ES3043134T3 - Therapeutic conjugates - Google Patents

Therapeutic conjugates

Info

Publication number
ES3043134T3
ES3043134T3 ES20865745T ES20865745T ES3043134T3 ES 3043134 T3 ES3043134 T3 ES 3043134T3 ES 20865745 T ES20865745 T ES 20865745T ES 20865745 T ES20865745 T ES 20865745T ES 3043134 T3 ES3043134 T3 ES 3043134T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
acid
group
arcs
alk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20865745T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Sonin Dhawan
James Abellera Blair
Robert B Perni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Totus Medicines Inc
Original Assignee
Totus Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Totus Medicines Inc filed Critical Totus Medicines Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3043134T3 publication Critical patent/ES3043134T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Esta divulgación se refiere en general a conjugados terapéuticos que se unen covalentemente a una diana biológica. También se describen métodos para administrar las composiciones a un sujeto que las necesite. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Conjugados terapéuticos
[0003] REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0004] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/902.554 presentada el 19 de septiembre de 2019, titulada CONJUGADOS TERAPÉUTICOS, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/078.055 presentada el 14 de septiembre de 2020, titulada CONJUGADOS TERAPÉUTICOS.
[0005] CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
[0006] Esta divulgación se refiere generalmente a conjugados terapéuticos que se unen covalentemente a una diana biológica.
[0007] ANTECEDENTES
[0008] Los inhibidores covalentes se unen a un receptor de la misma manera que un inhibidor clásico, pero en lugar de disociarse, los inhibidores covalentes forman un enlace químico covalente permanente con el receptor. Algunos ejemplos de inhibidores covalentes incluyen penicilina, aspirina, clopidogrel, inhibidor de la cinasa EGFR Afatinib usado para tratar cáncer de pulmón, e inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton Ibrutinib usado para tratar neoplasias malignas de células B. Además, en el campo de la oncología, los inhibidores covalentes son eficaces contra tumores resistentes a los fármacos, y en general muestran mayor potencia para inhibir el crecimiento tumoral.
[0009] Recientemente, los inhibidores covalentes han atraído la atención de las principales compañías farmacéuticas debido a que el uso de inhibidores covalentes ofrece una mayor potencia y una duración de acción extendida en comparación con los inhibidores reversibles clásicos. Una duración de acción prolongada se traduce en una menor frecuencia de dosificación, es decir, los pacientes tienen que tomar menos pastillas y con menor frecuencia. El documento US 2017/000800 A1 describe compuestos de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina que pueden inhibir una ruta de señal de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K).
[0010] Es necesario diseñar conjugados terapéuticos que puedan unirse a una diana biológica de forma covalente y desarrollar métodos de detección de alto rendimiento para los conjugados terapéuticos.
[0011] SUMARIO
[0012] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1-50:
[0014]
[0016] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0017] L se selecciona del grupo que consiste en:
[0019]
[0021] en donde cualquiera de los extremos se puede conectar a CLM;
[0022] R1 se selecciona del grupo que consiste en:
[0023]
[0026] y
[0028] CLM se selecciona del grupo que consiste en:
[0030]
[0033] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento para el cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0035] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un conjugado terapéutico que puede formar un enlace covalente con una cinasa o pseudocinasa. La cinasa puede ser PI3-cinasa (PI3K). El conjugado terapéutico puede tener una estructura de (FCB)a-(L)b-(CLM)c, en donde a y c son, independientemente, números enteros entre 1 y 5, b es un número entero entre 0 y 5, y en donde el resto FCB comprende un inhibidor de PI3K, o un fragmento, análogo o derivado del mismo. En algunas realizaciones, el FCB puede comprender
[0037]
[0040] El conjugado terapéutico puede comprender una estructura seleccionada del grupo que consiste en el Compuesto 1­ 101 al Compuesto 1-172.
[0042] En algunas realizaciones, el conjugado terapéutico puede tener una estructura de
[0043]
[0045] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L se selecciona del grupo que consiste en
[0047]
[0049] en donde cada extremo se puede conectar a CLM; R1 se selecciona del grupo que consiste en
[0051] JfUU Ñ H JUW
[0052] 0<^ NH T O .^NH
[0053] ^ -0 ^r? _^NH
[0054] <’>
[0055] y
[0057] y CLM se selecciona del grupo que consiste en
[0059]
[0061] El conjugado terapéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en los compuestos 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-137, 1-138, 1-145, 1-146, 1-153, 1-154, 1-161, 1­ 162, 1-169, 1-170, 1-171 y 1-172.
[0063] En algunas realizaciones, el conjugado terapéutico puede tener una estructura de
[0065]
[0068] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es
[0070]
[0073] R2 se selecciona del grupo que consiste en
[0075]
[0077] y CLM se selecciona del grupo que consiste en '
[0079]
[0081] El conjugado terapéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en los compuestos 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-155, 1-156, 1­ 157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167 y 1-168.
[0083] En algunas realizaciones, un conjugado terapéutico puede comprender una estructura seleccionada del Compuesto 1-101 al Compuesto 1-172, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un conjugado terapéutico puede comprender una estructura seleccionada del Compuesto 1-1 al Compuesto 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0084] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que puede comprender el conjugado terapéutico divulgado en este documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0085] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para regular la actividad de una cinasa o pseudocinasa, que comprende administrar el conjugado terapéutico divulgado en este documento. En algunas realizaciones, se puede inhibir la actividad de la cinasa o pseudocinasa. En algunas realizaciones, la cinasa puede ser PI3-K.
[0087] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en este documento. El sujeto puede tener una afección terapéutica seleccionada del grupo que consiste en cáncer, enfermedad neurodegenerativa, trastorno autoinmune y envejecimiento. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener un cáncer con una mutación en el gen PIK3CA.
[0089] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0091] I. Composiciones
[0093] Los inventores han descubierto, entre otros, un sistema covalente relacional anclado, en adelante denominado ARCS, que comprende un aglutinante funcionalmente competente, en adelante denominado FCB; una modalidad enlazante covalente, en adelante denominada CLM, en donde la CLM está unida directa o indirectamente a dicha modalidad terapéutica; y un enlazador posicionado entre el FCB y la CLM. En algunas realizaciones, una CLM se une covalentemente a un FCB indirectamente con un enlazador.
[0095] El término "ARCS", tal como se utiliza en este documento, se refiere a cualquier conjugado terapéutico que se forma uniendo un FCB y una CLM con un enlace o un enlazador. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con una o múltiples dianas, tales como nucleótidos, oligonucleótidos, péptidos o proteínas. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con una diana biológica. El enlace covalente se puede detectar con cualquier método conocido en la técnica. Como ejemplo no limitante, la unión covalente de moléculas pequeñas de azido a las proteínas se puede detectar utilizando química de clic para unir alquinos pesados que contienen PEG a las moléculas pequeñas. Las proteínas marcadas covalentemente se detectan mediante un desplazamiento de gel que se produce debido a que ahora están marcadas con PEG y tienen un mayor peso molecular (Biochemistry 2018, 57:5769-5774). En otro ejemplo no limitativo, se puede utilizar la espectrometría de masas para detectar proteínas purificadas marcadas covalentemente (Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238). En otro ejemplo no limitativo, se pueden utilizar métodos proteómicos basados en espectrometría de masas cuantitativa celular para analizar la unión covalente (Cell Chemical Biology 2017, 24:1388-1400.e7). En otro ejemplo no limitativo, se utiliza cristalografía de rayos X para confirmar la formación de enlaces covalentes (Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238; J. Med. Chem. 2020, 63:52-65). En aún otro ejemplo no limitativo, se puede utilizar la espectrometría de masas de muestras intracelulares marcadas covalentemente y enriquecidas por afinidad para revelar el sitio de modificación covalente (Nat. Chem. Biol. 2016, 12:876-884).
[0097] En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la diana biológica hasta un porcentaje de aproximadamente el 5% al 100% de la diana biológica. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la diana biológica de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas realizaciones, el enlace covalente se forma en una solución acuosa a una temperatura de 0-50 °C, dentro de las 48 horas y con una dosis de tratamiento de 10 mM.
[0098] Sin querer limitarse a ninguna teoría, los ARCS pueden formar primero un enlace no covalente con una diana biológica (tal como una proteína diana) a través de un FCB, y luego formar un enlace covalente con la diana biológica a través de una CLM. En algunas realizaciones, la eficacia del ARCS es mejor que la eficacia del FCB solo. En algunas realizaciones, la CLM no interfiere sustancialmente con la eficacia del FCB. En algunas realizaciones, el FCB no interfiere sustancialmente con la unión covalente de la CLM. En algunas realizaciones, la toxicidad de los ARCS es menor que la toxicidad del FCB solo.
[0100] El término "toxicidad", tal como se utiliza en este documento, se refiere a la capacidad de una sustancia o composición de ser dañina o venenosa para una célula, un tejido, un organismo o un entorno celular. La baja toxicidad se refiere a una capacidad reducida de una sustancia o composición de ser dañina o venenosa para una célula, un tejido, un organismo o un entorno celular. Esta toxicidad reducida o baja puede ser con respecto a una medida estándar, con respecto a un tratamiento o con respecto a la ausencia de un tratamiento.
[0102] El término "FCB", como se utiliza en este documento, se refiere a una modalidad terapéutica que puede ser un fármaco conocido, un compuesto de diagnóstico, un fármaco candidato y un fragmento funcional y/o combinación de cualquiera de los anteriores. El FCB abarca formas de ácido libre y base libre; isómeros ópticos y tautoméricos; isótopos, incluidos radioisótopos y sales farmacéuticamente aceptables del fármaco. Los FCB pueden ser moléculas pequeñas, proteínas, péptidos, lípidos, hidratos de carbono, azúcares, ácidos nucleicos o una combinación de ellos. En algunas realizaciones, los FCB son ácidos nucleicos que incluyen, pero no se limitan a, ADN o ARN. El FCB puede ser un agente terapéutico tal como, pero no limitado a, agentes anticancerígenos, agentes antineurodegenerativos, fármacos autoinmunes y agentes antienvejecimiento. El FCB puede unirse a una diana biológica de forma no covalente. En algunas realizaciones, el FCB puede ser un fragmento funcional de un fármaco. El término "fragmento funcional", como se utiliza en este documento, se refiere a una parte de un fármaco o un derivado o análogo del mismo que es capaz de inducir un efecto deseado del fármaco. En algunas realizaciones, el FCB puede comprender un grupo funcional alquino. En algunas realizaciones, el FCB puede no comprender un grupo funcional alquino.
[0104] Tal como se utiliza en este documento, el término "péptido", "polipéptido", "proteína" se refiere a un polímero compuesto de monómeros de aminoácidos unidos por un enlace amida. Los aminoácidos pueden ser isómeros ópticos D o L. Los péptidos pueden formarse por condensación o reacción de acoplamiento con el grupo amino de un grupo carboxilo del carbono a y otro aminoácido. Los péptidos pueden ser péptidos ramificados no lineales o péptidos cíclicos. Además, el péptido puede modificarse o protegerse opcionalmente con un grupo funcional divergente o un grupo protector que incluye los extremos amino y/o carboxi.
[0106] Los residuos de aminoácidos del péptido se abrevian de la siguiente manera. La fenilalanina es Phe o F, la leucina es Leu o L, la isoleucina es Ile o I, la metionina es Met o M, la valina es Val o V, la serina es Ser o S, la prolina es Pro o P, la treonina es Thr o T, la alanina es Ala o a, la tirosina es Tyr o Y, la histidina es His o H, la glutamina es Gln o Q, la asparagina es Asn o es N, la lisina es Lys o K, el ácido aspártico es Asp o D, el ácido glutámico es Glu o E, la cisteína es Cys o C, el triptófano es Trp o W, la arginina es Arg o R y la glicina es Gly o G.
[0108] El término "CLM", tal como se utiliza en este documento, se refiere a cualquier modalidad de unión covalente que sea capaz de formar un enlace covalente con la diana biológica. La CLM puede estar unida a un FCB mediante un enlace o mediante un enlazador. La CLM puede comprender uno o más restos químicos que pueden formar un enlace covalente con la diana biológica. Los restos químicos pueden ser un grupo electrófilo o nucleófilo.
[0110] La CLM puede ser una molécula pequeña que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 1.000 Da, menos de aproximadamente 900 Da, menos de aproximadamente 800 Da, menos de aproximadamente 700 Da, menos de aproximadamente 600 Da o menos de aproximadamente 500 Da. En algunos casos, la CLM puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 5 Da y aproximadamente 1000 Da, entre aproximadamente 10 Da y aproximadamente 900 Da, en algunas realizaciones entre aproximadamente 20 Da y aproximadamente 700 Da, en algunas realizaciones aproximadamente 20 Da y aproximadamente 500 Da, entre aproximadamente 50 Da y aproximadamente 400 Da, en algunas realizaciones entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 300 Da, y en algunas realizaciones entre aproximadamente 150 Da y aproximadamente 300 Da. El peso molecular de la CLM se puede calcular como la suma del peso atómico de cada átomo en la fórmula de la CLM multiplicado por el número de cada átomo. También se puede medir mediante espectrometría de masas, RMN, cromatografía, dispersión de luz, viscosidad, y/o cualquier otro método conocido en la técnica. Se sabe en la técnica que la unidad de peso molecular puede ser g/mol, Dalton (Da) o unidad de masa atómica (uma), en donde 1 g/mol = 1 Da = 1 uma.
[0112] El término "diana biológica", tal como se utiliza en este documento, se refiere a cualquier diana a la que un FCB se une de forma no covalente para producir un efecto terapéutico. Una CLM se une a la diana biológica de forma covalente. En algunas realizaciones, la diana biológica es una proteína. Los ejemplos no limitantes de dianas biológicas incluyen cinasas tales como, pero no limitadas a, fosfoinosítido 3-cinasas (PI3Ks) y pseudocinasas.
[0113] En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la PI3-cinasa. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con PI3-cinasa de aproximadamente 5%-100% de PI3-cinasa. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con PI3-cinasa de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% de PI3-cinasa.
[0115] El ARCS incluye al menos un FCB unido a al menos una CLM opcionalmente mediante un enlazador. En algunas realizaciones, los ARCS pueden ser un conjugado terapéutico entre un único FCB y una única CLM, por ejemplo, que tiene la estructura X-L-Y en la que X es una CLM, L es un enlazador opcional, e Y es un FCB. En algunas realizaciones, los ARCS pueden ser un conjugado terapéutico entre una única modalidad terapéutica y una única modalidad de unión covalente. En algunas realizaciones, X es una modalidad de unión covalente, L es un enlazador opcional e Y es una modalidad terapéutica.
[0117] En algunas realizaciones, el ARCS contiene más de un FCB, más de un enlazador, más de una CLM o cualquier combinación de los mismos. Los ARCS pueden tener cualquier número de FCB, enlazadores y CLM. Los ARCS pueden tener la estructura de, pero no limitado a, X-L-Y-L-X, (X-L-Y)<n>, Y-L-X-L-Y, X-(L-Y)<n>, (X-L)<n>-Y, (X)<n>-L-Y o X-L-(Y)<n>, en donde X es una CLM, L es un enlazador opcional, Y es un FCB, y n es un entero entre 2 y 100, entre 2 y 50, entre 2 y 20, por ejemplo, entre 2 y 5. Cada aparición de X, L e Y puede ser la misma o diferente, por ejemplo, los ARCS pueden contener más de un tipo de FCB, más de un tipo de enlazador y/o más de un tipo de CLM.
