de reacción.
[0101] Método de Producción 1
[0102]
[0105]
[0107] en donde Li y L<2>son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo saliente; Pi representa un grupo protector para el grupo amino contenido en X; y X, Y y n son como se definieron anteriormente.
[0108] 1a etapa
[0109] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (IV) usando compuestos de fórmula (II) y la fórmula (lII).
[0110] En la fórmula (II), el grupo saliente representado por Li es preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de yodo. Este compuesto es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0111] En la fórmula (III), los ejemplos del grupo saliente de L<2>incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Este compuesto es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0112] El compuesto de fórmula (III) se puede usar de desde 1 hasta 10 moles, preferiblemente desde 1 hasta 5 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (II).
[0113] Cuando el compuesto de fórmula (III) se usa como un reactivo de alquilación, esta etapa puede llevarse a cabo en presencia de una base.
[0114] Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. Se prefiere carbonato de potasio.
[0115] La cantidad de la base usada puede ser de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 2 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (II).
[0116] Los ejemplos del disolvente incluyen: disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; y nitrilos tales como acetonitrilo. Estos disolventes pueden usarse solos o como mezcla. Se prefiere N,N-dimetilacetamida.
[0117] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, más preferiblemente desde 0 hasta 100°C.
[0118] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (IV) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0119] 2a etapa
[0120] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con, por ejemplo, un metal de transición y, si es necesario, una base, en un disolvente que no tiene reacción secundaria en presencia de un alcohol en una atmósfera de monóxido de carbono.
[0121] En esta etapa, la presión del monóxido de carbono es habitualmente desde 1 atm hasta 10 atm, preferiblemente desde 1 atm hasta 5 atm.
[0122] La cantidad del compuesto de alcohol usada puede ser de desde 1 hasta 10 mol, preferiblemente desde 1 hasta 5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IV). Los ejemplos del compuesto de alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3-morfolinopropanol y dietilaminopropanol.
[0123] El metal de transición que puede usarse en esta etapa es, por ejemplo, un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) -diclorometano). Si es necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, xantfos, tri-terc-butilfosfina).
[0124] La cantidad del metal de transición usado difiere por el tipo del catalizador y es normalmente desde 0,0001 hasta 1 mol, preferiblemente desde 0,001 hasta 0,5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IV). La cantidad del ligando usado es habitualmente de desde 0,0001 hasta 4 mol, preferiblemente desde 0,01 hasta 2 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
[0125] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. La cantidad de la base usada es habitualmente de desde 0,1 hasta 50 mol, preferiblemente desde 1 hasta 20 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
[0126] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
[0127] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0128] La temperatura de reacción es de desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente desde 0 hasta 150°C.
[0129] Después de esta reacción, se forma una mezcla de ésteres correspondiente al compuesto de ácido carboxílico (V) y el alcohol usado. Por lo tanto, esta mezcla de ésteres se convierte en un compuesto de fórmula (V) a través de una reacción de hidrólisis.
[0130] La reacción de hidrólisis se lleva a cabo usando una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como dietilamina, diisopropilamina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidróxido de sodio.
[0131] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción de hidrólisis. Los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
[0132] El tiempo de reacción de hidrólisis es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0133] La temperatura de reacción de hidrólisis es de desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente desde 0 hasta 150°C.
[0134] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (V) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0135] 3a etapa
[0137] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (VI) mediante la desprotección del grupo amino protegido en el compuesto de fórmula (V).
[0139] El método de desprotección puede llevarse a cabo mediante un método ordinario conocido en la técnica, por ejemplo, un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981) o un método equivalente al mismo. Los ejemplos del grupo protector incluyen terc-butiloxicarbonilo.
[0141] Cuando se usa un grupo terc-butiloxicarbonilo como grupo protector, la desprotección se realiza preferiblemente en condiciones ácidas. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido tosílico. Alternativamente, también se prefiere la desprotección usando ácido de Lewis. Los ejemplos de los mismos incluyen yoduro de trimetilsililo y un complejo de trifluoruro de borodietil éter.
[0143] La cantidad del ácido usada es preferiblemente desde 1 hasta 100 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (V).
[0145] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos del disolvente usado incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida) y mezclas de los mismos.
[0147] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0149] La temperatura de reacción es de desde 0 hasta 120°C, preferiblemente desde 0 hasta 90°C.
[0151] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (VI) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0153] 4a etapa
[0155] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (VII) a través de la reacción de condensación del compuesto de fórmula (VI) con un ácido carboxílico representado por Y-COOH o un haluro de ácido representado por Y-C(=O)-L (L representa un átomo de cloro o un átomo de bromo).
[0157] Cuando el ácido carboxílico representado por Y-COOH se usa como reactivo, la reacción se lleva a cabo usando desde 0,5 hasta 10 mol, preferiblemente desde 1 hasta 3 mol, del ácido carboxílico con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VI) en presencia de un agente de condensación apropiado.
[0159] Este ácido carboxílico es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0161] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen: alcoholes tales como isopropanol y alcohol terc-butílico; hidrocarburos tales como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; disolventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y dimetilsulfóxido; y disolventes mixtos de los mismos.
[0162] La temperatura de reacción es normalmente de desde -78 hasta 200°C, preferiblemente desde 0 hasta 50°C.
[0163] El tiempo de reacción suele ser de desde 5 minutos hasta 3 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 10 horas.
[0164] Los ejemplos del agente de condensación incluyen azida de difenilfosforil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio.
[0166] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio.
[0167] La cantidad de la base usada es preferiblemente de desde 1 hasta 100 mol, más preferiblemente desde 1 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VI).
[0168] Cuando el haluro de ácido representado por Y-C(=O)-L (L representa un átomo de cloro o un átomo de bromo) se usa como reactivo, la reacción se lleva a cabo usando desde 0,5 hasta 5 mol, preferiblemente desde 0,9 hasta 1,1 mol, del haluro de ácido con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VI).
[0169] Este haluro de ácido es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0170] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen: agua; hidrocarburos tales como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; disolventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona; y disolventes mixtos de los mismos.
[0171] La temperatura de reacción es normalmente de desde -78 hasta 200°C, preferiblemente desde -20 hasta 50°C. El tiempo de reacción suele ser de desde 5 minutos hasta 3 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 10 horas. Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio.
[0172] La cantidad de la base usada es preferiblemente de desde 1 hasta 100 mol, más preferiblemente desde 1 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VI).
[0173] El compuesto de fórmula (I) así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante.
[0174] Método de Producción 2
[0177]
[0179] en donde L<3>representa un grupo saliente; y X, Y, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, W, n, R<1>, R<2>y R<3>son como se definió anteriormente.
[0180] 5a etapa
[0181] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (IX) a través de la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII).
[0182] La reacción se lleva a cabo usando desde 0,5 hasta 10 mol, preferiblemente desde 1 hasta 3 mol, del compuesto de fórmula (VIII) con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VII) en presencia de un agente de condensación apropiado como reactivo. Este compuesto de anilina es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0183] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen isopropanol, alcohol terc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y disolventes mixtos de los mismos.
[0184] La temperatura de reacción es normalmente de desde -78 hasta 200°C, preferiblemente desde 0 hasta 50°C. El tiempo de reacción suele ser de desde 5 minutos hasta 3 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 10 horas. Los ejemplos del agente de condensación incluyen azida de difenilfosforil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio.
[0185] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio.
[0186] La cantidad de la base usada es de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 1 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VII).
[0187] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (IX) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0188] 6a etapa
[0189] Esta etapa es una etapa de producción del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (IX) y un compuesto de fórmula (X).
[0190] En la fórmula (X), el grupo saliente representado por L<3>es preferiblemente cloro, bromo, yodo, éster del ácido metanosulfónico o éster de ácido p-toluenosulfónico. El compuesto de fórmula (X) es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0191] El compuesto de fórmula (X) se puede usar de desde 1 hasta 10 moles, preferiblemente desde 1 hasta 5 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IX).
[0192] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina.
[0193] La cantidad de la base usada puede ser de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 2 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IX).
[0194] Los ejemplos del disolvente que pueden usarse incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo y disolventes mexclados de los mismos.
[0195] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0196] La temperatura de reacción es de desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente desde 0 hasta 100°C.
[0197] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante.
[0198] Además, el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina (I) puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción:
[0199] Método de Producción 3
[0200]
[0202] en donde Z<i>, Z<2>, Z3, Z<4>, W, R<2>y R<3>son tal como se definieron anteriormente.
[0203] 7a etapa
[0204] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (XIII) a través de la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII).
[0205] La reacción se lleva a cabo usando desde 0,5 hasta 10 mol, preferiblemente desde 1 hasta 3 mol, del compuesto de fórmula (XII) con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente de condensación apropiado como reactivo. Esta amina (XII) es un producto disponible comercialmente o puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0206] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen isopropanol, alcohol terc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y disolventes mixtos de los mismos.
[0207] La temperatura de reacción es normalmente de desde -78 hasta 200°C, preferiblemente desde 0 hasta 50°C. El tiempo de reacción suele ser de desde 5 minutos hasta 3 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 10 horas. Los ejemplos del agente de condensación incluyen azida de difenilfosforil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio.
[0208] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio.
[0209] La cantidad de la base usada es de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 1 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XI).
[0210] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (XIII) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0211] 8a etapa
[0212] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (XIV) a través de la reacción de reducción del compuesto de fórmula (XIII) usando un catalizador metálico.
[0213] El catalizador metálico para su uso en esta etapa es un reactivo de hierro, un reactivo de paladio, un reactivo de níquel o similares. Puede usarse gas hidrógeno, ácido fórmico o similares como agente reductor.
[0214] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida), agua y mezclas de los mismos.
[0215] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0216] La temperatura de reacción es de desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente desde 0 hasta 150°C.
[0217] El compuesto de fórmula (XIV) así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante.
[0218] Método de Producción 4
[0221]
[0223] en donde L<3>representa un grupo saliente; y Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, W, R<2>y R<3>son tal como se definieron anteriormente.
[0224] 9a etapa
[0225] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (XIII) a partir de un compuesto de fórmula (XV) y un compuesto de fórmula (X).
[0226] El compuesto de fórmula (X) se puede usar de desde 1 hasta 10 moles, preferiblemente desde 1 hasta 5 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XV).
[0227] Los ejemplos del reactivo para su uso en la reacción incluyen cloruro de dialquilcarbamoílo, éster de S-metil dialquilcarbamoílo y cloruro de diclorometilendialquiliminio. Estos reactivos son productos disponibles comercialmente o pueden producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica.
[0228] El reactivo puede usarse de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 2 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XV).
[0229] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina.
[0230] La cantidad de la base usada puede ser de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 2 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XV).
[0231] Los ejemplos del disolvente de reacción que pueden usarse incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo y disolventes mixtos de los mismos.
[0232] El tiempo de reacción es preferiblemente de desde 0,1 hasta 100 horas, más preferiblemente desde 0,5 hasta 24 horas.
[0233] La temperatura de reacción es de desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente desde 0 hasta 100°C.
[0234] El compuesto obtenido de este modo de fórmula (XIII) puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante o puede someterse a una etapa posterior sin aislarse y purificarse.
[0235] 10a etapa
[0236] Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto de fórmula (XIV) a través de una reacción de reducción a partir del compuesto de fórmula (XIII). Este compuesto puede producirse mediante el mismo método de producción que en la octava etapa descrita anteriormente.
[0237] Método de Producción 5
[0238]
[0240] 11a etapa
[0241] Esta etapa es una etapa de producción del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) a través de la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (XIV).
[0242] La reacción se lleva a cabo usando desde 0,5 hasta 10 mol, preferiblemente desde 1 hasta 3 mol, del compuesto de fórmula (XIV) con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VII) en presencia de un agente de condensación apropiado como reactivo.
[0243] El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no interfiera con la reacción. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen isopropanol, alcohol terc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y disolventes mixtos de los mismos.
[0244] La temperatura de reacción es normalmente de desde -78 hasta 200°C, preferiblemente desde 0 hasta 50°C. El tiempo de reacción suele ser de desde 5 minutos hasta 3 días, preferiblemente desde 5 minutos hasta 10 horas. Los ejemplos del agente de condensación incluyen azida de difenilfosforil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio.
[0245] Para la reacción, si es necesario, se puede añadir una base. Los ejemplos de la base incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio y butil-litio; y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio.
[0246] La cantidad de la base usada es de desde 1 hasta 100 mol, preferiblemente desde 1 hasta 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VII).
[0247] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica mencionado más adelante.
[0248] En los métodos de producción 1 a 5 descritos anteriormente, cuando se trata de un grupo amino, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo y un grupo amida, y un grupo funcional que tiene un protón activo tal como indol, se puede usar un reactivo protegido en una etapa apropiada en cada método de producción, o se puede introducir un grupo protector del mismo en el grupo funcional mediante un método convencional y luego se puede eliminar el grupo protector.
[0249] El "grupo protector para el grupo amino o el grupo imino" no está particularmente limitado siempre que el grupo protector tenga la función. Los ejemplos de los mismos incluyen: grupos aralquilo tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo y un grupo cumilo; grupos alcanoílo inferior tales como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloílo, un grupo trifluoroacetilo y un grupo tricloroacetilo; un grupo benzoílo; grupos arilalcanoílo tales como un grupo fenilacetilo y un grupo fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo y un grupo terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo y un grupo fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililo inferior tales como un grupo trimetilsililo y un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilo inferior tales como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo y un grupo terc-butilsulfonilo; grupos alquilsulfinilo inferior tales como un grupo terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo tales como un grupo bencenosulfonilo y un grupo toluenosulfonilo; y grupos imida tales como un grupo ftalimida. Particularmente, se prefiere un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo o un grupo cumilo.
[0251] El "grupo protector para el grupo hidroxilo" no está particularmente limitado siempre que el grupo protector tenga la función. Los ejemplos de los mismos incluyen: grupos alquilo inferior tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un grupo terc-butilo; grupos alquilsililo inferior tales como un grupo trimetilsililo y un grupo terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo inferior tales como un grupo metoximetilo y un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo pnitrobencilo y un grupo tritilo; y grupos acilo tales como un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo trifluoroacetilo. Particularmente, se prefiere un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo acetilo.
