ES3048084T3

ES3048084T3 - Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders

Info

Publication number: ES3048084T3
Application number: ES21807941T
Authority: ES
Inventors: Jay Copeland Strum
Original assignee: Pharmacosmos Holding AS
Current assignee: Pharmacosmos Holding AS
Priority date: 2020-05-19
Filing date: 2021-05-18
Publication date: 2025-12-09
Anticipated expiration: 2041-05-18
Also published as: JP2023528257A; JP7853532B2; ZA202212019B; CN120865218A; US12565502B2; CN115698014A; US20240150369A1; MX2025014135A; IL298294B1; IL323777A; EP4153597A1; EP4652997A2; US11643416B2; EP4153597A4; WO2021236650A1; CA3173678A1; US20220306644A1; AU2021273744A1; HRP20251397T1; PL4153597T3

Abstract

Esta invención se encuentra en el área de compuestos inhibidores del ciclo celular para el tratamiento de trastornos que involucran proliferación celular anormal, e incluye inhibidores selectivos de CDK2 para terapia médica y sus sales y composiciones farmacéuticamente aceptables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos inhibidores de cinasas dependientes de ciclina para el tratamiento de trastornos médicos

[0003] Campo de la invención

[0004] Esta invención está en el área de los compuestos a base de pirimidina de fórmula (III) para su uso en el tratamiento de trastornos que implican una proliferación celular anormal, incluyendo el tratamiento de cánceres y tumores.Antecedentes

[0005] En tejido normal, la proliferación celular generalmente se restringe a células que son necesarias para reponer el tejido. Una vez que las células se han diferenciado terminalmente, tienen una función especializada y ya no se dividen. La mayoría de los tejidos están formados por células que no se dividen. Por lo tanto, la proliferación celular normal está estrechamente controlada para garantizar que sólo se dividen las células necesarias. También existe un cuidadoso equilibrio entre la división celular y la muerte celular programada (apoptosis).

[0006] La división celular, en ocasiones denominada ciclo celular, tiene cuatro fases: fase G<1>(síntesis de diversas enzimas necesarias para la replicación del ADN), fase S (replicación del ADN que produce dos juegos idénticos de cromosomas), fase G<2>(síntesis de proteínas significativas, incluyendo la producción de microtúbulos) y fase M (división nuclear, división citoplasmática y formación de una nueva membrana celular). La división celular también incluye un complejo sistema de redes de señalización celular que permiten a las células interpretar la información procedente de numerosas señales extracelulares, incluyendo a través de proteínas receptoras, factores inflamatorios y señales proapoptóticas y anti-apoptóticas. Las señales disfuncionales incluyen las procedentes de mutaciones genéticas, infección, exposición a factores medioambientales, incluyendo toxinas, estrés del sistema, trastornos autoinmunitarios e inflamación.

[0007] Cuando el proceso de proliferación celular se vuelve disfuncional pueden producirse una serie de trastornos, incluyendo crecimientos benignos, neoplasias, tumorigénesis, carcinogénesis, trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, rechazo de injerto contra hospedador y trastornos fibróticos.

[0008] Se han desarrollado varios agentes antineoplásicos de amplio espectro. Los fármacos citoesqueléticos como el paclitaxel se dirigen a la tubulina para detener la división celular mitótica y se usan para tratar una diversidad de cánceres, incluyendo tumores de ovario, de mama de pulmón, pancreáticos y de testículo (véase, por ejemplo, Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4: 253-265). Los fármacos a base de organometálicos, tales como el cisplatino, se han utilizado para tratar linfomas, sarcomas, tumores de células germinales y algunos carcinomas, incluyendo el de vejiga, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de ovario. El cisplatino tiene la capacidad de unirse a bases nitrogenadas y provocar un extenso entrecruzamiento del ADN que, en última instancia, conduce a la apoptosis (véase, por ejemplo, Siddick, Oncogene (2003) 22: 7265-7279). También se han utilizado ampliamente en la clínica agentes intercalantes y alquilantes para el tratamiento de diversas neoplasias, sin embargo, la toxicidad global asociada a estos fármacos representa una preocupación crítica para los pacientes que requieren una terapia a largo plazo. Palbociclib (PD-033299; Ibrance) es comercializado por Pfizer para el tratamiento del cáncer de mama negativo para HER2 y positivo para estrógeno en combinación con letrozol. El compuesto inhibe CDK4 y CDK6. La estructura del palbociclib es:

[0011]

[0014] Abemaciclib (LY2835219) es un inhibidor de las CDK 4/6 actualmente en fase de ensayo clínico en seres humanos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Se encuentra en un ensayo de fase III para el carcinoma de pulmón no microcítico en estadio IV; en combinación con Fulvestrant para mujeres con cáncer de mama; y con anastrozol o letrozol para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama. La estructura del abemaciclib es:

[0015]

[0018] Ribociclib (Lee011; Kisqali), es un inhibidor de CDK 4/6 aprobado para su uso en combinación con un inhibidor de aromatasa para tratar algunos cánceres de mama metastásicos, y está en ensayos clínicos para el tratamiento de algunos otros tumores. La estructura del ribociclib es:

[0021]

[0024] Lerociclib es un inhibidor selectivo de CDK4/6 oral en desarrollo clínico por G1 Therapeutics para su uso en combinación con otras terapias dirigidas en múltiples indicaciones oncológicas. Lerociclib se está evaluando actualmente en dos ensayos clínicos de fase 1/2: un ensayo en combinación con fulvestrant (Faslodex<®>) para pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y negativos para HER2 (ER+, HER2-) (NCT02983071) y un ensayo en combinación con osmirtinib (Tagrisso<®>) en cáncer de pulmón no microcítico EGFRm. El lerociclib tiene la estructura:

[0027]

[0030] Trilaciclib es un inhibidor selectivo de CDK4/6 en desarrollo clínico por G1 Therapeutics para su uso como terapia de mieloconservación de primera clase diseñada para mejorar los resultados de los pacientes que reciben quimioterapia mediante la conservación de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) y la función del sistema inmunitario. Trilaciclib es un inhibidor de CDK4/6 intravenoso de acción corta que se administra antes de la quimioterapia y actualmente se está evaluando en cuatro ensayos clínicos aleatorizados de fase 2, incluso en ensayos de primera línea de CPCP en combinación con una pauta de quimioterapia de etopósido y carboplatino (NCT02499770); y en el ensayo de CPCP de primera línea en combinación con la misma pauta de quimioterapia y el inhibidor de punto de control Tecentriq<®>(atezolizumab). El trilaciclib tiene la estructura:

[0033]

[0034] Se han desarrollado diversos otros agentes a base de pirimidinas para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Las Patentes de los EE. UU. N.º 8.822.683; 8.598.197; 8.598.186; 8.691.830; 8.829.102; 9.102.682; 9.260.442; 9.481.691; 9.499.564; 9.957.276; 10.189.849; 10.189.850; y 10.189.851; presentadas por Tavares y Strum y asignadas a G1 Therapeutics describen una clase de inhibidores de cinasas dependientes de ciclina N-(heteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina que incluyen los de la fórmula (con las variables definidas en la misma):

[0037]

[0040] Las Patentes de los EE.UU. N.º 9.464.092; 9.487.530; 9.527.857; 10.076.523; 10.085.992; y 10.434.104, también asignados a G1 Therapeutics, describen el uso de los agentes a base de pirimidina anteriores en el tratamiento del cáncer.

[0042] El documento WO 2013/148748 (U.S.S.N.61/617.657) titulado "Inhibidores de cinasas de lactama", el documento WO 2013/163239 (U.S.S.N.61/638.491) titulado "Síntesis de lactamas" y el documento WO 2015/061407 presentado por Tavares y también asignado a G1 Therapeutics describe la síntesis de N-(heteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-aminas y su uso como inhibidores de lactama cinasa.

[0044] Otras publicaciones sobre patentes son las siguientes. El documento WO 2014/144326 presentado por Strumet al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células normales durante la quimioterapia usando inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144596 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células madre y progenitoras hematopoyéticas frente a la radiación ionizante usando inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144847, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe tratamientos de la proliferación celular anormal que conservan las HSPC mediante inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144740, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK 4/6 a base de pirimidinas, antineoplásicos y antiproliferativos altamente activos. El documento WO 2015/161285, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso en radioprotección. El documento WO 2015/161287, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para la protección de las células durante la quimioterapia. El documento WO 2015/161283, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso en tratamientos de la proliferación celular anormal RB-positiva que conservan las HSPC. El documento WO 2015/161288, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso como agentes antineoplásicos y antiproliferativos. El documento WO 2016/040858 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe el uso de combinaciones de inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas con otros agentes antineoplásicos. El documento WO 2016/040848 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para tratar determinados cánceres negativos para Rb con inhibidores de CDK4/6 e inhibidores de topoisomerasa. Los documentos WO 2018/005860, WO 2018/005533, y WO 2018/005863 presentados por Strum y asignados a G1 Therapeutics describen diversos inhibidores de CDK. El documento WO 2018/106739 presentado por Sorrentino et al., y asignado a G1 Therapeutics describe el uso de inhibidores de CDK4/6 con pautas posológicas específicas. El documento WO 2018/156812 presentado por Strum et al., y asignado a G1 Therapeutics describe el uso de inhibidores de CDK4/6 para tratar el cáncer impulsado por EGFR. El documento WO 2019/199883 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para tratar el cáncer resistente a la quimioterapia. El documento WO 2019/136451 presentado por Beelen et al. y asignado a G1 Therapeutics describe pautas posológicas para la administración de G1T38. El documento WO 2019/136244 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos adicionales para inhibir las CDK. El documento WO 2019/222521 presentado por Strum y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos adicionales para inhibir las CDK. El documento WO 2020/041770, presentado por Schneider et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe métodos sintéticos para preparar compuestos inhibidores de CDK. El documento WO 2020/097625, presentado por Sorrentino et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe el uso de inhibidores de CDK4/6 en combinación con eribulina. El documento WO 2020/206034 presentado por Strum y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos adicionales para inhibir las CDK. El documento WO 2020/206035, presentado por Jung et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe compuestos adicionales para inhibir las CDK. El documento WO 2020/257536 presentado por Roberts et al. y asignado a G1 Therapeutics describe la selección de pacientes para potenciar el tratamiento de tumores con inhibidores de CDK4/6. El documento WO 2021/072319, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe el uso de inhibidores de CDK4/6 para tratar el cáncer mediado por el factor de crecimiento de fibroblastos. Los documentos US 2019/135811 y US 2014/142299 describen inhibidores de CDK.

[0046] A pesar de la investigación en el área de los compuestos inhibidores del ciclo celular para tratar la proliferación celular anormal en un hospedador, por ejemplo, un ser humano, dada la gravedad de estas enfermedades, sigue siendo necesario identificar nuevos compuestos que puedan satisfacer esta necesidad médica.

[0048] Por lo tanto, un objeto de la presente divulgación es proporcionar nuevos compuestos, métodos, composiciones y procesos de fabricación para inhibir ciclos celulares no deseados en un hospedador, por ejemplo, un ser humano, en donde los compuestos pueden usarse para tratar la proliferación celular anormal. Otro aspecto más de la divulgación es proporcionar compuestos, métodos y composiciones que pueden usarse para tratar trastornos del ciclo celular en células que son resistentes de forma natural o que se han vuelto resistentes a otras terapias.

[0050] Sumario

[0052] La invención reivindicada se refiere a compuestos de Fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a una composición farmacéutica de los mismos y a los compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la proliferación celular anormal mediada por CDK2. Los compuestos de Fórmula I, II y IV a X no forman parte de la invención. Algunas partes de la presente divulgación no se reivindican explícitamente. Los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia divulgadas en el presente documento no se reivindican directamente. Sin embargo, los compuestos reivindicados pueden proporcionarse para su uso en los métodos de tratamiento divulgados en el presente documento. La divulgación proporciona un compuesto terapéuticamente activo de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto activo o su sal, composición o análogo isotópico del mismo se usa en una cantidad eficaz para tratar un trastorno médico que implica una proliferación celular anormal, incluyendo un tumor o cáncer, en un hospedador, normalmente un ser humano, que lo necesite.

[0054] En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son activos frente a diversas cinasas dependientes de ciclinas, incluyendo, por ejemplo, que tienen actividad preferente contra CDK2. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es selectivo para la inhibición de CDK2 sobre CDK1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y/o CDK9. Basándose en este descubrimiento, se presentan compuestos y métodos para el tratamiento de un paciente con un trastorno proliferativo que incluye un tumor o cáncer que incluye administrar una cantidad eficaz de uno o una combinación de los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un paciente que los necesite, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el trastorno antiproliferativo se selecciona de un cáncer, tumor, neoplasia, crecimiento benigno, trastorno autoinmunitario, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto contra hospedador y un trastorno fibrótico. En una realización normal, el paciente es un ser humano.

[0056] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación tiene una biodisponibilidad oral alta, por ejemplo, una biodisponibilidad oral superior a aproximadamente el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o el 95 % de F (fracción de fármaco que llega a la circulación sistémica como fármaco intacto). En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación tiene una estabilidad metabólica elevada, por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación puede presentar una estabilidad en microsomas humanos superior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, una hora, 1,5 horas o 2 horas.

[0058] La presente divulgación también proporciona métodos ventajosos para tratar a un paciente con un trastorno proliferativo resistente a inhibidores selectivos de CDK4/6, por ejemplo, un tumor o un cáncer, que incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo. A pesar del desarrollo de inhibidores selectivos de CDK4/6, los tipos tumorales impulsados por MYC con pérdida de la proteína retinoblastoma (Rb) o altos niveles de expresión de ciclina E, tales como el cáncer de mama triple negativo (CMTN) y el cáncer de pulmón microcítico (CPM) son difíciles de tratar debido a una resistencia intrínseca o primaria a los inhibidores selectivos de CDK4/6 existentes. Además, determinados cánceres, a pesar de ser positivos para Rb, son intrínsecamente resistentes a los efectos de los inhibidores selectivos de CDK4/6. Además, determinados cánceres que tienen una vía Rb intacta pueden ser intrínsecamente resistentes a un inhibidor selectivo de CDK4/6 debido a la presencia de otras anomalías genéticas o fenotípicas. Por ejemplo, se calcula que el 40 % de los cánceres de útero, 20 % de los de ovario, 15 % de los de vejiga, el 20 % de los de próstata y el 15 % de los de mama pueden ser intrínsecamente resistentes a la inhibición de CDK4/6 selectiva debido a la regulación positiva de la Ciclina E, a pesar de la Rb intacta. Véase, por ejemplo, Knudsen et al., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer. Enero de 2017; 3(1): 39-55. Asimismo, determinados cánceres, por ejemplo, los cánceres de mama ER+, son capaces de adquirir resistencia a los inhibidores selectivos de CDK4/6 durante el curso de la terapia con inhibidores selectivos de CDK4/6, por ejemplo, mediante la regulación positiva de la ciclina E, que permite la progresión del ciclo celular de G1 a S a través de CDK2. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento inhibe eficazmente la progresión del ciclo celular en células cancerosas intrínsecamente resistentes a, susceptibles de adquirir resistencia a, o que se han vuelto resistentes a los inhibidores selectivos de CDK4/6.

[0060] Los compuestos activos descritos en el presente documento actúan como inhibidores de una cinasa dependiente de ciclina (CDK), por ejemplo, a través de la inhibición de CDK2 y/o CDK4 y/o CDK6, o una combinación de las mismas que proporciona la inhibición del ciclo celular en una célula replicante. A diferencia de los inhibidores selectivos de CDK4/6, sin embargo, algunos de los compuestos activos del presente documento son capaces de inhibir células que son o se han vuelto resistentes a inhibidores selectivos de CDK4/6 por la capacidad de los compuestos activos de inhibir preferentemente otra CDK, por ejemplo, CDK2, proporcionando de este modo un mecanismo adicional de inhibición del ciclo celular. En una realización, la presente divulgación proporciona un inhibidor selectivo de CDK2. Esta característica es especialmente útil para inhibir la progresión del ciclo celular de los cánceres u otros trastornos proliferativos que son o se han vuelto Rb-negativos, escapando de este modo al control del ciclo celular por CDK4/6.

[0061] En determinados aspectos de la presente divulgación un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula (IV) o Fórmula (V),:

[0064]

[0065]

[0068] o una sal farmacéuticamente aceptable,N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0069] en donde:

[0071] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan independientemente de N, CH, CR<2>y CR<4>; en donde al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<2>; y en donde no más de 2 de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan para ser N;

[0072] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR<14>, NR<14>R<15>, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, alquilo-hidroxilo y heterociclo, en donde dos R<1>pueden juntarse con el átomo del anillo al que están unidos para constituir opcionalmente un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el cicloalquilo o heterociclo formado por la combinación de dos R<1>con el átomo al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<50>;

[0073] cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

[0074] o cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>, -S(=NR<14>)<2>R<6>, -S(=NR<14>)(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

[0075] R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR<14>, -NR<14>R<15>, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquil-heteroarilo;

[0076] cada R<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, ciano, -OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

[0077] R<5>es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, -OR<14>o -NR<14>R<15>;

[0078] cada R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, NR<7>R<7>y OR<7>; en cada uno de los cuales en R<6>excepto hidrógeno, NR<7>R<7>y OR<7>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

[0079] cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, alquilarilo, alquilo-heteroarilo y heteroarilo; cada uno de los cuales en R<7>excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

[0080] cada R<8>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -S(O)<2>alquilo, NR<12>R<13>, alquil-heteroarilo, alquil-arilo y OR<12>;

[0081] cada R<12>y R<13>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, -S(O)-alquilo, heteroarilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclo y alquilheteroarilo;

[0082] cada R<14>y R<15>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquil-heteroarilo; y cada R<50>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NR<14>R<15>, OR<14>y R<4>.

[0084] En una realización alternativa la Fórmula I es:

[0085]

[0088] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0089] en donde cada R<5>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, -OR<14>y -NR<14>R<15>y todas las demás variables son como se definen en el presente documento.

[0091] En determinados aspectos de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X:

[0094]

[0097] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0098] en donde:

[0099] X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>se seleccionan independientemente de N, CH y CR<4>; en donde no más de 2 de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>se seleccionan para ser N;

[0100] R<17>y R<18>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>; y

[0101] R<19>es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, -OR<14>o -NR<14>R<15>.

[0102] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación tiene preferencia por la inhibición de CDK2 o CDK9 sobre la inhibición de CDK4 y/o CDK6. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es un inhibidor de CDK con mayor actividad contra CDK2.

[0103] Estos compuestos pueden usarse para tratar afecciones de proliferación celular anormal en un hospedador que lo necesite, normalmente un ser humano.

[0104] En otra realización, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno fibrótico en un hospedador que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.

[0105] En otra realización, se proporciona un método para el tratamiento de la artritis reumatoide o la psoriasis en un hospedador que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.

[0106] En otra realización más, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario en un hospedador que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.

[0107] En determinadas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de un tumor o cáncer en un hospedador que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de esta realización, el cáncer es un tumor o cáncer positivo para Rb. En otro aspecto de esta realización, el cáncer es un tumor o cáncer negativo para Rb. En determinados aspectos, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de próstata (incluyendo el cáncer de próstata resistente a andrógenos), colon, incluyendo el cáncer de colon metastásico, otro cáncer del aparato reproductor, como cáncer de endometrio, de ovario o de testículo, carcinoma de pulmón microcítico, lioblastoma y cáncer de cabeza y/o cuello.

[0108] En otra realización más, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular anormal en un hospedador tal como un ser humano que incluye administrar una cantidad eficaz de una combinación de uno o más de los compuestos activos descritos en el presente documento en combinación o alternancia con otro compuesto activo. En determinados aspectos de la divulgación, el segundo compuesto es un agente quimioterápico. En otro aspecto de esta realización, el segundo compuesto activo es un inmunomodulador, incluyendo, pero sin limitación, un inhibidor de punto de control tal como un anticuerpo, molécula pequeña, péptido, nucleótido u otro inhibidor anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA, anti-LAG-3, anti-Tim, etc., incluyendo, pero sin limitación, ipilimumab (Yervoy), pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo), cemiplimab (Libtayo), atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio) y durvalumab (Imfinzi).

[0109] En otra realización más, uno de los compuestos activos descritos en el presente documento se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor femenino, tal como cáncer de mama, ovario, endometrio o útero, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de estrógenos, incluyendo, pero sin limitación, un SERM (modulador selectivo de los receptores de estrógenos), un SERD (degradador selectivo de los receptores de estrógenos), un degradador completo de los receptores de estrógenos u otra forma de antagonista de destrógenos parcial o completo.

[0110] En otra realización, uno de los compuestos activos descritos en el presente documento se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor masculino, tal como el cáncer de próstata o de testículo, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de andrógenos (tal como la testosterona), incluyendo, pero sin limitación, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador completo del receptor de andrógenos u otra forma de antagonista de andrógenos parcial o completo. En determinadas realizaciones, el cáncer de próstata o de testículo es resistente a los andrógenos.

[0111] En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben la cinasa dependiente de ciclina ("CDK"). Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente divulgación proporciona un efecto de detención de G1 dependiente de la dosis en las células sanas dependientes de la replicación de CDK de un sujeto, por ejemplo, HSPC o células epiteliales renales. Los métodos descritos en el presente documento son suficientes para proporcionar quimioprotección a las células sanas dependientes de la replicación de CDK durante la exposición a agentes quimioterápicos, por ejemplo, durante el período de tiempo en que un agente quimioterápico dañino para el ADN es capaz de producir efectos dañinos para el ADN en células sanas dependientes de la replicación de CDK en el sujeto. En determinadas realizaciones, la administración de un compuesto usando un método descrito en el presente documento se combina con el uso de un factor de crecimiento hematopoyético incluyendo, pero sin limitación, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), trombopoyetina, interleucina (IL)-12, factor Steel y eritropoyetina (EPO), o sus derivados. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra antes de la administración del factor de crecimiento hematopoyético. En determinadas realizaciones, la administración del factor de crecimiento hematopoyético se programa de manera que el efecto del compuesto sobre las HSPC se haya disipado.

[0112] En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra en combinación con un inhibidor de BTK. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento se administra en combinación con un inhibidor de EGFR.

[0113] La presente divulgación también proporciona métodos ventajosos para tratar a un paciente con un cáncer resistente a inhibidores selectivos de CDK4/6, que incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se usa para tratar a un paciente con un cáncer intrínsecamente resistente a la inhibición selectiva de CDK4/6. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se usa para tratar a un paciente con un cáncer que ha adquirido resistencia a uno o más inhibidores selectivos de CDK4/6. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se administra en combinación con un inhibidor selectivo de CDK4/6 a un paciente con un cáncer que responde a la inhibición de CDK4/6 con el fin de ampliar la eficacia terapéutica de la inhibición del ciclo celular en el cáncer.

[0114] Análogamente, los cánceres inicialmente susceptibles a la inhibición con inhibidores selectivos de CDK4/6, tales como el cáncer de mama ER+, pueden adquirir resistencia a la inhibición selectiva de CDK4/6 mediante la regulación positiva de la ciclina E, que permite la progresión del ciclo celular de G1 a S a través de CDK2. Por lo tanto, un compuesto de la presente divulgación puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a pacientes con un cáncer que ha desarrollado resistencia selectiva a inhibidores de CDK4/6 con el tiempo, bien por exposición previa a un inhibidor de CDK 4/6 o por progresión natural del tumor. En consecuencia, la divulgación incluye métodos de administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para tratar a un paciente con un cáncer inicialmente sensible a la inhibición selectiva de CDK4/6 o susceptible a la inhibición selectiva de CDK4/6 que extienden la eficacia del tratamiento con el inhibidor selectivo de CDK4/6 contra un cáncer sensible a CDK4/6 retrasando la resistencia adquirida a los efectos inhibidores del inhibidor selectivo de CDK4/6.

[0115] En un aspecto particular, la presente divulgación proporciona métodos para tratar a un paciente con cáncer que ha desarrollado resistencia adquirida a un inhibidor selectivo de CDK4/6 administrando al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 al que el cáncer ha desarrollado resistencia se selecciona de palbociclib, abemaciclib, lerociclib, trilaciclib, SH6390 y ribociclib. En determinados aspectos, la divulgación es un método de tratamiento de un paciente con cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor selectivo de CDK 4/6, en donde el paciente no ha recibido tratamiento previo con inhibidores selectivos de CDK4/6. Al administrar un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor selectivo de CDK 4/6, puede producirse un retraso en la aparición de la resistencia adquirida a los inhibidores selectivos de CDK4/6. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 administrado en combinación con un compuesto de la presente divulgación, se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0116] En determinados aspectos de la divulgación, se proporciona un método de tratamiento de un paciente con cáncer que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, en donde el paciente ha recibido previamente un inhibidor selectivo de CDK4/6 y el cáncer se ha vuelto resistente al inhibidor selectivo de CDK4/6. Al administrar un compuesto de la presente divulgación, tras el desarrollo de resistencia selectiva a los inhibidores de CDK 4/6, los métodos actuales permiten seguir usando la inhibición del ciclo celular para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 al que el cáncer ha desarrollado resistencia se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0117] En un aspecto alternativo, la divulgación es un método de tratamiento de un paciente con un cáncer positivo para Rb que incluye:

[0118] a) administrar al paciente un inhibidor selectivo de CDK4/6;

[0119] b) control de los niveles de ciclina E del paciente en el cáncer; y,

[0120] c) administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X tras la detección de un aumento de los niveles de ciclina E que confiere al cáncer resistencia a los efectos inhibidores del inhibidor selectivo de CDK4/6. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 administrado se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0121] En un aspecto alternativo, la divulgación es un método de tratamiento de un paciente con cáncer que incluye: a) determinar el estado de Rb del cáncer;

[0122] b) si el estado de dRb es positivo, administrar al paciente un inhibidor selectivo de CDK4/6 en combinación con un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X;

[0123] c) si el estado de Rb es negativo, administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, sin un inhibidor selectivo de CDK 4/6.

[0124] En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 administrado en combinación con un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0125] En un aspecto alternativo, la divulgación es un método de tratamiento de un paciente con una proliferación celular anormal tal como un cáncer que incluye:

[0126] a) administrar al paciente un inhibidor selectivo de CDK4/6;

[0127] b) controlar la respuesta del cáncer del paciente al inhibidor selectivo de CDK4/6;

[0128] c) administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, tras la detección de que el cáncer del paciente no responde al inhibidor selectivo de CDK4/6.

[0129] En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 administrado en combinación con un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib. En algunas realizaciones, la falta de respuesta es la progresión de la enfermedad.

[0130] En otro aspecto alternativo, la divulgación es un método de tratamiento de un paciente con una proliferación celular anormal, por ejemplo, el cáncer, que incluye:

[0131] a) administrar al paciente un inhibidor selectivo de CDK4/6;

[0132] b) controlar una o más señales celulares que indiquen el desarrollo de resistencia al inhibidor selectivo de CDK4/6 en el cáncer;

[0133] c) administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, si una o más señales celulares indican el desarrollo de resistencia al inhibidor selectivo de CDK4/6 en el cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 administrado se selecciona de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0134] En algunas realizaciones, una o más señales celulares que indican el desarrollo de resistencia al inhibidor selectivo de CDK4/6 en el cáncer se seleccionan de un aumento de la expresión de ciclina E, amplificación de CCNE1/2, amplificación de E2F, amplificación de CDK2, la amplificación de CDK6, la amplificación de CDK4, amplificación de p16, sobreexpresión de WEE1, sobreexpresión de DM2, sobreexpresión de CDK7, pérdida de FZR1, activación de HDAC, activación de la vía de FGFR, activación de la vía de PI3K/AKT/mTOR, pérdida de expresión de RE o RP, mayor actividad transcripcional de AP-1, la transición epitelial-mesenquimática, supresión de Smad 3, activación de la autofagia, pérdida de Rb1 y mutaciones inactivadoras de RB1.

[0135] En otro aspecto alternativo, la divulgación es una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, y un inhibidor selectivo de CDK4/6, por ejemplo, pero sin limitación, uno seleccionado de palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[0136] En otra realización más, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular anormal en un hospedador tal como un ser humano que incluye administrar una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, y un inhibidor selectivo de CDK4/6 en combinación o alternancia con un compuesto activo adicional. En determinados aspectos de la divulgación, el compuesto activo adicional es un agente quimioterápico. En otro aspecto de esta realización, el compuesto activo adicional es un inmunomodulador, incluyendo, pero sin limitación, un inhibidor de punto de control tal como un anticuerpo, molécula pequeña, péptido, nucleótido u otro inhibidor anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA, anti-LAG-3, anti-Tim, etc., incluyendo, pero sin limitación, ipilimumab (Yervoy), pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo), cemiplimab (Libtayo), atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio) y durvalumab (Imfinzi).

[0137] En otra realización más, un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor selectivo de CDK4/6, se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor femenino, tal como cáncer de mama, ovario, endometrio o útero, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de estrógenos, incluyendo, pero sin limitación, un SERM (modulador selectivo de los receptores de estrógenos), un SERD (degradador selectivo de los receptores de estrógenos), un degradador completo de los receptores de estrógenos u otra forma de antagonista de destrógenos parcial o completo.

[0139] En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor selectivo de CDK4/6, se administra en una cantidad eficaz para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor masculino, tal como el cáncer de próstata o de testículo, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de andrógenos (tal como la testosterona), incluyendo, pero sin limitación, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador completo del receptor de andrógenos u otra forma de antagonista de andrógenos parcial o completo. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata o de testículo es resistente a los andrógenos.

[0141] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor de CDK4/6, se administra en una cantidad eficaz en combinación con un inhibidor de BTK. En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor de CDK4/6, se administra en una cantidad eficaz en combinación con un inhibidor de EGFR.

[0143] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación inhibe CDK2, CDK4, CDK6 y/o CDK9. En determinadas realizaciones, el compuesto es un inhibidor de CDK2. En determinadas realizaciones, el compuesto es un inhibidor de CDK4. En determinadas realizaciones, el compuesto es un inhibidor de CDK6. En determinadas realizaciones, el compuesto es un inhibidor de CDK9.

[0145] La presente divulgación incluye, por lo tanto, al menos las siguientes características:

[0147] (a) un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0148] (b) un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil en una cantidad eficaz para tratar un trastorno de proliferación celular anormal, incluyendo un tumor o cáncer;

[0149] (c) un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil en el tratamiento del cáncer que es resistente al tratamiento con un compuesto que es un inhibidor de CDK4/6 por ejemplo, el tratamiento con palbociclib, abemaciclib o ribociclib;

[0150] (d) uso de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular anormal, tal como un tumor o cáncer;

[0151] (e) uso de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que es resistente al tratamiento con un compuesto que es un inhibidor de CDK4/6 por ejemplo, tratamiento con palbociclib, abemaciclib o ribociclib;

[0152] (f) un método para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico de tratar un trastorno de proliferación celular anormal, incluyendo un tumor o cáncer, caracterizado por que en la fabricación se usa un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento;

[0153] (q) una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para el tratamiento del hospedador del compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

[0154] (r) un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento como una mezcla de enantiómeros o diastereómeros (según proceda), incluyendo en forma de un racemato;

[0155] (s) un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento en forma enriquecida enantioméricamente o diastereoméricamente (según corresponda), incluso como enantiómero o desastereómero aislado (es decir, superior al 85, 90, 95, 97 o 99 % de pureza);

[0156] (t) un procedimiento para la preparación de productos terapéuticos que contengan una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación, como se describe en el presente documento.