[0119] En algunas realizaciones, los ARCS pueden contener más de una CLM conectada a un solo FCB. Por ejemplo, los ARCS pueden incluir un FCB con múltiples CLM, cada uno conectado a través de los mismos enlazadores o enlazadores diferentes. Los ARCS pueden tener la estructura X-L-Y-L-X, en donde cada X es la CLM que puede ser igual o diferente, cada L es un enlazador que puede ser igual o diferente, e Y es el FCB.
[0120] En algunas realizaciones, los ARCS pueden contener más de una FCB conectada a un solo CLM. Por ejemplo, los ARCS pueden incluir una CLM con múltiples FCB, cada uno conectado a través de los mismos enlazadores o enlazadores diferentes. Los ARCS pueden tener la estructura Y-L-X-L-Y, en donde X es la CLM, cada L es un enlazador que puede ser igual o diferente, y cada X es un FCB que puede ser igual o diferente.
[0121] En algunas realizaciones, ARCS es un conjugado terapéutico, en donde el conjugado terapéutico comprende a. una modalidad terapéutica, dicha modalidad terapéutica seleccionada del grupo que consiste en uno o más de un fármaco conocido, un compuesto de diagnóstico, un candidato a fármaco y un fragmento funcional y/o combinación de cualquiera de los anteriores;
[0122] b. una modalidad de unión covalente, comprendiendo dicha modalidad de unión covalente uno o más grupos químicos, uno o más de los cuales son capaces de formar un enlace covalente con una diana biológica, en donde dicha modalidad de unión covalente está unida directa o indirectamente a dicha modalidad terapéutica; y
[0123] c. opcionalmente, un enlazador posicionado entre dicha modalidad terapéutica y dicha modalidad de unión covalente.
[0124] En algunas realizaciones, el conjugado terapéutico comprende una fórmula seleccionada del grupo que consiste en a) X-L-Y,
[0125] b) X-L-Y-L-X,
[0126] c) (X-L-Y)n
[0127] d) Y-L-X-L-Y,
[0128] e) X-(L-Y)n
[0129] f) (X-L)<n>-Y,
[0130] g) (X)<n>-L-Y y
[0131] h) X-L-(Y)<n;>
[0132] en donde X es la modalidad de unión covalente, L es el enlazador opcional, Y es la modalidad terapéutica, y n es un número entero entre 2 y 100.
[0133] Un objeto de la divulgación es diseñar los ARCS y sus composiciones, y métodos para sintetizar los ARCS y una biblioteca de los ARCS.
[0134] También es un objeto de la divulgación proporcionar métodos de selección de una biblioteca de ARCS para identificar candidatos para la unión covalente a una diana biológica.
[0135] Un objeto adicional de la divulgación es proporcionar métodos para administrar y utilizar el ARCS y sus composiciones a personas que lo necesitan.
[0136] A. FCB
[0137] El ARCS de la presente divulgación contiene al menos un FCB. Los ARCS de la presente divulgación pueden contener más de un FCB, que pueden ser iguales o diferentes. El FCB puede ser una modalidad terapéutica que afecta a cualquier proceso biológico y se utiliza en la prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o cura de una enfermedad. El FCB puede ser un agente terapéutico, profiláctico, diagnóstico o nutricional. La eficacia de FCB o ARCS se refiere a la efectividad de FCB o ARCS para su fin previsto, es decir, la capacidad de un FCB o ARCS determinado para causar su efecto farmacológico deseado. El término "actividad farmacológica", como se utiliza en este documento, significa una actividad que modula o altera un proceso biológico para dar como resultado un cambio fenotípico, por ejemplo, muerte celular, proliferación celular reducida, etc.
[0138] En algunas realizaciones, el FCB es un inhibidor de la PI3-cinasa. En algunas realizaciones, el FCB es un compuesto de pirrolo[2,1-F[1,2,4]triazina. En algunas realizaciones, el FCB es un inhibidor de PI3-cinasa que tiene cualquiera de las fórmulas de la patente de EE. UU. n.° 9.724.352 B2. En algunas realizaciones, el FCB es cualquiera de los compuestos que se muestran en la Tabla 1 de la patente EE. UU. n.° 9.724.352 B2. En realizaciones de la invención, el FCB comprende una estructura de
[0139]
[0141] En realizaciones de la invención, el FCB es un compuesto que tiene la estructura,
[0142]
[0144] en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en
[0145]
[0147] V1NH ■JW U 1
[0148] _-NH y NH2
[0149] En algunas realizaciones, el FCB es un compuesto que tiene la estructura,
[0150]
[0152] en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en
[0153]
[0155] En general, la eficacia del FCB se consigue mediante la unión no covalente a una diana biológica. La unión no covalente se logra a través de cierto grado de especificidad y/o afinidad por la diana. Generalmente, tanto la especificidad como la afinidad son deseables, aunque en ciertos casos una mayor especificidad puede compensar una menor afinidad y una mayor afinidad puede compensar una menor especificidad. Los requisitos de afinidad y especificidad variarán dependiendo de diversos factores que incluyen, pero no se limitan a, la concentración absoluta de la diana, la concentración relativa de la diana (por ejemplo, en células cancerosas frente a células normales), la potencia y la toxicidad, la vía de administración, y/o la difusión o el transporte a una célula diana. A nivel molecular o celular, un efecto del FCB (en ARCS o solo) puede incluir, pero no se limita a, la promoción o inhibición de la actividad de la diana, el marcaje de la diana, y/o un cambio de la célula diana (por ejemplo, muerte celular).
[0157] En algunas realizaciones, los FCB pueden ser moléculas pequeñas, proteínas, péptidos, lípidos, hidratos de carbono, azúcares, ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el FCB puede ser un agente terapéutico tal como, pero no limitado a, agentes anticancerígenos, agentes antineurodegenerativos, fármacos autoinmunes y agentes antienvejecimiento. Se conocen en la técnica diversos agentes terapéuticos, y pueden utilizarse en las composiciones que se describen en este documento.
[0159] En algunas realizaciones, un FCB es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, un FCB puede ser una proteína, un péptido o un ácido nucleico. En algunas realizaciones, un FCB puede ser un lípido. En algunas realizaciones, un FCB puede ser un hidrato de carbono o azúcar. En algunas realizaciones, el FCB tiene un grupo alquino. En algunas realizaciones, el FCB puede no tener un grupo alquino.
[0161] En algunas realizaciones, el FCB puede ser un fragmento funcional de un fármaco. El término "fragmento funcional" o "núcleo del fármaco", como se utiliza en este documento, se refiere a una parte de un fármaco o un derivado o análogo del mismo que es capaz de inducir un efecto deseado del fármaco.
[0163] En algunas realizaciones, el FCB puede unirse a una diana biológica de forma no covalente. En algunas realizaciones, el FCB puede unirse a una diana biológica con una IC<50>de <1000 pm, 900 pm, 800 pm, 700 pm, 600 pm o 500 pm.
[0164] En algunas realizaciones, el FCB es un agente anticancerígeno. En algunas realizaciones, el FCB es un agente antineurodegenerativo. En algunas realizaciones, el FCB es un fármaco autoinmune. En algunas realizaciones, el FCB es un agente antienvejecimiento.
[0166] En ciertas realizaciones, el FCB del ARCS comprende un porcentaje de peso molar predeterminado de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 50% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, o de aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, o de aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 99%, de modo que la suma de los porcentajes de peso molar de los componentes del ARCS sea 100%. La cantidad del o de los FCB del ARCS también puede expresarse en términos de proporción a la o las CLM. Por ejemplo, las enseñanzas actuales proporcionan una relación de FCB a CLM de aproximadamente 10:1,9:1, 8 :1,7:1,6:1,5:1,4:1,3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 o 1:10.
[0168] B. CLM
[0170] Los ARCS de la presente divulgación contienen una o más CLM. La CLM puede ser cualquier modalidad de unión covalente que sea capaz de formar un enlace covalente con una diana biológica. La CLM puede comprender uno o más restos químicos, uno o más de los cuales son capaces de formar un enlace covalente con una diana biológica. En ciertas realizaciones, la CLM puede comprender un enlazador o espaciador interno. El enlazador interno o espaciador puede combinar dos partes de la CLM o puede unirse a la CLM.
[0172] En algunas realizaciones, la CLM es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la CLM tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 1000 Dalton (por ejemplo, menos de aproximadamente 900, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, etc.).
[0174] En ciertas realizaciones, la CLM del ARCS comprende un porcentaje de peso molar predeterminado de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 50% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, o de aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, o de aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 99%, de modo que la suma de los porcentajes de peso molar de los componentes del ARCS sea 100%. La cantidad del o de los CLM del ARCS también puede expresarse en términos de proporción a la o las FCB. Por ejemplo, las enseñanzas actuales proporcionan una relación de FCB a CLM de aproximadamente 10:1,9:1,8:1,7:1,6:1, 5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 o 1:10.
[0176] En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un alquino sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una acrilamida sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una vinilsulfonamida sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una vinilsulfona sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una fumaramida sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un acrilato sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un isotiocianato sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un fluoruro de sulfonilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un fluorosulfato sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un ácido formil fenil borónico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un ácido borónico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un éster activado. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un tioéster sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un grupo sulfonilo. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un grupo nitro. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un epóxido sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un ácido formil fenil borónico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un haluro de arilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos un aldehído sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una triazina sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una cianoacrilamida sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la CLM comprende al menos una cloroacetamida sustituida o no sustituida.
[0178] Las CLM ejemplares incluyen, pero no se limitan a:
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0187] , en donde A, B, C y D, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), -C(O)OH, - S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>,Oc (O)NH(CH3), OC(O)N(c H3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales para A, B, C y D son 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido.
[0189] A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, y A<6>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>,Oc (O)NH(c H3), OC(O)N(c H3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0191] en donde los sustituyentes opcionales para A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, y A<6>son 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, y
[0193] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>, o un fragmento, derivado o análogo de los mismos.
[0195] En realizaciones de la invención, la CLM se selecciona del grupo que consiste en
[0196]
[0199] C. Enlazadores
[0201] Los ARCS de la presente divulgación contienen uno o más enlazadores opcionales que conectan los FCB y las CLM. El enlazador, L, se puede unir a cualquier parte de FCB y CLM, siempre que la eficacia de FCB y la unión de CLM no se vean afectadas significativamente. En algunas realizaciones, CLM comprende un enlazador interno opcional.
[0202] En algunas realizaciones, el enlazador (incluido el enlazador interno de CLM) es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, el enlazador (incluido el enlazador interno de CLM) se selecciona, pero no se limita a, alquilo C<1>-C<30>sustituido y no sustituido, alquenilo C<2>-C<30>sustituido y no sustituido, alquinilo C<2>-C<30>sustituido y no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<30>sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo C<1>-C<30>sustituido y no sustituido, cicloalquenilo C<3>-C<30>sustituido y no sustituido, heterocicloalquenilo C<1>-C<30>sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y heteroarilo sustituido y no sustituido.
[0204] En algunas realizaciones, el enlazador (incluido el enlazador interno de CLM) puede ser un alquilo de cadena lineal C<1>-C<10>, un O-alquilo de cadena lineal C<1>-C<10>, un alquilo sustituido de cadena lineal C<1>-C<10>, un O-alquilo sustituido de cadena lineal C<1>-C<10>, un alquilo de cadena ramificada C<4>-C<13>, un O-alquilo de cadena ramificada C<4>-C<13>, un alquenilo de cadena lineal C<2>-C<12>, un O-alquenilo de cadena lineal C<2>-C<12>, un alquenilo sustituido de cadena lineal C<3>-C<12>, un O-alquenilo sustituido de cadena lineal C<3>-C<12>, polietilenglicol, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poli(lactida-coglicolida), policarprolactona, policianoacrilato, cetona, arilo, heterocíclico, éster succínico, aminoácido, grupo aromático, éter, éter corona, urea, tiourea, amida, purina, pirimidina, bipiridina, derivado de indol que actúa como reticulante, quelante, aldehído, cetona, bisamina, bisalcohol, estructura de anillo heterocíclico, azirina, disulfuro, tioéter, hidrazona y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el enlazador puede ser un alquilo de cadena lineal C<3>o una cetona. La cadena alquílica del enlazador puede estar sustituida con uno o más sustituyentes o heteroátomos. En algunas realizaciones, el enlazador contiene uno o más átomos o grupos seleccionados de -O-, -C(=O)-, -NR, -OC(=O)-NR-, -S-, -S-S-. El enlazador puede seleccionarse de derivados dicarboxilato de ácido succínico, ácido glutárico o ácido diglicólico.
[0206] En algunas realizaciones, la cadena alquílica del enlazador puede estar opcionalmente interrumpida por uno o más átomos o grupos seleccionados de -O-, -C(=O)-, -NR, -OC(=O)-NR-, -S-, -S-S-. El enlazador puede seleccionarse de derivados dicarboxilato de ácido succínico, ácido glutárico o ácido diglicólico.
[0208] En algunas realizaciones, el enlazador puede no ser escindible. En algunas realizaciones, el enlazador puede ser escindible. En algunas realizaciones, el enlazador puede ser escindido por una enzima.
[0210] Los ejemplos no limitativos de enlazadores incluyen:
[0212]
[0213]
[0215] , en donde D<i>, D<2>, D<3>, D<4>, D<5>y Ü<6>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C, O o S, siempre que si D<1-6>es un N, la posición correspondiente sea trivalente; si D<1-6>es un O o S, la posición correspondiente sea divalente; en donde B<i>, B<2>, B<3>, B<4>, B<5>, y B<6>, en cada aparición, están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -CH<3>, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>, OC(O)NH(CH<3>), OC(O)N(CH<3>)<2>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales para B<1>, B<2>, B<3>, y B<4>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, y en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1 -2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, - C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>, o cualquier fragmento o análogo de los mismos.
[0217] En algunas realizaciones, el enlazador se selecciona del grupo que consiste en
[0219]
[0221] en donde cualquiera de los extremos se puede conectar a la CLM. En algunas realizaciones, el enlazador seleccionado del grupo que consiste en
[0223]
[0225] está conectado a la CLM seleccionada del grupo que consiste en
[0227]
[0230] D. ARCS
[0232] Los ARCS de la presente divulgación representan una clase de fármacos que tienen muchas ventajas, tales como una mayor potencia y una duración de acción extendida, en comparación con los inhibidores reversibles. La presente divulgación proporciona conjugados terapéuticos que forman un enlace covalente con una cinasa o pseudocinasa. En algunas realizaciones, la cinasa es PI3-cinasa (PI3K). El conjugado terapéutico puede tener una estructura de
[0233] (FCB)a-(L)b-(CLM)c,
[0235] en donde a y c son, independientemente, números enteros entre 1 y 5,
[0237] b es un número entero entre 0 y 5, y
[0238] en donde el resto FCB comprende un inhibidor de PI3K, o un fragmento, análogo o derivado del mismo.