[0253] El "grupo protector para el grupo carboxilo" no está particularmente limitado siempre que el grupo protector tenga la función. Los ejemplos de los mismos incluyen: grupos alquilo inferior, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un grupo terc-butilo; grupos halo-alquilo inferior, tales como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilo inferior, tales como un grupo alilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilo, tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo y un grupo tritilo. En particular, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo o un grupo trimetilsililetoximetilo.
[0255] El "grupo protector para el grupo carbonilo" no está particularmente limitado siempre que el grupo protector tenga la función. Los ejemplos de los mismos incluyen cetales y acetales tales como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetil cetal, etileno acetal, trimetileno acetal y dimetil acetal.
[0257] El "grupo protector para el grupo amida o el grupo funcional que tiene un protón activo tal como indol" no está particularmente limitado siempre que el grupo protector tenga la función. Los ejemplos de los mismos incluyen: grupos alquilo inferior tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un grupo terc-butilo; grupos alquilsililo inferior tales como un grupo trimetilsililo y un grupo terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo inferior tales como un grupo metoximetilo y un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo y un grupo tritilo; y grupos acilo tales como un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo trifluoroacetilo. Particularmente, se prefiere un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo acetilo.
[0259] El método para eliminar el grupo protector difiere según el tipo del grupo protector, la estabilidad del compuesto de interés, etc., y se lleva a cabo según, por ejemplo, un método descrito en la bibliografía (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999) o un método equivalente al mismo, por ejemplo, solvólisis usando un ácido o una base, es decir, un método que permite, por ejemplo, que 0,01 moles o un gran exceso de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o una cantidad equimolar o un gran exceso de una base, preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de calcio, actúen sobre el mismo; reducción química usando un complejo de haluro metálico o similar; o reducción catalítica usando un catalizador de paladio-carbono, un catalizador de níquel Raney o similar.
[0261] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) y los productos intermedios del mismo pueden aislarse y purificarse cada uno fácilmente mediante un enfoque de separación y purificación conocido en la técnica. Los ejemplos de un enfoque de este tipo pueden incluir concentración, concentración a presión reducida, extracción con disolvente, recristalización, reprecipitación, cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa, cromatografía en columna y cromatografía preparativa en capa fina.
[0263] Cuando el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) tiene isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros o isómeros rotacionales, cualquiera de estos isómeros y mezclas de los mismos también se incluyen en el compuesto. Un racemato del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o formas ópticamente activas resueltas a partir del racemato también se incluyen en el compuesto. Estos isómeros pueden obtenerse cada uno como un compuesto único mediante un método de síntesis y un método de separación (concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.) conocidos per se en la técnica.
[0265] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal del mismo puede ser cristalino. También se incluye una forma monocristalina o una mezcla polimórfica en el compuesto o la sal del mismo. Los cristales se pueden producir mediante cristalización usando un método de cristalización conocido en sí mismo en la técnica. El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o puede ser un no solvato. Ambos de ellos también están incluidos en el compuesto o la sal del mismo. Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) o similares también se incluye en el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal del mismo.
[0267] La sal del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) no está particularmente limitada siempre que la sal sea farmacéuticamente aceptable. La sal del compuesto de la presente invención significa una sal usada de forma rutinaria en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de los mismos pueden incluir sales que incluyen: cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, una sal de adición de base del grupo carboxilo; y cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, una sal de adición de ácido del grupo amino o el grupo heterocíclico básico.
[0269] Los ejemplos de la sal de adición de base incluyen: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de amonio; y sales de amina orgánica tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína y sal de N,N'-dibenciletilendiamina.
[0271] Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato y trifluoroacetato; y sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato y ptoluenosulfonato.
[0273] Como se muestra en los Ejemplos mencionados más adelante, el uso combinado del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o la sal del mismo con otro(s) agente(s) antitumoral(es) potencia el efecto antitumoral. Por otro lado, se previenen efectos adversos tales como toxicidad.
[0275] Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal del mismo y otro(s) agente(s) antitumoral(es) en combinación. En otra realización, la presente invención proporciona un agente que mejora un efecto antitumoral de otro(s) agente(s) antitumoral(es), comprendiendo el agente un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo. La presente invención también proporciona un agente que mejora un efecto antitumoral de un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) como principio activo.
[0277] Los ejemplos del/de los otro(s) agente(s) antitumoral(es) incluyen, pero no se limitan particularmente a, antimetabolitos, fármacos de direccionamiento molecular, fármacos a base de platino y fármacos a base de alcaloides vegetales.
[0279] Los ejemplos del antimetabolito incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), tegafur, tegafururacilo (por ejemplo, UFT), tegafur-gimeracilo-oteracilo (por ejemplo, TS-1), trifluridina, clorhidrato de trifluridinatipiracilo (por ejemplo, Lonsurf), gemcitabina, capecitabina y citarabina. El antimetabolito es preferiblemente 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), trifluridina, gemcitabina o capecitabina.
[0281] Los ejemplos del fármaco de direccionamiento molecular incluyen inhibidores de la familia ErbB (EGFR, Her2, Her3 y Her4), inhibidores de PI3K/AKT/mTOR e inhibidores de CDK4/6.
[0283] El inhibidor de la familia ErbB (EGFR, Her2, Her3 y Her4) es preferiblemente un inhibidor de Her2, más preferiblemente un anticuerpo anti-Her2 tal como trastuzumab, pertuzumab o trastuzumab emtansina, incluso más preferiblemente trastuzumab o trastuzumab emtansina, etc.
[0285] El inhibidor de PI3K/AKT/mTOR es un compuesto que inhibe la ruta de señalización de PI3K/AKT/mTOR. Los ejemplos de estos incluyen AZD5363, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, MK2206 y trans-3-amino-1-metil-3-[4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4-e][1,3]oxazin-2-il)fenil]-ciclobutanol. El inhibidor de PI3K/AKT/mTOR es preferiblemente AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib o taselisib.
[0287] Los ejemplos del inhibidor de CDK4/6 incluyen palbociclib y abemaciclib. El inhibidor de CDK4/6 es preferiblemente palbociclib.
[0289] Los ejemplos del fármaco a base de platino incluyen oxaliplatino, carboplatino, cisplatino y nedaplatino. El fármaco a base de platino es preferiblemente cisplatino.
[0291] Los ejemplos del fármaco a base de alcaloides vegetales incluyen inhibidores de microtúbulos tales como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y eribulina, e inhibidores de la topoisomerasa tales como irinotecán, nogitecán y etopósido. El fármaco a base de alcaloides vegetales es preferiblemente un inhibidor de microtúbulos tal como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o eribulina, más preferiblemente un inhibidor de microtúbulos a base de taxano tal como paclitaxel o docetaxel, incluso más preferiblemente paclitaxel o docetaxel, más preferiblemente paclitaxel.
[0293] El/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) son preferiblemente un antimetabolito, un fármaco de diana molecular, un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, más preferiblemente un antimetabolito, un inhibidor de la familia ErbB (EGFR, Her2, Her3 y Her4), un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR, un inhibidor de CDK4/6, un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, incluso más preferiblemente un antimetabolito, un inhibidor de Her2, un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR, un inhibidor de CDK4/6, un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, más preferiblemente un antimetabolito, un inhibidor de Her2, un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR, un inhibidor de CDK4/6, un fármaco a base de platino o un inhibidor de microtúbulos, aún más preferiblemente un antimetabolito, un inhibidor de Her2, un inhibidor de PI3K/AKT/mTOR, un inhibidor de CDK4/6, un fármaco a base de platino o un inhibidor de microtúbulos basado en taxanos, incluso más preferiblemente 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), tegafur, tegafur-uracilo (p. ej., UFT), tegafur-gimeracilo-oteracilo (p. ej., TS-1), trifluridina, clorhidrato de trifluridina-tipiracilo (p. ej., Lonsurf), gemcitabina, capecitabina, citarabina, trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, AZD5363, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, MK2206, trans-3-amino-1-metil-3-[4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4-e][1,3]oxazin-2-il)fenil]-ciclobutanol, palbociclib, abemaciclib, oxaliplatino, carboplatino, cisplatino, nedaplatino, paclitaxel o docetaxel, y aún más preferiblemente 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), trifluridina, gemcitabina, capecitabina, trastuzumab, trastuzumab emtansina, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, palbociclib, cisplatino o paclitaxel, particularmente preferiblemente capecitabina, trastuzumab o trastuzumab emtansina.
[0295] El/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) también incluye(n) preparaciones DDS de estos agentes antitumorales. Los ejemplos de la preparación de DDS de "paclitaxel" incluyen paclitaxel unido a albúmina (por ejemplo, Abraxane) y micela de paclitaxel (por ejemplo, NK105). Los ejemplos de la preparación de DDS de "cisplatino" incluyen micelas de cisplatino (por ejemplo, NC-6004).
[0297] En este contexto, en la presente memoria descriptiva, el término “HER2” incluye HER2 de mamífero humano o no humano y es preferiblemente HER2 humano. El término “HER2” también incluye isoformas.
[0299] El cáncer diana según la presente invención no está particularmente limitado dentro de un intervalo que produce un efecto de potenciación de un efecto antitumoral, y es preferiblemente cáncer sobre el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o la sal de la misma ejerce un efecto antitumoral, más preferiblemente tumor maligno que implica HER2. En este contexto, los ejemplos del "tumor maligno que implica HER2" incluyen tumor maligno en el que la deleción, supresión y/o inhibición funcional de HER2 conduce a la reducción de la incidencia, remisión de síntomas, alivio y/o curación completa.
[0301] Ejemplos de un tumor maligno de este tipo es preferiblemente un tumor maligno que tiene sobreexpresión de HER2, amplificación génica de HER2 o mutación de HER2. Los ejemplos del "tumor maligno" dirigido incluyen, pero no se limitan particularmente a, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar o de conducto biliar, cáncer biliar, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcoma de huesos o tejidos blandos, cáncer de sangre, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y mesotelioma. El tumor maligno es preferiblemente cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar o de conducto biliar, cáncer biliar, cáncer de vejiga o cáncer de colon, más preferiblemente cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer biliar, cáncer de ovario o cáncer de pulmón, incluso más preferiblemente cáncer de mama o cáncer de estómago.
[0303] Para el uso del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o la sal de la misma y otro(s) agente(s) antitumoral(es) como medicamento, pueden adoptarse diversas formas de dosificación, si es necesario, que contienen portadores farmacéuticos de acuerdo con los fines profilácticos o terapéuticos. La forma puede ser, por ejemplo, cualquiera de agentes orales, inyecciones, supositorios, pomadas y parches. Cada una de estas formas de dosificación se puede producir mediante un método de formulación rutinario conocido por los expertos en la técnica.
[0305] El programa de administración del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o la sal de la misma y el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) se selecciona apropiadamente dentro de un intervalo en el que cada principio activo ejerce un efecto antitumoral. Estos principios activos se administran simultáneamente o por separado de manera escalonada. En el caso de administrar por separado estos principios activos, cualquiera de los principios activos puede administrarse primero.
[0307] El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) o la sal de la misma y el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) pueden prepararse en una pluralidad de formulaciones que comprenden respectivamente los principios activos o pueden prepararse juntos en una formulación, basándose en la forma farmacéutica de cada principio activo, o el programa de administración. Además, las respectivas preparaciones pueden producirse y distribuirse juntas en un paquete adecuado para uso combinado, o pueden producirse y distribuirse en paquetes independientes.
[0308] Se usan diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas usadas de manera rutinaria como materiales farmacéuticos como portadores farmacéuticos. Una preparación sólida se complementa con un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente de recubrimiento o similares, y una preparación líquida se complementa con un disolvente, un solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un ajustador de pH o un amortiguador, un agente calmante o similares. Si es necesario, también pueden usarse aditivos farmacéuticos tales como un antiséptico, un antioxidante, un colorante, un corrector y un estabilizador.
[0309] Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina y silicato de calcio. Los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, jarabe de maltosa en polvo e hipromelosa.
[0310] Los ejemplos del desintegrante incluyen glicolato de almidón de sodio, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado.
[0311] Los ejemplos del lubricante incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, ácido esteárico y estearilfumarato de sodio.
[0312] Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, hipromelosa y sacarosa.
[0313] Los ejemplos del disolvente incluyen agua, propilenglicol y solución salina.
[0314] Los ejemplos del solubilizante incluyen polietilenglicol, etanol, a-ciclodextrina, macrogol 400 y polisorbato 80. Los ejemplos del agente de suspensión incluyen carragenina, celulosa cristalina-carmelosa de sodio y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno.
[0315] Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerina y cloruro de potasio.
[0316] Los ejemplos del ajustador de pH o el tampón incluyen citrato de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, y dihidrogenofosfato de sodio.
[0317] Los ejemplos del agente calmante incluyen clorhidrato de procaína y lidocaína.
[0318] Los ejemplos del antiséptico incluyen p-hidroxibenzoato de etilo, cresol y cloruro de benzalconio.
[0319] Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico y vitamina E natural.
[0320] Los ejemplos del colorante incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, Food Blue n.° 1 y clorofila de cobre. Los ejemplos del corrector incluyen aspartamo, sacarina, sucralosa, l-mentol y sabor a menta.
[0321] Los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio, edetato de sodio, ácido eritórbico, óxido de magnesio y dibutilhidroxitolueno.
[0322] Una preparación sólida oral puede prepararse usando un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un corrector o similares y produciendo comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas o similares mediante un método de rutina.
[0323] Una inyección puede prepararse usando un ajustador de pH, un amortiguador, un estabilizador, un agente de tonicidad, un anestésico local o similares y produciendo inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas mediante un método de rutina.
[0324] La cantidad del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal del mismo que se va a contener en cada forma farmacéutica unitaria descrita anteriormente varía por los síntomas de un paciente para recibir esto o por la forma farmacéutica, etc., y es generalmente deseable desde 0,05 hasta 1000 mg para agentes orales, desde 0,01 hasta 500 mg para inyecciones, o desde 1 hasta 1000 mg para supositorios, por forma farmacéutica unitaria.
[0325] La relación entre el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal de la misma y otro agente antitumoral contenido no está particularmente limitada dentro de un intervalo que ejerce un efecto de potenciación de un efecto antitumoral. El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal del mismo puede usarse a de 0,001 a 100 mol por 1 mol de otro agente antitumoral.
