ES3048983T3 - A plurality of tasquinimod particles and use thereof - Google Patents

Abstract

Una pluralidad de partículas de tasquinimod en forma de base libre o como sal farmacéuticamente aceptable, con un D(v,0,9) de como máximo 30 μm y un D(v,0,5) de como máximo 15 μm. Una composición farmacéutica que comprende dichas partículas y, preferiblemente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una unidad de dosificación farmacéutica. Las partículas, la composición y la unidad de dosificación son útiles en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Una pluralidad de partículas tasquinimod y su uso

[0005] Campo de la invención

[0007] La presente invención se refiere a una pluralidad de partículas de tasquinimod o de una sal de tasquinimod farmacéuticamente aceptable, y al uso de las mismas en terapia, así como en cuanto a una composición farmacéutica que contiene tal pluralidad de partículas. La invención se refiere además a una unidad farmacéutica sólida de dosificación, por ejemplo, una forma farmacéutica oral sólida de dosificación, como una cápsula o tableta para administración oral, que contiene una pluralidad de tales partículas.

[0009] Antecedentes de la invención

[0011] Tasquinimod y un método para su preparación se describieron en Solicitudes Internacionales No PCT/SE99/00676, publicado como WO 99/55678 y núm. PCT/SE99/01270, publicado como WO 00/03991, cuyas aplicaciones también divulgan la utilidad del tasquinimod y algunas otras quinolina carboxamidas para el tratamiento de enfermedades resultantes de la autoinmunidad, como la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus insulinodependiente, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis y, además, enfermedades donde la inflamación patológica juega un papel importante, como el asma, la aterosclerosis, el accidente cerebrovascular y la enfermedad de Alzheimer.

[0013] Los procesos para preparar tasquinimod también se han descrito en la Solicitud Internacional No. PCT/SE2003/000780, publicado como WO 03/106424 y en Solicitud Internacional No. PCT/EP2011/061490, publicado el WO 2012/004338. Una forma deuterada de tasquinimod fue descrita en la Solicitud Internacional No. PCT/EP2012/061798, publicado el WO 2012/175541.

[0015] El uso de varias quinolinas carboxamidas para el tratamiento del cáncer, más particularmente cánceres sólidos, como el cáncer de próstata y el cáncer de mama, se divulgó en la Solicitud Internacional No PCT/SE00/02055, publicado el WO 01/30758. Se ha encontrado que estos compuestos se unen e inhiben las interacciones de una proteína inmunomoduladora (S100A9), que promueve el desarrollo tumoral, influye en las células supresoras y pro-angiogénicas en el microambiente tumoral y participa en el establecimiento de nichos premetastásicos.

[0016] La Solicitud Internacional No. PCT/EP2015/075769, publicado como WO 2016/078921, divulga el tasquinimod para su uso en el tratamiento de la leucemia incluyendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide crónica. La Solicitud Internacional No. PCT/EP2015/071391, publicado como WO 2016/042112, revela tasquinimod para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple. La Solicitud Internacional No. PCT/EP2016/053288, publicado como WO 2016/146329, divulga tasquinimod para su uso en combinación con un inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 en el tratamiento del cáncer, en particular el cáncer de vejiga. El uso de tasquinimod para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas, como la mielofibrosis, se ha divulgado en la Solicitud Internacional No PCT/EP2021/070629, publicado el WO 2022/018240. El uso de tasquinimod para el tratamiento del síndrome mielodisplásico se ha descrito en la Solicitud Internacional No PCT/EP2022/050891, no publicado aún. Las publicaciones del estado del arte identificadas anteriormente están todas incorporadas en la presente por referencia.

[0018] Como es bien sabido, no es suficiente establecer que un compuesto en particular tenga una actividad terapéutica útil en el tratamiento de una enfermedad en particular, sino que también debe proporcionarse una forma adecuada para su administración que lo haga prácticamente útil. Para facilitar la administración y el cumplimiento del paciente, normalmente se prefiere la administración oral de fármacos. En relación con la administración oral, la biodisponibilidad es un factor importante para considerar, y generalmente se rige por la solubilidad, permeabilidad gastrointestinal y tasa de disolución de la sustancia a administrar. Otros parámetros que deben tenerse en cuenta están asociados con la forma de administración oral, incluyendo la facilidad de fabricación, la estabilidad de medicamento y periodo de validez, la facilidad de uso para el paciente. Por ejemplo, para obtener un dosificación precisa y consistente, las formulaciones de dosificación unitaria, como cápsulas y tabletas, pueden ser preferidas sobre las formulaciones líquidas, y las primeras también son generalmente preferidas para facilitar el transporte y en caso de sustancias farmacéuticas con mal sabor.

