ES3047794T3 - Tablet for use in treating huntington's disease and method of making the same - Google Patents

Abstract

La presente descripción se refiere a una formulación de comprimido de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol, un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, y a un método para su elaboración. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Comprimido para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y método de fabricación del mismo

[0004] Campo de la invención

[0006] REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0008] Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/113.826, presentada el 13 de noviembre de 2020, la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/245.927, presentada el 19 de septiembre de 2021, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/261.467 presentada el 21 de septiembre de 2021, la solicitud de patente provisional de EE. UU. pendiente n.° 63/261.495 presentada el 22 de septiembre de 2021 y la solicitud de patente provisional de EE. UU. pendiente n.° 63/255.745 presentada el 14 de octubre de 2021.

[0010] CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0012] La invención se refiere generalmente a comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de un compuesto de molécula pequeña para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y a métodos de fabricación de los mismos.

[0014] ANTECEDENTES

[0016] La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario poco frecuente causado por una mutación en el genhuntingtina (HTT).El trastorno provoca alteraciones conductuales, cognitivas y motoras. Estos síntomas reducen progresivamente la calidad de vida del individuo y, en última instancia, conducen a la muerte en un plazo de 15 a 25 años desde la aparición clínica evidente de los síntomas motores. Cada hijo de un progenitor con una mutación en el genhuntingtinatiene un 50 % de probabilidades de heredar la mutación. Se estima que aproximadamente una de cada 10.000 personas es portadora del gen huntingtina mutado. Las terapias actuales para la EH tratan la gravedad de los síntomas, pero actualmente no hay ningún tratamiento aprobado que ralentice la progresión de la enfermedad.

[0018] La EH está causada por expansiones de repeticiones CAG en el genHTTy se caracteriza por un deterioro de la capacidad motora, cognitiva, psiquiátrica y funcional. La expansión de repeticiones del trinucleótido CAG da lugar a una proteína huntingtina mutante (mHTT), que se asocia con disfunción neural y, en última instancia, con la muerte.

[0019] El número de repeticiones CAG en el genHTToscila de 6 a 35 en individuos sanos. Se observa una reducción de la penetrancia de la enfermedad en individuos portadores de 36 a 39 repeticiones CAG, sin embargo, aquellos con 40 o más repeticiones CAG tienen casi la certeza de desarrollar la enfermedad. Como se describe en el European Journal of Neurology, 2017, 24-34, el diagnóstico clínico de la EH se basa en: antecedentes familiares confirmados o prueba genética positiva (es decir, confirmación de una expansión de repeticiones CAG >36); y la aparición de trastornos motores definida por la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (UHDRS), con una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) de la puntuación motora total (TMS) que oscila de 0 (sin anomalías motoras que sugieran EH) a 4 (anomalías motoras >99 % probables de deberse a la EH), en donde una puntuación de 4 define la "aparición motora" o la EH "manifiesta".

[0021] Normalmente, la edad de aparición (es decir, una vez que la DCS alcanza 4) oscila entre los 30 y los 50 años, y la duración media de la supervivencia tras el diagnóstico clínico es de 15 a 20 años. Actualmente, tras la aparición, es la pérdida de "función" (es decir, la evaluación de las capacidades funcionales), más que los signos motores, lo que determina el estadio de la enfermedad (véase, por ejemplo, Neurology, 1979, 29, 1-3; o Neurology, 1981, 31, 1333­ 1335). La escala de capacidad funcional total (TFC) (véase, por ejemplo, Movement Disorders, 1996, 11, 136-142) es un componente de la UHDRS, en la que el nivel de independencia de una persona con EH varía de 0 (totalmente dependiente para todos los cuidados) y 13 (totalmente independiente). Esta escala evalúa el estado funcional de un paciente con EH en términos de capacidad para trabajar, gestionar las finanzas del hogar, realizar las tareas domésticas, llevar a cabo las actividades de la vida diaria y el nivel de cuidados necesarios. Basándose en la capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, la EH se divide en estadios de 1 a 5 de progresión de la enfermedad. La categorización de la EH, basada en la puntuación TFC (también denominada estadios de Shoulson y Fahn), también se describe como estadio temprano de la EH (correspondiente a los estadios 1 o 2, basados en la puntuación TFC), estadio moderado o estadio medio de la EH (correspondiente al estadio 3, basado en la puntuación TFC) y estadio avanzado o estadio tardío de la EH (correspondiente al estadio 4 o 5, basado en la puntuación TFC).

[0023] Una solicitud internacional publicada como WO2020/005873 identificó un género de compuestos que pueden usarse en el tratamiento de la EH, métodos para fabricar los mismos y formulaciones farmacéuticas de los mismos. También proporcionó datos que mostraban que los compuestos inhibían la proteína Huntington endógena (HTT) en un ensayo de CI<50>. Se ha descubierto que uno de los compuestos divulgados en esa solicitud como un inhibidor particularmente potente de la HTT, el 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lpiper¡d¡n-4-¡l)-3H -[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)fenol, era ef¡caz en la reducc¡ón de la producc¡ón de HTT humanain vivoen modelos de ratones transgén¡cos de la enfermedad de Hunt¡ngton (resultados aún no publ¡cados). En la actual¡dad, solo se d¡spone de tratamientos s¡ntomát¡cos. Por lo tanto, hasta la fecha, no ex¡ste n¡nguna terap¡a con moléculas pequeñas que permita ralent¡zar la progres¡ón de la EH. En consecuenc¡a, ex¡ste la neces¡dad de terap¡as con moléculas pequeñas que mod¡f¡quen la enfermedad para la EH (es dec¡r, opc¡ones terapéut¡cas que puedan ralent¡zar la progres¡ón de la enfermedad).SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0024] En un aspecto, la ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un compr¡m¡do que comprende, como pr¡nc¡p¡o act¡vo, 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol (en lo suces¡vo, el "Compuesto 1"), o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 1 está presente en una cant¡dad de aprox¡madamente el 1 % a aprox¡madamente el 30 % en peso del peso total del compr¡m¡do, un exc¡p¡ente ¡ntragranular y un exc¡p¡ente extragranular,

[0025] en donde el exc¡p¡ente ¡ntragranular comprende celulosa m¡crocr¡stal¡na y un d¡luyente, en donde la proporc¡ón entre celulosa m¡crocr¡stal¡na y el d¡luyente es de aprox¡madamente 1:1 a aprox¡madamente 1:4 y la celulosa m¡crocr¡stal¡na está presente en una cant¡dad de aprox¡madamente el 15 % a aprox¡madamente el 25 % en peso del peso total del compr¡m¡do, un d¡sgregante en una cant¡dad de aprox¡madamente el 1 % al 3 % del peso total del compr¡m¡do, y pov¡dona en una cant¡dad de aprox¡madamente el 1 % a aprox¡madamente el 5 % en peso del peso total del compr¡m¡do, y

[0026] en donde el exc¡p¡ente extragranular comprende una cant¡dad ad¡c¡onal del d¡luyente y una cant¡dad ad¡c¡onal del d¡sgregante.

[0027] En un aspecto, el Compuesto 1 está presente en una cant¡dad de aprox¡madamente el 5 % a aprox¡madamente el 25 % del peso total del compr¡m¡do. En otro aspecto, el Compuesto 1 está presente en aprox¡madamente el 10 % del peso total del compr¡m¡do.

[0028] En un aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do está en un ¡ntervalo de 1 mg a 200 mg.

[0029] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do está en un ¡ntervalo de 1 mg a 100 mg.

[0030] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg y 200 mg.

[0031] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0032] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0033] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0034] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg.

[0035] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0036] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg.

[0037] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 1 mg, 5 mg o 50 mg.

[0038] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 5 mg o 50 mg.

[0039] En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg. En otro aspecto, la cant¡dad de Compuesto 1 en el compr¡m¡do se selecc¡ona de 5 mg, 10 mg y 20 mg.

[0040] En un aspecto, el d¡luyente es lactosa monoh¡dratada.

[0041] En un aspecto, el disgregante es croscarmelosa sódica.

[0042] En un aspecto, la proporción entre celulosa microcristalina y el diluyente en el excipiente intragranular es de aproximadamente 1 a 2.

[0043] En un aspecto, al menos uno del excipiente extragranular y el excipiente intragranular comprende además un tensioactivo. En uno de estos aspectos, el tensioactivo es un poloxámero.

[0044] En un aspecto, el disgregante es croscarmelosa sódica.

[0045] En un aspecto, el excipiente extragranular comprende además un lubricante. En uno de estos aspectos, el lubricante es estearato de magnesio.

[0046] En un aspecto, el excipiente extragranular comprende además un deslizante. En uno de estos aspectos, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.

[0047] En un aspecto, el peso total del excipiente extragranular es de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 % del peso total del comprimido.

[0048] En un aspecto, los excipientes intragranulares se han granulado en húmedo.

[0049] En otro aspecto, el comprimido comprende el Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso del comprimido, el excipiente intragranular comprende celulosa microcristalina y lactosa monohidratada en una proporción de aproximadamente 1:2 y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % en peso del comprimido, el disgregante en una cantidad del 1 % al 3 % en peso del comprimido, y la povidona en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso del comprimido, y el excipiente extragranular comprende una cantidad adicional de lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 10 % al 25 % del peso del comprimido, una cantidad adicional del disgregante en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso del comprimido, y poloxámero en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso del comprimido.

[0050] En otro aspecto, el comprimido comprende además dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 2 % en peso del comprimido.

[0051] En otro aspecto, el comprimido comprende además estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso del comprimido.

[0052] La invención también se refiere a un método para fabricar el comprimido que comprende la granulación en húmedo de los excipientes intragranulares, el secado de la mezcla intragranular resultante, la mezcla del excipiente extragranular con el excipiente intragranular y la compresión de la mezcla resultante para formar un comprimido. En otro aspecto, el método comprende además como etapa el recubrimiento del comprimido con una película. La invención también se refiere a un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un método de tratamiento o mejora de la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de un comprimido que tiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0053] En otro aspecto, la invención también se refiere al uso del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un tratamiento que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington mediante la producción de un codón de parada en marco entre los exones 49 y 50 en el ARNm de HTT; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington es una terapia modificadora de la enfermedad; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza el deterioro de la función motora asociado a la enfermedad de Huntington; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Huntington; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza el deterioro psiquiátrico asociado a la enfermedad de Huntington; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza el deterioro de la capacidad funcional asociado a la enfermedad de Huntington; en donde el efecto del tratamiento con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ralentiza la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington.

[0054] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0055] La Figura 1 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de una formulación en suspensión del Compuesto 1 (lote 21) en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5 % en agua a 30 mg en macacos cangrejeros macho (Etapa 1).

[0056] La Figura 2 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de una suspensión del Compuesto 1 (lote 21) en HPMC al 0,5 % en agua a 30 mg en macacos cangrejeros macho (Etapa 1).

[0057] La Figura 3 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de la formulación A en comprimidos (granulación en húmedo, lote 15) a 30 mg en macacos cangrejeros macho (Etapa 2).

[0058] La Figura 4 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de la formulación A en comprimidos (granulación en húmedo, lote 15) a 30 mg en macacos cangrejeros machos (Etapa 2).

[0059] La Figura 5 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de la formulación B en comprimidos (granulación en seco, lote 20) a 30 mg en macacos cangrejeros machos (Etapa 3).

[0060] La Figura 6 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto 1 a lo largo del tiempo tras la administración por vía oral de la formulación B en comprimidos (granulación en seco, lote 20) a 30 mg en macacos cangrejeros machos (Etapa 3).

[0061] La Figura 7 muestra los perfiles de disolución (% de Compuesto 1 disuelto a lo largo del tiempo) de comprimidos de 5 mg producidos a partir del lote 23 antes y después de un almacenamiento de 2 semanas a 50 °C o de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa.

[0062] La Figura 8 muestra los perfiles de disolución (% de Compuesto 1 disuelto a lo largo del tiempo) de comprimidos de 50 mg producidos a partir del lote 23 antes y después de un almacenamiento de 2 semanas a 50 °C o de 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa.

[0063] La Figura 9 muestra una reducción dependiente de la dosis del ARNm de HTT en sangre total extraída de voluntarios sanos que participaron en un estudio de dosis única ascendente (SAD) y dosis múltiples ascendentes de un ensayo clínico de fase I.

[0064] La Figura 9A muestra una disminución del ARNm de HTT en sangre total extraída de voluntarios sanos de la cohorte SAD, en la que se evaluó el corte y empalme 24 horas después de administrarles una dosis única diaria de placebo, 5 mg, 15 mg, 45 mg, 90 mg o 135 mg del Compuesto 1.

[0065] La Figura 9B muestra la disminución del ARNm de HTT en sangre total extraída de voluntarios sanos de la cohorte MAD a los que se administró diariamente una dosis de placebo, 15 mg o 30 mg del Compuesto 1 durante 14 días. A continuación, se evaluó el corte y empalme de HTT mediante RT-PCR 6 horas después de la administración del Compuesto 1 el día 14.

[0066] La Figura 10 muestra cómo se pueden modelar las tasas de degradación para predecir la disminución dependiente del fármaco en la concentración de ARNm y proteínas a lo largo del tiempo.

[0067] La Figura 11 muestra gráficos que modelan la tasa de degradación del ARNm de HTT (Figura 11 A) y de la proteína HTT (Figura 11B) en función de sus semividas y, a continuación, predice el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio tras el tratamiento con el Compuesto 1 en una dosis diaria de 30 mg. En el caso del ARNm de HTT, se estima que la semivida es de aproximadamente 24 horas. El ARNm de HTT de la Figura 11A alcanza el equilibrio después de aproximadamente 5 días. En el caso de la proteína HTT, se estima que la semivida es de 5 a 7 días y, por lo tanto, los niveles de proteína HTT en equilibrio deberían durar unas 6 semanas desde el inicio del tratamiento.

[0068] La Figura 12 compara la trayectoria de la disminución del ARNm de HTT (Figura 12A) y de la proteína HTT (Figura 12B) observada en el estudio de dosis múltiples ascendentes con los valores previstos a partir de la semivida del ARNm de HTT y la proteína HTT, como se muestra en la Figura 11.

[0069] La Figura 13 muestra que el Compuesto 1 atraviesa la barrera hematoencefálica en primates no humanos (Figura 13A) y en humanos (Figura 13B).

[0070] La Figura 14 es un gráfico del % de referencia del ARN deHTTmedido a lo largo del tiempo en sangre completa de sujetos humanos a los que se administró un placebo o una dosis única de 90 mg del Compuesto 1, como se describe en el estudio de dosis única ascendente (SAD) en la parte 1 del Ejemplo 10. Los resultados muestran que el efecto de corte y empalme deHTTdel Compuesto 1 es reversible y persiste durante 72 horas después de la interrupción del tratamiento.

[0072] La Figura 15 es un gráfico del % de referencia del ARN deHTTmedido a lo largo del tiempo en la sangre total de sujetos humanos a los que se administró un placebo o 15 o 30 mg del Compuesto 1, como se describe en el estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD) descrito en la parte 2 del Ejemplo 10. El corte y empalme deHTTse monitorizó después de la dosis final el día 14, calculado como el % deHTTrestante desde el nivel basal (día 0 previo a la dosis).

[0073] La Figura 16 es un gráfico de barras que muestra los niveles de ARNm y proteína huntingtina en sangre total de la cohorte MAD 2.3 (30 mg administrados durante 21 días con una dosis de carga (LD) de 100 mg durante 2 días), como se describe en el Ejemplo 10, como porcentaje del nivel basal, tras la administración de un vehículo o del Compuesto 1 a un ser humano, 24 horas después de la última dosis. Los resultados muestran que la reducción del ARNm deHTTalcanzó un equilibrio. Se requirió una administración más prolongada para que los niveles de proteína HTT alcanzaran la reducción máxima en equilibrio.

[0075] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0077] A menos que se explique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o en las pruebas de la presente divulgación, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. Otras características de la divulgación son evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

[0079] Los títulos o subtítulos pueden usarse en la memoria descriptiva únicamente para comodidad del lector, pero no pretenden influir en el alcance de la presente divulgación ni limitar ningún aspecto de la misma a ninguna subsección, subtítulo o párrafo.

[0081] 1. Definiciones

[0083] Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" pretenden incluir también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0085] Como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, la expresión "al menos uno", en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse que significa que al menos un elemento seleccionado de uno o más de los elementos de la lista de elementos, pero sin incluir necesariamente al menos uno de cada uno de los elementos específicamente enumerados en la lista de elementos, y sin excluir ninguna combinación de elementos de la lista de elementos. Esta definición también permite que, opcionalmente, puedan estar presentes otros elementos distintos de los elementos identificados específicamente en la lista de elementos a los que se refiere la expresión "al menos uno", ya sean relacionados o no relacionados con los elementos identificados específicamente. Así, como un ejemplo no limitativo, "al menos uno de A y B" (o, de forma equivalente, "al menos uno de A o B", o, de forma equivalente, "al menos uno de A y/o B") puede referirse, en un aspecto, a al menos uno, incluyendo opcionalmente más de uno, A, sin presencia de B (e incluyendo opcionalmente elementos distintos de B); en otro aspecto, a al menos uno, incluyendo opcionalmente más de uno, B, sin presencia de A (y opcionalmente incluyendo elementos distintos de A); en otro aspecto más, a al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, A, y al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, B (y opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.

[0087] Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de esos valores numéricos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza del 20 %, 10 %, 5 % o 1 %. En ciertos aspectos, el término "aproximadamente" se usa para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza del 10 %. En ciertos aspectos, el término "aproximadamente" se usa para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza del 5 %. En ciertos aspectos, el término "aproximadamente" se usa para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza del 1 %.

[0089] Los términos "sujeto" o "paciente" se usan indistintamente para referirse a un ser humano que padece una enfermedad descrita en el presente documento (por ejemplo, el síndrome de Huntington) que puede tratarse mediante la administración de una composición descrita en el presente documento.

[0090] Cuando se indica un intervalo de valores en el presente documento, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro de ese intervalo. Por ejemplo, "1-5 ng" o un intervalo de "1 ng a 5 ng" pretende abarcar 1 ng, 2 ng, 3 ng, 4 ng, 5 ng, 1-2 ng, 1-3 ng, 1-4 ng, 1-5 ng, 2-3 ng, 2-4 ng, 2-5 ng, 3-4 ng, 3-5 ng y 4-5 ng.

[0092] Se entenderá además que los términos "comprende", "comprendiendo", "incluye" y/o "incluyendo", cuando se usan en el presente documento, especifican la presencia de características, números enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, números enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.

[0094] Los términos "tratar", "tratamiento", "que tratan" se refieren a tratamientos terapéuticos, en donde el objetivo es revertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o detener la progresión o la gravedad de un trastorno. El término "tratar" incluye, de forma alternativa, el término "mejorar", que se refiere a reducir o aliviar al menos un efecto adverso o síntoma de una afección, enfermedad o trastorno. El tratamiento es generalmente "eficaz" si se reducen uno o más síntomas o marcadores clínicos. Alternativamente, el tratamiento es "eficaz" si se ralentiza, reduce o detiene la progresión de un trastorno. Es decir, el "tratamiento" incluye no solo la mejora de los síntomas o marcadores, sino también el cese o, al menos, la ralentización del progreso o empeoramiento de los síntomas en comparación con lo que cabría esperar en ausencia de tratamiento. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no están limitados a, el alivio de uno o más síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o atenuación del estado de la enfermedad, remisión (ya sea parcial o total) y/o disminución de la mortalidad, ya sea detectable o indetectable. El término "tratamiento" de una enfermedad también incluye proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento paliativo).

[0096] El término "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia, que no sea en sí misma un agente terapéutico, usada como portador o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de la unidad de administración de la composición en un artículo discreto, tal como una cápsula o un comprimido adecuado para la administración por vía oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, tensioactivos, lubricantes, deslizantes, agentes modificadores de la superficie, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromatizantes, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la composición.

[0098] Los términos "EH" o "enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren al trastorno neurodegenerativo, caracterizado por el deterioro de la capacidad motora, cognitiva, psiquiátrica y funcional, y causado por expansiones de repeticiones CAG en el gen huntingtina.

[0100] El término "intragranular", como se usa en el presente documento, se refiere a los ingredientes que se incorporan a una formulación antes de la granulación, es decir, los ingredientes que se encuentran en el interior o forman parte de la estructura del gránulo.

[0102] El término "extragranular", como se usa en el presente documento, se refiere a los ingredientes que se incorporan a una formulación después de la granulación, es decir, los ingredientes que se encuentran en el exterior de la estructura del gránulo.

[0104] Los términos "administrar" o "administración", como se usan en el presente documento, se refieren al acto de administrar físicamente una sustancia como existe fuera del cuerpo a un sujeto.