[0327] La dosis diaria del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o la sal del mismo que tiene la forma famacéutica difiere por los síntomas, peso corporal, edad, sexo, etc., del paciente y no puede generalizarse. La dosis diaria puede ser normalmente desde 0,05 hasta 5000 mg, preferiblemente desde 0,1 hasta 1000 mg, del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina en un adulto (peso corporal: 50 kg), y esta dosis se administra preferiblemente una vez al día o en aproximadamente dos o tres porciones divididas por día.
[0329] La dosis diaria del/de los otro(s) agente(s) antitumoral(es) que tiene(n) la forma farmacéutica difiere según el tipo de agente antitumoral usado, la formulación del mismo, los síntomas, peso corporal, edad, sexo, etc., del paciente y no puede generalizarse. La dosis diaria puede ser normalmente, por ejemplo, desde 0,05 hasta 5000 mg, preferiblemente desde 0,1 hasta 1000 mg, del compuesto en un adulto (peso corporal: 50 kg), y esta dosis puede administrarse preferiblemente una vez al día o en aproximadamente dos o tres porciones divididas por día.
[0330] Alternativamente, la dosis diaria del/de los otro(s) agente(s) antitumoral(es) que tiene(n) la forma farmacéutica puede ser, por ejemplo, una dosis de desde el 10 hasta el 100%, preferiblemente desde el 50 hasta el 100%, más preferiblemente del 100%, de la dosis recomendada del/de los(s) agente(s) antitumoral(es) que se administrarán solos.
[0332] En la presente invención, la "dosis recomendada" se determina mediante un ensayo clínico o similar y es una dosis que produce el máximo efecto terapéutico dentro de un intervalo seguro para poder usar sin desarrollar efectos adversos graves. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen dosis aprobadas, recomendadas o aconsejadas por instituciones públicas tales como la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y descritas en prospectos, formularios de entrevista, directrices para el tratamiento o similares. Se prefiere una dosis aprobada por cualquiera de las instituciones públicas PMDA, FDA y EMA.
[0334] La presente invención también se refiere a una preparación de kit que comprende el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la presente invención o la sal de la misma, y una instrucción de uso que indica que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la presente invención o la sal de la misma se usa en administración combinada con otro(s) agente(s) antitumoral(es) a un paciente con cáncer. En este contexto, la "instrucción de uso" puede ser cualquier instrucción de uso que indique la dosis y preferiblemente recomienda la dosis, independientemente de la presencia o ausencia de poder vinculante legal. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen prospectos y folletos. La preparación de kit que comprende la instrucción de uso puede ser una preparación de kit con la instrucción de uso impresa o unida a un paquete, o puede ser una preparación de kit con la instrucción de uso incluida junto con el agente antitumoral en un paquete.
[0336] Ejemplos
[0338] A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá con mayor detalle específicamente con referencia a los Ejemplos de Síntesis y los Ejemplos.
[0340] Ejemplo de Síntesis
[0342] Se usaron diversos tipos de reactivos en los ejemplos de síntesis que estaban disponibles comercialmente a menos que se especifique lo contrario. Se usó Purif-Pack(R) SI fabricado por Moritex Corp., KP-Sil(R) Silica Prepacked Column fabricado por Biotage Japan Ltd., o HP-Sil(R) Silica Prepacked Column fabricado por Biotage Japan Ltd. en la cromatografía en columna de gel de sílice.
[0344] Se usó Purif-Pack(R) NH fabricado por Moritex Corp. o KP-NH(R) Prepacked Column fabricado por Biotage Japan Ltd. en la cromatografía en columna de gel de sílice básica.
[0346] Se usó Kieselgel(TM) 60F254, art. 5744 fabricado por Merck KGaA o la placa de gel de sílice NH260F254 fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. en la cromatografía preparativa de capa fina.
[0348] Los espectros de RMN se midieron usando AL400 (400 MHz; JEOL Ltd.), espectrómetro Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) o espectrómetro Inova 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado con sonda OMNMR (Protasis Corp.) y usando tetrametilsilano como estándar interno en el caso de contener tetrametilsilano en un disolvente deuterado y un disolvente de RMN como estándar interno en otros casos. Los valores 5 totales se indicaron mediante ppm.
[0350] La reacción de microondas se llevó a cabo usando Discover S class fabricado por CEM Corp.
[0352] Los espectros LCMS se midieron usando ACQUITY SQD (tipo cuadrupolo) fabricado por Waters Corp. en las siguientes condiciones: Columna: YMC-Triart C18 fabricado por YMC c O., Ltd., 2,0 X 50 mm, 1,9 |jm Detección MS: ESI positivo
[0353] Detección UV: 254 y 210 nm
[0354] Velocidad de flujo de la columna: 0,5 mL/min
[0355] Fase móvil: agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)
[0356] Volumen de inyección: 1 |<j>L
[0357] Gradiente (tabla 1)
[0358] Tiempo (min) Agua Acetonitrilo
[0360] 0 95 5
[0362] 0,1 95 5
[0364] 2,1 5 95
[0365] 3,0 DETENER
[0366] La purificación por HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un sistema preparativo fabricado por Waters Corp. en las siguientes condiciones:
[0367] Columna: YMC-Actus Triart C18 fabricado por YMC Co., Ltd., 20 * 50 mm, 5 jm y YMC-Actus Triart C18 fabricado por YMC Co., Ltd., 20 * 10 mm, 5 jm conectados para su uso
[0368] Detección UV: 254 nm
[0369] Detección MS: ESI positivo
[0370] Velocidad de flujo de la columna: 25 mL/min
[0371] Fase móvil: agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)
[0372] Volumen de inyección: 0,1 a 0,5 mL
[0373] Los significados de las abreviaturas son los siguientes:
[0374] s: singlete
[0375] d: doblete
[0376] t: triplete
[0377] q: cuartete
[0378] dd: doblete doble
[0379] dt: triplete doble
[0380] td: doblete triple
[0381] tt: triplete triple
[0382] ddd: doblete doble doble
[0383] ddt: triplete doble doble
[0384] dtd: doblete doble triple
[0385] tdd: doblete triple doble
[0386] m: multiplete
[0387] a: ancho
[0388] sa: singlete ancho
[0389] DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
[0390] CDCI<3>: cloroformo deuterado
[0391] CD<3>OD: metanol deuterado
[0392] THF: tetrahidrofurano
[0393] DMF: N,N-dimetilformamida
[0394] DMA: N,N-dimetilacetamida
[0395] NMP: 1 -metil-2-pirrolidinona
[0396] DME: etilenglicol dimetil éter
[0397] DMSO: dimetilsulfóxido
[0398] TFA: ácido trifluoroacético
[0399] WSC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
[0400] HATU: hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminio DIPEA: diisopropiletilamina
[0401] Boc: grupo terc-butoxicarbonilo
[0402] dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
[0403] Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-M)piperidm-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0406]
[0408] (Etapa 1) Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0409] Se disolvió (S)-N-Boc-3-piperidinol (20 g) en tolueno (100 ml). Se añadieron a la disolución trietilamina (21 ml) y cloruro de metanosulfonilo (9,2 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y después se añadieron a la misma acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida obteniendo 26,8 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
[0410] (Etapa 2) Síntesis de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo
[0411] Se suspendieron 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (14,6 g) sintetizada mediante el método descrito en el folleto de la publicación internacional n.° Wo 2007/126841,3-(metilsulfoniloxi)piperidin-1 -carboxilato de (S)-tercbutilo (25 g) obtenido en el (Etapa 1) y carbonato de potasio (69 g) en DMA (150 mL), y la suspensión se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (300 ml) a la misma y se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y después se secó obteniendo 26,9 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0412] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 446,2
[0413] Ejemplo de Referencia 2 Síntesis del ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxMico
[0416]
[0418] Se disolvieron 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (2 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, 2-dietilaminoetanol (3 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (158 mg) en NMP (20 ml). Después de purgar el sistema con monóxido de carbono, la disolución se calentó a 120°C. La disolución se agitó durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) a la misma, después se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (6 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de añadir agua, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó obteniendo 1,26 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
[0419] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 363,1
[0420] Ejemplo de Referencia 3 Síntesis de ácido (R)-1-(1-acriloNpiperidm-3-N)-4-ammo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
[0423]
[0425] A ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 g) obtenido en el ejemplo de referencia 2, se le añadió ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación, el disolvente se retiró con un evaporador. Se añadieron cloroformo (140 ml) y trietilamina (25 ml) al residuo, y la mezcla se enfrió en hielo, seguido de la adición de cloruro de acriloílo (2,23 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y, a continuación, el disolvente se retiró con un evaporador. Al residuo, se añadió ácido fórmico hasta ajustar a pH 3,0, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida obteniendo 8,93 g del compuesto del título como un sólido blanco-marrón.
[0426] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 317,3
[0427] Ejemplo de Referencia 4 Síntesis de ácido (R)-4-ammo-1-(1-(terc-butNoxicarbonN)pirroNdm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
[0430]
[0432] (Etapa 1) Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0433] Se disolvió (S)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol (935 mg) en cloroformo (15 mL). A la disolución, se añadieron trietilamina (1,04 mL) y cloruro de metanosulfonilo (467 ^L) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida obteniendo 1,3 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 266,1
[0434] (Etapa 2) Síntesis de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo
[0435] Se suspendieron 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (20,0 g) sintetizada mediante el método descrito en el folleto de la publicación internacional n.° WO 2007/126841,3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-tercbutilo (23 g) obtenido en el (Etapa 1) y carbonato de potasio (32 g) en DMA (200 mL), y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (400 ml) a la misma y se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y después se secó obteniendo 23,5 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálida.
[0436] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 431,0
[0437] (Etapa 3) Síntesis de ácido (R)-4-ammo-1-(1-(terc-butNoxicarbonN)pirroNdm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico
[0438] Se disolvieron 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (2,0 g) obtenido en la (Etapa 2), 2-dietilaminoetanol (3,1 mL) y Pd(PPh3)2Cl2 (163 mg) en NMP (20 mL). Después de purgar el sistema con monóxido de carbono, la disolución se calentó hasta 120 °C. La disolución se agitó durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) a la misma, después se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (6 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de añadir agua, la capa acuosa se lavó con cloroformo y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó obteniendo 1,35 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
[0439] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 349,1
[0440] Ejemplo de Referencia 5 Síntesis de ácido (R)-1-(1-acriloNpirroNdm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-carboxílico
[0443]
[0445] A ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (1,0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 4, se le añadió ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación, el disolvente se retiró con un evaporador. Se añadieron cloroformo (28 ml) y trietilamina (1,5 ml) al residuo, y la mezcla se enfrió en hielo, seguido de la adición de cloruro de acriloílo (0,21 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y, a continuación, el disolvente se retiró con un evaporador. Al residuo, se añadió ácido fórmico hasta ajustar a pH 3,0, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida obteniendo 0,859 g del compuesto del título como un sólido blanco-marrón.
[0446] Valor de la propiedad física: m/z[M+H]+ 303,3
[0447] Ejemplo de Síntesis 1 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0448] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético
[0449] Según el método descrito en el folleto de la publicación internacional n.° WO 2012/058134, se añadió NMP (10 mL) a malonato de dietilo (2,4 g). Después, la disolución se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidruro de sodio (960 mg) a la misma. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y entonces, se añadió 1-bromo-2-fluoro-4metil-5-nitrobenceno (2,34 g) a la misma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 3,13 g de un aceite incoloro. A continuación, se añadieron metanol (30 ml) y una disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico (7,5 ml) al aceite obtenido, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó obteniendo 1,18 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0451] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0453] Se disolvió ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético (1,15 g) obtenido en la (Etapa 1) en diclorometano (20 ml). A la disolución, se añadieron cloruro de oxalilo (0,426 mL) y DMF (0,0653 mL) bajo enfriamiento con hielo, y luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración de la disolución, se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se concentró de nuevo. El aceite de color marrón claro obtenido se disolvió en cloroformo (30 ml). A la disolución, se añadió una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (10,5 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La disolución se concentró y el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con agua. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y, a continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (1,15 g) como un sólido amarillo.
[0455] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2-bromo-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0457] A 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (300 mg) obtenida en la (Etapa 2), se añadieron etanol (3 mL) y agua (3 mL), y después, se añadieron cloruro de amonio (300 mg) y polvo de hierro (300 mg). La disolución se calentó hasta 70 °C, se agitó durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite para retirar el hierro. Se añadió acetato de etilo al filtrado para la extracción. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 200 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0459] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 1
[0461] Se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (50 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-2-bromo-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (64 mg) obtenido en (etapa 3) mediante la adición de DMF (1 mL) y DIPEA (0,055 mL). A continuación, se añadió HATU (90 mg) a la disolución. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)), se concentró y después se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se secó usando sulfato de sodio anhidro y se concentró. Después, el residuo obtenido se suspendió en acetato de etilohexano y la suspensión se filtró obteniendo 58 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0463] Ejemplo de Síntesis 2 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0465] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético
[0467] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 952 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (1,00 g) en lugar de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0469] (Etapa 2) Síntesis de 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0471] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 1,03 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando ácido 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético (922 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético.
[0473] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-5-cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0475] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 720 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando 2-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,03 g) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0477] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 2
[0478] De acuerdo con la (Etapa 4) del Ejemplo de Síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (66,5 mg) y 2-(4-amino-5-doro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (95,3 mg) obtenidos en la (Etapa 3) mediante la adición de DMSO (0,665 mL) y DIPEA (73,2|jL). A continuación, se añadió HATU (240 mg) a la disolución obteniendo 56,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco.Ejemplo de Síntesis 3 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0479] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético
[0480] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 1,23 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando 2-cloro-4-fluoro-3-metil-1-nitrobenceno (1,00 g) en lugar de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0481] (Etapa 2) Síntesis de 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0482] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 900 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando ácido 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)acético (1,23 g) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético.