[0020] Sumario de la invención

[0022] Tasquinimod, o 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida es un compuesto que tiene la fórmula estructural:

[0023]

[0026] Tasquinimod es un compuesto que tiene alta permeabilidad gastrointestinal y alta solubilidad acuosa. De hecho, la permeabilidad gastrointestinal del tasquinimod usando el modelo de células Caco-2, el coeficiente de permeabilidad del tasquinimod fue encontrado 43,5±0,9,10-6 cm.s-1, que clasifica al tasquinimod como “altamente permeable” según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés). Para que un compuesto de fármaco se clasifique como “altamente soluble” de acuerdo con el BCS, la dosis terapéutica único más alto debe ser completamente soluble en 250 ml o menos de medio acuoso sobre el rango de pH de 1,2-6,8 a 37±1°C. La solubilidad del tasquinimod supera este valor de corte diez veces en las condiciones establecidas, mientras que a pH fisiológico de 7,4 la solubilidad es tan alta como 50 veces más que este valor de corte: La solubilidad del tasquinimod a pH 7,4 es tan alta como 0,25 mg/ml. En base a estas propiedades, el tasquinimod se clasifica como un compuesto BCS Clase I. Si el tasquinimod altamente soluble se formula en una formulación de liberación inmediata, se espera que la tasa de disolución sea alta con un criterio de disolución de no menos del 85 % liberado en 30 minutos a 37°C.Sin embargo, los inventores actuales encontraron que la tasa de disolución de las partículas de tasquinimod era sorprendentemente baja. En vista de la alta solubilidad en agua del tasquinimod, la baja tasa de disolución de las partículas de tasquinimod en fase acuosa fue completamente inesperada. Una baja tasa de disolución es susceptible de reducir la biodisponibilidad y puede representar un obstáculo para una administración oral eficiente de un compuesto que de otro modo sería terapéuticamente activo.

[0028] Por lo tanto, la presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que el compuesto altamente soluble en agua tasquinimod sufre de una tasa de disolución acuosa inesperadamente baja.

[0030] Un primer aspecto, por lo tanto, es una pluralidad de partículas de tasquinimod en forma de base libre o como una sal farmacéutica aceptable, dichas partículas tienen un D(v,0,9) de como máximo 25 |jm y un D(v,0,5) de como máximo 10 jm .

[0032] Otro aspecto es la pluralidad de partículas de tasquinimod en forma de base libre o como una sal farmacéutica aceptable como en el presente definido, para su uso en terapia.

[0034] Otro aspecto es una composición farmacéutica que comprende la pluralidad de partículas de tasquinimod en forma de base libre o como una sal farmacéutica aceptable como en el presente definido, y preferiblemente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0036] Otro aspecto es una unidad farmacéutica de dosificación que comprende la composición farmacéutica como definido en la presente.

[0038] Un aspecto aún más es la pluralidad de partículas de tasquinimod, o la composición farmacéutica, o la unidad de dosificación farmacéutica, como se define en la presente, para su uso en el tratamiento del cáncer. El cáncer se puede seleccionar de mieloma múltiple, linfoma, síndrome mielodisplásico, neoplasia mieloproliferativa, leucemia, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer de ovario, tumores neuroendocrinos (NET, por sus siglas en inglés) y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET, por sus siglas en inglés).

[0040] Otros aspectos y realizaciones de los mismos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones.

[0042] Breve descripción de las figuras

[0044] La figura 1 representa el % en peso de tasquinimod disuelto en función del tiempo de cápsulas de los Ejemplos 4­ 6, conteniendo 1 mg de partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 2,3 jm , 4,9 jm , y 6,4 jm , respectivamente, y de los Ejemplos Comparativos 1-3 (no según la invención), conteniendo 1 mg de partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 15,9 jm , 22,4 jm , y 39,9 jm , respectivamente, en una prueba de disoluciónin vitro.

[0046] La figura 2 representa la distribución de densidad (q3) medida por difracción láser, en función del tamaño de partícula en jm , para partículas de tasquinimod de los Ejemplos 7, 8 y 9.

[0048] La figura 3 representa el % en peso de tasquinimod disuelto en función del tiempo de cápsulas de los Ejemplos 13 y 14, cada uno conteniendo 1 mg de partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 3,4 |jm y 8,5 |jm, respectivamente, en una prueba de disoluciónin vitro.

[0050] La figura 4 representa el % en peso de tasquinimod disuelto en función del tiempo de cápsulas del Ejemplo 17, que contienen 1,0 mg de partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 4,8 jm , y cápsulas de los Ejemplos 18­ 20, que contienen 1,0 mg de partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 5,2 jm .

[0052] Descripción detallada de la invención

[0054] A menos que se defina lo contrario o claramente indicado por contexto, todos los términos técnicos y científicos y abreviaturas utilizadas en la presente tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en el campo de la materia a la cual pertenece esta divulgación. Sin embargo, las definiciones de algunos de los términos usados en la presente se darán a continuación.