[0106] Los términos "EH manifiesta" o "enfermedad de Huntington manifiesta", como se usan en el presente documento, se refieren a tener un diagnóstico de EH clínicamente establecido {por ejemplo, basado en: antecedentes familiares confirmados o prueba genética positiva (confirmación de expansiones de repeticiones CAG >36); y aparición de trastornos motores [puntuación de confianza diagnóstica (DCS) de 4, según se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (UHDRS)]. En un aspecto, el término "EH manifiesta" o "enfermedad de Huntington manifiesta", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente que tiene un diagnóstico de EH clínicamente establecida [por ejemplo, basado en antecedentes familiares confirmados o pruebas genéticas positivas (confirmación de expansiones de repeticiones CAG >36)]; y la aparición de trastornos motores [por ejemplo, basado en una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) de 4, como se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (Uh Dr S)].

[0108] Los términos "EH premanifiesta" o "enfermedad de Huntington premanifiesta", como se usan en el presente documento, se refieren a tener un diagnóstico genético de EH [por ejemplo, basado en: prueba genética positiva (confirmación de expansiones de repeticiones CAG >40) sin aparición de trastornos motores clínicamente establecidos, por ejemplo, según la evaluación realizada según escalas estándar, tales como escalas clínicas [por ejemplo, basadas en una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) <4, según se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (UHDRS)]. En un aspecto, el término "EH premanifiesta" o "enfermedad de Huntington premanifiesta", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente con diagnóstico genético de EH [por ejemplo, basado en: prueba genética positiva (confirmación de expansiones de repeticiones CAG >40)] sin aparición de trastornos motores según lo establecido clínicamente, por ejemplo, según se evalúa según escalas estándar, tales como escalas clínicas [por ejemplo, basadas en una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) <4, como se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (UHDRS)].

[0109] Los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a uno o más efectos del tratamiento seleccionados de reducir la tasa de progresión de la enfermedad de Huntington (por ejemplo, la reducción de la tasa de progresión entre las etapas de la enfermedad de Huntington); retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington; retrasar la aparición de los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington; reducir la tasa de progresión (por ejemplo, reducir la velocidad de deterioro anual) de los síntomas (por ejemplo, uno o más síntomas) asociados a la enfermedad de Huntington; o reducir la tasa de progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington (por ejemplo, efectos del tratamiento en comparación con el placebo o en comparación con el grupo de control de historia natural; por ejemplo, según escalas estándar, tales como escalas clínicas, en el presente documento arriba o abajo, o según medidas de neuroimagen).

[0111] El término "tasa de progresión", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a la tasa de cambio anual (por ejemplo, deterioro) o a la tasa de cambio (por ejemplo, deterioro) por año, por ejemplo, según se evalúa según escalas estándar, tales como escalas clínicas, o según medidas de neuroimagen.

[0113] El término "reducción", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a una reducción del 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o 70 %, por ejemplo, por año de tratamiento.

[0115] El término "retrasar", como se usa en el presente documento, se refiere a un retraso de al menos, por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 años.

[0117] Los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington, por ejemplo, aumentando el tiempo hasta la aparición de la enfermedad de Huntington, como se define en el presente documento. En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión entre los estadios de la enfermedad de Huntington, por ejemplo, la reducción de la tasa de progresión desde un estadio inicial de la EH a un estadio más avanzado de la EH, según se evalúa, por ejemplo, en comparación con el placebo, según escalas estándar, como las escalas clínicas [por ejemplo, según la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, por ejemplo, en Neurology, 1979, 29, 1-3]. En otro aspecto, se refiere a la reducción de la tasa de progresión del estadio 1 de la EH al estadio 2 de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión del estadio 2 de la EH al estadio 3 de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión del estadio 3 de la EH al estadio 4 de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión del estadio 4 de la EH al estadio 5 de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión desde la EH temprana a la EH en estadio intermedio (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión desde la EH en el estadio intermedio a la EH avanzada (por ejemplo, en comparación con el placebo).

[0118] El término "reducir la tasa de progresión", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a aumentar el tiempo de progresión del estadio de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo).

[0120] Los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington (por ejemplo, aumentando el tiempo de aparición de la enfermedad de Huntington como se define en el presente documento) en al menos un 25 % (por ejemplo, en un 25 % o más, tal como del 25 % al 50 %).

[0122] El término "aparición de la enfermedad de Huntington", como se usa en el presente documento, se refiere al diagnóstico clínico de la EH como se establece generalmente [por ejemplo, la aparición de trastornos motores basada en una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) de 4, como se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (UHDRS)].

[0124] Los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a retrasar la aparición de los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington, por ejemplo, aumentando el tiempo hasta la aparición de uno o más síntomas asociados a la enfermedad de Huntington seleccionados del deterioro de la función motora asociado a la enfermedad de Huntington, el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Huntington, el deterioro psiquiátrico asociado a la enfermedad de Huntington y el deterioro de la capacidad funcional asociado a la enfermedad de Huntington, como se definen en el presente documento. En otro aspecto, los términos se refieren a la reducción de la tasa de progresión de uno o más síntomas asociados a la enfermedad de Huntington seleccionados del deterioro de la función motora asociado a la enfermedad de Huntington, el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Huntington, el deterioro psiquiátrico asociado a la enfermedad de Huntington y el deterioro de la capacidad funcional asociado a la enfermedad de Huntington, como se definen en el presente documento. El término "reducir la velocidad de", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a aumentar el tiempo de aparición o aumentar el tiempo de aumento de la gravedad (por ejemplo, en comparación con el placebo). En otro aspecto, los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a reducir la tasa de progresión de la EH premanifiesta a la EH manifiesta [es decir, retrasar la aparición de la EH manifiesta; por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, según lo evaluado por una puntuación de confianza diagnóstica (DCS) de 4, tal como se define en la puntuación motora total (TMS) de la Escala Unificada de Valoración de Huntington (UHDRS)].

[0126] Los términos "que ralentiza la progresión de la EH", "que ralentiza la progresión de la enfermedad de Huntington", "ralentizar la progresión de la EH" o "ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a ralentizar la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington.

[0127] El término "que ralentiza la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington", como se usa en el presente documento, se refiere a reducir la tasa de progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington, por ejemplo, según la evaluación mediante resonancia magnética (RM) [por ejemplo, mediante medidas de neuroimagen, como en Lancet Neural. 2013, 12 (7), 637-649]. Por ejemplo, se refiere a la reducción de la tasa (por ejemplo, la reducción de la tasa anual, en comparación con el placebo) de la pérdida de volumen cerebral (por ejemplo, todo el cerebro, el caudado, el estriado o la corteza) (por ejemplo, el porcentaje con respecto al volumen inicial) asociada a la enfermedad de Huntington (por ejemplo, evaluado mediante IRM).

[0129] El término "función motora", como se usa en el presente documento, se refiere a las características motoras de la EH que comprenden, por ejemplo, una o más seleccionadas del grupo que consiste en función motora ocular, disartria, corea, estabilidad postural y marcha.

[0131] El término "deterioro de la función motora", como se usa en el presente documento, se refiere a la disminución de la función motora (por ejemplo, con respecto a la función motora normal o a la de la visita clínica anterior). El deterioro de la función motora puede evaluarse, por ejemplo, según escalas estándar, tales como escalas clínicas (por ejemplo, la escala de evaluación motora de la UHDRS, medida por la puntuación motora total de la UHDRS; por ejemplo, en Movement Disorders, 1996, 11, 136-142).

[0133] Los términos "que ralentiza el deterioro de la función motora" o "ralentizar el deterioro de la función motora", como se usan en el presente documento, se refieren a la reducción de la tasa de deterioro de la función motora (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, la reducción de la tasa anual de deterioro de la función motora, por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, según la evaluación de la puntuación motora total de la UHDRS).

[0134] El término "reducir la tasa", como se usa en el presente documento, se refiere a aumentar el tiempo de aparición o aumentar el tiempo de aumento de la gravedad (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, reducción de la tasa anual de deterioro, por ejemplo, frente al placebo).

[0136] El término "deterioro cognitivo", como se usa en el presente documento, se refiere a la disminución de las capacidades cognitivas (por ejemplo, con respecto a la función cognitiva normal o a la visita clínica anterior). En un aspecto, el término se refiere, por ejemplo, al deterioro de una o más funciones cognitivas seleccionadas del grupo que consiste en la atención, la velocidad de procesamiento, el procesamiento visoespacial, la sincronización, el procesamiento de las emociones, la memoria, la fluidez verbal, la función psicomotora y la función ejecutiva. El deterioro cognitivo puede evaluarse, por ejemplo, según escalas estándar, tales como las escalas clínicas [por ejemplo, según la evaluación de la prueba de modalidades de dígitos simbólicos, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la evaluación cognitiva de Montreal o la batería de evaluación cognitiva de la EH (que comprende la prueba de modalidades de símbolos y dígitos, la prueba de seguimiento B, One Touch Stockings, golpeteo rítmico, la prueba de reconocimiento de emociones, la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins); por ejemplo, en Movement Disorders, 2014, 29 (10), 1281­ 1288).

[0138] Los términos "que ralentiza el deterioro cognitivo" o "ralentizar el deterioro cognitivo", como se usan en el presente documento, se refieren a la reducción de la velocidad del deterioro cognitivo (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, la reducción de la velocidad anual del deterioro cognitivo frente al placebo; por ejemplo, según la evaluación realizada mediante la prueba de modalidades de símbolos y dígitos, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la evaluación cognitiva de Montreal o la batería de evaluación cognitiva de la EH) . El término "reducir la tasa", como se usa en el presente documento, se refiere a aumentar el tiempo de aparición o aumentar el tiempo de aumento de la gravedad (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, reducción de la tasa anual de deterioro, por ejemplo, frente al placebo).

[0139] El término "deterioro psiquiátrico", como se usa en el presente documento, se refiere a la disminución de la función psiquiátrica (por ejemplo, con respecto a la función psiquiátrica normal o a la visita clínica anterior). En un aspecto, el término se refiere, por ejemplo, a una o más funciones psiquiátricas seleccionadas del grupo que consiste en apatía, ansiedad, depresión, comportamiento obsesivo compulsivo, pensamientos suicidas, irritabilidad y agitación. El deterioro psiquiátrico puede evaluarse, por ejemplo, según escalas estándar, tales como escalas clínicas (por ejemplo, según la evaluación de la Escala de Evaluación de la Apatía o la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria; por ejemplo, en Movement Disorders, 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders, 2015, 30 (14), 1954-1960).

[0141] Los términos "que ralentiza el deterioro psiquiátrico" o "ralentizar el deterioro psiquiátrico", como se usan en el presente documento, se refieren a la reducción de la tasa de deterioro psiquiátrico (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, reducción de la tasa anual de deterioro psiquiátrico frente al placebo; por ejemplo, según la evaluación de la Escala de Evaluación de la Apatía o la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria). El término "reducir la tasa", como se usa en el presente documento, se refiere a aumentar el tiempo de aparición o aumentar el tiempo de aumento de la gravedad (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, reducción de la tasa anual de deterioro, por ejemplo, frente al placebo).

[0143] El término "capacidad funcional", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a la capacidad para trabajar, gestionar asuntos financieros, realizar tareas domésticas, llevar a cabo actividades de la vida diaria y el nivel de cuidados necesarios. La capacidad funcional comprende, por ejemplo, uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en la capacidad para trabajar, la capacidad para gestionar asuntos financieros, la capacidad para realizar tareas domésticas, la capacidad para llevar a cabo actividades de la vida diaria y el nivel de cuidados necesarios.

[0145] El término "deterioro de la capacidad funcional", como se usa en el presente documento, se refiere a la disminución de la capacidad funcional (por ejemplo, con respecto a la capacidad funcional normal o a la observada en la visita clínica anterior). El deterioro de la capacidad funcional puede evaluarse, por ejemplo, según escalas estándar, tales como las escalas clínicas (por ejemplo, la escala de evaluación funcional y la escala de independencia de la UHDRS, y la escala de capacidad funcional total de la UHDRS, por ejemplo, en Movement Disorders, 1996, 11, 136-142).

[0146] Los términos "que ralentiza el deterioro de la capacidad funcional" o "ralentizar el deterioro de la capacidad funcional", como se usan en el presente documento, se refieren a la reducción de la tasa de deterioro de la capacidad funcional (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, la reducción de la tasa anual de deterioro de la capacidad funcional frente al placebo; por ejemplo, según la evaluación de la escala de evaluación funcional y la escala de independencia de la UHDRS o la escala de capacidad funcional total de la UHDRS). El término "reducir la tasa", como se usa en el presente documento, se refiere a aumentar el tiempo de aparición o aumentar el tiempo de aumento de la gravedad (por ejemplo, en comparación con el placebo; por ejemplo, reducción de la tasa anual de deterioro, por ejemplo, frente al placebo).

[0148] El término "disminución", como se usa en el presente documento, se refiere, por ejemplo, al empeoramiento a lo largo del tiempo (por ejemplo, anualmente o por año) de una afección o de una característica particular de una afección, por ejemplo, según lo evaluado según escalas estándar, como las escalas clínicas.

[0150] Los términos "Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington" o "UHDRS", como se usan en el presente documento, se refieren a la escala de valoración clínica desarrollada por el Grupo de Estudio de Huntington (por ejemplo, en Movement Disorders, 1996, 11, 136-142), que evalúa los ámbitos del rendimiento clínico y la capacidad en la EH. La UHDRS comprende escalas de valoración de la función motora, la función cognitiva y la capacidad funcional. Proporciona puntuaciones que evalúan las características principales de la EH (por ejemplo, motoras y cognitivas) y el impacto funcional global de estas características.

[0152] El término "cHDRS" se refiere a la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington compuesta, que proporciona una medida compuesta del funcionamiento motor, cognitivo y global (por ejemplo, en Neurology, 2017, 89, 2495-2502).

[0154] Los términos "estadio 1 de la EH", "estadio I de la EH", "estadio 1 de la enfermedad de Huntington" o "estadio I de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington establecido clínicamente [por ejemplo, según la evaluación realizada con escalas estándar, por ejemplo, escalas clínicas, tales como basadas en la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, en donde la puntuación TFC es de 11 a 13]. En el estadio 1 de la EH, normalmente, el paciente ha sido diagnosticado clínicamente con EH, es totalmente funcional en casa y en el trabajo y mantiene su independencia en lo que respecta a las capacidades funcionales; normalmente de 0 y 8 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington.

[0156] Los términos "estadio 2 de la EH", "estadio II de la EH", "estadio 2 de la enfermedad de Huntington" o "estadio II de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington establecido clínicamente [por ejemplo, según evaluaciones realizadas con escalas estándar, por ejemplo, escalas clínicas, tales como basadas en la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, en donde la puntuación TFC es de 7 a 10]. En el estadio 2 de la EH, normalmente, el paciente sigue siendo funcional en el trabajo, aunque con menor capacidad, es capaz de realizar la mayoría de las actividades diarias, a pesar de algunas dificultades, y normalmente solo necesita una ligera ayuda; normalmente de 3 a 13 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington.

[0158] Los términos "estadio 3 de la EH", "estadio III de la EH", "estadio 3 de la enfermedad de Huntington" o "estadio III de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington establecido clínicamente [por ejemplo, según la evaluación realizada con escalas estándar, por ejemplo, escalas clínicas, tales como basadas en la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, en donde la puntuación TFC es de 4 y 6]. En el estadio 3 de la EH, normalmente, el paciente ya no puede realizar su trabajo ni las tareas domésticas, necesita ayuda considerable para las gestiones financieras diarias, las responsabilidades domésticas y las actividades de la vida diaria; normalmente de 5 y 16 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington.

[0160] Los términos "estadio 4 de la EH", "estadio IV de la EH", "estadio 4 de la enfermedad de Huntington" o "estadio IV de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington establecido clínicamente [por ejemplo, según la evaluación realizada con escalas estándar, por ejemplo, escalas clínicas, tales como basadas en la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, en donde la puntuación TFC es de 1 a 3]. En el estadio 4 de la EH, normalmente, el paciente no es independiente, pero aún puede residir en su hogar con la ayuda de familiares o profesionales, sin embargo, requiere asistencia sustancial en asuntos financieros, tareas domésticas y la mayoría de las actividades de la vida diaria; normalmente de 9 y 21 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington.

[0162] Los términos "estadio 5 de la EH", "estadio V de la EH", "estadio 5 de la enfermedad de Huntington" o "estadio V de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington establecido clínicamente [por ejemplo, según la evaluación realizada con escalas estándar, por ejemplo, escalas clínicas, tales como basadas en la escala de capacidad funcional total (TFC) de la UHDRS, en donde la puntuación TFC es 0]. En el estadio 5 de la EH, normalmente, el paciente necesita apoyo total en las actividades diarias por parte de cuidados de enfermería profesionales; normalmente de 11 y 26 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington.

[0164] Los términos "EH temprana", "enfermedad de Huntington temprana", "estadio temprano de la EH" o "estadio temprano de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a una fase de la enfermedad de Huntington en la que el paciente es en gran medida funcional y puede seguir trabajando y viviendo de forma independiente, a pesar de sufrir, por ejemplo, uno o más de los síntomas seleccionados del grupo que consiste en movimientos involuntarios leves, pérdida sutil de coordinación y dificultad para pensar en problemas complejos. En otro aspecto, los términos "EH temprana", "enfermedad de Huntington temprana", "estadio temprano de la EH" o "estadio temprano de la enfermedad de Huntington" se refieren al "estadio 2 de la EH", como se define en el presente documento.

[0166] Los términos "EH moderada", "enfermedad de Huntington moderada", "estadio moderado de la EH", "estadio moderado de la enfermedad de Huntington", "EH de estadio intermedio", "enfermedad de Huntington de estadio intermedio", "estadio intermedio de la EH" o "estadio intermedio de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la EH en donde el paciente puede no ser capaz de trabajar, gestionar sus propias finanzas o realizar las tareas domésticas, pero podrá comer, vestirse y atender su higiene personal con ayuda. Normalmente, en este estadio, por ejemplo, la corea puede ser prominente, así como los problemas para tragar, el equilibrio, las caídas, la pérdida de peso y la resolución de problemas. En otro aspecto, los términos "EH moderada", "enfermedad de Huntington moderada", "estadio moderado de la EH", "estadio moderado de la enfermedad de Huntington", "EH de estadio intermedio", "enfermedad de Huntington de estadio intermedio", "estadio intermedio de la EH" o "estadio intermedio de la enfermedad de Huntington" se refieren al "estadio 3 de la EH", como se define en el presente documento.

[0168] Los términos "EH avanzada", "enfermedad de Huntington avanzada", "estadio avanzado de la EH", "estadio avanzado de la enfermedad de Huntington", "EH tardía" o "enfermedad de Huntington tardía", "estadio tardío de la EH" o "estadio tardío de la enfermedad de Huntington", como se usan en el presente documento, se refieren a un estadio de la enfermedad de Huntington en donde el paciente necesita ayuda para realizar todas las actividades de la vida diaria. Por lo general, en esta etapa, por ejemplo, la corea puede ser grave, pero con mayor frecuencia es sustituida por rigidez, distonía y bradicinesia. En otro aspecto, los términos "EH avanzada", "enfermedad de Huntington avanzada", "estadio avanzado de la EH", "estadio avanzado de la enfermedad de Huntington", "EH tardía" o "enfermedad de Huntington tardía", "estadio tardío de la EH" o "estadio tardío de la enfermedad de Huntington" se refieren al "estadio 4 de la EH" o al "estadio 5 de la EH", como se definen en el presente documento.

[0170] Los términos "EH juvenil" o "enfermedad de Huntington juvenil", como se usan en el presente documento, se refieren al diagnóstico de la EH clínicamente establecido {por ejemplo, basado en: antecedentes familiares confirmados o prueba genética positiva (es decir, confirmación de expansiones de repeticiones CAG 2:36); y aparición de síntomas a la edad de < 21 años}.

[0172] Los términos "EH juvenil" o "enfermedad de Huntington juvenil", como se usan en el presente documento, se refieren a un paciente afectado por la EH {por ejemplo, basado en: antecedentes familiares confirmados o prueba genética positiva (es decir, confirmación de expansiones de repeticiones CAG 2:36)} y que presenta síntomas a la edad de < 21 años.

[0174] Los términos "EH pediátrica" o "enfermedad de Huntington pediátrica", como se usan en el presente documento, se refieren a un paciente afectado por la EH {por ejemplo, basado en: antecedentes familiares confirmados o prueba genética positiva (es decir, confirmación de la expansión de repeticiones CAG 2:36) y diagnóstico clínico} y que tiene < 18 años.

[0176] Los términos "paciente con EH" o "paciente con enfermedad de Huntington" se refieren a un paciente con EH, como se define en el presente documento.