[0483] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0484] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 590 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando 2-(3-cloro-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (900 mg) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0485] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 3
[0486] De acuerdo con la (Etapa 4) del Ejemplo de Síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (66,5 mg) y 2-(4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (95,3 mg) obtenidos en la (Etapa 3) mediante la adición de DMSO (0,665 mL) y DIPEA (73,2<j>L). A continuación, se añadió HATU (240 mg) a la disolución para obtener 78,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco.Ejemplo de Síntesis 4 Síntesis de (R)-1-(1-acrNoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetM)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0487] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida
[0488] El ácido 3-metil-4-nitrofenilacético (50 mg) se disolvió mediante la adición de DMF (1,3 ml), DIEPA (0,13 ml) y una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (0,38 ml). A continuación, se añadió HATU (145 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 50 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.(Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0489] Se disolvió N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida (50 mg) obtenida en la (Etapa 1) en metanol (2,2 mL). A continuación, se añadió a la disolución Pd al 10% sobre carbono (5 mg). Se agitó la mezcla durante la noche en una atmósfera de hidrógeno y después se filtró a través de Celite para eliminar Pd sobre carbono. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida obteniendo 40 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.(Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 4
[0490] Se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (9,2 mg) obtenido en la (Etapa 2) mediante la adición de DMF (0,2 mL) y DIPEA (20 j L). A continuación, se añadió HATU (18 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió DMSO (1 mL) a la misma, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 3,4 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0491] Ejemplo de Síntesis 5 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0492] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(4-nitronaftalen-1-il)acetamida
[0493] Se disolvió ácido 1-naftilacético (500 mg) en DMF. A continuación, se añadió a la disolución una disolución 2,0 M de dietilamina en THF (2,7 ml), DIPEA (1,4 ml) y HATU (1,3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió ácido sulfúrico (5 ml) al residuo obtenido, y la disolución se enfrió a 0°C. Luego, se añadió ácido nítrico fumante (1 ml) gota a gota a la misma. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y entonces, la disolución se añadió a una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se neutralizó, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 310 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0495] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-aminonaftalen-1-il)-N,N-dimetilacetamida
[0497] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 18 mg del compuesto del título como un aceite incoloro usando N,N-dimetil-2-(4-nitronaftalen-1-il)acetamida (20 mg).
[0499] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 5
[0501] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,9 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-aminonaftalen-1-il)-N,N-dimetilacetamida (11 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0503] Ejemplo de Síntesis 6 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0505] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0507] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 890 mg del compuesto del título como un aceite marrón usando ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)acético (980 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0509] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0511] A 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,4 g) obtenida en la (Etapa 1), se le añadieron etanol (14 mL) y agua (14 mL), y después, se añadieron cloruro de amonio (1,4 g) y polvo de hierro (1,4 g). La disolución se calentó hasta 70 °C, se agitó durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite para retirar el hierro. Se añadió acetato de etilo al filtrado para la extracción. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 1,1 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0513] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 6
[0515] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 6,0 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (25 mg) y 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (25 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0517] Ejemplo de Síntesis 7 Síntesis de (R)-1-(1-acrNoilpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetM)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0519] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0521] De acuerdo con el método de síntesis descrito en European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, se obtuvieron 480 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 3-metoxi-4-nitrobenzaldehído (510 mg) en lugar de 4-nitrobenzaldehído.
[0523] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida
[0525] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 450 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (480 mg) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0527] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 7
[0529] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 18 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) y 2-(4-amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (29 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0530] Ejemplo de Síntesis 8 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0531] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2-doro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0532] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 220 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético (220 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0533] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0534] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 180 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (220 mg) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0535] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 8
[0536] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 13,5 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0537] Ejemplo de Síntesis 9 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0538] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2-cloro-5-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0539] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 388 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-4-nitrofenil)acético (350 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0540] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2-cloro-5-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida
[0541] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 340 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-cloro-5-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (388 mg) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0542] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 9
[0543] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 17,5 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-cloro-5-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0544] Ejemplo de Síntesis 10 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0545] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)acético
[0546] Según el método descrito en el folleto de la publicación internacional n.° WO 2012/058134, se añadió NMP (30 mL) a malonato de dietilo (1,0 g). Después, la disolución se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidruro de sodio (380 mg) a la misma. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y entonces, se añadió 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno (690 mg) a la misma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 1,20 g de un aceite incoloro. A continuación, se añadieron metanol (10 ml) y una disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico (2,5 ml) al aceite obtenido, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó obteniendo 610 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0547] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0548] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 600 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)acético (610 mg) en lugar de ácido 3-metil-4nitrofenilacético.
[0549] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2-fluoro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0550] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 540 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-fluoro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (600 mg) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0551] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 10
[0552] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 7,3 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-fluoro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 3).
[0553] Ejemplo de Síntesis 11 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0554] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2-cloro-3-metoxi-4-nitrofenil)acético
[0555] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10, se obtuvieron 710 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 2-cloro-1-fluoro-3-metoxi-4-nitrobenceno (800 mg) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0556] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2-cloro-3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0557] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 110 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2-cloro-3-metoxi-4-nitrofenil)acético (100 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0558] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2-cloro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida
[0559] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 95 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-cloro-3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (110 mg) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0560] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 11
[0561] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 6,9 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-cloro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 3).
[0562] Ejemplo de Síntesis 12 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetN)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0563] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)acético
[0564] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10, se obtuvieron 800 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1,2-difluoro-3-metil-4-nitrobenceno (560 mg) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0565] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0566] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 290 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)acético (260 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0567] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0568] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 230 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-fluoro-3-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (290 mg) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0569] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 12
[0570] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 3).
[0571] Ejemplo de Síntesis 13 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetM)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0572] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)acético
[0573] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10, se obtuvieron 1,12 g del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1-fluoro-2,3-dimetil-4-nitrobenceno (1,2 g) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0574] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0575] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 1,30 g del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)acético (1,12 g) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0576] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0577] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 1,03 g del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,26 g) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0578] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 13
[0579] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 48 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (40 mg) y 2-(2,3-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (31 mg) obtenidos en la (Etapa 3).
[0580] Ejemplo de Síntesis 14 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetN)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0581] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)acético
[0582] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10, se obtuvieron 1,10 g del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1,2-difluoro-3-metoxi-4-nitrobenceno (1,0 g) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0583] (Etapa 2) Síntesis de 2-(2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0584] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 120 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)acético (100 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0585] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida
[0586] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 100 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (120 mg) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0587] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 14
[0588] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,9 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 3).
[0589] Ejemplo de Síntesis 15 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0590] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0591] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 450 mg de 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida como un aceite amarillo usando ácido 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acético (420 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético. A continuación, se añadieron DMF (4,5 ml) y carbonato de potasio (250 mg) a la 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida obtenida (200 mg), y se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (270 mg) a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 155 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0592] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-(difluorometoxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida
[0593] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 120 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (155 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0594] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 15
[0595] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 13,5 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-(difluorometoxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0596] Ejemplo de Síntesis 16 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetN)-2- (fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0597] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-(fluorometoxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0598] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 450 mg de 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida como un aceite amarillo usando ácido 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acético (420 mg) en lugar de ácido 3- metil-4-nitrofenilacético. A continuación, se añadieron DMF (4,5 ml) y carbonato de potasio (370 mg) a la 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida obtenida (200 mg), y se añadió bromofluorometano (200 mg) a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 145 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0599] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-(fluorometoxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida
[0600] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 110 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-(fluorometoxi)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (145 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0601] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 16
[0602] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 14,5 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-(fluorometoxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0603] Ejemplo de Síntesis 17 Síntesis de (R)-1-(1-acrNoNpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0604] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0605] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 440 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(3-bromo-4-nitrofenil)acético (430 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0606] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0607] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 80 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (100 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0608] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 17
[0609] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 2,10 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0610] Ejemplo de Síntesis 18 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0611] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético
[0612] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10, se obtuvieron 275 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenceno (500 mg) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0614] (Etapa 2) Síntesis de 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0616] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 205 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético (234 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0618] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0620] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 150 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 2-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (205 mg) obtenida en la (Etapa 2) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0622] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 18
[0624] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtenidos en la (Etapa 3) mediante la adición de DMSO (0,2 mL) y DIPEA (20|jL). A continuación, se añadió HATU (50 mg) a la disolución obteniendo 2,34 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0626] Ejemplo de Síntesis 19 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetMamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0628] (Etapa 1) Síntesis de 1-cloro-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno
[0630] Se disolvió 1-cloro-2-fluoro-4-metilbenceno (1,00 g) en TFA (10 ml). La disolución se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (5,0 ml) a la misma. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y entonces, la disolución se añadió a una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se neutralizó, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 1,31 g del compuesto del título como un sólido blanco.
[0632] (Etapa 2) Síntesis de ácido 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)acético
[0634] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 440 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1-cloro-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno (500 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0636] (Etapa 3) Síntesis de 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0638] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 149 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando ácido 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)acético (230 mg) obtenido en la (Etapa 2) en lugar de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético.
[0640] (Etapa 4) Síntesis de 2-(4-amino-2-cloro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0642] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 170 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando 2-(2-cloro-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (149 mg) obtenida en la (Etapa 3) en lugar de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0644] (Etapa 5) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 19
[0646] De acuerdo con la (Etapa 4) del Ejemplo de Síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-cloro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtenidos en la (Etapa 4) mediante la adición de DMSO (0,2 mL) y DIPEA (20<j>L). A continuación, se añadió HATU (50 mg) a la disolución obteniendo 3,39 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0648] Ejemplo de Síntesis 20 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0650] (Etapa 1) Síntesis de 1,4-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno
[0651] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 19, se disolvió 1,4-dicloro-2-fluorobenceno (1,00 g) en lugar de 1-cloro-2-fluoro-4-metilbenceno en TFA (10 mL). A la disolución, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y, a continuación, la disolución se añadió a una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó obteniendo 1,30 g del compuesto del título como un sólido blanco.
[0652] (Etapa 2) Síntesis de ácido 2-(2,5-didoro-4-nitrofenM)acético
[0653] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 423 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 1,4-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno (500 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitrobenceno.
[0654] (Etapa 3) Síntesis de 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0655] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 150 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido usando ácido 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)acético (250 mg) obtenido en la (Etapa 2) en lugar de ácido 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)acético.
[0656] (Etapa 4) Síntesis de 2-(4-amino-2,5-diclorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0657] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 160 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando 2-(2,5-dicloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (150 mg) obtenida en la (Etapa 3) en lugar de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0658] (Etapa 5) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 20
[0659] De acuerdo con la (Etapa 4) del Ejemplo de Síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2,5-diclorofenil)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtenidos en la (Etapa 4) mediante la adición de DMSO (0,2 mL) y DIPEA (20|jL). A continuación, se añadió HATU (50 mg) a la disolución obteniendo 0,89 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0660] Ejemplo de Síntesis 21 Síntesis de carbamato de (R)-4-(1-(1-acrMoNpiperidin-3-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)fenildimetMo
[0661] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-hidroxifenN)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0662] Se disolvió ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 3 añadiendo DMF (4,5 mL), 4-aminofenol (17 mg) y DIPEA (50 j L). A continuación, se añadió HATU (55 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 25 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0663] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 21
[0664] A (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1), se le añadieron carbonato de potasio (10 mg) y acetonitrilo (250 j l) para preparar una suspensión. A continuación, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (8 mg) a la misma. Se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas y después se añadieron cloroformo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 2,62 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0665] Ejemplo de Síntesis 22 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-ciclopropil-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0666] (Etapa 1) Síntesis de 2-ciclopropil-4-fluoro-1-nitrobenceno
[0667] Se suspendieron 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (1,22 g), fosfato de potasio (4,12 g) y ácido ciclopropilborónico en tolueno (15 mL). A la suspensión, se le añadieron agua (0,75 ml), acetato de paladio (0,062 mg) y triciclohexilfosfina (155 mg), y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y, a continuación, se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó con agua y posteriormente se lavó con disolución salina saturada. La fase orgánica obtenida se secó usando sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y después, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice obteniendo el compuesto del título (895 mg) como un aceite marrón claro.
[0669] (Etapa 2) Síntesis de ácido 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)acético
[0671] El compuesto del título (845 mg) se obtuvo como un sólido naranja claro de la misma manera que en el enfoque de la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 10 usando 2-ciclopropil-4-fluoro-1-nitrobenceno (895 mg) en lugar de 1,2-difluoro-4-metil-5-nitrobenceno como material de partida.
[0673] (Etapa 3) Síntesis de 2-(3-cidopropM-4-nitrofenN)-N,N-dimetMacetamida
[0675] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, el compuesto del título (445 mg) se obtuvo usando ácido 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)acético (895 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0677] (Etapa 4) Síntesis de 2-(4-amino-3-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0679] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, el compuesto del título (225 mg) se obtuvo como un aceite marrón claro usando 2-(3-ciclopropil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (445 mg) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0681] (Etapa 5) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 22
[0683] De acuerdo con la (Etapa 4) del ejemplo de síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (50 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-3-ciclopropilfenil)-N,N-dimetilacetamida (51 mg) obtenida en la (Etapa 4) mediante la adición de DMF (1 mL) y DIPEA (0,055 mL). A continuación, se añadió HATU (90 mg) a la disolución obteniendo 52 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
[0685] Ejemplo de Síntesis 23 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(2-ciano-4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0687] (Etapa 1) Síntesis de 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0689] Se suspendió ácido 2-(4-aminofenil)acético (1,03 g) en THF (40 mL). A continuación, se añadió a la suspensión N-bromosuccinimida (1,27 g) a temperatura ambiente y, a continuación, se agitó la mezcla durante 1 hora. La disolución se concentró. Al residuo, se le añadió una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (17 mL) y, posteriormente, se añadió HATU (3,89 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después, la disolución se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavó con agua, luego se lavó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y posteriormente se lavó con disolución salina saturada. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (1,07 g) como un aceite amarillo pálido.
[0691] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-cianofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0693] Se disolvió 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (1,07 g) obtenida en la (Etapa 1) en DMF (10 ml). Después de purgar con nitrógeno, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (481 mg) y cianuro de zinc (977 mg) a la disolución, y la mezcla se agitó a 120°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. Se añadió a esto una disolución acuosa de amonio al 28%, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó de nuevo con una disolución acuosa de amonio al 28%, después se lavó con agua y se lavó con solución salina saturada. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (360 mg) como un sólido amarillo pálido.
[0695] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 23
[0697] De acuerdo con la (Etapa 4) del ejemplo de síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (50 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-3-cianofenil)-N,N-dimetilacetamida (48 mg) obtenida en la (Etapa 2) mediante la adición de DMF (1 mL) y DIPEA (0,055 mL). A continuación, se añadió HATU (90 mg) a la disolución obteniendo 12 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
[0699] Ejemplo de Síntesis 24 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0700] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2-ciano-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0702] Se disolvió 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (500 mg) obtenida en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 1 en DMF (5 ml). Después de purgar con nitrógeno, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (191 mg) y cianuro de zinc (390 mg) a la disolución, y la mezcla se agitó a 120°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. Se añadió a esto una disolución acuosa de amonio al 28%, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó de nuevo con una disolución acuosa de amonio al 28%, después se lavó con agua y se lavó con solución salina saturada. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (209 mg) como un sólido amarillo pálido.