[0056] El término “D(v,0,9)” como se utiliza en la presente significa que el 90 % de las partículas de una composición (basado en el volumen) tienen un diámetro igual o inferior a un valor especificado. Así, por ejemplo, un D(v,0,9) de 25 jm significa que el 90 % de las partículas, en volumen, tienen un diámetro de o por debajo de 25 jm .

[0058] El término “D(v,0,5)” como se utiliza en la presente significa que el 50 % de las partículas de una composición (basado en el volumen) tienen un diámetro igual o inferior a un valor especificado. Así, por ejemplo, un D(v,0,5) de 15 jm significa que el 50 % de las partículas, en volumen, tienen un diámetro igual o inferior a 15 jm . Un D(v,0,5) que oscila entre 3 jm y 7 jm significa que el 50 % de las partículas, en volumen, tienen un diámetro igual o inferior a un valor entre 7 jm y 3 jm .

[0060] Como se utiliza en la presente, el término “efectivo”, como en una cantidad efectiva para lograr un fin, es decir, “cantidad terapéuticamente eficaz”, significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) proporcional a una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza de la manera de esta divulgación. Una cantidad eficaz puede variar según factores conocidos en el arte, como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del ser humano o animal que se está tratando.

[0062] El término “excipiente” se refiere a productos químicos farmacéuticamente aceptables, como los conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte de la farmacia para ayudar a la administración del agente medicinal. Es un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica y ni biológica o indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Los excipientes ejemplares incluyen agentes encapsulantes, edulcorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, transportadores, aglutinantes, rellenos, diluyentes, desintegrantes, antiadherentes y lubricantes.

[0064] El término “material de relleno” (que en el campo farmacéutico también puede denominarse “diluyente” o “agente que aumenta el contenido de sólidos”) se refiere a un ingrediente (excipiente) de una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero que puede ser farmacéuticamente necesaria o deseable, por ejemplo, para mejorar o mejorar las propiedades de la mezcla farmacéutica con fines de fabricación o fisiológicos. Por ejemplo, un material de relleno se puede utilizar para aumentar el volumen de un principio activo cuya masa es demasiado pequeña para su fabricación o administración.

[0066] El término “lubricante” se refiere a un excipiente que, por ejemplo, evita que los ingredientes y excipientes se aglutinen juntos y/o se adhieran a la máquina llenadora de formas de dosificación. Un lubricante también puede garantizar que la formación, el llenado y la expulsión de la forma de dosificación se puedan producir, por ejemplo, al reducir la fricción. Algunos ejemplos de lubricantes son los aceites vegetales, el talco, el dióxido de silicio (sílice) y los ácidos grasos o sales de ácidos grasos.

[0068] El término “micronización” como se utiliza en la presente se refiere al proceso de reducir el diámetro de promedio de las partículas de un material sólido. Por lo general, el término micronización se utiliza cuando las partículas obtenidas que se producen tienen solo unos pocos micrómetros (típicamente menos de 10 jm ) de diámetro. Las técnicas de micronización suelen basarse en el uso de fricción para reducir el tamaño de las partículas, por ejemplo, mediante el fresado y la molienda.

[0070] “Opcional” u “Opcionalmente” significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos en los que el evento o circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre.

[0072] El término “unidad farmacéutica de dosificación” como en el presente utilizado, incluye cualquier dispositivo útil para administrar una dosis dada de un fármaco a un paciente, por ejemplo, una cápsula, una tableta, un sobre, una micro-cápsula, etc.

[0073] Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la formulación en la que está contenido.

[0075] El término “sujeto” como se usa en la presente se refiere a un mamífero. Un mamífero contemplado por la presente invención incluye un humano, así como un mamífero no humano, como un mamífero seleccionado de primates, animales domesticados como animales de granja, por ejemplo, ganado vacuno, ovejas, cerdos, caballos y similares, así como animales de compañía, como perros y gatos, y similares. Preferiblemente, el mamífero es un humano.

[0077] En la presente, a continuación, se puede usar la expresión “partícula tasquinimod”, o “partícula de tasquinimod”, y debe entenderse que se refiere a partículas de tasquinimod, en donde “tasquinimod” debe entenderse que se refiere a la base libre de tasquinimod o tasquinimod en forma de sal farmacéuticamente aceptable, a menos que se manifieste lo contrario en el contexto o a menos que se especifique lo contrario.

[0079] Cabe señalar que el tasquinimod como en el presente utilizado puede tener cualquier grado de deuteración. En algunas realizaciones, el tasquinimod tiene un grado de deuteración correspondiente a la abundancia natural del isótopo del deuterio. En algunas otras realizaciones, el tasquinimod como se utiliza en la presente es como se describe en WO 2012/175541, véase en la presente arriba.