[0157] (u) una forma farmacéutica sólida de un compuesto de la presente divulgación o su sal farmacéuticamente aceptable en un portador farmacéuticamente aceptable para el suministro oral;

[0158] (v); una forma farmacéutica sólida de un compuesto de la presente divulgación o su sal farmacéuticamente aceptable en un portador farmacéuticamente aceptable para el suministro sistémico, incluyendo el suministo por vía intravenosa; y

[0159] (w) un método para fabricar un medicamento destinado a la terapia antineoplásica, caracterizado por que en la fabricación se usa un compuesto de la presente divulgación como se describe en el presente documento.

[0161] Descripción detallada

[0163] I. COMPUESTOS

[0164] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0165]

[0167] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde y es 0, 1, 2, 3 o 4 y las demás variables son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0168]

[0170] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las variables son como se definen en el presente documento.

[0171] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0173]

[0174]

[0175] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las variables son como se definen en el presente documento.

[0176] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0178]

[0179] o

[0181]

[0183] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las variables son como se definen en el presente documento.

[0184] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0186]

[0188] o

[0189]

[0192] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las variables son como se definen en el presente documento.

[0194] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación es de fórmula:

[0197]

[0200] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde las variables son como se definen en el presente documento.

[0202] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[0203]

[0205] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0206] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[0208]

[0209]

[0211] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0212] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[0214]

[0215]

[0217] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0218] Realizaciones de "alquilo

[0219] En determinadas realizaciones, "alquilo" es un alquilo C<1>-C<10>, alquilo C<1>-C<9>, alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<7>, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<5>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<3>o alquilo C<1>-C<2>.

[0220] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene un carbono.

[0221] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene dos carbonos.

[0222] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene tres carbonos.

[0223] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene cuatro carbonos.

[0224] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene cinco carbonos.

[0225] En determinadas realizaciones, "alquilo" tiene seis carbonos.

[0226] Los ejemplos de "alquilo" incluyen: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.

[0227] Los ejemplos adicionales de "alquilo" incluyen: isopropilo, isobutilo, isopentilo e isohexilo.

[0228] Los ejemplos adicionales de "alquilo" incluyen:sec-butilo,sec-pentilo ysec-hexilo.

[0229] Los ejemplos adicionales de "alquilo" incluyen:terc-butilo,terc-pentilo yterc-hexilo.

[0230] Los ejemplos adicionales de "alquilo" incluyen: neopentilo, 3-pentilo y pentilo activo.

[0231] En determinadas realizaciones, "alquilo" es "alquilo sustituido".

[0232] En determinadas realizaciones, "alquenilo" es "alquenilo sustituido".

[0233] En determinadas realizaciones, "alquinilo" es "alquinilo sustituido".

[0234] Realizaciones de "haloalquilo"

[0235] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" es un haloalquilo C<1>-C<10>, haloalquilo C<1>-C<9>, haloalquilo C<1>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<5>, haloalquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalquilo C<1>-C<2>.

[0236] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene un carbono.

[0237] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene un carbono y un halógeno.

[0238] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene un carbono y dos halógenos.

[0239] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene un carbono y tres halógenos.

[0240] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene dos carbonos.

[0241] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene tres carbonos.

[0242] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene cuatro carbonos.

[0243] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene cinco carbonos.

[0244] En determinadas realizaciones, "haloalquilo" tiene seis carbonos.

[0245] Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen:

[0248]

[0250] Los ejemplos adicionales de "haloalquilo" incluyen:

[0253]

[0255] Los ejemplos adicionales de "haloalquilo" incluyen:

[0258]

[0260] Los ejemplos adicionales de "haloalquilo" incluyen:

[0263]

[0265] Realizaciones de "arilo"

[0266] En determinadas realizaciones, "arilo" es un grupo aromático de 6 carbonos (fenilo).

[0267] En determinadas realizaciones, "arilo" es un grupo aromático de 10 carbonos (naftilo).

[0268] En determinadas realizaciones, "arilo" es un grupo aromático de 6 carbonos fusionado a un heterociclo; en donde el punto de unión es el anillo arilo. Los ejemplos de "arilo" incluyen indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y dihidrobenzofurano; y en donde el punto de unión de cada grupo está en el anillo aromático.

[0269] Por ejemplo,

[0272]

[0274] es un grupo "arilo".

[0275] Sin embargo,

[0278]

[0280] es un grupo "heterociclo".

[0281] En determinadas realizaciones, "arilo" es un grupo aromático de 6 carbonos fusionado a un cicloalquilo en donde el punto de unión es el anillo arilo. Los ejemplos de "arilo" incluyen dihidroindeno y tetrahidronaftaleno, en donde el punto de unión de cada grupo está en el anillo aromático.

[0282] Por ejemplo,

[0285]

[0287] es un grupo "arilo".

[0288] Sin embargo,

[0291]

[0293] es un grupo "cicloalquilo".

[0294] En determinadas realizaciones, "arilo" es "arilo sustituido".

[0295] Realizaciones de "heteroarilo"

[0296] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es un grupo aromático de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno.

[0297] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es un grupo aromático de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno.

[0298] Los ejemplos de grupos "heteroarilo" de 5 miembros incluyen pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol y tiatriazol.

[0299] Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" de 5 miembros incluyen:

[0300]

[0302] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es un grupo aromático de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, triazinilo, pirimidinilo y pirazinilo).

[0303] Los ejemplos de grupos "heteroarilo" de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno incluyen:

[0305]

[0308] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es un grupo aromático bicíclico de 9 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

[0309] Los ejemplos de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen indol, benzofurano, isoindol, indazol, benzoimidazol, azaindol, azaindazol, purina, isobenzofurano, benzotiofeno, benzoisoxazol, benzoisotiazol, benzooxazol y benzotiazol. Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen:

[0312]

[0314] y

[0315] Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen:

[0318]

[0320] Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen:

[0321]

[0323] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es un grupo aromático bicíclico de 10 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

[0324] Los ejemplos de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina y naftiridina.

[0325] Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" que son bicíclicos incluyen:

[0328]

[0330] En determinadas realizaciones, "heteroarilo" es "heteroarilo sustituido".

[0331] Realizaciones de "cicloalquilo"

[0332] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" es un cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<3>-C<7>, cicloalquilo C<3>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<4>, cicloalquilo C<4>-C<8>, cicloalquilo C<5>-C<8>o cicloalquilo C<6>-C<8>.

[0333] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene tres carbonos.

[0334] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene cuatro carbonos.

[0335] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene cinco carbonos.

[0336] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene seis carbonos.

[0337] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene siete carbonos.

[0338] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene ocho carbonos.

[0339] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene nueve carbonos.

[0340] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" tiene diez carbonos.

[0341] Los ejemplos de "cicloalquilo" incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.

[0342] Los ejemplos adicionales de "cicloalquilo" incluyen dihidroindeno y tetrahidronaftaleno, en donde el punto de unión de cada grupo está en el anillo cicloalquilo.

[0343] Por ejemplo,

[0346]

[0348] es un grupo "cicloalquilo".

[0349] Sin embargo,

[0352]

[0353] es un grupo "arilo".

[0354] En determinadas realizaciones, "cicloalquilo" es un "cicloalquilo sustituido".

[0355] Realizaciones de "heterociclo"

[0356] En determinadas realizaciones, "heterociclo" se refiere a un anillo cíclico con un nitrógeno y 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

[0357] En determinadas realizaciones, "heterociclo" se refiere a un anillo cíclico con un nitrógeno y un oxígeno y 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

[0358] En determinadas realizaciones, "heterociclo" se refiere a un anillo cíclico con dos nitrógenos y 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

[0359] En determinadas realizaciones, "heterociclo" se refiere a un anillo cíclico con un oxígeno y 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

[0360] En determinadas realizaciones, "heterociclo" se refiere a un anillo cíclico con un azufre y 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

[0361] Los ejemplos de "heterociclo" incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, 1,3-diazetidina, oxetano y tietano.

[0362] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen pirrolidina, 3-pirrolina, 2-pirrolina, pirazolidina e imidazolidina. Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, tetrahidrotiofeno, 1,2-oxatiolano y 1,3-oxatiolano.

[0363] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen piperidina, piperazina, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, tiano, 1,3-ditiano, 1,4-ditiano, morfolina y tiomorfolina.

[0364] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y dihidrobenzofurano, en donde el punto de unión de cada grupo está en el anillo heterocíclico.

[0365] Por ejemplo,

[0368]

[0370] es un grupo "heterociclo".

[0371] Sin embargo.

[0374]

[0377] es un grupo "arilo".

[0378] Los ejemplos de "heterociclo" también incluyen:

[0381]

[0382] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen:

[0385]

[0387] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen:

[0390]

[0392] Los ejemplos de "heterociclo" también incluyen:

[0395]

[0397] Los ejemplos de "heterociclo" también incluyen:

[0400]

[0402] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen:

[0405]

[0407] Los ejemplos adicionales de "heterociclo" incluyen:

[0410]

[0412] En determinadas realizaciones, "heterociclo" es "heterociclo sustituido".

[0413] Realizaciones de "-alquil-arilo"

[0414] En determinadas realizaciones, el "-alquilo-arilo" se refiere a un grupo alquilo de 1 carbono sustituido con un grupo arilo.

[0415] Los ejemplos de "-alquil-arilo" incluyen:

[0416]

[0418] En determinadas realizaciones, "-alquil-arilo" es

[0421]

[0423] En determinadas realizaciones, el "-alquilo-arilo" se refiere a un grupo alquilo de 2 carbono sustituido con un grupo arilo.

[0424] Los ejemplos de "-alquil-arilo" incluyen:

[0427]

[0429] En determinadas realizaciones, el "alquil-arilo" se refiere a un grupo alquilo de 3 carbonos sustituido con un grupo arilo.

[0430] Sustituyentes opcionales

[0431] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes está sustituido con un sustituyente.

[0432] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes está sustituido con dos sustituyentes.

[0433] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes está sustituido con un sustituyente.

[0434] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes está sustituido con dos sustituyentes.

[0435] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes está sustituido con tres sustituyentes.

[0436] En determinadas realizaciones, un grupo descrito en el presente documento que puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes está sustituido con cuatro sustituyentes.

[0437] Realizaciones de R1

[0438] En determinadas realizaciones, un R<1>es H y el otro R<1>es arilo.

[0439] En determinadas realizaciones, un R<1>es H y el otro R<1>es fenilo.

[0440] En determinadas realizaciones, un R<1>es H y el otro R<1>es alquilo.

[0441] En determinadas realizaciones, al menos un R<1>es hidroxilo.

[0442] En determinadas realizaciones, al menos una R<1>es halógeno.

[0443] En determinadas realizaciones, al menos un R<1>es haloalquilo.

[0444] En determinadas realizaciones, al menos un R<1>es flúor.

[0445] En determinadas realizaciones, al menos dos R<l>son flúor.

[0446] En determinadas realizaciones, al menos dos R<1>son alquilo.

[0447] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un cicloalquilo de 5 miembros. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con un sustituyente R<50>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con dos sustituyentes R<50>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con NH<2>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con OR<14>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con OH. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con alquilo. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con CH<3>.

[0448] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un cicloalquilo de 6 miembros. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con un sustituyente R<50>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con dos sustituyentes R<50>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con NH<2>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con OR<14>. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con OH. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con alquilo. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo está sustituido con CH<3>.

[0449] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un heterociclo de 5 miembros. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con un sustituyente R<50>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con dos sustituyentes R<50>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con NH<2>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con OR<14>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con OH. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con alquilo. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con CH<3>.

[0450] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un heterociclo de 6 miembros. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con un sustituyente R<50>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con dos sustituyentes R<50>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con NH<2>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con OR<14>. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con OH. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con alquilo. En determinadas realizaciones, el heterociclo está sustituido con CH<3>.

[0451] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un espirociclo de 5 miembros seleccionado de:

[0454]

[0455]

[0457] En determinadas realizaciones, dos R<1>se combinan para formar un espirociclo de 6 miembros seleccionado de:

[0460]

[0462] En determinadas realizaciones, un R<1>es hidrógeno.

[0463] En determinadas realizaciones, un R<1>es alquilo.

[0464] En determinadas realizaciones, un R<1>es -NR<12>R<13>.

[0465] En determinadas realizaciones, un R<1>es cicloalquilo.

[0466] En determinadas realizaciones, un R<1>es heterociclo.

[0467] En determinadas realizaciones, un R<1>es arilo.

[0468] En determinadas realizaciones, un R<1>es heteroarilo.

[0469] En determinadas realizaciones, R<1>es independientemente hidrógeno, halógeno, -OR<14>o NR<14>R<15>, en donde R<14>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -C(O)R<6>y -C(O)alquilo; cada R<15>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.

[0470] En determinadas realizaciones, R<1>es -OR<14>, en donde R<14>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y -C(O)R<6>; en donde R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.

[0471] En determinadas realizaciones, R<1>es NR<14>R<15>; en donde R<14>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -C(O)R<6>y -C(O)alquilo; en donde R<15>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.

[0472] En determinadas realizaciones, dos R<1>se unen al átomo del anillo al que están unidos para constituir un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

[0473] En determinadas realizaciones, dos R<1>se unen al átomo del anillo al que están unidos para constituir un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y en donde el cicloalquilo o heterociclo formado por la combinación de dos R<1>con el átomo al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<50>.

[0474] Realizaciones de R2:

[0475] En determinadas realizaciones, R<2>es -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0476] En determinadas realizaciones, R<2>es -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0477] En determinadas realizaciones, R<2>es -C(O)R<6>.

[0478] En determinadas realizaciones, R<2>es -C(O)NH<2>.

[0479] En determinadas realizaciones, R<2>es -C(O)CH<3>.

[0480] En determinadas realizaciones, R<2>es -S(O)<2>R<6>.

[0481] En determinadas realizaciones, R<2>es -S(O)<2>NH<2>.

[0482] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0485]

[0488] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0491]

[0493] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0496]

[0499] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0502]

[0504] o

[0505] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0508]

[0510] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0513]

[0515] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0516]

[0518] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0521]

[0523] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0526]

[0528] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0531]

[0533] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0536]

[0538] o En determinadas realizaciones, R<2>es

[0541]

[0544] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0547]

[0549] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0552]

[0554] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0555]

[0557] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0560]

[0562] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0565]

[0567] o

[0568] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0571]

[0574] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0577]

[0579] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0582]

[0584] o

[0585] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0588]

[0590] o En determinadas realizaciones, R<2>es

[0591]

[0593] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0596]

[0599] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0602]

[0605] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0608]

[0610] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0613]

[0615] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0618]

[0620] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0623]

[0625] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0626]

[0628] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0631]

[0634] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0637]

[0639] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0642]

[0644] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0647]

[0649] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0652]

[0654] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0657]

[0659] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0660]

[0662] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0665]

[0667] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0670]

[0673] En determinadas realizaciones, R<2>es

[0676]

[0678] Realizaciones de R3:

[0679] En determinadas realizaciones, R<3>es hidrógeno.

[0680] En determinadas realizaciones, R<3>es alquilo.

[0681] En determinadas realizaciones, R<3>es -NR<12>R<13>.

[0682] En determinadas realizaciones, R<3>es -S(O)allquilo.

[0683] En determinadas realizaciones, R<3>es -SO<2>allquilo.

[0684] En determinadas realizaciones, R<3>es cicloalquilo.

[0685] En determinadas realizaciones, R<3>es heterociclo.

[0686] En determinadas realizaciones, R<3>es arilo.

[0687] En determinadas realizaciones, R<3>es heteroarilo.

[0688] En determinadas realizaciones, R<3>es allquil-arilo.

[0689] En determinadas realizaciones, R<3>es alquil-heteroarilo.

[0690] Realizaciones de R4:

[0691] En determinadas realizaciones, R<4>es hidrógeno.

[0692] En determinadas realizaciones, R<4>es alquilo.

[0693] En determinadas realizaciones, R<4>es -NR<12>R<13>.

[0694] En determinadas realizaciones, R<4>es -S(O)allquilo.

[0695] En determinadas realizaciones, R<4>es -SO<2>allquilo.

[0696] En determinadas realizaciones, R<4>es cicloalquilo.

[0697] En determinadas realizaciones, R<4>es heterociclo.

[0698] En determinadas realizaciones, R<4>es arilo.

[0699] En determinadas realizaciones, R<4>es heteroarilo.

[0700] Realizaciones de R5:

[0701] En determinadas realizaciones, R<5>es hidrógeno.

[0702] En determinadas realizaciones, R<5>es alquilo.

[0703] En determinadas realizaciones, R<5>es haloalquilo.

[0704] En determinadas realizaciones, R<5>es halógeno.

[0705] En determinadas realizaciones, R<5>es ciano.

[0706] En determinadas realizaciones, R<5>es -OR<14>.

[0707] En determinadas realizaciones, R<7>es -NR<14>R<15>.

[0708] Realizaciones de R6:

[0709] En determinadas realizaciones, R<6>es hidrógeno.

[0710] En determinadas realizaciones, R<6>es alquilo.

[0711] En determinadas realizaciones, R<6>es alkenilo o alquinilo.

[0712] En determinadas realizaciones, R<6>es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>. En determinadas realizaciones, R<6>es cicloalquilo.

[0713] En determinadas realizaciones, R<6>es heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>. En determinadas realizaciones, R<6>es heterociclo.

[0714] En determinadas realizaciones, R<6>es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>.

[0715] En determinadas realizaciones, R<6>es arilo.

[0716] En determinadas realizaciones, R<6>es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>. En determinadas realizaciones, R<6>es NR<7>R<7>.

[0717] En determinadas realizaciones, R<6>es NH<2>.

[0718] En determinadas realizaciones, R<6>es OH.

[0719] En determinadas realizaciones, R<6>es OCH<3>.

[0720] Realizaciones de R7:

[0721] En determinadas realizaciones, cada R<7>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo. En determinadas realizaciones, R<7>es hidrógeno.

[0722] En determinadas realizaciones, R<7>es alquilo.

[0723] En determinadas realizaciones, R<7>es alkenilo o alquinilo.

[0724] En determinadas realizaciones, R<7>es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0725] En determinadas realizaciones, R<1>es cicloalquilo.

[0726] En determinadas realizaciones, R<7>es heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0727] En determinadas realizaciones, R<7>es heterociclo.

[0728] En determinadas realizaciones, R<7>es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>.

[0729] En determinadas realizaciones, R<7>es arilo.

[0730] En determinadas realizaciones, R<7>es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0731] Realizaciones de R8:

[0732] En determinadas realizaciones, cada R<8>se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, NR<12>R<13>y OR<12>.

[0733] En determinadas realizaciones, cada R<8>es halógeno.

[0734] En determinadas realizaciones, cada R<8>es haloalquilo.

[0735] En determinadas realizaciones, cada R<8>es alquilo.

[0736] En determinadas realizaciones, al menos una R<8>es halógeno.

[0737] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es haloalquilo.

[0738] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es alquilo.

[0739] En determinadas realizaciones, cada R<8>es cicloalquilo.

[0740] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es heterociclo.

[0741] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es arilo.

[0742] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es heteroarilo.

[0743] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es -S(O)<2>alquilo.

[0744] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es NR<12>R<13>.

[0745] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es alquil-heteroarilo.

[0746] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es alquil-arilo.

[0747] En determinadas realizaciones, al menos un R<8>es -OR<12>.

[0748] En determinadas realizaciones, cada R<8>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -S(O)<2>alquilo, NR<12>R<13>, alquil-heteroarilo, alquil-arilo y OR<12>.

[0749] En determinadas realizaciones, cada R<8>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, NR<12>R<13>, alquilheteroarilo, alquil-arilo y OR<12>.

[0750] Realizaciones de R12 y R13:

[0751] En determinadas realizaciones, cada R<12>y R<13>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo.

[0752] En determinadas realizaciones, tanto R<12>como R<13>son hidrógeno.

[0753] En determinadas realizaciones, tanto R<12>como R<13>son alquilo.

[0754] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es hidrógeno.

[0755] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es alquilo.

[0756] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es -C(O)alquilo.

[0757] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es -C(S)alquilo.

[0758] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es arilo.

[0759] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es -SO<2>alquilo.

[0760] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es -S(O)alquilo.

[0761] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es heteroarilo.

[0762] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es alquil-arilo.

[0763] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es cicloalquilo.

[0764] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es heterociclo.

[0765] En determinadas realizaciones, uno de R<12>y R<13>es alquil-heteroarilo.

[0766] Realizaciones de R14 y R15.

[0767] En determinadas realizaciones, cada R<14>y R<15>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo. En determinadas realizaciones, tanto R<14>como R<15>son hidrógeno.

[0768] En determinadas realizaciones, tanto R<14>como R<15>son alquilo.

[0769] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es hidrógeno.

[0770] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es alquilo.

[0771] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es -C(O)alquilo.

[0772] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es -C(S)alquilo.

[0773] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es arilo.

[0774] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es -SO<2>alquilo.

[0775] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es -S(O)alquilo.

[0776] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es heteroarilo.

[0777] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es alquil-arilo.

[0778] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es cicloalquilo.

[0779] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es heterociclo.

[0780] En determinadas realizaciones, uno de R<14>y R<15>es alquil-heteroarilo.

[0781] Realizaciones de R17 y R18:

[0782] En determinadas realizaciones, cada R<17>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.

[0783] En determinadas realizaciones, R<17>es hidrógeno.

[0784] En determinadas realizaciones, R<17>es alquilo.

[0785] En determinadas realizaciones, R<17>es alkenilo o alquinilo.

[0786] En determinadas realizaciones, R<17>es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0787] En determinadas realizaciones, R<17>es cicloalquilo.

[0788] En determinadas realizaciones, R<17>es heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0789] En determinadas realizaciones, R<17>es heterociclo.

[0790] En determinadas realizaciones, R<17>es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>.

[0791] En determinadas realizaciones, R<17>es arilo.

[0792] En determinadas realizaciones, R<17>es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0793] En determinadas realizaciones, cada R<18>se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.

[0794] En determinadas realizaciones, R<18>es hidrógeno.

[0795] En determinadas realizaciones, R<18>es alquilo.

[0796] En determinadas realizaciones, R<18>es alkenilo o alquinilo.

[0797] En determinadas realizaciones, R<18>es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0798] En determinadas realizaciones, R<18>es cicloalquilo.

[0799] En determinadas realizaciones, R<18>es heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0800] En determinadas realizaciones, R<18>es heterociclo.

[0801] En determinadas realizaciones, R<18>es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>.

[0802] En determinadas realizaciones, R<18>es arilo.

[0803] En determinadas realizaciones, R<18>es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R<8>.

[0804] Realizaciones de R19:

[0805] En determinadas realizaciones, R<19>es hidrógeno.

[0806] En determinadas realizaciones, R<19>es alquilo.

[0807] En determinadas realizaciones, R<19>es haloalquilo.

[0808] En determinadas realizaciones, R<19>es halógeno.

[0809] En determinadas realizaciones, R<19>es ciano.

[0810] En determinadas realizaciones, R<19>es -OR<14>.

[0811] En determinadas realizaciones, R<19>es -NR<14>R<15>.

[0812] Realizaciones de R50:

[0813] En determinadas realizaciones, cada R<50>se selecciona independientemente de amino, -NHR<14>, -NR<14>R<15>, hidroxilo, OR<14>y R<4>.

[0814] En determinadas realizaciones, hay un grupo R<50>y es -NR<14>R<15>.

[0815] En determinadas realizaciones, hay un grupo R<50>y es OR<14>.

[0816] En determinadas realizaciones, hay un grupo R<50>y es R<4>.

[0817] Realizaciones de X1, X2, X3, X4 y X5

[0818] En determinadas realizaciones, cada uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es independientemente CH.

[0819] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es N.

[0820] En determinadas realizaciones, dos de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>son N.

[0821] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<4>; en donde R<4>es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, ciano, -OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0822] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<4>; en donde R<4>es OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0823] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<4>; en donde R<4>es OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0824] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<4>; en donde R<4>es hidrógeno, haloalquilo o halógeno.

[0825] Realizaciones de X11, X12, X13, X14 y X15

[0826] En determinadas realizaciones, cada uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es independientemente CH.

[0827] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es N.

[0828] En determinadas realizaciones, dos de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>son N.

[0829] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es CR<4>; en donde R<4>es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, ciano, -OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0830] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es CR<4>; en donde R<4>es OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0831] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es CR<4>; en donde R<4>es OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0832] En determinadas realizaciones, al menos uno de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>es CR<4>; en donde R<4>es hidrógeno, haloalquilo o halógeno.

[0833] Realizaciones adicionales

[0834] 1. En determinadas realizaciones se proporciona un compuesto de Fórmula:

[0837]

[0838]

[0839]

[0842] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0843] en donde:

[0845] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan independientemente de N, CH, CR<2>y CR<4>; en donde al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<2>; y en donde no más de 2 de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan para ser N;

[0846] X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>se seleccionan independientemente de N, CH, CR<2>y CR<4>; en donde no más de 2 de X<11>, X<12>, X<13>, X<14>y X<15>se seleccionan para ser N;

[0847] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR<14>, NR<14>R<15>, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, alquilo-hidroxilo y heterociclo, en donde dos R<1>pueden juntarse con el átomo del anillo al que están unidos para constituir opcionalmente un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el cicloalquilo o heterociclo formado por la combinación de dos R<1>con el átomo al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<50>;

[0848] cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>, -S(=NR<14>)<2>R<6>, -S(=NR<14>)(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

[0849] R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR<14>, -NR<14>R<15>, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquil-heteroarilo; cada R<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, ciano, -OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>; R<5>es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, -OR<14>o -NR<14>R<15>;

[0850] cada R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, NR<7>R<7>y OR<7>cada uno de los cuales en R<6>excepto hidrógeno, NR<7>R<7>y OR<7>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

[0851] cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y heteroarilo, cada uno de los cuales en R<1>, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

[0852] cada R<8>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -S(O)<2>alquilo, NR<12>R<13>, alquil-heteroarilo, alquilarilo y OR<12>;

[0853] cada R<12>y R<13>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, -S(O)-alquilo, heteroarilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclo y alquil-heteroarilo;

[0854] cada R<14>y R<15>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquilheteroarilo;

[0855] R<17>y R<18>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>; y

[0856] R<19>es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, -OR<14>o -NR<14>R<15>; y

[0857] cada R<50>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NR<14>R<15>, OR<14>y R<4>.

[0858] 2. En determinadas realizaciones se proporciona un compuesto de Fórmula:

[0859]

[0862] o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, análogo isotópico y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0863] en donde cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>.

[0864] 3. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0867]

[0870] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0871] 4. El compuesto de la realización 1, en donde R<5>es hidroxilo.

[0872] 5. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0875]

[0878] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0879] 6. El compuesto de la realización 1, en donde un R<1>es hidrógeno.

[0880] 7. El compuesto de la realización 1, en donde ambos R<1>s son hidrógeno. 8. El compuesto de la realización 1, en donde R<1>es hidrógeno.

[0881] 9. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0884]

[0887] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0888] 10. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0891]

[0894] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0895] 11. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0898]

[0899] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0900] 12. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0903]

[0906] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0907] 13. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-12, en donde X<11>es CH. 14. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-12, en donde X<11>es N. 15. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-12, en donde X<11>es CR<4>. 16. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-15, en donde X<12>es CH. 17. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-15, en donde X<12>es N. 18. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-15, en donde X<12>es CR<4>. 19. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-18, en donde X<13>es CH. 20. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-18, en donde X<13>es N. 21. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-18, en donde X<13>es CR<4>. 22. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-21, en donde X<14>es CH. 23. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-21, en donde X<14>es N. 24. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-21, en donde X<14>es CR<4>. 25. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-24, en donde X<15>es CH. 26. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-24, en donde X<15>es N. 27. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 10-24, en donde X<15>es CR<4>. 28. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0910]

[0913] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0914] 29. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-28, en donde R<3>es hidrógeno.

[0915] 30. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-28, en donde R<3>es alquilo.

[0916] 31. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-28, en donde R<3>es -NR<14>R<15>.

[0917] 32. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-28, en donde R<3>es -NH<2>. 33. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0918]

[0920] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0921] 34. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0924]

[0926] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0927] 35. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0930]

[0932] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0933] 36. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0936]

[0938] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0939] 37. El compuesto de la realización 1 de fórmula:

[0942]

[0945] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0946] 38. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde dos R<1>junto con el carbono al que están unidos forman un ciclo de 3-8 miembros.

[0947] 39. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde dos R<1>junto con el carbono al que están unidos forman un carbociclo de 6 miembros.

[0948] 40. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde un R<1>es halógeno.

[0949] 41. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde un R<1>es haloalquilo.

[0950] 42. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde un R<1>es hidroxilo. 43. El compuesto de la realización 1 o una cualquiera de las realizaciones 33-37, en donde R<1>se selecciona de alquilo, arilo, cicloalquilo y haloalquilo.

[0951] 44. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-43, en donde R<2>es –C(=O)-O-R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

[0952] 45. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-43, en donde R<2>es –C(=O)-O-R<6>.

[0953] 46. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-43, en donde R<2>es -S(O)<2>R<6>.

[0954] 47. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-46, en donde cada R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo.

[0955] 48. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-46, en donde cada R<6>se selecciona independientemente de NR<7>R<7>y OR<7>.

[0956] 49. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-43, en donde R<2>es -S(O)<2>NH<2>.

[0957] 50. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-49, en donde

[0960]

[0963] 51. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-50, en donde X<1>es CH.

[0964] 52. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-50, en donde X<1>es N.

[0965] 53. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-50, en donde X<1>es CR<2>.

[0966] 54. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-50, en donde X<1>es CR<4>.

[0967] 55. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-54, en donde X<2>es CH.

[0968] 56. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-54, en donde X<2>es N.

[0969] 57. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-54, en donde X<2>es CR<2>.

[0970] 58. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-54, en donde X<2>es CR<4>.

[0971] 59. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en donde

[0972]

[0975] 60. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en donde X<3>es CH.

[0976] 61. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en donde X<3>es N.

[0977] 62. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en donde X<3>es CR<2>.

[0978] 63. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-58, en donde X<3>es CR<4>.

[0979] 64. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 60-63, en donde

[0982]

[0985] es

[0988]

[0991] 65. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-64, en donde X<4>es CH.

[0992] 66. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-64, en donde X<4>es N.

[0993] 67. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-64, en donde X<4>es CR<2>.

[0994] 68. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-64, en donde X<4>es CR<4>.

[0995] 69. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-68, en donde X<5>es CH.

[0996] 70. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-68, en donde X<5>es N.

[0997] 71. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-68, en donde X<5>es CR<2>.

[0998] 72. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-68, en donde X<5>es CR<4>.

[0999] 73. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-72, en donde al menos un R<4>es OR<14>.

[1000] 74. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-72, en donde al menos un R<4>es halógeno. 75. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-72, en donde al menos un R<4>es alquilo. 76. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-72, en donde al menos un R<3>es alquilo. 77. En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de:

[1003]

[1004]

[1007] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1008] 78. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1011]

[1014] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1015] 79. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1016]

[1019] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1020] 80. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1023]

[1026] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1027] 81. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1030]

[1033] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1034] 82. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1037]

[1040] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1041] 83. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1042]

[1044] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1045] 84. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1048]

[1050] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1051] 85. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1054]

[1056] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1057] 86. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1060]

[1062] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1063] 87. El compuesto de la realización 77 de la estructura:

[1064]

[1066] na sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1067] . El compuesto de la realización 1 de la estructura:

[1069]

[1070]

[1071]

[1072]

[1075] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1076] 89. Se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado a la proliferación celular anormal que comprende administrar una cantidad eficaz a un hospedador que lo necesite de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-88, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.

[1077] 90. El método de la realización 89, en donde el hospedador es un ser humano.

[1078] 91. El método de la realización 89 o 90, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio.