[0704] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2-ciano-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0706] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 4, el compuesto del título (143 mg) se obtuvo como un sólido incoloro usando 2-(2-ciano-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (200 mg) en lugar de N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida.
[0708] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 24
[0710] De acuerdo con la (Etapa 4) del ejemplo de síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (50 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-2-ciano-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (51 mg) obtenida en la (Etapa 2) mediante la adición de DMF (1 mL) y DIPEA (0,055 mL). A la disolución, se le añadió HATU (90 mg) obteniendo 57 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino.
[0712] Ejemplo de Síntesis 25 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoilpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0714] (Etapa 1) Síntesis de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0716] Se suspendió ácido 2-(4-amino-3-fluorofenil)acético (400 mg) en una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (7 mL). A la suspensión, se añadió WSC (0,58 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (7 mL) a la misma, posteriormente se añadió HATU (1,16 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración de la disolución, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (300 mg) como un aceite marrón claro.
[0718] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 25
[0720] De acuerdo con la (Etapa 4) del ejemplo de síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (50 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (46 mg) obtenida en la (Etapa 1) mediante la adición de DMF (1 mL) y DIPEA (0,055 mL). A continuación, se añadió HATU (90 mg) a la disolución obteniendo 8,1 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
[0722] Ejemplo de Síntesis 26 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metilfenilo
[0724] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acrMoilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0726] Se disolvió ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 3 mediante la adición de DMF (4,5 mL), 4-amino-3-metilfenol (17 mg) y DIPEA (50<|j>L). A continuación, se añadió HATU (55 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 25 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0728] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 26
[0730] A (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1), se añadieron carbonato de potasio (10 mg) y acetonitrilo (250 j L) para preparar una suspensión. A continuación, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (8 mg) a la misma. Se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas y después se añadieron cloroformo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 2,62 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0731] Ejemplo de Síntesis 27 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-clorofenilo
[0732] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0733] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 41 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) y 4-amino-3-clorofenol (25 mg).
[0734] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 27
[0735] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 8,1 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
[0736] Ejemplo de Síntesis 28 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0737] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)acetamida
[0738] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 60 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(4-nitrofenil)acético (50 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0739] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0740] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)acetamida (60 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0741] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 28
[0742] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 5,22 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (7,5 mg) y 2-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamida (7,5 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0743] Ejemplo de Síntesis 29 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2-clorofenilo
[0744] (Etapa 1) Síntesis de dimetilcarbamato de 2-cloro-4-nitrofenilo
[0745] A 2-cloro-4-nitrofenol (100 mg), se le añadieron carbonato de potasio (160 mg) y acetonitrilo (3,0 ml), y se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (100 mg) a la suspensión. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 120 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0746] (Etapa 2) Síntesis de dimetilcarbamato de 4-amino-2-clorofenilo
[0747] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 95 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando dimetilcarbamato de 2-cloro-4-nitrofenilo (120 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0748] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 29
[0749] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,27 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y dimetilcarbamato de 4-amino-2-clorofenilo (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0750] Ejemplo de Síntesis 30 Síntesis de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2-metilfenil dimetilcarbamato
[0751] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 30
[0752] Se disolvió ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 3 mediante la adición de DMF (0,2 mL), 4-amino-2-metilfenol (7 mg) y DIPEA (20<|j>L). A continuación, se añadió HATU (18 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, la disolución se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 10 mg de un compuesto sólido blanco. A continuación, se añadieron carbonato de potasio (10 mg) y acetonitrilo (250 j L) al compuesto obtenido (10 mg) para preparar una suspensión. A continuación, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (12 mg) a la misma. Se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas y después se añadieron cloroformo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 3,27 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0753] Ejemplo de Síntesis 31 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-fluorofenilo
[0754] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 31
[0755] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 2,47 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-amino-3-fluorofenol (7 mg).
[0756] Ejemplo de Síntesis 32 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,3-dimetilfenilo
[0757] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 32
[0758] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 2,67 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-amino-2.3- dimetilfenol (7 mg).
[0759] Ejemplo de Síntesis 33 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)naftalen-1-ilo
[0760] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 33
[0761] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 2,60 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-aminonaftol (10 mg).
[0762] Ejemplo de Síntesis 34 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2-fluorofenilo
[0763] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 34
[0764] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 1,92 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1 -(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-amino-2-fluorofenol (7 mg).
[0765] Ejemplo de Síntesis 35 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,3-difluorofenilo
[0766] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 35
[0767] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 1,10 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-amino-2.3- difluorofenol (7 mg).
[0768] Ejemplo de Síntesis 36 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metoxifenilo
[0769] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 36
[0770] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 10,8 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (25 mg) y 4-amino-3-metoxifenol (17 mg).
[0771] Ejemplo de Síntesis 37 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-8-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)quinolin-5-ilo
[0772] (Etapa 1) Síntesis de dimetilcarbamato de 8-nitroquinolin-5-ilo
[0773] A 8-nitroquinolin-5-ol (100 mg), se le añadieron carbonato de potasio (220 mg) y acetonitrilo (2,6 ml), y se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (113 mg) a la suspensión. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 110 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0774] (Etapa 2) Síntesis de dimetilcarbamato de 8-aminoquinolin-5-ilo
[0775] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 90 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando dimetilcarbamato de 8-nitroquinolin-5-ilo (110 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0776] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 37
[0777] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 5,37 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y dimetilcarbamato de 8-aminoquinolin-5-ilo (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0778] Ejemplo de Síntesis 38 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,5-dimetilfenilo
[0779] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 38
[0780] De acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 30, se obtuvieron 8,01 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 4-amino-2.5- dimetilfenol (10 mg).
[0781] Ejemplo de Síntesis 39 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2.5- dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0782] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0783] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 110 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)acético (100 mg) en lugar de ácido 3-metil-4-nitrofenilacético.
[0784] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2,5-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0785] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 90 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2,5-dimetil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (110 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0786] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 39
[0787] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,50 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2,5-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2).
[0788] Ejemplo de Síntesis 40 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0789] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0790] De acuerdo con el método de síntesis descrito en European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, se obtuvieron 250 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído (300 mg) en lugar de 4-nitrobenzaldehído.
[0791] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida
[0792] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 185 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (250 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0793] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 40
[0794] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,22 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2).
[0795] Ejemplo de Síntesis 41 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)quinolin-8-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0796] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(8-nitroquinolin-5-il)acetamida
[0797] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 5, se obtuvieron 150 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido 2-(quinolin-5-il)acético (220 mg) en lugar de ácido 1 -naftilacético.
[0798] (Etapa 2) Síntesis de 2-(8-aminoquinolin-5-il)-N,N-dimetilacetamida
[0799] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 110 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N,N-dimetil-2-(8-nitroquinolin-5-il)acetamida (150 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2- (3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0800] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 41
[0801] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 12.8 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(8-aminoquinolin-5-il)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2).
[0802] Ejemplo de Síntesis 42 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0803] (Etapa 1) Síntesis de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0804] De acuerdo con el método de síntesis descrito en European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, se obtuvieron 420 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído (550 mg) en lugar de 4-nitrobenzaldehído.
[0805] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0806] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 320 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (420 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0807] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 42
[0808] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,3 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2).
[0809] Ejemplo de Síntesis 43 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,6-difluorofenilo
[0810] (Etapa 1) Síntesis de dimetilcarbamato de 2,6-difluoro-4-nitrofenilo
[0811] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, se obtuvieron 260 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2,6-difluoro-4-nitrofenol (200 mg) en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol.
[0812] (Etapa 2) Síntesis de dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-difluorofenilo
[0813] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 220 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2,6-difluoro-4-nitrofenil dimetilcarbamato (260 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2 (3-doro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0814] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 43
[0815] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 7,47 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-difluorofenilo (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0816] Ejemplo de Síntesis 44 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3,5-dimetilfenilo
[0817] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0818] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 30 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) y 4-amino-3,5-dimetilfenol (25 mg).
[0819] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 44
[0820] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 12 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
[0821] Ejemplo de Síntesis 45 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,6-diclorofenilo
[0822] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0823] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 20 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (30 mg) y 4-amino-2,6-diclorofenol (25 mg).
[0824] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 45
[0825] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 26, se obtuvieron 7,5 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
[0826] Ejemplo de Síntesis 46 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,6-dimetilfenilo
[0827] (Etapa 1) Síntesis de dimetilcarbamato de 2,6-dimetil-4-nitrofenilo
[0828] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, se obtuvieron 260 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2,6-dimetil-4-nitrofenol (200 mg) en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol.
[0829] (Etapa 2) Síntesis de dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-dimetilfenilo
[0830] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 210 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando dimetilcarbamato de 2,6-dimetil-4-nitrofenilo (260 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0831] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 46
[0832] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 13,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y dimetilcarbamato de 4-amino-2,6-dimetilfenilo (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0833] Ejemplo de Síntesis 47 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(dimetilamino)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0834] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-2-acetamida
[0835] De acuerdo con el método de síntesis descrito en European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, se obtuvieron 300 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 3-fluoro-4-nitrobenzaldehído (500 mg) en lugar de 4-nitrobenzaldehído.
[0836] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0837] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 240 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-N, N-dimetil-2-acetamida (300 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0838] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 47
[0839] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 10,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2).
[0840] Ejemplo de Síntesis 48 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetN)-2-vinilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0841] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(4-nitro-3-vinilfenil)acetamida
[0842] A la 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (330 mg) obtenida en la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 17, se le añadieron viniltrifluoroborato de potasio (330 mg), un complejo Pd-dppf (93 mg), DME (5,7 mL) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (2,9 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 270 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0843] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-vinilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0844] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 80 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N,N-dimetil-2-(4-nitro-3-vinilfenil)acetamida (100 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0845] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 48
[0846] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,16 mg del compuesto del título como un sólido verde usando ácido (R)-1 -(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-vinilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0847] Ejemplo de Síntesis 49 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetN)-2-etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0848] (Etapa 1) Síntesis de 2-(4-amino-3-etilfenil)-N,N-dimetilacetamida
[0849] De acuerdo con (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 80 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N,N-dimetil-2-(4-nitro-3-vinilfenil)acetamida (100 mg) obtenida en la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 48 en lugar de 2-(3-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0850] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 49
[0851] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 11,0 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-etilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 1).
[0852] Ejemplo de Síntesis 50 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0853] (Etapa 1) Síntesis de ácido 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético
[0854] Al malonato de dietilo (621 mg), se añadieron NMP (5,0 mL), hidruro de sodio (248 mg) y 2-cloro-3,4-difluoro-1-nitrobenceno (500 mg) en este orden a temperatura ambiente. La disolución se calentó hasta 100°C, se agitó durante 10 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadieron a la misma acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y disolución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 1,00 g de un aceite amarillo. A continuación, se añadieron metanol (5,0 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (2,5 ml) al aceite obtenido, y la mezcla se calentó hasta 70°C y se agitó durante 1,5 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 5 M al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó obteniendo 366 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0855] (Etapa 2) Síntesis de 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0856] El ácido 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)acético (366 mg) obtenido en la (Etapa 1) se disolvió mediante la adición de DMF (7,85 ml), DIPEA (3,14 ml) y una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (3,14 ml). A continuación, se añadió HATU (895 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y disolución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 366 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0857] (Etapa 3) Síntesis de 2-(4-amino-3-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0858] A 2-(3-cloro-2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (150 mg) obtenida en la (Etapa 2), se le añadieron THF (1,5 mL) y agua (1,5 mL), y después, se añadieron cloruro de amonio (150 mg) y polvo de hierro (150 mg). La disolución se calentó hasta 70 °C, se agitó durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite para retirar el hierro. El disolvente en el filtrado se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) obteniendo 120 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
[0859] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 50
[0860] Se disolvieron ácido (R)-1-(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y 2-(4-amino-3-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (30 mg) obtenido en la (etapa 3) mediante la adición de DMSO (0,2 mL) y DIPEA (10<|j>L). A continuación, se añadió HATU (50 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió DMSO (1 mL) a la misma, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 6,7 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0861] Ejemplo de Síntesis 51 Síntesis de (R)-1-(1-acrMoNpiperidin-3-M)-4-amino-N-(4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetN)-2-(furan-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0862] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-(furan-2-il)-4-nitrofenil)N,N-dimetilacetamida
[0863] A la 2-(3-bromo-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (50 mg) obtenida en la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 17, se le añadieron ácido 2-furilborónico (30 mg), un complejo Pd-dppf (14 mg), DME (0,9 mL) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,45 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 45 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.(Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-(furan-2-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida
[0864] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 30 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-(furan-2-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (45 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0865] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 51
[0866] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,09 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-(furan-2-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0867] Ejemplo de Síntesis 52 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(furan-3-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0868] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-(furan-3-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida
[0869] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 51, se obtuvieron 45 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando ácido 3-furilborónico (30 mg) en lugar de ácido 2-furilborónico.
[0870] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-(furan-3-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida
[0871] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 30 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-(furan-3-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida (45 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0872] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 52
[0873] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,23 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-(furan-3-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0874] Ejemplo de Síntesis 53 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(7-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0875] (Etapa 1) Síntesis de N,N-dimetil-2-(7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)acetamida
[0876] A 7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldehído (180 mg), se le añadieron diclorometano (4,6 ml), tetrabromuro de carbono (1,06 g) y trifenilfosfina (1,55 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se retiró con un evaporador. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo un aceite amarillo. A continuación, se añadió una disolución acuosa de dimetilamina al 50% (5,0 ml) al aceite obtenido, y la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche.
[0877] Después de enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, se añadieron a la misma acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y disolución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 120 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.