[0081] Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales con un ion metálico alcalino (como contraión), por ejemplo, Li+, Na+ o K+, o con un ion metálico alcalino de tierra, por ejemplo, Mg2+ o Ca2+, o con cualquier otro ion metálico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, Zn2+ o Al3+; o sales farmacéuticamente aceptables formadas con bases orgánicas, como la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina o trometamina.

[0083] Como se utiliza en la presente, el “tratamiento” abarca, por ejemplo, la inducción de la inhibición, la regresión, o la estasis de una enfermedad, trastorno o condición, o mejorar o aliviar un síntoma de una enfermedad, trastorno o condición.

[0085] “Mejorar” o “Aliviar” un condición o estado como se usa en la presente significará aliviar o disminuir los síntomas de esa condición o estado. “Inhibición” de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto como se utiliza en la presente significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

[0087] La pluralidad de partículas de tasquinimod

[0089] La partícula de tasquinimod presente en la pluralidad de partículas de tasquinimod tal como se proporciona en la presente consiste esencialmente en tasquinimod, lo que significa que al menos el 90 % en peso de la partícula consiste en tasquinimod, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, preferiblemente al menos el 96 % en peso, más preferiblemente al menos 97 % en peso, incluso más preferiblemente al menos 98 % en peso, al menos 98,5 % en peso, al menos 99 % en peso, o al menos 99,5 % en peso.

[0091] Como señaló en la presente, para tener una tasa de disolución requerida, las partículas de tasquinimod deben tener una distribución de tamaño de partícula caracterizada por un D(v,0,9) de como máximo 25 |jm.

[0093] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 24 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 23 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 22 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 21 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 20 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 19 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 18 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 17 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 16 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 15 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 14 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 13 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 12 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 11 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 10 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 9 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 8 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de máximo 7 jm .

[0095] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 25 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 24 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 23 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 22 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 21 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 20 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 19 |jm. En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 18 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 17 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 16 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 15 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 14 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 13 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 12 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 11 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 10 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 9 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 8 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 7 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) de aproximadamente 6 jm .

[0096] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 25 jm , en el intervalo de 7 a 25 jm , en el intervalo de 8 a 25 jm , en el intervalo de 9 a 25 jm , en el intervalo de 10 a 25 jm , en el intervalo de 11 a 25 jm , en el intervalo de 12 a 25 jm , en el intervalo de 13 a 25 jm , en el intervalo de 14 a 25 jm , en el intervalo de 15 a 25 jm , en el intervalo de 16 a 25 jm , en el intervalo de 17 a 25 jm , en el intervalo de 18 a 25 jm , en el intervalo de 19 a 25 jm , en el intervalo de 20 a 25 jm , en el intervalo de 21 a 25 jm , en el intervalo de 22 a 25 jm , en el intervalo de 23 a 25 jm , o en el intervalo de 24 a 25 jm .

[0098] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 24 jm , en el intervalo de 7 a 24 jm , en el intervalo de 8 a 24 jm , en el intervalo de 9 a 24 jm , en el intervalo de 10 a 24 jm , en el intervalo de 11 a 24 jm , en el intervalo de 12 a 24 jm , en el intervalo de 13 a 24 jm , en el intervalo de 14 a 24 jm , en el intervalo de 15 a 24 jm , en el intervalo de 16 a 24 jm , en el intervalo de 17 a 24 jm , en el intervalo de 18 a 24 jm , en el intervalo de 19 a 24 jm , en el intervalo de 20 a 24 jm , en el intervalo de 21 a 24 jm , en el intervalo de 22 a 24 jm , o en el intervalo de 23 a 24 jm .

[0100] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 23 jm , en el intervalo de 7 a 23 jm , en el intervalo de 8 a 23 jm , en el intervalo de 9 a 23 jm , en el intervalo de 10 a 23 jm , en el intervalo de 11 a 23 jm , en el intervalo de 12 a 23 jm , en el intervalo de 13 a 23 jm , en el intervalo de 14 a 23 jm , en el intervalo de 15 a 23 jm , en el intervalo de 16 a 23 jm , en el intervalo de 17 a 23 jm , en el intervalo de 18 a 23 jm , en el intervalo de 19 a 23 jm , en el intervalo de 20 a 23 jm , en el intervalo de 21 a 23 jm , o en el intervalo de 22 a 23 jm .

[0102] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 22 jm , en el intervalo de 7 a 22 jm , en el intervalo de 8 a 22 jm , en el intervalo de 9 a 22 jm , en el intervalo de 10 a 22 jm , en el intervalo de 11 a 22 jm , en el intervalo de 12 a 22 jm , en el intervalo de 13 a 22 jm , en el intervalo de 14 a 22 jm , en el intervalo de 15 a 22 jm , en el intervalo de 16 a 22 jm , en el intervalo de 17 a 22 jm , en el intervalo de 18 a 22 jm , en el intervalo de 19 a 22 jm , en el intervalo de 20 a 22 jm , o en el intervalo de 21 a 22 jm .