[0178] Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento" o "terapia", como se usan en el presente documento, se refieren a la obtención de resultados beneficiosos o deseados, por ejemplo, resultados clínicos. Los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no están limitados a, la estabilización o la mejora de la progresión del estadio de la EH (por ejemplo, en comparación con el placebo). Un aspecto del tratamiento es, por ejemplo, que dicho tratamiento debe tener un efecto adverso mínimo en el paciente, es decir, el agente usado debe tener un alto nivel de seguridad, por ejemplo, sin producir efectos secundarios adversos. En otro aspecto, el término "método para el tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al "método para tratar".

[0180] Los términos "pauta posológica intermitente" o "posología intermitente", como se usan en el presente documento, significan una pauta posológica que comprende la administración del Compuesto 1, seguido de un período de descanso. Por ejemplo, el Compuesto 1 se administra según una posología intermitente de al menos dos ciclos, comprendiendo cada ciclo (a) un período de administración y, a continuación, (b) un período de descanso.

[0182] Como se usa en el presente documento, el término "período de descanso" se refiere, en particular, a un período de tiempo durante el cual no se administra el Compuesto 1 al paciente (es decir, un período de tiempo en el que se suspende el tratamiento con el Compuesto 1). Por ejemplo, si el Compuesto 1 se administra a diario, habría un período de descanso si se interrumpiera la administración diaria durante algún tiempo, por ejemplo, durante un número determinado de días, o si la concentración plasmática del Compuesto 1 se mantuviera en un nivel subterapéutico durante algún tiempo, por ejemplo, durante un número determinado de días. El período de administración y/o la dosis del Compuesto 1 pueden ser iguales o diferentes entre ciclos. El tiempo total de tratamiento (es decir, el número de ciclos de tratamiento) también puede variar de un paciente a otro en función, por ejemplo, del paciente concreto que se esté tratando (por ejemplo, un paciente con EH en estadio I).

[0184] En otro aspecto, una posología intermitente comprende al menos dos ciclos, cada uno de los cuales comprende (a) un período de administración durante el cual se administra al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 y, a continuación, (b) un período de reposo. Los términos "pauta posológica intermitente" o "posología intermitente", como se usan en el presente documento, se refieren tanto a una pauta posológica para el Compuesto 1 solo (es decir, monoterapia) como a una pauta posológica para administrar el Compuesto 1 en combinación con al menos otro principio activo (es decir, terapia combinada). En otro aspecto, los términos "pauta posológica intermitente" o "posología intermitente" se refieren a un tratamiento repetido con/sin, en donde el Compuesto 1 se administra a intervalos regulares de forma periódica, por ejemplo, una vez al día, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, una vez a la semana o dos veces a la semana.

[0186] El término "una vez al día" o "una vez diaria" o "QD" en el contexto de la administración de un fármaco significa en el presente documento la administración de una dosis de un fármaco una vez al día, en donde la dosis se administra, por ejemplo, el mismo día de la semana.

[0188] En un aspecto, los términos "administrar" o "administración del Compuesto 1 una vez al día", como se usan en el presente documento, se refieren a la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido en un intervalo de 1 mg a 100 mg, administrada una vez al día.

[0190] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido está en un intervalo de 1 mg a 200 mg, administrada una vez al día.

[0192] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido está en un intervalo de 1 mg a 100 mg, administrada una vez al día.

[0194] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg y 200 mg, administrados una vez al día.

[0196] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg, administrados una vez al día.

[0198] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg, administrados una vez al día.

[0200] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg, administrados una vez al día.

[0202] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg, administrados una vez al día.

[0204] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg, administrados una vez al día.

[0206] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg o 50 mg, administrados una vez al día.

[0208] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg o 50 mg, administrados una vez al día.

[0210] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg, administrados una vez al día.

[0212] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg, 10 mg y 20 mg, administrados una vez al día.

[0214] El término "una vez a la semana" o "una vez semanalmente" o "QW" en el contexto de la administración del Compuesto 1 significa en el presente documento la administración de una dosis del Compuesto 1 una vez a la semana, en donde la dosis se administra, por ejemplo, el mismo día cada semana.

[0216] En un aspecto, los términos "administración" o "administración del Compuesto 1 una vez a la semana", como se usan en el presente documento, se refieren al Compuesto 1 administrado en una cantidad seleccionada de un intervalo de 25 mg a 100 mg una vez a la semana, un intervalo de 25 mg a 200 mg una vez a la semana y un intervalo de 50 mg a 200 mg una vez a la semana.

[0218] En otro aspecto, el Compuesto 1 se administra en una cantidad seleccionada de 35 mg una vez a la semana, 70 mg una vez a la semana y 140 mg una vez a la semana.

[0220] El término "dos veces por semana" o "dos veces semanalmente" o "BIW" en el contexto de la administración del Compuesto 1 significa en el que presente documento administrar una dosis del Compuesto 1 dos veces por semana, en donde cada dosis se administra en días separados cada semana a intervalos regulares en un intervalo de 48 a 72 horas.

[0222] En un aspecto, los términos "administrar" o "administración del Compuesto 1 dos veces por semana", como se usan en el presente documento, se refieren al Compuesto 1 administrado en una cantidad seleccionada de un intervalo de 10 mg a 100 mg dos veces por semana, un intervalo de 10 mg a 200 mg dos veces por semana y un intervalo de 25 mg a 100 mg dos veces por semana.

[0224] En otro aspecto, el Compuesto 1 se administra en una cantidad seleccionada de un intervalo de 10 mg a 20 mg dos veces por semana, como por ejemplo unos 15 mg dos veces por semana, un intervalo de 30 mg a 40 mg dos veces por semana, como por ejemplo 35 mg dos veces por semana, y un intervalo de 50 mg a 90 mg dos veces por semana, como por ejemplo 70 mg dos veces por semana.

[0226] El término "aproximadamente" en relación con un valor numérico X significa, por ejemplo, X ± 15 %, incluyendo todos los valores dentro de este intervalo.

[0228] Los términos "terapia modificadora de la enfermedad" o "tratamiento modificador de la enfermedad", como se usan en el presente documento, se refieren a un fármaco que puede modificar o cambiar el curso de una afección, un trastorno o una enfermedad (es decir, un fármaco modificador de la enfermedad), tal como la EH, como se define en el presente documento.

[0229] El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo mamífero, preferiblemente un ser humano (hombre o mujer).

[0230] El término "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto que padece una enfermedad y que se beneficiaría del tratamiento.

[0231] El término "un sujeto que lo necesita", como se usa en el presente documento, se refiere a un tratamiento si dicho sujeto (paciente) se beneficiaría biológica, médica o en calidad de vida de dicho tratamiento.

[0232] Los términos "una cantidad terapéuticamente eficaz" o "una cantidad eficaz" del Compuesto 1, como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad del Compuesto 1 que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto. En otra realización, el término se refiere a la cantidad del Compuesto 1 que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para mejorar al menos parcialmente una afección, un trastorno o una enfermedad.

[0233] El término "uno o más" se refiere a uno o a un número superior a uno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, etc.).

[0234] 2. Compuesto

[0235] Un principio activo de las composiciones de comprimidos descritas en el presente documento es 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto 1 y un método adecuado para su fabricación se describen en el documento de patente WO2020/005873 (Compuesto 163 en dicha publicación).

[0236] En un aspecto, la cantidad del Compuesto 1 en el comprimido, en peso del peso total del comprimido, se selecciona del 5 % al 30 %, 5 % al 25 %, 10 % al 20 %, y el 10 %.

[0237] En un aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido está en un intervalo de 1 mg a 200 mg.

[0238] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido está en un intervalo de 1 mg a 100 mg.

[0239] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg y 200 mg.

[0240] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0241] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0242] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0243] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg.

[0244] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0245] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg.

[0246] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 1 mg, 5 mg o 50 mg.

[0247] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg o 50 mg.

[0248] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg.

[0249] En otro aspecto, la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido se selecciona de 5 mg, 10 mg y 20 mg.

[0250] Los comprimidos del Compuesto 1 pueden fabricarse mediante compresión directa, mezclando el Compuesto 1 con excipientes y comprimiéndolos para formar un comprimido. Los comprimidos del Compuesto 1 también pueden fabricarse mediante otros métodos, incluyendo la granulación en húmedo o la granulación en seco. Cuando se usa la granulación, el Compuesto 1 podría ser un ingrediente intergranular y/o extragranular del comprimido. En un aspecto de la presente invención, el Compuesto 1 es un ingrediente intragranular del comprimido. El Compuesto 1 se puede mezclar con al menos un excipiente intragranular y granular en húmedo o en seco para formar una mezcla intragranular usada en la fabricación de un comprimido. En un aspecto de la presente invención, un comprimido se fabrica mediante un proceso que incluye mezclar el Compuesto 1 con al menos un excipiente intragranular y granular en húmedo la mezcla para formar una mezcla intragranular, mezclar la mezcla intragranular con al menos un excipiente extragranular y comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido.

[0252] 3. Excipientes

[0254] En un aspecto, los comprimidos proporcionados en el presente documento comprenden excipientes seleccionados del grupo que consiste en un diluyente, un aglutinante, un tensioactivo, un disgregante, un deslizante y un lubricante. En los aspectos de los comprimidos proporcionados en el presente documento, algunos excipientes son solo excipientes intragranulares o excipientes extragranulares, mientras que otros son tanto excipientes intragranulares como extragranulares.

[0256] a. Diluente

[0258] Los diluyentes son excipientes que se usan para diluir componentes de la formulación, tales como los ingredientes activos, y ajustarlos a las cantidades adecuadas para la formulación y, en algunos casos, para conferir estabilidad o mejorar la moldeabilidad. Ejemplos de diluyentes incluyen los azúcares, tales como la lactosa o la glucosa, los alcoholes de azúcar, tales como el manitol, el xilitol, el maltitol, el sorbitol, el isomalt y la celulosa cristalina, lactosa, glucosa, sacarosa, fructosa, maltosa, trehalosa. La celulosa microcristalina también puede servir como diluyente en las formulaciones de comprimidos, y se incluye como excipiente intragranular en los comprimidos de la invención. Sin embargo, el término "diluyente" como se usa en el presente documento se refiere a diluyentes distintos de la celulosa microcristalina.

[0260] En un aspecto, la cantidad de celulosa microcristalina incluida como excipiente intragranular en los comprimidos de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en un intervalo de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 %, y aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 20 %, en peso del peso total del comprimido. En otro aspecto, la cantidad de celulosa microcristalina incluida como excipiente intragranular en los comprimidos de la presente invención es de aproximadamente el 20 % en peso del peso total del comprimido. En un aspecto, el diluyente incluido como excipiente intragranular está presente en una proporción entre celulosa microcristalina y diluyente seleccionada del grupo que consiste en una proporción en un intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, y de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2. En otro aspecto, el diluyente incluido como excipiente intragranular está presente en una proporción de aproximadamente 1:2. En un aspecto, la cantidad de diluyente incluido como excipiente intragranular se selecciona del grupo que consiste en un intervalo de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 40 %, y de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 %, en peso del peso total del comprimido. En otro aspecto, la cantidad de diluyente incluido como excipiente intragranular es de aproximadamente el 40 % en peso del peso total del comprimido. Cuando el diluyente se incluye como excipiente extragranular, en un aspecto, está presente en una cantidad seleccionada del grupo que comprende un intervalo de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, y de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 25 %, en peso del peso total del comprimido. Cuando el diluyente se incluye como excipiente extragranular, en otro aspecto, está presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % en peso del peso total del comprimido.

[0262] En una realización, el diluyente es lactosa, preferiblemente lactosa monohidratada.

[0264] b. Aglutinante

[0266] Los aglutinantes se clasifican como excipientes que aportan la pegajosidad necesaria para mantener la calidad después de formar un comprimido. La cantidad de aglutinante en los comprimidos proporcionados en el presente documento varía en función, por ejemplo, del tipo de aglutinantes (propiedades como el peso molecular, la solubilidad y la viscosidad), el tipo y la cantidad de otros excipientes, el tipo y la cantidad del compuesto, y su forma de administración en la etapa de formulación (método de granulación y método de formación de comprimidos).

[0268] Los ejemplos de aglutinantes que podrían usarse incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, almidón hidroxipropilado, almidón de maíz, almidón de guisantes, almidón pregelatinizado, acacia, tragacanto, gomas modificadas, gelatina y povidona.

[0270] En un aspecto, la povidona se incluye como excipiente intragranular en un comprimido de la invención, y está presente en una cantidad del 1 % a aproximadamente el 5 %, alternativamente, del 1,5 % a aproximadamente el 4 %, alternativamente del 2 % a aproximadamente el 3 %, alternativamente de aproximadamente el 2 %, en peso del peso total del comprimido.

[0271] c. Disgregante

[0272] Los disgregantes son excipientes que actúan desintegrando un comprimido al absorber agua tras su administración, hinchándose y facilitando de este modo la liberación del principio activo. En un aspecto del presente comprimido, se incluye un disgregante como excipiente tanto intragranular como extragranular. En un aspecto, la cantidad de disgregante se selecciona del grupo que consiste en un intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 3 % y aproximadamente del 1,5 % a aproximadamente el 2,5 % en peso del peso total del comprimido en cada una de las partes intragranular y extragranular del comprimido. En otro aspecto, la cantidad de disgregante es aproximadamente del 2,5 % en peso del peso total del comprimido en cada una de las partes intragranular y extragranular del comprimido.

[0273] Los ejemplos de disgregantes adecuados incluyen glicolato sódico de almidón, crospovidona, ácido algínico reticulado, almidón reticulado, alginato sódico reticulado, carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica, éster de ácido graso de glicerina, almidón carboximetílico sódico de baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado. En una realización, el disgregante es carmelosa sódica.

[0274] d. Tensioactivo

[0275] Un tensioactivo es un excipiente usado para mejorar la solubilización del agente activo. Un tensioactivo puede incluirse como excipiente intragranular y/o extragranular. En una realización, se incluye un tensioactivo como excipiente intragranular y, en otra, se incluye como excipiente extragranular.

[0276] Los ejemplos no limitativos de tensioactivos que se pueden usar se incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, sulfosuccinato de dioctilo sódico, alquilfenil éteres de polioxietileno y, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno, tal como el poloxámero 407), glicéridos y aceites de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, polioxietileno (8), mono y diglicéridos caprílicos/cápricos, aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (40), alquil éteres de polietileno, por ejemplo, cetoestearil éter de polioxietileno (20), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), ésteres de polioxietilensorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80), ésteres grasos de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol y mezclas de los mismos.

[0277] En un aspecto, la cantidad de tensioactivo incluida en el comprimido se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en un intervalo de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 %, y de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1,5 %. En otro aspecto, la cantidad de tensioactivo incluida en el comprimido es preferiblemente de aproximadamente el 1 %.

[0278] El tensioactivo incluido en el presente comprimido es un poloxámero, preferiblemente el poloxámero 407.

[0279] e. Lubricante

[0280] Los lubricantes son excipientes que pueden usarse para reducir la fricción entre el equipo y una mezcla granulada durante la compresión para formar un comprimido. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, behenato de glicerilo, behaptato de glicerilo; fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico y sales del mismo, incluidos los estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; polietilenglicol; oleato de sodio; laurilsulfato de sodio; y laurilsulfato de magnesio. Cuando se usa un lubricante en el comprimido de la invención, es preferiblemente estearato de magnesio.

[0281] En un aspecto, el lubricante se incluye como excipiente extragranular en peso del peso total del comprimido. En otro aspecto, la cantidad de lubricante incluida como excipiente extragranular se selecciona del grupo que consiste en un intervalo del 0,5 % a aproximadamente el 3 %, y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 % en peso del peso total del comprimido. En otro aspecto, la cantidad de lubricante incluida como excipiente extragranular es de aproximadamente el 1,5 % en peso del peso total del comprimido. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio.

[0282] f. Deslizante

[0283] Un deslizante es un excipiente usado como antiadherente. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, sulfoaluminato de sodio hidratado y talco. En un aspecto del presente comprimido, se incluye un deslizante como excipiente extragranular. Cuando está presente, el deslizante está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en un intervalo de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 2 %, y aproximadamente del 0,25 % a aproximadamente el 1 %, en peso del peso total del comprimido. Cuando está presente, el agente deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % en peso del peso total del comprimido.g. Otros excipientes

[0284] El comprimido proporcionado en el presente documento puede contener varios excipientes distintos de los descritos anteriormente. Los ejemplos de otros excipientes incluyen, pero no están limitados a, potenciadores de la solubilidad, estabilizadores, reguladores del pH, agentes de recubrimiento y pigmentos.

[0285] 4. Recubrimiento

[0286] Los comprimidos de la invención se recubren opcionalmente con una película adecuada para un comprimido de liberación inmediata, tal como un recubrimiento de película que comprende alcohol polivinílico e hidroxipropilmetilcelulosa.

[0287] 5. Proceso de fabricación del comprimido

[0288] En un aspecto, la invención es un proceso para fabricar un comprimido de la invención, usando granulación en húmedo. Esto se realiza adecuadamente en tres fases según las siguientes etapas:

[0289] Fase uno (etapa intragranular):

[0290] (a) Disolver la povidona en agua,

[0291] (b) Pasar los ingredientes intragranulares restantes por un tamiz, por ejemplo, uno de malla n.° 30,

[0292] (c) Mezclar los ingredientes tamizados para formar un granulado,

[0293] (d) Humedecer el granulado con la disolución de povidona y mezclar hasta obtener gránulos óptimos,

[0294] (e) Secar los gránulos óptimos, preferiblemente hasta alcanzar un contenido de humedad de aproximadamente el 2 %,

[0295] (f) Pasar los gránulos secos por un tamiz de un tamaño determinado, por ejemplo, un tamiz de malla n.° 20, Fase dos (etapa extragranular)

[0296] (a) Pasar todos los excipientes extragranulares, excepto el lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), por un tamiz, por ejemplo, un tamiz de malla n.° 20,

[0297] (b) Añadir los excipientes extragranulares tamizados a los gránulos molidos de fase uno y mezclar,

[0298] (c) Tamizar el lubricante, por ejemplo, usando un tamiz de malla n.° 30, y añadirlo a la mezcla y mezclar de nuevo. Fase tres (formación de comprimidos)

[0299] Comprimir la mezcla de la etapa final de la fase dos anterior en comprimidos usando una prensa para comprimidos y, opcionalmente, recubrir cada comprimido con un recubrimiento de película.

[0300] 6. Características de los comprimidos

[0301] Los comprimidos del Compuesto 1 de la presente invención tienen preferiblemente todas las siguientes características:

[0302] • Rápida disgregación cuando se disuelven en HCl 0,01 N

[0303] • Buena biodisponibilidad del Compuesto 1 cuando se administra a un sujeto

[0304] • Integridad física del comprimido, por ejemplo, buena friabilidad y resistencia.

[0305] • Estabilidad del Compuesto 1 en el comprimido.

[0306] 7. Uso del Compuesto 1

[0307] Los comprimidos del Compuesto 1 proporcionados en el presente documento son útiles para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington.