[0878] (Etapa 2) Síntesis de 2-(7-aminobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-N,N-dimetilacetamida
[0879] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvieron 100 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N,N-dimetil-2-(7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)acetamida (120 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0880] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 53
[0881] De acuerdo con la (Etapa 4) del Ejemplo de Síntesis 1, se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(7-aminobenzo [d][1,3]dioxol-4-il)-N,N-dimetilacetamida (20 mg) obtenidos en la (Etapa 2) mediante la adición de DMSO (0,2 mL) y Dip Ea (20<|j>L). A continuación, se añadió HATU (50 mg) a la disolución obteniendo 6,38 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0882] Ejemplo de Síntesis 54 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0883] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 54
[0884] Se disolvió ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 5 añadiendo 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 2) del ejemplo de síntesis 6, DMF (0,2 mL) y DIPEA (20 j L). A continuación, se añadió HATU (18 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió DMSO (1 mL) a la misma, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 2,8 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0885] Ejemplo de Síntesis 55 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0886] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 55
[0887] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 3,33 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-2-cloro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 11.
[0888] Ejemplo de Síntesis 56 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0889] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 56
[0890] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 2,19 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-2-fluoro-3-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 12.
[0891] Ejemplo de Síntesis 57 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0892] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 57
[0893] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 4,25 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 14.
[0894] Ejemplo de Síntesis 58 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)naftalen-1-ilo
[0895] (Etapa 1) Síntesis de dimetilcarbamato de 4-nitronaftalen-1-ilo
[0896] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo usando 4-nitronaftol en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol.
[0897] (Etapa 2) Síntesis de dimetilcarbamato de 4-aminonaftalen-1-ilo
[0898] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo usando dimetilcarbamato de 4-nitronaftalen-1-ilo obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0899] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 58
[0900] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 3,59 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (7 mg) y dimetilcarbamato de 4-aminonaftalen-1-ilo (7 mg) sintetizado en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 58.
[0901] Ejemplo de Síntesis 59 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0902] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 59
[0903] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 1,23 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 13.Ejemplo de Síntesis 60 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-vinilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0904] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 60
[0905] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 2,82 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-3-vinilfenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 48.
[0906] Ejemplo de Síntesis 61 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0907] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 61
[0908] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 5,3 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-aminonaftalen-1-il)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 5.
[0909] Ejemplo de Síntesis 62 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0910] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 62
[0911] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 54, se obtuvieron 0,90 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5 mg) y 2-(4-amino-3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (5 mg) sintetizados en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 17.
[0912] Ejemplo de Síntesis 63 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metilfenilo
[0913] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0914] Se disolvió ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 5 mediante la adición de DMF (0,2 mL), 4-amino-3-metilfenol (5,8 mg) y DIPEA (20<|j>L). A continuación, se añadió HATU (17 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 13 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0915] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 63
[0916] A (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (13 mg) obtenida en la (Etapa 1), se le añadieron carbonato de potasio (10 mg) y acetonitrilo (250 j l) para preparar una suspensión. A continuación, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (8 mg) a la misma. Se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas y después se añadieron cloroformo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 6,10 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0917] Ejemplo de Síntesis 64 Síntesis de dimetilcarbamato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-2,3-dimetilfenilo
[0918] (Etapa 1) Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxamida
[0919] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 63, se obtuvieron 10 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando 4-amino-2,3-dimetilfenol en lugar de 4-amino-3-metilfenol.
[0920] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 64
[0921] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 63, se obtuvieron 6,70 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
[0922] Ejemplo de Síntesis 65 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0923] (Etapa 1) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 65
[0924] Se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5,0 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 5 y 2-(4-amino-3-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (etapa 3) del ejemplo de síntesis 50 mediante la adición de DMSO (0,1 mL) y DIPEA (5 j L). A continuación, se añadió HATU (25 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió DMSO (1 mL) a la misma, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 3,41 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0925] Ejemplo de Síntesis 66 Síntesis de dimetilcarbamato de (R,E)-4-(4-amino-1-(1-(4-dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)naftalen-1-ilo
[0926] (Etapa 1) Síntesis de 3-(4-amino-3 ((4- ((dimetilcarbamoil)oxi)naftalen-1-il) carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
[0927] Se disolvió ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (20 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 2 añadiendo 4-aminonaftaleno-1-ildimetilcarbamato (20 mg) sintetizado en la (etapa 2) del ejemplo de síntesis 58, DMF (0,2 mL) y DIPEA (35<|j>L). A continuación, se añadió HATU (32 mg) a la disolución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 20 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0928] (Etapa 2) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 66
[0929] A 3-(4-amino-3((4-((dimetilcarbamoil)oxi)naftalen-1-il) carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg) obtenido en la (Etapa 1), se le añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente orgánico se retiró por destilación a presión reducida y, a continuación, el residuo se disolvió añadiendo ácido trans-4-dimetilaminocrotónico (5 mg), DMF (0,2 mL) y DIPEA (20 j L). A continuación, se añadió HATU (15 mg) a la disolución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió DMSO (1,0 ml) a la disolución, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 12,7 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0930] Ejemplo de Síntesis 67 Síntesis de (R)-1-(1-acrNoMpirrolidin-3-N)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetNamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0931] Se disolvieron ácido (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (5,0 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 5 y 2-(4-amino-2-cloro-5-metilfenil)-N,N-dimetilacetamida (10 mg) obtenida en la (Etapa 4) del ejemplo de síntesis 19 mediante la adición de DMSO (0,1 mL) y DIPEA (5<j>L). A continuación, se añadió HATU (25 mg) a la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió DMSO (1 mL) a la misma, y la mezcla se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)) obteniendo 5,08 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
[0932] Ejemplo de Síntesis 68 Síntesis de metil(fenil)carbamato de (R)-4-(1-(1-acriloNpirimidin-3-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metilfenilo
[0933] (Etapa 1) Síntesis de metil(fenil)carbamato de 3-metil-4-nitrofenilo
[0934] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, se obtuvieron 80 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol y usando cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoílo en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
[0935] (Etapa 2) Síntesis de metil(fenil)carbamato de 4-amino-3-metilfenilo
[0936] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando metil(fenil)carbamato de 3-metil-4-nitrofenilo (80 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0937] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 68
[0938] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 3,58 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (7,5 mg) y metil(fenil)carbamato de 4-amino-3-metilfenilo (7,5 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0939] Ejemplo de Síntesis 69 Síntesis de pirrolidin-1-carboxilato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirimidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metilfenilo
[0940] (Etapa 1) Síntesis de pirrolidin-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenilo
[0941] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, se obtuvieron 80 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol y usando cloruro de ácido 1-pirrolidincarboxílico en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
[0942] (Etapa 2) Síntesis de pirrolidin-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenilo
[0943] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando pirrolidin-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenilo (80 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0944] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 69
[0945] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 3,66 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (7,5 mg) y pirrolidin-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenilo (7,5 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0946] Ejemplo de Síntesis 70 Síntesis de piperidin-1-carboxilato de (R)-4-(1-(1-acriloilpirimidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamido)-3-metilfenilo
[0947] (Etapa 1) Síntesis de piperidin-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenilo
[0948] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 29, se obtuvieron 70 mg del compuesto del título como un sólido amarillo usando 3-metil-4-nitrofenol (50 mg) en lugar de 2-cloro-4-nitrofenol y usando cloruro de ácido 1-piperidincarboxílico en lugar de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
[0949] (Etapa 2) Síntesis de pirrolidin-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenilo
[0950] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando piperidin-1-carboxilato de 3-metil-4-nitrofenilo (70 mg) obtenido en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0951] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 70
[0952] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,05 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (7,5 mg) y pirrolidin-1-carboxilato de 4-amino-3-metilfenilo (7,5 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0953] Ejemplo de Síntesis 71 Síntesis de (R)-1-(1-acriloMpiperidin-3-M)-4-amino-N-(2-metil-4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-M)etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0954] (Etapa 1) Síntesis de 2-(3-metil-4-nitrofenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona
[0955] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 55 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando pirrolidina en lugar de una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF.
[0956] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona
[0957] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 2-(3-metil-4-nitrofenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona (55 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0958] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 71
[0959] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 3,49 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(pirrolidin-1-il)etanona (10 mg) obtenidos en (Etapa 2).
[0960] Ejemplo de Síntesis 72 Síntesis de (R)-1-(1-acriloMpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-metoxi(metil)amino-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0961] (Etapa 1) Síntesis de N-metoxi-N-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida
[0962] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 55 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N-metoxi-N-metilamina en lugar de una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF.
[0963] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-metilfenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
[0964] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N-metoxi-N-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)acetamida (55 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0965] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 72
[0966] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 4,43 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-metilfenil)-N-metoxi-N-metilacetamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0967] Ejemplo de Síntesis 73 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetM)-2-metilfenM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0968] (Etapa 1) Síntesis de 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(3-metil-4-nitrofenil)etanona
[0969] De acuerdo con la (Etapa 1) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 55 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 3-hidroxiazetidina en lugar de una disolución 2,0 M de dimetilamina en THF.
[0970] (Etapa 2) Síntesis de 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona
[0971] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(3-metil-4-nitrofenil)etanona (55 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0972] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 73
[0973] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 8,14 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 2-(4-amino-3-metilfenil)-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0974] Ejemplo de Síntesis 74 Síntesis de (R)-1-(1-acriloNpiperidin-3-N)-4-amino-N-(4-(3,3-dimetMureido)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0975] (Etapa 1) Síntesis de 1,1-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)urea
[0976] Se disolvió 3-metil-4-nitroanilina (100 mg) añadiendo DMF (3,3 mL) y DIPEA (170<|j>L). A continuación, se añadió a la disolución cloruro de diclorometileno metiliminio (125 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 140 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0977] (Etapa 2) Síntesis de 3-(4-amino-3-metilfenil)-1,1-dimetilurea
[0978] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 120 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando 1,1-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)urea (140 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0979] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 74
[0980] De acuerdo con (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 6,50 mg del compuesto del título como un sólido marrón usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y 3-(4-amino-3-metilfenil)-1,1-dimetilurea (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0981] Ejemplo de Síntesis 75 Síntesis de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-metil-4-(pirrolidin-1-carboxamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0982] (Etapa 1) Síntesis de N-(3-metil-4-nitrofenil)pirrolidin-1-carboxamida
[0983] Se disolvió 3-metil-4-nitroanilina (30 mg) añadiendo DMF (2,0 ml) e hidruro de sodio (60%) (12 mg). A continuación, se añadió a la disolución cloruro de ácido 1-pirrolidincarboxílico (25 j L). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 30 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0984] (Etapa 2) Síntesis de N-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidin-1-carboxamida
[0985] De acuerdo con la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6, se obtuvieron 25 mg del compuesto del título como un aceite amarillo usando N-(3-metil-4-nitrofenil)pirrolidin-1-carboxamida (30 mg) obtenida en la (Etapa 1) en lugar de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[0986] (Etapa 3) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 75
[0987] De acuerdo con la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 4, se obtuvieron 6,53 mg del compuesto del título como un sólido blanco usando ácido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (10 mg) y N-(4-amino-3-metilfenil)pirrolidin-1-carboxamida (10 mg) obtenidos en la (Etapa 2).
[0988] Ejemplo de Síntesis 76 Síntesis de 1-((3R)-1-acrMoM-5-fluoropiperidin-3-M)-4-ammo-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[0989] (Etapa 1) Síntesis de 1-bencil-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo
[0990] A dietil éter (400 mL), se le añadió clorhidrato de 4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (4,57 g), y luego se añadió trietilamina (2,98 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después, se añadieron a la misma bromuro de bencilo (5,04 g) y trietilamina (2,98 g), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se filtró y, a continuación, el filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de la concentración, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 4,57 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0991] (Etapa 2) Síntesis de ((2S,4R)-metil-1-bencil-4-(benciloxi)pirrolidin-2-il)metanol
[0992] Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,99 g) en THF (100 ml). A la suspensión, se le añadió una disolución de 1-bencil-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (11,4 g) en THF (65 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se mantuvo en agitación bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y, a continuación, se añadió sulfato de sodio decahidratado (20 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadió sulfato de sodio anhidro decahidratado (20 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió adicionalmente sulfato de sodio anhidro (20 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró a través de Celite, y se concentró obteniendo un residuo en forma de un aceite amarillo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 9,16 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0993] (Etapa 3) Síntesis de (3R)-1-bencil-3-(benciloxi)-5-fluoropiperidina
[0994] A una disolución de ((2S,4R)-metil-1-bencil-4-(benciloxi)pirrolidin-2-il)metanol (9,16 g) en THR, se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (6,95 g) bajo enfriamiento con hielo y, a continuación, la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó con disolución salina saturada, se secó usando sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 6,08 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
[0995] (Etapa 4) Síntesis de (5R)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato
[0996] Se disolvieron (3R)-1-bencil-3-(benciloxi)-5-fluoropiperidina (6,08 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,88 g) en etanol (120 mL). A continuación, se añadió a la disolución hidróxido de paladio-carbono activo (900 mg), y la mezcla se agitó durante 2 días en una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celite y luego se concentró, y el residuo se suspendió y se lavó usando hexano obteniendo 3,98 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
[0997] (Etapa 5) Síntesis de (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilato
[0998] Se disolvieron (5R)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato (1,0 g), ácido 4-nitrobenzoico (1,14 g) y trifenilfosfina (1,79 g) en tolueno (100 ml). A continuación, se añadió a la disolución azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) (1,60 g) bajo enfriamiento con hielo. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 1,26 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
[0999] (Etapa 6) Síntesis de (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato
[1000] Se disolvió (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilato (1,26 g) en una disolución mixta de THF (7 mL) y metanol (7 mL). A la disolución, se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (1,4 ml).
[1001] La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a continuación, el disolvente orgánico se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con dietil éter, luego se lavó con agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró obteniendo el compuesto del título (0,69 g) como un sólido incoloro.
[1002] (Etapa 7) Síntesis de (3R)-terc-butil-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-5-fluoropiperidin-1-carboxilato
[1004] El compuesto del título (0,33 g) se obtuvo como un compuesto marrón claro usando (5S)-terc-butil-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato (0,69 g) en lugar de (S)-N-Boc-3-piperidinol en la (Etapa 1) y la (Etapa 2) del Ejemplo de Referencia 1.
[1006] (Etapa 8) Síntesis de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonM)-5-fluoropiperidm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-carboxíl ico
[1008] Se añadieron (3R)-terc-butil-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-5-fluoropiperidin-1-carboxilato (0,300 g), trietilamina (0,32 g) y un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (0,052 g) a metanol (5 ml), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora a 4,5 atm en monóxido de carbono, y después se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo). El sólido obtenido se disolvió en metanol (5 mL). A la disolución, se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0,64 ml), y luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 5 N (0,65 mL) a la misma, seguido de extracción con cloroformo. Luego, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró obteniendo el compuesto del título (0,21 g) como un sólido incoloro.