[0239] El resto FCB, el resto L (enlazador) y los restos CLM se analizan en las secciones anteriores. En un ejemplo no limitativo, el FCB comprende
[0240]
[0242] En realizaciones de la invención, el FCB es un compuesto que tiene la estructura,
[0243]
[0245] en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en
[0246]
[0248] En algunas realizaciones, el FCB es un compuesto que tiene la estructura,
[0249]
[0251] en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en
[0252]
[0253] En algunas realizaciones, el enlazador se selecciona del grupo que consiste en
[0255]
[0258] en donde cualquiera de los extremos se puede conectar a la CLM. En realizaciones de la invención, la CLM se selecciona del grupo que consiste en
[0260]
[0263] En algunas realizaciones, el ARCS se selecciona del grupo que consiste en estructuras genéricas amplias Compuesto 1-1 a Compuesto 1-5,
[0265]
[0266]
[0269] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri en cada aparición se selecciona independientemente del grupo
[0271]
[0274] en donde R1 puede estar unido a X, L o al fragmento funcional del fármaco en cualquiera de los dos extremos. Por ejemplo, en
[0276]
[0279] R<1>puede unirse a L ya sea desde el extremo adyacente a R<e>y R<g>y al fragmento funcional del fármaco desde el extremo adyacente a R<f>y R<h>; o R<1>puede unirse a L ya sea desde el extremo adyacente a R<f>y R<h>y al fragmento funcional del fármaco desde el extremo adyacente a R<e>y R<g>en el Compuesto 1-1.
[0281] En algunas realizaciones, R<1>en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(alk)<a>-S-(alk)<b>-, -(alk)<a>-O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)<2>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)NR<A>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)NR<A>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)<2>NR<A>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>C(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>C(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>S(O)<2>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>C(O)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>C(S)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(O)NR<A>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(S)NR<A>-(alk)<b>-, - (alk)<a>-NR<A>C(O)NR<B>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<A>C(S)NR<B>-(alk)<b>-, y -(alk)NR<A>S(O)<2>NR<B>-(alk)<b>-;
[0283] a y b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
[0285] alk se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C<1-5>, alquenileno C<1-5>y alquinileno C<1-5>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, - OH, NH<2>, CF<3>, alquilo C<1-5>, - CH<2>(NH<2>), -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, -O-alquilo C<1-5>, -S-alquilo C<1-5>, -NH-alquilo C<1-5>y -N(alquilo C<1-5>)<2>, en donde los grupos alquilo C<1-5>están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, C<1-4>alkyl, CF<3>, - CH<2>(NH<2>), -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, -SCH<3>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo y metilpirazolilo; R<A>y R<B>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 5-10 miembros, arilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1-3>, OH, NH<2>, NH-alquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>K CF<3>, alquilo C<1-6>, -CH<2>(NH<2>), - CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, -SCH<3>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo y metilpi razolilo;
[0287] R<3>en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[0289]
[0292] R<a>, R<b>, R<e>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, y R<h>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), -C(O)OH, - S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>, OC(O)NH(CH<3>), OC(O)N(CH<3>)<2>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;
[0294] en donde los sustituyentes opcionales para R<a>, R<b>, R<e>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, y R<h>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>,Sh ,-S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, y
[0296] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0298] En algunas realizaciones, R<3>, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>, OC(O)NH(CH<3>), OC(O)N(CH<3>)<2>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0300] en donde los sustituyentes opcionales para R<3>son 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, y
[0302] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0304] R<4>en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[0306]
[0307]
[0310] En algunas realizaciones, R<4>, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>, OC(O)NH(CH<3>), OC(O)N(CH<3>)<2>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0312] en donde los sustituyentes opcionales para R<4>son 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0314] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0316] R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>,OC(o )n H(CH3), o C(O)N(CH3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<26>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0318] en donde los sustituyentes opcionales para R<5>son 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0320] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0322] R<6>, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>,OC(o )NH2, OC(o )n H(Ch3), o C(O)N(CH3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0323] en donde los sustituyentes opcionales para R<6>son 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0325] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0327] L, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[0329]
[0332] en donde D<1>, D<2>, D<3>, D<4>, D<5>, y D<6>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C, O o S, siempre que si D<1-6>es un N, la posición correspondiente sea trivalente; si D<1-6>es un O o S, la posición correspondiente sea divalente. El enlazador se puede unir a la CLM o al fragmento funcional del fármaco en cualquiera de los dos extremos. Por ejemplo, en
[0334]
[0337] L se puede unir a CLM desde el extremo adyacente al nitrógeno o desde el otro extremo.
[0339] B<1>, B<2>, B<3>, y B<4>están ausentes en cada aparición o se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>, OC(O)NH(CH<3>), OC(O)N(CH<3>)<2>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0341] en donde los sustituyentes opcionales para B<1>, B<2>, B<3>, y B<4>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0342] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0344] En algunas realizaciones, L en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(alk)<a>-S-(alk)<b>-, -(alk)<a>-O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)<2>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(O)NR<C>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-C(S)NR<C>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-S(O)<2>NR<C>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>C(O)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>C(S)-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>S(O)<2>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>C(O)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>C(S)O-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(O)NR<C>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-OC(S)NR<C>-(alk)<b>-, - (alk)<a>-NR<C>C(O)NR<D>-(alk)<b>-, -(alk)<a>-NR<C>C(S)NR<D>-(alk)<b>-, y -(alk)<a>-NR<C>S(O)<2>NR<D>-(alk)<b>-, sustituidos o no sustituidos;
[0346] a y b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
[0348] alk se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C<1-5>, alquenileno C<1-5>y alquinileno C<1-5>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, - OH, NH<2>, CF<3>, alquilo C<1-5>, - CH<2>(NH<2>), -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, -O-alquilo C<1-5>, -S-alquilo C<1-5>, -NH-alquilo C<1-5>y -N(alquilo C<1-5>)<2>, en donde los grupos alquilo C<1-5>están opcionalmente sustituidos independientemente con 1 -3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, C<1-4>alkyl, CF<3>, - CH<2>(NH<2>), -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, -SCH<3>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo y metilpirazolilo.
[0349] R<C>y R<D>, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 5-10 miembros, arilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1-3>, OH, NH<2>, NH-alquilo C<1-3>, N(alquilo C<1-3>)<2>, CF<3>, alquilo C<1-6>, -CH<2>(NH<2>), - CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, -SH, -SCH<3>, imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo y metilpirazolilo.
[0351] X en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0360] A, B, C y D, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>,Oc (o )n H(CH3), OC(O)N(Ch3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0362] en donde los sustituyentes opcionales para A, B, C, y D son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0364] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0366] A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, y A<6>, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, -SCH<3>, -CN, -NO<2>, -CH<2>(NH<2>), - C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -C(O)CH<3>, NHC(O)-alquilo C<1-6>, N(alquilo C<1-3>)C(O)-alquilo C<1-6>, OC(O)NH<2>,Oc (0)NH(c H3), OC(0)N(c H3)2,imidazolilo, pirazolilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2-6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido, heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
[0368] en donde los sustituyentes opcionales para A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>, y A<6>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, -S-CH<3>, alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido,
[0370] en donde los sustituyentes opcionales alquilo C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>son 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH<2>, CH<3>, CF<3>, -CN, - NO<2>, -C(O)OH, -S(O)<2>NH<2>, -C(O)NH<2>, -CH<2>NH<2>, -C(O)CH<3>, SH, y -S-CH<3>.
[0372] La divulgación contempla el uso de todas las combinaciones de los diversos sustituyentes. Por tanto, se puede utilizar cualquier combinación de los sustituyentes mencionados anteriormente que se encuentren dentro de la fórmula estructural Compuesto 1-1 al Compuesto 1-5.
[0374] En algunas realizaciones, los ARCS se seleccionan del grupo que consiste en estructuras genéricas estrechas del Compuesto 1 -6 al Compuesto 1-11,
[0375]
[0376] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0377] En realizaciones de la invención, el ARCS tiene una estructura de
[0378]
[0379] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en
[0382]
os extremos se puede conectar a la CLM; R1 se selecciona del grupo que consiste en
[0384] y CLM se selecciona del grupo que consiste en
[0386]
[0389] Los compuestos abarcados por la Fórmula 1 -50 incluyen, pero no se limitan a, el Compuesto 1-101, 1-102, 1 -103, 1 -104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1­ 121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-137, 1-138, 1-145, 1-146, 1-153, 1-154, 1-161, 1 -162, 1 -169, 1-170, 1-171 y 1-172 en la Tabla 1 a continuación.
[0391] En algunas realizaciones, los ARCS pueden tener una estructura de
[0392]
[0394] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, el enlazador es
[0395] I ^ nV
[0396] AnO ;
[0397] R2 se selecciona del grupo que consiste en
[0399]
[0401] y CLM se selecciona del grupo que consiste en
[0403]
[0405] Los compuestos abarcados por la Fórmula 1-51 incluyen, pero no se limitan a, el Compuesto 1-131, 1-132, 1-133, 1­ 134, 1-135, 1-136, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167 y 1-168 en la Tabla 1 a continuación.
[0406] Los ARCS ejemplares incluyen cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste del Compuesto 1-101 al Compuesto 1-172.
[0407] Tabla 1. Ejemplos no limitativos de compuestos ARCS
[0408]
[0410] C o m p u e s to 1-103 C o m p u e s to 1-104
[0411]
[0413] Compuesto 1-105 Compuesto 1-106
[0414]
[0417]
[0418]
[0420] Compuesto 1-117 Compuesto 1-118
[0421] C o m-
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0431] 42
[0432]
[0434] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0436] E. Composiciones farmacéuticas
[0438] Los ARCS de la presente divulgación pueden administrarse a un sujeto utilizando cualquier medio conveniente capaz de producir el resultado deseado. De esta manera, los ARCS de la presente divulgación pueden incorporarse en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los ARCS de la presente divulgación se pueden formular en composiciones farmacéuticas mediante combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles.
[0440] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende los ARCS como se describe en el presente documento y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, cualquier vehículo comúnmente utilizado en la industria farmacéutica. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0442] La administración de las composiciones farmacéuticas se puede lograr de diversas formas, incluida la administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal, etc. En formas de dosificación farmacéuticas, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse solas o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.
[0444] La cantidad de ARCS en la composición farmacéutica puede basarse en peso, moles o volumen. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 0,0001% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 0,1% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 0,5% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 1% de compuestos de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 2% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 3% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 4% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 5% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos 10% de ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 0,05%-90% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 0,1%-85% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 0,5%-80% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 1%-75% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 2%-70% de los ARCs . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 3%-65% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 4%-60% de los ARCS. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 5%-50% de los ARCS.
[0446] También se apreciará que ciertos ARCS pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente divulgación, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres, o un profármaco u otro aducto o derivado de ARCS que comprende en una composición que, tras la administración a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en este documento, o un metabolito o residuo del mismo.
[0448] Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en este documento, incluye todos y cada uno de los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, antioxidantes, aglutinantes sólidos, lubricantes, y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada.
[0450] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, auxiliar de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o zinc, o ácido estérico) o material encapsulante de disolvente, involucrado en el transporte del compuesto en cuestión desde un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, y talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; (22) agentes de carga, tales como polipéptidos y aminoácidos; (23) componente sérico, tal como seroalbúmina, HDL y LDL; (24) alcoholes C2-C12, tal como etanol; y (25) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes en la formulación agentes humectantes, colorantes, agentes desmoldantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los términos como "excipiente", "vehículo", "vehículo farmacéuticamente aceptable" o similares se utilizan indistintamente en el presente documento.
[0452] Los vehículos farmacéuticos útiles para la preparación de las composiciones de este documento, pueden ser sólidos, líquidos o gases. Los vehículos farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin. En cualquier caso, dichas composiciones contendrán una cantidad eficaz de ARCS junto con un vehículo adecuado para preparar la forma de dosificación adecuada para la administración correcta al receptor.
[0454] Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los ARCS, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
[0455] Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, los ARCS se mezclan con al menos un excipiente o vehículo inerte y farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tal como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tal como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
[0457] También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
[0458] Los ARCS también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, los ARCS se pueden mezclar con al menos un diluyente inerte tales como sacarosa, lactosa y almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
[0459] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen convenientemente preparaciones acuosas estériles de los agentes que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor. Las soluciones de excipientes adecuadas incluyen solución salina tamponada con fosfato, solución salina, agua, Ringer lactado o dextrosa (5% en agua). Estas formulaciones se pueden preparar convenientemente mezclando el agente con agua para producir una solución o suspensión, que se llena en un recipiente estéril y se sella contra la contaminación bacteriana. Preferiblemente, se utilizan materiales estériles en condiciones de fabricación asépticas para evitar la necesidad de esterilización terminal. Dichas formulaciones pueden contener opcionalmente uno o más ingredientes adicionales, que pueden incluir conservantes tales como hidroxibenzoato de metilo, clorocresol, metacresol, fenol y cloruro de benzalconio. Estos materiales son de especial valor cuando las formulaciones se presentan en envases multidosis.
[0460] También se pueden incluir tampones para proporcionar un valor de pH adecuado para la formulación. Los materiales tampón adecuados incluyen fosfato y acetato de sodio. Se puede utilizar cloruro de sodio o glicerina para hacer que una formulación sea isotónica con la sangre.
[0462] Si se desea, una formulación puede llenarse en recipientes bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, y puede presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, en una ampolla sellada.
[0464] Los expertos en la técnica sabrán que las cantidades de los diversos componentes de las composiciones de la divulgación que se deben administrar de acuerdo con el método de la divulgación a un sujeto dependerán de los factores señalados anteriormente.
[0466] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos y estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se utilizan ácidos grasos tal como ácido oleico.
[0467] Un ejemplo no limitativo de un comprimido comprende un ingrediente activo en una cantidad que varía de 10 mg a 100 mg, lactosa en polvo en 70 mg a 95 mg, almidón de maíz blanco en 10 mg a 35 g, polivinilpirrolidona en 1 mg a 8 mg, carboximetilalmidón (CMS) de sodio (Na) en 1 mg a 10 mg, estearato de magnesio en 1 mg a 5 mg, en donde el peso del comprimido varía de 200 mg a 3000 mg.
[0469] Un ejemplo de un comprimido de la presente divulgación es el siguiente.
[0472]
[0475] Un ejemplo no limitativo de una cápsula comprende un ingrediente activo en una cantidad que varía de 10 mg a 100 mg, lactosa cristalina en 50 mg a 75 mg, celulosa microcristalina en 10 mg a 35 g, talco en 1 mg a 8 mg y estearato de magnesio en 1 mg a 5 mg, en donde el peso de llenado de la cápsula varía de 100 mg a 3000 mg.
[0476] U n e j e m p l o d e u n a c á p s u l a d e la p r e s e n t e d i v u l g a c i ó n e s e l s i g u i e n t e .
[0479]
[0481] E n l a c á p s u l a a n t e r i o r , e l i n g r e d i e n t e a c t i v o t i e n e u n t a m a ñ o d e p a r t í c u l a a d e c u a d o . L a l a c t o s a c r i s t a l i n a y la c e l u l o s a m i c r o c r i s t a l i n a s e m e z c l a n h o m o g é n e a m e n t e e n t r e s í , s e t a m i z a n , y a c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d e n e l t a l c o y e l e s t e a r a t o d e m a g n e s i o . L a m e z c l a f i n a l s e e n v a s a e n c á p s u l a s d e g e l a t i n a d u r a s d e t a m a ñ o a d e c u a d o .
