ES3047703T3 - Implantable fluralaner pharmaceutical compositions and uses thereof - Google Patents

Implantable fluralaner pharmaceutical compositions and uses thereof

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ES3047703T3 ES18825911T ES18825911T ES3047703T3 ES 3047703 T3 ES3047703 T3 ES 3047703T3 ES 18825911 T ES18825911 T ES 18825911T ES 18825911 T ES18825911 T ES 18825911T ES 3047703 T3 ES3047703 T3 ES 3047703T3
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Keith Freehauf
Anagha Bhakay
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Abstract

Un implante para el control de parásitos en ganado que comprende un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en donde el implante comprende uno o más gránulos, cada uno de los cuales comprende el compuesto de isoxazolina y un excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para prevenir o tratar una infestación parasitaria utilizando el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Composiciones farmacéuticas implantables de fluralaner y usos de las mismas
[0003] Antecedentes
[0004] Los compuestos de isoxazolina son conocidos en la técnica y se describen estos compuestos y su uso como antiparasitarios, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense US 2007/0066617, y en la solicitud de patente internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 y WO 2010/079077, cuyas divulgaciones, así como las referencias citadas en el presente documento, se incorporan por referencia. Se sabe que esta clase de compuestos posee una excelente actividad contra los ectoparásitos, es decir, insectos parásitos y ácaros, tales como pulgas y garrapatas y endoparásitos, tales como nematodos.
[0005] Ejemplos de compuestos de isoxazolina son los compuestos de carbamoil benzamida fenil isoxazolina (CBPI). La presente divulgación está dirigida a un implante para la administración de un ejemplo específico de un compuesto de CBPI que es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - USAN fluralaner.
[0008]
[0011] El compuesto de CBPI fluralaner se divulga en la solicitud de patente WO 2005/085216.
[0012] La patente de EE.UU. n.° 9.655.884 divulga métodos de prevención de la reinfestación de animales por pulgas que comprenden la administración de un compuesto de isoxazolina que incluye fluralaner. También se divulga la administración sistémica de compuestos de isoxazolina mediante implantes subcutáneos. No se divulga la composición de los implantes ni el perfil de liberación del compuesto de isoxazolina una vez implantado.
[0013] La patente estadounidense reexpedida n.° RE 39.592 divulga implantes de liberación prolongada que comprenden promotores del crecimiento y un polímero biodegradable. No se han divulgado implantes que contengan isoxazolinas.
[0014] Las patentes estadounidenses n.° 7.767.708 y 7.999.005 divulgan implantes que comprenden compuestos promotores del crecimiento y EP0990450 parasiticidas de lactona macrocíclica en una formulación de liberación inmediata y en una formulación de liberación controlada. No se han divulgado implantes que contengan isoxazolinas.
[0015] El documento WO2015/ 048371 divulga espiro-isoxazolinas particulares, que se utilizan para tratar los parásitos del ganado y composiciones que incluyen biopolímeros como el PLGA en microesferas.
[0016] Sumario de la invención
[0017] Un implante para el control de parásitos en el ganado que comprende un compuesto de isoxazolina de Fórmula (I)
[0020]
[0022] en donde
[0023] R<1>= halógeno, CF<3>, OCF<3>, o CN;
[0024] n = número entero de 0 a 3 inclusive;
[0025] m = 1 o 2;
[0026] R<2>= haloalquilo C<1>-C<3>;
[0027] T = estructura anular: de 5 o 6 miembros o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y;
[0028] Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO<2>, NH<2>-C=S, o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena; Q = X-NR<3>R<4>, NR<5>-NR<6>-X-R<3>, X-R<3>, o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales;
[0029] X = CH<2>, CH(CH<3>), CH(CN), CO, CS;
[0030] R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,
[0033]
[0035] en donde
[0036] Z<A>= hidrógeno, halógeno, ciano, o halometilo (CF<3>);
[0037] R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
[0038] R5 = H, alquilo, o haloalquilo;
[0039] R6 = H, alquilo, o haloalquilo;
[0040] o en donde R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
[0042]
[0044] o sal o solvato del mismo, en donde el implante comprende uno o más gránulos y cada gránulo comprende un compuesto de isoxaxolina en donde el compuesto de isoxazolina de acuerdo con la fórmula (I) es fluralaner y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0045] Otra realización es un implante para su uso en el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en el ganado.
[0046] Descripción de las figuras
[0047] Figura 1 - Datos del estudio farmacocinético (PK) de animales implantados con los gránulos de las Formulaciones 1A a 1H.
[0048] Figura 2 - Datos del estudio farmacocinético (PK) de animales implantados con gránulos de liberación retardada de la Formulación 1G y gránulos de liberación inmediata de la Formulación 1H.
[0049] Figura 3 - Datos del estudio farmacocinético (PK) de animales implantados con los gránulos de las Formulaciones 3A a 3G.
[0050] Descripción detallada
[0051] La tecnología de implantes está bien aceptada y extendida en los ámbitos de la sanidad animal y la mejora de la producción. Los estimulantes del crecimiento se utilizan habitualmente para aumentar el peso corporal de los animales que se crían para el sacrificio, tales como ganado, cerdos, ovejas y similares.
[0052] En el caso del ganado, cerdos y ovejas, los estimulantes del crecimiento se administran en forma de gránulos sólidos que se inyectan mediante un implantador equipado con una aguja hipodérmica. La aguja se utiliza para hacer un implante no perforante autosellante de superficie que recibe la punción bajo la piel de la oreja del animal. Se introducen pequeños gránulos de hormona del crecimiento a través de la aguja y se dejan bajo la piel al retirar la aguja de la oreja. Las orejas suelen desecharse durante el sacrificio, de manera que ningún residuo no absorbido de dichos gránulos acabe en los productos alimenticios destinados a los seres humanos.
[0053] Los gránulos se administran al animal mediante un aparato implantador por vía subcutánea a través del orificio de una aguja hipodérmica acoplada a distancia a un cargador de gránulos. Dicho almacén de gránulos comprende una pluralidad de gránulos dimensionados para ser implantados a través de la aguja y posicionados en el almacén para la alineación selectiva de un gránulo con la aguja.