[0309] En un aspecto, el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como terapia modificadora de la enfermedad, es el resultado de la producción de un codón de parada en marco entre los exones 49 y 50 en la transcripción del ARNm de HTT; en donde la disminución resultante del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante tiene uno o más de los siguientes efectos:

[0311] (i) ralentización de la tasa de deterioro en la pérdida de la función motora asociada a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la tasa de deterioro de la función motora asociada a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con un placebo; en donde la función motora se selecciona del grupo que consiste en la función motora ocular, la disartria, la distonía, la corea, la estabilidad postural y la marcha; y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como la escala de evaluación motora de la UHDRS (por ejemplo, en Movement Disorders, 1996, 11, 136-142);

[0313] (ii) ralentización de la tasa de deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la tasa del deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con el placebo; en donde la función cognitiva se selecciona del grupo que consiste en la atención, la velocidad de procesamiento, el procesamiento visuoespacial, la sincronización, el procesamiento de las emociones, la memoria, la fluidez verbal, la función psicomotora y la función ejecutiva; y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como la prueba de modalidades de dígitos y símbolos, la prueba de lectura de palabras de Stroop, la evaluación cognitiva de Montreal o la batería de evaluación cognitiva de la EH (que comprende la prueba de modalidades de dígitos y símbolos, la prueba de seguimiento B, One Touch Stockings, golpeteo rítmico, la prueba de reconocimiento de emociones y la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins); por ejemplo, en Movement Disorders, 2014, 29 (10), 1281-1288];

[0314] (iii) ralentización de la tasa de deterioro psiquiátrico asociado a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la tasa del deterioro psiquiátrico asociado a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con el placebo; en donde el deterioro psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en apatía, ansiedad, depresión, comportamiento obsesivo compulsivo, pensamientos suicidas, irritabilidad y agitación; y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como la Escala de Evaluación de la Apatía o la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria; por ejemplo, en Movement Disorders, 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders, 2015, 30 (14), 1954-1960];

[0316] (iv) ralentización de la tasa de deterioro de la capacidad funcional asociada a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la tasa de deterioro de la capacidad funcional asociada a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con el placebo; en donde la capacidad funcional se selecciona del grupo que consiste en la capacidad para trabajar, la capacidad para gestionar asuntos financieros, la capacidad para gestionar las tareas domésticas, la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y el nivel de cuidados necesarios; y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como las escalas de capacidad funcional total, evaluación funcional e independencia de la UHDRS (por ejemplo, en Movement Disorders, 1996, 11, 136-142);

[0318] (v) ralentización de la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington asociada a la enfermedad de Huntington [por ejemplo, la reducción de la tasa de pérdida de volumen cerebral (por ejemplo, cerebro completo, caudado, estriado o corteza) (por ejemplo, % del volumen basal)] tras el tratamiento con el Compuesto 1 se muestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con el placebo, y se evalúa usando técnicas estándar, tales como la resonancia magnética (por ejemplo, mediante medidas de neuroimagen) (véase, por ejemplo, Lancet Neural. 2013, 12 (7), 637-649);

[0319] (vi) ralentización de la aparición de la enfermedad de Huntington o de los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la aparición de la enfermedad de Huntington o de los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con el placebo, y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como el cuestionario sobre la calidad de vida relacionada con la salud en la enfermedad de Huntington (HDQoL) (por ejemplo, en Movement Disorders, 2018, 33 (5), 742-749); o,

[0320] (vii) reducción del deterioro de la calidad de vida asociado a la enfermedad de Huntington, en donde la ralentización de la aparición de la enfermedad de Huntington o la aparición de los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington tras el tratamiento con el Compuesto 1 se demuestra mediante la disminución del ARNm y la reducción de la proteína HTT natural y mutante, o mediante la comparación con un placebo, y se evalúa usando escalas clínicas estándar, tales como el cuestionario sobre la calidad de vida relacionada con la salud en la enfermedad de Huntington (HDQoL) (por ejemplo, en Movement Disorders, 2018, 33 (5), 742­ 749).

[0321] En otro aspecto, el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene uno o varios de los siguientes efectos: (i) un perfil terapéutico favorable, tal como un perfil de seguridad o un perfil metabólico favorables; o (ii) un perfil de efectos inespecíficos favorable, tal como un perfil de eventos adversos psiquiátricos favorable, una toxicidad favorable (por ejemplo, genotoxicidad) o un perfil de eventos adversos cardiovasculares (por ejemplo, presión arterial, frecuencia cardíaca, parámetros electrocardiográficos) favorable.

[0322] En un aspecto, a un paciente que lo necesita se le administra por vía oral un comprimido de la invención, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0323] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz en un intervalo de 1 mg a 200 mg del Compuesto 1.

[0324] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz en un intervalo de 1 mg a 100 mg del Compuesto 1.

[0325] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg y 200 mg.

[0326] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0327] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg.

[0328] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0329] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg.

[0330] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg.

[0331] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg o 50 mg. En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg o 50 mg.

[0332] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg.

[0333] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg, 10 mg y 20 mg. En un aspecto, a un paciente que lo necesita se le administra por vía oral un comprimido de la invención, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, administrado una vez al día.

[0334] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz en un intervalo de 1 mg a 200 mg del Compuesto 1, administrada una vez al día.

[0335] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz en un intervalo de 1 mg a 100 mg del Compuesto 1, administrada una vez al día.

[0336] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg y 200 mg, administrados una vez al día.

[0337] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg, administrada una vez al día.

[0338] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 135 mg y 140 mg, administrada una vez al día.

[0339] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg, administrada una vez al día.

[0340] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg, administrada una vez al día.

[0341] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg y 100 mg, administrada una vez al día.

[0342] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 1 mg, 5 mg o 50 mg, administrada una vez al día.

[0343] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg o 50 mg, administrada una vez al día.

[0344] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg, administrada una vez al día.

[0345] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz seleccionada de 5 mg, 10 mg y 20 mg, administrada una vez al día.

[0346] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 1 mg del Compuesto 1.

[0347] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 5 mg del Compuesto 1.

[0348] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 10 mg del Compuesto 1

[0349] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 15 mg del Compuesto 1

[0350] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 20 mg del Compuesto 1

[0351] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 25 mg del Compuesto 1

[0352] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 30 mg del Compuesto 1

[0353] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 35 mg del Compuesto 1

[0354] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 40 mg del Compuesto 1

[0355] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 45 mg del Compuesto 1

[0356] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 50 mg del Compuesto 1

[0357] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 55 mg del Compuesto 1

[0358] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 60 mg del Compuesto 1

[0359] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 65 mg del Compuesto 1

[0360] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 70 mg del Compuesto 1

[0361] En otro aspecto, el comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 75 mg del Compuesto 1

[0362] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 80 mg del Compuesto 1.

[0363] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 85 mg del Compuesto 1.

[0364] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 90 mg del Compuesto 1.

[0365] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 95 mg del Compuesto 1.

[0366] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 100 mg del Compuesto 1.

[0367] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 105 mg del Compuesto 1.

[0368] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 110 mg del Compuesto 1.

[0369] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 115 mg del Compuesto 1.

[0370] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 120 mg del Compuesto 1.

[0371] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 125 mg del Compuesto 1.

[0372] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 130 mg del Compuesto 1.

[0373] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 135 mg del Compuesto 1.

[0374] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 140 mg del Compuesto 1.

[0375] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 145 mg del Compuesto 1.

[0376] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 150 mg del Compuesto 1.

[0377] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 155 mg del Compuesto 1.

[0378] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 160 mg del Compuesto 1.

[0379] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 165 mg del Compuesto 1.

[0380] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 170 mg del Compuesto 1.

[0381] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 175 mg del Compuesto 1.

[0382] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 180 mg del Compuesto 1.

[0383] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 185 mg del Compuesto 1.

[0384] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 190 mg del Compuesto 1.

[0385] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 195 mg del Compuesto 1.

[0386] En otro aspecto, e comprimido contiene la cantidad terapéuticamente eficaz de 200 mg del Compuesto 1.

[0387] En otro aspecto, un comprimido que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 se administra una vez al día.

[0388] En otro aspecto, el comprimido que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 se administra dos veces al día.

[0389] En otro aspecto, un comprimido que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 se administra tres veces al día.

[0390] En otro aspecto, un comprimido que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 se administra una vez a la semana.

[0391] En otro aspecto, un comprimido que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 se administra una vez cada dos semanas.

[0392] En un aspecto, el uso de un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington como terapia modificadora de la enfermedad, incluye la enfermedad de Huntington seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Huntington caracterizada genéticamente por la expansión de repeticiones CAG de 36 a 39 en el genHTTdel cromosoma 4; y la enfermedad de Huntington caracterizada genéticamente por una expansión de repeticiones CAG de >39 en el genHTTdel cromosoma 4.

[0394] En un aspecto, el uso de un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington como terapia modificadora de la enfermedad, incluye la enfermedad de Huntington seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Huntington manifiesta, enfermedad de Huntington juvenil, enfermedad de Huntington pediátrica, estadio temprano de la enfermedad de Huntington, estadio intermedio de la enfermedad de Huntington, estadio avanzado de la enfermedad de Huntington, estadio I de la enfermedad de Huntington, estadio II de la enfermedad de Huntington, estadio III de la enfermedad de Huntington, estadio IV de la enfermedad de Huntington, estadio V de la enfermedad de Huntington y enfermedad de Huntington premanifiesta.

[0396] En un aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra según una posología intermitente.

[0398] En otro aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez a la semana o dos veces a la semana.

[0400] En otro aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.

[0402] En otro aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en forma de una composición farmacéutica.

[0404] En otro aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en forma de una combinación farmacéutica.

[0406] En otro aspecto, un comprimido que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra tras una terapia génica o un tratamiento con un compuesto antisentido.

[0408] En un aspecto, un método de tratamiento para ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0410] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro de la función motora asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0412] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0414] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro psiquiátrico asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0416] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro de la capacidad funcional asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0418] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington [por ejemplo, reduciendo la tasa de pérdida de volumen cerebral (por ejemplo, cerebro completo, caudado, estriado o corteza) (por ejemplo, % del volumen basal)] asociada con la enfermedad de Huntington (por ejemplo, según la evaluación mediante resonancia magnética)] en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0420] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro de la función motora asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1; en donde la función motora se selecciona del grupo que consiste en función motora ocular, la disartria, la distonía, la corea, la estabilidad postural y la marcha.

[0422] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1; en donde el deterioro cognitivo se selecciona del grupo que consiste en atención, velocidad de procesamiento, procesamiento visuoespacial, sincronización, procesamiento de las emociones, memoria, fluidez verbal, función psicomotora y función ejecutiva.

[0424] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro psiquiátrico asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1; en donde el deterioro psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en apatía, ansiedad, depresión, comportamiento obsesivo compulsivo, pensamientos suicidas, irritabilidad y agitación.

[0426] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar el deterioro de la capacidad funcional asociado con la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1; en donde la capacidad funcional comprende uno o más seleccionados del grupo que consiste en la capacidad para trabajar, la capacidad para manejar asuntos financieros, la capacidad para gestionar las tareas domésticas, la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y el nivel de cuidados necesarios.

[0428] En otro aspecto, un método de tratamiento para ralentizar la progresión de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington [por ejemplo, reduciendo la tasa de pérdida de volumen cerebral (por ejemplo, cerebro completo, caudado, estriado o corteza) (por ejemplo, % del volumen basal)] asociada con la enfermedad de Huntington (por ejemplo, según la evaluación mediante resonancia magnética)] en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

[0430] En un aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en un intervalo de 1 a 200 mg.

[0432] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en un intervalo de 1 a 100 mg.

[0434] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 mg del Compuesto 1.

[0436] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 5 mg del Compuesto 1.

[0438] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 10 mg del Compuesto 1.

[0440] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 15 mg del Compuesto 1.

[0442] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 20 mg del Compuesto 1.

[0444] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 25 mg del Compuesto 1.

[0446] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 30 mg del Compuesto 1.

[0448] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 35 mg del Compuesto 1.

[0450] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 40 mg del Compuesto 1.

[0452] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 45 mg del Compuesto 1.

[0454] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 50 mg del Compuesto 1.

[0456] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 55 mg del Compuesto 1.

[0458] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 60 mg del Compuesto 1.

[0460] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 65 mg del Compuesto 1.

[0462] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 70 mg del Compuesto 1.

[0464] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 75 mg del Compuesto 1.

[0466] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 80 mg del Compuesto 1.

[0468] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 85 mg del Compuesto 1.

[0470] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 90 mg del Compuesto 1.

[0472] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 95 mg del Compuesto 1.

[0474] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 100 mg del Compuesto 1.

[0476] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 105 mg del Compuesto 1.

[0478] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 110 mg del Compuesto 1.

[0480] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 115 mg del Compuesto 1.

[0482] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 120 mg del Compuesto 1.

[0484] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 125 mg del Compuesto 1.

[0486] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 130 mg del Compuesto 1.

[0488] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 135 mg del Compuesto 1.

[0490] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 140 mg del Compuesto 1.

[0492] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 145 mg del Compuesto 1.

[0494] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 150 mg del Compuesto 1.

[0496] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 155 mg del Compuesto 1.

[0498] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 160 mg del Compuesto 1.

[0500] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 165 mg del Compuesto 1.

[0502] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 170 mg del Compuesto 1.

[0504] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 175 mg del Compuesto 1.

[0506] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 180 mg del Compuesto 1.

[0508] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 185 mg del Compuesto 1.

[0510] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 190 mg del Compuesto 1.

[0512] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 195 mg del Compuesto 1.

[0514] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de 200 mg del Compuesto 1.

[0516] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día.

[0518] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dos veces al día.

[0520] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tres veces al día.

[0522] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez por semana.

[0523] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez cada dos semanas.

[0525] En un aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad de Huntington se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Huntington caracterizada genéticamente por una expansión de repeticiones CAG de 36 a 39 en el genHTTdel cromosoma 4; y la enfermedad de Huntington caracterizada genéticamente por una expansión de repeticiones CAG de >39 en el genHTTdel cromosoma 4.

[0527] En un aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad de Huntington se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Huntington manifiesta, enfermedad de Huntington juvenil, enfermedad de Huntington pediátrica, estadio temprano de la enfermedad de Huntington, estadio intermedio de la enfermedad de Huntington, estadio avanzado de la enfermedad de Huntington, estadio I de la enfermedad de Huntington, estadio II de la enfermedad de Huntington, estadio III de la enfermedad de Huntington, estadio IV de la enfermedad de Huntington, estadio V de la enfermedad de Huntington y enfermedad de Huntington premanifiesta.

[0529] En un aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una posología intermitente.

[0531] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día, una vez a la semana o dos veces a la semana.

[0532] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía oral.

[0534] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una composición farmacéutica.

[0536] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una combinación farmacéutica.

[0538] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tras la terapia génica o el tratamiento con un compuesto antisentido.

[0539] En otro aspecto, un método para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un codón de parada en marco entre los exones 49 y 50 en el ARNm de HTT.

[0541] En otro aspecto, un método para ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, comprende administrar al sujeto uno o más comprimidos que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un codón de parada en marco entre los exones 49 y 50 en el ARNm de HTT.

[0543] EJEMPLOS

[0545] Los siguientes ejemplos incluyen ilustraciones de aspectos de la invención. Los ejemplos no deben interpretarse como limitaciones.

[0547] Ejemplo 1

[0549] Se prepararon seis lotes de desarrollo (1-6) de comprimidos del Compuesto 1 mediante compresión directa, pesando y tamizando los componentes a través de una malla n.° 35, seguido de una mezcla de bajo cizallamiento y compresión en comprimidos. Sin embargo, el flujo no fue adecuado y se observó que se pegaban a los punzones de comprimidos durante la formación de comprimidos. Se prepararon dos lotes de comprimidos placebo (7 y 8) de la misma manera sin el Compuesto 1. Las composiciones de los lotes se ilustran en la Tabla 1, a continuación.

[0551] TABLA 1

[0554]

[0557] Ejemplo 2

[0559] Para resolver los problemas de flujo deficiente y adherencia con la compresión directa encontrados en los lotes del Ejemplo 1, se introdujo la granulación en seco mediante compactación con rodillos para preparar otros tres lotes (9, 10 y 11) pesando y tamizando los componentes a través de una malla n.° 35, mezclándolos con un mezclador Turbula, seguido de compactación con rodillos. Esto fue seguido de triturar las cintas y pasar por una malla n.° 20, y usar un mezclador Turbula para mezclar los componentes granulares adicionales, seguido de compresión en una prensa para comprimidos. Se obtuvo una buena uniformidad de la mezcla. La composición de los tres lotes era la misma y similar a la del lote 6 anterior, excepto que contenía un porcentaje igual en peso de lactosa monohidratada y mcc (41,5 % cada uno). Sin embargo, se usaron diferentes parámetros de compactación con rodillos (velocidad del rodillo, velocidad del husillo y presión) para cada lote. El lote 9 produjo las mejores cintas en la compactación con rodillos. El lote 11 se pegó al rodillo y las cintas eran frágiles, mientras que el lote 12 produjo una cinta discontinua.

[0561] Se realizaron pruebas de disolución en el lote 9 de granulación en seco, pero había gránulos flotando en la superficie del medio de disolución debido a un problema de humectación con el Compuesto 1.

[0563] Ejemplo 3

[0565] Para mitigar el problema de humectación observado en el Ejemplo 2, se tomó la decisión de introducir tensioactivos en las formulaciones. Los lotes de compresión directa 13 y 14 se prepararon con un 5 % p/p de laurilsulfato de sodio (SLS) y un 1 % de poloxámero 188, respectivamente, y con una concentración de 50 mg del Compuesto 1. El lote 13 con SLS mostró aún más gránulos sin disolver del Compuesto 1 flotando con una liberación mínima del fármaco que el lote 9, probado en el Ejemplo 2. El lote 14 con un 1 % de poloxámero 188 mostró un mejor rendimiento de disolución, sin gránulos flotando en la superficie del medio de disolución. Por lo tanto, la inclusión de poloxámero pareció mitigar la humectación de los gránulos del Compuesto 1. Sin embargo, se observó un fenómeno de apilamiento durante el experimento de disolución a 50 revoluciones por minuto (rpm), y la liberación completa del fármaco solo se observó cuando la velocidad de la paleta se aumentó a 150 rpm a los 75 minutos.

[0567] También se preparó un lote de compresión directa 17 de manera similar, con una concentración más baja de celulosa microcristalina y poloxámero 407 como tensioactivo. Hubo problemas con la mala procesabilidad de este lote.

[0569] La composición de los lotes 13, 14 y 17 se resume en la Tabla 2, a continuación:

[0571] TABLA 2

[0574]

[0575]

[0577] Ejemplo 4

[0578] Para minimizar el fenómeno de apilamiento en el recipiente de disolución, se prepararon los lotes de granulación en húmedo 15 y 16 con una menor cantidad de Avicel PH102 y 0,5 % p/p y 2,5 % p/p de polivinilpirrolidona (PVP) K30, respectivamente, y un 1 % de poloxámero 407. La granulación en húmedo se realizó usando un mortero y una maja. Los ingredientes intragranulares se pasaron por un tamiz de malla n.° 20 y se mezclaron. La povidona K30 se disolvió en agua para obtener el líquido de granulación. A continuación, la mezcla previa se granuló en húmedo con la disolución de povidona K30 usando el mortero y la maja para obtener gránulos óptimos. La masa húmeda se secó en un horno de bandeja a 60 °C hasta alcanzar un contenido de humedad de aproximadamente el 2 %. Los gránulos secos se pasaron por un tamiz n.° 20 y se mezclaron con excipientes extragranulares tamizados con un tamiz n.° 20. La mezcla sin lubricar se mezcló con estearato de magnesio tamizado con una malla n.° 35 para obtener la mezcla final.

[0579] Se encontró que el lote 15 era una formulación óptima con poco apilamiento tras la disolución a 50 rpm. Se encontró que el lote 16 con un 2,5 % p/p de PVP K30 era inferior al lote 15 en términos de rendimiento de disolución, muy probablemente debido a que los gránulos eran más compactos debido a un mayor nivel de aglutinante PVP K30. También se preparó un lote de granulación en húmedo 18 de la misma manera que el anterior, con una menor cantidad de Avicel PH102 (10 % p/p) para comprobar si se podía reducir aún más el apilamiento durante la disolución. Sin embargo, en la prueba de disolución, ese lote no liberó completamente el Compuesto 1.

[0580] También se preparó un lote de granulación en húmedo 19 de forma similar a la descrita anteriormente, pero con un 30 % de mcc tanto en la mezcla intragranular como en la extragranular. Este lote también presentó problemas de apilamiento y mala integridad.

[0581] Ejemplo 5

[0582] Se preparó un lote adicional de granulación en seco 20 con un 41 % de celulosa microcristalina (mcc) y lactosa monohidratada en la mezcla intragranular, pero sin mcc ni lactosa monohidratada en los componentes extragranulares. La composición de los lotes 15, 16, 18, 19 y 20 se muestra en la Tabla 3, a continuación.

[0583] TABLA 3

[0586]

[0587]

[0590] Ejemplo 6

[0592] Se probó el rendimiento de disolución de los lotes 9, 14, 15, 16, 17, 18 y 20 en 500 ml de HCl 0,01 N mientras se agitaba con paletas a 50 rpm durante 60 min, se aumentó a 75 rpm durante 75 min, se aumentó a 150 rpm hasta 90 min, retirando 5 ml a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75 y 90 min.

[0594] Los lotes 15, 16, y 17 también se probaron para su degradación a los 7 y 14 días después de su almacenamiento a 80 °C con una humedad relativa del 5 % y a 80 °C con una humedad relativa del 75 %. No se encontró degradación en ninguna de las muestras con la humedad más baja, y la degradación fue mínima y comparable en los tres lotes probados con el nivel de humedad más alto.

[0596] La estabilidad de la disolución del lote 15 se probó a varias velocidades de las paletas (50, 65 y 75 revoluciones por minuto) y en condiciones de temperatura acelerada. Se encontró que el % de fármaco liberado en cada punto temporal era mayor a velocidades más rápidas, y que el 81 %, el 88 % y el 95 % de la liberación inicial, respectivamente, se liberó a cada velocidad, respectivamente, en los primeros 5 minutos. Las tasas de liberación fueron aún más rápidas cuando se analizaron en HCl 0,01 N a una velocidad de la paleta de 75 rpm a temperatura ambiente, 40 °C o 65 °C, donde el % de liberación inicial fue del 95,4 %, 92,6 % y 96,4 %, respectivamente.