[0482] U n e j e m p l o n o l i m i t a t i v o d e u n a i n y e c c i ó n c o m p r e n d e u n i n g r e d i e n t e a c t i v o e n u n a c a n t i d a d q u e v a r í a d e 0 , 05 m g a 5 m g , H C l 1 N e n 10 , 0 p l a 20 , 0 p l, á c i d o a c é t i c o e n 0 , 1 m g a 1 m g , c l o r u r o d e s o d i o e n 1 m g a 10 m g , f e n o l e n 1 m g a 10 m g , N a O H 1 N e n c a n t i d a d s u f i c i e n t e p a r a a j u s t a r e l p H a 4 a 5 y a g u a e n c a n t i d a d s u f i c i e n t e .
[0483] U n e j e m p l o d e u n a s o l u c i ó n d e i n y e c c i ó n d e la p r e s e n t e d i v u l g a c i ó n e s e l s i g u i e n t e .
[0486]
[0488] L a s f o r m u l a c i o n e s i n y e c t a b l e s s e p u e d e n e s t e r i l i z a r , p o r e j e m p l o , m e d i a n t e f i l t r a c i ó n a t r a v é s d e u n fi l tro q u e r e t i e n e b a c t e r i a s , o m e d i a n t e la i n c o r p o r a c i ó n d e a g e n t e s e s t e r i l i z a n t e s e n f o r m a d e c o m p o s i c i o n e s s ó l i d a s e s t é r i l e s q u e s e p u e d e n d i s o l v e r o d i s p e r s a r e n a g u a e s t é r i l u o t r o s m e d i o s i n y e c t a b l e s e s t é r i l e s a n t e s d e s u u s o .
[0489] P a r a p r o l o n g a r e l e f e c t o d e l o s A R C S , a m e n u d o e s d e s e a b l e r e t a r d a r l a a b s o r c i ó n d e l o s A R C S m e d i a n t e i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a o i n t r a m u s c u l a r . E s t o s e p u e d e l o g r a r m e d i a n t e e l u s o d e u n a s u s p e n s i ó n l í q u i d a o d e u n m a t e r i a l c r i s t a l i n o o a m o r f o c o n p o c a s o l u b i l i d a d e n a g u a . L a t a s a d e a b s o r c i ó n d e l o s A R C S d e p e n d e e n t o n c e s d e s u t a s a d e d i s o l u c i ó n q u e , a s u v e z , p u e d e d e p e n d e r d e l t a m a ñ o d e l c r i s t a l y d e la f o r m a c r i s t a l i n a . A l t e r n a t i v a m e n t e , la a b s o r c i ó n r e t a r d a d a d e u n a f o r m a d e A R C S a d m i n i s t r a d a p o r v í a p a r e n t e r a l s e l o g r a d i s o l v i e n d o o s u s p e n d i e n d o e l A R C S e n u n v e h í c u l o d e a c e i t e . L a s f o r m a s d e d e p ó s i t o i n y e c t a b l e s s e e l a b o r a n f o r m a n d o m a t r i c e s m i c r o e n c a p s u l a d a s d e A R C S e n p o l í m e r o s b i o d e g r a d a b l e s t a l c o m o p o l i l a c t i d a p o l i g l i c ó o i d a . D e p e n d i e n d o d e l a r e l a c i ó n d e A R C S a p o l í m e r o y d e la n a t u r a l e z a d e l p o l í m e r o p a r t i c u l a r e m p l e a d o , s e p u e d e c o n t r o l a r l a v e l o c i d a d d e l i b e r a c i ó n d e A R C S . O t r o s e j e m p l o s d e p o l í m e r o s b i o d e g r a d a b l e s i n c l u y e n p o l i ( o r t o é s t e r e s ) y p o l i ( a n h í d r i d o s ) . L a s f o r m u l a c i o n e s i n y e c t a b l e s d e d e p ó s i t o t a m b i é n s e p r e p a r a n a t r a p a n d o l o s A R C S e n l i p o s o m a s o m i c r o e m u l s i o n e s q u e s o n c o m p a t i b l e s c o n l o s t e j i d o s c o r p o r a l e s .
[0490] L a s c o m p o s i c i o n e s p a r a a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l o v a g i n a l s o n p r e f e r i b l e m e n t e s u p o s i t o r i o s q u e s e p u e d e n p r e p a r a r m e z c l a n d o l o s A R C S c o n e x c i p i e n t e s o v e h í c u l o s n o i r r i t a n t e s a d e c u a d o s t a l e s c o m o m a n t e c a d e c a c a o , p o l i e t i l e n g l i c o l o u n a c e r a d e s u p o s i t o r i o q u e s o n s ó l i d o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e p e r o l í q u i d o s a t e m p e r a t u r a c o r p o r a l y p o r lo t a n t o s e f u n d e n e n e l r e c t o o la c a v i d a d v a g i n a l y l i b e r a n e l c o m p u e s t o a c t i v o .
[0491] U n a f o r m u l a c i ó n t í p i c a d e s u p o s i t o r i o i n c l u y e e l A R C S o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o q u e e s a c t i v a c u a n d o s e a d m i n i s t r a d e e s t a m a n e r a , c o n u n a g e n t e a g l u t i n a n t e y / o l u b r i c a n t e , p o r e j e m p l o , g l i c o l e s p o l i m é r i c o s , g e l a t i n a s , m a n t e c a d e c a c a o u o t r a s c e r a s o g r a s a s v e g e t a l e s d e b a j o p u n t o d e f u s i ó n . L a s f o r m u l a c i o n e s t r a n s d é r m i c a s t í p i c a s i n c l u y e n u n v e h í c u l o a c u o s o o n o a c u o s o c o n v e n c i o n a l , p o r e j e m p l o , u n a c r e m a , u n g ü e n t o , l o c i ó n o p a s t a , o e s t á n e n f o r m a d e u n p l á s t i c o , p a r c h e o m e m b r a n a m e d i c a d o s .
[0492] Las composiciones típicas para inhalación están en forma de solución, suspensión o emulsión que se puede administrar en forma de aerosol utilizando un propulsor convencional como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
[0494] Dependiendo de las vías de administración, un experto en la técnica puede determinar y ajustar en consecuencia una dosis efectiva de las pequeñas moléculas divulgadas en este documento para un sujeto tal como un sujeto humano.
[0495] La toxicidad y la eficacia terapéutica se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la LD<50>(la dosis letal para el 50% de la población) y la ED<50>(la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD<50>/ED<50>. Se prefieren las composiciones que presentan grandes índices terapéuticos.
[0497] Aunque las descripciones de composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento están dirigidas principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración a seres humanos, el experto en la técnica entenderá que dichas composiciones son generalmente adecuadas para administración a cualquier otro animal, por ejemplo, a animales no humanos, por ejemplo, mamíferos no humanos. Los sujetos a los que se contempla la administración de las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, mamíferos no humanos, incluidos animales agrícolas tales como ganado, caballos, pollos y cerdos, animales domésticos tales como gatos, perros, o animales de investigación tales como ratones, ratas, conejos, perros y primates no humanos.
[0499] II. Métodos de uso de los ARCS
[0501] Los ARCS como se describen en este documento o las composiciones que contienen los ARCS como se describen en este documento se pueden administrar para tratar cualquier enfermedad terapéutica que pueda tratarse con su FCB o cualquier enfermedad terapéutica asociada con la diana biológica de los ARCS, tales como, pero no limitados a, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes o envejecimiento, según corresponda. Las formulaciones pueden administrarse a varias partes del cuerpo, tales como, pero no se limitan a, el cerebro y el sistema nervioso central, los ojos, los oídos, los pulmones, los huesos, el corazón, los riñones, el hígado, el bazo, la mama, los ovarios, el colon, el páncreas, los músculos, el tracto gastrointestinal, la boca y la piel, para tratar enfermedades asociadas con dichas partes del cuerpo. Las formulaciones pueden administrarse mediante inyección, por vía oral o tópica, generalmente en una superficie mucosa (pulmonar, nasal, oral, bucal, sublingual, vaginal, rectal) o en el ojo (por vía intraocular o transocular).
[0503] En un aspecto de la divulgación, ARCS se une a una diana biológica. En algunas realizaciones, la diana biológica incluye cinasas, tales como, pero no se limitan a, fosfoinosítido 3-cinasas (PI3Ks) y pseudocinasas.
[0505] En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con una diana biológica. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la diana biológica desde aproximadamente 5%-100% de la diana biológica. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la diana biológica de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% de la diana biológica.
[0507] En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con la PI3-cinasa. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con PI3-cinasa de aproximadamente 5%-100% de PI3-cinasa. En algunas realizaciones, los ARCS pueden formar un enlace covalente con PI3-cinasa de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% de PI3-cinasa.
[0509] Proteína cinasas y pseudocinasas
[0511] Las proteína cinasas y pseudocinasas regulan las rutas de transducción de señales para una amplia variedad de procesos biológicos en estados normales y patológicos (Brognard, J. et al. Curr. Opin. Genet. Dev. 2011, 21, p. 4-11; Cohen, P. et al. Nat. Cell Biol. 2002, 4, E127-130). De hecho, la mayoría de los procesos eucariotas están regulados por cinasas y/o pseudocinasas. El término "pseudocinasa" se refiere a proteínas con dominios cinasa que carecen de residuos catalíticamente relevantes, incluida la lisina en el motivo VAIK o el ácido aspártico en el motivo DFG. Los ejemplos de pseudocinasa incluyen HER3, STRAD, ILK, KSR1 y KSR2. Algunas pseudocinasas son incapaces de transferir grupos fosforilo, mientras que otras pseudocinasas tienen la capacidad de transferir grupos fosforilo aunque carecen de residuos catalíticamente relevantes.
[0513] Las cinasas y pseudocinasas pueden funcionar inhibiendo y/o activando proteínas asociadas a través de la unión, modificación covalente tal como la fosforilación, control conformacional, localización celular, y/u otros procesos. Las proteínas cinasas y pseudocinasas pueden promover y/o antagonizar una amplia variedad de enfermedades, incluidas, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedad de Alzheimer, envejecimiento, diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades inmunológicas, alergia, hipertensión y enfermedad de Parkinson. Las proteínas cinasas y pseudocinasas también mutan comúnmente en múltiples enfermedades, incluidas, pero sin limitarse a, el cáncer y la enfermedad de Parkinson.
[0515] Las moléculas que atacan a las cinasas y pseudocinasas pueden actuar como agentes anticancerígenos. Desafortunadamente, los inhibidores típicos a menudo muestran una potencia limitada debido a los cortos tiempos de resonancia en la diana. En consecuencia, es necesario descubrir inhibidores de cinasas con tiempos de resonancia mejorados en la diana objetivo y una potencia y eficacia mejoradas concomitantemente en comparación con los inhibidores de cinasas anteriores.
[0517] En algunas realizaciones, los ARCS de la presente divulgación pueden dirigirse contra cinasas y pseudocinasas, inhibiendo así las cinasas y pseudocinasas. El FCB del ARCS puede ser un inhibidor de las cinasas y pseudocinasas. La CLM del ARCS puede unirse a las cinasas y pseudocinasas de forma covalente.
[0519] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un ARCS o composiciones que comprenden ARCS de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el paciente tiene una enfermedad causada en parte o en su totalidad por la regulación alterada de una cinasa o pseudocinasa diana, tal como cáncer, enfermedad de Alzheimer, envejecimiento, diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedad inmunológica, alergia, hipertensión, o enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, la enfermedad está asociada con PI3K, o PI3K está mutada. En algunas realizaciones, el sujeto tiene cáncer con una mutación en el gen PIK3CA.
[0521] Dosificación
[0523] La presente divulgación proporciona métodos que comprenden administrar composiciones que comprenden los ARCS como se describe en este documento a un sujeto que los necesita. Las composiciones que comprenden los ARCS como se describe en este documento se pueden administrar a un sujeto utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para prevenir, tratar o generar imágenes de una enfermedad, trastorno y/o condición. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad y similares.
[0525] Las composiciones de acuerdo con la divulgación normalmente se formulan en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente divulgación podrá ser decidido por el médico tratante dentro del alcance de su sano juicio médico. El nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz, profilácticamente eficaz o de imágenes apropiado para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluidos el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
[0527] En algunas realizaciones, las composiciones de acuerdo con la presente divulgación se pueden administrar a niveles de dosificación suficientes para administrar de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,05 mg/kg, de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 0,05 mg/kg, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,005 mg/kg, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico, diagnóstico, profiláctico o de formación de imagen deseado. La dosis deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En algunas realizaciones, la dosis deseada puede administrarse mediante múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones). Cuando se emplean administraciones múltiples, se pueden utilizar regímenes de dosificación divididos como los que se describen en este documento.
[0529] Como se utiliza en este documento, una "dosis dividida" es la división de una dosis unitaria única o una dosis diaria total en dos o más dosis, por ejemplo, dos o más administraciones de la dosis unitaria única. Tal como se utiliza en este documento, una "dosis unitaria única" es una dosis de cualquier producto terapéutico administrada en una sola dosis/en un solo momento/por una sola vía/en un solo punto de contacto, es decir, en un solo evento de administración. Tal como se utiliza en este documento, una "dosis diaria total" es una cantidad administrada o prescrita en un período de 24 horas. Puede administrarse como dosis unitaria única.
[0530] III. Kits y dispositivos
[0532] La presente divulgación proporciona una variedad de kits para llevar a cabo de manera conveniente y/o efectiva los métodos de la presente divulgación. Por lo general, los kits incluirán cantidades y/o números suficientes de componentes para permitir que un usuario realice múltiples tratamientos de un sujeto(s) y/o realice múltiples experimentos.
[0534] En una realización, la presente divulgación proporciona kits para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro o in vivo, que comprenden un ARCS de la presente divulgación o una combinación de ARCS de la presente divulgación, opcionalmente en combinación con cualquier otro agente activo.
[0536] El kit puede incluir además un embalaje e instrucciones y/o un agente de administración para formar una composición de formulación. El agente de administración puede comprender una solución salina, una solución tamponada o cualquier agente de administración descrito en este documento. La cantidad de cada componente se puede variar para permitir formulaciones de solución salina o de tampón simple consistentes y reproducibles de mayor concentración. Los componentes también pueden variarse para aumentar la estabilidad de los ARCS en la solución tampón durante un período de tiempo y/o bajo una variedad de condiciones.
[0538] La presente divulgación proporciona dispositivos que pueden incorporar los ARCS de la presente divulgación. Estos dispositivos contienen una formulación estable disponible para ser administrada inmediatamente a un sujeto que la necesite, tal como un paciente humano. En algunas realizaciones, el sujeto tiene cáncer.
[0540] Los ejemplos no limitantes de los dispositivos incluyen una bomba, un catéter, una aguja, un parche transdérmico, un dispositivo de administración olfativa presurizada, dispositivos de iontoforesis, y dispositivos microfluídicos multicapa. Los dispositivos pueden emplearse para administrar conjugados y/o partículas de la presente divulgación según regímenes de dosificación única, múltiple o dividida. Los dispositivos pueden emplearse para administrar conjugados y/o partículas de la presente divulgación a través del tejido biológico, por vía intradérmica, subcutánea o intramuscular.