[0054] Los implantes según la reivindicación 1 incluyen al menos una dosis de fluralaner de liberación inmediata en el primer gránulo y al menos una dosis de fluralaner de liberación retardada en el segundo gránulo, cuyos gránulos combinados se envasan en el cargador en orden secuencial para la administración simultánea de la dosis de liberación inmediata y de liberación retardada como parte de una única inyección. En el contexto de la presente invención se divulga un método no terapéutico de protección de un animal, especialmente un animal de ganado, especialmente un animal bovino (o bóvido) de una infestación parasitaria; comprendiendo dicho método las etapas de:
[0055] (a) proporcionar un aparato implantador para implantar gránulos farmacéuticos en un animal a través del orificio de una aguja hipodérmica acoplada de forma operativa a un cargador de gránulos;
[0056] (b) cargar el cargador de gránulos con una dosis de gránulos farmacéuticos de liberación inmediata que comprenda un compuesto de isoxazolina de fórmula (I) en un primer gránulo y una dosis de gránulos de liberación retardada que comprenda un compuesto de isoxazolina de fórmula (I) en un segundo gránulo; dichos primero y segundo gránulos están separados y son discretos;
[0057] (c) insertar la aguja hipodérmica bajo la piel del animal e implantar dicha dosis de liberación inmediata y dicha dosis retardada en una única inyección; y
[0058] (d) retirar la aguja hipodérmica de debajo de la piel del animal para dejar la dosis de liberación inmediata y la dosis retardada bajo la piel del animal.
[0059] En otra realización dicho método incluye la etapa de proporcionar una pluralidad de dosis discretas de gránulos. En otra realización se proporciona un implante para implantación subcutánea en un animal que comprende: (a) al menos una dosis discreta de gránulos farmacéuticos de liberación inmediata que comprenden fluralaner; y
[0060] (b) al menos una dosis discreta de gránulos de liberación retardada que comprenden fluralaner; todos los gránulos se combinan en una sola unidad para implantarlos uno al lado del otro en el mismo lugar.
[0061] Definiciones
[0062] El excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia inerte que forma un vehículo o medio para un fármaco. Los desintegrantes son excipientes de implantes que ayudan a romper (desintegrar) un implante. La mayoría de los desintegrantes se hinchan en contacto con el agua, lo que ejerce fuerza sobre el comprimido y provoca la rotura del implante. Ejemplos de desintegrantes: glicolato sódico de almidón (SSG), croscarmelosa sódica (CCS), y crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada).
[0063] Diluyente significa la sustancia utilizada para diluir una mezcla, una suspensión o una solución.
[0064] El aglutinante es un agente utilizado para conferir cualidades cohesivas al material en polvo.
[0065] El lubricante es un agente utilizado para evitar la adherencia del material sólido a la superficie del equipo de fabricación (por ejemplo, matrices y punzones), para reducir la fricción entre partículas y mejorar la velocidad de flujo de la granulación.
[0066] Tensioactivo significa un agente activo superficial o que afecta a la tensión superficial.
[0067] El agente antiadherente es una sustancia que impide que los gránulos recubiertos se adhieran entre sí.
[0068] Una "infestación" parasitaria se refiere a la presencia de parásitos en cantidades que suponen un riesgo para las personas o los animales. La presencia puede estar en el entorno, por ejemplo, en las camas de los animales, en la piel o el pelo de un animal, etc. Cuando la infestación a la que se hace referencia está dentro de un animal, por ejemplo, en la sangre u otros tejidos internos, el término infestación también pretende ser sinónimo del término, "infección", tal y como este término se entiende generalmente en la técnica, salvo que se indique lo contrario. El ganado es bóvido, tales como los animales de ganado, especialmente ganado vacuno, ovejas, cabras y cerdos. Los compuestos de isoxazolina son conocidos en la técnica y se sabe que los compuestos de esta clase poseen una excelente actividad contra las infestaciones parasitarias, tales como garrapatas, pulgas, piojos y otros ectoparásitos. A continuación se presentan algunas realizaciones de la invención.
[0069] La isoxazolina utilizada con esta invención puede estar en forma de sal. Una sal puede ser ventajosa debido a una o varias de sus propiedades físicas, tal como la estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades; propiedades cristalinas; y/o una solubilidad deseable en agua, aceite u otros disolventes. Las sales de ácidos y bases pueden formarse típicamente mediante, por ejemplo, la mezcla de un compuesto con un ácido o una base, respectivamente, utilizando diversos métodos conocidos en la técnica. En general, cuando la sal esté destinada a ser administradain vivo(es decir, a un animal) para obtener un beneficio terapéutico, la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable.
[0070] Las isoxazolinas de Fórmula (I) están en forma de complejos estables con moléculas de disolvente que permanecen intactas después de que las moléculas de disolvente no complejas se retiren de los compuestos.
[0071] Estos complejos se denominan generalmente "solvatos". En algunos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. Un "disolvente" engloba tanto los disolventes en fase de solución como los disolventes aislables. Algunos ejemplos de solvatos adecuados son los etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es agua. Un solvato destinado a utilizarsein vivopreferentemente es farmacéuticamente aceptable. Los gránulos del implante tienen la forma de un comprimido cilíndrico con un diámetro de aproximadamente 2,0 mm a aproximadamente 6,0 mm y una longitud de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 8,0 mm.
[0072] La expresión "liberación convencional" o "liberación inmediata" se refiere a la liberación incontrolada del fármaco en la sangre del animal, lo que da lugar a una corta duración de la acción.
[0073] Los niveles iniciales del fármaco en la sangre son inicialmente bajos, subiendo rápidamente y luego bajando rápidamente (véase la patente de EE.UU. N.° RE 39.592).
[0074] La liberación sostenida se refiere a la liberación lenta de un fármaco en el torrente sanguíneo del animal durante un periodo de tiempo prolongado en el que los niveles sanguíneos del fármaco disminuyen rápidamente con el tiempo, pero no tan rápidamente como en la liberación por convención (véase la patente de EE.<u>U. N.° RE 39.592). La liberación retardada se refiere a la liberación de un fármaco en la sangre del animal tras un periodo de inducción posterior a la administración del fármaco, sin ruptura inicial.
[0075] En el contexto de la presente invención, el fluralaner en los gránulos de liberación retardada debe liberarse de forma que se obtenga un nivel sanguíneo de la isoxazolina que sea eficaz contra los parásitos diana en aproximadamente 40 días, preferentemente aproximadamente 60 días y mantenerse al menos a ese nivel durante 30 a 120 días adicionales.