[0104] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 21 jm , en el intervalo de 7 a 21 jm , en el intervalo de 8 a 21 jm , en el intervalo de 9 a 21 jm , en el intervalo de 10 a 21 jm , en el intervalo de 11 a 21 jm , en el intervalo de 12 a 21 jm , en el intervalo de 13 a 21 jm , en el intervalo de 14 a 21 jm , en el intervalo de 15 a 21 jm , en el intervalo de 16 a 21 jm , en el intervalo de 17 a 21 jm , en el intervalo de 18 a 21 jm , en el intervalo de 19 a 21 jm , o en el intervalo de 20 a 21 jm .

[0106] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 20 jm , en el intervalo de 7 a 20 jm , en el intervalo de 8 a 20 jm , en el intervalo de 9 a 20 jm , en el intervalo de 10 a 20 jm , en el intervalo de 11 a 20 jm , en el intervalo de 12 a 20 jm , en el intervalo de 13 a 20 jm , en el intervalo de 14 a 20 jm , en el intervalo de 15 a 20 jm , en el intervalo de 16 a 20 jm , en el intervalo de 17 a 20 jm , en el intervalo de 18 a 20 jm , o en el intervalo de 19 a 20 jm .

[0108] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 19 jm , en el intervalo de 7 a 19 jm , en el intervalo de 8 a 19 jm , en el intervalo de 9 a 19 jm , en el intervalo de 10 a 19 jm , en el intervalo de 11 a 19 jm , en el intervalo de 12 a 19 jm , en el intervalo de 13 a 19 jm , en el intervalo de 14 a 19 jm , en el intervalo de 15 a 19 jm , en el intervalo de 16 a 19 jm , en el intervalo de 17 a 19 jm , o en el intervalo de 18 a 19 jm .

[0109] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 18 jm , en el intervalo de 7 a 18 jm , en el intervalo de 8 a 18 jm , en el intervalo de 9 a 18 jm , en el intervalo de 10 a 18 jm , en el intervalo de 11 a 18 jm , en el intervalo de 12 a 18 jm , en el intervalo de 13 a 18 jm , en el intervalo de 14 a 18 jm , en el intervalo de 15 a 18 jm , en el intervalo de 16 a 18 jm , o en el intervalo de 17 a 18 jm .

[0111] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 17 jm , en el intervalo de 7 a 17 jm , en el intervalo de 8 a 17 jm , en el intervalo de 9 a 17 jm , en el intervalo de 10 a 17 jm , en el intervalo de 11 a 17 jm , en el intervalo de 12 a 17 jm , en el intervalo de 13 a 17 jm , en el intervalo de 14 a 17 jm , en el intervalo de 15 a 17 jm , o en el intervalo de 16 a 17 jm .

[0112] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 16 |jm, en el intervalo de 7 a 16

[0113] |jm, en el intervalo de 8 a 16 jm , en el intervalo de 9 a 16 jm , en el intervalo de 10 a 16 jm , en el intervalo de 11 a 16 jm , en el intervalo de 12 a 16 jm , en el intervalo de 13 a 16 jm , en el intervalo de 14 a 16 jm , o en el intervalo de 15 a 16 jm .

[0114] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 15 jm , en el intervalo de 7 a 15 jm , en el intervalo de 8 a 15 jm , en el intervalo de 9 a 15 jm , en el intervalo de 10 a 15 jm , en el intervalo de 11 a 15 jm , en el intervalo de 12 a 15 jm , en el intervalo de 13 a 15 jm , o en el intervalo de 14 a 15 jm .

[0115] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 14 jm , en el intervalo de 7 a 14 jm , en el intervalo de 8 a 14 jm , en el intervalo de 9 a 14 jm , en el intervalo de 10 a 14 jm , en el intervalo de 11 a 14 jm , en el intervalo de 12 a 14 jm , o en el intervalo de 13 a 14 jm .

[0116] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 13 jm , en el intervalo de 7 a 13 jm , en el intervalo de 8 a 13 jm , en el intervalo de 9 a 13 jm , en el intervalo de 10 a 13 jm , en el intervalo de 11 a 13 jm , o en el intervalo de 12 a 13 jm .

[0117] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 12 jm , en el intervalo de 7 a 12 jm , en el intervalo de 8 a 12 jm , en el intervalo de 9 a 12 jm , en el intervalo de 10 a 12 jm , o en el intervalo de

[0118] 11 a 12 jm .

[0119] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) en el intervalo de

a 11 jm , en el intervalo de 7 a 11 jm , en el intervalo de 8 a 11 jm , en el intervalo de 9 a 11 jm , en el intervalo de 10 a 11 jm .

[0120] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) en el intervalo

n el intervalo de 7 a 10 jm , en el intervalo de 8 a 10 jm , en el intervalo de 9 a 10 jm .