[0598] Basándose en los resultados anteriores, se seleccionaron los lotes 15 (granulación en húmedo) y 20 (granulación en seco) para realizar más pruebas, con farmacocinética.

[0600] Ejemplo 7

[0602] Se realizó un estudio, como sigue, para evaluar la exposición del Compuesto 1 tras la administración por vía oral (PO) de tres formulaciones del compuesto en macacos cangrejeros macho en ayunas. Una de las formulaciones (lote 21) era una suspensión de 6 % p/p del Compuesto 1 en 0,5 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Las otras dos formulaciones probadas eran comprimidos del lote 15 de granulación en húmedo y del lote 20 de granulación en seco, preparados como se describe en el Ejemplo 4 anterior.

[0604] Los macacos se dividieron en tres grupos de cuatro animales cada uno. Se alimentó a los macacos por la tarde, antes del día de la administración, y se retiró el alimento restante a las 7 de la tarde. La comida se volvió a proporcionar cuatro horas después de la administración. Cada macaco recibió una dosis oral de 30 mg del Compuesto 1 a través de una sonda oral de goma o un comprimido (5 ml de 6 mg/ml del Compuesto 1 en suspensión del lote 21, 2 comprimidos/animal de 15 mg por comprimido del lote 15 de la granulación en húmedo o del lote 20 de la granulación en seco), y cada dosis fue seguida de un enjuague de 3 ml usando agua desionizada. Se extrajeron muestras de sangre de cada macaco en los siguientes momentos temporales: antes de la dosis (0), 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 y 48 horas. Cada muestra se centrifugó a una temperatura de 8 °C a 3.000 x g durante 5 minutos, se recogió el plasma y se congeló en hielo seco hasta su análisis. Las concentraciones plasmáticas se determinaron mediante LC-MS/MS. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos.

[0606] En la FIG. 1 se proporciona un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales del Compuesto 1 tras la administración por vía oral de la formulación de suspensión oral del Compuesto 1 (lote 21) en 0,5 % de HPMC en agua a 30 mg en macacos cangrejeros macho (Etapa 1). Los cuatro macacos del estudio se identifican como "Mky 15-218", "Mky 15-172", "Mky 16-108" y "Mky 170004" en la FIG. 1 y otras figuras a continuación. En la FIG. 2 se proporciona un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias en cada punto temporal de la Etapa 1. Los resultados se resumen en la Tabla 4 a continuación.

[0607] TABLA 4

[0610]

[0613] Como se muestra en la Tabla 4, tras la administración PO de la formulación en suspensión (lote 21) a 30 mg/animal (Etapa 1), se observaron concentraciones plasmáticas máximas (media de 111 ± 47,6 ng/ml) entre 6 y 12 horas después de la administración. La semivida media tras la administración por vía oral fue de 20,7 horas. La exposición total media para el Compuesto 1 (Etapa 1) a 30 mg/animal fue de 2515 ± 788 h*ng/ml y, basándose en el ABCúltimo normalizado por dosis, fue de 369 ± 138 h*kg*ng/ml/mg.

[0615] En la FIG. 3 se muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales obtenidas de cada macaco tras la administración por vía oral de 30 mg/animal (Etapa 2) de la formulación en comprimido A (lote 15 de granulación en húmedo). En la FIG. 4 se proporciona un gráfico de la concentración plasmática media en cada punto temporal. Los resultados de la Etapa 2 del estudio se resumen en la Tabla 5:

[0617] TABLA 5

[0620]

[0623] Como se muestra en la Tabla 5, tras la administración PO de la formulación en comprimido A (lote 15 de granulación en húmedo) a 30 mg/animal (Etapa 2), se observaron concentraciones plasmáticas máximas (media de 124 ± 58,8 ng/ml) entre 6 y 8 horas después de la administración. La semivida media tras la administración por vía oral fue de 28,0 ± 10,3 horas. La exposición total media para el Compuesto 1 (Etapa 2) a 30 mg/animal fue de 3110 ± 997 h*ng/ml y, basándose en el ABC<último>normalizado por dosis, fue de 455 ± 151 h*kg*ng/ml/mg.

[0625] En la FIG. 5 se muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas individuales obtenidas de cada macaco tras la administración por vía oral de 30 mg/animal (Etapa 3) de la formulación en comprimido B (lote 20 de granulación en seco). En la FIG. 6 se proporciona un gráfico de la concentración plasmática media en cada punto temporal. Los resultados de la Etapa 4 del estudio se resumen en la Tabla 6, donde * indica p<0,05 en comparación con el ABC<último>de la formulación en suspensión.

[0627] TABLA 6

[0630]

[0631]

[0634] Como se puede observar en la Tabla 6, tras la administración PO de la formulación en comprimido B (lote 20 de granulación en seco) a 30 mg/animal (Etapa 3), se observaron concentraciones plasmáticas máximas (media de 73,5 ± 37,2 ng/ml) a las 6 horas tras la administración. La semivida media tras la administración por vía oral fue de 26,4 ± 4,20 horas. La exposición total media para el Compuesto 1 (Etapa 3) a 30 mg/animal fue de 1524 ± 562 h*ng/ml y, basándose en el ABC<último>normalizado por dosis, fue de 237 ± 102 h*kg*ng/ml/mg.

[0636] Basándose en los valores medios de ABC<último>normalizado por dosis, la formulación en comprimido A (lote 15 de granulación en húmedo) tuvo una exposición de 455 h*kg*ng/ml/mg, que es un 124 ± 23 % de la exposición de la formulación en suspensión (369 h*kg*ng/ml/mg). La formulación en comprimido B (lote 20 de granulación en seco) tuvo una exposición de 237 h*kg*ng/ml/mg, que es un 58 ± 10 % de la exposición de la formulación en suspensión. Por lo tanto, se observó que el ABC de la formulación A sólida era muy similar al de la formulación en suspensión. Sin embargo, el ABC de la formulación B sólida fue significativamente inferior (P<0,05) en comparación con el valor de la formulación en suspensión. En otras palabras, estos estudios muestran que el Compuesto 1 era significativamente más biodisponible en los comprimidos producidos por granulación en húmedo (lote 15 de formulación) que en la formulación en suspensión o en los comprimidos producidos por granulación en seco (lote 20 de formulación).

[0637] Ejemplo 8

[0639] Usando como punto de partida los comprimidos del lote 15 de la fórmula de granulación en húmedo, se realizaron estudios adicionales para identificar los excipientes y las concentraciones de cada excipiente que podían ampliarse y procesarse fácilmente durante el proceso de formación de comprimidos, y que tuvieran características físicas superiores, incluidas características de disolución rápida. Se seleccionaron grados de lactosa y celulosa que son particularmente adecuados para los procesos de granulación en húmedo y se aumentó la cantidad total de excipientes intragranulares. La concentración de povidona se aumentó del 1 % al 2 % y al 5 % en tres lotes diferentes. También se aumentó la cantidad total de lactosa monohidratada usada en la formulación, y se redujo la proporción de mcc con respecto a la lactosa monohidratada. En la Tabla 7 se proporcionan ejemplos de tres formulaciones preparadas y probadas. Se prepararon lotes de 500 gramos con 50 g de Compuesto 1 por lote de cada formulación que sigue.

[0640] TABLA 7

[0643]

[0644]

[0646] Los comprimidos producidos por granulación en húmedo con las composiciones descritas anteriormente se recubrieron, pero el recubrimiento no afectó al tiempo de disgregación. La Tabla 8, a continuación, muestra los resultados de las pruebas realizadas con los núcleos de los comprimidos producidos a partir de los lotes 23-25, arriba, algunos con 5 mg (A) y otros con 50 mg (B) del Compuesto 1.

[0647] TABLA 8

[0649]

[0651] Se produjo adherencia en el lote 22, con un nivel de PVP del 1 %, y la formulación presentó una gran cantidad de finos cuando se amplió a 500 g. Debido a estos problemas, se abortó la compresión de este lote.

[0652] Se observó que el lote 23, con un nivel de PVP del 2 %, se comprimía en comprimidos sin problemas de adherencia. Para el lote 24, con un nivel de PVP del 5 %, el tiempo de desintegración de los comprimidos producidos aumentó considerablemente hasta los 17 min. La mezcla final del lote 24 también mostró segregación entre los gránulos y los excipientes extra granulares en polvo.

[0653] El lote 25, con un nivel de PVP del 3 %, mostró un tiempo de desintegración entre el de los lotes 23 y 24, lo que indica el papel de la PVP como aglutinante.

[0654] Ejemplo 9

[0655] Los comprimidos producidos a partir del lote 23 (con un 2 % de PVP) que contenían 5 mg y 50 mg del Compuesto 1, respectivamente, como se ha descrito anteriormente, se sometieron a pruebas de estabilidad tras un almacenamiento de 2 semanas a 50 °C y tras 1 mes a 40 °C/75 % de humedad relativa. La disolución se llevó a cabo en 500 ml de HCl 0,01 N, Aparato II, agitado a 75 revoluciones por min. Los comprimidos mostraron estabilidad química al no observarse ningún aumento en las sustancias relacionadas. Los perfiles de disolución resultantes se ilustran en las Figuras 8 (comprimido de 5 mg) y 9 (comprimido de 50 mg). Los perfiles de disolución muestran una liberación inmediata del Compuesto 1 de cada comprimido y perfiles comparables a los iniciales, incluso después del almacenamiento a temperatura y humedad más altas.

[0656] Ejemplo 10: Protocolo del estudio clínico de fase 1

[0657] Se inició un estudio de aumento de dosis de fase 1 para evaluar la seguridad y la farmacocinética de los comprimidos orales del Compuesto 1 (5 mg y 50 mg) en comparación con un placebo en sujetos sanos.

[0658] Objetivos principales del estudio:

[0659] (i) Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de dosis únicas ascendentes del Compuesto 1 en sujetos sanos; (ii) Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad del Compuesto 1 administrado durante 14 o hasta 21 días en sujetos sanos; (iii) Caracterizar la farmacocinética en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la administración del Compuesto 1 durante 7 días en sujetos sanos; (iv) Caracterizar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética (FC) en plasma del Compuesto 1 tras la administración de una dosis única del Compuesto 1 en sujetos sanos; y (v) Caracterizar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 administrado durante hasta 28 días en sujetos sanos.

[0661] Objetivos secundarios del estudio:

[0663] (i) Caracterizar la farmacocinética de dosis únicas del Compuesto 1 en sujetos sanos; (ii) Caracterizar la farmacocinética del Compuesto 1 administrado durante 14 o hasta 21 días en sujetos sanos; (iii) Evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre QTc y la concentración del fármaco tras dosis ascendentes repetidas; (iv) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del Compuesto 1 tras su administración durante 7 días en sujetos sanos; (v) Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas del Compuesto 1 administradas en estado alimentado en sujetos sanos; y (vi) Caracterizar la farmacocinética del Compuesto 1 administrado durante hasta 28 días en sujetos sanos.

[0665] Objetivos del estudio exploratorio:

[0667] (i) Explorar el efecto de una dosis única del Compuesto 1 administrada sobre el corte y empalme del pre-ARNm de huntingtina (HTT) en la sangre de sujetos sanos; (i) Explorar el efecto del Compuesto 1 administrado durante 14 o hasta 21 días sobre el corte y empalme del pre-ARNm de HTT y los niveles de proteína HTT en la sangre de sujetos sanos; (ii) Explorar el efecto de una dosis única del Compuesto 1 administrada (con alimentos) sobre el corte y empalme del pre-ARNm de HTT en la sangre de sujetos sanos; y (iii) Explorar el efecto del Compuesto 1 administrado durante hasta 28 días sobre el corte y empalme del pre-ARNm de HTT y los niveles de proteína HTT en la sangre de sujetos sanos.

[0669] Diseño del estudio:

[0671] El estudio de fase 1 se llevó a cabo en 5 partes: dosis únicas ascendentes (SAD) (Parte 1), dosis múltiples ascendentes (MAD) (Parte 2), muestreo de LCR y sangre tras 7 días de administración del Compuesto 1 (Parte 3), efecto de los alimentos (Parte 4) y dosis múltiples durante hasta 28 días (Parte 5). Las partes 1,2 y 5 son doble ciego; las partes 3 y 4 son abiertas. Cabe señalar que las partes 3, 4 y 5 pueden realizarse simultáneamente.

[0673] Metodología del estudio:

[0675] El estudio fue supervisado por un Comité de Revisión de Seguridad (SRC). El objetivo del SRC era garantizar que el tratamiento no supusiera un riesgo indebido para los sujetos. El SRC evaluó la seguridad y la tolerabilidad entre cada cohorte antes de pasar de un nivel de dosis al siguiente nivel de dosis más alto en la Parte 1 (dosis única ascendente [SAD]) y la Parte 2 (dosis múltiple ascendente [MAD]), y antes de iniciar la Parte 3 (LCR), la Parte 4 (FE) y la Parte 5.

[0676] El SRC estaba compuesto por el siguiente personal: investigador principal o delegado (delegación solo cuando el investigador principal no está disponible); monitor médico del patrocinador o delegado (debe ser un médico); se puede invitar a otros expertos internos o externos a participar en la revisión o se les puede consultar.

[0678] Las partes del estudio no se llevaron a cabo necesariamente en secuencia numérica y pueden ejecutarse simultáneamente. El SRC se reunió antes del inicio de la Parte 5 para determinar las dosis que se usarían en esta parte del estudio. Las dosis (que pueden incluir dosis de carga y de mantenimiento) se seleccionaron antes del inicio de la Parte 5 basándose en los datos disponibles de SAD y MAD. El SRC no tenía previsto reunirse entre cohortes dentro de la Parte 5.

[0680] Parte 1 (SAD):

[0682] La parte del estudio de dosis única ascendente (SAD) fue aleatorizada, de doble ciego y controlada con placebo en sujetos masculinos y femeninos sanos.

[0684] Se prevé probar cinco niveles de dosis en 5 cohortes de 8 sujetos cada una (cohortes 1.1 a 1.5). Sin embargo, el patrocinador puede optar por evaluar una cohorte o cohortes adicionales.

[0686] La dosis inicial en la primera cohorte fue <1/10 de la dosis equivalente en humanos (HED) estimada a partir del NOAEL (nivel sin efecto adverso observado) de la rata (macho), que es la especie más sensible, siguiendo las directrices de la FDA sobre la dosis inicial máxima recomendada (MRSD) y las directrices de la EMA. El NOAEL de la rata es de 6 mg/kg. Esto se estableció a partir de la observación en ratas macho de la exfoliación de las células germinales en el epidídimo y los testículos. Se calculó una HED de 0,97 mg/kg; esto equivale a 68 mg en un ser humano de 70 kg. Ajustando esta dosis a 1/10, la dosis de la primera cohorte fue de 6,8; la dosis real administrada será de 5 mg.

[0687] En la cohorte 1.1, se realizó una dosis de vigilancia en 2 sujetos (1 sujeto con el Compuesto 1 y 1 sujeto con placebo). Los sujetos restantes en esta cohorte recibieron la dosis al menos 24 horas después, si no se observaban problemas de seguridad clínicamente significativos. Los 6 sujetos restantes (5 sujetos con el Compuesto 1 y 1 sujeto con placebo) pueden recibir la dosis como grupo. La cohorte 1.1 fue la única en la que se realizó la dosis de vigilancia. En las cohortes posteriores, los 8 sujetos pueden recibir la dosis como un grupo.

[0689] Después de que cada cohorte completara la administración, se celebraría una reunión de aumento de la dosis. El nivel de dosis para la siguiente cohorte se basaría en la FC y la seguridad de la cohorte anterior. El aumento incremental de la dosis se determinó por la relación entre la exposición media en la cohorte y la del NOAEL.

[0691] Si el área media bajo la curva (ABC) era <1/10 de la del NOAEL, la dosis se podía aumentar hasta un 200 %. Es decir, la dosis siguiente podía ser hasta tres veces superior a la dosis anterior.

[0693] Si el ABC medio estaba entre >1/10 y <1/5 del ABC en el NOAEL, la dosis se podía aumentar hasta un 100 %. Es decir, la dosis siguiente podía ser hasta dos veces superior a la dosis anterior.

[0695] Si el ABC medio estaba entre >1/5 y <1/2 del ABC en el NOAEL, la dosis se podía aumentar hasta un 50 %. Es decir, la dosis siguiente puede ser hasta una vez y media la dosis anterior.

[0697] El nivel de dosis más alto fue el asociado con una exposición media que no superaba 1/2 del ABC en el NOAEL; no se realizaron aumentos de dosis adicionales. El aumento de la dosis debía continuar a menos que se cumplieran los criterios de interrupción del aumento de la dosis.

[0699] La idoneidad se evaluaría durante un período de selección de hasta 28 días. Los sujetos debían acudir a la clínica un día antes de la administración de la dosis (día -1). En la mañana del día 1, se administró por vía oral el Compuesto 1 o el placebo después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. Los sujetos fueron dados de alta de la clínica el día 8, una vez completados todos los procedimientos requeridos del estudio y si era médicamente apropiado. Se realizaría una llamada telefónica de seguimiento de la seguridad 4 semanas (±1 semana) después del alta el día 8.

[0701] Parte 2 (MAD):

[0703] La parte ascendente múltiple (MAD) del estudio fue aleatorizada, de doble ciego y controlada con placebo en sujetos masculinos y femeninos sanos. Se prevé probar hasta cinco pautas en hasta 5 cohortes de 8 sujetos cada una (cohortes 2.1 a 2.5). Dentro de cada cohorte, 6 sujetos recibirían el Compuesto 1 y 2 sujetos recibirían placebo. Los sujetos de las cohortes 2.1 y 2.2 recibirían la dosis durante 14 días, y los sujetos de las cohortes 2.3 a 2.5 recibirían la dosis durante hasta 21 días.

[0705] La parte 2 podía iniciarse una vez hubieran recibido la dosis al menos 2 cohortes de la Parte 1, se hubieran revisado los parámetros de seguridad, se hubieran calculado los respectivos parámetros FC SAD y se hubieran realizado simulaciones de administración MAD de las dosis SAD correspondientes. La selección de niveles de dosis múltiples específicos debía basarse en los datos FC SAD disponibles, las simulaciones y la seguridad general observada en la Parte 1. Una vez evaluados los niveles de dosis en formato de una vez al día, se debía realizar una simulación farmacocinética para determinar la fluctuación dentro del intervalo de administración. En la cohorte 2.3, la administración en los días 1 y 2 debía ser con una dosis de carga que era superior a la dosis seleccionada para el resto de las dosis programadas. Se puede seleccionar una posología similar para las cohortes 2.4 y 2.5. Se pueden considerar programas de administración alternativos para todas las cohortes en la Parte 2 si los datos recopilados y analizados durante el estudio lo justifican.

[0707] La idoneidad se evaluaría durante un período de selección de hasta 28 días. Los sujetos debían presentarse en la clínica un día antes de la administración (día -1). Cada mañana del período de administración programado (es decir, del día 1 al día 21), se administraría por vía oral el Compuesto 1 o el placebo después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. Los sujetos debían ser dados de alta de la clínica 7 días después de la última dosis (es decir, el día 21 o hasta el día 28) y después de completar todos los procedimientos requeridos del estudio y si era médicamente apropiado. Los sujetos debían regresar a la clínica para una visita ambulatoria 7 días después del alta (es decir, el día 28 o hasta el día 35) para la recolección de muestras de FC y FD (ARNm y proteína HTT). Se realizaría una llamada telefónica de seguimiento de la seguridad o una visita ambulatoria el día 49 (±7 días).

[0709] Parte 3 (LCR):

[0711] Las concentraciones del Compuesto 1 en plasma y LCR debían evaluarse en un diseño abierto en sujetos masculinos y femeninos sanos. Se debía administrar una dosis única del Compuesto 1 diariamente durante 7 días en una cohorte de 6 sujetos (cohorte 3.1). El nivel de dosis de la Parte 3 debía determinarse basándose en una revisión de los datos de seguridad, tolerabilidad y FC de la Parte 1 y Parte 2 del estudio. Aunque la dosis MAD se determinaría más adelante en el desarrollo, esa dosis y ese programa se aplicarían a esta parte del estudio.

[0712] La idoneidad se evaluaría durante un período de selección de hasta 28 días. Los sujetos debían presentarse en la clínica un día antes de la administración (día -1). Desde la mañana del día 1 hasta el día 7, se administraría por vía oral el Compuesto 1 después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas cada día. El día 7 se realizarían muestreos seriados de LCR y muestreos de plasma para determinar las concentraciones del fármaco. El momento exacto de la toma de muestras de LCR y sangre se determinaría en función de los resultados de la Parte 1 y la Parte 2. Los sujetos debían ser dados de alta de la clínica el día 9, una vez completados todos los procedimientos requeridos del estudio y si era médicamente apropiado. Se realizaría una llamada telefónica de seguimiento de la seguridad 4 semanas (±1 semana) después del alta el día 9.