[0076] La liberación inmediata se refiere a la liberación a corto plazo de un fármaco en el torrente sanguíneo del animal durante un breve periodo de tiempo, en donde los niveles sanguíneos del fármaco disminuyen con el tiempo más rápidamente que en la liberación retardada.
[0077] En el contexto de la presente invención, se prefiere que el fluralaner en los gránulos de liberación inmediata se libere de forma que se obtenga un nivel sanguíneo de la isoxazolina que sea eficaz contra los parásitos diana en menos de 7 días y se mantenga al menos ese nivel durante 50 a 60 días adicionales.
[0078] En el contexto de la presente invención, los términos intragranular y extragranular se refieren al orden en el proceso de fabricación de los gránulos de implante cuando se introduce el tensioactivo (por ejemplo, poloxámero). En ambas situaciones, una pequeña parte del tensioactivo se disuelve en la solución aglutinante (por ejemplo, povidona). En la versión intragranular, el resto del tensioactivo se combina con el compuesto de isoxazolina y el diluyente (por ejemplo, lactosa). A continuación, esta mezcla se combina con la solución aglutinante para formar gránulos que luego se comprimen en gránulos. En la versión extragranular, los gránulos se forman mezclando el compuesto de isoxazolina, el diluyente y la solución aglutinante. Una vez formados los gránulos, a continuación, el tensioactivo restante se mezcla con los gránulos. La mezcla resultante se comprime en gránulos.
[0079] Micronizado significa reducir una sustancia a un polvo fino con partículas cuyos tamaños (dimensiones) se miden en micrómetros (|jm) (10-6 metros) de menos de 10 |jm o preferentemente menos de 5 |jm.
[0080] Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena central hidrófoba de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)) (véase la patente de EE.UU. N.° 3.740.421).
[0081] El poloxámero 124 es poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol, Número CAS 9003-11-6. También conocido como Lutrol L44 o Kollisolv P124.
[0082] Lutrol F68 es otro poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), También conocido como Poloxamer 188 o Kolliphor P188. Este poloxámero tiene un peso molecular promedio comprendido entre aproximadamente 7680 y 9510.
[0083] El Poloxamer 407 es poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol). También conocido como Pluronic 127. Este poloxámero tiene un peso molecular promedio comprendido entre aproximadamente 9840 y 14600.
[0084] La povidona es un polímero soluble en agua fabricado a partir del monómero N-vinilpirrolidona Por polímero biodegradable se entienden aquellos polímeros sintéticos y naturales insolubles en agua que se degradan por hidrólisis o procesos enzimáticos. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y la policaprolactona (PCL) (véase la patente de e E.UU. N.° RE 39.592).
[0085] La administración sistémica de medicamentos significa que la diana (órgano o parásito) se alcanza a través del torrente sanguíneo.
[0086] La composición farmacéutica según la invención, comprende isoxazolina fluralaner, es decir, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).
[0087] En una realización, el fluralaner es S-fluralaner.
[0088] Las composiciones de implante de la invención incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, diluyentes, aglutinantes, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes estabilizadores del pH (por ejemplo, tampones) y otros excipientes no activos. En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 20 % (p/p) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, las composiciones pueden comprender de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % (p/p), de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % (p/p) o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % (p/p) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, las composiciones pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 % (p/p) o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10 % (p/p) de excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización más, las composiciones pueden comprender de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 10 % de excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0089] Los tensioactivos pueden estar presentes en las composiciones inventivas en concentraciones de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 15 % (p/p), de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % (p/p) o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % (p/p). Más usualmente, los tensioactivos pueden estar presentes en concentraciones de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % (p/p) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % (p/p) o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10 % (p/p). Ejemplos de tensioactivos que pueden utilizarse en las composiciones incluyen, pero sin limitación, monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno, ésteres de sorbitán, incluyendo monooleato de sorbitán (Span® 20), alcohol polivinílico, polisorbatos, incluyendo polisorbato 20 y polisorbato 80, succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato sódico, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poloxámeros tales como LUTROL® F87 y similares), derivados del aceite de ricino polietilenglicol, incluyendo aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenglicol (LAUr Og LYCOL®); ésteres de glicéridos, incluyendo caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® Mc M), glicéridos poliglicolizados)(GELUCIRE®, glicéridos caprílicos/cápricos PEG 300 (Softigen® 767), glicéridos caprílico/cáprico PEG 400 (Labrasol®), glicéridos oleicos PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicéridos linoleicos PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenglicol e hidroxiestearatos de polietilenglicol, incluyendo estearato de polioxilo 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750, y similares). Estearatos de polietilenglicol (sinónimos: estearatos de macrogol, polioxilestearatos, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS n.° 9004-99-3, 9005-08-7) son mezclas de ésteres mono y diestearato de polímeros mixtos de polioxietileno. El hidroxiestearato de polietilenglicol es una mezcla de monoésteres y diésteres del ácido hidroxiesteárico con polietilenglicoles. Un hidroxiestearato de polietilenglicol que puede utilizarse en las composiciones es el 12-hidroxiestearato de polietilenglicol. En otra realización, las composiciones inventivas pueden incluir el tensioactivo polietilenglicol 15 12-hidroxiestearato (Kolliphor® HS 15 de BASF), una mezcla de mono- y diésteres del ácido 12-hidroxiesteárico con 15 moles de óxido de etileno. De nuevo, estos compuestos, así como sus cantidades son bien conocidos en la técnica. En otra realización de la invención, las composiciones inventivas pueden incluir aceite de ricino polioxil 35 (Kolliphor® EL) como tensioactivo. En otras realizaciones, las composiciones inventivas pueden incluir aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Kolliphor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 como tensioactivos. Las composiciones de la invención también pueden incluir una combinación de tensioactivos.
[0090] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un tensioactivo.
[0091] En una realización, el tensioactivo se microniza.
[0092] En una realización, el tensioactivo es extragranular.
[0093] En una realización, el tensioactivo es intragranular.
[0094] En una realización, el tensioactivo es un poloxámero. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico, tal como un alcohol graso, ésteres de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos y otros alcoholes. En una realización, el tensioactivo es un poloxámero, estearato de polioxi 40, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitán, sacarosa, colesterol, alcohol laurílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico o sus mezclas.