[0121] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 9 jm , en el intervalo de 7 a 9 jm , en el intervalo de 8 a 9 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 8 jm , en el intervalo de 7 a 8 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,9) en el intervalo de 6 a 7 jm .

[0122] Las partículas de tasquinimod, según se proporciona en la presente, deben tener una distribución de tamaño de partícula caracterizada por un D(v,0,5) de como máximo 10 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 9 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 8 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 7 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 6 jm .

[0123] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 5 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 4 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 3 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 2 jm . En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) de 1 jm .

[0124] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 10 jm , en el intervalo de 2 a 10 jm , en el intervalo de 3 a 10 jm , en el intervalo de 4 a 10 jm , en el intervalo de 5 a 10 jm , en el intervalo de 6 a

[0125] 10 jm , en el intervalo de 7 a 10 jm , en el intervalo de 8 a 10 jm , o en el intervalo de 9 a 10 jm .

[0126] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 9 jm , en el intervalo de 2 a 9 jm , en el intervalo de 3 a 9 jm , en el intervalo de 4 a 9 jm , en el intervalo de 5 a 9 jm , en el intervalo de 6 a 9 jm , en el intervalo de 7 a 9 jm , o en el intervalo de 8 a 9 jm .

[0127] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 8 jm , en el intervalo de 2 a 8 jm , en el intervalo de 3 a 8 jm , en el intervalo de 4 a 8 jm , en el intervalo de 5 a 8 jm , en el intervalo de 6 a 8 jm , o en el intervalo de 7 a 8 jm .

[0128] En algunas realizaciones, las partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 7 jm , en el intervalo de 2 a 7 jm , en el intervalo de 3 a 7 jm , en el intervalo de 4 a 7 jm , en el intervalo de 5 a 7 jm , o en el intervalo de 6 a 7 jm .

[0129] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,05) en el intervalo de 1 a 6 jm , en el intervalo de 2 a 6 jm , en el intervalo de 3 a 6 jm , en el intervalo de 4 a 6 jm , en el intervalo de 5 a 6 jm .

[0130] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 5 jm , en el intervalo de 2 a 5 jm , en el intervalo de 3 a 5 jm , o en el intervalo de 4 a 5 jm .

[0131] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 4 jm , en el intervalo de 2 a 4 jm o en el intervalo de 3 a 4 jm .

[0132] En algunas realizaciones, las partículas tienen una D(v,0,5) en el intervalo de 1 a 3 jm , en el intervalo de 2 a 3 jm o en el intervalo de 1 a 2 jm .

[0133] En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 1 |jm a 9 |jm, y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm .

[0135] En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 2 jm a 10 jm , y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm . En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 2 jm a 9 jm , y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm .

[0137] En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 3 jm a 9 jm , y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm . En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 3 jm a 8 jm , y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm . En algunas realizaciones adicionales, la D(v,0,5) se encuentra en el intervalo de 3 jm a 7 jm , y la D(v,0,9) es de máximo 25 jm , p. ej., D(v,0,9) se encuentra en el intervalo de 6 a 25 jm . En algunas de estas realizaciones, D(v,0,9) está en el intervalo de 7 a 25 jm , o 8 a 25 jm , o 9 a 25 jm , o 10 a 25 jm .

[0139] Por lo tanto, en algunas realizaciones adicionales, D(v,0,5) está en el intervalo de 3 jm a 9 jm , y D(v,0,9) está en el intervalo de 10 a 25 jm , o D(v,0,5) está en el intervalo de 3 jm a 8 jm , y D(v,0,9) está en el intervalo de 10 a 25 jm , o D(v,0,5) está en el intervalo de 3 jm a 7 jm , y D(v,0,9) está en el intervalo de 10 a 25 jm .

[0141] En otras realizaciones, D(v,0,5) está en el intervalo de 2 jm a 9 jm , en el intervalo de 2 jm a 8 jm , en el intervalo de 2 jm a 7 jm , en el intervalo de 3 jm a 9 jm , en el intervalo de 3 jm a 8 jm , o en el intervalo de 3 jm a 7 jm , y D(v,0,9) es como máximo 20 jm , por ejemplo, en el intervalo de 10 a 20 jm .

[0143] En otras realizaciones, D(v,0,5) está en el intervalo de 2 jm a 9 jm , en el intervalo de 2 jm a 8 jm , en el intervalo de 2 jm a 7 jm , en el intervalo de 3 jm a 9 jm , en el intervalo de 3 jm a 8 jm , o en el intervalo de 3 jm a 7 jm , y D(v,0,9) es como máximo 16 jm , por ejemplo, en el intervalo de 10 a 16 jm .

[0145] No hace falta decir que, para cualquier población de partículas dada, el valor de D(v,0,9) siempre será mayor que el valor de D(v,0,5). Se prefiere que la diferencia entre D(v,0,5) y D(v,0,9) sea lo más pequeña posible, correspondiendo a una distribución de tamaño de partícula lo más estrecha posible.