[1079] 92. El método de la realización 89 o 90, en donde el trastorno es un trastorno fibrótico.

[1080] 93. El método de la realización 89 o 90, en donde el trastorno es un trastorno autoinmunitario.

[1081] 94. El método de la realización 89 o 90, en donde el trastorno es un tumor.

[1082] 95. El método de la realización 89 o 90, en donde el trastorno es un cáncer.

[1083] 96. El método de la realización 89 o 90, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

[1084] 97. En determinadas realizaciones, se proporciona un método de reducción del efecto de la quimioterapia sobre células sanas de un ser humano tratado por cáncer o proliferación celular anormal, en donde dichas células sanas son células madre hematopoyéticas o células progenitoras hematopoyéticas, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad eficaz de una composición de una cualquiera de las realizaciones 1-88, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.

[1085] 98. Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable.

[1086] 99. La composición farmacéutica de la realización 98 para tratar un trastorno asociado a la proliferación celular anormal.

[1087] 100. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio.

[1088] 101. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde el trastorno es un trastorno fibrótico.

[1089] 102. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde el trastorno es un trastorno autoinmunitario. 103. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde el trastorno es un tumor.

[1090] 104. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde el trastorno es un cáncer.

[1091] 105. La composición farmacéutica de la realización 99, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

[1092] 106. La composición farmacéutica de la realización 98 para reducir el efecto de la quimioterapia sobre las células sanas en un ser humano tratado por cáncer o proliferación celular anormal, en donde dichas células sanas son células madre hematopoyéticas o células progenitoras hematopoyéticas.

[1093] 107. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a una proliferación celular anormal, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de las realizaciones 1-88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1094] 108. El compuesto de la realización 107, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio.

[1095] 109. El compuesto de la realización 107, en donde el trastorno es un trastorno fibrótico.

[1096] 110. El compuesto de la realización 107, en donde el trastorno es un trastorno autoinmunitario.

[1097] 111. El compuesto de la realización 107, en donde el trastorno es un tumor.

[1098] 112. El compuesto de la realización 107, en donde el trastorno es un cáncer.

[1099] 113. El compuesto de la realización 107, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

[1100] 114. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento destinado a reducir el efecto de la quimioterapia sobre las células sanas en un ser humano tratado por cáncer o proliferación celular anormal, en donde dichas células sanas son células madre hematopoyéticas o células progenitoras hematopoyéticas, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de las realizaciones 1-88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1101] 115. En determinadas realizaciones, se proporciona un uso de un compuesto en el tratamiento de un trastorno asociado a una proliferación celular anormal, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de las realizaciones 1-88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1102] 116. El uso de la realización 115, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio.

[1103] 117. El uso de la realización 115, en donde el trastorno es un trastorno fibrótico.

[1104] 118. El uso de la realización 115, en donde el trastorno es un trastorno autoinmunitario.

[1105] 119. El uso de la realización 115, en donde el trastorno es un tumor.

[1106] 120. El uso de la realización 115, en donde el trastorno es un cáncer.

[1107] 121. El uso de la realización 115, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

[1108] 122. En determinadas realizaciones, un uso de un compuesto en la reducción del efecto de la quimioterapia sobre las células sanas en un ser humano tratado por cáncer o proliferación celular anormal, en donde dichas células sanas son células madre hematopoyéticas o células progenitoras hematopoyéticas, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de las realizaciones 1-88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1110] Realizaciones del núcleo

[1112] En determinadas realizaciones,

[1115]

[1118] se selecciona de:

[1119]

[1121] En determinadas realizaciones,

[1123]

[1125] se selecciona de

[1127]

[1129] y

[1130]

[1132] En determinadas realizaciones,

[1134]

[1136] se selecciona de:

[1138]

[1139]

[1141] En determinadas realizaciones,

[1143]

[1145] se selecciona de:

[1147]

[1148]

[1150] En determinadas realizaciones,

[1152]

[1154] se selecciona de:

[1156]

[1158] En determinadas realizaciones,

[1159]

[1161] se selecciona de:

[1162]

[1164] En determinadas realizaciones,

[1165]

[1167] se selecciona de:

[1168]

[1170] En determinadas realizaciones,

[1171]

[1173] se selecciona de:

[1174]

[1176] En determinadas realizaciones,

[1178]

[1180] se selecciona de:

[1181]

[1183] En determinadas realizaciones,

[1185]

[1187] se selecciona de:

[1189]

[1190]

[1191] Realizaciones adicionales

[1192] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1194]

[1195]

[1197] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1198] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1200]

[1201]

[1203] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1204] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1206]

[1207]

[1209] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1210] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1212]

[1213]

[1215] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1216] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1218] ismo.

[1219] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1221]

[1223] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1224] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1225]

[1227] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1228] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1230] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1231] Ejemplos de los compuestos de la presente divulgación

[1232] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1234]

[1236] y

[1237]

[1239] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1240] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1242]

[1243]

[1244] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1245] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1247]

[1248]

[1250] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1251] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención se selecciona de:

[1253]

[1254]

[1255] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1256] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1258]

[1259]

[1260] y

[1262]

[1264] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1265] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1267]

[1268]

[1270] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1271] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1272]

[1273]

[1274] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1275] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1277]

[1278]

[1280] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1281] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1282]

[1283]

[1284]

[1285]

[1287] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1288] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1290]

[1291]

[1292]

[1293]

[1295] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1296] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1298]

[1299]

[1301] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1302] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1304]

[1305]

[1307] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1308] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1310]

[1312] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1313] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1315]

[1316]

[1317]

[1318]

[1320] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1321] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1323]

[1324]

[1326] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1327] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de:

[1328]

[1330] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1331] II. TERMINOLOGÍA

[1332] Los compuestos se describen usando la nomenclatura convencional. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación.

[1333] Los compuestos en cualquiera de las Fórmulas que se describen en el presente documento incluyen racematos, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezcla de diastereómeros, tautómeros, N-óxidos, isómeros; tales como rotámeros, como si cada uno se describiese específicamente.

[1334] Los términos "un" y "uno/a" no indican una limitación de cantidad, sino que más bien designan la presencia de al menos uno de los elementos a los que se hace referencia. El término "o" significa "y/o". La enumeración de intervalos de valores está destinada meramente a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor individual que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique otra cosa en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara de forma individual en el presente documento. Los valores extremos de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo y pueden combinarse independientemente. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en un orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. A menos que se definan de otro modo, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación. La expreión "análogo isotópico" se refiere a un compuesto con al menos una sustitución isotópica de un átomo en una cantidad superior a la abundancia natural de dicho isótopo. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos, es decir, el mismo número de protones pero un número diferente de neutrones. Los ejemplos de análogos isotópicos del Compuesto 1 incluyen:

[1337]

[1340] La presente divulgación incluye compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad superior a la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecidos. En algunas realizaciones, un átomo se reemplaza por su isótopo en un área del metabolismoin vivoo cerca de ella, para crear un efecto alfa, beta o gamma.

[1341] Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>CI y<125>I, respectivamente. En una realización, dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos (con<14>C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo,<2>H o<3>H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un compuesto marcado con<18>F para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.

[1342] A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, pueden usarse deuterio (<2>H) y tritio (<3>H) en cualquier lugar de las estructuras que se describen que consigan el resultado deseado. Como alternativa, o además, isótopos de carbono, por ejemplo,<13>C y<14>C, pueden usarse.

[1343] Las sustituciones isotópicas, por ejemplo, las sustituciones con deuterio, pueden ser parciales o completas. La sustitución parcial con deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido con deuterio. En determinadas realizaciones, el isótopo está enriquecido al 90, 95 o al 99 % o más en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una realización, el deuterio está enriquecido al 90, 95 o 99 % en la ubicación deseada.

[1344] En una realización, la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de deuterio puede proporcionarse en cualquier Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X. En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de un grupo seleccionado de cualquiera de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<17>, R<18>y R<19>. Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos son o contienen, por ejemplo, a través de sustitución, metilo, etilo o metoxi, el resto alquilo puede estar deuterado (en las realizaciones, CDH<2>, CD<2>H, CD<3>, CH<2>CD<3>, CD<2>CD<3>, CHDCH<2>D, CH<2>CD<3>, CHDCHD<2>, OCDH<2>, OCD<2>H u OCD<3>etc.). En otras realizaciones determinadas, cuando dos sustituyentes se combinan para formar un ciclo, en donde los carbonos sin sustituir pueden estar deuterados.

[1346] El compuesto de la presente divulgación puede formar un solvato con disolventes (incluyendo agua). Por lo tanto, en una realización, la divulgación incluye una forma solvatada del compuesto. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente divulgación (incluyendo una sal del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Son ejemplos de disolventes agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona y otros disolventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la divulgación y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos en los que el disolvente puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D<2>O, d<6>-acetona, d<6>-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.

[1348] Se usa un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH<2>está unido a través del carbono del grupo ceto (C=O).

[1350] "Alquilo" es un grupo hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o ramificada. En una realización, el grupo alquilo contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más en general de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo es C<1>-C<2>, C<1>-C<3>, C<1>-C<4>, C<1>-C<5>o C<1>-C<6>. Los intervalos especificados como se usan en el presente documento indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C<1>-C<6>como se usa en el presente documento indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y tiene por objeto significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C<1>-C<4>, como se usa en el presente documento, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y tiene por objeto significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,sec-butilo,t-butilo, n-pentilo, isopentilo,terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano y 2,3-dimetilbutano. En una realización alternativa, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "Alquilo" también abarca grupos cicloalquilo o carbocíclicos. Por ejemplo, cuando se usa un término que incluye "alc/alq", entonces "cicloalquilo" o "carbocíclico" pueden considerarse parte de la definición, a menos que el contexto lo excluya por le contexto. Por ejemplo, y sin limitación, los términos alquilo, -O-alquilo, haloalquilo, etc. puede considerarse que incluyen las formas cíclicas del alquilo, a menos que el contexto lo excluya de forma inequívoca.

[1351] Como se usa en el presente documento, "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con los sustituyentes descritos. Si no se describen explícitamente los sustituyentes, "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -SH, -S-alquilo, -COOH, -COOalquilo, -COalquilo, -COH, -CONH<2>, -CONHalquilo, -CON(alquilo)<2>, -OC(O)alquilo, -NHC(O)alquilo, -NalquiloC(O)alquilo, nitro, amino, -NHalquilo, N(alquilo)<2>, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquilheterociclo, heterociclo, -COOarilo, -COarilo, -CONHarilo, -CON(alquil)(arilo), -OC(O)arilo, -NHC(O)arilo, -NalquilC(O)arilo, -COOheteroarilo, -COheteroarilo, -CONHheteroarilo, -CON(alquil)(heteroarilo), -OC(O)heteroarilo, -NHC(O)heteroarilo, -NalquilC(O)heteroarilo, -COOheterociclo, -COheterociclo, -CONHeterociclo, -CON(alquil)(heterociclo), -OC(O)heterociclo, -NHC(O)heterociclo y -NalquilC(O)heterociclo.

[1353] "Alquenilo" es un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono que pueden producirse en un punto estable a lo largo de la cadena. Los intervalos especificados como se usan en el presente documento indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquenilo" también engloba la geometría alquenilo "cis" y "trans", o como alternativa, la geometría de alquenilo "E" y "Z". En una realización alternativa, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido. El término "alquenilo" también abarca los grupos cicloalquilo o carbocíclicos que poseen al menos un punto de insaturación. Como se usa en el presente documento, el "alquenilo sustituido" puede estar sustituido con los grupos descritos anteriormente para el alquilo.

[1355] "Alquinilo" es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los intervalos especificados como se usan en el presente documento indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En una realización alternativa, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido. El término "Alquinilo" también abarca los grupos cicloalquilo o carbocíclicos que poseen al menos un punto de insaturación. Como se usa en el presente documento, "alquinilo sustituido" puede estar sustituido con los grupos descritos anteriormente para el alquilo.

[1357] "Halo" y "Halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.

[1359] "Haloalquilo" es un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal sustituido con 1 o más átomos de halo descritos anteriormente, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perhaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo y pentafluoroetilo.

[1361] Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático, monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones • compartidos en una disposición cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C<6-14>"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo ("arilo C<6>"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en el anillo ("arilo C<10>"; por ejemplo, naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono en el anillo ("arilo C<14>"; por ejemplo, antracilo). El término "arilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. El uno o más grupos cicloalquilo o heterociclo condensados pueden ser grupos cicloalquilo o heterociclo saturados o parcialmente insaturados de 4 a 7 miembros. Como se usa en el presente documento, "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con los sustituyentes descritos. Si no se describen explícitamente los sustituyentes, "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -SH, -S-alquilo, -COOH, -COOalquilo, -COalquilo, -COH, -CONH<2>, -CONHalquilo, -CON(alquilo)<2>, -OC(O)alquilo, -NHC(O)alquilo, -NalquiloC(O)alquilo, nitro, amino, -NHalquilo, N(alquilo)<2>, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclo, heterociclo, -COOarilo, -COarilo, -CONHarilo, -CON(alquil)(arilo), -OC(O)arilo, -NHC(O)arilo, -NalquilC(O)arilo, -COOheteroarilo, -COheteroarilo, -CONHheteroarilo, -CON(alquil)(heteroarilo), -OC(O)heteroarilo, -NHC(O)heteroarilo, -NalquilC(O)heteroarilo, -COOheterociclo, -COheterociclo, -CONHeterociclo, -CON(alquil)(heterociclo), -OC(O)heterociclo, -NHC(O)heterociclo y -NalquilC(O)heterociclo.

[1363] Los términos "heterociclo" y "heterociclo" incluyen los radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre, boro, silicio y oxígeno. Los anillos heterocíclicos comprenden anillos monocíclicos de 3-10 miembros, así como sistemas anulares bicíclicos de 5-16 miembros (que pueden incluir sistemas anulares bicíclicos condensados puenteados y espirocondensados). No incluye anillos que contengan porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Los ejemplos de grupos heterociclo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclos parcialmente saturados incluyen pero sin limitación, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Los ejemplos de grupos heterociclo parcialmente saturados y saturados incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-l,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-l•'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Como se usa en el presente documento, "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo heterociclo que está sustituido con los sustituyentes descritos. Si no se describen explícitamente los sustituyentes, "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo heterociclo que está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -SH, -S-alquilo, -COOH, -COOalquilo, -COalquilo, -COH, -CONH<2>, -CONHalquilo, -CON(alquilo)<2>, -OC(O)alquilo, -NHC(O)alquilo, -NalquiloC(O)alquilo, nitro, amino, -NHalquilo, N(alquilo)<2>, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclo, heterociclo, -COOarilo, -COarilo, -CONHarilo, -CON(alquil)(arilo), -OC(O)arilo, -NHC(O)arilo, -NalquilC(O)arilo, -COOheteroarilo, -COheteroarilo, -CONHheteroarilo, -CON(alquil)(heteroarilo), -OC(O)heteroarilo, -NHC(O)heteroarilo, -NalquilC(O)heteroarilo, -COOheterociclo, -COheterociclo, -CONHeterociclo, -CON(alquil)(heterociclo), -OC(O)heterociclo, -NHC(O)heterociclo y -NalquilC(O)heterociclo.

[1365] "Heterociclo" también incluye grupos en los que el radical heterocíclico está fusionado/condensado con un radical arilo o carbociclo, en donde el punto de unión es el anillo heterociclo. Por ejemplo, un grupo heterocíclico condensado parcialmente insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolina, isoindolina, un grupo heterocíclico condensado parcialmente insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, un grupo heterocíclico condensado parcialmente insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y un grupo heterocíclico condensado saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre.

[1367] El término "heteroarilo" indica sistemas de anillos aromáticos estables que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el uno o más átomos de nitrógeno y azufre anulares están opcionalmente oxidados, y el uno o más átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, grupos heteromonociclilos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo]. En determinadas realizaciones, el grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos bicíclico de 8, 9 o 10 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos de 8, 9 o 10 miembros incluyen benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo y benzotriazolilo. Como se usa en el presente documento, "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que está sustituido con los sustituyentes descritos. Si no se describen explícitamente los sustituyentes, "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -SH, -S-alquilo, -COOH, -COOalquilo, -COalquilo, -COH, -CONH<2>, -CONHalquilo, -CON(alquilo)<2>, -OC(O)alquilo, -NHC(O)alquilo, -NalquiloC(O)alquilo, nitro, amino, -NHalquilo, N(alquilo)<2>, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclo, heterociclo, -COOarilo, -COarilo, -CONHarilo, -CON(alquil)(arilo), -OC(O)arilo, -NHC(O)arilo, -NalquilC(O)arilo, -COOheteroarilo, -COheteroarilo, -CONHheteroarilo, -CON(alquil)(heteroarilo), -OC(O)heteroarilo, -NHC(O)heteroarilo, -NalquilC(O)heteroarilo, -COOheterociclo, -COheterociclo, -CONHeterociclo, -CON(alquil)(heterociclo), -OC(O)heterociclo, -NHC(O)heterociclo y -NalquilC(O)heterociclo.

[1369] El término "sulfonilo", independientemente de que se use solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, representa radicales divalentes -SO<2>- respectivamente.

[1371] "Alquil-heterociclo" es un grupo alquilo como se define en el presente documento con un sustituyente heterociclo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, piperidilmetilo y morfoliniletilo.

[1373] "Alquil-arilo" es un grupo alquilo como se define en el presente documento con un sustituyente arilo. Los ejemplos de grupos alquil-arilo incluyen:

[1376]

[1379] "Alquil-heteroarilo" es un grupo alquilo como se define en el presente documento con un sustituyente heteroarilo. Los ejemplos de grupos alquil-heteroarilo incluyen:

[1382]

[1383]

[1386] Como se usa en el presente documento, "carbociclilo", "carbocíclico", "carbociclo" o "cicloalquilo" es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo y de 3 a 14 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo C<3-14>") y cero heteroátomos en el sistema de anillos no aromático. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<3-10>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 9 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<3-9>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<3-8>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<3-7>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<3-6>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<4-6>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<5-6>"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C<5-10>"). Los grupos cicloalquilo C<3-6>de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C<3>), ciclopropenilo (C<3>), ciclobutilo (C<4>), ciclobutenilo (C<4>), ciclopentilo (C<5>), ciclopentenilo (C<5>), ciclohexilo (C<6>), ciclohexenilo (C<6>), ciclohexadienilo (C<6>), y similares. Los grupos cicloalquilo C<3-8>de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos cicloalquilo C<3-6>mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C<7>), cicloheptenilo (C<7>), cicloheptadienilo (C<7>), cicloheptatrienilo (C<7>), ciclooctilo (C<8>), ciclooctenilo (C<8>), y similares. Los grupos cicloalquilo C<3-10>de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos cicloalquilo C<3-8>mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C<9>), ciclononenilo (C<9>), ciclodecilo (C<10>), ciclodecenilo (C<10>), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede estar saturado o contener uno o más enlaces dobles o triples carbono-carbono. En una realización alternativa, "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos, en donde el anillo de cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, se condensa con un heterociclo, arilo o anillo de heteroarilo en donde el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo, y en dichos casos, el número de carbonos continúa para designar el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. En una realización alternativa, cada caso de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-14>sin sustituir.

[1388] "Alquilo-cicloalquilo" es un grupo alquilo como se define en el presente documento con un sustituyente cicloalquilo. Los ejemplos de grupos alquil-cicloalquilo incluyen:

[1390]

[1393] Como se usa en el presente documento, el término "oxo" contempla un átomo de oxígeno unido mediante un doble enlace.

[1395] "Resistencia intrínseca", también conocida como resistencia primaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una condición en donde un cáncer no responde a los efectos inhibidores del tratamiento inicial con inhibidores de CDK4/6. Las mutaciones y afecciones asociadas a la resistencia intrínseca a los inhibidores de CDK4/6 incluyen, pero sin limitación: aumento de la actividad de la cinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1); aumento de la actividad de la cinasa 2 dependiente de ciclina (CDK2); pérdida, deficiencia o ausencia de la proteína supresora de tumores retinoblastoma (Rb) (Rb-null); niveles altos de expresión de p16Ink4a; niveles altos de expresión de MYC; aumento de la expresión de ciclina E1, ciclina E2 y ciclina A; y combinaciones de los mismos. El cáncer puede caracterizarse por una expresión reducida de la proteína supresora de tumores retinoblastoma o de una proteína o proteínas miembros de la familia retinoblastoma (tales como, pero sin limitación, p107 y p130). En determinadas realizaciones, un tumor o cáncer intrínsecamente resistente a la inhibición con inhibidores selectivos de CDK4/6 es un tumor o cáncer cuya población celular, en su conjunto, no experimenta una detención sustancial del ciclo celular G1 cuando se expone a un inhibidor selectivo de CDK4/6. En determinadas realizaciones, un tumor o cáncer intrínsecamente resistente a la inhibición del inhibidor de CDK4/6 es un tumor o cáncer que tiene una población celular en donde menos del 25 %, el 20 %, el 15 %, el 10 % o el 5 % de sus células experimentan una detención del ciclo celular G1 cuando se exponen a un inhibidor selectivo de CDK4/6.

[1397] "Resistencia adquirida", como se usa en el presente documento, se refiere a una afección en donde un cáncer que era o es inicialmente sensible a los efectos inhibidores de al menos un inhibidor selectivo de CDK4/6 deja de responder o responde menos con el tiempo a los efectos de dicho inhibidor selectivo de CDK4/6. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6 se produce debido a una o más mutaciones adicionales o alteraciones genéticas en la señalización de derivación que se desarrolla tras el inicio de la pauta de tratamiento con inhibidores de CDK4/6. Por ejemplo, las causas de ejemplo de la resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6 pueden ser el resultado de: el desarrollo de una o más aberraciones genéticas asociadas a la "resistencia intrínseca". Además, otras causas de ejemplo de resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6 pueden incluir un aumento de la expresión de ciclina E; amplificación de CCNE1/2; amplificación de E2F; amplificación de CDK2; amplificación de CDK6; amplificación de CDK4; amplificación de p16; sobreexpresión de WEE1; sobreexpresión de MDM2; sobreexpresión de CDK7; pérdida de FZR1; activación de HDAC; activación de la vía del FGFR; activación de la vía PI3K/AKT/mTOR; pérdida de expresión de RE o RP; mayor actividad transcripcional de AP-1; transición epitelial-mesenquimática; supresión de Smad 3; activación de la autofagia; pérdida de Rb1 o mutaciones inactivadoras de RB1; o una combinación de los mismos. Puede encontrarse una revisión general de los mecanismos de resistencia a CDK4/6, por ejemplo, en Pandey et al., Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int. J. Cancer:00,1-10 (2019). En determinadas realizaciones, un tumor o cáncer que ha adquirido resistencia a la inhibición con inhibidores selectivos de CDK4/6 es un tumor o cáncer cuya población celular, en su conjunto, ya no experimenta una detención sustancial del ciclo celular G1 cuando se expone a un inhibidor selectivo de CDK4/6, provocando la progresión de la enfermedad. En determinadas realizaciones, un tumor o cáncer que ha adquirido resistencia a la inhibición del inhibidor de CDK4/6 es un tumor o cáncer que tiene una población celular en donde menos del 50 %, el 40 %, el 30 %, el 20 %, el 15 %, el 10 % o el 5 % de sus células experimentan una detención del ciclo celular G1 cuando se exponen a un inhibidor selectivo de CDK4/6, conduciendo a la progresión de la enfermedad.

[1399] La determinación de la resistencia intrínseca a los inhibidores selectivos de CDK4/6, por ejemplo, determinando la pérdida o ausencia de la proteína supresora de tumores retinoblastoma (Rb) (Rb-nula), puede determinarse mediante cualquiera de los ensayos convencionales conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, el estado de Rb en un cáncer puede determinarse mediante, por ejemplo, pero sin limitación, análisis por transferencia de Western, ELISA (ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas), IHC (inmunohistoquímica) y FACS (clasificación celular actividad por fluorescencia). La selección del ensayo dependerá del tejido, la estirpe celular o la muestra de tejido sustituto que se utilice, por ejemplo, por ejemplo, pueden usarse transferencia de Western y ELISA con cualquiera o todos los tipos de tejidos, estirpes celulares o tejidos sustitutos, mientras que el método de IHC sería más apropiado cuando el tejido utilizado en los métodos descritos en el presente documento sea una biopsia de tumor. El análisis de FAC sería más aplicable a muestras que sean suspensiones de células individuales, tales como estirpes celulares y células mononucleares de sangre periférica aisladas. Véase, por ejemplo, el documento US 20070212736 "Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysis as a Prognostic Indicator for Cancer".

[1401] Como alternativa, pueden usarse pruebas genéticas moleculares para determinar el estado de los genes del retinoblastoma. Las pruebas genéticas moleculares para el retinoblastoma incluyen lo siguiente, como se describe en Lohmann y Gallie "Retinoblastoma. Gene Reviews" (2010) o Parsam et al. "A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma" Journal of Genetics, 88(4), 517-527 (2009).

[1403] El aumento de la actividad de CDK1 o CDK2, los niveles altos de expresión de MYC, el aumento de ciclina E y el aumento de ciclina A pueden determinarse mediante cualquiera de los ensayos convencionales conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero sin limitación, transferencia de Western, ELISA (ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas), IHC (inmunohistoquímica) y FACS (clasificación celular actividad por fluorescencia). La selección del ensayo dependerá del tejido, la estirpe celular o la muestra de tejido sustituto que se utilice, por ejemplo, por ejemplo, pueden usarse transferencia de Western y ELISA con cualquiera o todos los tipos de tejidos, estirpes celulares o tejidos sustitutos, mientras que el método de IHC sería más apropiado cuando el tejido utilizado en los métodos sea una biopsia de tumor. El análisis de FAC sería más aplicable a muestras que sean suspensiones de células individuales, tales como estirpes celulares y células mononucleares de sangre periférica aisladas.

[1405] Pueden usarse numerosos métodos para medir los marcadores que se cree que contribuyen a la resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6. Los métodos actuales incluyen la inmunohistoquímica (IHC), inmunocitoquímica, espectrometría de masas. Un método alternativo incluye el uso de la inmunofluorescencia (IF) y el análisis de imágenes para determinar la abundancia relativa de una proteína de interés en muestras fijadas con formol, muestras de tejido incluidas en parafina (FFPE). El método más utilizado para determinar los niveles de expresión génica es la inmunohistoquímica (IHC), aunque la transferencia western permite evaluar tanto la expresión total como la específica de cada isoforma. El ARNm del gen de interés también puede medirse mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR).

[1406] La inmunohistoquímica (IHC) y la inmunocitoquímica (ICC) son técnicas empleadas para localizar la expresión y dependen de interacciones específicas epítopo-anticuerpo. La IHC se refiere al uso de secciones de tejido, mientras que ICC describe el uso de células cultivadas o suspensiones celulares. En ambos métodos, la tinción positiva se visualiza usando un marcador molecular, que puede ser fluorescentes o cromogénicos. En resumen, las muestras se fijan para conservar la integridad celular y, después, se someten a incubación con reactivos de bloqueo para evitar la unión inespecífica de los anticuerpos. Posteriormente, las muestras se incuban con anticuerpos primarios y secundarios, y la señal se visualiza para su análisis microscópico.

[1407] La técnica de transferencia western usa tres elementos para identificar proteínas específicas a partir de una mezcla compleja de proteínas extraídas de células: separación por tamaños, transferencia a un soporte sólido y marcaje de la proteína diana usando un anticuerpo primario y secundario adecuados para visualizar. La versión más común de este método es la inmunotransferencia. Esta técnica se usa para detectar proteínas específicas en una muestra determinada de homogeneizado o extracto de tejido. La muestra de proteínas se electroforiza primero mediante SDS-PAGE para separar las proteínas basándose en su peso molecular. Después, las proteínas se transfieren a una membrana donde se analizan mediante anticuerpos específicos de la proteína diana.

[1408] Las alteraciones genómicas y la expresión del ARNm pueden determinarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), secuenciación dirigida y análisis de micromatrices. Pueden identificarse genes comúnmente mutados, así como genes expresados diferencialmente y coexpresados. La hibridación fluorescente in situ (FISH) es una técnica citogénica utilizada para la detección y localización de secuencias de ARN en tejidos o células. Es especialmente importante para definir los patrones espaciotemporales de la expresión génica. La FISH se basa en sondas fluorescentes que se unen a secuencias complementarias del ARN de interés. Se realiza una serie de etapas de hibridación para lograr la amplificación de la señal de la diana de interés. Después, esta amplificación se visualiza con un microscopio de fluorescencia. Esta técnica puede usarse en tejidos fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE), tejidos congelados, tejidos frescos, y células tumorales circulantes.

[1409] La secuenciación de ARN dirigida (ARN-Seq) es un método muy preciso para seleccionar y secuenciar transcritos específicos de interés. Ofrece información cuantitativa y cualitativa. La ARN-Seq dirigida puede lograrse mediante enfoques de enriquecimiento o basados en amplicones, que permiten el análisis de la expresión génica en un conjunto específico de genes de interés. Los ensayos de enriquecimiento también permiten detectar compañeros de fusión génica tanto conocidos como novedosos en muchos tipos de muestras, tejido fijado en formol, incluido en parafina (FFPE). El enriquecimiento del ARN proporciona información cuantitativa sobre la expresión, así como la detección de pequeñas variantes y fusiones génicas.

[1410] En un análisis de micromatrices, las moléculas de ARNm normalmente se recogen tanto de una muestra experimental como de una muestra de referencia. Por ejemplo, la muestra de referencia podría recogerse de un individuo sano, y la muestra experimental podría recogerse de un individuo con una enfermedad tal como el cáncer. Después, las dos muestras de ARNm se convierten en ADN complementario (ADNc), y cada muestra se marca con una sonda fluorescente de un color diferente. La muestra experimental de ADNc puede marcarse con un colorante rojo fluorescente, mientras que el ADNc de referencia puede marcarse con un colorante verde fluorescente. Después, las dos muestras se mezclan y se dejan hibridar en el portaobjetos de la micromatriz. Después de la hibridación, se explora la micromatriz para medir la expresión de cada gen impreso en el portaobjetos. Si la expresión de un gen particular es mayor en la muestra experimental que en la muestra de referencia, el punto correspondiente de la micromatriz aparece en rojo. Por el contrario, si la expresión en la muestra experimental es inferior a la de la muestra de referencia, entonces la mancha aparece verde. Por último, si hay igual expresión en las dos muestras, entonces la mancha aparece amarilla. Los datos recogidos mediante micromatrices pueden usarse para crear perfiles de expresión génica, que muestran cambios simultáneos en la expresión de muchos genes en respuesta a una afección o tratamiento particulares. La expresión "inhibidor selectivo de CDK4/6" usado en el contexto de los compuestos descritos en el presente documento incluye compuestos que inhiben la actividad de CDK4, La actividad de CDK6 o la actividad de CDK4 y CDK6, a una concentración molar CI50 al menos aproximadamente 300, o 400, o 500, o 1000, o 1500, o 1800, o 2000, o 5000, o 10.000 veces menor que la concentración molar de CI50 necesaria para inhibir en el mismo grado la actividad de CDK2 en un ensayo de fosforilación convencional.

[1411] La expresión "N-óxido" utilizado en el contexto de los compuestos descritos en el presente documento se refiere a la forma oxidada de la molécula en la que la oxidación se produce en un nitrógeno. Cualquier nitrógeno en cualquiera de las moléculas descritas en el presente documento puede estar oxidado.