[0542] A. Ensayos
[0544] La unión covalente de un ARCS a una diana biológica se puede determinar utilizando diversos métodos conocidos en la técnica, tales como, pero no limitados a, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), ensayo en gel, matriz de anticuerpos, transferencia Western, ELISA de afinidad, ELISPOT, inmunoquímica (por ejemplo, IHC), hibridaciónin situ(ISH), citometría de flujo, inmunocitología, análisis de resonancia de plasmones superficiales, ensayo de exclusión cinética, cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LCMS), espectrometría de masas en tándem (MS/MS), cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), ensayo BCA, inmunoelectroforesis, SDS-PAGE, inmunoprecipitación de proteínas, y/o PCR.
[0546] Como se utiliza en este documento, el término "ensayo" se refiere a la secuencia de actividades asociadas con un resultado informado, que puede incluir, pero no se limita a: siembra de células, preparación del material de prueba, infección, lisis, análisis y cálculo de resultados.
[0548] En algunas realizaciones, las superficies de ensayo en el sustrato son estériles y son adecuadas para cultivar células en condiciones representativas de las condiciones de cultivo durante la producción a gran escala (por ejemplo, escala industrial) del producto biológico. En algunas realizaciones, el exterior del sustrato comprende pocillos, hendiduras, demarcaciones o similares en posiciones correspondientes a las superficies de ensayo. En algunas realizaciones, los pocillos, hendiduras, demarcaciones o similares retienen líquido, como medios de cultivo celular, sobre las superficies de ensayo.
[0550] En algunas realizaciones, el sustrato comprende una placa de micromatriz, un biochip o similar que permite la prueba automatizada de alto rendimiento de una variedad de agentes de prueba, condiciones y/o combinaciones de los mismos en la producción de un producto biológico por células cultivadas. Por ejemplo, el sustrato puede comprender una placa de micromatriz bidimensional o un biochip que tiene m columnas y n filas de superficies de ensayo (por ejemplo, que residen dentro de pocillos) que permiten la prueba de m x n combinaciones de agentes y/o condiciones de prueba (por ejemplo, en una placa de micromatriz de 24, 96 o 384 pocillos). Los sustratos de micromatriz están diseñados preferiblemente de tal manera que todos los controles positivos y negativos necesarios puedan llevarse a cabo en paralelo con las pruebas de los agentes y/o condiciones.
[0552] B. Métodos de detección
[0554] Generalmente, las síntesis de conjugados terapéuticos que forman un enlace covalente con una diana biológica implican múltiples etapas de síntesis y purificación. Al utilizar dichas síntesis y etapas de purificación, puede resultar difícil generar bibliotecas de conjugados terapéuticos para fines de detección o desarrollar una relación estructuraactividad (SAR). Sigue existiendo la necesidad de métodos y sistemas que generen automáticamente bibliotecas de conjugados terapéuticos mediante el uso de métodos de síntesis orgánica. Para descubrir fármacos conjugados terapéuticos potenciales, es necesario examinar una biblioteca de conjugados terapéuticos contra el receptor de proteína e identificar aquellas moléculas que se unen específicamente al receptor en un entorno celular, en donde la unión es covalente e irreversible. Ha sido un desafío demostrar si un conjugado terapéutico se une covalentemente a una diana específica en las células.
[0556] Los métodos actuales en la técnica para la detección de conjugados terapéuticos por su unión covalente a los dianas biológicas incluyen el enfoque de espectrometría de masas en tándem. La espectrometría de masas en tándem o MS/MS es un método para descomponer iones seleccionados en iones fragmentados. Una vez que las muestras se ionizan para generar una mezcla de iones, se seleccionan los iones precursores de una relación masa-carga específica (m/z) (MS1) y después se fragmentan (MS2) para generar iones de producto para la detección. A partir de los fragmentos se puede determinar información sobre la estructura química del ion seleccionado.
[0558] Sin embargo, existen desafíos asociados con el enfoque de espectrometría de masas. Los métodos de espectrometría de masas se limitan en gran medida al análisis de fragmentos y no al análisis de moléculas similares a fármacos. El análisis por espectrometría de masas de conjugados terapéuticos similares a fármacos daría como resultado un análisis no resuelto, ya que será difícil identificar varios fragmentos. Este enfoque implica un proceso de varias etapas con tiempos de procesamiento prolongados e implica análisis manual. La MS/MS desfragmentará moléculas complejas y de mayor tamaño, lo que dificultará la interpretación de los datos resultantes, ya que requiere revisar manualmente cada péptido. Otra desventaja de utilizar el enfoque de espectrometría de masas es que la detección es proporcional a la ionización que a la abundancia, lo que hace que la técnica sea débilmente cuantitativa.
[0560] En consecuencia, existen desafíos asociados con la síntesis y selección de conjugados terapéuticos. En primer lugar, es difícil generar inhibidores covalentes diana que puedan acceder tanto a los aminoácidos cisteína como a los no cisteína. También es difícil diferenciar los inhibidores covalentes falsos positivos de los positivos reales.
[0562] Para abordar las cuestiones anteriores, los inventores han combinado enfoques de síntesis combinatoria con un enfoque de detección confiable para identificar posibles conjugados terapéuticos. La presente divulgación proporciona un enfoque combinatorio de alto rendimiento para sintetizar conjugados terapéuticos; rastrea rápidamente la unión covalente; analiza grandes bibliotecas para determinar la duración de la acción y cuantifica directamente la unión covalente a la diana en la célula.
[0564] Se pueden analizar miles de moléculas por día con una sensibilidad picomolar, en comparación con las decenas de moléculas con sensibilidad nanomolar que se pueden analizar utilizando el método de MS/MS. La presente divulgación se aplica a cualquier molécula de fármaco y no se limita a fragmentos, y proporciona resultados cuantitativos con una reproducibilidad del 95-99%.
[0566] En algunas realizaciones, el método para examinar una biblioteca de ARCS comprende:
[0568] generar la biblioteca de ARCS en la composición;
[0570] poner en contacto la biblioteca con las células diana;
[0572] lisar las células diana para generar lisados;
[0574] marcar los lisados; y
[0576] detectar la unión covalente de los ARCS a una diana biológica en las células diana.
[0578] Los ejemplos de líneas celulares humanas útiles en los métodos proporcionados en este documento como células diana incluyen, pero no se limitan a, 293T (riñón embrionario), 786-0 (renal), A498 (renal), A549 (epitelio basal alveolar),ACh N(renal), BT-549 (mama), BxPC-3 (pancreático),Ca KI-1(renal), Capan-1 (pancreático), CCRF-CEM (leucemia), COLO 205 (colon),Dl D-1(colon),d Ms114 (pulmón de células pequeñas), DU145 (próstata), EKVX (pulmón de células no pequeñas), HCC-2998 (colon),h Ct -15(colon), HCT-116 (colon), HT29 (colon),Ht -1080(fibrosarcoma), HEK 293 (riñón embrionario), HeLa (carcinoma cervical), HepG2 (carcinoma hepatocelular), HL-60(TB) (leucemia), HOP-62 (pulmón de células no pequeñas), HOP-92 (pulmón de células no pequeñas), HS 578T (mama), HT-29 (adenocarcinoma de colon), IGR-OV1 (ovario), IMR32 (neuroblastoma), Jurkat (linfocito T), K-562 (leucemia), KM12 (colon), KM20L2 (colon), LAN5 (neuroblastoma), LNCap.FGC (adenocarcinoma de próstata caucásico), LOX IMVI (melanoma), LXFL 529 (pulmón de células no pequeñas), M14 (melanoma), M19-MEL (melanoma), MALME-3M (melanoma), MCFlOA (epitelio mamario), MCF7 (mamario),MdA-m B-453(epitelio mamario), MDA-MB-468 (mama), MDA-MB-231 (mama), MDA-N (mama),Mo LT-4(leucemia), NCI/ADR-RES (ovario), NCI-H226 ( pulmón de células no pequeñas), NCI-H23 (pulmón de células no pequeñas), NCI-H322M (pulmón de células no pequeñas), NCI-H460 (pulmón de células no pequeñas), NCI-H522 (pulmón de células no pequeñas), OVCAR-3 (ovario), OVCAR-4 (ovario),Ov CAR-5(ovario),o V c Ar -8(ovario), P388 (leucemia),P388/a Dr(leucemia), PC-3 (próstata), PERC6® (retina embrionaria transformada con E1), RPMI-7951 (melanoma), RPMI-8226 (leucemia), RXF 393 (renal), RXF-631 (renal), Saos-2 (hueso), SF-268 (SNC),S f -295(SNC), SF-539 (SNC), SHP-77 (pulmón de células pequeñas), SH-SY5Y (neuroblastoma), SK-BR3 (mama), SK-MEL-2 (melanoma), SK-MEL-5 (melanoma), SK-MEL-28 (melanoma), SK-OV-3 (ovario), SN12K1 (renal), SN12C (renal), SNB-19 (SNC), SNB-75 (SNC) SNB-78 (SNC), SR (leucemia), SW-620 (colon), T-47D (mama), THP-1 (macrófagos derivados de monocitos), TK-10 (renal), U87 (glioblastoma), U293 (riñón), U251 (SNC), UACC-257 (melanoma), UACC-62 (melanoma), UO-31 (renal), W138 (pulmón) y XF 498 (SNC).
[0580] Los ejemplos de líneas celulares de roedores útiles en los métodos proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a, células de riñón de hámster bebé (BHK) (por ejemplo, células BHK21, células BHK TK-), células de Sertoli de ratón (TM4), células de hígado de rata búfalo (BRL 3A), células de tumor mamario de ratón (MMT), células de hepatoma de rata (HTC), células de mieloma de ratón (NS0), células de hibridoma murino (Sp2/0), células de timoma de ratón (EL4), células de ovario de hámster chino (CHO) y derivados de células CHO, células embrionarias murinas (NIH/3T3, 3T3 Ll), células de miocardio de rata (H9c2), células de mioblasto de ratón (C2C12) y células de riñón de ratón (miMCD-3).
[0582] Los ejemplos de líneas celulares de primates no humanos útiles en los métodos proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a, células de riñón de mono (CVI-76), células de riñón de mono verde africano (VERO-76), células de fibroblastos de mono verde (Cos-1) y células de riñón de mono (CVI) transformadas por SV40 (Cos-7). Los expertos en la técnica conocen líneas celulares de mamíferos adicionales y están catalogadas en el catálogo de la American Type Culture Collection (ATCC®, Mamassas, VA).
[0584] En algunas realizaciones, las células se lisan mediante lisis química y/o mecánica. En algunas realizaciones, la lisis química comprende un tampón de lisis que comprende un inhibidor de proteasa, solución salina tamponada con fosfato y Triton X100. En algunas realizaciones, las células se pueden congelar después de la adición del tampón de lisis a -80 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas. Alternativamente, el lisado celular puede almacenarse en un intervalo de 2 a 8 °C o a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las células se centrifugan, y se recogen los lisados celulares. En algunas realizaciones, esto se realiza centrifugando las células en una centrífuga a 3750 RPM durante 10 minutos a temperatura ambiente.
[0586] Los métodos descritos en este documento pueden llevarse a cabo utilizando cualquiera de una amplia gama de formatos de ensayo de células, incluidos, pero no se limitan a, placas de células, por ejemplo, placas de 24 pocillos, placas de 48 pocillos, placas de 96 pocillos o placas de 384 pocillos, placas de cultivo de células individuales, o matraces, por ejemplo, matraces T o matraces agitadores.
[0588] La unión covalente de ARCS se puede detectar mediante ensayos tales como, pero no se limitan a, ensayo en gel, ensayo NanoBRET, transferencia Western, ELISA o micromatrices. Por ejemplo, los ensayos en gel pueden incluir microfluídica o tecnologías capilares para separar las proteínas por tamaño.
[0590] En algunas realizaciones, la unión covalente se detecta mediante ensayo en gel. Los "ensayos en gel" se definen como un ensayo en donde las células o los lisados celulares se tratan primero con un ARCS a una dosis de 1 picomolar-1 milimolar durante un período de tiempo de 2 minutos a 120 horas utilizando técnicas conocidas por un experto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, técnicas comunes de cultivo celular. Después, las células se lisan utilizando técnicas conocidas por un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, sonicación o lisis con tampón. El lisado resultante, también descrito como lisado no clarificado, de las células se puede preparar aún más para producir un lisado clarificado mediante el uso de técnicas conocidas por un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, la centrifugación. El lisado clarificado o no clarificado probablemente contiene proteína unida covalentemente a la molécula o moléculas de interés. Se añaden "reactivos de acoplamiento" y una molécula marcadora al lisado clarificado o no clarificado para marcar covalentemente los ARCS en la mezcla de reacción con una molécula marcadora a través de una reacción de química de clic sin cobre o impulsada por cobre. Después, se agrega el compuesto que se une a la molécula marcadora, lo que permite una resolución confiable de la estequiometría y un seguimiento confiable del fármaco covalente. La muestra se procesa entonces mediante un método de transferencia Western conocido para un experto en la técnica. Posteriormente, se puede rastrear la cantidad de unión covalente en función del desplazamiento de la banda tratada con el fármaco en comparación con la banda no tratada. Las bandas se pueden cuantificar mediante densitometría, y las abundancias relativas de las bandas se pueden utilizar para determinar la cantidad cuantitativa de marcaje covalente.
[0592] Generalmente, se puede utilizar la unión covalente de una proteína/masa de gran peso molecular a ARCS que conduce a un desplazamiento del complejo diana-ARCS-masa de proteína de gran peso molecular en un gel. Si una molécula unida a azida conectada a una proteína de alto peso molecular o a una molécula de cualquier tipo está directamente unida al alquino en el ARCS, aún así se producirá un cambio y es posible detectar la unión covalente del ARCS a la diana.
[0594] En algunas realizaciones, la unión covalente se detecta mediante un ensayo de desplazamiento únicamente en gel. El "ensayo de cambio de gel únicamente" se define como un ensayo en donde una proteína se expresa (mediante transfección o infección) en cualquier tipo de célula y está vinculada a un dominio de etiquetado. Este dominio de etiquetado incluye proteína fluorescente o proteína enlazadora. Las proteínas fluorescentes incluyen GFP, RFP, etc. Estas proteínas enlazadoras incluyen las etiquetas HALO, SNAP, CLIP, ACP y MCP. Después de la transfección o infección, las células se tratan con un conjugado terapéutico de la presente divulgación, en donde el conjugado terapéutico contiene un alquino que potencialmente puede unirse covalentemente. Después, las células se lisan. En el caso de la expresión de una proteína con una proteína enlazadora, se añaden "reactivos de acoplamiento" para unir
compuestos de la presente divulgación, y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0596] Los compuestos de la presente divulgación también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente y la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares amida-ácido imídico, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, tales como 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
[0598] Los compuestos de la presente divulgación también incluyen todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. "Isótopos" se refiere a átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos resultantes de un número diferente de neutrones en los núcleos. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio.