[0147] Una distribución estrecha del tamaño de partícula corresponderá a un valor bajo para la relaciónrobtenida dividiendo la diferencia entre los valores de D(v,0,9) y D(v,0,5), por el valor de D(v,0,5), expresado por la ecuación:

[0149] D (v ,0 ,9 )-D (v ,0 ,5 )

[0150] r = D(v,0,5)

[0152] donderes > 0.

[0154] En algunas realizaciones, la población de partículas proporcionada por en la presente tiene una relaciónrde como máximo 6, como máximo 5, como máximo 4,5, como máximo 4, como máximo 3,5, como máximo 3, como máximo 2.5, como máximo 2,4, como máximo 2,3, como máximo 2,2, como máximo 2,1, o como máximo 2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la población de partículas proporcionada por en la presente tiene una relaciónren el intervalo de 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3,5, 1 a 3, 1 a 2,5, 1 a 2,4, 1 a 2,3, 1 a 2,2, 1 a 2,1, o 1 a 2. En algunas realizaciones, la población de partículas proporcionada por en la presente tiene una relaciónren el intervalo de 1,5 a 5, 1,5 a 4, 1,5 a 3,5, 1,5 a 3, 1,5 a 2,5, 1,5 a 2,4, 1,5 a 2,3, 1,5 a 2,2, 1,5 a 2,1 o 1,5 a 2. En otras realizaciones, la población de partículas proporcionada por en la presente tiene una relaciónren el intervalo de 2 a 5, 2 a 4, 2 a 3.5, 2 a 3, 2 a 2,5, 2 a 2,4, 2 a 2,3, 2 a 2,2 o 2 a 2,1.

[0156] Preparación de las partículas de tasquinimod

[0158] El Tasquinimod en polvo está disponible comercialmente, por ejemplo, de MilliporeSigma, y también se puede preparar, por ejemplo, siguiendo los métodos descritos en WO 03/106424 y

[0160] WO 2012/004338 (véase en la presente arriba). Las partículas de tasquinimod como en el presente utilizado se pueden preparar a partir de tasquinimod en forma de polvo, y aplicando cualquier método adecuado para obtener partículas de la distribución de tamaño de partícula requerida, por ejemplo, mediante micronización, utilizando equipos de micronización comunes, como molinos de impacto mecánicos (molinos de chorro en espiral) o molinos de impacto de energía de fluidos (lecho fluido). En algunas realizaciones, las partículas de tasquinimod se preparan micronizando el polvo de tasquinimod con un molino de chorro de energía fluida utilizando nitrógeno como gas de procesamiento. En algunas realizaciones, las partículas de tasquinimod se preparan mediante la preparación de tasquinimod como se describe en WO 2012/004338, por ejemplo, en el Ejemplo 4 de WO 2012/004338, y mediante la micronización del producto obtenido, por ejemplo, con un molino de chorro de energía de fluidos que utiliza nitrógeno como gas de procesamiento.

[0162] Las partículas de tasquinimod de la invención pueden comprender tasquinimod cristalino así como tasquinimod amorfo. En algunas realizaciones, las partículas constan al menos parcialmente de tasquinimod cristalino, por ejemplo, al menos el 50 % en peso de la cantidad total de tasquinimod es cristalino, o al menos el 60 %, o al menos el 70 %, o al menos el 80 %, o al menos el 90 %, o al menos el 95 %, o al menos el 96 %, o al menos el 97 %, o al menos el 98 %, o al menos el 99 % en peso de la cantidad total de tasquinimod es cristalino. En algunas realizaciones, las partículas consisten en tasquinimod cristalino. En algunas otras realizaciones, al menos algunas de las partículas consisten en tasquinimod amorfo, o la mayoría de las partículas consisten en tasquinimod amorfo, o todas las partículas consisten en tasquinimod amorfo.

[0164] La distribución del tamaño de partícula de las partículas de tasquinimod se puede determinar mediante la tecnología de difracción láser, por ejemplo, un analizador de tamaño de partícula láser, por ejemplo, un instrumento Malvern Mastersizer, disponible comercialmente en Malvern Panalytical.

[0166] La composición farmacéutica

[0168] La composición farmacéutica proporcionada en la presente comprende partículas de tasquinimod de la invención y preferiblemente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición comprende un material de relleno (que también puede denominarse “diluyente”) y/o un lubricante. Un material de relleno adecuado puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, por ejemplo, de maíz, manitol, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de hidrógeno cálcico. Un lubricante adecuado puede ser, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de magnesio o fumarato de estearato de sodio.