[0095] De acuerdo con la invención, en gránulos de liberación inmediata, se utiliza poloxámero micronizado.
[0096] En una realización, el tamaño del poloxámero micronizado es de aproximadamente 5 |jm, aproximadamente 10 jm , aproximadamente 15 jm , aproximadamente 20 jm , aproximadamente 25 jm , aproximadamente 30 jm , aproximadamente 35 jm , o aproximadamente 40 jm .
[0097] En una realización, el poloxámero es extragranular.
[0098] En una realización, el poloxámero es intragranular.
[0099] En una realización, los gránulos contienen además excipientes adicionales.
[0100] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un diluyente.
[0101] En una realización, el diluyente se selecciona del grupo que consiste en lactosa, manitol, sorbitol sacarosa, dextrosa, almidones, almidones hidrolizados y combinaciones de los mismos.
[0102] En una realización, el diluyente es un azúcar. En una realización, el diluyente es lactosa. En una realización, el aglutinante es fosfato dicálcico, sulfato cálcico, celulosa, caolinita, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo, sorbitol, sacarosa, inositol, bentonita, láminas de lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o sus mezclas.
[0103] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aglutinante.
[0104] En una realización, el aglutinante es povidona (polivinilpirrolidona). En una realización, el aglutinante es el almidón, gelatina y azúcares, tal como sacarosa, glucosa, dextrosa y melaza. En una realización, el aglutinante es una goma natural o sintética, tal como acacia, alginato sódico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y Veegum. En una realización alternativa, el aglutinante es polietilenglicol, etilcelulosa o ceras. Las mezclas de cualquiera de los aglutinantes mencionados también son una realización.
[0105] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un lubricante.
[0106] En una realización, el lubricante es estearato de magnesio. En una realización, el lubricante es estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol (PEG) o sus mezclas.
[0107] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un desintegrante.
[0108] En una realización, el desintegrante es glicolato sódico de almidón. En una realización, el desintegrante está en un almidón, un almidón reticulado, una arcilla, una celulosa, una celulosa reticulada, un alginato, una goma o un polímero reticulado o sus mezclas. En una realización, el desintegrante es almidón de maíz, fécula de patata, croscarmelosa o crospovidona.
[0109] En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un agente antiadherente.
[0110] En una realización, el agente antiadherente se selecciona del grupo formado por el dióxido de silicio, sílice pirógena, talco y carbonato de magnesio.
[0111] Las composiciones inventivas pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes o estabilizadores del pH. Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de la composición. Antioxidantes, tal como vitamina E, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato sódico, metabisulfito sódico, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), BHA y ácido cítrico, monotioglicerol, ferc-butil hidroquinona (TBHQ), alcohol bencílico y similares, pueden añadirse a la presente composición. Los antioxidantes se incluyen generalmente en las composiciones de la invención en cantidades de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 3 %, o de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2 % (p/p), basándose en el peso total de la composición (p/p). En otra realización, las composiciones contienen aproximadamente del 0,05 a aproximadamente el 1,0 % (p/p) de uno o una mezcla de antioxidantes.
[0112] Conservantes, tal como alcohol bencílico, se utilizan adecuadamente en la composición en cantidades que varían de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10,0 %, siendo especialmente preferible de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 5,0 %. Otros conservantes son los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 %.
[0113] También pueden estar presentes compuestos que estabilicen el pH de la composición. De nuevo, dichos compuestos son bien conocidos por un experto en la materia, así como la forma de utilizarlos. Los sistemas tampón incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionados del grupo formado por ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicerina, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato sódico, especialmente fosfato sódico o citrato sódico.
[0114] En la realización de la invención, el implante comprende uno o más gránulos de liberación inmediata y uno o más gránulos de liberación retardada.
[0115] En una realización, la relación de los gránulos de liberación inmediata con respecto a los gránulos de liberación retardada está comprendida entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. En una realización, la relación de los gránulos de liberación inmediata con respecto a los gránulos de liberación retardada está comprendida entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En una realización, la relación de los gránulos de liberación inmediata con respecto a los gránulos de liberación retardada es de aproximadamente 1:1.
[0116] En una realización, el porcentaje de fluralaner en cada gránulo está comprendido entre aproximadamente el 50 % p/p y aproximadamente el 90 % p/p. En una realización, el porcentaje de fluralaner en cada gránulo está comprendido entre aproximadamente el 60 % p/p y aproximadamente el 80 % p/p. En una realización, el porcentaje de fluralaner en cada gránulo está comprendido entre aproximadamente el 65 % p/p y aproximadamente el 75 % p/p.
[0117] En una realización, los gránulos de liberación retardada están recubiertos con un polímero biodegradable.
[0118] En una realización, el polímero biodegradable se elige entre el poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y la policaprolactona (PCL).
[0119] En una realización, el polímero biodegradable es el poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).
[0120] En una realización, la relación de los monómeros de ácido láctico y ácido glicólico en el PLGA es de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 90:10.
[0121] En una realización, la relación de los monómeros de ácido láctico y ácido glicólico en el PLGA es de 65:35. El implante para el control de parásitos externos en el ganado está compuesto por 8-10 gránulos, en donde los gránulos son una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación retardada, en donde a) los gránulos de liberación inmediata comprenden
[0122] i) fluralaner
[0123] ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
[0124] y
[0125] iii) poloxámero micronizado,
[0126] y
[0127] b) los gránulos de liberación retardada comprenden
[0128] i) fluralaner
[0129] ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
[0130] en donde la relación entre los gránulos de liberación inmediata y los gránulos de liberación retardada está comprendida entre 1:10 y 10:1.
[0131] En una realización, los gránulos de liberación retardada están recubiertos con PLGA 65:35.
[0132] La invención también se dirige a un implante para su uso en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en animales de ganado.
[0133] En una realización, los animales son bóvidos, tal como ganado.
[0134] En una realización, los animales son ovejas, cabras o cerdos.
[0135] En una realización, el animal es un animal de compañía. En una realización, el animal es un perro o un gato. En una realización, el implante es inicialmente eficaz después de la implantación tan pronto como 1 día, 7 días, 10 días, 2 semanas, 3 semanas o un mes.