[1412] Como realizaciones, el N-óxido del Compuesto 1 puede ser:

[1413]

[1415] En determinadas realizaciones, cualquiera de los compuestos activos puede proporcionarse en forma de N-óxido a un paciente que lo necesite. En determinadas realizaciones, un N-óxido de un compuesto activo o un precursor del compuesto activo se usa en un esquema de fabricación. En otras realizaciones, el N-óxido es un metabolito de la administración de uno de los compuestos activos del presente documento, y puede tener actividad independiente. Usando técnicas conocidas por el experto habitual en la materia, puede formarse un óxido N tratando el compuesto de interés con un agente oxidante, por ejemplo, un peroxiácido o peróxido adecuado, para generar un compuesto de N-óxido. Por ejemplo, un grupo heteroarilo, por ejemplo, un grupo pirimidina, puede tratarse con un agente oxidante como percarbonato de sodio en presencia de un catalizador metálico en condiciones de reacción suaves para generar un compuesto de N-óxido. Un experto en la materia comprenderá que pueden ser necesarios grupos protectores adecuados para realizar la química. Véase, Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006.

[1416] III. MÉTODOS DE TRATAMIENTO

[1417] En determinados aspectos, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un hospedador, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X o su sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, derivado deuterado y/o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de trastornos incluyen tumores, cánceres, trastornos relacionados con la proliferación celular anormal, trastornos inflamatorios, trastornos inmunitarios y autoinmunitarios. En determinadas realizaciones, el trastorno está mediado por CDK2, CDK4, CDK6 o CDK9. En determinadas realizaciones, el trastorno está mediado por CDK2. En determinadas realizaciones, el trastorno está mediado por CDK4. En determinadas realizaciones, el trastorno está mediado por CDK6. En determinadas realizaciones, el trastorno está mediado por CDK9.

[1418] Un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, es útil como agente terapéutico cuando se administra en una cantidad eficaz a un hospedador, incluyendo un ser humano, para tratar un tumor, cáncer (sólido, no sólido, difuso, hematológico, etc.), proliferación celular anormal, trastorno inmunitario, trastorno inflamatorio, trastorno de la sangre, un trastorno mielo o linfoproliferativo tal como los linfomas de linfocitos B o T, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de próstata, LMA, LLA, LLC, síndrome mielodisplásico (SMD), mesotelioma, carcinoma de células renales (CCR), colangiocarcinoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, melanoma maligno, melanoma, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome de Wiskott-Aldrich o un trastorno linfoproliferativo postrasplante; un trastorno autoinmunitario, por ejemplo, lupus, enfermedad de Crohn, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, dermatomiositis, enfermedad de Graves, tiroiditis, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, artritis reactiva o diabetes de tipo I; una enfermedad de mal funcionamiento cardíaco, incluyendo hipercolesterolemia; una enfermedad infecciosa, incluyendo una infección vírica y/o bacteriana; una afección inflamatoria, incluyendo asma, úlceras pépticas crónicas, tuberculosis, artritis reumatoide, periodontitis, colitis ulcerosa o hepatitis.

[1419] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el cáncer de mama. En determinadas realizaciones, el cáncer de mama es HR+ y HER2-. En determinadas realizaciones, el cáncer de mama es HR- y HER2+.

[1420] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). En determinadas realizaciones, el CPNM tiene una mutación del EGFR. En determinadas realizaciones, el CPNM presenta una mutación del EGFR y un inhibidor del EGFR ha fracasado (por ejemplo, terapia de 2.ª línea). En determinadas realizaciones, un inhibidor de ALK ha fracasado (por ejemplo, terapia de 2.ª línea). En determinadas realizaciones, el CPNM tiene una mutación del KRAS.

[1421] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el cáncer de próstata. En determinadas realizaciones, el cáncer de próstata es resistente a la castración. En determinadas realizaciones, un agente quimioterápico previo ya ha fracasado (por ejemplo, terapia de 2.ª línea).

[1423] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el linfoma. En determinadas realizaciones, el linfoma es un linfoma de células del manto (LCM), linfoma de la zona marginal (LZM), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma folicular (LF) o linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG). En determinadas realizaciones, un agente quimioterápico previo ya ha fracasado (por ejemplo, terapia de 2.ª línea).

[1425] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el melanoma. En determinadas realizaciones, el melanoma tiene una mutación BRAF.

[1427] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar el cáncer con mutación RAS. En determinadas realizaciones, el cáncer con mutación RAS es cáncer de colon (CC). En determinadas realizaciones, el cáncer con mutación RAS es cáncer de páncreas. En determinadas realizaciones, el cáncer con mutación RAS es colangiocarcinoma.

[1429] En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se usa para tratar un tumor del estroma gastrointestinal (TEGI). En determinadas realizaciones, el tratamiento con imatinib o sunitinib ya ha fracasado (por ejemplo, terapia de 2.ª línea).

[1431] Los trastornos proliferativos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, crecimientos benignos, neoplasias, tumores, cáncer (positivo para Rb o negativo para Rb), trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, rechazo de injerto contra hospedador y trastornos fibróticos.

[1433] Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse de acuerdo con la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de la glándula suprarrenal, cáncer de ano, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma mamario, carcinoma papilar mamario, cáncer mamario, carcinoma medular mamario), cáncer de cerebro (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquios, tumor carcinoide, cáncer del cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma del cuello uterino), coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (por ejemplo, cáncer de útero, sarcoma uterino), cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (por ejemplo, melanoma intraocular y retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer bucal (por ejemplo, carcinoma bucal de células escamosas (CBCE)), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemias tales como la leucemia linfocítica aguda (LLA), también conocida como leucemia linfoblástica aguda o leucemia linfoide aguda (por ejemplo, LLA de linfocitos B, LLA de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por ejemplo, LMA de linfocitos B, LMA de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (por ejemplo, LMC de linfocitos B, LMC de linfocitos T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (por ejemplo, LLC de linfocitos B, LLC de linfocitos T); linfoma tal como linfoma de Hodgkin (LH) (por ejemplo, LH de linfocitos B, LH de linfocitos T) y linfoma no Hodgkin (LNH) (por ejemplo, LNH de linfocitos B tal como linfoma difuso de células grandes (LDCG) (por ejemplo, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), linfoma de células del manto (LCM), linfomas de linfocitos B de la zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), el linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica), linfoma mediastínico primario de linfocitos B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, "macroglobulinemia de Waldenström"), tricoleucemia (TL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico B precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y LNH de linfocitos T como el linfoma linfoblástico/leucemia T precursora, linfoma de linfocitos T periféricos (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma extranodal de linfocitos T citolíticos naturales, enteropatía tipo linfoma de linfocitos T, linfoma subcutáneo de linfocitos T tipo paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como las descritas anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón microcítico (CPM), cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), adenocarcinoma de pulmón), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (SMD), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (TMP) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica (MMA) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrófila crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (SHE)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) de tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (TNE-GEP), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer pancreático (por ejemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI), tumores de células de los islotes), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (TNP), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de recto, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (QA), melanoma, carcinoma basocelular (CBC), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (TMVNP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario de testículo), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar del tiroides, carcinoma tiroideo papilar (CTP), cáncer tiroideo medular, cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).

[1434] En otra realización, el trastorno es el síndrome mielodisplásico (SMD).

[1435] En determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematopoyético. En determinadas realizaciones, el cáncer hematopoyético es un linfoma. En determinadas realizaciones, el cáncer hematopoyético es una leucemia. En determinadas realizaciones, la leucemia es una leucemia mielocítica aguda (LMA).

[1436] En determinadas realizaciones, el trastorno proliferativo es una neoplasia mieloproliferativa. En determinadas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa (NMP) es la mielofibrosis primaria (MFP).

[1437] En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. Un tumor sólido, como se usa en el presente documento, se refiere a una masa anormal de tejido que por lo general no contiene quistes o áreas líquidas. Los diferentes tipos de tumores sólidos se nombran por el tipo de células que los forman. Los ejemplos de clases de tumores sólidos incluyen, pero sin limitación, sarcomas, carcinomas y linfomas, como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Los ejemplos adicionales de tumores sólidos incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas y melanoma.

[1438] En determinadas realizaciones, la afección tratada con una Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, es un trastorno relacionado con la proliferación celular anormal.

[1439] proliferación celular anormal, en particular la hiperproliferación, puede producirse como resultado de una amplia variedad de factores, incluida la mutación genética, infección, exposición a toxinas, trastornos autoinmunitarios e inducción de tumores benignos o malignos.

[1440] Existen varios trastornos cutáneos asociados a la hiperproliferación celular. La psoriasis, por ejemplo, es una enfermedad benigna de la piel humana caracterizada generalmente por placas cubiertas de escamas engrosadas. La enfermedad está causada por un aumento de la proliferación de células epidérmicas de causa desconocida. El eccema crónico también se asocia a una hiperproliferación significativa de la epidermis. Otras enfermedades causadas por la hiperproliferación de las células cutáneas son la dermatitis atópica, liquen plano, verrugas, pénfigo vulgar, queratosis actínica, incluyendo el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.

[1441] Otros trastornos hiperproliferativos de las células son los trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos autoinmunitarios, reacción de injerto contra hospedador, tumores y cánceres.

[1442] Los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyen los trastornos angiogénicos y vasculogénicos. La proliferación de células musculares lisas en el curso del desarrollo de placas en el tejido vascular causa, por ejemplo, reestenosis, retinopatías y ateroesclerosis. Tanto la migración como la proliferación celulares desempeñan una función en la formación de lesiones ateroescleróticas.

[1443] Los trastornos fibróticos suelen deberse a la formación anormal de una matriz extracelular. Los ejemplos de trastornos fibróticos son la cirrosis hepática y los trastornos proliferativos de las células mesangiales. La cirrosis hepática se caracteriza por el aumento de los componentes de la matriz extracelular que da lugar a la formación de una cicatriz hepática. La cirrosis hepática puede causar enfermedades como la cirrosis hepática. El aumento de la matriz extracelular que da lugar a una cicatriz hepática también puede estar causado por una infección vírica como la hepatitis. Los lipocitos parecen desempeñar una función fundamental en la cirrosis hepática.

[1444] Los trastornos mesangiales se producen por una proliferación anormal de las células mesangiales. Los trastornos de las células hiperproliferativas mesangiales incluyen diversas enfermedades renales humanas, tales como la glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.

[1445] Otra enfermedad con un componente proliferativo es la artritis reumatoide. En general, la artritis reumatoide se considera una enfermedad autoinmunitaria asociada a la actividad de los linfocitos T autorreactivos y causada por autoanticuerpos producidos contra el colágeno y la IgE.

[1446] Otros trastornos que pueden incluir un componente proliferativo celular anormal son el síndrome de Bechet, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), cardiopatía isquémica, síndrome post-diálisis, leucemia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, vasculitis, histiocitosis lipídica, choque séptico e inflamación en general.

[1447] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación y sus derivados farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos compuestos también son útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones por el VHB y otras afecciones relacionadas, como las afecciones positivas para anticuerpos anti-VHB y las afecciones positivas para el VHB, inflamación crónica del hígado causada por VHB, cirrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden usarse de forma profiláctica para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad clínica en individuos con anticuerpos anti-VHB o antígenos VHB positivos o que hayan estado expuestos al VHB.

[1448] En determinadas realizaciones, la enfermedad se asocia a una respuesta inmunitaria.

[1449] La hipersensibilidad cutánea de contacto y el asma son sólo dos ejemplos de respuestas inmunitarias que pueden asociarse a una morbilidad significativa. Otros incluyen la dermatitis atópica, eccema, síndrome de Sjogren, incluyendo la queratoconjuntivitis seca secundaria al síndrome de Sjogren, alopecia areata, respuestas alérgicas debidas a reacciones a picaduras de artrópodos, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis y erupciones por fármacos. Estas afecciones pueden dar lugar a uno o más de los siguientes síntomas o signos: picor, hinchazón, enrojecimiento, ampollas, costras, ulceración, dolor, descamación, craqueo, caída del cabello, cicatrización o supuración de líquido que afecte a la piel, ojos o membranas mucosas.

[1450] En la dermatitis atópica y el eccema en general, la infiltración leucocitaria mediada inmunitariamente (en particular, infiltración de células mononucleares, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos) en la piel contribuye de forma importante a la patogenia de estas enfermedades. El eccema crónico también se asocia a una hiperproliferación significativa de la epidermis. La infiltración leucocitaria mediada inmunitariamente también se produce en lugares distintos de la piel, tal como en las vías respiratorias en el asma y en la glándula productora de lágrimas del ojo en la queratoconjuntivitis seca.

[1451] En una realización, los compuestos de la presente divulgación se usan como agentes tópicos en el tratamiento de la dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis eccematosa, psoriasis, síndrome de Sjogren, incluyendo la queratoconjuntivitis seca secundaria al síndrome de Sjogren, alopecia areata, respuestas alérgicas debidas a reacciones a picaduras de artrópodos, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, asma, asma alérgica, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis y erupciones por fármacos. El método novedoso también puede ser útil para reducir la infiltración de la piel por leucocitos malignos en enfermedades como la micosis fungoide. Estos compuestos también pueden usarse para tratar un estado de ojo seco con deficiencia acuosa (como la queratoconjuntivitis inmunomediada) en un paciente que la padezca, administrando el compuesto por vía tópica en el ojo.

[1452] El término "neoplasia" o "cáncer" se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para referirse al proceso patológico que da como resultado la formación y el crecimiento de una neoplasia cancerosa o maligna, es decir, tejido anormal (sólido) o células (no sólidas) que crecen por proliferación celular, a menudo más rápido de lo normal y continúa creciendo después de que cesen los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento. Las neoplasias malignas muestran una falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal y la mayoría invaden los tejidos circundantes, puede hacer metástasis en varios sitios, es probable que reaparezcan tras el intento de extirpación y pueden causar la muerte del paciente a menos que se traten adecuadamente. Como se usa en el presente documento, el término neoplasia se usa para describir todas las patologías cancerosas y abarca o incluye los procesos patológicos asociados con tumores hematógenos, ascíticos y sólidos malignos. Los cánceres a modo de ejemplo que se pueden tratar con los presentes compuestos divulgados solos o en combinación con al menos otro agente antineoplásico incluyen carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares y carcinomas de células renales, cáncer de la vejiga, cabeza, riñón, cuello, leucemias; linfomas benignos y malignos, en particular, linfoma de Burkitt y linfoma no hodgkiniano; melanomas benignos y malignos; enfermedades mieloproliferativas; sarcomas, que incluyen sarcoma de Ewing, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, liposarcoma, miosarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de células pineales, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas y schwannomas; cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer cervicouterino, cáncer de útero, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, astrocitoma, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de colon, melanoma; carcinosarcoma, enfermedad de Hodgkin, tumor de Wilms y teratocarcinomas.

[1453] Otros cánceres que se pueden tratar usando los compuestos divulgados de acuerdo con la presente divulgación incluyen, por ejemplo, leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), adenocarcinoma, adenosarcoma, cáncer suprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer de ano, astrocitoma anaplásico, angiosarcoma, cáncer de apéndice, astrocitoma, carcinoma basocelular, linfoma de linfocitos B, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de médula ósea, cáncer de intestino, cáncer de cerebro, glioma del tronco encefálico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo (estrógeno, progesterona y HER-2), cáncer de mama doble negativo (dos de estrógenos, progesterona y HER-2 son negativos), negativo único (uno de estrógenos, progesterona y HER-2 es negativo), positivo para receptores de estrógenos, cáncer de mama HER2 negativo, cáncer de mama negativo para el receptor de estrógenos, cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama luminal A, cáncer de mama luminal B, Cáncer de mama Her2 negativo, Cáncer de mama HER2 positivo o negativo, cáncer de mama negativo para el receptor de progesterona, cáncer de mama positivo para el receptor de progesterona, cáncer de mama recurrente, tumores carcinoides, cáncer cervicouterino, colangiocarcinoma, condrosarcoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo, melanoma cutáneo, astrocitoma difuso, carcinoma ductalin situ(CDIS), cáncer de endometrio, ependimoma, sarcoma epitelioide, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, fibrosarcoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer gastrointestinal, cáncer carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (TEGI), tumor de células germinales glioblastoma multiforme (GBM), glioma, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, hemangioendotelioma, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, carcinoma ductal infiltrante (IDC, por sus siglas en inglés), carcinoma lobulillar infiltrante (ILC, por sus siglas en inglés), cáncer de mama inflamatorio (IBC, por sus siglas en inglés), cáncer de intestino, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de mama invasivo/infiltrante, cáncer de células de los islotes, cáncer de mandíbula, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leiomiosarcoma, metástasis leptomeníngeas, leucemia, cáncer de labios, liposarcoma, cáncer de hígado, carcinoma lobulillarin situ, astrocitoma de bajo grado, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, linfoma, cáncer de mama masculino, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, carcinoma de células de Merkel, condrosarcoma mesenquimal, mesenquimatoso, mesotelioma, cáncer de mama metastásico, melanoma metastásico, cáncer escamoso metastásico de cuello, gliomas mixtos, teratoma monodérmico, cáncer de boca, carcinoma mucinoso, melanoma de mucosas, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, cáncer de la cavidad nasal, cáncer nasofaríngeo, cáncer de cuello, neuroblastoma, tumores neuroendocrinos (NET, por sus siglas en inglés), linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de células en avena, cáncer ocular, melanoma ocular, oligodendroglioma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, sarcoma osteogénico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario tumor germinal de ovario, carcinoma peritoneal primario de ovario, tumor del estroma del cordón sexual de ovario, enfermedad de Paget, cáncer de páncreas, carcinoma papilar, cáncer de seno paranasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pelvis, cáncer de pene, cáncer de nervio periférico, cáncer peritoneal, cáncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor de la región pineal, pineoblastoma, cáncer de glándula pituitaria, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer de pelvis renal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma óseo, sarcoma, cáncer sinusal, melanoma maligno, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de intestino delgado, cáncer vertebral, cáncer de columna vertebral, cáncer de médula espinal, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, sarcoma sinovial, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma/carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de lengua, cáncer de amígdalas, cáncer de células transicionales, cáncer de trompas, carcinoma tubular, cáncer no diagnosticado, cáncer del uréter, cáncer de uretra, adenocarcinoma de útero, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, leucemia linfoblástica aguda de linaje T (LLA-T), linfoma linfoblástico de linaje T (LL-T), linfoma periférico de linfocitos T, leucemia de linfocitos T del adulto, LLA pre-B, linfomas pre-B, linfoma de linfocitos B grandes, linfoma de Burkitt, LLA de linfocitos B, LLA con cromosoma Filadelfia positivo, LMC con cromosoma Filadelfia positivo, leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), leucemia promielocítica aguda (un subtipo de LMA), leucemia linfocítica granular grande, leucemia crónica de linfocitos T del adulto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular; linfoma de tejido linfático asociado a mucosas (MALT), linfoma linfocítico microcítico, linfoma mediastínico de linfocitos B grandes, linfoma nodal de la zona marginal de linfocitos B (NMZL); linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL); linfoma intravascular de linfocitos B grandes; linfoma exudativo primario; o granulomatosis linfomatoide; leucemia prolinfocítica de linfocitos B; linfoma/leucemia esplénica, no clasificable, linfoma esplénico de linfocitos B pequeños con infiltración difusa de la pulpa roja; linfoma linfoplasmacítico; enfermedades de la cadena pesada, por ejemplo, enfermedad de la cadena pesada alfa, enfermedad de la cadena pesada gamma, enfermedad de la cadena pesada Mu, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma solitario de hueso; plasmacitoma extraóseo; linfoma cutáneo primario del centro folicular, linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos, DLBCL asociado a inflamación crónica; virus de Epstein-Barr (VEB) DLBCL de los ancianos; linfoma primario de mediastino (tímico) de linfocitos B grandes, LDLBG primario cutáneo, tipo pierna, ALK+ linfoma de linfocitos B grandes, linfoma plasmablástico; linfoma de linfocitos B grandes originado en enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8, enfermedad de Castleman; linfoma de linfocitos B, no clasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de linfocitos B grandes o el linfoma de linfocitos B, no clasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de linfocitos B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico.

[1455] En otro aspecto, se proporciona un método para aumentar la expresión de BIM (por ejemplo, la expresión de BCLC2L11) para inducir la apoptosis en una célula que comprende poner en contacto un compuesto de la presente divulgación o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo con la célula. En determinadas realizaciones, el método es un métodoin vitro. En determinadas realizaciones, el método es un métodoin vivo. La expresión de BCL2L11 está estrechamente regulada en una célula. BCL2L11 codifica para BIM, una proteína proapoptótica. BCL2L11 se regula negativamente en muchos tipos de cáncer y BIM se inhibe en muchos tipos de cáncer, incluyendo la leucemia mielocítica crónica (LMC) y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y que la supresión de la expresión de BCL2L11 puede conferir resistencia a los inhibidores de tirosina cinasa. Véase, por ejemplo, Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528.

[1456] En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar una afección asociada a la angiogénesis, tal como, por ejemplo, una afección diabética (por ejemplo, retinopatía diabética), una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide), degeneración macular, obesidad, ateroesclerosis o un trastorno proliferativo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente divulgación, o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo.

[1457] En determinadas realizaciones, la enfermedad asociada a la angiogénesis es la degeneración macular. En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de la degeneración macular que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente divulgación, o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo.

[1458] En determinadas realizaciones, la afección asociada a la angiogénesis es la obesidad. Como se usa en el presente documento, "obesidad" y "obeso", como se usan en el presente documento, se refiere a la obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III y preobesidad (por ejemplo, tener "sobrepeso") según la definición de la Organización Mundial de la Salud. En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente divulgación o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo.

[1459] En determinadas realizaciones, la afección asociada a la angiogénesis es la ateroesclerosis. En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de la ateroesclerosis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente divulgación o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo.

[1460] En determinadas realizaciones, la enfermedad asociada a la angiogénesis es un trastorno proliferativo. En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno proliferativo que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente divulgación o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo.

[1461] IV. MÉTODOS PARA REDUCIR LOS EFECTOS SECUNDARIOS RELACIONADOS CON LA QUIMIOTERAPIAEn determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación disminuyen el efecto de la toxicidad de los agentes quimioterápicos sobre las células sanas dependientes de la replicación de CDK4/6, tales como células madre hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas (denominadas conjuntamente HSPC), y/o células epiteliales renales, en los sujetos, normalmente seres humanos, que serán, están siendo o han sido expuestos al agente quimioterápico (normalmente un agente que daña el ADN).

[1462] En determinadas realizaciones, el sujeto ha estado expuesto a un agente quimioterápico, y, usando un compuesto descrito en el presente documento, las células sanas dependientes de la replicación de CDK4/6 del sujeto se colocan en detención G1 tras la exposición con el fin de mitigar, por ejemplo, el daño del ADN. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al menos ½ hora, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16 horas, al menos 18 horas, al menos 20 horas o más tras la exposición al agente quimioterápico.

[1463] En determinadas realizaciones, el compuesto puede permitir la intensificación de la dosis (por ejemplo, se puede administrar más terapia en un período de tiempo fijo) en quimioterapias médicamente relacionadas, lo que se traduce en una mayor eficacia. Por lo tanto, los métodos divulgados en el presente documento pueden dar como resultado pautas quimioterápicas menos tóxicas y más eficaces.

[1464] En algunas realizaciones, el uso de un compuesto descrito en el presente documento puede dar lugar a una reducción o ausencia sustancial de efectos fuera de la diana, por ejemplo, relacionados con la inhibición de cinasas distintas de CDK4 y/o CDK6 y/o CDK2. Asimismo, en determinadas realizaciones, el uso de los compuestos descritos en el presente documento no debería inducir la detención del ciclo celular en células independientes de replicación de CDK4/6.

[1465] En algunas realizaciones, el uso de un compuesto descrito en el presente documento reduce el riesgo de efectos indeseables fuera de la diana, incluyendo, pero sin limitación, toxicidad a largo plazo, efectos antioxidantes y efectos estrogénicos. Los efectos antioxidantes pueden determinarse mediante ensayos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sin efectos antioxidantes significativos es un compuesto que no elimina de forma significativa los radicales libres, tales como los radicales de oxígeno. Los efectos antioxidantes de un compuesto pueden compararse con los de un compuesto con actividad antioxidante conocida, tal como la genisteína. Por lo tanto, un compuesto sin actividad antioxidante significativa puede ser uno que tenga menos de aproximadamente 2, 3, 5, 10, 30 o 100 veces la actividad antioxidante en relación con la genisteína. Las actividades estrogénicas también pueden determinarse mediante ensayos conocidos. Por ejemplo, un compuesto no estrogénico es aquel que no se une ni activa de forma significativa el receptor de estrógenos. Un compuesto que está sustancialmente libre de efectos estrogénicos puede ser uno que tiene menos de aproximadamente 2, 3, 5, 10, 20 o 100 veces actividad estrogénica en relación con un compuesto con actividad estrogénica, por ejemplo, genisteína.

[1467] V. MÉTODOS PARA TRATAR LA PROLIFERACIÓN ANORMAL DE LINFOCITOS T, LINFOCITOS B Y/O LINFOCITOS NK

[1469] En determinados aspectos, la divulgación incluye el uso de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable, o análogo isotópico del mismo opcionalmente en una composición farmacéutica, para tratar a un hospedador, normalmente un ser humano, con un cáncer, tumor, afección hiperproliferativa o un trastorno inflamatorio o inmunitario seleccionado. Algunos de los compuestos divulgados son muy activos contra la proliferación de linfocitos T. Dada la escasez de fármacos para los cánceres y la proliferación anormal de linfocitos T, la identificación de dichos usos representa una mejora sustancial en la terapia médica de estas enfermedades.

[1471] La proliferación anormal de linfocitos T, linfocitos B y/o linfocitos NK puede provocar una amplia gama de enfermedades, tales como cáncer, trastornos proliferativos y enfermedades inflamatorias/inmunitarias. Un hospedador, por ejemplo, un ser humano, afectados por cualquiera de estos trastornos pueden ser tratado con una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en el presente documento para lograr una disminución de los síntomas (un agente paliativo) o una disminución de la enfermedad subyacente (un agente modificador de la enfermedad).

[1473] Los ejemplos incluyen el linfoma de linfocitos T o de linfocitos NK, por ejemplo, pero sin limitación: linfoma periférico de linfocitos T; linfoma anaplásico de células grandes, por ejemplo, linfoma anaplásico cinasa (ALK) positivo, linfoma anaplásico de células grandes ALK negativo o linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes; linfoma angioinmunoblástico; linfoma cutáneo de linfocitos T, por ejemplo, micosis fungoide, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes, trastorno linfoproliferativo de linfocitos T CD30+ cutáneo primario; linfoma cutáneo primario agresivo epidermitrópico de linfocitos T citotóxicos CD8+; linfoma cutáneo primario de linfocitos T gamma-delta; linfoma cutáneo primario de linfocitos T CD4+ pequeños/medianos y papulosis linfomatoide; linfoma/leucemia de linfocitos T en adultos (ATLL); linfoma blástico de linfocitos NK; linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía; linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gama-delta; linfoma linfoblástico; linfomas nasales de linfocitos NK/T; linfomas de linfocitos T relacionados con el tratamiento; por ejemplo, linfomas que aparecen después de un trasplante de órganos sólidos o de médula ósea; leucemia prolinfocítica de linfocitos T; leucemia linfocítica granular de linfocitos T grandes; trastorno linfoproliferativo crónico de linfocitos NK; leucemia agresiva de linfocitos NK; enfermedad sistémica linfoproliferativa de linfocitos T VEB+ de la infancia (asociada a infección crónica activa por VEB); linfoma similar al hidrófago vacuniforme; leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto; linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía; linfoma hepatosplénico de linfocitos T; o linfoma subcutáneo de linfocitos T de tipo paniculitis.

[1474] En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o su sal, o un análogo isotópico del mismo puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a un hospedador, por ejemplo, un ser humano, con un linfoma o un trastorno o anomalía de la proliferación linfocítica o mielocítica. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un hospedador que padezca un linfoma de Hodgkin o un linfoma no Hodgkin. Por ejemplo, el hospedador puede padecer un linfoma no Hodgkin tal como, pero sin limitación: un linfoma relacionado con el SIDA; linfoma anaplásico de células grandes; linfoma angioinmunoblástico; linfoma blástico de linfocitos NK; linfoma de Burkitt; linfoma tipo Burkitt (linfoma de células pequeñas no escindidas); leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño; Linfoma cutáneo de linfocitos T; linfoma difuso de linfocitos B grandes; linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía; linfoma folicular; linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gama-delta; linfoma linfoblástico; linfoma de células del manto; linfoma de la zona marginal; linfoma nasal de linfocitos T; linfoma pediátrico; linfomas periféricos de linfocitos T; Linfoma del sistema nervioso central primario; leucemias de linfocitos T; linfomas transformados; linfomas de linfocitos T relacionados con el tratamiento; o macroglobulinemia de Waldenstrom.

[1475] Como alternativa, un compuesto descrito en el presente documento, o su sal, o un análogo isotópico del mismo puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a un hospedador, por ejemplo, un ser humano, con un linfoma de Hodgkin, tal como, pero sin limitación: linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular (CHL); CHL de celularidad mixta; CHL con depleción linfocitaria; CHL rico en linfocitos; linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos; o HL con predominio de linfocitos nodulares.

[1477] Como alternativa, un compuesto descrito en el presente documento, o su sal, o un análogo isotópico del mismo puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a un hospedador, por ejemplo, un ser humano con un linfoma específico de linfocitos B o un trastorno proliferativo como, pero sin limitación: mieloma múltiple; linfoma difuso de linfocitos B grandes; linfoma folicular; linfoma de tejido linfático asociado a mucosas (MALT); linfoma linfocítico microcítico; linfoma mediastínico de linfocitos B grandes; linfoma nodal de la zona marginal de linfocitos B (NMZL); linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL); linfoma intravascular de linfocitos B grandes; linfoma exudativo primario; o granulomatosis linfomatoide; leucemia prolinfocítica de linfocitos B; tricoleucemia; linfoma/leucemia esplénica, no clasificable; linfoma esplénico de linfocitos B pequeños con infiltración difusa de la pulpa roja; tricoleucemia variante; linfoma linfoplasmacítico; enfermedades de la cadena pesada, por ejemplo, enfermedad de la cadena pesada alfa, enfermedad de la cadena pesada gamma, enfermedad de la cadena pesada Mu; mieloma de células plasmáticas; plasmacitoma solitario del hueso; plasmacitoma extraóseo; linfoma cutáneo primario del centro folicular; linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos; DLBCL asociado a inflamación crónica; virus de Epstein-Barr (VEB) DLBCL de los ancianos; linfoma primario de mediastino (tímico) de linfocitos B grandes; LDLBG primario cutáneo, tipo pierna; ALK+ linfoma de linfocitos B grandes; linfoma plasmablástico; linfoma de linfocitos B grandes originado en enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8; enfermedad de Castleman; linfoma de linfocitos B, no clasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de linfocitos B grandes; o linfoma de linfocitos B, no clasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de linfocitos B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico.

[1479] En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o su sal, o un análogo isotópico del mismo puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a un hospedador, por ejemplo, un ser humano con leucemia. Por ejemplo, el hospedador puede padecer una leucemia aguda o crónica de origen linfocítico o mielógeno, tal como, pero sin limitación: leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia mielógena aguda (AML); leucemia linfocítica crónica (CLL); leucemia mielógena crónica (CML); leucemia mielomonocítica juvenil (JMML); tricoleucemia (HCL); leucemia promielocítica aguda (un subtipo de AML); leucemia linfocítica granular grande; o leucemia crónica de linfocitos T del adulto. En determinadas realizaciones, el paciente padece una leucemia mielógena aguda, por ejemplo, una AML indiferenciada (M0); leucemia mieloblástica (M1; con/sin maduración celular mínima); leucemia mieloblástica (M2; con maduración celular); leucemia promielocítica (M3 o variante de M3 [M3V]); leucemia mielomonocítica (M4 o variante de M4 con eosinofilia [M4E]); leucemia monocítica (M5); eritroleucemia (M6); o leucemia megacarioblástica (M7).