[0600] Los compuestos y sales de la presente divulgación se pueden preparar en combinación con moléculas de disolvente o agua para formar solvatos e hidratos mediante métodos rutinarios.
[0602] Los términos "sujeto" o "paciente", tal como se utilizan en este documento, se refieren a cualquier organismo al que se puedan administrar las partículas, por ejemplo, con fines experimentales, terapéuticos, diagnósticos y/o profilácticos. Los sujetos típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, ganado, cerdos, ovejas, caballos, perros, gatos, hámsteres, llamas, primates no humanos y humanos).
[0604] Los términos "tratar" o "prevenir", como se utilizan en este documento, pueden incluir prevenir que una enfermedad, trastorno o afección ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que aún no ha sido diagnosticado con la enfermedad, trastorno o afección; inhibir la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, impedir su progreso; y aliviar la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, causar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. El tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección puede incluir mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o afección en particular, incluso si la fisiopatología subyacente no se ve afectada, tal como tratar el dolor de un sujeto mediante la administración de un agente analgésico incluso si dicho agente no trata la causa del dolor.
[0606] Una "diana", como se utiliza en este documento, significará un sitio al que se unen ARCS, FCB y/o CLM. Una diana puede ser in vivo o in vitro. En ciertas realizaciones, una diana puede ser células cancerosas que se encuentran en leucemias o tumores (por ejemplo, tumores de cerebro, pulmón (células pequeñas y células no pequeñas), ovario, próstata, mama y colon, así como otros carcinomas y sarcomas). Una diana puede ser un tipo de tejido, por ejemplo, tejido neuronal, tejido intestinal, tejido pancreático, hígado, riñón, próstata, ovario, pulmón, médula ósea o tejido mamario.
[0608] Las "células diana" que pueden servir como diana para el conjugado terapéutico son generalmente células animales, por ejemplo, células de mamíferos. El presente método puede utilizarse para modificar la función celular de células vivas in vitro, es decir, en cultivo celular, o in vivo, en donde las células forman parte o existen de otro modo en el tejido animal. Así, las células diana pueden incluir, por ejemplo, la sangre, el tejido linfático, las células que recubren el tubo digestivo, tal como la mucosa oral y faríngea, las células que forman las vellosidades del intestino delgado, las células que recubren el intestino grueso, las células que recubren el sistema respiratorio (conductos nasales/pulmones) de un animal (que pueden entrar en contacto por inhalación del sujeto), las células dérmicas/epidérmicas, las células de la vagina y el recto, las células de los órganos internos, incluidas las células de la placenta y la denominada barrera hematoencefálica, etc.
[0610] El término "efecto terapéutico" está reconocido en la técnica, y se refiere a un efecto local o sistémico en animales, particularmente mamíferos, y más particularmente seres humanos, causado por una sustancia farmacológicamente activa. El término significa entonces cualquier sustancia destinada a ser utilizada en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o en el mejoramiento del desarrollo físico o mental deseable en un animal o un ser humano.
[0612] El término "modulación" es reconocido en la técnica, y se refiere a la regulación ascendente (es decir, activación o estimulación), la regulación descendente (es decir, inhibición o supresión) de una respuesta, o las dos en combinación o por separado.
[0614] "Administración parenteral", como se utiliza en este documento, significa administración por cualquier método que no sea a través del tracto digestivo (enteral) o vías tópicas no invasivas. Por ejemplo, la administración parenteral puede incluir la administración a un paciente por vía intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intrapleural, intratraqueal, intraósea, intracerebral, intratecal, intramuscular, subcutánea, subjuntival, por inyección y por infusión.
[0615] "Administración tópica", como se utiliza en este documento, significa la administración no invasiva a la piel, orificios o mucosa. Las administraciones tópicas pueden administrarse localmente, es decir, son capaces de proporcionar un efecto local en la región de aplicación sin exposición sistémica. Las formulaciones tópicas pueden proporcionar un efecto sistémico a través de la adsorción en el torrente sanguíneo del individuo. La administración tópica puede incluir, pero no se limita a, administración cutánea y transdérmica, administración bucal, administración intranasal, administración intravaginal, administración intravesical, administración oftálmica y administración rectal.
[0617] "Administración enteral", como se utiliza en este documento, significa administración mediante absorción a través del tracto gastrointestinal. La administración enteral puede incluir administración oral y sublingual, administración gástrica o administración rectal.
[0619] "Administración pulmonar", como se utiliza en este documento, significa administración en los pulmones por inhalación o administración endotraqueal. Tal como se utiliza aquí, el término "inhalación" se refiere a la entrada de aire a los alvéolos. La entrada de aire puede producirse por la boca o por la nariz.
[0621] Los términos "suficiente" y "eficaz", tal como se utilizan indistintamente en este documento, se refieren a una cantidad (por ejemplo, masa, volumen, dosis, concentración y/o período de tiempo) necesaria para lograr uno o más resultados deseados. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es al menos la concentración mínima requerida para lograr una mejora medible o la prevención de al menos un síntoma o una afección o trastorno particular, para lograr una mejora medible de la expectativa de vida o para mejorar en general la calidad de vida del paciente. Por tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz depende de la molécula biológicamente activa específica y de la afección o trastorno específico a tratar. En la técnica se conocen cantidades terapéuticamente eficaces de muchos agentes activos, tales como anticuerpos. Las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos y composiciones descritas en este documento, por ejemplo para tratar trastornos específicos, se pueden determinar mediante técnicas que están dentro del conocimiento de un experto, tal como un médico.
[0623] El término "profármaco" se refiere a un agente, incluido un ácido nucleico o una proteína que se convierte en una forma biológicamente activain vitroy/oin vivo.Los profármacos pueden ser útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto original. Por ejemplo, un profármaco puede estar biodisponible mediante administración oral, mientras que el compuesto original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas en comparación con el fármaco original. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original mediante diversos mecanismos, incluidos procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Harper, N.J. (1962) Drug Latentiation in Jucker, ed. Progress in Drug Research, 4:221-294; Morozowich et al. (1977) Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA; Acad. Pharm. Sci.; E. B. Roche, ed. (1977) Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA; H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, Elsevier; Wang et al. (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti et al. (1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of p-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11:345-365; Gaignault et al. (1996) Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Marcell Dekker, p.
[0624] 185-218; Balant et al. (1990) Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53; Balimane y Sinko (1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogs, Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3):183-209; Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx), Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs, Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39; H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, Nueva York: Elsevier; Fleisher et al. (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher et al. (1985) Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting, Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, et al. (1983) Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups, J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325; Han, H.K. et al. (2000) Targeted prodrug design to optimize drug delivery, AAPS PharmSci., 2(1): E6; Sadzuka Y (2000) Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite, Curr. Drug Metab., 1 (1 ):31 -48; D.M. Lambert (2000) Rationale and applications of lipids as prodrug carriers, Eur. J. Pharm. Sci., 11 Suppl. 2:S15-27; Wang, W. et al. (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs. Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87.
[0626] El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable, de acuerdo con las pautas de agencias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, se refiere a todos los componentes de una formulación farmacéutica que facilitan la administración de la composición in vivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, conservantes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes de hinchamiento, cargas, estabilizadores, y combinaciones de los mismos.
[0627] El término "peso molecular", tal como se utiliza aquí, generalmente se refiere a la masa o masa promedio de un material. Si se trata de un polímero u oligómero, el peso molecular puede referirse a la longitud de cadena promedio relativa o a la masa de cadena relativa del polímero en masa. En la práctica, el peso molecular de los polímeros y oligómeros se puede estimar o caracterizar de diversas maneras, incluida la cromatografía de permeación en gel (GPC) o la viscosimetría capilar. Los pesos moleculares de GPC se informan como el peso molecular medio ponderal (Mw) en oposición al peso molecular medio numérico (Mn). La viscosimetría capilar proporciona estimaciones del peso molecular como la viscosidad inherente determinada a partir de una solución de polímero diluido utilizando un conjunto particular de condiciones de concentración, temperatura y solvente.
[0629] El término "molécula pequeña", como se utiliza en este documento, generalmente se refiere a una molécula orgánica que tiene un peso molecular inferior a 2000 g/mol, inferior a 1500 g/mol, inferior a 1000 g/mol, inferior a 800 g/mol, o inferior a 500 g/mol. Las moléculas pequeñas son no poliméricas y/o no oligoméricas.
[0631] El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluidos los grupos alquilo de cadena lineal, los grupos alquilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquilo (alicíclicos), los grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y los grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo.
[0633] En algunas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C<1>-C<30>para cadenas lineales, C<3>-C<30>para cadenas ramificadas), 20 o menos, 12 o menos, o 7 o menos. Asimismo, en algunas realizaciones, los cicloalquilos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, por ejemplo, tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo. El término "alquilo" (o "alquilo inferior"), tal como se utiliza en toda la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones, pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos de alquilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, hidroxilo, carbonilo (tal como un carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, un fosfinato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático.
[0635] A menos que el número de carbonos especifique lo contrario, "alquilo inferior" como se usa en este documento significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, o de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal. Del mismo modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. En toda la solicitud, los grupos alquilo preferidos son los alquilos inferiores. En algunas realizaciones, un sustituyente designado en este documento como alquilo es un alquilo inferior.
[0637] Los expertos en la técnica comprenderán que los restos sustituidos en la cadena hidrocarbonada pueden sustituirse a su vez, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir halógeno, hidroxi, nitro, tioles, amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato) y grupos sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluidas cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF<3>, -CN y similares. Los cicloalquilos pueden sustituirse de la misma manera.
[0639] El término "heteroalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a radicales que contienen carbono de cadena lineal o ramificada, o cíclicos, o combinaciones de los mismos, que contienen al menos un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen, pero no se limitan a, O, N, Si, P, Se, B y S, en donde los átomos de fósforo y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Los heteroalquilos pueden sustituirse como se define anteriormente con grupos alquilo.
[0641] El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical azufre unido al mismo. En algunas realizaciones, el resto "alquiltio" está representado por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo y -S-alquinilo. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio y etiltio. El término "alquiltio" también abarca grupos cicloalquilo, grupos alqueno y cicloalqueno y grupos alquino. "Ariltio" se refiere a grupos arilo o heteroarilo. Los grupos alquiltio se pueden sustituir como se define anteriormente con grupos alquilo.
[0643] Los términos "alquenilo" y "alquinilo", se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
[0645] Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" como se utilizan en este documento se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi y terc-butoxi. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que hace que ese alquilo sea un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo y -O-alquinilo. Aroxi puede representarse por -O-arilo o O-heteroarilo, donde arilo y heteroarilo son como se definen a continuación. Los grupos alcoxi y aroxi pueden sustituirse como se describe anteriormente por alquilo.
[0646] Los términos "amina" y "amino" están reconocidos en la técnica, y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
[0648]
[0651] en donde R<9>, R<10>, y R'<10>representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH<2>)<m>-R<8>, o R<9>y R<10>, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R<8>representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En algunas realizaciones, solo uno de R<9>o R<10>puede ser un carbonilo, por ejemplo, R<9>, R<10>y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones más, el término "amina" no abarca amidas, por ejemplo, en donde uno de R<9>y R<10>representa un carbonilo. En realizaciones adicionales, R<9>y R<10>(y opcionalmente R'<10>) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo o cicloalquilo, un alquenilo o cicloalquenilo, o alquinilo. Por tanto, el término "alquilamina" tal como se utiliza en el presente documento significa un grupo amina, tal como se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido (como se describió anteriormente para alquilo) o no sustituido unido al mismo, es decir, al menos uno de R<9>y R<10>es un grupo alquilo.
[0653] El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo sustituido con amino, e incluye un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
[0655]
[0658] donde R<9>y R<10>son como se definen anteriormente.
[0660] "Arilo", como se usa en este documento, se refiere a sistemas de anillos aromáticos, heterocíclicos, aromáticos condensados, heterocíclicos condensados, biaromáticos o biheterocíclicos de C<5>-C<10>miembros. En términos generales, "arilo", como se usa en este documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6, 7, 8, 9 y 10 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse "arilheterociclos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino (o amino cuaternizado), nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF<3>, -CN; y combinaciones de los mismos.
[0662] El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (es decir, "anillos condensados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, el otro anillo o anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclos. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3 b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo. Uno o más de los anillos pueden sustituirse como se define anteriormente para "arilo".
[0664] El término "aralquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).
[0665] nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos. Los sustituyentes representativos incluyen grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, aroxi, aroxi sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, feniltio, feniltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, ciano, isociano, isociano sustituido, carbonilo, carbonilo sustituido, carboxilo, carboxilo sustituido, amino, amino sustituido, amido, amido sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo sustituido, fosfonilo, fosfonilo sustituido, poliarilo, poliarilo sustituido, cíclico C<3>-C<20>, cíclico C<3>-C<20>sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoácidos, péptidos, y polipéptidos.
[0667] Los heteroátomos tal como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Se entiende que "sustitución" o "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación tal como por ejemplo reordenamiento, ciclación o eliminación.
[0669] En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en este documento. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
[0671] En diversas realizaciones, el sustituyente se selecciona de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas realizaciones, el sustituyente se selecciona de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona, en donde cada uno de los alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, formilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona puede sustituirse además con uno o más sustituyentes adecuados.
[0673] Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, tiocetona, éster, heterociclilo, -CN, arilo, ariloxi, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, alquiltio, oxo, acilalquilo, ésteres de carboxi, carboxamido, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, alquilsulfonilo, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo, perhaloalquilo, arilalquiloxialquilo y similares. En algunas realizaciones, el sustituyente se selecciona de ciano, halógeno, hidroxilo y nitro.
[0675] Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" generalmente se refieren a un polímero de residuos de aminoácidos. Tal como se utiliza en este documento, el término también se aplica a polímeros de aminoácidos en los que uno o más aminoácidos son análogos químicos o derivados modificados de aminoácidos naturales correspondientes. El término "proteína", como se utiliza generalmente en este documento, se refiere a un polímero de aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos para formar un polipéptido cuya longitud de cadena es suficiente para producir una estructura terciaria y/o cuaternaria. El término "proteína" excluye por definición a los péptidos pequeños, ya que carecen de la estructura de orden superior necesaria para ser considerados una proteína.
[0677] Un "fragmento funcional" de una proteína, polipéptido o ácido nucleico es una proteína, polipéptido o ácido nucleico cuya secuencia no es idéntica a la proteína, polipéptido o ácido nucleico de longitud completa, pero conserva al menos una función como proteína, polipéptido o ácido nucleico de longitud completa. Un fragmento funcional puede poseer más, menos o la misma cantidad de residuos que la molécula nativa correspondiente, y/o puede contener una o más sustituciones de aminoácidos o nucleótidos. Los métodos para determinar la función de un ácido nucleico (por ejemplo, función codificante, capacidad de hibridarse con otro ácido nucleico) son bien conocidos en la técnica. De manera similar, los métodos para determinar la función de las proteínas son bien conocidos. Por ejemplo, la función de unión al ADN de un polipéptido se puede determinar, por ejemplo, mediante unión a filtros, cambio de movilidad electroforética, o ensayos de inmunoprecipitación. La escisión del ADN se puede analizar mediante electroforesis en gel. La capacidad de una proteína para interactuar con otra proteína se puede determinar, por ejemplo, mediante coinmunoprecipitación, ensayos de dos híbridos, o complementación, por ejemplo, genética o bioquímica. Véase, por ejemplo, Fields et al. (1989) Nature 340:245-246; patente estadounidense n.° 5.585.245 y PCT WO 98/44350.