[0136] En una realización, el implante es eficaz durante al menos 2 meses o al menos 3 meses o al menos 4 meses o al menos 5 meses o al menos 6 meses o al menos 9 meses o al menos 1 año.
[0138] En una realización, la administración del implante se realiza mediante inyección.
[0140] En una realización, el parásito es un ectoparásito.
[0142] El alcance de la invención y, por tanto, de la protección se define en las reivindicaciones adjuntas. En particular, cualquier método de tratamiento terapéutico descrito a continuación no debe entenderse como parte de la invención, que se limita a la composición de la reivindicación 1 para su uso en dicho método. Se describe un método para prevenir o tratar una infestación/infección parasitaria en un animal, que comprende administrar al animal una composición implantable que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente activo de isoxazolina junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable que es adecuado para implantar en el animal. Las composiciones o composiciones de la invención tienen una eficacia duradera contra los ectoparásitos (por ejemplo, pulgas, piojos y garrapatas) y, en determinadas realizaciones, también pueden ser activas contra endoparásitos que dañan a los animales.
[0144] Se describen métodos para el tratamiento o la prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal doméstico, que comprenden la administración al animal de una composición de implante que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente activo de isoxazolina. Los ectoparásitos contra los que son eficaces los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas y piojos. En ciertas realizaciones en las que las composiciones incluyen uno o más agentes activos adicionales que son activos contra parásitos internos, las composiciones y métodos de la invención también pueden ser eficaces contra endoparásitos, incluyendo, pero sin limitación, cestodos, nematodos, anquilostomas y ascárides del tubo digestivo de animales y humanos.
[0146] Los ectoparásitos tratados incluyen, pero sin limitación, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, gusanos de tornillo, piojos, moscardón y sus combinaciones.
[0148] En otra realización para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es de una garrapata de los génerosBoophilus/ Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, HyalommaespecialmenteBoophilus (Rhipicephalus),especialmente las de la especiemicroplus(garrapata del ganado),R. decoloratusyR. annulatus. Rhipicephalus microplus, R.decoloratusyR. annulatusson garrapatas de hospedador único, esto significa que las tres etapas del ciclo de vida transcurren en el mismo animal.
[0150] Garrapatas multihospedador significa que la garrapata cae al suelo después de cada etapa y se vuelve a adherir a otro hospedador y la especie de hospedador entre las que las diferentes etapas pueden diferir son por ejemploAmblyoma cajennense, Ixodes holocyclus,es decir, garrapata de parálisis:H. longicornis: Rhipicephalus appendiculatusyAmblyoma haebraum, Dermacentor albipictus, Amblyoma maculatum, Amblyoma andersoni, Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus.
[0152] Otros ejemplos de ectoparásitos incluyen, pero sin limitación, moscas causantes de miasis tales comoDermatobia hominis(conocida como Berne en Brasil) yCochliomyia hominivorax(mosca verde); miasis ovinas tales comoLucilia sericata, Lucilia cuprina(conocida como miasis por moscardones en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica).
[0153] Las moscas picadoras, es decir, aquellas cuyo adulto constituye el parásito, tales comoHaematobia irritans(mosca del cuerno),Haematobia irritans exiqua(mosca del búfalo) yStomoxys calcitrans(mosca de los establos).
[0155] Los piojos chupadores consumen una comida de sangre de su hospedador y son más importantes en la transmisión de patógenos. Los piojos masticadores o mordedores ingieren pelo y piel y, a veces, sangre de su hospedador; parásitos piojos importantes son el piojo picador del ganado(Bovicola bovis),el piojo de nariz larga del ganado(Linognathus vituli),el pequeño piojo azul del ganado(Solenopotes capillatus),el piojo de nariz corta del ganado(Haematopinus eurysternus),y el piojo de la cola de ganado(Haematopinus quadripertus)y el piojo picador de ovejas y cabras(Bovicola ovis).
[0157] Los ácaros parásitos importantes son, por ejemplo,Chorioptes bovis, Sarcoptes scabieiyPsoroptes ovis.
[0159] La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica por ser perjudiciales para los animales, especialmente animales de ganado, especialmente rumiantes, más especialmente ganado vacuno u ovino. Estos incluyen, por ejemplo, larvas migratorias de dípteros.
[0161] En algunas realizaciones de la invención, especialmente en caso de que el compuesto de isoxazolina se combine con otro principio activo, la composición también puede utilizarse para tratar contra endoparásitos tales como aquellos helmintos seleccionados del grupo que consiste enAnaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostum,Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris,
yTrichostrongylus,entre otros.
[0162] En otra realización preferida, los métodos y composiciones de la invención se utilizan para el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en el ganado vacuno u ovino. En el tratamiento de animales de ganado, tales como bovinos u ovinos, los métodos y composiciones son particularmente eficaces contraRhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans(mosca del cuerno),Stomoxys calcitrans(mosca de los establos),Bovicola bovisy B.ovisy miasis ovinas, tales comoLucilia sericata,(moscardón verde europeo),Lucilia cuprina(moscardón verde o moscardón australiano de las ovejas conocido como miasis por moscardones en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica)Chrysomya rufifacies(mosca de larvas pilosas),Chrysomya varipes(pequeño moscardón verde),Calliphora stygia(moscardón marrón común),Calliphora augur(moscardón marrón menor (oriental),Calliphora novicia(moscardón marrón menor (occidental).
[0163] Las especies de piojos importantes en los rumiantes sonBovicola spp.yLinognathus spp(por ejemplo,Bovicola ovis).
[0164] Los términos "que trata/n" o "tratar" o "tratamiento" se refieren a la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene una infestación parasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de parásitos que infestan al animal sometido a tratamiento. Cabe señalar que las composiciones de la invención pueden utilizarse para prevenir dicha infestación parasitaria.
[0165] Las composiciones de la invención se administran en cantidades eficaces (parasiticidas) que son adecuadas para controlar el parásito en cuestión en la medida deseada. Por "cantidad eficaz" se entiende una cantidad suficiente de una composición de la invención para erradicar o reducir el número de parásitos que infestan al animal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo alcanza al menos el 70 % de eficacia contra el parásito diana. En otras realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo alcanza al menos el 80 %, o al menos el 90 % de eficacia contra las plagas diana. Preferentemente, una cantidad eficaz del agente activo alcanzará al menos el 95 %, una eficacia de al menos el 98 % o el 100 % contra los parásitos diana.