[1480] VI. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS FARMACÉUTICAS

[1482] Un compuesto activo descrito en el presente documento, o su sal, o un análogo isotópico del mismo puede administrarse en una cantidad eficaz a un hospedador para tratar cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento usando cualquier enfoque adecuado que logre el resultado terapéutico deseado. La cantidad y el momento de administración del compuesto activo, por supuesto, depende del sujeto que se esté tratando, las instrucciones del médico especialista supervisor, del tiempo de exposición, de la manera de administración, de las propiedades farmacocinéticas del compuesto activo particular y del criterio del médico prescriptor. Por lo tanto, debido a la variabilidad entre los hospedadores, las dosificaciones dadas a continuación son orientativas y el médico puede ajustar la dosis del compuesto para lograr el tratamiento que considere adecuado para el hospedador. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico puede sopesar diversos factores, tales como la edad y el peso del hospedador, la presencia de enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades.

[1484] La composición farmacéutica puede formularse como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, en forma de un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una solución inyectable o para infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, un dispositivo médico, supositorio, formulación bucal o sublingual, formulación parenteral o una solución oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.

[1486] La dosificación terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto activo descrito en el presente documento se determinará por el profesional de la salud en función del estado, el peso y la edad del paciente, así como de la vía de suministro. En una realización, una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg tiene eficacia terapéutica, calculándose todos los pesos en función del peso del compuesto activo, incluyendo los casos donde se emplea una sal. En determinadas realizaciones, la dosis es igual o superior a 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis puede ser la cantidad de compuesto necesaria para proporcionar una concentración sérica del compuesto activo de hasta aproximadamente 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 µM, 5 µM, 10 µM, 20 µM, 30 µM, o 40 µM.

[1487] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma farmacéutica unitaria. Son ejemplos formas farmacéuticas con al menos 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 o 750 mg de compuesto activo o su sal. La composición farmacéutica también puede incluir una relación molar del compuesto activo y un agente activo adicional, en una relación que consiga los resultados deseados.

[1489] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o utilizados como se ha descrito se administran una vez al día (QD), dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o utilizados como se ha descrito se administran al menos una vez al día durante al menos 21 días, al menos 24 días, al menos 28 días, al menos 35 días, al menos 45 días, al menos 60 días, al menos 75 días, al menos 90 días, al menos 120 días, al menos 180 días o más.

[1490] Los compuestos descritos en el presente documento o utilizados como se describe en el presente documento pueden administrarse por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, a través de implante, incluyendo implante ocular, transdérmica, a través de administración bucal, por vía rectal, en forma de solución oftálmica, inyección, incluyendo inyección ocular, intravenosa, intramuscular, por inhalación, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual o rectal o por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Para el suministro ocular, el compuesto puede administrarse, según se desee, por ejemplo, mediante inyecciones intravítreas, intraestromales, intracamerales, subténonicas, subretinianas, retrobulbares, peribulbar, supracoroidal, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtascleral posterior, circuncorneal o inyecciones en el conducto lagrimal, o a través de una barrera mucosa, mucina o mucosa, de forma inmediata o controlada, o mediante un dispositivo ocular.

[1491] De acuerdo con el proceso divulgado en el presente documento, una administración oral puede ser en cualquier forma deseada, tal como un sólido, gel o líquido, incluida una solución, suspensión o emulsión. En algunas realizaciones, los compuestos o sales se administran por inhalación, por vía intravenosa o intramuscular en forma de una suspensión liposomal. Al administrarse por inhalación, el compuesto activo o la sal puede presentarse en forma de varias partículas sólidas o gotitas con cualquier tamaño de partícula deseado y, por ejemplo, de aproximadamente 0,01, 0,1 o 0,5 a aproximadamente 5, 10, 20 o más micrómetros, y opcionalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. Los compuestos como se divulgan en la presente divulgación han demostrado buenas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, por ejemplo, cuando se administran por las vías oral o intravenosa.

[1492] Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto activo descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cualquier portador farmacéuticamente aceptable. Si se desea una solución, el agua en ocasiones puede ser el portador de elección para compuestos o sales solubles en agua. Con respecto a los compuestos o sales solubles en agua, puede ser adecuado un vehículo orgánico, tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de los mismos. En el último caso, el vehículo orgánico puede contener una cantidad sustancial de agua. A continuación, en cualquier caso, la solución se puede esterilizar de una manera adecuada conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de 0,22 micrómetros. Tras la esterilización, la solución se puede dispensar en recipientes adecuados, tales como viales de vidrio despirogenado. La dispensación se realiza opcionalmente mediante un método aséptico. A continuación, se pueden colocar tapones esterilizados en los viales y, si se desea, el contenido de los viales se puede liofilizar.

[1493] Los portadores incluyen excipientes y diluyentes y deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al paciente que se está tratando. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por unidad de dosis del compuesto.

[1494] Las clases de portadores incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes colorantes, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, aromatizantes, sustancias de deslizamiento, lubricantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de compresión y agentes humectantes. Algunos portadores pueden enumerarse en más de una clase, por ejemplo, el aceite vegetal puede usarse como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los portadores farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco y aceites vegetales. Pueden incluirse agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente divulgación.

[1495] Adicionalmente, en dichos vehículos pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tampón biológicas, tensioactivos y similares. Un tampón biológico puede ser cualquier solución que sea farmacológicamente aceptable y que proporcione a la formulación el pH deseado, es decir, un pH en el intervalo fisiológicamente aceptable. Los ejemplos de soluciones tampón incluyen solución salina, solución salina tamponada con fosfato, solución salina tamponada con TRIS, solución salina tamponada de Hank y similares.

[1496] Dependiendo del modo de administración previsto, la composición farmacéutica puede estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, tal como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, pomadas, lociones o similares, preferentemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación exacta. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones y similares.

[1497] Por lo tanto, las composiciones de la divulgación pueden administrarse como una formulación farmacéutica que incluye aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma de administración preferida es intravenosa u oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.

[1499] Para composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión y similares, de un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para de este modo formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares). Los procedimientos específicos de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, mencionados anteriormente.

[1501] En otra realización está el uso de excipientes potenciadores de la permeación incluyendo polímeros tales como: policationes (quitosano y sus derivados de amonio cuaternario, poli-L-arginina, gelatina aminada); polianiones (N-carboximetil quitosano, poli(ácido acrílico); y, polímeros tiolados (carboximetilcelulosa-cisteína, policarbófilo-cisteína, quitosano-tiobutilamidina, quitosano-ácido tioglicólico, conjugados de quitosano y glutatión).

[1503] Para la administración oral, la composición adoptará generalmente la forma de un comprimido, cápsula, una cápsula de gelatina blanda o puede ser una solución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para su uso oral pueden incluir uno o más portadores habitualmente utilizados, tales como lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Normalmente, las composiciones de la divulgación pueden combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

[1505] Cuando se usan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como el etanol, glicerol, agua y similares y con agentes emulsionantes y suspensores. Si se desea, pueden añadirse también agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral en el presente documento incluyen, pero sin limitación, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.

[1507] Las formulaciones parenterales pueden prepararse en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solubilización o suspensión en un líquido antes de la inyección o como emulsiones. Preferentemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando portadores adecuados, agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles, ésteres grasos o polioles como disolventes o medios de suspensión. Además, la administración parenteral puede implicar el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida, de forma que se mantenga un nivel constante de dosificación.

[1509] cLa administración parenteral incluye las vías intraarticular, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, e incluye soluciones acuosas y no acuosas, soluciones inyectables estériles isotónicas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, espesantes, estabilizadores y conservantes. La administración por determinadas vías parenterales puede implicar la introducción de las formulaciones de la divulgación en el cuerpo de un paciente a través de una aguja o un catéter, impulsadas por una jeringa estéril o algún otro dispositivo mecánico, como un sistema de infusión continua. Una formulación proporcionada por la divulgación puede administrarse usando una jeringa, inyector, bomba, o cualquier otro dispositivo reconocido en la técnica para la administración parenteral.

[1511] Además de los compuestos activos o sus sales, las formulaciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos de ajuste del pH. En particular, los agentes de ajuste del pH útiles incluyen ácidos, tal como ácido clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o gluconato de sodio. Asimismo, las formulaciones pueden contener conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos útiles se incluyen metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico. Normalmente se emplea un conservante antimicrobiano cuando las formulaciones se colocan en un vial diseñado para uso multidosis. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden liofilizar mediante técnicas bien conocidas en la técnica.

[1513] Para la administración oral, una composición farmacéutica puede adoptar la forma de una suspensión en solución, comprimido, píldora, cápsula, polvo, y similares. Se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes, tales como almidón (por ejemplo, almidón de patata o tapioca) y determinados silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco frecuentemente son muy útiles para fines de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras. Los materiales a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, los compuestos de la materia portadora divulgada en el presente documento se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como dichos diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

[1515] En otra realización más de la materia portadora descrita en el presente documento, se proporcionan formulaciones inyectables, estables y estériles que comprenden un compuesto activo tal y como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, en una forma farmacéutica unitaria en un recipiente sellado. El compuesto o la sal se proporciona en forma de liofilizado, que puede reconstituirse con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para formar una formulación líquida adecuada para la inyección de la misma en un hospedador. Cuando el compuesto o la sal es sustancialmente insoluble en agua, una cantidad suficiente de agente emulsionante, que es fisiológicamente aceptable, puede emplearse en cantidad suficiente para emulsionar el compuesto o la sal en un portador acuoso. Los agentes emulsionantes particularmente útiles incluyen las fosfatidilcolinas y lecitina.

[1517] Las realizaciones adicionales incluyen formulaciones liposomales de los compuestos activos divulgados en el presente documento. La tecnología para formar suspensiones liposómicas es bien conocida en la técnica. Cuando el compuesto es una sal soluble en agua, usando tecnología convencional de liposomas, esta se puede incorporar a vesículas lipídicas. En un caso de este tipo, debido a la solubilidad en agua del compuesto activo, el compuesto activo puede ser sustancialmente arrastrado dentro del núcleo o centro hidrófilo de los liposomas. La capa lipídica empleada puede ser de cualquier composición convencional y puede contener colesterol o puede ser sin colesterol. Cuando el compuesto activo de interés es insoluble en agua, empleando también la tecnología convencional de formación de liposomas, la sal puede ser sustancialmente arrastrada dentro de la bicapa lipídica hidrófoba que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso, los liposomas producidos pueden reducirse de tamaño, tal como mediante el uso de técnicas estándar de sonicación y homogeneización. Las formulaciones liposomales que comprenden los compuestos activos divulgados en el presente documento se pueden liofilizar para producir un liofilizado, que se puede reconstituir con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para regenerar una suspensión liposómica.

[1519] También se proporcionan formulaciones farmacéuticas aptas para administración por inhalación en aerosol. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión de un compuesto deseado, descrito en el presente documento, o una sal del mismo, o una pluralidad de partículas sólidas del compuesto o la sal. Las formulaciones deseadas pueden colocarse en una pequeña cámara y nebulizarse. La nebulización se puede realizar mediante aire comprimido o energía ultrasónica para formar una pluralidad de gotitas líquidas o partículas sólidas que comprenden los compuestos o las sales. Las gotitas líquidas o las partículas sólidas pueden tener, por ejemplo, un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros, y opcionalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros. En determinadas realizaciones, las partículas sólidas proporcionan una liberación controlada mediante el uso de un polímero degradable. Las partículas sólidas se pueden obtener procesando el compuesto sólido o una sal del mismo, de cualquier manera apropiada conocida en la técnica, tal como por micronización. Opcionalmente, el tamaño de las partículas sólidas o gotitas puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. En este sentido, existen nebulizadores comerciales para lograr este fin. Los compuestos se pueden administrar mediante una suspensión de partículas respirables en aerosol de una manera expuesta en la Pat. de los EE. UU. N.º 5.628.984.

[1521] También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que proporcionan una liberación controlada de un compuesto descrito en el presente documento, incluso mediante el uso de un polímero degradable, como se sabe en la técnica.

[1522] Cuando las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en aerosol se presentan en forma de un líquido, las formulaciones pueden contener un compuesto activo soluble en agua en un portador que comprende agua. Puede estar presente un tensioactivo, que reduce la tensión superficial de las formulaciones lo suficiente como para dar como resultado la formación de gotitas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se presentan a la nebulización.

[1523] Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con hospedadores (por ejemplo, hospedadores humanos) sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, en consonancia con una relación razonable entre beneficio/riesgo, y son eficaces para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la materia portadora actualmente divulgada.

[1525] Por lo tanto, el término "sales" se refiere a las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicos de los compuestos descritos en la presente divulgación. Estas sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y el aislamiento de la sal formada de este modo. Los compuestos básicos pueden formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre pueden diferir de sus respectivas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes, incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Las sales de adición de bases de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de forma convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir ligeramente de sus respectivas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.

[1526] Las sales se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fósforo y similares. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, mesilato de naftilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato e isetionato, y similares. También se pueden preparar sales a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. y similares. Las sales representativas incluyen acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

[1528] Preferentemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando portadores adecuados, agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles, ésteres grasos o polioles como disolventes o medios de suspensión. Además, la administración parenteral puede implicar el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida, de forma que se mantenga un nivel constante de dosificación.

[1530] Las preparaciones de acuerdo con la divulgación para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Dichas formas farmacéuticas también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, la irradiación de las composiciones o el calentamiento de las composiciones. También pueden fabricarse usando agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso.

[1532] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando uno o más de los compuestos de la divulgación en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con varios de los diferentes ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de la solución de los mismos previamente esterilizada por filtración. Por lo tanto, por ejemplo, una composición parenteral adecuada para la administración por inyección se prepara agitando un 1,5 % en peso de principio activo en un 10 % en volumen de propilenglicol y agua. La solución se hace isotónica con cloruro de sodio y se esteriliza.

[1534] Las formulaciones adecuadas para la administración rectal normalmente se presentan como supositorios de dosis unitaria. Éstos pueden prepararse mezclando el compuesto activo divulgado con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y después conformando la mezcla resultante.

[1536] Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica en la piel adoptan preferentemente la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los portadores que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.

[1537] Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica también pueden suministrarse por iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) y suelen adoptar la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del compuesto activo. En determinadas realizaciones, se proporcionan parches o dispositivos de microagujas para el suministro de fármacos a través o dentro del tejido biológico, especialmente la piel. Los parches o dispositivos de microagujas permiten el suministro de fármacos a velocidades clínicamente relevantes a través o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con daños, dolor o irritación del tejido mínimos o nulos.

[1539] Las formulaciones adecuadas para la administración a los pulmones pueden suministrarse mediante una amplia gama de inhaladores de polvo seco (IPS) pasivos accionados por la respiración y activos accionados por la potencia de dosis única/múltiple. Los dispositivos más utilizados para el suministro respiratorio incluyen nebulizadores, inhaladores dosificadores e inhaladores de polvo seco. Hay disponibles varios tipos de nebulizadores, incluyendo los nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos y nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un dispositivo de suministro pulmonar adecuado depende de varios parámetros, como la naturaleza del medicamento y su formulación, el lugar de acción y la fisiopatología del pulmón.

[1541] Los ejemplos adicionales de dispositivos y métodos de suministro de fármacos incluyen, por ejemplo, el documento US20090203709 titulado "Forma farmacéutica para la administración oral de un inhibidor de tirosina cinasa" (Abbott Laboratories); el documento US20050009910 titulado "Suministro de un fármaco activo en la parte posterior del ojo mediante el suministro subconjuntival o periocular de un profármaco", el documento US 20130071349 titulado "Polímeros biodegradables para reducir la presión intraocular", el documento US 8.481.069 titulado "Microesferas de tirosina cinasa", el documento US 8.465.778 titulado "Método de fabricación de microesferas de tirosina cinasa", el documento US 8.409.607 titulado "Implantes intraoculares de liberación sostenida que contienen inhibidores de tirosina cinasa y métodos relacionados", el documento US 8.512.738 y US 2014/0031408 titulado "Implantes intravítreos biodegradables de tirosina cinasa", el documento US 2014/0294986 titulado "Sistema de suministro de fármacos en microesferas para liberación intraocular sostenida", el documento US 8.911.768 titulado "Métodos para tratar la retinopatía con efecto terapéutico prolongado" (Allergan, Inc.); el documento US 6.495.164 titulado "Preparación de suspensiones inyectables con inyectabilidad mejorada" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); el documento WO 2014/047439 titulado "Microcápsulas biodegradables que contienen material de carga" (Akina, Inc.); el documento WO 2010/132664 titulado "Composiciones y métodos para el suministro de fármacos" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); el documento US20120052041 titulado "Nanopartículas poliméricas con carga de fármaco potenciada y métodos de uso de las mismas" (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); el documento US20140178475, el documento US20140248358 y el documento US20140249158 titulados "Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y métodos para su fabricación y uso" (BIND Therapeutics, Inc.); el documento US 5.869.103 titulado "Micropartículas de polímero para el suministro de fármacos" (Danbiosyst UK Ltd.); el documento US 8628801 titulado "Nanopartículas pegiladas" (Universidad de Navarra); el documento US2014/0107025 titulado "Sistema de suministro de fármacos oculares" (Jade Therapeutics, LLC); el documento US 6.287.588 titulado "Sistema de suministro de agentes compuesto por micropartículas y gel biodegradable con un perfil de liberación mejorado y métodos de uso del mismo", el documento US 6.589.549 titulado "Sistema de suministro de agentes bioactivos compuesto por micropartículas dentro de un material biodegradable para mejorar los perfiles de liberación" (Macromed, Inc.); el documento US 6.007.845 y US 5.578.325 titulados "Nanopartículas y micropartículas de copolímeros multibloque hidrofílicos no lineales" (Instituto Tecnológico de Massachusetts); el documento US20040234611, el documento US20080305172, el documento US20120269894 y el documento US20130122064 titulados "Formulaciones oftálmicas de depósito para administración periocular o subconjuntival (Novartis Ag); el documento US 6.413.539 titulado "Polímero de bloque" (Poly-Med, Inc.); el documento US 20070071756 titulado "Administración de un agente para aliviar la inflamación" (Peyman); el documento US 20080166411 titulado "Formulaciones inyectables de depósito y métodos para proporcionar una liberación sostenida de fármacos poco solubles que comprenden nanopartículas" (Pfizer, Inc.); el documento US 6.706.289 titulado "Métodos y composiciones para potenciar el suministro de moléculas bioactivas" (PR Pharmaceuticals, Inc.); y el documento US 8.663.674 titulado "Matrices que contienen micropartículas para el suministro de fármacos" (Surmodics).

[1542] VII. TERAPIA DE COMBINACIÓN

[1543] Los compuestos divulgados de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X, puede usarse en una cantidad eficaz soloS o en combinación con otro compuesto de la presente divulgación u otro agente bioactivo (agente terapéutico) para tratar a un hospedador tal como un ser humano con un trastorno como se describe en el presente documento.

[1544] Los compuestos divulgados descritos en el presente documento pueden usarse en una cantidad eficaz solos o en combinación con otro compuesto de la presente divulgación u otro agente bioactivo para tratar un hospedador tal como un ser humano con un trastorno como el descrito en el presente documento.

[1545] La expresión "agente bioactivo" o "agente terapéutico" se usa para describir un agente, distinto del compuesto seleccionado de acuerdo con la presente divulgación, que pueden usarse en combinación o alternancia con un compuesto de la presente divulgación para lograr un resultado terapéutico deseado. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación y el agente bioactivo se administran de manera que sean activosin vivodurante períodos de tiempo solapados, por ejemplo, tienen un período de tiempo que se solapa con C<máx>, T<máx>, AUC u otro parámetro farmacocinético. En otra realización, el compuesto de la presente divulgación y el agente bioactivo se administran a un hospedador que lo necesite que no tienen parámetro farmacocinético superpuesto, sin embargo, uno tiene un impacto terapéutico en la eficacia terapéutica del otro.

[1546] En determinados aspectos de esta realización, el segundo agente es un producto quimioterápico.

[1547] En otro aspecto de esta realización, el agente bioactivo es un factor de crecimiento.

[1548] En determinados aspectos de esta realización, el agente bioactivo es un inmunomodulador, incluyendo, pero sin limitación, un inhibidor de punto de control, incluyendo, como ejemplos, un inhibidor de PD-1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de PD-L2, inhibidor de CTLA-4, inhibidor de LAG-3, inhibidor de TIM-3, inhibidores de dominio V de Ig supresores de la activación de linfocitos T (VISTA), molécula pequeña, péptido, nucleótido u otro inhibidor. En determinados aspectos, el modulador inmunitario es un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal.

[1549] Inhibidores de punto de control inmunitario

[1550] Los inhibidores de punto de control inmunitario para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de PD-L2, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de LAG-3, inhibidores de TIM-3 e inhibidores de dominio V de Ig supresores de la activación de linfocitos T (VISTA), o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de punto de control inmunitario en una cantidad eficaz en combinación con un compuesto descrito en el presente documento para tratar un cáncer, incluyendo, pero sin limitación, linfoma de Hodgkin, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, incluyendo CPNM con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, linfoma de linfocitos B, cáncer gástrico, cáncer cervicouterino, cáncer de hígado, carcinoma de células de Merkel avanzado, carcinoma esofágico de células escamosas o cáncer de ovario.

[1551] En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 que bloquea la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor PD-1, y a su vez inhibe la inmunosupresión. En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de punto de control inmunitario PD-1 seleccionado de nivolumab (Opdivo<®>), pembrolizumab (Keytruda<®>), pidilizumab, (AMP-224 (AstraZeneca y MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), cemiplimad/REGN2810 (Libtayo<®>Regeneron), MGA012 (MacroGenics), BGB-A317 (BeiGene) SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro) y el inhibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.).

[1552] En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario de PD-1 nivolumab (Opdivo<®>) administrado en una cantidad eficaz con un compuesto descrito en el presente documento para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, incluyendo CPNM con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario. El nivolumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, incluyendo CPNM con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, linfoma de Hodgkin clásico progresivo (LHc), cáncer colorrectal, cáncer urotelial, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, o cáncer de ovario. En otro aspecto de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario de PD-1 pembrolizumab (Keytruda<®>) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento del melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, carcinoma urotelial, carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin clásico, cáncer gástrico, cáncer cervicouterino, cáncer de hígado, linfoma mediastínico primario de linfocitos B, carcinoma de células de Merkel avanzado, carcinoma esofágico de células escamosas o cáncer urotelial. En un aspecto adicional de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario de PD-1 pidilizumab (Medivation) administrado en una cantidad eficaz para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) refractario o el melanoma metastásico. En un aspecto adicional de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario de PD-1 cemiplimab (Libtayo/Regeneron) administrado en una cantidad eficaz para el carcinoma escamoso cutáneo.

[1553] En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1 que bloquea la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor PD-L1, y a su vez inhibe la supresión inmunitaria. Los inhibidores de PD-L1 incluyen, pero sin limitación, atezolizumab, durvalumab, KN035CA-170 (Curis Inc.) y LY3300054 (Eli Lilly). En determinadas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab. En determinadas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 bloquea la interacción entre PD-L1 y CD80 para inhibir la inmunosupresión.

[1554] En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario PD-L1 atezolizumab (Tecentriq<®>) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de vejiga metastásico, cáncer de pulmón microcítico, melanoma metastásico, cáncer de pulmón no microcítico metastásico o carcinoma renal metastásico. En otro aspecto de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es durvalumab (Imfinzi<®>; AstraZeneca y MedImmune) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de vejiga. En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es el inhibidor de punto de control inmunitario de PD-L1 avelumab (Bavencio<®>; EMD Serono/Pfizer) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel o el carcinoma urotelial. En otro aspecto más de la invención, el inhibidor de punto de control inmunitario es KN035 (Alphamab) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento de tumores sólidos positivos para PD-L1.

[1555] En determinados aspectos de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de punto de control inmunitario de CTLA-4 que se une a CTLA-4 e inhibe la inmunosupresión. Los inhibidores de CTLA-4 incluyen, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab (AstraZeneca y MedImmune), AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus). En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy<®>) administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento del melanoma metastásico, el melanoma adyuvante o el cáncer de pulmón no microcítico.

[1556] En otra realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de punto de control inmunitario de LAG-3. Los ejemplos de inhibidores de punto de control inmunitario de LAG-3 incluyen, pero sin limitación, BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), GSK2831781 (GlaxoSmithKline), IMP321 (Prima BioMed), LAG525 (Novartis) y el inhibidor dual de PD-1 y LAG-3 MGD013 (MacroGenics). En otro aspecto más de esta realización, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de punto de control inmunitario de TIM-3. Un inhibidor específico de TIM-3 incluye, pero sin limitación, TSR-022 (Tesaro).

[1557] Otros inhibidores de punto de control inmunitario para su uso en la divulgación descrita en el presente documento incluyen, pero sin limitación, inhibidores de punto de control inmunitario de B7-H3/CD276, tales como MGA217, inhibidores de punto de control inmunitario de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), tales como Indoximod e INCB024360, inhibidores de punto de control inmunitario tales como Lirilumab (BMS-986015), inhibidores de la molécula de adhesión celular al antígeno carcinoembrionario (CEACAM) (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5). Se describen anticuerpos anti-CEACAM-1 de ejemplo en los documentos WO 2010/125571, WO 2013/082366 y WO 2014/022332, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal 34B1, 26H7 y 5F4; o una forma recombinante del mismo, como se describe en, por ejemplo, los documentos US 2004/0047858, la patente US n.º 7.132.255 y el documento WO 99/052552. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CEACAM se une a CEACAM-5 como se describe en, por ejemplo, Zheng et al. PLoS One.2 de septiembre de 2010; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146), o reacciona de forma cruzada con CEACAM-1 y CEACAM-5 como se describe en, por ejemplo, los documentos WO 2013/054331 y US 2014/0271618. Otros inhibidores de punto de control pueden ser moléculas dirigidas a la molécula atenuadora de linfocitos B y T (BTLA), por ejemplo, como se describe en Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect onin vitroB cell proliferation and act to inhibitin vitroT cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. Enero de 2011; 163(1): 77-87.

[1558] Agentes quimioterápicos

[1559] Como se contempla en el presente documento, un inhibidor de CDK descrito en el presente documento puede combinarse con cualquier modalidad de tratamiento con agentes quimioterápicos convencionales. En determinadas realizaciones, un inhibidor de CDK descrito en el presente documento puede combinarse con cualquier modalidad de tratamiento con agentes quimioterápicos convencionales y, además, con un inhibidor de punto de control inmunitario.

[1560] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es tóxico para las células efectoras inmunitarias. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico inhibe el crecimiento celular. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico citotóxico administrado es un agente quimioterápico que daña el ADN. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un inhibidor de la síntesis de proteínas, un quimioterápico que daña el ADN, un agente alquilante, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de la síntesis de ARN, un aglutinante de complejos de ADN, un agente alquilante de tiolato, un agente alquilante de guanina, un aglutinante de tubulina, un inhibidor de la ADN polimerasa, una enzima anticancerígena, inhibidor de RAC1, un inhibidor de la timidilato sintasa, un compuesto de oxazofosforina, un inhibidor de la integrina, tal como cilengitida, camptotecina u homocamptotecina, antifolato o un antimetabolito del folato.

[1561] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de trastuzumab, rituximab, lenalidomida, citarabina, daratumumab, adalimumab, idealisib, gilteritinib, glasdegib, valaciclovir, acalabrutinib, ibrutinib, midostaurina, ruxolitinib, bortezomib, lapatinib, bendamstina, enzalutamida, azacitadina, obinutuzumab, decitabina, erdafitinib y venetoclax.

[1562] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es trastuzumab. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es lapatinib. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se dosifica con 2, 3 o 4 agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, hay 2 agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, los dos agentes terapéuticos adicionales son lapatinib y trastuzumab. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es mesilato de osimertinib (Tagrisso<®>).

[1563] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es alectinib (Alecensa<®>).

[1564] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de MEK.

[1565] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un ligando del Receptor de Andrógenos.

[1566] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de BTK, por ejemplo, pero sin limitación ibrutinib (Imbruvica<®>) o acalabrutinib (Calquence<®>).

[1567] En determinadas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son un inhibidor de MEK y un inhibidor de RAF En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de RAF.

[1568] En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es regorafenib.

[1569] Agentes quimioterápicos citotóxicos

[1570] Los agentes quimioterápicos citotóxicos que dañan el ADN tienden a ser inespecíficos y, especialmente en dosis elevadas, tóxicos para las células normales que se dividen rápidamente, como las HSPC y las células efectoras inmunitarias. Como se usa en el presente documento, la expresión quimioterapia "que daña el ADN" o "agente quimioterápico" se refiere al tratamiento con un agente citostático o citotóxico (es decir, un compuesto) para reducir o eliminar el crecimiento o la proliferación de células no deseadas, por ejemplo, células cancerosas, en donde el efecto citotóxico del agente puede ser el resultado de uno o más de la intercalación o unión del ácido nucleico, la alquilación de ADN o ARN, la inhibición de la síntesis de ARN o ADN, la inhibición de otra actividad relacionada con los ácidos nucleicos (por ejemplo, la síntesis de proteínas), o cualquier otro efecto citotóxico. Dichos compuestos incluyen, pero sin limitación, compuestos que dañan el ADN y pueden matar las células. Los agentes quimioterápicos "que dañan el ADN" incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, intercaladores de ADN, inhibidores de la síntesis de proteínas, inhibidores de la síntesis de ADN o ARN, análogos de bases de ADN, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la telomerasa y compuestos de unión al ADN telomérico. Por ejemplo, los agentes alquilantes incluyen los alquil sulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como una benzodizepa, carbocuona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilol melamina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; y nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina. Otros agentes quimioterápicos que dañan el ADN son la daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitomicina y estreptozocina. Los antimetabolitos quimioterápicos incluyen la gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo (5-FU), floxuridina, citarabina, pentostatina, metotrexato, azatioprina, aciclovir, adenina •-1-D-arabinosida, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracilo, 2'-azido-2'-desoxinucleósidos, 5-bromodesoxicitidina, citosina •-1-D-arabinosida, diazooxinorleucina, didesoxinucleósidos, 5-fluorodeoxicitidina, 5-fluorodesoxiuridina e hidroxiurea.

[1571] Los inhibidores quimioterápicos de la síntesis de proteínas incluyen abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, cicloheximida, toxina diftérica, edeina A, emetina, eritromicina, etionina, fluoruro, 5-fluorotriptófano, ácido fusídico, guanilil metileno difosfonato y guanil imidodifosfato, kanamicina, kasugamicina, kirromicina y O-metiltreonina. Los inhibidores de la síntesis proteica adicionales incluyen modecina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, toxina shiga A, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, tiostreptón y trimetoprim.

[1572] Los inhibidores de la síntesis del ADN, incluyen agentes alquilantes tales como sulfato de dimetilo, mostazas de nitrógeno y azufre; agentes intercalantes, tales como los colorantes de acridina, actinomicinas, antracenos, benzopireno, bromuro de etidio, diyoduro de propidio-intersticio; y otros agentes, tales como la distamicina y la netropsina. Los inhibidores de topoisomerasa, tales como irinotecán, tenipósido, cumermicina, ácido nalidíxico, novobiocina y ácido oxolínico; inhibidores de la división celular, incluyendo colcemida, mitoxantrona, colchicina, vinblastina y vincristina; y los inhibidores de la síntesis de ARN, incluyendo actinomicina D, •-amanitina y otras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-desoxiadenosina), diclororibofuranosil bencimidazol, rifampicina, estreptovaricina y estreptolidigina también pueden usarse como compuesto que daña el ADN.