[0713] Parte 4 (FE):

[0714] La parte del efecto de los alimentos (FE) era una parte paralela y abierta en sujetos masculinos y femeninos sanos en hasta 3 cohortes de 6 sujetos cada una. Se administraron hasta 3 niveles de dosis del Compuesto 130 minutos después del inicio de un desayuno rico en grasas y calorías. La Parte 4 puede iniciarse cuando estén disponibles datos suficientes de la Parte 1. Los niveles de dosis para esta parte se elegirían basándose en una revisión de los datos disponibles sobre seguridad, tolerabilidad y FC determinados en las Partes 1 y 2.

[0715] La idoneidad se evaluaría durante un período de selección de hasta 28 días. Los sujetos debían presentarse en la clínica un día antes de la administración (día -1). En la mañana del día 1, se administraría por vía oral el Compuesto 1 después de la ingesta de un desayuno estandarizado, rico en grasas y calorías. Los sujetos debían ser dados de alta de la clínica el día 8, una vez completados todos los procedimientos requeridos del estudio y si era médicamente apropiado. Se realizaría una llamada telefónica de seguimiento de la seguridad 4 semanas (±1 semana) después del alta el día 8.

[0716] Parte 5 (administración múltiple durante hasta 28 días [MD28D]):

[0717] La Parte 5 consistió en una evaluación aleatorizada, de doble ciego y controlada con placebo de dosis múltiples durante un máximo de 28 días en sujetos masculinos y femeninos sanos. Se planificaron hasta 3 cohortes de 8 sujetos cada una. Antes del inicio de la Parte 5, el SRC se reunió para seleccionar la dosis (que podía incluir dosis de carga y de mantenimiento), la pauta posológica (incluidas las condiciones de ayuno o alimentación) y la duración (hasta 28 días) para esta parte del estudio, basándose en los datos disponibles de las cohortes completadas de la Parte 1 y la Parte 2. Dentro de cada cohorte, 6 sujetos recibirían el Compuesto 1 y 2 sujetos recibirían placebo. La dosis total en cualquier día no debía exceder las dosis que se establecieron como bien toleradas en la Parte 1 (SAD).

[0718] La idoneidad se evaluaría durante un período de selección de hasta 28 días. Los sujetos debían presentarse en la clínica un día antes de la administración (día -1). Cada día de administración, el Compuesto 1 o el placebo se administrarían por vía oral por la mañana, después de un ayuno nocturno o tras una comida estándar rica en grasas, según el régimen determinado por el SRC seleccionado para una cohorte determinada. Los sujetos serían dados de alta de la clínica 7 días después de la dosis final y una vez completados todos los procedimientos requeridos del estudio, si era médicamente apropiado. Los sujetos debían volver a la clínica para una visita ambulatoria 7 días después de ser dados de alta de la clínica para la recogida de muestras FC y FD (ARNm y proteína HTT) y las evaluaciones de seguridad. El día 1 y el día de la exposición máxima prevista (es decir, el día 2 o, si no se usan dosis de carga, el día 29), se debía monitorizar a los pacientes con un dispositivo de monitorización Holter durante 24 horas.

[0719] Población del estudio:

[0720] Parte 1:Hasta 48 sujetos masculinos y femeninos de entre 18 y 65 años, ambos inclusive.

[0721] Parte 2:Hasta 40 sujetos masculinos y femeninos de entre 18 y 65 años, ambos inclusive.

[0722] Parte 3:6 sujetos masculinos y femeninos de entre 50 y 65 años, ambos inclusive.

[0723] Parte 4:Hasta 18 sujetos masculinos y femeninos de entre 18 y 65 años, ambos inclusive.

[0724] Parte 5:Hasta 24 sujetos masculinos y femeninos de entre 18 y 65 años, ambos inclusive.

[0725] Criterios de inclusión:

[0726] Todos los sujetos deben cumplir los siguientes criterios para ser considerados para la participación en el estudio: Para la Parte 1, la Parte 2, Parte 4 y Parte 5: sujetos masculinos y femeninos sanos de entre 18 y 65 años, ambos inclusive, en el momento de la selección. Para la Parte 3: sujetos masculinos y femeninos sanos de entre 50 y 65 años, ambos inclusive, en el momento de la selección.

[0727] L o s s u j e t o s d e b e n c o m p r e n d e r la n a t u r a le z a d e l e s t u d i o y d e b e n p r o p o r c io n a r u n c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o p o r e s c r i t o , f i r m a d o y f e c h a d o , a n t e s d e la r e a l i z a c ió n d e c u a l q u i e r p r o c e d i m i e n t o r e la c i o n a d o c o n e l e s t u d io .

[0729]

[0731] S a n o s s e g ú n lo d e t e r m i n e e l i n v e s t i g a d o r , b a s á n d o s e e n u n a e v a l u a c i ó n m é d ic a q u e in c lu y a e l h i s t o r ia l m é d ic o , la e x p l o r a c ió n f í s i c a , lo s r e s u l t a d o s d e la s p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o , e l r e g is t r o d e l E C G ( p o r e j e m p lo , Q T c F < 450 m s p a r a lo s h o m b r e s y Q T c F < 470 m s p a r a la s m u je r e s ) y s ig n o s v i t a l e s . L o s v a l o r e s f u e r a d e in t e r v a l o p u e d e n r e p e t i r s e u n a 10 v e z .

[0732] L o s s u j e t o s m a s c u l i n o s y lo s s u j e t o s f e m e n in o s e n e d a d f é r t i l d e b e n e s t a r d i s p u e s t o s a u s a r d o s m é t o d o s a n t i c o n c e p t i v o s d u r a n t e la d u r a c i ó n d e l e s t u d i o y d u r a n t e lo s 30 d í a s p o s t e r i o r e s a la ú l t i m a d o s i s .

[0734]

[0736] 20 T o d o s s u j e t o s f e m e n in o s e n e d a d f é r t i l d e b e n t e n e r u n r e s u l t a d o n e g a t i v o e n la p r u e b a d e e m b a r a z o e n s u e r o e n la s e l e c c ió n y u n r e s u l t a d o n e g a t i v o e n la p r u e b a d e e m b a r a z o e n o r i n a e l d í a - 1.

[0737] L o s s u j e t o s m a s c u l i n o s d e b e n a c e p t a r n o d o n a r e s p e r m a d u r a n t e la d u r a c i ó n d e l e s t u d i o y d u r a n t e a l m e n o s 3 m e s e s d e s p u é s d e la ú l t i m a d o s i s .

[0738] 25

[0739] S o lo P a r t e 3 : e l s u j e t o d e b e e s t a r d i s p u e s t o a s o m e t e r s e a u n a p u n c ió n lu m b a r p a r a la o b t e n c i ó n d e m u e s t r a s d e L C R . S o lo P a r t e 4 : e l s u j e t o d e b e e s t a r d i s p u e s t o y s e r c a p a z d e c o n s u m i r t o d o e l d e s a y u n o r ic o e n g r a s a s e n e l p l a z o d e t i e m p o d e s i g n a d o .

[0740] 30

[0741] Criterios de exclusión:

[0742] S e e x c l u i r á a lo s s u j e t o s q u e c u m p la n c u a l q u i e r a d e lo s s i g u ie n t e s c r i t e r i o s :

[0743] 35 S u je t o s q u e h a y a n p a r t i c i p a d o e n c u a l q u i e r i n v e s t i g a c i ó n c l í n i c a d e f á r m a c o s o d i s p o s i t i v o s e n lo s 60 d í a s a n t e r io r e s a la s e l e c c ió n o q u e p r e v e a n p a r t i c i p a r e n c u a l q u i e r in v e s t i g a c i ó n c l í n i c a d e f á r m a c o s o d i s p o s i t i v o s d u r a n t e la d u r a c i ó n d e e s t e e s t u d io .

[0744] A f e c c i ó n m é d ic a p r e v ia o e n c u r s o ( p o r e j e m p lo , e n f e r m e d a d c o n c o m i t a n t e , a f e c c ió n p s i q u iá t r i c a ) , h i s t o r ia l m é d ic o , 40 h a l la z g o s f í s i c o s q u e , e n o p i n ió n d e l i n v e s t i g a d o r , p o d r í a n a f e c t a r n e g a t i v a m e n t e a la s e g u r i d a d d e l s u j e t o o p o d r í a n p e r j u d i c a r la e v a l u a c i ó n d e lo s r e s u l t a d o s d e l e s t u d io .

[0745] U n e x a m e n n e u r o l ó g i c o g e n e r a l a n o r m a l .

[0746] 45 P r e s e n c ia d e c u a l q u i e r a n o m a l í a c l í n i c a m e n t e s ig n i f i c a t i v a d u r a n t e la s e le c c ió n .

[0747] C u a lq u ie r p r o b l e m a p s i c o ló g i c o o e m o c io n a l , c u a l q u i e r t r a s t o r n o o t e r a p ia r e s u l t a n t e q u e p u e d a i n v a l i d a r e l c o n s e n t i m i e n t o in f o r m a d o o l i m i t a r la c a p a c id a d d e l s u j e t o p a r a c u m p l i r c o n lo s r e q u i s i t o s d e l p r o t o c o lo .

[0748]

[0750] D o n a c ió n d e p l a s m a e n lo s 7 d í a s p r e v io s a la a d m in i s t r a c i ó n . D o n a c ió n o p é r d i d a d e s a n g r e ( e x c lu y e n d o e l v o l u m e n e x t r a í d o e n la s e l e c c ió n o la m e n s t r u a c ió n ) d e 50 m l a 499 m l d e s a n g r e e n lo s 30 d í a s p r e v io s , o m á s d e 499 m l e n 55 lo s 56 d í a s p r e v io s a la a d m in is t r a c i ó n .

[0751] C o n s u m o e x c e s i v o d e a l c o h o l ( c o n s u m o r e g u l a r d e a l c o h o l > 21 u n i d a d e s p o r s e m a n a p a r a lo s s u j e t o s m a s c u l i n o s y > 14 u n i d a d e s p o r s e m a n a p a r a lo s s u j e t o s f e m e n in o s ) e n lo s 6 m e s e s p r e v io s a la s e l e c c ió n . U n a u n i d a d ( 8 g ) e q u i v a l e a 1/2 p i n t a ( 280 m l) d e c e r v e z a , 1 m e d id a ( 25 m l) d e l i c o r o 1 c o p a p e q u e ñ a ( 125 m l) d e v in o .

[0752] 60

[0753] E l s u j e t o e s f u m a d o r o u s a o t r o s p r o d u c t o s q u e c o n t i e n e n n i c o t i n a . L o s e x f u m a d o r e s d e b e n h a b e r d e j a d o d e f u m a r > 3 m e s e s a n t e s d e la s e le c c ió n .

[0754] U n r e s u l t a d o p o s i t i v o e n e l a n á l i s i s d e d r o g a s e n o r in a , e l a n á l i s i s d e c o t i n i n a o la p r u e b a d e a l c o h o l e m i a e n la s e l e c c ió n 65 o e n e l d í a 1 d e c a d a p e r í o d o d e t r a t a m ie n t o .

[0755] Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

[0756] El sujeto ha recibido previamente el Compuesto 1.

[0757] Solo Parte 3: contraindicación para la punción lumbar, por ejemplo, recuento bajo de plaquetas, índice internacional normalizado de tiempo de protrombina (PT-INR) anormal, deformidades espinales u otras afecciones espinales que, a juicio del investigador, impedirían una punción lumbar.

[0758] Duración del tratamiento:

[0759] Parte1: 1día; Parte 2: 14 días (cohortes 2.1 y 2.2) o hasta 21 días (cohortes 2.3 a 2.5); Parte 3: 7 días;Parte 4:1 día;Parte 5:hasta 28 días

[0760] Criterios de evaluación:

[0761] Eficacia:

[0762] Los siguientes parámetros FC se evaluaron siempre que fue posible en la parte del día 1 (dosis única) FC [parte 1 (SAD), Parte 2 (MAD, día 1), parte 4 (FE) y parte 5 (MD28D, día 1)]: C<máx>; la concentración plasmática máxima observada, C<máx>/D; C<máx>normalizada por dosis (solo Parte 1); T<máx>; tiempo para alcanzar C<máx>; ABC<0 -24>(área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 24 horas); ABC<0 -72>(área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 72 horas); ABC<0 -tau>(área bajo la curva de concentración-tiempo dentro del intervalo de administración, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/logarítmico descendente, solo para la Parte 2); ABC<0 -t>(área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo t, donde t es el tiempo de la última concentración medida (o medible) (C<t>), calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/logarítmico descendente (solo Partes 1 y 4); ABC<0 -t>/D (ABC normalizada por dosis desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable, solo Parte 1); ABC<0 -inf>; (área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito, ABC<0 -inf>= ABC<0 -t>+ C<t>/A<z>, donde A<z>es la constante de velocidad de eliminación terminal, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/logarítmico descendente (solo Partes 1 y 4); ABC<0 -inf>/D (ABC normalizada por dosis desde el tiempo cero hasta el infinito, solo en la Parte 1); A<z>(constante de velocidad terminal aparente calculada mediante regresión lineal de la parte lineal terminal de la curva logarítmica de concentración frente al tiempo, solo en las Partes 1 y 4); t<1 /2>(semivida terminal aparente calculada como ln(2)/A<z>, solo en las Partes 1 y 4); Cl/F (aclaramiento corporal total, calculado como dosis/ABC<0 -inf>, solo Partes 1 y 4); y V<z>/F (volumen aparente de distribución, calculado como dosis/(A<z>*ABC<0-int>)).

[0763] Los siguientes parámetros FC se evaluaron siempre que fue posible en los días 14, 21 o 28 (dosis múltiples) FC [Parte 2 (MAD) cohortes 2.1 y 2.2 (día 14), cohortes 2.3 a 2.5 (día 21) y Parte 5 (MAD) cohortes 5.1 a 5.3 (día 28)]: C<máx>(concentración plasmática máxima observada durante un intervalo de administración); T<máx>(tiempo para alcanzar C<máx>durante un intervalo de administración); C<mín>(concentración mínima durante un intervalo de administración); C<med>(concentración media durante un intervalo de administración); ABC<0 -tau>(área bajo la curva de concentración-tiempo dentro del intervalo de administración, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/logarítmico descendente); ABC<0 -tau>/D (ABC<0 -tau>normalizada por dosis); A<z>(constante de velocidad terminal aparente calculada mediante regresión lineal de la parte lineal terminal de la curva logarítmica de concentración frente al tiempo); t<1 /2>(semivida terminal aparente calculada como ln(2)/A<z>); CL/F (aclaramiento corporal total, calculado como dosis/ABC<0 -tau>); V<z>/F (volumen aparente de distribución, calculado como dosis/(A<z>*ABC<0 -tau>)); ABCR<abc>(índice de acumulación basado en ABC<0 -tau>: ABC<0 -tau>en la última dosis*/ABC<0 -tau>en el día 1); y ABCR<cmáx>(índice de acumulación basado en C<m áx>: C<máx>en la última dosis*/C<máx>en el día 1).

[0764] Los siguientes parámetros FC se evaluaron siempre que fue posible para la *Última dosis en el día 14 para la Parte 2 (cohortes 2.1 y 2.2) o el día 21 para la Parte 2 (cohortes 2.3 a 2.5) o el día 28 para la Parte 5 (cohortes 5.1 a 5.3) y el día 7 (dosis múltiples) FC [Parte 3 (día 7)]:

[0765] C<máx>(concentración plasmática máxima observada); T<máx>(tiempo para alcanzar la C<máx>); ABC<0,5-12>(área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0,5 hasta las 12 horas, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/logarítmico descendente); y relación LCR/plasma (relaciones de concentración en el LCR con respecto al plasma (solo Parte 3).

[0766] Seguridad:

[0767] Se definieron los siguientes parámetros como parámetros relacionados con la seguridad y la tolerabilidad:

[0768] Cambio desde el nivel basal hasta cada punto temporal programado hasta el EOS para los signos vitales; cambio desde el nivel basal hasta cada punto temporal programado hasta el EOS para los parámetros del ECG; cambio desde el nivel basal hasta cada punto temporal programado hasta el EOS para las pruebas de laboratorio clínicas; cambios desde el nivel basal en las puntuaciones C-SSRS (solo Parte 2, Parte 3 y Parte 5); acontecimientos adversos (AA) durante el tratamiento hasta el final del estudio; AA durante el tratamiento que condujeron a la interrupción prematura del fármaco del estudio; acontecimientos adversos graves (AAG) durante el tratamiento hasta el EOS; y anomalías en la exploración física.

[0769] Métodos estadísticos:

[0770] Farmacocinética:

[0771] Se proporcionaron listados de sujetos individuales. Se presentaron gráficamente los perfiles medios e individuales de concentración plasmática en función del tiempo para el Compuesto 1 para cada grupo.

[0772] Las variables FC se resumieron utilizando la media aritmética, la desviación estándar, la media geométrica, la mediana, el mínimo, el máximo y el % de CV.

[0773] El logro de condiciones de equilibrio se determinó mediante la inspección visual de las concentraciones plasmáticas mínimas.

[0774] Para evaluar el efecto de los alimentos, se representaron gráficamente los parámetros FC del Compuesto 1 en ayunas (Parte 1) y en situación posprandial (Parte 4), y se prepararon estadísticas descriptivas. Se realizó un análisis estadístico por nivel de dosis en 6 sujetos para el Compuesto 1 usando el tratamiento situación posprandial como prueba (Parte 4) y el tratamiento con la misma dosis en ayunas como referencia (Parte 1).

[0775] Los parámetros FC primarios debían ser C<máx>, ABC<0 -t>y ABC<0 -inf>. Los parámetros farmacocinéticos C<máx>, ABC<0 -t>y ABC<0 -inf>debían transformarse primero en logaritmos naturales, y las medias de estos parámetros transformados en logaritmos debían estimarse mediante el modelo lineal con el tratamiento (Compuesto 1 administrado en situación posprandial con respecto al Compuesto 1 administrado en ayunas) como único factor fijo. La diferencia de estas medias (en escala logarítmica) y su intervalo de confianza (IC) del 90 % se exponenciaron para formar la razón de medias geométricas (GMR) y el IC correspondiente para la relación. Se debía concluir la ausencia de efecto de la comida si todos los resultados del IC del 90 % de las GMR para la C<máx>, el ABC<ü-t>y el ABC<ü-inf>se encontraban dentro del intervalo 80,00 % - 125,00 %.

[0776] Seguridad:

[0777] Todos los parámetros de seguridad se debían resumir por nivel de dosis en las Partes 1 a 5.

[0778] Se debían proporcionar estadísticas resumidas (media, mediana, desviación estándar, mínimo, máximo y número de observaciones disponibles) para las variables demográficas continuas (por ejemplo, edad, altura y peso). Se debían proporcionar listados de los sujetos individuales de datos demográficos.

[0779] Las características demográficas cualitativas (sexo, raza) se debían resumir por recuentos y porcentajes. Otras características basales de los sujetos (por ejemplo, historial médico, hallazgos clínicos de la exploración física, medicación previa y lista de verificación de inclusión/exclusión) solo debían enumerarse.

[0780] Las variables del ECG, las mediciones de los signos vitales y las mediciones de laboratorio debían resumirse en cada momento usando la media, la mediana, la desviación estándar, el mínimo, el máximo, el número de observaciones disponibles y el cambio desde el nivel basal. Los parámetros C-SSRS debían analizarse usando estadísticas descriptivas cuando fuera apropiado. Debían proporcionarse listados de los sujetos individuales de datos de ECG, datos de signos vitales, mediciones de laboratorio y C-SSRS (solo Partes 2, 3 y 5).

[0781] Las distribuciones de estos parámetros debían compararse entre los grupos de tratamiento (en ayunas o en situación posprandial) solo de forma descriptiva. No debía realizarse ninguna inferencia estadística.

[0782] Se podía realizar un análisis Holter/concentración plasmática del Compuesto 1 -efectos QTc, y los resultados se debían proporcionar en un informe separado.

[0783] Resultados del estudio de fase 1

[0784] Los objetivos clave del ensayo de fase 1 con voluntarios sanos eran establecer un intervalo de dosis objetivo del Compuesto 1 para reducir el ARNm y la proteína HTT. El ensayo consistió en cohortes de dosis única ascendente (SAD) y dosis múltiple ascendente (MAD). La dosis en todas las cohortes fue bien tolerada, sin hallazgos relacionados con la seguridad, y mostró un corte y empalme dependiente de la dosis del ARNm de HTT. La duración del estudio para la cohorte MAD fue de mayor duración, lo que permitió una evaluación a más largo plazo del corte y empalme del ARNm deHTTy la reducción de la proteína HTT. La cohorte MAD demostró que el Compuesto 1 presentaba una semivida del fármaco larga, con mantenimiento del corte y empalme hasta 72 horas después de la última dosis.