[0166] En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención pueden aplicarse contra un único parásito o combinaciones de los mismos.
[0167] Las composiciones de la invención pueden administrarse de forma continua, para el tratamiento o la prevención de infecciones o infestaciones parasitarias. De esta manera, las composiciones de la invención suministran una cantidad eficaz de los compuestos activos al animal que los necesita para controlar los parásitos diana.
[0168] Ejemplos
[0169] Ejemplo 1 - Formulaciones de gránulos para implantes
[0170]
[0171] Formulación 1A:La povidona se disolvió en agua para obtener una solución acuosa de povidona al 20%en peso. Una pequeña porción del Poloxamer 188 no micronizado (0,5 % p/p) se disolvió en solución de povidona para formar la solución aglutinante. En un vaso de precipitados separado, el fluralaner y la lactosa se mezclaron con una espátula para formar la mezcla en polvo. La solución aglutinante que contenía povidona y poloxámero se añadió lentamente a la mezcla en polvo y se mezcló con una espátula para obtener gránulos. Los gránulos húmedos se secaron en un horno a 50 °C durante 18 horas. Los gránulos secos se molieron con un mortero y se pasaron por un tamiz de malla n.° 18. A continuación, los gránulos secos y tamizados se mezclaron con el 8,5 % restante de Poloxamer 188 no micronizado. La mezcla se comprimió en gránulos utilizando una prensa Carver con herramientas tipo B de 1/8". Los gránulos se comprimieron utilizando una fuerza de 0,5 toneladas métricas. El peso objetivo de los gránulos fue de 45,8 mg para una concentración de 32 mg de fluralaner/gránulo, dureza objetivo 4­ 10 kP (Véase la Convención de la Farmacopea de EE.UU., 2011, Capítulo 1217). El diámetro y la longitud de los gránulos eran de 3 mm y 4,6 mm, respectivamente. El tamaño total del lote era de 20 g.
[0173] Formulación 1B:Los gránulos se prepararon como se describe en la Formulación 1A. El estearato de magnesio se añadió con el Poloxamer 188 restante. El peso, las dimensiones y la dureza de los gránulos fueron los mismos que los de los gránulos de la Formulación 1A.
[0175] Formulación 1C:La povidona se disolvió en agua para obtener una solución acuosa de povidona al 20 % en peso. Una pequeña porción del Poloxamer 188 micronizado (0,5 % p/p) se disolvió en solución de povidona para formar la solución aglutinante. En un vaso de precipitados separado, fluralaner, lactosa y el 8,5 % p/p restante del Poloxamer 188 micronizado se mezclaron con una espátula para formar la mezcla en polvo. La solución aglutinante que contenía povidona y poloxámero se añadió lentamente a la mezcla en polvo y se mezcló con una espátula para obtener gránulos. Los gránulos húmedos se secaron en un horno a 50 °C durante 18 horas. Los gránulos secos se molieron con un mortero y se pasaron por un tamiz de malla n.° 18. A continuación, los gránulos secos y tamizados se mezclaron con estearato de magnesio y se comprimieron en gránulos utilizando una prensa Carver con herramientas tipo B de 1/8". Los gránulos se comprimieron utilizando una fuerza de 0,5 toneladas métricas. El peso objetivo de los gránulos fue de 45,8 mg para una concentración de 32 mg de fluralaner/gránulo, dureza objetivo 4-10 kP (Véase la Convención de la Farmacopea de EE.UU., 2011, Capítulo 1217). El diámetro y la longitud de los gránulos eran de 3 mm y 4,6 mm, respectivamente.
[0177] Formulación 1D:Los gránulos preparados como se describe en las Formulaciones 1A y 1B. El peso, las dimensiones y la dureza de los gránulos fueron los mismos que los de los gránulos de la Formulación 1A.
[0179] Formulación 1E:Los gránulos se prepararon como se describe en la Formulación 1C. El peso, las dimensiones y la dureza de los gránulos fueron los mismos que los de los gránulos de la Formulación 1C.
[0181] Formulación 1F:Los gránulos preparados como se describe en las Formulaciones 1A y 1B. El peso, las dimensiones y la dureza de los gránulos fueron los mismos que los de los gránulos de la Formulación 1A.
[0183] Formulación 1G:El fluralaner y la lactosa se mezclaron en un vaso de precipitados hasta formar una mezcla en polvo utilizando una espátula. En un vaso de precipitados separado, la povidona se disolvió en agua. La solución de povidona resultante se añadió lentamente a la mezcla de polvos mientras se mezclaba con una espátula. Se utilizó povidona como aglutinante para aglomerar el polvo y obtener gránulos húmedos. Los gránulos se secaron a 60 °C durante la noche (~24 horas). Los gránulos secos se pasaron por un tamiz de malla n.° 18 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en gránulos utilizando una prensa Carver con herramientas tipo B de 1/8" con un peso objetivo de 42 mg/gránulo para obtener 34 mg de fluralaner/gránulo. El tamaño total del lote era de 20 g.
[0185] Formulación 1H:El fluralaner y la lactosa se mezclaron en un vaso de precipitados utilizando una espátula para formar una mezcla en polvo. En un vaso de precipitados separado, la povidona se disolvió en agua. Se añadió lentamente solución de povidona a la mezcla en polvo mientras se mezclaba con una espátula. Se utilizó povidona como aglutinante para aglomerar el polvo y obtener gránulos húmedos. Los gránulos se secaron a 60 °C durante la noche (~24 horas). Los gránulos secos se pasaron por un tamiz de malla n.° 18 y se mezclaron con Poloxamer 188 micronizado y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en gránulos utilizando una prensa Carver con herramientas tipo B de 1/8" con un peso objetivo de 42 mg/gránulo para obtener 30 mg de fluralaner/gránulo. El tamaño total del lote era de 20 g.