[1573] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un aglutinante de complejos de ADN tal como camptotecina o etopósido; un agente alquilante de tiolato tal como nitrosourea, BCNU, CCNU, ACNU o fotesmustina; un agente alquilante de guanina tal como temozolomida, un ligante de la tubulina tal como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, criptoficina 52, halicondrinas, tales como halicondrina B, dolastatinas, tales como dolastatina 10 y dolastatina 15, hemiasterlinas, tales como hemiasterlina A y hemiasterlina B, colchicina, combrestatina, 2-metoxiestradiol, el documento E7010, paclitaxel, docetaxel, epotilona, discodermolida; un inhibidor de ADN polimerasa tal como citarabina; una enzima anticancerígena tal como asparaginasa; un inhibidor de Rac1 tal como 6-tioguanina; un inhibidor de timidilato sintasa tal como capecitabina o 5-FU; un compuesto de oxazofosforina tal como Cytoxan; un inhibidor de integrina tal como cilengitida; un antifolato tal como pralatrexato; un antimetabolito de folato tal como pemetrexed; o una camptotecina u homocamptotecina tal como diflomotecán.

[1574] En determinadas realizaciones, el inhibidor de la topoisomerasa es un inhibidor de tipo I. En otra realización, el inhibidor de la topoisomerasa es un inhibidor de tipo II.

[1575] Otros agentes quimioterápicos que dañan el ADN cuyos efectos tóxicos pueden mitigarse mediante los inhibidores selectivos de CDK4/6 divulgados actualmente incluyen, pero sin limitación, cisplatino, peróxido de hidrógeno, carboplatino, procarbazina, ifosfamida, bleomicina, plicamicina, taxol, transplatino, tiotepa, oxaliplatino y similares, y agentes de acción similar. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, camptotecina y etopósido.

[1576] Otros agentes quimioterápicos adecuados incluyen, pero sin limitación, moléculas radiactivas, toxinas, también denominadas citotoxinas o agentes citotóxicos, que incluyen cualquier agente que afecte negativamente la viabilidad celular, agentes y liposomas u otras vesículas que contienen compuestos quimioterápicos. Los agentes farmacéuticos antineoplásicos generales incluyen: Vincristina (Oncovin<®>), vincristina liposomal (Marqibo<®>), citarabina (arabinósido de citosina, ara-C o Cytosar<®>), L-asparaginasa (Elspar<®>) o PEG-L-asparaginasa (pegaspargasa u Oncaspar<®>), etopósido (VP-16), tenipósido (Vumon<®>), 6-mercaptopurina (6-MP o Purinethol<®>), Prednisona y Dexametasona (Decadron). Los ejemplos de agentes quimioterápicos adecuados adicionales incluyen, pero sin limitación, 5-fluorouracilo, dacarbazina, agentes alquilantes, antramicina (AMC)), agentes antimitóticos, cis-diclorodiamina platino (II) (DDP) cisplatino), diamino dicloro platino, antraciclinas, antibióticos, antimetabolitos, asparaginasa, BCG viva (intravesical), sulfato de bleomicina, caliqueamicina, citocalasina B, dactinomicina (anteriormente actinomicina), daunorrubicina HCl, citrato de daunorubicina, denileucina diftitox, dihidroxiantracindiona, docetaxel, doxorrubicina HCl, L-asparaginasa de E. coli, L-asparaginasa de Erwinia, factor de etopósido citrororum, fosfato de etopósido, gemcitabina HCl, idarrubicina HCl, interferón •-2b, irinotecán HCl, maitansinoide, mecloretamina HCl, melfalán HCl, mitramicina, mitomicina C, mitotano, prolifeprospan 20 con implante de carmustina, procarbazina HCl, estreptozotocina, tenipósido, tiotepa, topotecán HCl, valrubicina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina.

[1577] Los agentes quimioterápicos citotóxicos adicionales para su uso con la presente divulgación incluyen: epirrubicina, abraxano, taxotere, epotilona, taflupósido, vismodegib, azacitidina, doxifluridina, vindesina y vinorelbina.

[1578] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico no es un inhibidor de la aromatasa. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico no es un esteroide. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico no es un inhibidor de BCR-ABL.

[1579] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un aglutinante de complejos de ADN. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un ligante de tubulina. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un agente alquilante. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un agente alquilante de tiolato.

[1580] Agentes quimioterápicos adicionales

[1581] Otros agentes quimioterápicos que pueden usarse como se describe en el presente documento pueden incluir 2metoxiestradiol o 2ME2, finasunato, etaracizumab (MEDI-522), HLL1, huN901-DM1, atiprimod, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, plitidepsina, P276-00, tipifarnib, lenalidomida, talidomida, pomalidomida, simvastatina y celecoxib. Los agentes aromatizantes útiles en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, trastuzumab (Herceptin<®>), pertuzumab (Perjeta<™>), lapatinib (Tykerb<®>), gefitinib (Iressa<®>), erlotinib (Tarceva<®>), cetuximab (Erbitux<®>), panitumumab (Vectibix<®>), vandetanib (Caprelsa<®>), vemurafenib (Zelboraf<®>), vorinostat (Zolinza<®>), romidepsina (Istodax<®>), bexaroteno (Targretin<®>), alitretinoína (Panretin<®>), tretinoína (Vesanoid<®>), carfilzomib (Kyprolis<™>), pralatrexato (Folotyn<®>), bevacizumab (Avastin<®>), zivaflibercept (Zaltrap<®>), sorafenib (Nexavar<®>), sunitinib (Sutent<®>), pazopanib (Votrient<®>), regorafenib (Stivarga<®>) y cabozantinib (Cometriq<™>).

[1583] Otros agentes quimioterápicos contemplados incluyen, pero sin limitación, un inhibidor de la calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (NEORAL<®>), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, sirolimus (Rapamune<®>), everolimus (Certican<®>), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapálogo, por ejemplo, ridaforolimus, campath 1H, un modulador del receptor S1P, un inhibidor dual de mTORC1 y mTORC2, por ejemplo, Vistusertib (AZD2014), por ejemplo, fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo, sal de sodio, o un profármaco del mismo, por ejemplo, micofenolato de mofetilo (CellCept<®>), OKT3 (Orthoclone OKT3<®>), prednisona, ATGAM<®>, Thymoglobulin<®>, brequinar sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, leflunomida Arava<®>, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (Simulect<®>), daclizumab (Zenapax<®>), mizoribina, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel<®>), abatacept, belatacept, LFA3lg, etanercept (comercializado como Enbrel<®>por Immunex), adalimumab (Humira<®>), infliximab (Remicade<®>), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren<®>), enlimomab, gavilimomab, Golimumab, inmunoglobulina antitimocito, siplizumab, alefacept, efalizumab, Pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosyn, diclofenaco, etodolaco, indometacina, dasatinib (Sprycel<®>) nilotinib (Tasigna<®>), bosutinib (Bosulif<®>), mesilato de imatinib (Gleevec<®>) y ponatinib (Iclusig<™>) amifostina, mesilato de dolasetrón, dronabinol, epoetina-•, etidronato, filgrastim, fluconazol, acetato de goserelina, gramicidina D, granisetrón, leucovorina cálcica, lidocaína, mesna, ondansetrón HCl, pilocarpina HCl, porfímero sódico, vatalanib, 1-deshidrotestosterona, alopurinol sódico, betametasona, fosfato sódico de betametasona y acetato de betametasona, levucovorina calcio, estrógenos conjugados, dexrazoxano, dibromomanitol, estrógenos esterificados, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, flutamida, ácido folínico, glucocorticoides, acetato de leuprolida, levamisol HCl, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, metiltestosterona, nilutamida, acetato de octreotida, pamidronato disódico, procaína, propranolol, testolactona, tetracaína, citrato de toremifeno y sargramostim.

[1585] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico es un ligando del receptor de estrógenos, tal como tamoxifeno, raloxifeno, fulvestrant, anordrina, bazedoxifeno, broparestriol, clorotrianiseno, citrato de clomifeno, ciclofenil, lasofoxifeno, ormeloxifeno o toremifeno; un ligando del receptor de andrógenos tal como bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, ketoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona o cimetidina; un inhibidor de aromatasa tal como letrozol, anastrozol o exemestano; un antiinflamatorio tal como prednisona; un inhibidor de oxidasa tal como alopurinol; un anticuerpo contra el cáncer; un anticuerpo monoclonal contra el cáncer; un anticuerpo contra CD40 tal como lucatumumab o dacetuzumab; un anticuerpo contra CD20 tal como rituximab; un anticuerpo que se une a CD52, tal como alemtuzumab; un anticuerpo que se une a integrina, tal como volociximab o natalizumab; un anticuerpo contra el receptor de la interleucina 6, tal como tocilizumab; un memético de interleucina-2 tal como aldesleucina; un anticuerpo dirigido a IGF 1 tal como figitumumab; un anticuerpo dirigido a DR4 tal como mapatumumab; un anticuerpo dirigido contra TRAIL-R2 tal como lexatumumab o dulanermina; una proteína de fusión tal como atacicept; un inhibidor de linfocitos B tal como atacicept; un inhibidor del proteasoma tal como carfilzomib, bortezomib o marizomib; un inhibidor de HSP90 tal como tanespimicina; un inhibidor de HDAC tal como vorinostat, belinostat o panobinostat; un ligando de MAPK tal como talmapimod; un inhibidor de PKC tal como enzastaurina; un ligando del receptor de HER2 tal como trastuzumab, lapatinib o pertuzumab; un inhibidor de EGFR tal como gefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab o vandetanib; un producto natural tal como romidepsina; un retinoide tal como bexaroteno, tretinoína o alitretinoína; un inhibidor del receptor de tirosina cinasa (RTK) tal como sunitinib, regorafenib o pazopanib; o un inhibidor de VEGF tal como ziv-aflibercept, bevacizumab o dovitinib.

[1587] En determinadas realizaciones, las combinaciones de un inhibidor de CDK4/6, agente quimioterápico e inhibidor de punto de control inmunitario se combina además con el uso de factores de crecimiento hematopoyético, incluyendo, pero sin limitación, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por ejemplo, comercializado como Neupogen<®>(filgrastim), Neulasta<®>(peg-filgrastim), o lenograstim), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por ejemplo, comercializado como molgramostim y sargramostim (Leukine<®>)), M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), trombopoyetina (factor de desarrollo del crecimiento de megacariocitos (MGDF), por ejemplo, comercializado como Romiplostim<®>and Eltrombopag<®>), interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (factor inhibidor de la adipogénesis u oprelvekin), SCF (factor de células madre, factor Steel, ligando kit o KL) y eritropoyetina (EPO), y sus derivados (comercializados, por ejemplo, como epoetina-• como Darbopoetina, Epocept, Nanokine, Epofit, Epogen, Eprex y Procrit; epoetina-•, comercializada como, por ejemplo, NeoRecormon, Recormon y Micera), epoetina-delta (comercializada como, por ejemplo, Dynepo), epoetina-omega (comercializada como, por ejemplo, Epomax), epoetina zeta (comercializada como, por ejemplo, Silapo y Retacrit), así como, por ejemplo, Epocept, Epotrust, Erypro Safe, Repoitina, Vintor, Epofit, Erykine, Wepox, Espogen, Relipoietina, Shanpoyetin, Zyrop y EPIAO).

[1588] Otros compuestos activos contemplados en el presente documento, especialmente en el tratamiento de tejidos anormales del sistema reproductivo femenino, tal como cáncer de mama, ovario, endometrio o útero, incluyen un inhibidor de CDK9 descrito en el presente documento en combinación con un inhibidor de estrógenos, incluyendo, pero sin limitación, un SERM (modulador selectivo del receptor de estrógenos), un SERD (degradador selectivo del receptor de estrógenos), un degradador completo del receptor de estrógenos u otra forma de antagonista parcial o completo de los estrógenos. Los antiestrógenos parciales incluyen el raloxifeno y el tamoxifeno conservan algunos efectos similares a los estrógenos. Entre los antiestrógenos completos se incluye el fulvestrant. Se proporcionan ejemplos de compuestos antiestrogénicos en el documento WO 2014/19176 asignado a Astra Zeneca, el documento WO2013/090921, el documento WO 2014/203129, el documento WO 2014/203132 y el documento US2013/0178445 asignados a Olema Pharmaceuticals, el documento WO2017/100712, el documento WO2017/100715, el documento WO2018/081168 y el documento WO2018/148576 asignadas a G1 Therapeutics, y las patentes de los EE. UU. N.º 9.078.871, 8.853.423 y 8.703.810, así como el documento US 2015/0005286, el documento WO 2014/205136 y el documento WO 2014/205138. Los ejemplos adicionales de compuestos antiestrogénicos incluyen: SERMS tales como anordrina, arzoxifeno, bazedoxifeno, broparestriol, citrato de clomifeno, ciclofenil, droloxifeno, endoxifeno, idoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, pipendoxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant; inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano y letrozol; y antigonadotropinas tales como leuprorelina, cetrorelix, alilestrenol, acetato de cloromadinona, acetato de delmadinona, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretisterona, progesterona y espironolactona. Los ejemplos adicionales de compuestos antiestrogénicos incluyen: SERDS tales como fulvestrant, rintodestrant (G1T48), brilanestrant (GDC0810), elacestrant (RAD1901), etacstil (GW5638), GW7604, AZD9496, GDC-0927, GDC9545 (RG6171), LSZ102 y SAR439859.

[1590] En determinadas realizaciones, el compuesto SERD de la Fórmula descrita en el documento WO 2017/100712,

[1593]

[1596] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1597] en donde:

[1599] m<4>es 0, 1, 2, 3 o 4;

[1600] n<4>es 0, 1, 2, 3 o 4;

[1601] X<A>se selecciona de -O-, -CH<2>-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF<2>- y cicloalquilo C<3>;

[1602] el anillo B es fenilo, naftilo, quinolinilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros;

[1603] el anillo C es fenilo, tienilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heterociclo bicíclico de 7, 8, 9, o 10 miembros;

[1604] R<41>se selecciona de hidroxilo, hidrógeno, halógeno, -O(alquilo C<1>-C<6>), -OC(O)(alquilo C<1>-C<6>), -OC(O)C<6>H<5>, -OC(O)O(alquilo C<1>-C<6>), -OC(O)OC<6>H<5>y -OSO<2>(alquilo C<2>-C<6>);

[1605] R<42>se selecciona de -CH=CHCOOH, -NH(CO)COOH, -COOH, -alquenileno C<2>-C<6>-COOH y -alquinileno C<2>-C<6>-COOH;

[1606] R<43>se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO<2>, -alquilo C<1>-C<6>y -fluoroalquilo C<1>-C<6>; y

[1607] R<44>se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C<1>-C<6>, -fluoroalquilo C<1>-C<6>, -CN, -O(alquilo C<1>-C<6>) y -O(fluoroalquilo C<1>-C<6>).

[1609] Los ejemplos de SERDS para su uso en la presente divulgación incluyen:

[1610]

[1611]

[1613] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1614] En determinadas realizaciones, el SERD es:

[1617]

[1620] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1621] En determinadas realizaciones, el SERD es:

[1624]

[1626] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1627] En determinadas realizaciones, el SERD es:

[1628]

[1631] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1633] Los agentes quimioterápicos adicionales contemplados en el presente documento, especialmente en el tratamiento de tejidos anómalos del aparato reproductor masculino, tales como el cáncer de próstata o de testículo, incluyen, pero sin limitación, un inhibidor de andrógenos (tal como la testosterona), incluyendo, pero sin limitación, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador completo del receptor de andrógenos u otra forma de antagonista de andrógenos parcial o completo. En determinadas realizaciones, el cáncer de próstata o de testículo es resistente a los andrógenos. En el documento WO 2011/156518 y en las patentes de los EE. UU. N.º 8.455.534 y 8.299.112 se proporcionan ejemplos de compuestos antiandrogénicos. Los ejemplos adicionales de compuestos antiandrogénicos incluyen: acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, ketoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona y cimetidina.

[1635] El agente quimioterápico puede incluir un inhibidor de cinasa, incluyendo, pero sin limitación, un inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa (PI3K), un inhibidor de tirosina cinasa de Bruton (BTK), o un inhibidor de tirosina cinasa del bazo (Syk), o una combinación de los mismos.

[1637] Los inhibidores de PI3k son bien conocidos. Los ejemplos de inhibidores de cinasa PI3 incluyendo, pero sin limitación, wortmanina, demetioxiviridina, perifosina, idelalisib, pictilisib, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907 y AEZS-136, duvelisib, GS-9820, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-isopropil-5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-il]pirazol-1-il]-2-metilpropanamida), MLN-1117 (hidrógeno (S)-metil fosfonato de (2R)-1-fenoxi-2-butanilo; o metil (oxo) {[(2R)-1-fenoxi-2-butanil]oxi}fosfonio)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-4-piridinil]-2-tiazolil]-1,2-pirrolidindicarboxamida), GSK2126458 (2,4-difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]-3-piridinil}bencenosulfonamida), TGX-221 ((±)-7-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(1-fenilaminoetil)-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona), GSK2636771 (diclorhidrato del ácido 2-metil-1-(2-metil-3-(trifluorometil)bencil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico), KIN-193 (ácido (R)-2-((1-(7-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)etil)amino)benzoico), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-mohidroxipropan-1-ona), GS-1101 (5-fluoro-3-fenil-2-([S)]-1-[9H-purin-6-ilamino]-propil)-3H-quinazolin-4-ona), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-dimetoxifenil)amino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4 metilbenzamida), BAY80-6946 (2-amino-N-(7-metoxi-8-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinaz), AS 252424 (5-[1-[5-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-2,4-diona), CZ 24832 (5-(2-amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida), buparlisib (5-[2,6-Di(4-morfolinil)-4-pirimidinil]-4-(trifluorometil)-2-piridinamina), GDC-0941 (2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]-4-(4-morfolinil)tieno[3,2-d]pirimidina), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (también conocida como RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(carboximetil)-8-(3-guanidinopropil)-17-(hidroximetil)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1-(4-(4-oxo-8-fenil-4H-cromen-2-il)morfolino-4-io)-2-oxa-7,10,13,16-tetraazaoctadecan-18-oato), PF-05212384 (N-[4-[[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil]fenil]-N'-[4-(4,6-di-4-morfolinil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea), LY3023414, BEZ235 (2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil}propanonitrilo), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida) y GSK1059615 (5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilen]-2,4-tiazolidendiona), PX886 (acetato de [(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[bis(prop-2-enil)amino]metiliden]-5-hidroxi-9-(metoximetil)-9a,11a-dimetil-l,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,llhexahidroindeno[4,5h]isocromen-10-ilo] (también conocido como sonolisib) y la estructura descrita en el documento WO2014/071109 que tiene la fórmula:

[1638] Los inhibidores de BTK son bien conocidos. Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ibrutinib (también conocido como PCI-32765) (Imbruvica<™>) (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), acalabrutinib (Calquence<®>), inhibidores a base de dianilinopirimidina tales como AVL-101 y AVL-291/292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida) (Avila Therapeutics) (véase la publicación de Patente de los EE. UU. N.º 2011/0117073), dasatinib ([N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida], LFM-A13 (alfa-ciano-beta-hidroxi-betametil-N-(2,5-ibromofenil) propenamida), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida], CGI-560 4-(terc-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida, CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4 (morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)benzamida), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N-metilpicolinamida), CTA056 (7-bencil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4-(piridin-4-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-ona), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals), PRT062607 (clorhidrato de 4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida), QL-47 (1-(1-acriloilindolin-6-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-ona) y RN486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), BGB-3111, y otras moléculas capaces de inhibir la actividad de BTK, por ejemplo, los inhibidores de BTK descritos en Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59.

[1640] Los inhibidores de Syk son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, Cerdulatinib (4-(ciclopropilamino)-2-((4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidina-5-carboxamida), entospletinib (6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina), fostamatinib (dihidrogenofosfato de [6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]metilo), sal disódica de fostamatinib (fosfato sódico de 6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metilo), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino)-nicotinamida HCl), RO9021 (amida del ácido 6-[(1R,2S)-2-amino-ciclohexilamino]-4-(5,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxílico), imatinib (Gleevec; 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamida), estaurosporina, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(p-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida), PP2 (1-(terc-butil)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida), PRT-062607 (clorhidrato de 4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida), R112 (3,3'-((5-fluoropirimidina-2,4-diil)bis(azanediil))difenol), R348 (3-Etil-4-metilpiridina), R406 (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona), YM193306 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), 7-azaindol, piceatanol, ER-27319 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), Compuesto D (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), PRT060318 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.2012, 55, 3614-3643), luteolina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.2012, 55, 3614-3643), apigenina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), quercetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.2012, 55, 3614-3643), fisetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), miricetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.2012, 55, 3614-3643), morina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.2012, 55, 3614-3643).

[1642] El agente quimioterápico también puede ser un inhibidor de la proteína del linfoma de linfocitos B 2 (Bcl-2). Los inhibidores de BCL-2 se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-l-il]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4-[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-il] amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1, 1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)metilideno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanosulfónico))), 2-metoxi-antimicina A3, YC137 (éster de 4-(4,9-dioxo-4,9-dihidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-fenilo), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromo-3-carboxilato de etilo, Nilotinib-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]fenil]-2,3,4-trihidroxi-5-[[2-(1-metiletil)fenil]metil]benzamida), Apogosipolona (ApoG2) o G3139 (Oblimersen).

[1644] Los agentes quimioterápicos adicionales para su uso en los métodos contemplados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, midazolam, inhibidores de la MEK, inhibidores de la RAS, inhibidores de la ERK, inhibidores de la ALK, inhibidores de HSP (por ejemplo, inhibidores de HSP70 y HSP 90, o una combinación de los mismos), inhibidores de la RAF, compuestos apoptóticos, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la AKT, incluyendo, pero sin limitación, MK-2206, GSK690693, perifosina, (KRX-0401), GDC-0068, triciribina, AZD5363, Honokiol, PF-04691502 y Miltefosina, o inhibidores de FLT-3, incluyendo, pero sin limitación, P406, dovitinib, quizartinib (AC220), amuvatinib (MP-470), tandutinib (MLN518), ENMD-2076 y KW-2449, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de MEK incluyen, pero sin limitación, trametinib /GSK1120212 (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida), selumetinib (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6 carboxamida), R05126766 (3-[[3-Fluoro-2-(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxiethoxi)-5-((3-oxo-1,2-oxazinan-2-il)metil)benzamida) o AZD8330 (2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida). Los ejemplos de inhibidores de RAS incluyen, pero sin limitación, reolisina y siG12D LODER. Los ejemplos de inhibidores de ALK incluyen, pero sin limitación, crizotinib, AP26113 y LDK378. Los inhibidores de HSP incluyen, pero sin limitación, geldanamicina o 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG), y Radicicol.

[1646] Los inhibidores de ERK conocidos incluyen SCH772984 (Merck/Schering-Plough), VTX-11e (Vertex), DEL-22379, Ulixertinib (BVD-523, VRT752271), GDC-0994, el documento FR 180204, XMD8-92 y ERK5-IN-1.

[1648] Los inhibidores de Raf son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, Vemurafinib (N-[3-[[5-(4-clorofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]carbonil]-2,4-difluorofenil]-1-propanosulfonamida), tosilato de sorafenib (4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida;4-metilbencenosulfonato), AZ628 (3-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-metil-3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino)fenil)benzamida), NVP-BHG712 (4-metil-3-(1-metil-6-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida), RAF-265 (1-metil-5-[2-[5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridin-4-il]oxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]bencimidazol-2-amina), 2-Bromoaldisina (2-Bromo-6,7-dihidro-1H,5H-pirrolo[2,3-c]azepina-4,8-diona), Inhibidor IV de cinasa Raf (2-cloro-5-(2-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenol) y N-óxido de Sorafenib (1-óxido de 4-[4-[[[[4-Cloro-3(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]phenoxi]-N-metil-2piridinacarboxamida).

[1650] Los inhibidores conocidos de topoisomerasa I útiles en la presente divulgación incluyen monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (topotecán), (S)-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona (camptotecina), (1S,9S)-1-Amino-9-etil-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahidro-9-hidroxi-4-metil-10H,13H-benzo(de)pirano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolina-10,13-diona (exatecán), (7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilendioxi-20(S)-camptotecina (lurtotecán) o (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il-[1,4'bipiperidina]-1'-carboxilato (irinotecán), (R)-5-etil-9,10-difluoro-5-hidroxi-4,5-dihidrooxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,15(1H,13H)-diona (diflomotecán), (4S)-11-((E)-((1,1-Dimetiletoxi)imino)metil)-4-etil-4-hidroxi-1,12-dihidro-14H-pirano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolina-3,14(4H)-diona (gimatecán), (S)-8-etil-8-hidroxi-15-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-11,14-dihidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-9,12(3H,8H)-dione (lurtotecán), (4S)-4-Etil-4-hidroxi-11-[2-[(1-metiletil)amino]etil]-1H-pirano[3,4:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (belotecán), 6-((1,3-dihidroxipropano-2-il)amino)-2,10-dihidroxi-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-pirano-2-il)-12,13-dihidro-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona (edotecarina), 8,9-dimetoxi-5-(2-N,N-dimetilaminoetil)-2,3-metilendioxi-5H-dibenzo(c,h)(1,6)naftiridin-6-ona (topovale), benzo[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-11(13H)-ona (rosettacina), (S)-4-etil-4-hidroxi-11-(2-(trimetilsilil)etil)-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (cositecán), tetraclorhidrato de tetraquis{(4S)-9-[([1,4'-bipiperidinil]-1'-carbonil)oxi]-4,11-dietil-3,14-dioxo-3,4,12,14- tetrahidro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il} N,N',N",N•- {metanotetrailtetraquis[metilenopoli(oxietileno)oxi(1-oxoetileno)]}tetraglicinato (etirinotecán pegol), 10-hidroxicamptotecina (HOCPT), 9-nitrocamptotequina (rubitecán), SN38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina) y 10-hidroxi-9-nitrocamptotecina (CPT109), (R)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-4,5-dihidrooxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,15(1H,13H)-diona (elmotecán).

[1652] En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico no es un inhibidor de la aromatasa. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico no es un agonista o antagonista de los receptores de estrógenos o andrógenos.

[1654] Factores de crecimiento

[1656] En determinadas realizaciones, la combinación de un inhibidor de CDK4/6, agente quimioterápico e inhibidor de punto de control se combina además con el uso de factores de crecimiento hematopoyético, incluyendo, pero sin limitación, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por ejemplo, comercializado como Neupogen (filgrastim), Neulasta (peg-filgrastim) o lenograstim), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por ejemplo, comercializado como molgramostim y sargramostim (Leukine)), M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), trombopoyetina (factor de desarrollo del crecimiento de megacariocitos (MGDF), por ejemplo, comercializado como Romiplostim y Eltrombopag), interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (factor inhibidor de la adipogénesis u oprelvekin), SCF (factor de células madre, factor Steel, ligando kit o KL) y eritropoyetina (EPO), y sus derivados (comercializados, por ejemplo, como epoetina-• como Darbopoetina, Epocept, Nanokine, Epofit, Epogen, Eprex y Procrit; epoetina-•, comercializada como, por ejemplo, NeoRecormon, Recormon y Micera), epoetina-delta (comercializada como, por ejemplo, Dynepo), epoetina-omega (comercializada como, por ejemplo, Epomax), epoetina zeta (comercializada como, por ejemplo, Silapo y Retacrit), así como, por ejemplo, Epocept, Epotrust, Erypro Safe, Repoitina, Vintor, Epofit, Erykine, Wepox, Espogen, Relipoietina, Shanpoyetin, Zyrop y EPIAO).

[1658] Inhibidores de CDK4/6

[1659] La presente divulgación también proporciona métodos ventajosos para tratar a un paciente con un cáncer resistente a inhibidores de CDK4/6 selectivos, que incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX o Fórmula X o una composición farmacéuticamente aceptable, sal o análogo isotópico del mismo. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación se usa para tratar a un paciente con un cáncer intrínsecamente resistente a la inhibición selectiva de CDK4/6. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se usa para tratar a un paciente con un cáncer que ha adquirido resistencia a uno o más inhibidores selectivos de CDK4/6. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se administra en combinación con un inhibidor selectivo de CDK4/6 a un paciente con un cáncer que responde a la inhibición selectiva de CDK4/6 con el fin de ampliar la eficacia terapéutica del inhibidor selectivo de CDK4/6. En determinados aspectos, un compuesto de la presente divulgación, se administra en combinación con un inhibidor selectivo de CDK4/6 a un paciente con un cáncer que responde a la inhibición selectiva de CDK4/6, en donde el paciente no ha recibido ningún inhibidor selectivo de CDK4/6. Los inhibidores selectivos de CDK4/6 para su uso en combinación con un compuesto de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, palbociclib, abemaciclib, ribociclib, trilaciclib, SHR6390 y lerociclib.

[1660] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es Palbociclib:

[1663]

[1666] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1667] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es abemaciclib:

[1670]

[1673] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1674] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es ribociclib:

[1677]

[1680] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1681] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es lerociclib:

[1682]

[1685] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1686] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es trilaciclib:

[1689]

[1692] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1693] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 es SHR 6390.

[1694] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 se selecciona de un inhibidor descrito en, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.º 8.822.683; 8.598.197; 8.598.186; 8.691.830; 8.829.102; 9.102.682; 9.499.564; 9.481.591; y 9260442, presentadas por Tavares y Strum y asignadas a G1 Therapeutics describen una clase de inhibidores de cinasas dependientes de ciclina N-(heteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina que incluyen los de la fórmula (con las variables definidas en la misma):

[1697]

[1698] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 se selecciona de un inhibidor descrito en, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.º 9.464.092, 9.487.530 y 9.527.857, también asignadas a G1 Therapeutics, describen el uso de los agentes a base de pirimidina mencionados en el tratamiento del cáncer.

[1700] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 se selecciona de un inhibidor descrito en, por ejemplo, El documento WO 2013/148748 (U.S.S.N.61/617.657) titulado "Inhibidores de cinasas de lactama", El documento WO 2013/163239 (U.S.S.N.61/638.491) titulado "Síntesis de lactamas" y el documento WO 2015/061407 presentado por Tavares y también asignado a G1 Therapeutics describe la síntesis de N-(heteroaril)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-aminas y su uso como inhibidores de lactama cinasa.

[1702] En determinadas realizaciones, el inhibidor selectivo de CDK4/6 se selecciona de un inhibidor descrito en, por ejemplo. El documento WO 2014/144326 presentado por Strumet al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células normales durante la quimioterapia usando inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144596 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células madre y progenitoras hematopoyéticas frente a la radiación ionizante usando inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144847, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe tratamientos de la proliferación celular anormal que conservan las HSPC mediante inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas. El documento WO 2014/144740, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK 4/6 a base de pirimidinas, antineoplásicos y antiproliferativos altamente activos. El documento WO 2015/161285, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso en radioprotección. El documento WO 2015/161287, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para la protección de las células durante la quimioterapia. El documento WO 2015/161283, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso en tratamientos de la proliferación celular anormal RB-positiva que conservan las HSPC. El documento WO 2015/161288, presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics, describe inhibidores de CDK a base de pirimidinas tricíclicas para su uso como agentes antineoplásicos y antiproliferativos. El documento WO 2016/040858 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe el uso de combinaciones de inhibidores de CDK4/6 a base de pirimidinas con otros agentes antineoplásicos. El documento WO 2016/040848 presentado por Strum et al. y asignado a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para tratar determinados cánceres negativos para Rb con inhibidores de CDK4/6 e inhibidores de topoisomerasa.