[0785] El muestreo del LCR permitió la evaluación de la farmacocinética del Compuesto 1 en el LCR, en donde se compararon los niveles del Compuesto 1 en el LCR con los niveles del Compuesto 1 en plasma. Los resultados del estudio de fase 1 demostraron que los niveles del Compuesto 1 en el LCR eran iguales o superiores a los niveles observados en plasma. La parte del efecto de los alimentos permitió la evaluación de la farmacocinética del Compuesto 1 en plasma tras la administración de una dosis única del Compuesto 1 en sujetos sanos.

[0787] Como se muestra en la Figura 9A, la cohorte SAD dio lugar a una disminución dependiente de la dosis del ARNm de HTT en sangre total extraída de voluntarios sanos 24 horas después de que se les administrara placebo, 5 mg, 15 mg, 45 mg, 90 mg o 135 mg del Compuesto 1.

[0789] De manera similar, la cohorte MAD (Figura 9B) también mostró una disminución dependiente de la dosis del ARNm de HTT en sangre total extraída de voluntarios sanos a los que se les administró placebo, 15 mg o 30 mg del Compuesto 1 durante 14 días. A continuación, se evaluó la cantidad de ARNm de HTT mediante RT-PCR 6 horas después de la administración del Compuesto 1 el día 14.

[0791] El nivel objetivo de reducción del 30-50 % se alcanzó con la dosis más baja probada tanto en la cohorte SAD como en la MAD. Se estimó que la semivida del ARNm de HTT era de aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, después de un día, si no se sintetizaba ARNm de HTT, se preveía que la cantidad total de ARNm de HTT fuera aproximadamente el 50 % del nivel basal. La administración del Compuesto 1 en la cohorte SAD inhibió esencialmente toda la síntesis de ARNm de HTTde novo.Por lo tanto, incluso con concentraciones más altas del Compuesto 1, la cantidad total de ARNm de HTT se mantuvo en aproximadamente el 50 % del nivel basal, lo que representa la cantidad de ARNm de HTT sintetizada antes de la administración del Compuesto 1.

[0793] Los resultados de la medición del ARNm de HTT en la sangre total de los sujetos de las cohortes SAD se ilustran en la Figura 14. Los resultados también muestran que el efecto del corte y empalme deHTTdel Compuesto 1 es reversible y persiste durante 72 horas después de la interrupción del tratamiento.

[0795] Los resultados de la medición del ARN de HTT en la sangre total de sujetos humanos a los que se administró un placebo o 15 o 30 mg del Compuesto 1, como se describe en el estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD) anterior, se ilustran en la Figura 15. El corte y empalme de HTT se monitorizó después de la dosis final en el día 14, calculado como el % de HTT restante desde el nivel basal (día 0 previo a la dosis).

[0797] La Figura 10 es una representación a modo de ejemplo de la cinética de degradación del ARNm y la proteína HTT que conduce a niveles de equilibrio de ARN y proteína.

[0799] En las células no tratadas, hay un nivel de equilibrio de ARNm y proteína debido a que la cantidad de ARNm o proteína que se sintetiza coincide con la cantidad que se degrada, de modo que los niveles de ARNm y proteína son los mismos a lo largo del tiempo. La adición del Compuesto 1 desencadena la inclusión del pseudoexón HTT en la transcripción, lo que da lugar a una rápida descomposición del ARNm de HTT y a una reducción del ARNm de HTT hasta ~50 % del nivel basal. La semivida del ARNm de HTT es de aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, un día después del tratamiento farmacológico, la cantidad de ARNm de HTT presente se regula mediante la dosis del Compuesto 1. En este ejemplo, se inhibió ~50 % del ARNm recién sintetizado. Del ARNm de HTT sintetizado antes del tratamiento, aproximadamente el 50 % se degrada después de 24 horas. El nivel de proteína HTT depende de cuánto ARNm se produce. Por lo tanto, una reducción del 50 % provocaría una reducción del 50 % de la proteína HTT. Sin embargo, la proteína HTT tiene una semivida de aproximadamente 5-7 días, por lo que se tarda más tiempo en alcanzar el nuevo nivel de equilibrio. Finalmente, se alcanza un nuevo equilibrio en el que está presente el 50 % del ARNm y el nuevo nivel de proteína ha descendido al 50 % de la cantidad original. Los cambios en los niveles de proteína HTT se evaluaron en la cohorte MAD durante un período de tiempo más largo. En consecuencia, los sujetos sanos fueron tratados durante 21 días antes de medir la cantidad de ARNm y proteína HTT en muestras de sangre tomadas de cada sujeto.

[0801] La Figura 16 muestra los niveles de ARNm y proteína huntingtina medidos en sangre total de la cohorte MAD 2.3 (30 mg administrados durante 21 días con 100 mg LD durante 2 días), como se ha descrito anteriormente, como porcentaje del nivel basal, tras la administración de vehículo o Compuesto 1 a un ser humano, 24 horas después de la última dosis. Los resultados muestran que la reducción del ARNm deHTTalcanzó un equilibrio. Se requirió una administración más prolongada para que los niveles de proteína HTT alcanzaran la reducción máxima en equilibrio. Se prevé que los cambios observados en el ARNm deHTTen sangre darán lugar a disminuciones similares en los niveles de proteína HTT en pacientes con la enfermedad de Huntington cuando se alcance una disminución en equilibrio de HTT con el tiempo con el tratamiento continuado con el Compuesto 1.

[0803] La Figura 11 muestra gráficos que modelan la tasa de degradación del ARNm de HTT (Figura 11 A) y de la proteína HTT (Figura 11B) en función de sus semividas y predicen el tiempo para alcanzar el equilibrio tras el tratamiento con el Compuesto 1 en una dosis diaria de 30 mg. Para el ARNm de HTT, se estimó que la semivida era de aproximadamente 24 horas. El ARNm de HTT alcanza el equilibrio después de aproximadamente 5 días. Para la proteína HTT, se estimó que la semivida era de 5-7 días y, en consecuencia, los niveles en equilibrio de la proteína HTT solo se alcanzarían aproximadamente 6 semanas después del inicio del tratamiento.

[0804] La Figura 12 compara la trayectoria de la disminución del ARNm de HTT (Figura 12A) y de la proteína (Figura 12B) observada en el estudio de dosis múltiples ascendentes con los valores previstos a partir de la semivida del ARNm y la proteína de HTT, como se muestra en la Figura 11. Los resultados muestran que los niveles de ARNm de HTT disminuyeron rápidamente y alcanzaron el equilibrio a aproximadamente 4-5 días de tratamiento. Como se había previsto, la tasa de disminución de la proteína fue mucho más lenta, pero tras 21 días de tratamiento se observó una disminución de aproximadamente el 40 % en la cantidad de proteína HTT. Por lo tanto, se podrían alcanzar niveles en equilibrio equivalentes de ARNm y proteína HTT tras aproximadamente 4-5 semanas desde el inicio del tratamiento. Como se muestra en la Figura 13, el nivel del Compuesto 1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) demostró que el Compuesto 1 atravesaba la barrera hematoencefálica y estaba en correlación directa con el nivel del Compuesto 1 en plasma libre tanto en humanos (Figura 13A) como en primates no humanos (Figura 13B). Los dos sujetos de esta cohorte recibieron una dosis diaria de 30 mg. Por lo tanto, el Compuesto 1 atravesó la barrera hematoencefálica. Los niveles del Compuesto 1 encontrados en el LCR fueron al menos equivalentes o superiores a los niveles observados en el plasma, demostrando así en humanos que el Compuesto 1 no está sujeto a salida.

[0805] En la cohorte de efecto de los alimentos, el Compuesto 1 mostró exposiciones similares independientemente de si los sujetos estaban en ayunas o en situación posprandial.

[0806] En conclusión, el estudio de fase I demostró que el Compuesto 1 penetraba la barrera hematoencefálica y reducía selectivamente el ARNm y la proteína HTT tanto en el SNC como en la periferia de forma dependiente de la dosis. Estos resultados confirman que la exposición al Compuesto 1 en pacientes humanos conduce a una reducción demostrable tanto del ARNm HTT como de la proteína HTT.

[0807] Ejemplo 11: Protocolo del estudio clínico de fase II

[0808] Un estudio de fase II, aleatorizado, controlado con placebo y de determinación de dosis, de 12 semanas, para evaluar la seguridad y la eficacia del Compuesto 1 en sujetos con enfermedad de Huntington.

[0809] Antes del desarrollo de este estudio de fase II, el Compuesto 1 se evaluó exhaustivamente en modelos farmacológicos preclínicos in vivo e in vitro, en un programa toxicológico completo y en un estudio de fase I en curso con voluntarios sanos. En conjunto, los datos resultantes validan que el tratamiento con el Compuesto 1 da lugar a un corte y empalme del pre-ARNm dependiente de la dosis y a una reducción de la transcripción de proteínas, y que el tratamiento con el Compuesto 1 es seguro y bien tolerado en la clínica en dosis únicas de hasta 135 mg y dosis múltiples de hasta 30 mg durante 21 días.

[0810] El presente estudio de doble ciego de 12 semanas permitirá la cuantificación del efecto del Compuesto 1 sobre la reducción de la proteína HTT total (tHTT) en sujetos con EH y la evaluación de la seguridad de dos dosis durante 12 semanas de tratamiento con el Compuesto 1.

[0811] Se seleccionó un diseño de grupos paralelos debido a que permitía la inscripción de pacientes para todos los grupos de tratamiento en el mismo período de tiempo. No se dispone de la evolución temporal en pacientes no tratados de la proteína HTT, el ARNm y otros indicadores de la respuesta al fármaco en la sangre. El uso de un diseño de grupos paralelos con control simultáneo con placebo permite una comparación de evaluación directa para determinar el efecto del tratamiento activo.

[0812] La población de pacientes se seleccionó para reducir la variabilidad en una población de enfermedad por lo demás heterogénea, identificando a los sujetos con enfermedad activa que aún no han experimentado un deterioro funcional. En este estudio, en la aleatorización, los sujetos se inscribirán en el ensayo en función de la longitud de repeticiones CAG y las medidas basales de la prueba de modalidades de símbolos y dígitos (SDMT), la puntuación motora total (TMS), la escala de independencia (IS) y la capacidad funcional total (TFC). Estos factores se usarán para identificar e inscribir a sujetos con enfermedad activa que aún no hayan experimentado un deterioro funcional, lo que puede indicar una progresión de la enfermedad susceptible de intervención. La puntuación del índice pronóstico de la enfermedad de Huntington (IP<eh>) o su versión normalizada (IPN<eh>) puede usarse para predecir la probabilidad de progresión de la EH. La puntuación IPN se calculará en el nivel basal para identificar a los sujetos aptos para participar en el estudio.

[0813] Basándose en la cinética de la reducción de HTT mediada por el Compuesto 1 en humanos, se espera que el grado máximo de reducción de la proteína tHTT en pacientes con EH se alcance entre las 4 y las 6 semanas. La pauta posológica de 12 semanas puede demostrar además que se mantiene una disminución en equilibrio de tHTT a lo largo del tiempo con el tratamiento continuado con el Compuesto 1 en el estudio de fase II, seguido de una extensión abierta de un año. Además de los criterios de valoración principales del cambio de la proteína tHTT desde el nivel basal y la seguridad, el estudio de fase II incluye criterios de valoración de resultados clínicos exploratorios para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la cognición y la función motora de los sujetos, como se mide mediante la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (UHDRS). La UHDRS ha sido ampliamente estudiada y desarrollada para evaluar la progresión de la enfermedad en múltiples ámbitos. El deterioro cognitivo, la pérdida de la función motora y la pérdida acelerada de volumen cerebral en el caudado y el putamen son características clave de este trastorno y tienen un impacto notable en la calidad de vida. La evaluación de cambios motores más sensibles y tempranos mediante dispositivos ponibles también se incluirá en el estudio de fase II como criterio de valoración exploratorio. El estudio de estos criterios de valoración durante 12 semanas proporcionará información sobre la tasa de cambio en estadios tempranos de la enfermedad e identificará mediciones clave que pueden ser indicadores tempranos de la progresión de la EH.

[0815] Evaluación de riesgos/beneficios

[0817] Como se ha descrito, la EH es un trastorno neurodegenerativo que progresa de forma implacable. En las primeras etapas de la enfermedad, los pacientes presentan síntomas sutiles; a medida que la enfermedad avanza, los movimientos de contorsión involuntarios se hacen más pronunciados, las capacidades motoras voluntarias disminuyen y el habla y la deglución se ven cada vez más afectadas, mientras que el comportamiento agresivo y desinhibido se hace más frecuente. La enfermedad avanzada se caracteriza por una grave incapacidad para caminar, hablar, tragar o cuidar de sí mismo, lo que culmina en la necesidad de cuidados a tiempo completo y, en última instancia, en la muerte, normalmente de 15 a 18 años después de la aparición de los síntomas (véase Caron, N, Wright, G y Hayden, M; (2020a), Huntington Disease; Seattle, WA; Universidad de Washington).

[0819] Actualmente no hay intervenciones modificadoras de la enfermedad aprobadas para su uso en la EH y, sin intervención, la población de pacientes que se incluirá en este ensayo se enfrentará a una progresión continua de la enfermedad, a la pérdida de funciones e, inevitablemente, a la muerte. La inexorable progresión de la enfermedad y la mortalidad inevitable de la enfermedad indican que la EH representa una gran necesidad médica no cubierta. Se ha confirmado que la reducción de mHTT es una diana terapéutica importante.

[0821] Como se ha descrito anteriormente, en el estudio de fase 1, múltiples dosis del Compuesto 1 se asociaron con reducciones notables del ARNm y la proteína HTT. El modelo farmacocinético-farmacodinámico (FCFD) basado en los datos provisionales del estudio de fase 1 determinó que las exposiciones a las dosis de 10 mg y 20 mg QD se asociaron con disminuciones en los niveles de ARNm deHTTde longitud completa que se ajustan precisamente al intervalo objetivo medio establecido del 30 % al 50 % para la reducción de la proteína HTT. Por lo tanto, se prevé que las dosis de 10 mg y 20 mg QD se asocien con beneficios terapéuticos y con la eventual ralentización de la progresión de la enfermedad en este estudio de fase II.

[0823] Los resultados del estudio de fase I proporcionaron pruebas de la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 en dosis únicas que oscilaban de 5 mg a 135 mg y en dosis múltiples de 15 mg a 30 mg durante duraciones de hasta 21 días. En este estudio, el Compuesto 1 fue seguro y, en general, bien tolerado. Tanto en la parte de dosis única ascendente (SAD) como en la de dosis múltiples ascendentes (MAD) del estudio de fase 1, la incidencia global de AA fue comparable entre los sujetos que recibieron placebo y los que recibieron el Compuesto 1. No se produjeron acontecimientos considerados toxicidades limitantes de la dosis, y todos los acontecimientos adversos (AA) se resolvieron en la fecha de corte del análisis provisional. Tampoco hubo anomalías de laboratorio clínicamente significativas ni en los resultados de los electrocardiogramas (ECG) a ninguna dosis en ninguna de las partes del estudio.

[0825] El estudio de fase 1 tendrá un Comité de Monitorización de Datos y Seguridad (DSMB) que supervisará de cerca la seguridad de los sujetos. Basándose en los datos preclínicos y clínicos hasta la fecha, el Compuesto 1 tiene un perfil de riesgos/beneficios favorable en sujetos con EH.

[0827] Objetivos principales del estudio:

[0829] Evaluar la seguridad y los efectos farmacodinámicos de 2 regímenes de tratamiento con el Compuesto 1 y placebo en sujetos con enfermedad de Huntington (EH), como se evalúa por: (i) la aparición de acontecimientos adversos durante el tratamiento (TEAE) y anomalías en los valores de laboratorio, el electrocardiograma (ECG), los signos vitales, el examen ocular con lámpara de hendidura y la exploración física; y (ii) la reducción de los niveles totales de proteína huntingtina (HTT) en sangre. Este aspecto tiene por objeto demostrar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacología del Compuesto 1 y la reducción del ARNm de HTT y la proteína HTT en pacientes con EH.

[0831] Objetivos secundarios del estudio:

[0833] (i) Determinar el efecto del Compuesto 1 sobre el ARNm deHTTen sangre y la proteína mHTT en el líquido cefalorraquídeo (LCR); y (ii) la reducción de los niveles de proteína huntingtina mutante (mHTT) en sangre. Este aspecto tiene por objeto demostrar el efecto del Compuesto 1 sobre los biomarcadores basados en sangre, basados en LCR y radiográficos de la enfermedad de Huntington.

[0834] Objetivos del estudio exploratorio:

[0835] (i) Evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre el cambio en el volumen total del cerebro, el caudado y el putamen mediante imágenes por resonancia magnética volumétrica (IRMv); (ii) evaluar el efecto del cambio en el volumen ventricular mediante IRMv; (iii) evaluar el efecto del Compuesto 1 en las concentraciones plasmáticas y del LCR de la proteína cadena ligera de neurofilamentos (NfL); (iv) evaluar el cambio tras 12 semanas de tratamiento en las escalas pertinentes, lo que incluirá una evaluación usando la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) y cada uno de sus subcomponentes, incluidos (a) la prueba de modalidades de dígitos y símbolos (SDMT), (b) la puntuación motora total (TMS), (c) la escala de independencia, (d) la capacidad funcional total (TFC); (e) la evaluación de la marcha y la motricidad mediante un acelerómetro ponible; (f) la impresión clínica global del cambio (CGI-C); y (g) el cuestionario sobre la calidad de vida en la enfermedad de Huntington (HDQoL).

[0836] Objetivo farmacocinético:

[0837] Evaluar la concentración del Compuesto 1 en sujetos con EH.

[0838] Criterios clínicos de valoración:

[0839] Criterios de valoración primarios de seguridad:

[0840] Evaluar el perfil de seguridad caracterizado por los TEAE, anomalías de laboratorio, ECG, signos vitales, examen ocular con lámpara de hendidura y exploración física.

[0841] Criterio de valoración primario de eficacia:

[0842] Cambio desde el nivel basal en la proteína HTT total en sangre en la visita 5.

[0843] Criterios de valoración de biomarcadores:

[0844] (i) Porcentaje de reducción de la proteína HTT en el LCR; (ii) cambios en la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma y LCR; y (iii) cambio en el volumen del caudado, el putamen y los ventrículos en las imágenes de IRM volumétrica.

[0845] Criterios de valoración secundarios:

[0846] (i) Cambio desde el nivel basal en el ARNm deHTTen sangre en las visitas 3, 4 y 5; (ii) cambio desde el nivel basal en mHTT en LCR en la visita 5; y (iii) cambio desde el nivel basal en la proteína mHTT en sangre en la visita 5.Criterios de valoración exploratorios:

[0847] (i) Cambio desde el nivel basal en el volumen total del cerebro, el caudado, el putamen y los ventrículos (como se evalúa por IRMv); (ii) cambio desde el nivel basal en las concentraciones plasmáticas y del LCR de la proteína NfL; (iii) cambio desde el nivel basal en las puntuaciones de la UHDRS para cada subescala, incluidas SDMT, TMS, la escala de independencia y la TFC; (iv) cambio desde el nivel basal en la UHDRS total; (v) cambio desde el nivel basal en la evaluación con acelerómetro ponible de la marcha y la función motora; (vi) evaluación del cambio mediante CGI-C; y (vii) cambio desde el nivel basal en el cuestionario HDQoL.

[0848] Criterio de valoración farmacocinético

[0849] (i) Concentración plasmática mínima (C<mín>) y relación de acumulación de plasma del Compuesto 1 en las visitas 3, 4 y 5; y (i) relación de acumulación del Compuesto 1 en el LCR en la visita 5.

[0850] Criterios de valoración de biomarcadores:

[0851] (i) Porcentaje de reducción de la proteína HTT en el LCR; (ii) cambios en la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma y LCR; y (iii) cambio en el volumen del caudado, el putamen y los ventrículos en las imágenes de IRM volumétrica.

[0852] Diseño/metodología del estudio:

[0853] El estudio de fase II es un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de brazos paralelos y de determinación de dosis para evaluar la seguridad y la eficacia de 10 y 20 mg del Compuesto 1 y determinar el efecto reductor de la proteína HTT de estas dosis tras 12 semanas de tratamiento en sujetos con EH.