[0187] Ejemplo 2: Estudio farmacocinético (PK) de las Formulaciones del Ejemplo 1
[0189] El estudio se llevó a cabo en un estudio multicéntrico, aleatorizado y no ciego, utilizando un diseño paralelo. Los seis bovinos de carne que se asignaron a cada grupo 1A - 1H se trataron una vez por vía subcutánea con un implante auricular a la dosis de 1,0 mg de fluralaner / kg de peso corporal (PC). A continuación, se recogieron muestras de sangre durante un periodo de 84 días. Los resultados PK de los Grupos 1A-1F formaban parte de un estudio distinto al de los Grupos 1G (liberación retardada) y 1H (liberación inmediata). Sin embargo, la concentración plasmática de s-fluralaner tras la administración del implante en ambos estudios se presenta en la figura 1. El S-fluralaner es el enantiómero activo del fluralaner.
[0190] Los grupos 1A, 1B, 1D y 1F no liberaron fluralaner por encima de un nivel que indicara eficacia contra las especies de ectoparásitos diana. Las formulaciones 1A y 1B contienen Poloxamer 188 no micronizado que se añadió extragranularmente, mientras que los animales del Grupo 1C recibieron una formulación que contenía Poloxamer 188 micronizado que se añadió intragranularmente. Los animales del grupo 1H recibieron una formulación que contenía Poloxamer 188 micronizado que se añadió extragranularmente. Comparando los perfiles PK de los animales del grupo 1B y del grupo 1H se puede concluir que el Poloxamer 188 micronizado mejora la liberación de fluralaner de los implantes. Los animales de los grupos 1E y 1C muestran perfiles PK similares. La diferencia entre las formulaciones dosificadas a los animales de los Grupos 1C y 1E es que los animales del Grupo 1C recibieron la formulación que contenía Poloxamer 188 micronizado, mientras que los animales del Grupo 1E recibieron la formulación preparada con Poloxamer 407 micronizado. La liberación de fluralaner de los implantes que contenían Poloxamer 188 y 407 fue similar. No se observó ninguna mejora en la liberación de fluralaner al sustituir el Poloxamer 188 por estearato de poloxilo 40 en los animales del grupo 1F (compárense los grupos 1B y 1F). Los animales del grupo 1D recibieron una formulación con menor concentración de Poloxamer 188. Comparando los animales de los grupos 1B y 1D, se puede concluir que la disminución de la concentración de Poloxamer 188 no micronizado no influyó en la liberación de fluralaner.
[0191] Los animales del grupo 1H recibieron la formulación que contenía Poloxamer 188 micronizado, mientras que los animales del grupo 1G recibieron la formulación sin Poloxamer 188. La inclusión de Poloxamer 188 mejoró la liberación de fluralaner de los implantes. La administración combinada de los gránulos de liberación inmediata (1H) y los gránulos de liberación retardada (1G) produjo niveles de fluralaner en sangre por encima de un nivel que indicaría eficacia contra las especies de parásitos diana en menos de 7 días y mantuvo el nivel de fluralaner en sangre al menos a ese nivel más allá de 90 días. Esto indica que un implante que combine estos dos gránulos tendría tanto una rápida eficacia en el momento de la implantación como una eficacia a largo plazo contra los parásitos diana.
[0192] Ejemplo 3 - Formulaciones adicionales de gránulos para implantes
[0193] La Tabla 3 muestra las formulaciones preparadas para evaluar el efecto de diferentes excipientes sobre la PK, el efecto del escalado de la formulación sobre la PK y el efecto del recubrimiento de los gránulos con PLGA sobre la liberación prolongada.
[0194] Tabla 3
[0196]
[0198] A continuación se describe el método de preparación de los distintos lotes:
[0199] Para todos los lotes se preparó una solución aglutinante acuosa que contenía povidona y el 0,5 % p/p de Pluronic F68 (Poloxamer 188) disolviendo la povidona y el poloxámero en agua. Se utilizó Pluronic F68 micronizado (Poloxamer 188) en todas las formulaciones del nuevo estudio PK porque la liberación de fluralaner fue mejor a partir de la Formulación 1C en comparación con la Formulación 1B en el estudio PK del Ejemplo 2 anterior. Formulación 3A: En un mortero, se mezclaronl actosa, la mitad de la cantidad total de glicolato sódico de almidón (SSG), Poloxamer 188 y fluralaner. La mezcla de polvos se granuló con solución aglutinante. Los gránulos húmedos se secaron a 60 °C durante 24 horas. Los gránulos secos se molieron con un mortero y se tamizaron con un tamiz de malla n.° 18. Los gránulos se mezclaron con la mitad restante de SSG y estearato de magnesio. La mezcla final se comprimió en gránulos.
[0201] Formulación 3B: En un mortero, se mezclaron lactosa, el 40 % de la cantidad total de polietilenglicol 8000 (PEG8000), Poloxamer 188 y fluralaner. La mezcla en polvo se granuló con una solución aglutinante que contenía povidona, el 40 % de la cantidad total de polietilenglicol 8000 y el 0,5 % p/p de Poloxamer 188. Los gránulos húmedos se secaron a 40 °C durante 24 horas. Los gránulos secos se molieron con un mortero y se tamizaron con un tamiz de malla n.° 18. Los gránulos se mezclaron con el 20 % restante de PEG8000 y estearato de magnesio. La mezcla final se comprimió en gránulos.
[0203] Formulación 3G: La formulación es la misma que la Formulación 1C, salvo que el 50 % del Poloxamer 188 se añadió intragranularmente (antes de añadir la solución aglutinante) y el 50 % restante se añadió extragranularmente (después de preparar los gránulos).
[0205] Las formulaciones 3A, 3B y 3G se comprimieron en gránulos utilizando un simulador de compresión con herramientas tipo B de 1/8". Se utilizó una fuerza de compresión de 1-2 kN para fabricar gránulos con un peso de 45-50 mg, dureza de 4-10 kP, 3 mm de diámetro y 4,6 mm de altura. El tamaño total de los lotes fue de 20 g.
[0207] Formulación 3C: La formulación y el proceso de preparación fueron los mismos que en la Formulación 1C, salvo que la Formulación 3C se aumentó a escala en un granulador húmedo de alto cizallamiento. El tamaño total del lote era de 500 g.
[0209] Formulación 3D: Este lote se preparó como la Formulación 1B, excepto que el tamaño total del lote fue de 500 g.