[1704] VIII. Ejemplos

[1706] Ejemplo 1

[1708] Métodos generales:

[1710] Los compuestos de la presente divulgación con estereocentros se dibujan racémicos por conveniencia. Un experto en la materia reconocerá que pueden prepararse enantiómeros puros mediante métodos conocidos en la materia. Los ejemplos de métodos para obtener materiales ópticamente activos incluyen al menos los siguientes.

[1712] i) separación física de cristales: una técnica mediante la cual los cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica puede usarse si existen cristales de los enantiómeros separados, es decir, el material es un conglomerado y los cristales son visualmente distintos;

[1713] ii) cristalización simultánea: una técnica mediante la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible sólo si este último es un conglomerado en estado sólido;

[1714] iii) resoluciones enzimáticas: una técnica mediante la cual la separación parcial o completa de un racemato se realiza en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los enantiómeros con una enzima;

[1715] iv) síntesis asimétrica enzimática: una técnica sintética mediante la cual al menos en una etapa de la síntesis se usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enantioméricamente puro o enriquecido del enantiómero deseado;

[1716] v) síntesis asimétrica química: una técnica sintética mediante la cual el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, que puede lograrse usando catalizadores quirales o auxiliares quirales;

[1717] vi) separaciones de diastereómeros: una técnica mediante la cual un compuesto racémico reacciona con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan después por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más claras y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado;

[1718] vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden - una técnica mediante la cual los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en la solución del diastereómero a partir del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereómero a partir del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que finalmente en principio todo el material se convierte en el diastereoisómero cristalino a partir del enantiómero deseado. A continuación, el enantiómero deseado se libera del diastereoisómero; viii) resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere obtener la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un catalizador o reactivo, quiral, no racémico, en condiciones cinéticas;

[1719] ix) síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica sintética mediante la cual se obtiene el enantiómero deseado a partir de materiales de partida no quirales y en la que la integridad estereoquímica no se compromete o se compromete mínimamente durante el transcurso de la síntesis;

[1720] x) cromatografía líquida quiral: una técnica mediante la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria (incluyendo a través de HPLC quiral). La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;

[1721] xi) cromatografía de gases quiral: una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija;

[1722] xii) extracción con disolventes quirales: una técnica mediante la cual los enantiómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un disolvente quiral particular;

[1723] xiii) transporte a través de membranas quirales: una técnica mediante la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera normalmente separa dos líquidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza impulsora como la concentración o el diferencial de presión provoca el transporte preferencial a través de la barrera de la membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que sólo pase un enantiómero del racemato.

[1724] En determinadas realizaciones se usa cromatografía quiral, incluyendo la cromatografía de lecho móvil simulado. Existe una gran variedad de fases estacionarias quirales disponibles en el mercado.

[1725] Síntesis representativa

[1726] General

[1727] A menos que se indique otras cosa, todos los reactivos se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron espectros de RMN<1>H en DMSO-d<6>o CD<3>OD a temperatura ambiente en un instrumento Bruker de 300 MHz. Cuando se detecta más de un confórmero, se indican los desplazamientos químicos del más abundante. Los desplazamientos químicos de los espectros de RMN<1>H se registraron en partes por millón (ppm) en la escala • a partir de un patrón interno de disolvente residual. Los patrones de división se designan como s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, ancho. Las condiciones de CL-EM se describen a continuación:

[1728] Método general de CL/EM:

[1730] Columna: Agilent Zorbax XDB C184,6×50 mm, 3,5 µm

[1731] Fase móvil: Disolvente A: ácido fórmico al 0,1 %/agua

[1732] Disolvente B: MeOH

[1733] Caudal: 1,0 ml/min

[1734] Tiempo de ejecución/Gradiente: 2 min (20 %-90 % de B), después 3 min a 90 % de B Temperatura: 30 °C.

[1736] Método de HPLC general:

[1738] Columna: Agilent SB-C184,6×150 mm, 3,5 µm

[1739] Fase móvil: Disolvente A: TFA al 0,02 % en agua

[1740] Disolvente B: MeOH

[1741] Caudal: 1,0 ml/min

[1742] Tiempo de 0,5 min a 10 % de B, 9,5 min gradiente a 10 %-90 % de B, después 10 min a 90 % ejecución/Gradiente: de B,

[1743] Temperatura: 30 °C.

[1745] Método general de HPLC preparativa:

[1747] Columna: Phenomenex Luna 5u 100A, 21,2×250 mm, 5 µm

[1748] Fase móvil: Disolvente A: Agua

[1749] Disolvente B: MeOH

[1751] Caudal: 10 ml/min

[1752] Tiempo de 1 min a 20 % de B, 30 min gradiente a 20 %-80 % de B, después 10 min a 90 % ejecución/Gradiente: de B

[1753] Temperatura: Ambiente

[1755] En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas: PE = éter de petróleo, EA = acetato de etilo, DMSO= dimetilsulfóxido, DMP = reactivo de Dess-Martin, DMF = N, N-dimetilacetamida, MeOH = metanol, MTBE = metilterc-butil éter, DCM = diclorometano, TEA = trietilamina, DIPEA = diisopropiletilamina, DIEA = N, N-Diisopropiletilamina, N<2>H<4>.H<2>O = hidrazina hidratada, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = cromatografía en capa fina, B<2>Pin<2>= bis(pinacolato)diboro, AcOK = acetato de potasio, N<2>= nitrógeno gaseoso, Pd(OAc)<2>= acetato de paladio(II), EtOAc = acetato de etilo, Na<2>SO<4>= sulfato de sodio, SOCl<2>= cloruro de tionilo, NaHCO<3>= bicarbonato de sodio, Na<2>CO<3>= carbonato de sodio, NaS<2>O<3>= tiosulfato de sodio, MgSO<4>= sulfato de magnesio, TA = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, DMAC = dimetilacetamida, t-BuOH = alcoholterc-butílico, DBU = 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, CuI = yoduro de cobre (I), TBAF = fluoruro de tetra-n-butilamonio, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>= dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(OAc)<2>= acetato de paladio(II), n-BuLi = n-butil-litio, NH<4>Cl = cloruro de amonio, Cs<2>CO<3>= carbonato de cesio, EA = acetato de etilo, MeCN = Acetonitrilo, NBS = N-bromosuccinimida, K<2>CO<3>= carbonato de potasio, CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico.

[1757] Esquema 1: Síntesis de 4-((6'-hidroxi-8'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'il)amino) bencenosulfonamida

[1759] Compuesto 1

[1762]

[1765] Etapa 1:A una solución deintermedio 1(100 mg, 0,33 mmol) en DMF (4 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió 4-aminobencenosulfonamida (67,3 mg, 0,39 mmol), AcOK (95,8 mg, 0,98 mmol), Pd(OAc)<2>(7,3 mg, 0,03 mmol) y X-phos (62,2 mg, 0,13 mmol). La solución se agitó a 80 °C durante 3 horas, después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar elCompuesto 1(2,5 mg, 0,006 mmol). EM (IEN+):m/z443 [M H]<+>. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6):•9,97 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,75 (d,J =3,9 Hz, 1H), 8,02 (d,J =9,0 Hz, 2H), 7,73 (d,J =9,0 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,55 (d,J =6,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,90-5,85 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 2 H), 1,95-1,62 (m, 6H).

[1767] Esquema 2: Síntesis de 4-((7'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirrolo[1,5-a:2,3-d']dipirimidin]-2'il)amino) bencenosulfonamida Compuesto 2

[1768]

[1770] Etapa 1:A una mezcla deintermedio 1(12 g, 76,33 mmol) en MeOH (120 ml) se le añadió gota a gota SOCl<2>(10 ml). La reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa de Na<2>CO<3>a pH ~ 8 y se extrajo con DCM (50 ml x 5). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar elintermedio 2(12 g, 70,08 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 172 [M H]+.

[1771] Etapa 2:A una solución deintermedio 3(10 g, 142,76 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió DBU (23 g, 151,08 mmol) gota a gota a 0 °C durante 30 min. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (20 g, 127,71 mmol) a la solución anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener elintermedio 4(14 g, 73,61 mmol).

[1772] Etapa 3:A una solución deintermedio 5(25 g, 90,95 mmol) en DMAc (100 ml) se le añadióintermedio 2(12 g, 70,08 mmol) y NaHCO<3>(20 g, 238,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar elintermedio 6(14 g, 34,17 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 410 [M H]+.

[1773] Etapa 4:A una solución deintermedio 6(14 g, 34,17 mmol) en THF (200 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió CuI (647 mg, 3,40 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(1,2 g, 1,71 mmol) y TEA (6,9 g, 68,19 mmol). Después, una solución deintermedio 4(8 g, 42,06 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener elintermedio 7(5 g, 10,59 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 472 [M H]+.

[1774] Etapa 5:A una solución deintermedio 7(5 g, 10,59 mmol) en THF (30 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió TBAF (30 ml, 1 M en THF) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas, después, la reacción se interrumpió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener elintermedio 8(1 g, 2,12 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 472 [M+H]<+>.Etapa 6:A una solución deintermedio 8(1 g, 2,12 mmol) en DCM (9 ml) se le añadió TFA (3 ml) a TA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener elintermedio 9(380 mg, 1,08 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 352 [M+H]<+>.

[1775] Etapa 7:A una solución deintermedio 9(160 mg, 0,46 mmol) en t-BuOH (5 ml) se le añadió tamiz cular 4A (100 mg). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. Después se añadió a la mezcla trietilamina (90 mg, 0,89 mmol) y fosforazidato de difenilo (240 mg, 0,0,87 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas, después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener elintermedio 10(30 mg, 0,10 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 291 [M+H]<+>.

[1776] Etapa 8:A una solución de 4-aminobencenosulfonamida (40 mg, 0,23 mmol) en DMF (4 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió elintermedio 10(57 mg, 0,20 mmol), Pd(OAc)<2>(8 mg, 0,036 mmol), X-Phos (20 mg, 0,042 mmol) y AcOK (50 mg, 0,51 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc/THF = 1/1 (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar elCompuesto 2(4,2 mg, 0,01 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 427 [M H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

[1777] •11,05 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,02-2,95 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2 H), 1,60-1,50 (m, 4H).

[1778] Esquema 3: Síntesis de 4-((3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'il)amino) bencenosulfonamida

[1779] Compuesto 3

[1782]

[1784] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución deintermedio 1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[1785] Etapa 2:A una solución deintermedio 2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 3(36 g, 140,55 mmol).

[1786] Etapa 3:Una solución delintermedio 3, intermedio 4,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 5(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[1787] Etapa 4:A una solución deintermedio 5(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadióintermedio 6(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 7(1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[1788] Etapa 5:A una solución deintermedio 7(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 8(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[1789] Etapa 6:A una solución deintermedio 8(2 g, 3,82 mmol) en DMAc (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 9(320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[1790] Etapa 7:A una solución deintermedio 9(50 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió elintermedio 10(24 mg, 0,14 mmol), Pd(OAc)<2>(2,8 mg, 0,013 mmol), X-Phos (24 mg, 0,05 mmol) y AcOK (38 mg, 0,38 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM:MeOH =10:1 (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar elintermedio 11(43 mg, 0,082 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 528 [M H]+.

[1791] Etapa 8:A una solución decompuesto 11(20 mg, 0,038 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO<3>(10 ml) y se extrajo conDCM:MeOH =10:1 (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar elCompuesto 3(2,1 mg, 0,005 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 428 [M H]+;<1>H RMN (300 MHz, CD3OD):•8,48 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 6H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 1H).

[1792] Esquema 4: Síntesis de 4-((1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'il)amino) bencenosulfonamida Compuesto 4

[1795]

[1796]

[1798] Etapa 1:A una solución deintermedio 1(300 mg, 0,89 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trihidrato de TBAF (50 mg, 0,16 mmol) a -10 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -10 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (30 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener elintermedio 2(220 mg, 0,83 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 266 [M H]<+>.

[1799] Etapa 2:A una solución deintermedio 2(200 mg, 0,83 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió NBS (200 mg, 1,12 mmol) y DBU (170 mg, 1,12 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener elintermedio 3(200 mg, 0,58 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 344/346 [M H]<+>.

[1800] Etapa 3:A una solución deintermedio 3(75 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (100 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente, Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de Na<2>S<2>O<3>(10 ml) y una solución saturada de NaHCO<3>(10 ml), y se extrajo con DCM (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 4(50 mg, 0,15 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 342/344 [M H]+.

[1801] Etapa 4:A una solución deintermedio 4(400 mg, 1,17 mmol) en THF (40 ml) se le añadió trihidrato de TBAF (1 g, 3,17 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 5(260 mg, 0,77 mmol) en forma de un sólido de color blanco.

[1802] Etapa 5:A una solución deintermedio 5(300 mg, 0,88 mmol) en THF (5 ml) se le añadió diamidhidrato de hidrato de hidrazina (2 ml) y K<2>CO<3>(200 mg, 1,45 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener elintermedio 6(200 mg, 0,73 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 276/278 [M H]+.

[1803] Etapa 6:A una solución deintermedio 6(20 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió elintermedio 7(15 mg, 0,09 mmol), Pd(OAc)<2>(1,9 mg, 0,01 mmol), X-Phos (14 mg, 0,03 mmol) y AcOK (21 mg, 0,22 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM:MeOH =10:1 (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar elCompuesto 4(3,9 mg, 0,01 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 412 [M H]+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):•10,71 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,85 - 1,75 (m, 4 H).

[1804] Esquema 5: Síntesis de 4-((9'-oxo-8',9'-dihidroespiro[ciclohexano-1,10'-pirrimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin]-2'il)amino) bencenosulfonamida

[1805] Compuesto 6

[1806]

[1808] Etapa 1:Se añadió cloruro de tionilo a una solución deintermedio 1(10 g) en metanol y después la reacción se dejó agitar durante la noche. Después de la purificación se obtuvo elintermedio 2(5,47 g).

[1809] Etapa 2:Se añadió bicarbonato de sodio a una solución deintermedio 2(5,47 g) en DMAC y la reacción se dejó agitar durante la noche a 90 °C. Después de la purificación se obtuvo elintermedio 3(6,25 g).

[1810] Etapa 3:A una solución deintermedio 3(500 mg) en THF se le añadió DIEA y después se añadieroncompuesto b, PdCl<2>(PPh<3>)<2>y CuI. Después, la reacción se dejó agitar durante la noche a 30 °C. Después de la purificación se obtuvo elintermedio 4(410 mg).

[1811] Etapa 4:Se añadió TBAF a una solución deintermedio 4(20 mg) en THF y la reacción se dejó agitar durante la noche a 60 °C. Después de la purificación se obtuvo elintermedio 5(8 mg).Etapa 5:Se añadióCompuesto C,Pd(OAc)<2>, X-phos y AcOK a una solución deintermedio 5(50 mg) en DMF. Después, la reacción se dejó en agitación a 70 °C durante 4 horas. El pico de EM del producto deseado se detectó mediante CL-EM. Después de la purificación se obtuvo elintermedio 6(10 mg).

[1812] Esquema 6 Síntesis de los intermedios de imina cíclica y del compuesto 24

[1815]

[1816]

[1818] Esquema 7. Síntesis de 4-((1'-metil-3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][l,2,4]triazin]-7'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 12

[1821]

[1823] Etapa 1:200 mg de1se convirtieron en2usando Cbz-Cl/NaH/THF/0 °C/0,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 220 mg de2.

[1824] Etapa 2:210 mg de2se convirtieron en3usando TFA/DCM/TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 150 mg de3.

[1825] Etapa 3:130 mg de3se convirtieron en4usando NaH/THF/0 °C/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 80 mg de4.

[1826] Etapa 4 y Etapa 5:20 mg de4se convirtieron en5usando Pd(OAc)2/x-fos/AcOK/DMF/85 °C/4 h. El material de partida se consumió. la TLC estaba limpia. El pico de EM delCompuesto 12se detectó mediante CL-EM de forma significativa. Después de la purificación, se obtuvieron 7,3 mg delCompuesto 12.

[1827] Esquema 8. Síntesis de (R)-4-((6'-(fluorometil)-8'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 18

[1828]

[1831] Etapa 6:500 mg de6se convirtieron en7usando Pd(OAc)<2>/X-Phos/KOAc/DMF/80 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 315 mg de7.

[1832] Etapa 7:70 mg de7se convirtieron enCompuesto 18usando DAST/THF/0 °C ~ TA/3 h. Después de la purificación con el anterior, se obtuvieron 3,0 mg delCompuesto 18.

[1833] Esquema 9. Síntesis de (S)-4-((6'-metil-8'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 19

[1836]

[1838] Etapa 1:20 g de1se convirtieron en2usando SOCl<2>/MeOH/reflujo ~ ta/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 17,7 g de2.

[1839] Etapa 2:17,7 g de2se convirtieron en3usando NaHCO<3>/DMAc/70 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 22 g de3.

[1840] Etapa 3:5,5 g de3se convirtieron en4usando CuI/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/TEA/THF/TA/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 4,5 g de4.

[1841] Etapa 4:500 mg de4se convirtieron en5usando Cs<2>CO<3>/DMF/ta/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 195 mg de5.

[1842] Etapa 5:165 mg de5se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 100 mg de6.

[1843] Etapa 6:30 mg de6se convirtieron enCompuesto 19usando Pd(OAc)<2>/x-fos/AcOK/ DMF/80 °C/3 h. Se observó una nueva mancha importante mediante TLC. Después de la purificación, se obtuvieron 3,4 mg delCompuesto 19. RMN-H y CL-EM son buenos.

[1844] Esquema 10 Síntesis de R-4-((6'-metil-8'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[cidohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 22

[1847]

[1849] El Compuesto 22 se prepara de manera análoga alCompuesto 19,usando en su lugar el enantiómero R del reactivo de propargil amina en la etapa 3.

[1850] Esquema 11 Síntesis de 4-((6'-amino-8'H-espiro[ciclohexano-l,9'-pirazino [1',2':1,5]pirrolo[2,3-d] pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 40

[1853]

[1855] Etapa 1:2,6 g de1se convirtieron en2usando HOAc/THF/H<2>O/60 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 2 g de2.

[1856] Etapa 2:2 g de2se convirtieron en3usando NaCl<2>O/THF/H<2>O/TA/noche. Quedó parte del material de partida. Después de la purificación, se obtuvieron 1,5 g de3.

[1857] Etapa 3:1,5 g de3se convirtieron en4usando TFA/DCM/TA/0,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,0 g de4.

[1858] Etapa 4:500 mg de4se convirtieron en5usando reactivo de Lawesson/THF/reflujo/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de5.

[1859] Etapa 5:240 mg de5se convirtieron en6usando MeI/K<2>CO<3>/acetona/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 100 mg de6.

[1860] Etapa 6:90 mgde 6se convirtieron en7usandoa/Pd(OAc)<2>/X-Phos/AcOK/DMF/90 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 60 mg de7.

[1861] Etapa 7:40 mg de7se convirtieron enCompuesto 40usando NH<3>/EtOH/70 °C/8 h. Después de la purificación, se obtuvieron 13,5 mg delCompuesto 40.

[1862] Esquema 12 Síntesis de 4-((8'-amino-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':l,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 41

[1865]

[1867] Etapa 1:50 g de1impuro se convirtieron en2usando SOCl<2>/MeOH/TA/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 45 g de2.

[1868] Etapa 2:Se convirtieron 15 g de2en3usandoa/DMF/NaHCO<3>/60 °C/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 13 g de3.

[1869] Etapa 3:13 g de3se convirtieron en4usandob/CuI/Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>/TEA/THF/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 12 g de4.

[1870] Etapa 4:6 g de4se convirtieron en5usando TBAF/THF/60 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3 g de5.

[1871] Etapa 5:3 g de5se convirtieron en6usando SOCl<2>/DCM/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1 g de6.

[1872] Etapa 6:950 mg de6se convirtieron en7usando el reactivo de Lawesson/tolueno/reflujo/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 250 mg de7.

[1873] Etapa 7:250 mg de7se convirtieron en8usando MeI/K<2>CO<3>/acetona/ta/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de8.

[1874] Etapa 8:100 mg de8se convirtieron en9usandoa/Pd(OAc)<2>/Xphos/KOAc/DMF/90 °C/4 h. Después de la purificación se obtuvieron 60 mg de9.

[1875] Etapa 9:30 mg de9se convirtieron enCompuesto 41usando NH<3>/EtOH/80 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 5,2 mg delCompuesto 41.

[1876] Esquema 13 Síntesis de 4-((6',8'-dimetil-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2': 1,5]pirrolo [2,3-d] pirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida

[1877] Compuesto 85

[1878]

[1881] Etapa 1:50 g de1se convirtieron en2usando LiAlH<4>/THF/TA/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 42,7 g de2.

[1883] Etapa 2:Se convirtieron 42,7 g de2en3usandoa/NaHCO<3>/DMAC/60 °C/durante la noche. Con purificación, se obtuvieron 76,5 g de3.

[1884] Etapa 3:14,4 g de3se convirtieron en4usandob/CuI/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/Et<3>N/THF/ta/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 16,3 g de4.

[1885] Etapa 4:5 g de4se convirtieron en5usando reactivo de Dess-Martin/DCM/0 °C - TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3,6 g de5.

[1886] Etapa 5:3,8 g de5se convirtieron en6usando CH<3>MgBr/THF/-78 °C - TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3,86 g de6.

[1887] Etapa 6:400 mg de6se convirtieron en7usando reactivo de Dess-Martin/DCM/0 °C - TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 310 mg de7.

[1888] Etapa 7:310 mg de7se convirtieron en8usando Cs<2>CO<3>/DMSO/TA/40 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 180 mg de8.

[1889] Etapa 8:180 mg de8se convirtieron en9usandoa(1,2 eq)/AcOK (3 eq)/Pd(OAc)<2>(0,1 eq)/X-phos (0,4 eq)/DMF/85 °C/3,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 290 mg de9.

[1890] Etapa 9:290 mg de9se convirtieron en10usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 100 mg de10.

[1891] Etapa 10:80 mg de10se convirtieron enCompuesto 85usando NaBH<4>/THF/MeOH/TA/0,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19,3 mg delCompuesto 85.

[1892] Esquema 14 Síntesis de 4-((8'-metil-7'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirrolo[1,5-a:2,3-d']dipirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 42

[1895]

[1896]

[1898] Etapa 1:20 g de1se convirtieron en2usandoa/NH<4>OAc/t-BuOH/135 °C/3,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19,7 g de2.

[1899] Etapa 2:20 g de2se convirtieron en3usando Boc<2>O/NaOH/H<2>O/THF/TA/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 21 g de3.

[1900] Etapa 3:21 g de3se convirtieron en4usando Na<2>CO<3>/MeI/DMF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19 g de4.

[1901] Etapa 4:14 g de4se convirtieron en5usando MeI/LDA/HMPA/THF/-78 °C-TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14 g de5impuro (mezclado con parte del material de partida4y el subproducto de dimetilo).

[1902] Etapa 5:14 g de5impuro se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de un simple tratamiento, se obtuvieron 7,1 g de6en bruto.

[1903] Etapa 6:7,1 g de6se convirtieron en7usandob/NaHCO<3>/DMAc/60 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 3,0 g de7.

[1904] Etapa 7:2,87 g de7se convirtieron en8usandoc/Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>/CuI/DIEA/THF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,78 g de8.

[1905] Etapa 8:1,7 g de8se convirtieron en9usando TBAF/THF/0 °C/5 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de9.

[1906] Etapa 9:1,15 g de9se convirtieron en10usando DBU/NBS/acetonitrilo/0 °C/10 min. Después del tratamiento, se obtuvieron 1,5 g de10en bruto.

[1907] Etapa 10:1,5 g de10en bruto se convirtieron en11usando TBAF/THF/10 °C/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 430 mg de11puro y 350 mg de11impuro.

[1908] Etapa 11:400 mg de11se convirtieron en12usando HCl (10 N)/70 °C/6 h. Después de la purificación, se obtuvieron 150 mg de12.

[1909] Etapa 12:150 mg de12se convirtieron en13usando cloruro de oxalilo/DCM/TA/1 h. Después, la reacción se concentró y se trató con NH<3>(g). Después de la purificación, se obtuvieron 155 mg de13.

[1910] Etapa 13:155 mg de13se convirtieron en14usando NaH/DMAc/0 °C - TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 85 mg de14.

[1911] Etapa 14:10 mg de14se convirtieron enCompuesto 42usandod/Pd(OAc)<2>/X-fos/KOAc/DMF/60 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3,2 mg delCompuesto 42.

[1912] Esquema 15 Síntesis de 4-((6',8'-dimetil-7'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirrolo[1,5-a:2,3-d']dipirimidin]-2'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 42

[1913]

[1914] Etapa 1:20 g de1se convirtieron en2usandoa/NH<4>OAc/t-BuOH/135 °C/3,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19,7 g de2.

[1915] Etapa 2:20 g de2se convirtieron en3usando Boc<2>O/NaOH/H<2>O/THF/TA/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 21 g de3.

[1916] Etapa 3:21 g de3se convirtieron en4usando Na<2>CO<3>/MeI/DMF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19 g de4.

[1917] Etapa 4:14 g de4se convirtieron en5usando MeI/LDA/HMPA/THF/-78 °C-TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14 g de5impuro (mezclado con parte del material de partida 4 y el subproducto de dimetilo).

[1918] Etapa 5:14 g de5impuro se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de un simple tratamiento, se obtuvieron 7,1 g de6en bruto.

[1919] Etapa 6:7,1 g de6se convirtieron en7usandob/NaHCO<3>/DMAc/60 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 3,0 g de7.

[1920] Etapa 7:2,87 g de7se convirtieron en8usandoc/Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>/CuI/DIEA/THF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,78 g de8.

[1921] Etapa 8:1,7 g de8se convirtieron en9usando TBAF/THF/0 °C/5 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de9.

[1922] Etapa 9:1,15 g de9se convirtieron en10usando DBU/NBS/acetonitrilo/0 °C/10 min. Después del tratamiento, se obtuvieron 1,5 g de10en bruto.

[1923] Etapa 10:1,5 g de10en bruto se convirtieron en11usando TBAF/THF/10 °C/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 430 mg de11puro y 350 mg de11impuro.

[1924] Etapa 11:400 mg de11se convirtieron en12usando HCl (10 N)/70 °C/6 h. Después de la purificación, se obtuvieron 150 mg de12.

[1925] Etapa 12:150 mg de12se convirtieron en13usando cloruro de oxalilo/DCM/TA/1 h. Después, la reacción se concentró y se trató con NH<3>(g). Después de la purificación, se obtuvieron 155 mg de13.

[1926] Etapa 13:155 mg de13se convirtieron en14usando NaH/DMAc/0 °C-TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 85 mg de14.

[1927] Etapa 14:40 mg de14se convirtieron en15usando CH<3>I/NaH/DMAc/0 °C-TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 30 mg de15.

[1928] Etapa 15:30 mg de15se convirtieron enCompuesto 42usandod/Pd(OAc)<2>/X-fos/KOAc/DMF/60 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 5 mg delCompuesto 42.

[1929] Esquema 16 Síntesis de 4-((1',3'-dimetil-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-il)amino)bencenosulfonamida Compuesto 46

[1930]

[1932] Etapa 1:100,0 g de1se convirtieron en2usando LiAlH<4>/THF/40 °C - ta/noche. Después del tratamiento, se obtuvieron 89 g de2.

[1933] Etapa 2:Se convirtieron 42,7 g de2en3usandoa/NaHCO<3>/DMAC/60 °C/durante la noche. Con purificación, se obtuvieron 76,5 g de3.

[1934] Etapa 3:20 g de3se convirtieron en4usandob/TEA/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/CuI/THF/ta/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 13 g de4.

[1935] Etapa 4:14,39 g de4se convirtieron en5usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 11 g de5.

[1936] Etapa 5:11,0 g de5se convirtieron en6usando CH<3>MgI/THF/-75 °C - TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 9,0 g de6.

[1937] Etapa 6:9,0 g de6se convirtieron en7usando TBAF/THF/-20 °C/20 min. Después de la purificación, se obtuvieron 6,8 g de7.

[1938] Etapa 7:6,8 g de7se convirtieron en8usando NBS/DBU/MeCN/TA/20 min. Después de la purificación, se obtuvieron 8,7 g de8.

[1939] Etapa 8:8,7 g de8se convirtieron en9usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 5,8 g de9.

[1940] Etapa 9:4,2 g de9se convirtieron en10usando Cs<2>CO<3>/DMSO/TA/15 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de10.

[1941] Etapa 10:1,4 g de10se convirtieron en11usando NH<2>NH<2>.H<2>O/THF/K<2>CO<3>/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 700 mg de11.

[1942] Etapa 11:100 mg de11se convirtieron en12usando CH<3>I/NaH/DMF/30 °C/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 107 mg de12.

[1943] Etapa 12:40 mg de12se convirtieron enCompuesto 46usandoc/Pd(OAc)<2>/X-Phos/KOAc/DMF/80 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 24,7 mg delCompuesto 46.

[1944] Esquema 17 Síntesis de N-((1r,4r)-4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)ciclohexil)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-amina Compuesto 47

[1947]

[1949] Etapa 1:25,0 g de1se convirtieron en2usando BnBr/K<2>CO<3>/DMF/ta/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 43 g de2.

[1950] Etapa 2:42 g de2se convirtieron en3usando PCC/DCM/TA/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 35,4 g de3.

[1951] Etapa 3:25,0 g de4se convirtieron en5usandoa/K<2>CO<3>/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 26,8 g de5.

[1952] Etapa 4:26,8 g de5se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/2,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 12,0 g de6.

[1953] Etapa 5:660 mg de3se convirtieron en7usando6/NaBH(OAc)<3>/HOAc/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 240 mg de 7 y 160 mg de8impuro.

[1954]

[1956] Etapa 6:100,0 g de1'se convirtieron en2usando LiAlH<4>/THF/40 °C - ta/noche. Después del tratamiento, se obtuvieron 89 g de2'.

[1957] Etapa 7:42,7 g de2'se convirtieron en3'usandob/NaHCO<3>/DMAC/60 °C/durante la noche. Con purificación, se obtuvieron 76,5 g de3'.

[1958] Etapa 8:5,0 g de3'se convirtieron en4'usandoc/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/CuI/TEA/THF/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 4,8 g de4'.

[1959] Etapa 9:4,8 g de4'se convirtieron en5'usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 4,0 g de5'.

[1960] Etapa 10:3,5 g de5'se convirtieron en6'usando TBAF/THF/60 °C/1,5 h. Después de la purificación, después de la purificación, se obtuvieron 600 mg de6'.

[1961] Etapa 11:600 mg de6'se convirtieron en7'usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de7'.

[1962] Etapa 12:1,3 g de7'(TLC mostró que la pureza disminuyó ligeramente a lo largo de una semana) se convirtieron en8'usando NaBH<4>/MeOH/THF/ta/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 300 mg de8'.

[1963] Etapa 13:300 mg de8'se convirtieron endusando Cbz-Cl/NaHCO<3>/THF/TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 300 mg ded.

[1964]

[1966] Etapa 14:200 mg de7se convirtieron en9usando H<2>/Pd/C/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 100 mg de9.

[1967] Etapa 15:50 mg de9se convirtieron en11usandod/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)<2>/60 °C/1 h. El pico de EM del producto deseado se detectó mediante CL-EM. Después de la purificación, se obtuvieron 14,7 mg de11.