[0854] Las personas que firmen el consentimiento informado se someterán a una selección para determinar su idoneidad para el estudio. En la selección, el investigador confirmará el estado de mutación genética de los posibles sujetos (ya sea mediante secuenciación genética histórica o mediante una evaluación de secuenciación genética durante el estudio) y se someterán a una evaluación adicional para confirmar que cumplen los criterios de inclusión. Los sujetos que cumplan todos los criterios de inclusión en la selección se someterán a evaluaciones basales y serán aleatorizados a 10 o 20 mg del fármaco del estudio o un placebo en una aleatorización 1:1:1 durante un total de 12 semanas de tratamiento (más o menos las ventanas de visita). Una vez asignado el tratamiento, los sujetos tomarán su dosis asignada del medicamento del estudio, una vez al día, por la mañana, al menos 2 horas antes de su primera comida del día. Se pedirá a los sujetos que regresen a la clínica cada 28 días después de la aleatorización (aproximadamente los días 29, 57 y 85) o que reciban servicios de atención domiciliaria en lugar de visitas presenciales para someterse a las evaluaciones del estudio. El día 85, los sujetos tomarán su dosis final del medicamento del estudio y completarán las evaluaciones del fin de estudio. Habrá una visita de seguimiento de seguridad el día 113 por teléfono/telesalud para recopilar los AA.

[0856] Justificación del tamaño de la muestra:

[0858] El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el cambio medio desde el nivel basal de la proteína HTT total en sangre en la visita 5 (criterio de valoración principal). Usando un tamaño del efecto de 0,85 (es decir, la magnitud de la diferencia del tratamiento es del 85 % de una desviación estándar), para alcanzar una potencia del 90 % con un nivel alfa bilateral de 0,05 se necesitarían 31 sujetos. Suponiendo una tasa de abandono del 10 %, se aleatorizarán aproximadamente 35 sujetos a cada dosis.

[0860] Número previsto de pacientes:

[0862] Se inscribirán aproximadamente 200 sujetos masculinos y femeninos adultos.

[0864] Criterios de inclusión:

[0866] Los individuos idóneos para participar en este estudio son aquellas que cumplen todos los criterios de inclusión siguientes: (i) pacientes masculinos o femeninos ambulatorios de 25 años o más, ambos inclusive; (ii) el sujeto (o su representante legalmente autorizado) está dispuesto y con capacidad para dar su consentimiento informado y cumplir con todos los requisitos del protocolo; (iii) diagnóstico de EH confirmado genéticamente con una longitud de repetición de citosina-adenina-guanina (CAG) de 42 a 50, ambos inclusive; (iv) una puntuación de 100 en la escala de independencia de la UHDRS; (v) una puntuación de 13 en la TFC; (vi) un índice pronóstico normalizado para la EH de entre 0,18 y 4,93, ambos inclusive; (vii) mujeres en edad fértil (WOCBP): deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la administración de la dosis y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de la medicación del estudio.

[0868] Las WOCBP se definen como mujeres fértiles, desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que sean estériles de forma permanente. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel elevado de hormona folículoestimulante (FSH) en el intervalo posmenopáusico puede usarse para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces se definen como aquellos que pueden alcanzar una tasa de fracaso inferior al 1 % al año cuando se usan de forma constante y correcta, e incluyen los seleccionados de (a) anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) asociados a la inhibición de la ovulación, incluidos los anticonceptivos que se administran por vía oral (las WOCBP que usen anticonceptivos orales deben haber tomado la misma píldora de forma estable durante un mínimo de 3 meses antes de la selección), intravaginalmente o por vía transdérmica; (b) anticonceptivos hormonales que solo contienen progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación, incluidos los anticonceptivos que se administran por vía oral (las WOCBP que usen anticonceptivos orales deben haber tomado la misma píldora de forma estable durante un mínimo de 3 meses antes de la selección), inyectables, implantables, dispositivos intrauterinos o sistemas intrauterinos de liberación de hormonas; o (c) anticonceptivos asociados con la oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual.

[0870] (viii) Los hombres sexualmente activos y fértiles deben usar preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, y no deben engendrar hijos ni donar esperma durante este período. Los hombres vasectomizados también deben usar preservativo para evitar la posible transmisión del fármaco a través del líquido seminal.

[0872] Criterios principales de exclusión:

[0874] Los individuos no son idóneos para participar en este estudio si cumplen o han cumplido alguno de los siguientes criterios de exclusión: (i) incapacidad o falta de voluntad para tragar comprimidos orales; (ii) haber recibido un agente experimental en los 90 días o 5 semividas anteriores a la selección o en cualquier momento durante la duración de este estudio, incluidos los agentes experimentales específicos para la EH dirigidos al ARN o al ADN, tales como los oligonucleótidos antisentido, el trasplante de células o cualquier otra cirugía cerebral experimental; (iii) cualquier historial de exposición a terapia génica para el tratamiento de la EH; (iv) participación en un ensayo de investigación o paradigma de investigación (como ejercicio/actividad física, terapia cognitiva, estimulación cerebral, etc.) en los 90 días previos a la selección o en cualquier momento durante la duración de este estudio; (v) presencia de un dispositivo implantado de estimulación cerebral profunda; (vi) antecedentes familiares de cataratas de aparición temprana o presencia de cataratas en el nivel basal usando un examen del sistema de clasificación de cataratas (Sistema de Clasificación de Opacidades del Cristalino III); (vii) patología cerebral y espinal que pueda interferir con la homeostasis y la circulación del LCR, aumento de la presión intracraneal (incluida la presencia de una derivación para el drenaje del LCR o un catéter del SNC implantado), malformaciones y/o tumores; (viii) hospitalización por cualquier procedimiento médico o quirúrgico importante que implique anestesia general en las 12 semanas anteriores a la selección o previsto durante el estudio; (ix) riesgo significativo de suicidio según la escala de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) con una calificación de riesgo moderado o una puntuación superior; (x) riesgo de episodio depresivo mayor, psicosis, estado de confusión o comportamiento violento según la evaluación del investigador; (xi) cualquier historial médico de enfermedad cerebral o espinal que pudiera interferir en el proceso de punción lumbar o en las evaluaciones de seguridad; (xii) antecedentes de neoplasia maligna en cualquier sistema orgánico (excepto carcinoma basocelular localizado de la piel o cáncer cervical in situ), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis; (xiii) cualquier antecedente médico o afección que pudiera interferir en la capacidad de completar las evaluaciones especificadas en el protocolo (por ejemplo, derivación implantada, afecciones que impidan las IRM); (xiv) uso de antidepresivos o benzodiacepinas, a menos que se haya recibido una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección y con una pauta posológica que no se prevea que cambie durante el estudio; (xvi) antecedentes de consumo de drogas o alcohol en la categoría de alto riesgo según la Organización Mundial de la Salud durante una duración de 1 mes o más, según la evaluación del investigador; (xvii) afección médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente a la seguridad del sujeto o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio; (xviii) insuficiencia renal significativa actual definida como una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min en la selección; (xvix) insuficiencia hepática actual que da lugar a una elevación de las pruebas de función hepática (aspartato transaminasa, alanina transaminasa, alanina fosfatasa) tres veces superior al límite superior de la normalidad en la selección; (xx) embarazo, intención de quedarse embarazada durante el transcurso del ensayo o lactancia materna actual; (xxi) uso de medicamentos que sean inhibidores moderados o fuertes del CYP3A4 en la semana previa a la selección o medicamentos que sean inductores moderados o fuertes del CYP3A4 en las 2 semanas previas a la selección, o uso previsto de medicamentos inhibidores o inductores moderados o fuertes del CYP3A4 durante el período de estudio.

[0876] Producto en investigación y de referencia, dosis y modo de administración:

[0878] Los comprimidos del Compuesto 1 se administrarán por vía oral una vez al día. Los dos grupos de dosis del producto en investigación serán de 10 mg durante 12 semanas y de 20 mg durante 12 semanas.

[0880] El Compuesto 1, producto en investigación activo, y los comprimidos del producto de referencia placebo equivalente se administrarán por vía oral una vez al día. El Compuesto 1, producto en investigación, es una forma de administración en comprimido recubierto con película para administración por vía oral. Los comprimidos recubiertos redondos, de color blanco a blanquecino, se suministrarán en 2 concentraciones de comprimidos de 10 mg y 20 mg, cada uno de los cuales contiene el principio activo del Compuesto 1 y excipientes seleccionados de celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, povidona K30, croscarmelosa sódica, poloxámero 407 y estearato de magnesio. Los comprimidos de 10 mg y 20 mg se suministrarán en 2 tamaños diferentes. El comprimido placebo contiene los mismos excipientes farmacopeicos y se fabrica en los mismos tamaños y con el mismo aspecto que los comprimidos de 10 mg y 20 mg del Compuesto 1.

[0882] Las pruebas de la seguridad de las dosis seleccionadas se proporcionan por el estudio de fase 1 en curso y los resultados del programa toxicológico preclínico exhaustivo realizado hasta la fecha. En el estudio de fase 1, las dosis únicas que oscilan de 5 mg a 135 mg y las dosis múltiples de 15 mg y 30 mg durante 14 días sido seguras y, en general, bien toleradas.

[0884] El objetivo de una reducción del 30 % al 50 % en el mHTT es el intervalo asociado con la disminución de la patología y el beneficio terapéutico previsto en los pacientes. En el estudio de fase 1, el corte y empalme del pre-ARNm del HTT mediado por el Compuesto 1 fue dependiente de la dosis en todas las cohortes, tanto en la parte SAD como en la MAD del estudio. Se observaron reducciones medias en los niveles de ARNm de HTT de longitud completa del 40 % y el 60 % tras 14 días de tratamiento con el Compuesto 1 a 15 mg y 30 mg, respectivamente. Basándose en estos datos clínicos, se usó un modelo compartimental FC-FD para simular el porcentaje de reducción del ARNm (y, por lo tanto, la magnitud prevista de la reducción de la proteína HTT) en posibles dosis clínicas adicionales.

[0886] A las dosis seleccionadas de 10 mg QD y 20 mg QD, las reducciones porcentuales previstos del ARNm deHTTde longitud completa se encuentran dentro del intervalo objetivo de reducción del 30 al 50 % con respecto al valor inicial.

[0887] Los datos preclínicos en un modelo de ratón transgénico con cromosoma artificial bacteriano de la EH mostraron una fuerte correlación entre los niveles de corte y empalme del pre-ARNm deHTTy el grado de reducción de la proteína tras la administración del Compuesto 1. Por lo tanto, se prevé que los cambios preclínicos observados en el ARNm de laHTTden lugar a reducciones similares en los niveles de proteína HTT en pacientes con EH. Así pues, basándose en la totalidad de los datos de seguridad clínicos y preclínicos disponibles hasta la fecha, y en la reducción prevista del ARNm y la proteína HTT derivada de los datos clínicos y los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos, se espera que las dosis de 10 mg y 20 mg sean seguras, bien toleradas y beneficiosas para los sujetos con EH.

[0889] Producto de referencia, dosis y modo de administración:

[0891] Se administrarán comprimidos de placebo equivalentes por vía oral QD.

[0893] Criterios de seguridad:

[0895] Las evaluaciones de seguridad incluirán los TEAE observados, los análisis clínicos, los signos vitales, el ECG, el C-SSRS, el examen ocular con lámpara de hendidura y la exploración física.

[0897] Criterios de eficacia:

[0899] La evaluación de la eficacia incluirá el análisis de: (i) la proteína HTT en sangre y la NfL en el LCR, (ii) la UHDRS, (iii) la CGI-C, (iv) el acelerómetro ponible para la función motora y (v) las neuroimágenes (IRMv).

[0901] Criterios de enriquecimiento

[0903] El enriquecimiento se define como el uso prospectivo de cualquier característica del paciente para seleccionar una población de estudio en la que la detección del efecto de un fármaco (si realmente existe) sea más probable que en una población no seleccionada. Debido a la población sumamente variable de pacientes con EH, la estrategia de enriquecimiento para este estudio de fase II tiene por objeto seleccionar a sujetos que hayan conservado la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria, el trabajo, las finanzas y el autocuidado, pero que hayan reducido su rendimiento en las pruebas motoras y cognitivas y se prevea que experimenten un impacto funcional en las actividades de la vida diaria en un plazo de 3 años. La TMS y la SDMT de la UHDRS se evaluarán en la selección (junto con la longitud de repeticiones CAG y la edad) y se usarán para identificar a esta población mediante un índice pronóstico de la EH validado para pacientes con EH premanifiesta.

[0905] El índice pronóstico de la enfermedad de Huntington (IP<eh>) o su versión normalizada (IPN<eh>) pueden usarse para predecir la probabilidad de progresión de la EH, indicando las puntuaciones más altas un mayor riesgo de deterioro funcional. Las curvas de supervivencia de la historia natural generadas utilizando el IP<eh>muestran la trayectoria de la enfermedad en pacientes con una puntuación IP<eh>concreta. La puntuación IPN<eh>permite a los investigadores predecir la progresión de la enfermedad en una población estudiada con un alto grado de certeza. Históricamente, la progresión de la enfermedad se indexaba comúnmente mediante el producto CAG-edad (CAP), que es un tipo de puntuación de carga de la edad y la expansión CAG que tiene varias variantes. Cuando el CAP se complementa con la TMS y la SDMT de la UHDRS, aumenta la probabilidad predictiva de progresión de la EH. Usando estos criterios de enriquecimiento, se puede identificar un grupo de sujetos con EH y sin deterioro funcional (medido mediante la TFC y la IS) y se pueden medir los cambios en los niveles de HTT en sangre después del tratamiento. Es probable que este grupo experimente un deterioro sin tratamiento para reducir la HTT, ya que se ha observado que las primeras etapas de la EH se caracterizan por un aumento de los niveles de mHTT en el LCR en comparación con los controles.

[0906] En el nivel basal de este estudio, se evaluará la función cognitiva y motora de los sujetos mediante las puntuaciones SDMT y TMS, respectivamente. Los sujetos inscritos no presentarán deterioro funcional según la evaluación de TFC e IS. Los sujetos se incluirán en el estudio en función del cálculo de las puntuaciones IPN<eh>calculadas por el IRT antes de la aleatorización. Los sujetos con puntuaciones IPN<eh>basales entre 0,18 y 4,93, ambos inclusive, serán idóneos para participar en el ensayo. Se utilizará la siguiente fórmula para calcular la puntuación IPN<eh>:

[0908] IP EH= 51 x (T M S ) ( -34 ) x S D M T 7 x (e d a d ) x (C A G -34 )

[0910] La puntuación IP<eh>se convierte en una puntuación normalizada usando la siguiente conversión:

[0912] IPN<eh>= (IP<eh>-883)/1044

[0914] Se utilizó la base de datos ENROLL HD (actualización periódica de datos 5) para identificar el intervalo de puntuaciones IPN<eh>de 0,18 a 4,93 para su inclusión en el estudio.

[0916] Farmacocinética:

[0917] La evaluación farmacocinética incluirá la C<mínima>en plasma (en las visitas 3, 4 y 5). Se calculará y comunicará la tasa de acumulación en plasma (visitas 3, 4 y 5) y LCR (visita 5).

[0919] Métodos estadísticos:

[0921] Se usará un modelo de análisis de medidas repetidas (repetición en la visita) para comparar cada dosis con el placebo para la proteína HTT total en sangre. El modelo incluirá la dosis, la visita, la interacción entre la dosis y la visita y el nivel basal. Se proporcionarán los valores de p nominales y el intervalo de confianza del 95 % para cada comparación por pares en la visita 5 (activo frente a placebo). El modelo incluirá el IPN<eh>como factor de estratificación. Se usará el mismo análisis usado para la proteína HTT en sangre para el ARNm deHTTen sangre. Se explorarán las relaciones dosis-respuesta. Las características demográficas y basales, la disposición, la seguridad y los criterios de valoración de la eficacia se resumirán de forma descriptiva por grupo de dosis. Se aplicarán modelos estadísticos para comprender la relación entre la UHDRS y sus componentes con las evaluaciones de sangre y LCR.

[0923] Resultados del estudio de fase II

[0925] El objetivo principal del estudio de fase IIa, aleatorizado, controlado con placebo y de determinación de dosis, de 12 semanas de duración, es evaluar la seguridad y los efectos farmacodinámicos de dos pautas de tratamiento con el Compuesto 1 y placebo en sujetos con enfermedad de Huntington. El objetivo principal evalúa la aparición de acontecimientos adversos durante el tratamiento (TEAE); anomalías en los valores de laboratorio, electrocardiograma (ECG), signos vitales, examen ocular con lámpara de hendidura y exploración física; y la reducción de los niveles totales de proteína huntingtina (HTT) en sangre.

[0927] Los objetivos secundarios del estudio determinan el efecto del Compuesto 1 sobre el ARNm de laHTTen sangre y la proteína mHTT en el líquido cefalorraquídeo (LCR); y la reducción de los niveles de proteína huntingtina mutante (mHTT) en sangre.

[0929] Los objetivos exploratorios del estudio evalúan el efecto del Compuesto 1 sobre el cambio en el volumen total del cerebro, el caudado y el putamen mediante imágenes por resonancia magnética volumétrica (IRMv); evalúan el efecto del cambio en el volumen ventricular mediante IRMv; evalúan el efecto del Compuesto 1 sobre las concentraciones plasmáticas y del LCR de la proteína de cadena ligera de neurofilamentos (NfL); evalúan el cambio tras 12 semanas de tratamiento en escalas relevantes, lo que incluirá una evaluación usando la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (UHDRS) y cada uno de sus subcomponentes. Los subcomponentes de la UHDRS se usan para evaluar la eficacia cualitativa, incluyendo: (a) la prueba de modalidades de símbolos y dígitos (SDMT), (b) la puntuación motora total (TMS), (c) la escala de independencia; (d) la capacidad funcional total (TFC); (e) evaluación de la marcha y la motricidad mediante un acelerómetro ponible; (f) impresión clínica global del cambio (CGI-C); y (g) cuestionario sobre la calidad de vida en la enfermedad de Huntington (HDQoL).

[0931] Los objetivos farmacocinéticos del estudio evalúan la concentración del Compuesto 1 en sujetos con EH.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1.Un comprimido que comprende, como principio activo, 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol (en adelante, Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 1 está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 30%en peso del peso total del comprimido, un excipiente intragranular y un excipiente extragranular; en donde el excipiente intragranular comprende celulosa microcristalina y un diluyente; en donde la proporción entre celulosa microcristalina y diluyente es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4 y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 % en peso del peso total del comprimido; en donde el disgregante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 % del peso total del comprimido; en donde la povidona está presente en una cantidad del 1 % a aproximadamente el 5 % en peso del peso total del comprimido; y en donde el excipiente extragranular comprende una cantidad adicional del diluyente y una cantidad adicional del disgregante.

2.El comprimido de la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1 está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 % del peso total del comprimido; o

en donde el Compuesto 1 es aproximadamente el 10 % del peso total del comprimido; o

en donde la proporción entre celulosa microcristalina y diluyente en el excipiente intragranular es de aproximadamente 1:2.

3.El comprimido de la reivindicación 1, en donde la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido es de aproximadamente 1 mg a 200 mg, preferiblemente la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido es de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg, más preferiblemente la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, y más preferiblemente la cantidad de Compuesto 1 en el comprimido es de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg.

4.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el diluyente es lactosa monohidratada.

5.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el diluyente extragranular está presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 % del peso total del comprimido.

6.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde al menos uno del excipiente extragranular y el excipiente intragranular comprende además un tensioactivo, y en donde el tensioactivo es preferiblemente un poloxámero.

7.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el disgregante es croscarmelosa sódica.

8.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el excipiente extragranular comprende además un lubricante, y en donde el lubricante es preferiblemente estearato de magnesio; o

en donde el excipiente extragranular comprende además un deslizante, y en donde el deslizante es preferiblemente dióxido de silicio coloidal.

9.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el peso del excipiente extragranular es de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 % en peso del peso total del comprimido.

10.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde los excipientes intragranulares se han granulado en húmedo.

11.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el Compuesto 1 está presente en una cantidad del 10 % en peso del comprimido, el excipiente intragranular comprende celulosa microcristalina y lactosa monohidratada en una proporción de aproximadamente 1:2 y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % en peso del comprimido, el disgregante en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 % en peso del comprimido, y la povidona en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso del comprimido, en donde el excipiente extragranular comprende lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 25 % en peso del comprimido, el disgregante en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso del comprimido, y el poloxámero en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso del comprimido.

12.El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el excipiente extragranular comprende además dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 1 % en peso del comprimido.

13. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el excipiente extragranular comprende además estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso del comprimido.

14.Un método para fabricar el comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende granular en húmedo los excipientes extragranulares, secar la mezcla intragranular resultante, mezclar el excipiente extragranular con el excipiente intragranular, comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido y, opcionalmente, recubrir el comprimido resultante con una película.

15.Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un método de tratamiento o mejora de la enfermedad de Huntington en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende la administración por vía oral al sujeto del comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y preferiblemente en donde el comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en un intervalo de 1 mg a 200 mg, más preferiblemente el comprimido contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en un intervalo de 1 mg a 100 mg, más preferiblemente el comprimido contiene 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg o 200 mg del Compuesto 1, y más preferiblemente, el comprimido contiene 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 100 mg del Compuesto 1.