[0210] Formulaciones 3E y 3F: Los gránulos se prepararon como en las formulaciones 3C y 3D respectivamente. Cada gránulo se recubrió con PLGA 65:35 para producir las Formulaciones 3E y 3F, respectivamente. Por lo tanto, la Formulación 3E corresponde a un gránulo recubierto de la Formulación 3C y la Formulación 3F corresponde a un gránulo recubierto de la Formulación 3D. El PLGA 65:35 se disolvió en acetona. Se dispersó dióxido de silicio al 0,2 % p/p en una solución de PLGA/acetona. Se añadió dióxido de silicio para evitar que los gránulos se pegaran entre sí tras el recubrimiento. Los gránulos se cargaron en la cubeta de recubrimiento del recubridor a pequeña escala Caleva. Los gránulos se fluidificaron y la solución de PLGA se pulverizó sobre los gránulos a temperatura ambiente. La acetona se evaporó dejando una capa de PLGA sobre los gránulos.
[0212] Ejemplo 4: Estudio farmacocinético (PK) de las Formulaciones del Ejemplo 3
[0214] El estudio se llevó a cabo en un estudio multicéntrico, aleatorizado y no ciego, utilizando un diseño paralelo. Los seis bovinos de carne que se asignaron a cada grupo 3A - 3G se trataron una vez por vía subcutánea con un implante auricular a la dosis de 1,0 mg de fluralaner / kg de peso corporal (PC). A continuación, se recogieron muestras de sangre durante un periodo de 147 días. La concentración plasmática de s-fluralaner tras la administración del implante de este estudio se presenta en la Figura 3. El S-fluralaner es el enantiómero activo del fluralaner.
[0216] En este estudio PK se probó una mezcla de gránulos recubiertos y no recubiertos. El plan de dosificación se indica a continuación:
[0218] 1. Grupo 1: Cada animal recibió 5 gránulos no recubiertos de la Formulación 3A y 5 gránulos recubiertos de la Formulación 3E.
[0219] 2. Grupo 2: Cada animal recibió 10 gránulos de la formulación 3B.
[0220] 3. Grupo 3: Cada animal recibió 10 gránulos de la Formulación 3G.
[0221] 4. Grupo 4: Cada animal recibió 10 gránulos de la Formulación 3C.
[0222] 5. Grupo 5: Cada animal recibió 5 gránulos no recubiertos de la Formulación 3C y 5 gránulos recubiertos de la Formulación 3E.
[0223] 6. Grupo 6: Cada animal recibió 5 gránulos no recubiertos de la Formulación 3D y 5 gránulos recubiertos de la Formulación 3F.
[0225] Todos los grupos 1-6 liberaron fluralaner por encima de un nivel que indicaría eficacia contra las especies de ectoparásitos diana. No se observaron diferencias significativas entre las distintas formulaciones. Los grupos 5 y 1 liberaron fluralaner ligeramente por encima del nivel de eficacia hasta los 147 días. Añadiendo 21 días a la duración completa del ciclo vital de la garrapata se puede conseguir una eficacia de aproximadamente 6 meses con los grupos 1 y 5. El Grupo 1 recibió 5 gránulos no recubiertos de la formulación 3A y 5 gránulos recubiertos de la formulación 3E, mientras que el Grupo 5 recibió 5 gránulos no recubiertos de la formulación 3C y 5 gránulos recubiertos de la formulación 3E. Los gránulos no recubiertos del Grupo 1 contienen un superdesintegrante que ayuda a una rotura más rápida de los gránulos, lo que conduce a una mayor liberación de fluralaner en 2 semanas. El Grupo 5 también tiene un inicio de liberación deseable en 2 semanas, lo que indica que no es necesario incluir un superdesintegrante en los gránulos. Además, los gránulos del Grupo 5 serían preferibles porque los gránulos no recubiertos (Formulación 3C) y los recubiertos (Formulación 3E) contienen el mismo núcleo de gránulos.
[0226] El Grupo 6 liberó fluralaner solo ligeramente por debajo del nivel de eficacia en el día 147. El Grupo 6 también recibió 5 gránulos recubiertos (Formulación 3F) y 5 no recubiertos (Formulación 3D), pero los gránulos contenían Poloxamer 188 extragranular, mientras que los gránulos del Grupo 5 tenían Poloxamer 188 intragranular. El perfil PK del Grupo 5 es solo ligeramente mejor que el del Grupo 6, lo que indica que sería preferible añadir Poloxamer 188 intragranular. El Grupo 4 recibió 10 gránulos no recubiertos con Poloxamer 188 intragranular. La comparación de los perfiles PK de los Grupos 5 y 4 sugiere que los gránulos recubiertos ayudaron a la liberación sostenida de fluralaner después de 120 días. No se observó ninguna mejora en la liberación de fluralaner al utilizar una mezcla de Poloxamer 188 intragranular y extragranular (compárense los Grupos 4 y 3) frente al uso de Poloxamer 188 intragranular solo. La adición de PEG8000 en la formulación 3B (Grupo 2) no contribuyó a la liberación sostenida. Este estudio PK indica que un implante que combine gránulos recubiertos y no recubiertos tendría tanto una rápida eficacia en el momento de la implantación como una eficacia a largo plazo contra los parásitos diana.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
1. Implante para el control de parásitos externos en el ganado que comprende de 8 a 10 gránulos en donde los gránulos son una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación retardada, en donde a) los gránulos de liberación inmediata comprenden
i) fluralaner
ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
y
iii) poloxámero micronizado,
y
b) los gránulos de liberación retardada comprenden
i) fluralaner
ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
en donde la relación entre los gránulos de liberación inmediata y los gránulos de liberación retardada está comprendida entre 1:10 y 10:1.
2. El implante de la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un diluyente.
3. El implante de la reivindicación 2, en donde el diluyente es lactosa.
4. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aglutinante.
5. El implante de la reivindicación 4, en donde el aglutinante es povidona.
6. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el porcentaje de fluralaner en cada gránulo está comprendido entre el 50 % p/p y el 90 % p/p.
7. El implante de la reivindicación 6, en donde el porcentaje de fluralaner en cada gránulo está comprendido entre el 65 % p/p y el 75 % p/p.
8. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la relación de los gránulos de liberación inmediata con respecto a los gránulos de liberación retardada es de 1:1.
9. El implante de la reivindicación 1, en donde los gránulos de liberación retardada están recubiertos con PLGA 65:35.
10. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en animales de ganado.
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