[0679] El término "contraión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión o catión farmacéuticamente aceptable. En diversas realizaciones, el contraión farmacéuticamente aceptable es un ión farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el contraión farmacéuticamente aceptable se selecciona de citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). En algunas realizaciones, el contraión farmacéuticamente aceptable se selecciona de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, citrato, malato, acetato, oxalato, acetato y lactato. En realizaciones particulares, el contraión farmacéuticamente aceptable se selecciona de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato y fosfato.
[0681] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitado a sulfato, citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen las sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y, en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
[0683] Si los compuestos descritos en este documento se obtienen como una sal de adición de ácidos, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables y no tóxicas.
[0685] Una sal farmacéuticamente aceptable puede derivar de un ácido seleccionado de ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, isetiónico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, pantoténico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido undecilénico.
[0687] Como se utiliza en este documento, el término "ensayo" se refiere a la secuencia de actividades asociadas con un resultado informado, que puede incluir, pero no se limita a: siembra de células, preparación del material de prueba, infección, lisis, análisis y cálculo de resultados.
[0689] El término "respuesta detectable" como se utiliza en este documento se refiere a una aparición o un cambio en una señal que es directa o indirectamente detectable ya sea por observación o por instrumentación. Normalmente, la respuesta detectable es la aparición de una señal en la que el fluoróforo es inherentemente fluorescente y no produce un cambio en la señal al unirse a un ion metálico o un compuesto biológico. Alternativamente, la respuesta detectable es una respuesta óptica que resulta en un cambio en los patrones de distribución de longitud de onda o intensidad de absorbancia o fluorescencia o un cambio en la dispersión de la luz, la vida útil de la fluorescencia, la polarización de la fluorescencia o una combinación de los parámetros anteriores. Otras respuestas detectables incluyen, por ejemplo, quimioluminiscencia, fosforescencia, radiación de radioisótopos, atracción magnética y densidad electrónica.
[0691] Ejemplos
[0693] Ejemplo 1: Síntesis general del ARCS
[0694] L o s A R C S d e l a p r e s e n t e d i v u l g a c i ó n s e p u e d e n s i n t e t i z a r p o r u n e x p e r t o e n la t é c n i c a u t i l i z a n d o p r i n c i p i o s y t é c n i c a s s i n t é t i c a s q u í m i c a s g e n e r a l e s . E n u n e n f o q u e r a c i o n a l , l o s A R C S s e c o n s t r u y e n a p a r t i r d e s u s c o m p o n e n t e s i n d i v i d u a l e s : la m o d a l i d a d t e r a p é u t i c a , e l e n l a z a d o r o p c i o n a l , y l a m o d a l i d a d d e u n i ó n c o v a l e n t e . L o s c o m p o n e n t e s p u e d e n u n i r s e c o v a l e n t e m e n t e e n t r e s í a t r a v é s d e g r u p o s f u n c i o n a l e s , c o m o s e s a b e e n la t é c n i c a , d o n d e d i c h o s g r u p o s f u n c i o n a l e s p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s e n l o s c o m p o n e n t e s o i n t r o d u c i r s e e n l o s c o m p o n e n t e s u t i l i z a n d o u n a o m á s e t a p a s . L o s g r u p o s f u n c i o n a l e s q u e p u e d e n u s a r s e p a r a u n i r c o v a l e n t e m e n t e e n t r e s í l o s c o m p o n e n t e s p a r a p r o d u c i r l o s A R C S i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , g r u p o s h i d r o x i , s u l f h i d r i l o o a m i n o . L a p o r c i ó n p a r t i c u l a r d e l o s d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s q u e s e m o d i f i c a n p a r a p r o p o r c i o n a r u n e n l a c e c o v a l e n t e s e e l i g e d e m a n e r a q u e n o i n t e r f i e r a s u s t a n c i a l m e n t e d e m a n e r a a d v e r s a c o n l a a c t i v i d a d d e u n i ó n d e s e a d a d e e s e c o m p o n e n t e , p o r e j e m p l o , p a r a la m o d a l i d a d d e u n i ó n c o v a l e n t e , s e m o d i f i c a r á u n a r e g i ó n q u e n o a f e c t e la a c t i v i d a d d e u n i ó n c o v a l e n t e , d e t a l m a n e r a q u e s e p r e s e r v e u n a c a n t i d a d s u f i c i e n t e d e l a a c t i v i d a d d e s e a d a . C u a n d o s e a n e c e s a r i o y / o d e s e a d o , c i e r t o s r e s t o s d e l o s c o m p o n e n t e s p u e d e n p r o t e g e r s e u t i l i z a n d o g r u p o s b l o q u e a d o r e s , c o m o s e c o n o c e e n la t é c n i c a , v é a s e , p o r e j e m p l o , G r e e n y W u t s , P r o t e c t i v e G r o u p s in O r g a n i c S y n t h e s i s ( J o h n W i l e y & S o n s ) ( 1991 ).
[0696] C o m o a l t e r n a t i v a , l o s A R C S s e p u e d e n p r o d u c i r u t i l i z a n d o m é t o d o s c o m b i n a t o r i o s c o n o c i d o s p a r a p r o d u c i r g r a n d e s b i b l i o t e c a s d e A R C S q u e d e s p u é s p u e d e n e x a m i n a r s e p a r a i d e n t i f i c a r u n a m o l é c u l a q u e f o r m e u n e n l a c e c o v a l e n t e c o n u n a d i a n a c o n u n p e r f i l f a r m a c o c i n é t i c o d e s e a b l e .
[0698] Ejemplo 2: Síntesis general del Compuesto 1-1 al Compuesto 1-172
[0700] El C o m p u e s t o 1 -1 a l C o m p u e s t o 1 - 172 d e l a p r e s e n t e d i v u l g a c i ó n s e p u e d e s i n t e t i z a r p o r u n e x p e r t o e n la t é c n i c a u t i l i z a n d o p r i n c i p i o s y t é c n i c a s s i n t é t i c a s q u í m i c a s g e n e r a l e s . L a q u í m i c a e s la d e s c r i t a e n e l E j e m p l o 1 d e l a p a t e n t e d e e s t a d o u n i d e n s e n .° 9 .724.352 B 2 .
[0702]
[0705] E s q u e m a 1
[0706]
[0709] Para llegar a los compuestos de piperazinilo (por ejemplo, Compuestol -11 y Compuestol -12), puede ser ventajoso modificar el resto de éster metílico del Compuesto 1-IV antes de convertir R<6>' en un grupo R<6>final. Como se señaló anteriormente, si R<6>' en 1-IV es un grupo nitro, puede reducirse con Pd/C en una atmósfera de H<2>al grupo NH<2>correspondiente. Como se muestra en el Esquema 2, el éster metílico de 1-IV puede hidrolizarse entonces (por ejemplo, NaOH acuoso 2 M en EtOH), y el ácido resultante puede reaccionar con piperazina-1-carboxilato deterobutilo(1-BOC-piperazina) en presencia de una base (por ejemplo, K<2>CO<3>) para proporcionar compuestos de BOC-piperazinilo. El resto carbonilo restante después de la adición de piperazinilo puede reducirse entonces (por ejemplo, sulfuro de borano-dimetilo) para proporcionar el compuesto de piperazinilo protegido 1 -VI. Como se señaló anteriormente, el grupo amina del Compuesto 1 -VI puede reaccionar entonces con un éster apropiado (por ejemplo, carbonato de dimetilo) o un éster activado (por ejemplo, cloroformiato de metilo) para formar el carbamato de metilo del compuesto 1-V, o puede reaccionar con un isocianato (por ejemplo, isocianato de metilo) para proporcionar el compuesto de urea 1-V iIa
(véanse, por ejemplo, los grupos Compuesto1 -105 y Compuesto1 -106). El grupo amino del compuesto 1 -VI también se puede proteger (no se muestra) si es un grupo deseado final (véase el Compuesto1 -121). Después de añadir el grupo X deseado, el grupo protector de amino se puede eliminar para obtener el producto final. Por ejemplo, se podría utilizar N-acetil-piperazina en lugar de N-BOC-piperazina para proporcionar un grupo protector de N-acetilo en el compuesto 1-VI. El grupo amino del compuesto 1 -VI podría entonces protegerse con un grupo N-BOC, que es más estable que el N-acetilo. El compuesto 1-VI podría modificarse entonces con un grupo X, y eliminarse el N-BOC para dejar el grupo amino final.
[0711] Esquema 2
[0712]
[0714] Los compuestos de partida adicionales 1-III<a -c>(véanse los compuestos Compuesto1-101 a Compuesto1-172) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3. Estos compuestos de partida pueden entonces modificarse como se describe aquí.
[0715] Esquema 3
[0716]
[0719] Los grupos X de la presente divulgación (por ejemplo, véanse los compuestos Compuestol -101 a Compuestol -172) se pueden unir como se muestra en el Esquema 4. El grupo protector BOC del compuesto 1 -VII (o acetilo como se indicó anteriormente) se puede eliminar mediante hidrólisis ácida (por ejemplo, HCl en metanol) para proporcionar el compuesto 1 -VIII. El grupo piperazinilo del compuesto 1 -VIII puede hacerse reaccionar entonces con un éster apropiado (por ejemplo, para 1 -IX y 1 -IX<a>, se puede utilizar CH<2>=CHC(O)(CH<2>)<2>C(O)OCH<3>o un ácido o ácido activado del mismo) en presencia de una base (por ejemplo, K<2>CO<3>o dimetilaminopiridina) para proporcionar el compuesto final 1-IX (Compuesto1-101) o 1 -IX<a>(Compuesto1-105). Si el grupo X contiene un resto que podría reaccionar en las condiciones de formación de amida, se podría utilizar un grupo X' protegido (por ejemplo, amina terminal protegida), que desués se desprotegería y modificaría para llegar al compuesto final deseado (por ejemplo, la amina terminal podría desprotegerse y desués hacerse reaccionar con un éster o ácido apropiado para formar una amida final para X).
[0721] Esquema 4
[0722]
[0725] Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 1-102
[0727] Los Compuestos 1 -XXII y los Compuestos 1-XXV, intermedios de muchos de los compuestos, Compuesto 1-101 al Compuesto 1-172, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5. El Compuesto Precursor 1-XXXII y el Compuesto 1-102 se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 6. Los compuestos restantes pueden sintetizarse con métodos similares.
[0730]
[0731]
[0734] Los ARCS de la presente divulgación se pueden sintetizar por un experto en la técnica utilizando principios y técnicas sintéticas químicas generales. Alternativamente, los ARCS se pueden producir utilizando métodos combinatorios conocidos para producir grandes bibliotecas de ARCS. Los ARCS de la presente divulgación también se pueden sintetizar como se muestra en los Ejemplos 1 a 3. Los ARCS que se unen a la diana biológica de la célula diana de forma covalente se pueden analizar después mediante un ensayo en gel, transferencia Western, ELISA, una matriz de anticuerpos, o un ensayo NanoBRET
[0736] Ejemplo 5: Protocolo de transfección y lectura para la detección de ARCS mediante NanoBRET
[0737] L a s l í n e a s c e l u l a r e s d e r iñ ó n e m b r i o n a r i o h u m a n o 293 - H ( H E K 293 , G i b c o 293 - H , n .° 11631017 ) s e m a n t i e n e n e n m e d i o E a g l e m o d i f i c a d o d e D u l b e c c o , r i c o e n g l u c o s a , p i r u v a t o ( D M E M , G i b c o , n . ° 11995065 ) s u p l e m e n t a d o c o n 10 % d e s u e r o b o v i n o f e t a l ( F B S , G i b c o , n . ° 10082147 ) y 1 x p e n i c i l i n a - e s t r e p t o m i c i n a ( s o l u c i ó n 100 x , G i b c o , n .° 15140148 ) a 3 7 ° C y 5 % d e C O 2 e n u n a i n c u b a d o r a s a t u r a d a d e a g u a . L a s c é l u l a s s e t r i p s i n i z a n u t i l i z a n d o u n a s o l u c i ó n d e t r i p s i n a - E D T A a l 0 , 05 % o 0 , 25 % ( t r i p s i n a - E D T A , r o j o f e n o l , G i b c o , n . ° 25200056 ( 0 , 25 % ) o n . ° 25300054 ) . S e u t i l i z a m e d i o O p t i - M E M s u p l e m e n t a d o c o n 10 % d e s u e r o b o v i n o f e t a l ( m e d i o O p t i - M E M I c o n s u e r o r e d u c i d o , s i n r o j o f e n o l , G i b c o , n .° 11058021 ) p a r a c u l t i v a r c é l u l a s d u r a n t e l a n o c h e p a r a e x p e r i m e n t o s d e l e c t u r a d e N a n o B R E T .
[0739] L a s c é l u l a s H E K 293 s e c u l t i v a n a d e c u a d a m e n t e a n t e s d e l e n s a y o . El m e d i o d e l m a t r a z d e c é l u l a s s e r e t i r a m e d i a n t e a s p i r a c i ó n , s e l a v a 1 v e z c o n P B S s e g u i d o d e a s p i r a c i ó n , s e t r i p s i n i z a , y s e d e j a q u e l a s c é l u l a s s e d i s o c i e n d e l m a t r a z . L a t r i p s i n a s e n e u t r a l i z a u t i l i z a n d o u n m e d i o d e c r e c i m i e n t o , y l a s c é l u l a s s e s e d i m e n t a n m e d i a n t e c e n t r i f u g a c i ó n a 20 0 x g d u r a n t e 5 m i n u t o s . S e a s p i r a e l m e d i o , y l a s c é l u l a s s e r e s u s p e n d e n e n u n a s u s p e n s i ó n m o n o c e l u l a r u t i l i z a n d o O p t i - M E M I s u p l e m e n t a d o c o n 10 % F B S . L a d e n s i d a d c e l u l a r s e a j u s t a a 2 x 105/m l e n O p t i - M E M I s u p l e m e n t a d o c o n 10 % F B S e n u n t u b o c ó n i c o e s t é r i l . L a s c é l u l a s s e t r a n s f e c t a n y s e a l i c u o t a n d i r e c t a m e n t e e n u n a p l a c a d e 96 p o c i l l o s p a r a e l e n s a y o N a n o B R E T a l d í a s i g u i e n t e , y p o r lo t a n t o , l a s c é l u l a s s e c u l t i v a n d u r a n t e la n o c h e e n O p t i - M E M . L a s c é l u l a s t a m b i é n s e t r a n s f e c t a n e n m a s a y s e d i s p e n s a n e n u n a p l a c a d e 96 p o c i l l o s p a r a p e r m i t i r q u e l a s c é l u l a s s e a d h i e r a n a l a p l a c a d u r a n t e la n o c h e , lo q u e p o s i b i l i t a r e a l i z a r e s t u d i o s d e l a v a d o .