[1968] Etapa 16:14,7 mg de11se convirtieron enCompuesto 47usando H<2>/Pd/C/MeOH/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 2,7 mg delCompuesto 47.

[1969] Esquema 18 Síntesis de N-((1s,4s)-4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)ciclohexil)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[r,2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-amina Compuesto 48

[1972]

[1973] Etapa 1:25,0 g de1se convirtieron en2usando BnBr/K<2>CO<3>/DMF/ta/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 43 g de2.

[1974] Etapa 2:42 g de2se convirtieron en3usando PCC/DCM/TA/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 35,4 g de3.

[1975] Etapa 3:25,0 g de4se convirtieron en5usandoa/K<2>CO<3>/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 26,8 g de5.

[1976] Etapa 4:26,8 g de5se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/2,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 12,0 g de6.

[1977] Etapa 5:660 mg de3se convirtieron en7usando6/NaBH(OAc)<3>/HOAc/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 240 mg de7y 160 mg de8impuro.

[1980]

[1982] Etapa 6:100,0 g de1'se convirtieron en2usando LiAlH<4>/THF/40 °C - ta/noche. Después del tratamiento, se obtuvieron 89 g de2'.

[1983] Etapa 7:42,7 g de2'se convirtieron en3'usandob/NaHCO<3>/DMAC/60 °C/durante la noche. Con purificación, se obtuvieron 76,5 g de3'.

[1984] Etapa 8:5,0 g de3'se convirtieron en4'usandoc/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/CuI/TEA/THF/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 4,8 g de4'.

[1985] Etapa 9:4,8 g de4'se convirtieron en5'usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 4,0 g de5'.

[1986] Etapa 10:3,5 g de5'se convirtieron en6'usando TBAF/THF/60 °C/1,5 h. Después de la purificación, después de la purificación, se obtuvieron 600 mg de6'.

[1987] Etapa 11:600 mg de6'se convirtieron en7'usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de7'.

[1988] Etapa 12:1,3 g de7'(TLC mostró que la pureza disminuyó ligeramente a lo largo de una semana) se convirtieron en8'usando NaBH<4>/MeOH/THF/ta/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 300 mg de8'.

[1989] Etapa 13:300 mg de8'se convirtieron endusando Cbz-Cl/NaHCO<3>/THF/TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 300 mg ded.

[1990]

[1992] Etapa 14:170 mg de8se convirtieron en10usando H<2>/Pd/C/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 95 mg de10.

[1993] Etapa 15:63 mg de10se convirtieron en11usandod/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)2/60 °C/1 h. El pico de EM del producto deseado se detectó mediante CL-EM. Después de la purificación, se obtuvieron 10 mg de11.

[1994] Etapa 16:10 mg de12se convirtieron enCompuesto 48usando H<2>/Pd/C/MeOH/rt/1 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 2,0 mg delCompuesto 48.

[1995] Esquema 19 Síntesis de 6'-hidroxi-2'-((4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-6',7'-dihidro-8'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-8'-ona Compuesto 50

[1998]

[1999]

[2001] Etapa 1:1,75 g de1se convirtieron en2usando TFA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,14 g de2.

[2002] Etapa 2:500 mg de2se convirtieron en3usando formaldehído/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 520 mg de3.

[2003] Etapa 3:2,0 g de4se convirtieron en5usando HOAc/THF/H<2>O/50 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,1 g de5.

[2004] Etapa 4:50 mg de5se convirtieron enCompuesto 50usando3/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85 °C/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 6,1 mg delCompuesto 50.

[2005] Esquema 20 Síntesis de 7'-((4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 52

[2008]

[2009]

[2011] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2012] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener3(36 g, 140,55 mmol).

[2013] Etapa 3:A una solución de3, a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2014] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener5(1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2015] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2016] Etapa 6:A una solución de6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 7 (320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2017] Etapa 7:50 mg de7se convirtieron en8usandoc/Pd(OAc)<2>/X-phos/DMF/90 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 30 mg de8.

[2018] Etapa 8:30 mg de8se convirtieron enCompuesto 52usando TFA/DCM/TA/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 5,6 mg delCompuesto 52.

[2019] Esquema 21 Síntesis de 6'-hidroxi-2'-((4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-6',7'-dihidro-8'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-8'-ona Compuesto 53

[2020]

[2022] Etapa 1:2,0 g de1se convirtieron en2usando HOAc/THF/H<2>O/50 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,1 g de2.

[2023] Etapa 2:50 mg de2se convirtieron enCompuesto 53usandoa/Pd(OAc)<2>/X-phos/DMF/85 °C/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 2,2 mg delCompuesto 53.

[2024] Esquema 22 Síntesis de 2'-((4-(piperazin-1-carbonil)fenil)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona Compuesto 55

[2027]

[2029] Etapa 1: 554 mg de1se convirtieron en2usando Zn/NH<4>Cl/THF/H<2>O/40 °C/durante la noche. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 240 mg de 3.

[2030] Etapa 2: 53 mg de2se convirtieron en3usandoa/Pd(OAc)<2>/X-phos/AcOK/DMF/80 °C/3 h. Se observó una nueva mancha importante mediante TLC. Después de la purificación, se obtuvieron 40 mg de3.

[2031] Etapa 3: 15 mg de3se convirtieron enCompuesto 55usando TFA/DCM/TA/1 h. Se observó una nueva mancha importante mediante TLC. Después de la purificación, se obtuvieron 10 mg delCompuesto 55.

[2032] Esquema 23 Síntesis de 2'-((4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona

[2033] Compuesto 56

[2034]

[2036] Etapa 1:1,75 g de1se convirtieron en2usando TFA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,14 g de2.

[2037] Etapa 2:500 mg de2se convirtieron en3usando formaldehído/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 520 mg de3.

[2038] Etapa 3:50 mg de3se convirtieron enCompuesto 56usandoa/Pd(OAc)<2>/X-Phos/AcOK/DMF/80 °C/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3,2 mg delCompuesto 56.

[2039] Esquema 24 Síntesis de 2'-((4-(piperazin-l-ilsulfonil)fenil)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[l',2':l,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona Compuesto 57

[2042]

[2044] Etapa 1:50 mg de 1 se convirtieron en2usandoa/Pd(OAc)<2>/X-phos/AcOK/DMF/80 °C/3 h. Se observó una nueva mancha importante mediante TLC. Después de la purificación, se obtuvieron 60 mg de2.

[2045] Etapa 2:40 mg de2se convirtieron enCompuesto 57usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 11,5 mg delCompuesto 57.

[2046] Esquema 25 Síntesis de 2'-((4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona Compuesto 58

[2047]

[2049] Etapa 1:180 mg de1se convirtieron en2usando TFA/DCM/TA/2 h. Después del tratamiento, se obtuvieron 200 mg de2en bruto.

[2050] Etapa 2:200 mg de2en bruto se convirtieron en3usando formaldehído/TEA/NaBH(OAc)<3>/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 100 mg de3.

[2051] Etapa 3:50 mg de3se convirtieron enCompuesto 58usando3/Pd(OAc)<2>/x-Phos/KOAc/DMF/ 80 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 20 mg delCompuesto 58.

[2052] Esquema 26 Síntesis de 3'-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-amina

[2053] Compuesto 60

[2054]

[2056] Etapa 1':1,75 g de1'se convirtieron en2'usando TFA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,14 g de2'.

[2058] Etapa 2':500 mg de2'se convirtieron en c usando formaldehído/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 520 mg dec.

[2059] Etapa 1:100,0 g de1se convirtieron en2usando LiAlH<4>/THF/40 °C - ta/noche. Después del tratamiento, se obtuvieron 89 g de2.

[2060] Etapa 2:Se convirtieron 42,7 g de2en3usandoa/NaHCO<3>/DMAC/60 °C/durante la noche. Con purificación, se obtuvieron 76,5 g de3.

[2061] Etapa 3:20 g de3se convirtieron en4usandob/TEA/PdCl<2>(PPh<3>)<2>/CuI/THF/ta/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 13 g de4.

[2062] Etapa 4:14,39 g de4se convirtieron en5usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 11 g de5.

[2063] Etapa 5:11,0 g de5se convirtieron en6usando CH<3>MgI/THF/-75 °C - TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 9,0 g de6.

[2064] Etapa 6:9,0 g de6se convirtieron en7usando TBAF/THF/-20 °C/20 min. Después de la purificación, se obtuvieron 6,8 g de7.

[2065] Etapa 7:6,8 g de 7 se convirtieron en8usando NBS/DBU/MeCN/TA/20 min. Después de la purificación, se obtuvieron 8,7 g de8.

[2066] Etapa 8:8,7 g de8se convirtieron en9usando reactivo de Dess-Martin/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 5,8 g de9.

[2067] Etapa 9:4,2 g de9se convirtieron en10usando Cs<2>CO<3>/DMSO/TA/15 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de10.

[2068] Etapa 10:1,4 g de10se convirtieron en11usando NH<2>NH<2>.H<2>O/THF/K<2>CO<3>/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 700 mg de11.

[2069] Etapa 11:50 mg de11se convirtieron enCompuesto 60usandoc/Pd(OAc)<2>/X-phos/AcOK/DMF/90 °C/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 7,9 mg del Compuesto 60.

[2070] Esquema 27 Síntesis del ácido 4-((3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-il)amino)benzoico Compuesto 66

[2071]

[2073] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2074] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener3(36 g, 140,55 mmol).

[2075] Etapa 3:A una solución de3, a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2076] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 5 (1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2077] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2078] Etapa 6:A una soluciónde 6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 7 (320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2079] Etapa 7:15 mg de7se convirtieron en8usandoc/Pd(OAc)<2>/X-Phos/KOAc/DMF/80 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 15 mg de8.

[2080] Etapa 8:15 mg de8se convirtieron enCompuesto 66usando HCl/Ether/rt/1 h. Después de la purificación mediante TLC preparativa, se obtuvieron 5 mg deCompuesto 66impuro. Después, elCompuesto 66impuro se purificó mediante HPLC preparativa, se obtuvieron 4,6 mg delCompuesto66.

[2081] Esquema 28 Síntesis de l-(4-((3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-il)amino)fenil)urea Compuesto 67

[2084]

[2086] Etapa 1':1 g de benceno-1,4-diamina se convirtieron en c usando cianato de sodio/HOAc/H<2>O/50 °C/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 300 mg de3.

[2087] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2088] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 3 (36 g, 140,55 mmol).

[2089] Etapa 3:A una solución de3, a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2090] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener5(1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2091] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2092] Etapa 6:A una solución de6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener7(320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2093] Etapa 7:30 mg de7se convirtieron en8usandoc/Pd(OAc)<2>/X-Phos/AcOK/DMF/70 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 12 mg de8.

[2094] Etapa 8:12 mg de8se convirtieron enCompuesto 67usando TFA/DCM/TA/5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 2,2 mg delCompuesto 67.

[2095] Esquema 29 Síntesis de 1-metil-3-(4-((3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-il)amino)fenil)urea Compuesto 68

[2096]

[2098] Etapa 1':10 g de1' se convirtieron en2'usando (Boc)<2>O/NaHCO<3>/THF/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 13,6 g de2'.

[2099] Etapa 2':200 mg de2' se convirtieron en3'usandoa'/DIEA/THF/reflujo/6 h. Después de la purificación, se obtuvieron 180 mg de3'.

[2100] Etapa 3':100 mg de3' se convirtieron en c usando HCl/EtOH/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 50 mg de c.

[2101] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de 1 (105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2102] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener3(36 g, 140,55 mmol).

[2103] Etapa 3:A una solución de3, a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2104] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener5(1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2105] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2106] Etapa 6:A una soluciónde 6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 7 (320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2107] Etapa 7:50 mg de7se convirtieron en8usandoc/Pd(OAc)<2>/x-phos/AcOK/75 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14 mg de8.

[2108] Etapa 8:14 mg de8se convirtieron enCompuesto 68usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de la purificación mediante TLC preparativa tres veces, se obtuvieron 1,3 mg delCompuesto 68.

[2109] Esquema 30 Síntesis de 8'-metil-2'-((4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirrolo[1,5-a:2,3-d']dipirimidin]-7'(8'H)-ona Compuesto 71

[2112]

[2113]

[2114] Etapa 1':1 g de1'se convirtieron en2'usando CH<2>O/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 900 mg de2'.

[2115] Etapa 2':900 mg de2' se convirtieron endusando H<2>/Pd/C/MeOH/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 760 mg ded.

[2116] Etapa 1:20 g de1se convirtieron en2usandoa/NH<4>OAc/t-BuOH/135 °C/3,5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19,7 g de2.

[2117] Etapa 2:20 g de2se convirtieron en3usando Boc<2>O/NaOH/H<2>O/THF/TA/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 21 g de3.

[2118] Etapa 3:21 g de3se convirtieron en4usando Na<2>CO<3>/MeI/DMF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 19 g de4.

[2119] Etapa 4:14 g de4se convirtieron en5usando Mel/LDA/HMPA/THF/-78 'C-TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14 g de5impuro (mezclado con parte del material de partida4y el subproducto de dimetilo).

[2120] Etapa 5:14 g de5impuro se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de un simple tratamiento, se obtuvieron 7,1 g de6en bruto.

[2121] Etapa 6:7,1 g de6se convirtieron en7usandob/NaHCO<3>/DMAc/60 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 3,0 g de7.

[2122] Etapa 7:2,87 g de7se convirtieron en8usandoc/Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>/CuI/DIEA/THF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,78 g de8.

[2123] Etapa 8:1,7 g de8se convirtieron en9usando TBAF/THF/0 °C/5 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de9.

[2124] Etapa 9:1,15 g de9se convirtieron en10usando DBU/NBS/acetonitrilo/0 °C/10 min. Después del tratamiento, se obtuvieron 1,5 g de10en bruto.

[2125] Etapa 10:1,5 g de10en bruto se convirtieron en11usando TBAF/THF/10 °C/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 430 mg de11puro y 350 mg de11impuro.

[2126] Etapa 11:400 mg de 11 se convirtieron en12usando HCl (10 N)/70 °C/6 h. Después de la purificación, se obtuvieron 150 mg de12.

[2127] Etapa 12:150 mg de12se convirtieron en13usando cloruro de oxalilo/DCM/TA/1 h. Después, la reacción se concentró y se trató con NH<3>(g). Después de la purificación, se obtuvieron 155 mg de13.

[2128] Etapa 13:155 mg de13se convirtieron en14usando NaH/DMAc/0 °C - TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 85 mg de14.

[2129] Etapa 14:80 mg de14se convirtieron enCompuesto 71usandod/Pd(OAc)<2>/X-phos/AcOK/75 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 13,1 mg delCompuesto 71.

[2130] Esquema 31 Síntesis de 2'-((4-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)amino)-8'-metil-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirrolo[1,5-a:2,3-d']dipirimidin]-7'(8'H)-ona Compuesto 72

[2131]

[2132]

[2134] Etapa 1':200 mg de1' se convirtieron en2'usando acetona/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/ TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 154 mg de2' impuro.

[2135] Etapa 2':154 mg de2' se convirtieron endusando H<2>/Pd/C/MeOH/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 105 mg ded.

[2136] Etapa 1:30 g de1se convirtieron en2usando NH<4>OAc/a/n-BuOH/135 °C/5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 30 g de2.

[2137] Etapa 2:30 g de 2 se convirtieron en3usando Boc<2>O/NaOH ac./1,4-dioxane/rt/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 31 g de3.

[2138] Etapa 3:31 g de3se convirtieron en4usando MeI/Na<2>CO<3>/DMF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 26 g de4.

[2139] Etapa 4:14 g de4se convirtieron en5usando Mel/LDA/HMPA/THF/-78 °C-TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14 g de5impuro (mezclado con parte del material de partida4y el subproducto de dimetilo).

[2140] Etapa 5:14 g de5impuro se convirtieron en6usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de un simple tratamiento, se obtuvieron 7,1 g de6en bruto.

[2141] Etapa 6:7,1 g de6se convirtieron en7usandob/NaHCO<3>/DMAc/60 °C/noche. Después de la purificación, se obtuvieron 3,0 g de7.

[2142] Etapa 7:2,87 g de7se convirtieron en8usandoc/Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>/CuI/DIEA/THF/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,78 g de8.

[2143] Etapa 8:1,7 g de8se convirtieron en9usando TBAF/THF/0 °C/5 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de9.

[2144] Etapa 9:1,15 g de 9 se convirtieron en10usando DBU/NBS/acetonitrilo/0 °C/10 min. Después del tratamiento, se obtuvieron 1,5 g de10en bruto.

[2145] Etapa 10:1,5 g de10en bruto se convirtieron en11usando TBAF/THF/10 °C/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 430 mg de11puro y 350 mg de11impuro.

[2146] Etapa 11:700 mg de11se convirtieron en12usando HCl/H<2>O/90 °C/5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 530 mg de12.

[2147] Etapa 12:150 mg de12se convirtieron en13usando cloruro de oxalilo/DCM/TA/1 h. Después, la reacción se concentró y se trató con NH<3>(g). Después de la purificación, se obtuvieron 155 mg de13.

[2148] Etapa 13:155 mg de13se convirtieron en14usando NaH/DMAc/0 °C - TA/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 85 mg de14.

[2149] Etapa 14:36 mg de14se convirtieron enCompuesto 72usandod/Pd(OAc)<2>/X-phos/AcOK /75 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 7,2 mg delCompuesto 72.

[2150] Esquema 32 Síntesis de 7'-((4-(4-(metilsulfonil)piperazina-l-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 73

[2153]

[2155] Etapa 1:300 mg de1se convirtieron en2usando MsC1/TEA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 146 mg de2.

[2156] Etapa 2:146 mg de2se convirtieron en3usando Fe/HOAc/60 °C/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 58 mg de3.

[2157] Etapa 3:58 mg de3se convirtieron en4usandoa/Pa(OAc)<2>/KOAc/X-phos/DMF/80 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 130 mg de4.

[2158] Etapa 4:130 mg de4se convirtieron enCompuesto 73usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 15,4 mg delCompuesto 73.

[2159] Esquema 33 Síntesis de 7'-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto

[2160] 74

[2163]

[2165] Etapa 1:50 mg de1se convirtieron en2usandoa/AcOK/Pd(OAc)<2>/X-phos/DMF/85 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 26 mg de2.

[2166] Etapa 2:26 mg de2se convirtieron enCompuesto 74usando TA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 14,7 mg delCompuesto 74.

[2167] Esquema 34 Síntesis de 7'-((4-(4-isopropilpiperidina-1-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c] [1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 75

[2170]

[2172] Etapa 1:1 g de1se convirtieron en 2 usandoa/EDCl/HOBt/DMF/TA/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,9 g de 2.

[2173] Etapa 2:500 mg de2se convirtieron en3usando polvo de Zn/NH<4>Cl/THF/40 °C/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 400 mg de3.

[2174] Etapa 3:80 mg de3se convirtieron en4usandob/Pd(OAc)<2>/x-Phos/KOAc/DMF/80 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 30 mg de 4.

[2175] Etapa 4:30 mg de 4 se convirtieron enCompuesto 75usando TFA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 10 mg delCompuesto 75.

[2176] Esquema 35 Síntesis de 7'-((4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-l,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c] [1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 76

[2179]

[2181] Etapa 1:200 mg de 1 se convirtieron en 2 usando CH<3>CHO/NaHB(OAc)<3>/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de2.

[2182] Etapa 2:200 mg de2se convirtieron en 3 usando Zn/NH<4>Cl/H<2>O/THF/40 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 150 mg de 3.

[2183] Etapa 3:40 mg de3se convirtieron en4usandoa/Pd(OAc)<2>/X-Phos/AcOK/DMF/ 90 °C/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 15 mg de4.

[2184] Etapa 4:15 mg de4se convirtieron enCompuesto 76usando TFA/DCM/TA/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 7,4 mg delCompuesto 76.

[2185] Esquema 36 Síntesis de 7'-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 77

[2186]

[2188] Etapa 1:1 g de1se convirtieron en2usandoa/EDCl/HOBt/DMF/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 2 g de2impuro.

[2189] Etapa 2:300 mg de2se convirtieron en3usando H<2>/Pd/C/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 65 mg de3.

[2190] Etapa 3:50 mg debse convirtieron en4usando3/Pd(OAc)<2>/x-Phos/KOAc/DMF /80 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 30 mg de4.

[2191] Etapa 4:30 mg de4se convirtieron enCompuesto 77usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 9,5 mg delCompuesto 77.

[2192] Esquema 37 Síntesis de 7'-((4-(piperidina-1-carbonil)fenil)amino-1'.2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin-3'ona Compuesto

[2193] 78

[2196]

[2198] Etapa 1:50 mg de1se convirtieron en 2 usandoa/AcOK/Pd(OAc)<2>/X-phos/DMF/85 °C/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 57 mg de2.

[2199] Etapa 2:57 mg de2se convirtieron enCompuesto 78usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 8,3 mg delCompuesto 78.

[2200] Esquema 38 Síntesis de 7'-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 79

[2203]

[2205] Etapa 1:10 g de1se convirtieron en2usando hidroperóxido deterc-butilo (10 eq)/CCl<4>/reflujo/5 h. Después de la purificación, se obtuvieron 5,4 g de2.

[2206] Etapa 2:1,0 g de2se convirtieron en3usando NaN<3>/reactivo de Eaton/50 °C/30 min. Después de la purificación, se obtuvieron 1,4 g de 3 impuro.

[2207] Etapa3: 400 mg de3se convirtieron en4usando Pd/C/H<2>/durante la noche. Después de la purificación se obtuvieron 265 mg de4.

[2208] Esquema 39 Síntesis de 7'-((4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c] [1,2,4]triazin]-3'-ona Compuesto 49

[2209]

[2211] Etapa 1':1,75 g de1' se convirtieron en2' usando TFA/DCM/TA/1 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,14 g de2'.

[2212] Etapa 2':500 mg de2' se convirtieron encusando formaldehído/NaBH(OAc)<3>/TEA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 520 mg dec.

[2213] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2214] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min.

[2215] La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener3(36 g, 140,55 mmol).

[2216] Etapa 3:A una solución de 3,a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2217] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 5 (1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2218] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2219] Etapa 6:A una solución de6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 7 (320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2220] Etapa 7:50 mg de7se convirtieron en8usandoc/Pd(OAc)<2>/X-Phos/AcOK/DMF/90 °C/3 h. Después de la purificación, se obtuvieron 20 mg de8.

[2221] Etapa 8:20 mg de8se convirtieron enCompuesto 49usando TFA/DCM/TA/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 7,8 mg delCompuesto 49.

[2222] Esquema 40 Síntesis de 4-amino-N-(6'-oxo-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-2'-il)bencenosulfonamida Compuesto 91

[2225]

[2226] Etapa 1:10 g de 1 se convirtieron en2usando (Boc)<2>O/TEA/THF/40 °C/durante la noche. Después de la purificación, se obtuvieron 3,8 g de2.

[2227] Etapa 2:80 mg de2se convirtieron en3usandoa/Cs<2>CO<3>/Pd(OAc)<2>/X-phos/DMF/85 °C/4 h. Después de la purificación, se obtuvieron 11 mg de3.

[2228] Etapa 3:11 mg de3se convirtieron enCompuesto 91usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 1,5 mg delCompuesto 91.

[2229] Esquema 41 Síntesis de 4-amino-N-(1'-metil-3'-oxo-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclohexano-1,4'-pirimido[5',4':4,5]pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-7'-il)bencenosulfonamida Compuesto 92

[2232]

[2233] Etapa 1:A una solución de etiltrimetilsilano (30 g, 305,94 mmol) en THF anhidro (500 ml), bajo atmósfera de N<2>, se le añadió gota a gota a n-BuLi (147 ml, 2,5 mol en THF, 367,5 mmol) a -78 °C, durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de1(105 g, 456,26 mmol) en THF anhidro (300 ml) durante 60 min. Después de la adición, la reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C y la reacción se dejó agitar a -20 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (300 ml), y se extrajo con EA (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener2(60 g, 182,83 mmol) en forma de aceite.

[2234] Etapa 2:A una solución de2(60 g, 182,83 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de trihidrato de TBAF (72 g, 228,20 mmol) en THF (300 ml) a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a -20 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y agua (400 ml), y se extrajo con EA (300 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener 3 (36 g, 140,55 mmol).

[2235] Etapa 3:A una solución de3, a,CuI (1,1 g, 5,79 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(4,1 g, 5,86 mmol), diisopropilamina (17,6 g, 174,05 mmol) se mezclaron en DMF a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener4(28 g, 69,64 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 403 [M H]+.

[2236] Etapa 4:A una solución de4(2 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml), bajo atmósfera de N2, se le añadiób(1,2 g, 7,64 mmol) y NaHCO<3>(1,25 g, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener5(1,2 g, 2,29 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2237] Etapa 5:A una solución de5(1,2 g, 2,29 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de TBAF (1,2 ml, 1 mol en THF, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener6(300 mg, 0,57 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 524 [M H]+.

[2238] Etapa 6:A una solución de6(2 g, 3,82 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(4 g, 12,28 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para obtener7(320 mg, 0,82 mmol). CL-EM (IEN+): m/z 392 [M H]+.

[2239] Etapa 7:300 mg de7se convirtieron en8usando Cbz-Cl/NaH/THF/0 °C/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 380 mg de8.

[2240] Etapa 8:380 mg de8se convirtieron en9usando TFA/DCM/TA/2 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 220 mg de9.

[2241] Etapa 9:220 mg de9se convirtieron en10usando MeI/NaH/THF/0 °C/3 h. El material de partida se consumió. Después de la purificación, se obtuvieron 200 mg de10.

[2242] Etapa 10:100 mg de10se convirtieron en11usandoc/Pd(OAc)<2>/X-Phos/Cs<2>CO<3>/1,4-dioxano/80 °C/6 h. Después de la purificación, se obtuvieron 55 mg de11.

[2243] Etapa 11:53 mg de11se convirtieron en12usando TFA/DCM/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 30 mg de12.

[2244] Etapa 12:25 mg de12se convirtieron enCompuesto 92usando Pd/C/H<2>/MeOH/TA/2 h. Después de la purificación, se obtuvieron 3,1 mg delCompuesto 92.

[2245] Ejemplo 2. Compuestos representativos

[2246] Los ejemplos de trabajo de la invención reivindicada incluyen 3, 12, 32, 33, 49, 52, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 y 80.

[2247] Tabla 1 A

[2248]

[2249] continuación

[2250]

[2251] continuación

[2252]

[2254] Tabla 1 B

[2255]

[2256] (continuación)

[2257]

[2258] (continuación)

[2259]

[2260] (continuación)

[2261]

[2262] (continuación)

[2263]

[2264] (continuación)

[2265]

[2266] (continuación)

[2267]

[2268] Tabla 1C

[2269]

[2270] (continuación)

[2271]

[2272] (continuación)

[2273]

[2274] (continuación)

[2275]

[2276] (continuación)

[2277]

[2278] (continuación)

[2279]

[2280] (continuación)

[2281]

[2282] (continuación)

[2283]

[2284] (continuación)

[2285]

[2286] (continuación)

[2287]

[2288] (continuación)

[2289]

[2290] (continuación)

[2291]

[2292] (continuación)

[2294]

[2296] Ejemplo 3: Ensayos de inhibición de CDK in vitro

[2297] Nanosyn (Santa Clara, CA) sometió a ensayo los compuestos seleccionados descritos en el presente documento en ensayos de cinasas para determinar su efecto inhibidor sobre estas CDK. Los ensayos se realizaron mediante tecnología de detección de cinasas por microfluidos (plataforma de ensayo con calibre). Los compuestos se ensayaron en un formato de respuesta a la dosis de 12 puntos en una sola medición en Km para ATP. Los detalles de cada ensayo son como se describen a continuación:

[2298] CDK1/Ciclina B1: Concentración enzimática: 0,08 nM; Concentración de ATP: 40 µM; Tiempo de incubación: 3 h. CDK2/Ciclina A: Concentración enzimática: 0,1 nM; Concentración de ATP: 50 µM; Tiempo de incubación: 3 h. CDK2 Ciclina E: Concentración enzimática: 0,15 nM; Concentración de ATP: 100 µM; Tiempo de incubación: 3 h. CDK4/Ciclina D1: Concentración enzimática: 1 nM; Concentración de ATP: 200 µM; Tiempo de incubación: 3 h. CDK6/Ciclina D3: Concentración enzimática: 2 nM; Concentración de ATP: 300 µM; Tiempo de incubación: 3 h. CDK9/Ciclina T1: Concentración enzimática: 5 nM; Concentración de ATP: 10 µM; Tiempo de incubación: 17 h.

[2299] Tabla 2A: Datos bioló icos

[2301]

[2303] Tabla 2 B: Datos bioló icos

[2305]

[2306] continuación

[2308]

[2310] Tabla 3 A: Datos bioló icos

[2312]

[2314] Tabla 3B: Datos bioló icos

[2316]

[2317] continuación

[2318]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan independientemente de N, CH, CR<2>y CR<4>; en donde al menos uno de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>es CR<2>; y en donde no más de 2 de X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>se seleccionan para ser N;

cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR<14>, NR<14>R<15>, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, alquilo-hidroxilo y heterociclo, en donde dos R<1>pueden unirse al átomo del anillo al que están unidos para constituir opcionalmente un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el cicloalquilo o el heterociclo formados por la combinación de dos R<1>con el átomo al que están unidos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<50>;

cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>, -S(=NR<14>)<2>R<6>, -S(=NR<14>)(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR<14>, -NR<14>R<15>, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquil-heteroarilo;

cada R<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, ciano, -OR<14>, -NR<14>R<15>, -NR<14>C(O)R<6>, -NR<14>S(O)R<6>, -NR<14>S(O)<2>R<6>, -NR<14>C(S)R<6>, -OC(O)R<6>, -OS(O)R<6>, -OS(O)<2>R<6>, -OC(S)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>y -S(O)<2>R<6>;

cada R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, NR<7>R<7>y OR<7>cada uno de los cuales en R<6>excepto hidrógeno, NR<7>R<7>y OR<7>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y heteroarilo, cada uno de los cuales en R<7>, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<8>;

cada R<8>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -S(O)<2>alquilo, NR<12>R<13>, alquil-heteroarilo, alquil-arilo y OR<12>;

cada R<12>y R<13>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, -S(O)-alquilo, heteroarilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclo y alquil-heteroarilo;

cada R<14>y R<15>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R<6>, -C(O)alquilo, -C(S)alquilo, arilo, -SO<2>alquilo, heteroarilo, heterociclo, -alquil-arilo y -alquilheteroarilo; y

cada R<50>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NR<14>R<15>, OR<14>y R<4>.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, alquilo-hidroxilo y heterociclo, en donde dos R<1>pueden unirse al átomo del anillo al que están unidos para constituir opcionalmente un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterociclo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el cicloalquilo o el heterociclo formados por la combinación de dos R<1>con el átomo al que están unidos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R<50>.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 de Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde

es

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde X<4>es CR<4>.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde X<5>es CR<4>.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 de estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R<3>es hidrógeno.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R<2>es -NR<14>C(O)R<6>, -C(O)R<6>; -C(S)R<6>, -S(O)R<6>, -S(=NR<14>)<2>R<6>, -S(=NR<14>)(O)R<6>o -S(O)<2>R<6>.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R<2>es

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde cada R<6>es NR<7>R<7>.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R<7>es hidrógeno.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 16 de la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde el compuesto es de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 20 o 21 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la proliferación celular anormal mediada por CDK2.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la proliferación celular anormal mediada por CDK2.

24. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, en donde el trastorno es un cáncer.

25. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, en donde el trastorno es cáncer de ovario.

26. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, en donde el trastorno es cáncer de mama.