[1010] (Etapa 9) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 76
[1012] Se disolvieron ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (35 mg), 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (23 mg) obtenida en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6 y diisopropiletilamina (23 mg) en DMF (1 mL). A la disolución se le añadió HATU (52 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y luego se purificó mediante purificación por HPLC preparativa de fase inversa (agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)). El aceite incoloro obtenido se disolvió en metanol (2 mL). A la disolución, se le añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el sólido amarillo obtenido y la diisopropiletilamina (0,039 g) se disolvieron en cloroformo (5 ml). Se añadió a la disolución una disolución de cloroformo que contenía cloruro de acriloilo (5 mg) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. La disolución se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se concentró y luego se suspendió en hexano/acetato de etilo, y la suspensión se filtró y se secó a presión reducida obteniendo el compuesto del título (25 mg) como un sólido incoloro.
[1014] Ejemplo de Síntesis 77 Síntesis de 1-((3R) -1-acrMoM-5-fluoropiperidin-3-M)-4-ammo-N-(4-(2-(dimetMammo)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[1016] De acuerdo con la (Etapa 9) del Ejemplo de Síntesis 76, el compuesto del título (21 mg) se obtuvo como un sólido incoloro usando 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (22 mg) sintetizada en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 13 en lugar de 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida.
[1018] Ejemplo de Síntesis 78 Síntesis de 1-((3R,5S)-1-acriloil-5-metilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[1020] (Etapa 1) Síntesis de 4-(3-yodo-4-((trifenilfosforaniliden)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo
[1022] Se disolvieron (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g), trifenilfosfina y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en THF (7 mL). A la disolución, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,443 ml) bajo enfriamiento con hielo. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se añadió THF (10 ml) a la misma. Después de agitar durante la noche, se añadieron adicionalmente trifenilfosfina (0,117 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,089 ml) a la misma, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Después de la concentración de la disolución, el residuo se suspendió en acetato de etilo y la materia insoluble resultante se retiró. Luego, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo el compuesto del título (0,387 g) como un amorfo incoloro.
[1024] (Etapa 2) Síntesis de 4-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo
[1026] Se disolvió 4-(3-yodo-4-((trifenilfosforaniliden)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (0,37 g) sintetizado en la (Etapa 1) en ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó la disolución durante la noche. Después de la concentración, se añadieron cloroformo y agua al residuo, y después, la mezcla se hizo básica usando hidróxido de sodio 5 N, seguido de extracción con cloroformo/metanol. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El sólido incoloro obtenido se disolvió en cloroformo (5 ml). A la disolución, se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,126 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo el compuesto del título (0,23 g) como un sólido incoloro.
[1027] (Etapa 3) Síntesis de ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil) -5-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxMico
[1028] De acuerdo con la (Etapa 8) del Ejemplo de Síntesis 76, se obtuvo el compuesto del título (0,138 g) como un sólido marrón usando 4-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (0,23 g) obtenido en la (Etapa 2) en lugar de 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)-5-fluoropiperidin-1- carboxilato de (3R)-terc-butilo.
[1029] (Etapa 4) Síntesis del compuesto de ejemplo de síntesis 78
[1030] De acuerdo con la (Etapa 9) del Ejemplo de Síntesis 76, el compuesto del título (23 mg) se obtuvo como un sólido incoloro usando ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (35 mg) y 2-(4-amino-3-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida (24 mg) obtenidos en la (Etapa 2) del Ejemplo de Síntesis 6 en lugar de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico.
[1031] Ejemplo de Síntesis 79 Síntesis de 1-((3R,5S)-1-acriloil-5-metilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-dimetilamino)-2- oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida
[1032] De acuerdo con la (Etapa 9) del Ejemplo de Síntesis 76, el compuesto del título (36 mg) se obtuvo como un sólido incoloro usando ácido 4-amino-1-((3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- carboxílico (35 mg) y 2-(4-amino-2,3-dimetilfenil)-N,N-dimetilacetamida (24 mg) sintetizados en la (Etapa 3) del Ejemplo de Síntesis 13 en lugar de ácido 4-amino-1-((3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico.
[1033] A continuación en el presente documento, se muestra a continuación una lista de compuestos de Ejemplo de Síntesis 1 a 79.
[1036]
[1038] Tabla 1
[1040]
[1041]
[1042]
[1044] Tabla 2
[1045]
[1046]
[1048] Tabla 3
[1049]
[1051] Tabla 4
[1052]
[1053]
[1055] Tabla 5
[1056]
[1057]
[1058]
[1060] Tabla<6>
[1061]
[1062]
[1064] Tabla 7
[1065]
[1067] Tabla<8>
[1068]
[1069]
[1070]
[1072] Tabla 9
[1073]
[1074]
[1076] Tabla 10
[1077]
[1078] Ejemplo de Prueba 1 Medición del efecto inhibidor sobre la actividad fosforilante de HER2 (in vitro)
[1079] Paraestablecer las condiciones para el método para medir la actividad inhibidorain vitrode un compuesto contra la actividad fosforilante de HER2, se usó el péptido ProfilerPro 22 de PerkinElmer Inc. como sustrato sobre la base del informe (PLoS One, 6 (7), e21487, 2011) sobre la reacción de la quinasa HER2 usando, como sustrato, un péptido que tiene la misma secuencia (5-FAM-EEPLYWSFPAKK-CONH2) que la del péptido ProfilerPro 22. La proteína HER2 humana recombinante purificada usada en la prueba se adquirió de Carna Biosciences, Inc.
[1080] Para la medición de la actividad inhibidora de cada compuesto, el compuesto de ejemplo de síntesis se diluyó primero en serie con dimetilsulfóxido (DMSO). A continuación, la proteína HER2, el péptido sustrato (concentración final: 0,5<|j>M), cloruro de manganeso (concentración final: 10 mM), ATP (concentración final: 6<|j>M), y la disolución del compuesto de ejemplo de síntesis en DMSO (concentración final de DMSO: 5%) se añadieron en una disolución tampón para la reacción de quinasa (Tris 15 mM (pH 7,5), ditiotreitol 2 mM y Tween 20 al 0,01%), y la mezcla se incubó a 25°C durante 40 minutos para la reacción de quinasa. La reacción se terminó añadiendo EDTA (concentración final: 30 mM) a la misma. Finalmente, el péptido sustrato no fosforilado (S) y el péptido fosforilado (P) se separaron y detectaron mediante electroforesis microcapilar usando LabChip(R) EZ Reader II (PerkinElmer Inc.). La cantidad de reacción de fosforilación se determinó a partir de las respectivas alturas de pico de S y P. La concentración de compuesto que puede suprimir la reacción de fosforilación en el 50% se definió como un valor de CI50 (nM).
[1082] Los resultados se muestran en la tabla a continuación.
[1084] Tabla 11
[1086]
[1089] Los resultados de esta prueba demostraron que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) tiene actividad inhibidora de HER2in vitro.
[1090] Ejemplo de Prueba 2 Prueba de medición (in vitro) de la actividad citostática contra la línea celular que expresa HER2 (NCI-N87) y la línea celular que expresa EGFR (A431) y comparación de la selectividad de las mismas
[1091] Se suspendieron células de la línea celular de cáncer de estómago humano con sobreexpresión de HER2 NCI-N87 en medio RPMI1640 (fabricado por Life Technologies Corp.) que contenía suero bovino fetal al 10%. Mientras tanto, las células de la línea de células de cáncer epitelioide humano altamente activadas que sobreexpresan EGFR A431 se suspendieron en DMEM, medio con alto contenido de glucosa (fabricado por Life Technologies Corp.) que contenía suero bovino fetal al 10%. Posteriormente, cada suspensión celular se inoculó a cada pocillo de una microplaca de fondo plano de 384 pocillos y se cultivó a 37 °C durante 1 día en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5%. El compuesto de ejemplo de síntesis se disolvió en DMSO y el compuesto de prueba se diluyó a una concentración de 500 veces la concentración final usando DMSO. La disolución del compuesto de prueba en DMSO se diluyó con el medio usado en la suspensión de cada línea celular, y esta disolución se añadió a una concentración final de DMSO del 0,2% a cada pocillo de la placa de cultivo celular, seguido de cultivo adicional a 37 °C durante 3 días en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5%. El número de células después del cultivo de 3 días en presencia del compuesto se contó usando CellTiter-Glo (fabricado por Promega Corp.) basándose en el protocolo recomendado por Promega Corp. La tasa de inhibición del crecimiento se calculó según la expresión dada a continuación para determinar la concentración a la que el compuesto de prueba inhibió el crecimiento celular en el 50% (CI50 (nM)).
[1092] Los resultados se muestran en la tabla a continuación.
[1093] Tasa de i nh ib ic ión del crecimiento (%) = (C - T) / (C) x l O O T: Intensidad de luminiscencia de un pocillo complementado con el compuesto de prueba
[1094] C: Intensidad de luminiscencia de un pocillo no complementado con el compuesto de prueba
[1095] Tabla 12
[1097]
[1098]
[1101] Los resultados de la prueba demostraron que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) mostró una excelente actividad citostática contra la línea celular que sobreexpresa HER2 NCI-N87 y que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) no solo inhibe la quinasa HER2 sino que tiene una excelente actividad citostática contra las células.
[1103] Además, los resultados también demostraron que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) también tiene una excelente selectividad de inhibición de la quinasa HER2 sobre la quinasa EGFR.
[1105] Ejemplo de Prueba 3 Prueba de medición (in vitro) de la actividad citostática contra la línea celular que expresa HER2 (SK-BR-3)
[1107] Se suspendieron células SK-BR-3 de la línea celular de cáncer de mama humano que sobreexpresa HER2 en medio 5a de McCoy (fabricado por Life Technologies Corp.) que contenía suero bovino fetal al 10%. La suspensión celular se inoculó a cada pocillo de una microplaca de fondo plano de 384 pocillos y se cultivó a 37 °C durante 1 día en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5%. El compuesto de ejemplo de síntesis se disolvió en DMSO y el compuesto de prueba se diluyó en una concentración 500 veces más alta que la concentración final usando DMSO. La disolución del compuesto de prueba en DMSO se diluyó con el medio usado en la suspensión de cada línea celular, y esta disolución se añadió a una concentración final de DMSO del 0,2% a cada pocillo de la placa de cultivo celular, seguido de cultivo adicional a 37 °C durante 3 días en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5%. El número de células después del cultivo de 3 días en presencia del compuesto se contó usando CellTiter-Glo (fabricado por Promega Corp.) basándose en el protocolo recomendado por Promega Corp. La tasa de inhibición del crecimiento se calculó según la expresión dada anteriormente para determinar la concentración a la que el compuesto de prueba inhibió el crecimiento celular en el 50% (CI50 (nM)).
[1109] Tabla 13
[1111]
[1114] Los resultados de esta prueba demostraron que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina de fórmula (I) también tiene una excelente actividad citostática contra la línea celular de cáncer de mama humano que sobreexpresa HER2.
[1115] Ejemplos
[1116] En los Ejemplos a continuación, el Compuesto 1 representa (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, que es el compuesto del Ejemplo de Síntesis 13.
[1117] Ejemplo 1 Combinación del Compuesto 1 y trastuzumab (in vivo)
[1118] Las células de cáncer de estómago humano 4-1 se obtuvieron como tumor de fragmento del Instituto Central de Animales Experimentales. El tumor se extirpó aproximadamente un mes después del trasplante subcutáneo y el pasaje en un ratón desnudo (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.), y se preparó en un fragmento de aproximadamente 2 mm cuadrados. Se empaquetó una aguja de trasplante con un fragmento y se insertó por vía subcutánea desde alrededor de la costilla más distal a la derecha de un ratón desnudo. Después de entrar por la espalda derecha, se empujó el cilindro interno para expulsar y trasplantar el tumor. Se usaron calibradores electrónicos en la medición del tamaño del tumor, y el eje mayor y el eje menor del tumor de cada ratón se midieron intercalando el tumor entre las superficies de medición de los calibradores electrónicos (Días 0, 4, 8, 11 y 15). Se calculó un volumen tumoral (TV) a partir del eje mayor y el eje menor. Se calcularon un volumen tumoral relativo (RTV) y una tasa de cambio en el volumen tumoral relativo (T/C) a partir del volumen tumoral calculado. TV, RTV y T/C se calcularon de acuerdo con las siguientes expresiones.
[1119] Volumen tumoral TV (mm3) = (eje mayor, mm) * (eje menor, mm) * (eje menor, mm) / 2
[1120] Volumen tumoral relativo RTV = (TV el día de la medición) / (TV el día de la agrupación)
[1121] Tasa de cambio en el volumen tumoral relativo T/C (%) = (RTV promedio de un grupo de administración) / (RTV promedio de un grupo control) * 100
[1122] Se utilizó una balanza electrónica para animales en la medición del peso corporal. Se calculó una tasa de cambio en el peso corporal en el día n (BWCn) a partir del peso corporal en el día n (BWn) según la siguiente expresión. Tasa de cambio en el peso corporal BWCn (%) = (BWn - BW0) / BW0 * 100
[1123] Se seleccionaron ratones desnudos cuyo TV alcanzó de 100 a 300 mm3, y se asignaron seis animales a cada grupo mediante el método del número igual (MiSTAT (ver. 2.0)) de manera que TV promedio se igualó entre los grupos. Trastuzumab (Herceptin, Roche) se inyectó por vía intravenosa en la vena de la cola una vez al día los días 1 y 8. El Compuesto 1 se administró por vía oral una vez al día durante días consecutivos de los Días 1 a 14. La presencia o ausencia de un efecto del uso combinado y la toxicidad se determinaron a partir de los tamaños tumorales y los pesos corporales el día de la agrupación (Día 0) y el día de la evaluación (Día 15). Durante el periodo de administración, se midieron los pesos corporales todos los días para el cálculo de la cantidad de una disolución de dosificación.
[1124] Los resultados se muestran en la siguiente tabla y en la Figura 1.
[1125] Tabla 14
[1127] RTV BWC
[1128] (%) Grupo Dosis Régimen Vía Día 15 T/C Día 15
[1129] (mg/kg/día) (día) (%) ■
[1130] Media ±
[1131] <DE>Media Control - 1 - 14 v.o.<13,38 ±>
[1132] <1 14>100,0 3,42 5,42 ± ..