[0741] L o s c o m p l e j o s l í p i d o : A D N s e p r e p a r a n d e la s i g u i e n t e m a n e r a :
[0743] S e p r e p a r a u n a s o l u c i ó n d e A D N d e 10 q g / m l e n O p t i - M E M s i n s u e r o . E s t a s o l u c i ó n c o n t i e n e l a s s i g u i e n t e s p r o p o r c i o n e s d e A D N p o r t a d o r y A D N q u e c o d i f i c a N a n o L u c f u s i o n a d o a la d i a n a b i o l ó g i c a . E s p o s i b l e q u e s e a n e c e s a r i o r e a l i z a r e t a p a s d e d i l u c i ó n e n s e r i e p a r a d i lu i r c o n p r e c i s i ó n e l A D N d e f u s i ó n d e N a n o L u c . S e a ñ a d e n , e n o r d e n , l o s s i g u i e n t e s r e a c t i v o s a u n t u b o d e e n s a y o d e p o l i e s t i r e n o e s t é r i l : 1 m l d e O p t i - M E M s i n r o j o f e n o l ; 9 , 0 p g / m l d e A D N p o r t a d o r ; 1 , 0 p g / m l d e A D N d e f u s i ó n N a n o L u c ( p a r a a l g u n a s d i a n a s , la c a n t i d a d e s m e n o r ) . L o s r e a c t i v o s s e m e z c l a n c o m p l e t a m e n t e .
[0745] S e a ñ a d e n 30 ql d e F u G E N E H D a c a d a m l d e m e z c l a d e A D N , p a r a f o r m a r u n c o m p l e j o l í p i d o : A D N . S e t i e n e c u i d a d o d e q u e F u G E N E H D n o t o q u e e l l a d o p l á s t i c o d e l t u b o y s e p i p e t e e d i r e c t a m e n t e e n e l l í q u i d o d e l t u b o . S e m e z c l a p i p e t e a n d o h a c i a a r r i b a y h a c i a a b a j o d e 5 a 10 v e c e s , y s e i n c u b a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 20 m i n u t o s p a r a p e r m i t i r q u e s e f o r m e n l o s c o m p l e j o s . S e m e z c l a 1 p a r t e ( p o r e j e m p l o , 1 m l) d e c o m p l e j o l í p i d o : A D N c o n 20 p a r t e s<( p o r e j e m p l o , 20 m l) d e c é l u l a s>He K293<e n s u s p e n s i ó n a 2 x 1 05/m l, y s e m e z c l a s u a v e m e n t e p i p e t e a n d o h a c i a a r r i b a>y h a c i a a b a j o 5 v e c e s e n u n t u b o c ó n i c o e s t é r i l . L a s t r a n s f e c c i o n e s e n m a s a m á s g r a n d e s o m á s p e q u e ñ a s s e e s c a l a n e n c o n s e c u e n c i a , u t i l i z a n d o e s t a r e l a c i ó n . S e d i s p e n s a n 100 ql d e c é l u l a s c o m p l e j o l í p i d o : A D N e n u n a p l a c a d e 96 p o c i l l o s e s t é r i l t r a t a d a p a r a c u l t i v o d e t e j i d o s ( 20 000 c é l u l a s / p o c i l l o ) , y s e i n c u b a a l m e n o s 16 h o r a s p a r a p e r m i t i r la e x p r e s i ó n . L a s c é l u l a s s e i n c u b a n e n u n a i n c u b a d o r a a 37 ° C 5 % d e C O 2 d u r a n t e m á s d e 16 h o r a s . S e p r e p a r a u n i n h i b i d o r o c o m p u e s t o d e p r u e b a d i l u i d o e n s e r i e a u n a c o n c e n t r a c i ó n f i n a l 100 x e n D M S O a l 100 % . L a s o l u c i ó n i n h i b i d o r a d i l u i d a e n s e r i e s e p r e p a r a e n p l a c a s d e P C R . S e a ñ a d e 1 q l p o r p o c i l l o d e c o m p u e s t o i n h i b i d o r / d e p r u e b a d i l u i d o e n s e r i e 100 x a l a s c é l u l a s e n p l a c a s d e 96 p o c i l l o s q u e s e h a n t r a n s f e c t a d o t r a n s i t o r i a m e n t e d u r a n t e la n o c h e y s e h a n m e z c l a d o g o l p e a n d o la p l a c a c o n la m a n o . L a p l a c a s e i n c u b a a 37 ° C 5 % d e C O 2 e n u n a i n c u b a d o r a d u r a n t e la n o c h e . S e p r e p a r a u n a s o l u c i ó n 1 X d e m e z c l a d e s u s t r a t o ( l o t e 500 X ) y u n a c o n c e n t r a c i ó n a d e c u a d a d e t r a z a d o r e n O p t i - M e m . L a s c é l u l a s s e l a v a n c o l o c a n d o u n l a v a d o r d e p l a c a s e n la p l a c a d e 96 p o c i l l o s 5 X e n P B S p H 7 , 4 a ñ a d i e n d o 200 q l d e P B S c a d a v e z . L a s c é l u l a s s e i n c u b a n a 37 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . S e a ñ a d e n 100 q l d e la s o l u c i ó n d e s u s t r a t o - t r a z a d o r 1 X , y l a p l a c a d e 96 p o c i l l o s s e g o l p e a s u a v e m e n t e p a r a m e z c l a r . El l e c t o r d e p l a c a s o b r e p l a c a s e l e e c a d a h o r a d u r a n t e l a s s i g u i e n t e s 6 h o r a s . A c o n t i n u a c i ó n s e m u e s t r a n l o s e n s a y o s d e u n i ó n d e a l g u n o s A R C S . El C o m p u e s t o 1 -X X X II f o r m ó u n e n l a c e c o v a l e n t e c o n P I 3 - c i n a s a d e a p r o x i m a d a m e n t e 5 % a 20 % . L o s A R C S s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n l o s C o m p u e s t o s 1 - 101 , 1 - 102 , 1 - 113 , 1 - 114 , 1 - 119 , 1 - 120 , 1 - 125 y 1 - 126 f o r m a r o n u n e n l a c e c o v a l e n t e c o n P I 3 - c i n a s a d e a p r o x i m a d a m e n t e 80 % a 100 % . L o s C o m p u e s t o s 1 - 171 y 1 - 172 f o r m a r o n u n e n l a c e c o v a l e n t e c o n P I 3 - c i n a s a d e a p r o x i m a d a m e n t e 50 % a 80 % . L a a c t i v i d a d d e P I 3 - c i n a s a e s i n h i b i d a p o r e l C o m p u e s t o 1 - X X X II d e a p r o x i m a d a m e n t e 5 % a 20 % . L a a c t i v i d a d d e P I 3 - c i n a s a e s i n h i b i d a p o r A R C S s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n l o s C o m p u e s t o s 1 - 101 , 1 - 102 , 1 - 113 , 1 - 114 , 1 - 119 , 1 - 120 , 1 - 125 y 1 - 126 d e a p r o x i m a d a m e n t e 80 % a 100 % . L a a c t i v i d a d d e la P I 3 - c i n a s a e s i n h i b i d a p o r l o s C o m p u e s t o s 1 - 171 y 1 - 172 d e a p r o x i m a d a m e n t e 50 % a 80 % .
[0748]
[0749]
[0752] Por ciento
[0754] inhibición
[0757]
[0760] EQUIVALENTES Y ALCANCE
[0762] En las reivindicaciones, los artículos como "un", "una" y "el/la" pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o sea evidente del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en, o son de otro modo relevantes para un producto o proceso determinado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto. La divulgación incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea en, o es de otro modo relevante para un producto o proceso determinado. La divulgación incluye realizaciones en las que más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en, o son relevantes de otro modo para un producto o proceso determinado.
[0764] También se observa que el término "que comprende" pretende ser abierto y permite pero no requiere la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando en el presente documento se utiliza el término "que comprende", el término "que consiste en" también queda abarcado y divulgado.
[0766] Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario o quede evidente a partir del contexto y la comprensión de una persona con conocimientos normales en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la divulgación, hasta la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula 1-50:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L se selecciona del grupo que consiste en:
en donde cualquiera de los extremos se puede conectar a CLM;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
CLM se selecciona del grupo que consiste en:
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es
3. El c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 o 2 , e n d o n d e R i e s
O ^ N H
<- O o>nh
2
4. El c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 3 , e n d o n d e C L M s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
ES20865745T 2019-09-19 2020-09-18 Therapeutic conjugates Active ES3043134T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962902554P 2019-09-19 2019-09-19
US202063078055P 2020-09-14 2020-09-14
PCT/US2020/051491 WO2021055747A1 (en) 2019-09-19 2020-09-18 Therapeutic conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3043134T3 true ES3043134T3 (en) 2025-11-24

Family

ID=74883745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20865745T Active ES3043134T3 (en) 2019-09-19 2020-09-18 Therapeutic conjugates

Country Status (19)

Country Link
US (4) US20220387603A1 (es)
EP (1) EP4031143B1 (es)
JP (1) JP7810640B2 (es)
KR (1) KR20220079866A (es)
CN (2) CN120789282A (es)
AU (1) AU2020349543A1 (es)
BR (1) BR112022005026A2 (es)
CA (1) CA3154079A1 (es)
CL (1) CL2022000665A1 (es)
CO (1) CO2022003703A2 (es)
DK (1) DK4031143T3 (es)
ES (1) ES3043134T3 (es)
IL (1) IL291486B1 (es)
MX (1) MX2022003217A (es)
PE (1) PE20230091A1 (es)
PH (1) PH12022550494A1 (es)
TW (1) TWI870468B (es)
WO (1) WO2021055747A1 (es)
ZA (1) ZA202203201B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021055747A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2022198024A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2023183936A2 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Totus Medicines Inc. Combination therapy of a pi3k inhibitor and kras inhibitor and methods of use thereof
JP2025509950A (ja) 2022-03-24 2025-04-11 トータス メディスンズ インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ阻害剤の結晶形態及び塩ならびにその製造方法及びその使用方法
IL315733A (en) 2022-04-08 2024-11-01 SHY Therapeutics LLC Compounds that Interact with RAS Superfamily Proteins for the Treatment of Cancer, Inflammatory, Basoplastic, and Fibrotic Diseases
EP4604963A2 (en) * 2022-10-18 2025-08-27 Totus Medicines Inc. Covalent inhibitors of wild-type and mutant pi3k and method of uses thereof
WO2024220380A2 (en) * 2023-04-16 2024-10-24 Totus Medicines Inc. Pi3k assays and probe compounds therein
KR20260005985A (ko) 2023-05-05 2026-01-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 Er+ 유방암을 갖는 대상체에서 중추 신경계 (cns) 전이를 치료 및 예방하는 데 사용하기 위한 임루네스트란트 또는 그의 염
CN117126164B (zh) * 2023-08-30 2024-09-27 山东轩硕医药科技有限公司 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途
WO2025072796A1 (en) * 2023-09-27 2025-04-03 Totus Medicines Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585245A (en) 1994-04-22 1996-12-17 California Institute Of Technology Ubiquitin-based split protein sensor
US6342345B1 (en) 1997-04-02 2002-01-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Detection of molecular interactions by reporter subunit complementation
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA2695989A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
CA2730930C (en) * 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2013504325A (ja) * 2009-09-09 2013-02-07 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼインヒビターおよびその使用
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
MX2012013824A (es) 2010-05-28 2013-03-12 Biocryst Pharm Inc Compuestos heterociclicos como inhibidores de cinasa janus.
US20120231963A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Raybiotech, Inc, Biotin-label-based antibody array for high-content profiling of protein expression
ES2770550T3 (es) * 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
US9724352B2 (en) * 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
CN102675323B (zh) 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
EP3157920B1 (en) 2014-06-17 2019-08-07 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Indolizine derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
KR20170060042A (ko) * 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN109111447A (zh) * 2017-06-23 2019-01-01 中国科学院上海药物研究所 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
WO2019027765A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Northwestern University SUBSTITUTED FUSED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2019113523A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Ashok Bajji Compounds and therapeutic uses thereof
CN109081905A (zh) 2018-08-03 2018-12-25 浩力森涂料（上海）有限公司 水性环氧固化剂及其制备方法
US20220054496A1 (en) 2018-09-13 2022-02-24 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos III (F.S. Modulation of trf1 for brain cancer treatment
WO2020243457A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Viogen Biosciences, Llc Compounds and therapeutic uses thereof
WO2021055747A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
KR20230035036A (ko) 2020-06-05 2023-03-10 모나쉬 유니버시티 이중 키나제-브로모도메인 억제제
WO2022031952A2 (en) 2020-08-07 2022-02-10 City Of Hope Treatments for cancers having kras mutations
WO2022198024A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2023183936A2 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Totus Medicines Inc. Combination therapy of a pi3k inhibitor and kras inhibitor and methods of use thereof
JP2025509950A (ja) 2022-03-24 2025-04-11 トータス メディスンズ インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ阻害剤の結晶形態及び塩ならびにその製造方法及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
PH12022550494A1 (en) 2023-02-27
JP2022548135A (ja) 2022-11-16
US20240366771A1 (en) 2024-11-07
CN114599366A (zh) 2022-06-07
TW202126307A (zh) 2021-07-16
ZA202203201B (en) 2023-11-29
EP4031143B1 (en) 2025-07-30
DK4031143T3 (da) 2025-10-13
CN120789282A (zh) 2025-10-17
US11484597B2 (en) 2022-11-01
IL291486A (en) 2022-05-01
CL2022000665A1 (es) 2022-10-28
MX2022003217A (es) 2022-06-29
US20220211855A1 (en) 2022-07-07
US20230096658A1 (en) 2023-03-30
CA3154079A1 (en) 2021-03-25
US12029791B2 (en) 2024-07-09
IL291486B1 (en) 2026-03-01
JP7810640B2 (ja) 2026-02-03
CN114599366B (zh) 2025-05-09
TWI870468B (zh) 2025-01-21
AU2020349543A1 (en) 2022-03-24
PE20230091A1 (es) 2023-01-16
US20220387603A1 (en) 2022-12-08
WO2021055747A1 (en) 2021-03-25
EP4031143A4 (en) 2023-11-01
EP4031143A1 (en) 2022-07-27
BR112022005026A2 (pt) 2022-06-21
KR20220079866A (ko) 2022-06-14
CO2022003703A2 (es) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3043134T3 (en) Therapeutic conjugates
US12098161B2 (en) Programmable polymeric drugs
US12290571B2 (en) Programmable dendritic drugs
ES2705068T3 (es) Síntesis química y cribado de bibliotecas de péptidos bicíclicos
ES2948442T3 (es) Inhibidores de EZH2 para el tratamiento de linfoma
US12371416B2 (en) Compounds for inhibition of fibroblast activation protein
EP3191484B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
US20240228500A1 (en) Therapeutic conjugates
EA028595B1 (ru) Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака
US20230405135A1 (en) Therapeutic conjugates
BR112021013099A2 (pt) Composto de benzotiofeno substituído contendo flúor, e composição farmacêutica e aplicação dos mesmos
HK40068429A (en) Therapeutic conjugates
HK40068429B (en) Therapeutic conjugates
US20220370625A1 (en) Therapeutic conjugates
US20230322853A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of proliferative diseases and disorders
CN116102468A (zh) 靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用
CN120418239A (zh) 用于调节潘特林的药学活性化合物、组合物和方法