[1133] Trastuzumab 20 1, 8 i.v.<0,46>40,5 5,18 Compuesto 1 7,5 1 - 14 v.o.<6,55 ± ..>
[1134] <0,37>49,0 5,06 Compuesto 1 15 1 - 14 v.o.<3,77 ± ..>
[1135] <0,32>28,2 0,82 T rastuzumab/Compuesto
[1136] <1>20/7,5 1,8/1-14 v.i /v.o. 2,38 ± **$$##
[1137] <0 30>17,8 2,10 T rastuzumab/Compuesto
[1138] <1>20/15 1,8/1-14 v.i /v.o. 0,07 ± **$$##
[1139] <0,01>0,5 0,50 **:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el grupo control.
[1140] $$:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el grupo de Trastuzumab ##:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el el Compuesto 1
[1141] DE:desviación estándar
[1143] Como resultado del análisis de RTV el Día 15 de cada grupo mediante la prueba t de Aspin-Welch, se encontró que RTV era significativamente menor en el grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab o el grupo de compuesto 1, y el grupo de administración combinada del grupo de trastuzumab/compuesto 1 que en el grupo control. Además, se encontró que el RTV del grupo de administración combinada del grupo de trastuzumab/Compuesto 1 era significativamente menor que el del grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab o el grupo del Compuesto 1. Además, la tasa promedio de cambio en el peso corporal del grupo de administración combinada el día de la evaluación no implicó una mejora de la toxicidad en comparación con el grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab o el grupo del Compuesto 1.
[1145] Ejemplo 2 Combinación del Compuesto 1 y trastuzumab emtansina (in vivo)
[1147] El experimento se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó trastuzumab emtansina (Kadcyla, Roche) en lugar de trastuzumab y se administró desde la vena de la cola una vez al día el Día 1.
[1148] Los resultados se muestran en la siguiente tabla y en la Figura 1.
[1150] Tabla 15
[1152] BWC RTV
[1154] Grupo<Dosis Régimen>T/C (%)<(mg/kg/día) (día)>Vía Día 15 Día 15
[1155] (%) Media ±
[1156] DE Media Control - 1 - 14 v.o.<11,48 ±>
[1157] <1,23>100,0 6,68 Trastuzumab emtansina 7,5 1 i.v.<2,47 ±>
[1158] <0,75>** 21,5 3,31 Compuesto 1 7,5 1 - 14 v.o.<5,92 ±>
[1159] <0,38>** 51,6 7,41 Compuesto 1 15 1 - 14 v.o.<3,58 ±>
[1160] <0,41>** 31,2 3,63 Trastuzumab
[1161] 7,5/7,5 1/1-14 v.i /v.o.<0,18 ±>**$$##<1>6<2,89>emtansina/Compuesto 1<0,03>Trastuzumab
[1162] .<0,05 ±>**$$##<0>4<3,99>emtansina/Compuesto 1 7,5/15 1/1-14 v.i /v.o<0,01>
[1163] **:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el grupo control.
[1164] $$:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el grupo de Trastuzumab emtansina ##:p<0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el el Compuesto 1
[1165] DE: Desviación estándar
[1167] Como resultado del análisis de RTV el Día 15 de cada grupo mediante la prueba t de Aspin-Welch, se encontró que RTV era significativamente menor en el grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab emtansina o el grupo del compuesto 1, y el grupo de administración combinada del grupo de trastuzumab emtansina/compuesto 1 que en el grupo control. Además, se encontró que el RTV del grupo de administración combinada del grupo de trastuzumab emtansina/Compuesto 1 era significativamente menor que el del grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab emtansina o el grupo de Compuesto 1. Además, la tasa promedio de cambio en el peso corporal del grupo de administración combinada el día de la evaluación no implicó una mejora de la toxicidad en comparación con el grupo de un solo fármaco del grupo de trastuzumab emtansina o el grupo del Compuesto 1.
[1169] Ejemplo 3 Combinación del Compuesto 1 y capecitabina (in vivo)
[1171] Se obtuvo una línea celular de cáncer de estómago humano NCI-N87 de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). La línea celular se cultivó a 37 °C en una incubadora de CO<2>al 5% usando medio RPMI-1640 (que contenía glucosa 4,5 g/L, HEPES 10 mM y piruvato de sodio 1 mM) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS).
[1173] Las células NCI-N87 se resuspendieron a una concentración de 8 * 107 células/ml en PBS.
[1175] La suspensión celular se trasplantó por vía subcutánea en una cantidad de 8 * 106 células/0,1 ml en el tórax derecho de un ratón desnudo de 6 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) usando una jeringa de 1 ml para tuberculina y una aguja de inyección de 25 G.
[1177] Se usaron calibradores electrónicos en la medición del tamaño del tumor. Se midieron el eje mayor y el eje menor del tumor, y se calcularon TV, RTV y T/C según las expresiones descritas anteriormente.
[1179] Se utilizó una balanza electrónica para animales en la medición del peso corporal. Se calculó una tasa de cambio en el peso corporal en el día n (BWCn) a partir del peso corporal en el día n (BWn) según la expresión descrita anteriormente.
[1181] Se seleccionaron ratones desnudos cuya TV alcanzó de 100 a 300 mm3, y se asignaron cinco animales a cada grupo mediante el método del número igual (MiSTAT (ver. 2.0)) de manera que TV promedio se igualó entre los grupos. La capecitabina (Xeloda, Roche) y el Compuesto 1 se administraron por vía oral una vez al día durante días consecutivos desde los Días 1 hasta 14.
[1183] La presencia o ausencia de un efecto del uso combinado y la toxicidad se determinaron a partir de los tamaños tumorales y los pesos corporales el día de la agrupación (Día 0) y el día de la evaluación (Día 15). Durante el periodo de administración, se midieron los pesos corporales todos los días para el cálculo de la cantidad de una disolución de dosificación.
[1185] Los resultados se muestran en la siguiente tabla y en las Figuras 3 y 4.
[1187] Tabla 16
[1189] RTV BWC
[1190] (%) Grupo<Dosis>Régimen
[1191] <(mg/kg/día) (día)>Vía Día 15 T/C Día 15
[1192] (%)
[1193] Media ± Media DE
[1194] Control 1 - 14 v.o. 4,15 ±
[1195] <0,49>100,0 8,94 1,69 ±
[1196] Compuesto 1 15 1 - 14 v.o.<***>
[1197] 0,39 40,8 8,35 Compuesto 1 30 1 - 14 v.o. 0,67 ±<***>
[1198] 0,15 16,3 6,43 Capecitabina 359 1 - 14 v.o. 1,26 ±<***>30,4 7,51 0,21
[1199] Capecitabina 809 1 - 14 v.o. 1,12 ±<***>27,1 -5,30
[1200] 0,18 ±
[1201] Compuesto v.o. 0,63 ± ***$$$###<15,3 2,63>1/Capecitabina 15/359 1-14/1-14 /v.o. 0,08 Compuesto 14/1-14 v.o. 0,35 ± ***$$$##<8,4 1,52>1/Capecitabina 30/359 1- /v.o. 0,11
[1202] Compuesto 15/809 1-14/1-14 v.o. 0,420,10<***$$$###>10,2 -0,20 1/Capecitabina /v.o.
[1203] Compuesto 30/809 1-14/1-14 v.o. 0,32 ± ***$$$###<7,8 2,43>1/Capecitabina /v.o. 0,06
[1204] ***:p<0,001 con la prueba de Dunnett en comparación con el grupo control.
[1205] $$$:p<0,001 con la prueba de Dunnett en comparación con el grupo de Capecitabina
[1206] ##:p<0,01 con la prueba de Dunnett en comparación con el compuesto 1
[1207] ###:p<0,001 con la prueba de Dunnett en comparación con el compuesto 1
[1208] DE:desviación estándar
[1210] Como resultado del análisis de RTV el día 15 de cada grupo mediante la prueba de Dunnett, se encontró que RTV era significativamente menor en el grupo de fármaco único del grupo de capecitabina o el grupo de compuesto 1, y el grupo de administración combinada del grupo de compuesto 1/capecitabina que en el grupo control. Además, se encontró que el RTV del grupo de administración combinada del grupo de Compuesto 1/capecitabina era significativamente menor que el del grupo de un solo fármaco del grupo de capecitabina o el grupo de Compuesto 1. Además, la tasa promedio de cambio en el peso corporal del grupo de administración combinada el día de la evaluación no implicó una mejora de la toxicidad en comparación con el grupo de un solo fármaco del grupo de capecitabina o el grupo del Compuesto 1.
[1212] Ejemplo 4 Combinación del Compuesto 1 y otros agentes antitumorales (in vitro)
[1214] El proveedor de cada reactivo, los proveedores de líneas celulares tumorales, los medios usados y los números de células que se va a inocular se muestran en las tablas a continuación.
[1215] Tabla 17
[1217]
[1220] Tabla 18
[1222]
[1225] Las células se inocularon a 20 |jL/podllo en una placa de cultivo de 384 pocilios (Corning Inc.). Se cultivó la placa inoculada con las células en una incubadora ajustada a 37 °C y CO<2>al 5%. Al día siguiente de la inoculación, se añadió a las células cada una de las disoluciones mezcladas del Compuesto 1 y cada uno de los otros agentes antitumorales en combinaciones variables de concentraciones. Específicamente, se prepararon 8 diluciones en serie (incluyendo (0 nM)) del Compuesto 1 y 10 diluciones en serie (incluyendo (0 nM)) del otro agente antitumoral usando medio L-15 de Leibovitz que contenía FBS al 10%, o medio RPMI-1640 formulado por ATCC que contenía FBS al 10%. Se mezclaron disoluciones de fármaco en las que se dispensaron cantidades iguales de las respectivas diluciones en serie de los compuestos a una razón de 1:1 para preparar un total de 80 disoluciones de fármaco mezcladas incluyendo cada combinación. La concentración más alta (indicada por la concentración final) y la proporción común de cada fármaco se muestran en la siguiente tabla. La concentración más alta (indicada por la concentración final) y la proporción común de cada fármaco se muestran en la siguiente tabla. Cada una de estas disoluciones de fármaco mixtas se añadió a 5 jL/pocillo (N = 4) a la placa, seguido de cultivo adicional durante 3 días en condiciones de 37 °C y CO<2>al 5%.
[1227] Tres días después, se añadió reactivo CellTiter-Glo(TM) 2.0 (Promega Corporation) a 25 jL/pocillo y se midió la quimioluminiscencia usando un lector de placas (lector de placas multimodo EnSpire(R), PerkinElmer Japan Co., Ltd.).
[1229] Tabla 19
[1231]
[1234] La potenciación de un efecto mediante el uso combinado de los fármacos se evaluó de acuerdo con un método conocido en la técnica (un método descrito en Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983 o Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81, 2006).
[1236] Se calculó un valor promedio de 4 pocillos de cada combinación a partir de los datos obtenidos, y se calculó una tasa de supervivencia celular normalizada contra un control complementado con un medio que contenía un vehículo. Se calculó un valor de Fa (fracción de afecto) restando la tasa de supervivencia celular de 1. Se usó el software de análisis de efecto de mediana CalcuSyn 2.0(CalcuSyn, Inc.) para el cálculo por el método de efecto de mediana en el cálculo de CI.
[1238] En cuanto a las combinaciones de las concentraciones de ambos fármacos para calcular el IC, un valor de Fa más cercano a 1 presumiblemente significa un intervalo de concentración en el que uno de los fármacos tuvo un efecto demasiado fuerte, y un valor de Fa más cercano a 0 presumiblemente significa un intervalo de concentración en el que cualquiera de los fármacos tuvo un efecto demasiado débil. Dado que estos intervalos de concentración no eran apropiados para la discusión de un efecto sinérgico, las combinaciones que satisfacían 0,2 < Fa < 0,8 se extrajeron de las combinaciones de las concentraciones respectivas del Compuesto 1 y el otro agente antitumoral con base en el valor de Fa calculado.
[1240] Se determinó un efecto del uso combinado tal como se muestra en la siguiente tabla (Pharmacol Rev., 58 (3), p.
[1241] 621-81, 2006).
[1243] Tabla 20
[1246]
[1247]
[1249] Los resultados se muestran en las tablas a continuación.
[1250] Tabla 21
[1252]
[1254] Tabla 22
[1256]
[1258] Tabla 23
[1260]
[1261]
[1263] Tabla 24
[1264]
[1266] Tabla 25
[1267]
[1268]
[1270] Tabla 26
[1272]
[1274] Tabla 27
[1276]
[1278] Tabla 28
[1280]
[1281]
[1283] Tabla 29
[1285]
[1287] Tabla 30
[1289]
[1291] Tabla 31
[1292] Otro agente antitumoral: Gemcitabina, línea celular: NCI-N87
[1294] Tabla 32
[1295]
[1297] Tabla 33
[1298]
[1299] Tabla 34
[1301]
[1304] Estos resultados demostraron que el uso combinado del Compuesto 1 con el antimetabolito 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), gemcitabina o trifluridina (trifluorotimidina), el fármaco basado en platino cisplatino, el fármaco basado en alcaloides paclitaxel, el inhibidor de la ruta de señalización de PI3K/AKT/mTOR AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib o taselisib, o el inhibidor de CDK4/6 palbociclib mejora sinérgicamente el efecto antitumoral.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES
Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento de tumores mediante administración combinada con otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20):
(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
(20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-dicloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina para su uso según la reivindicación 1 o una sal de la misma, en el que el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un antimetabolito, un fármaco de direccionamiento molecular, un fármaco basado en platino y un fármaco basado en alcaloides.
Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina para su uso según la reivindicación 1 o 2 o una sal de la misma, en el que el/los otro(s) agente(s) antitumoral(es) es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), trifluridina, gemcitabina, capecitabina, trastuzumab, trastuzumab emtansina, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, palbociclib, cisplatino y paclitaxel.
Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en la potenciación de un efecto antitumoral de otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20):
(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
(20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-N)-4-amino-N-(2,5-didon>4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento de un tumor en un paciente con cáncer dosificado con otro(s) agente(s) antitumoral(es), en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20):
(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
(20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-N)-4-amino-N-(2,5-didon>4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
Combinación de un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal de la misma y otro(s) agente(s) antitumoral(es) para su uso en el tratamiento de tumores, en la que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (20):
(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,
(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida, y
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