[0170] En algunas realizaciones, el lubricante es aceite vegetal hidrogenado. El aceite vegetal hidrogenado se produce como escamas o pellets de blanco a blanco amarillento. Está hecho de aceite vegetal refinado completamente hidrogenado que se rocía dando como resultado un polvo seco y fino. La fórmula molecular del aceite vegetal hidrogenado es R1COOCH<2>-CH(OOCR2)-CH<2>COOR3 (donde R1, R2 y R3 son principalmente alquilo de C15 y C17). Ejemplos de aceite vegetal hidrogenado que se puede utilizar en las composiciones farmacéuticas son Sterotex®, disponible comercialmente en Abitec Corp., y Lubritab®, disponible comercialmente en JRS Pharma.

[0172] En algunas realizaciones, el material de relleno es almidón pregelatinizado, es decir, almidón que ha sido procesado química y/o mecánicamente para romper la totalidad o parte de los gránulos de almidón, y teniendo la fórmula molecular (C6H10O5)n (donde n = 300 a 1000). Ejemplos no limitantes de almidón pregelatinizado que se puede utilizar en la composición farmacéutica son Starch 1500®, disponible comercialmente en Colorcon Inc., y Lycatab C®, comercialmente disponible en Roquette.

[0174] En algunas realizaciones, la composición comprende un material de relleno, como el almidón pregelatinizado, y un lubricante, como el aceite vegetal hidrogenado.

[0176] En algunas realizaciones, la composición comprende partículas de tasquinimod, almidón pregelatinizado y aceite vegetal hidrogenado.

[0178] La composición farmacéutica proporcionada por en la presente puede comprender partículas de tasquinimod en una cantidad de, por ejemplo, alrededor del 0,1 al 10 % en peso total de la composición, o alrededor del 0,1 al 9 % en peso total de la composición, por ejemplo, alrededor del 0,1 al 8 %, alrededor del 0,1 al 7 %, alrededor del 0,1 al 6 %, alrededor del 0,1 al 5 %, alrededor del 0,1 al 4 %, o alrededor del 0,1 al 3 %, alrededor del 0,1 al 2 %, o alrededor del 0,1 al 1 %, en peso total de la composición.

[0180] La composición farmacéutica proporcionada por en la presente puede comprender excipientes en una cantidad de aproximadamente, por ejemplo, 90 a aproximadamente el 99,9 % en peso total de la composición, o alrededor del 95 al 99,9 % en peso total de la composición, por ejemplo, alrededor del 96 al 99,9 %, alrededor del 97 al 99,9 %, alrededor del 97,5 al 99,9 %, alrededor del 98 al 99,9 %, alrededor del 98,5 al 99,9 %, o alrededor del 99 a alrededor del 99,9 %, por peso total de la composición.

[0182] Generalmente, la porción principal de los excipientes consiste en el material de relleno, mientras que la cantidad de lubricante, si está presente, generalmente es bastante pequeña, por ejemplo, alrededor del 0,5 al 4 % en peso, alrededor del 0,5 al 3 % en peso, alrededor del 1 al 3 % en peso, o alrededor de 1,5 a 2,5 % en peso, por peso total de la composición.

[0184] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica proporcionada en la presente comprende alrededor del 0,1 al 2 % en peso de partículas de tasquinimod, alrededor del 0,5 al 4 % de en peso de lubricante, y alrededor del 94 al 99,4 % en peso de material de relleno, basado en el peso total de la composición; por ejemplo, alrededor del 0,1 al 1 % de partículas de tasquinimod, alrededor del 1 al 3 % de en peso de lubricante, y alrededor del 96 % al 98,9 % de en peso de material de relleno, basado en el peso total de la composición.

[0186] En algunas realizaciones, la composición comprende partículas de tasquinimod en una cantidad de alrededor 0,1 a 1 %, lubricante en una cantidad de alrededor 1,5 a 2,5 % en peso, y material de relleno en una cantidad de alrededor 96,5 a alrededor 98,4%en peso, basado en el peso total de la composición.

[0188] Una característica ventajosa de la composición farmacéutica, tal como se proporciona en la presente, es la rápida disolución de las partículas de tasquinimod contenidas en la composición. En algunas realizaciones, al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 85 % en peso de las partículas de tasquinimod de la composición se disuelven en 30 minutos, cuando se prueba en un aparato de cesta tipo I utilizando 1 mg de la composición en 500 ml de una disolución amortiguadora de fosfatos 0,05 M, pH 6,8, a temperaturas de baño de 37 °C y velocidad de agitación de 100 rpm. Una tasa de disolución tan alta corresponde a una liberación inmediata in vivo, y por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición de la presente invención es útil como una formulación de liberación inmediata.

[0190] La unidad farmacéutica de dosificación

[0192] También se proporciona en la presente es una unidad farmacéutica de dosificación que contiene una cantidad terapéutica eficaz de tasquinimod en forma de las partículas de tasquinimod como se divulgó en la presente.

[0193] La unidad farmacéutica de dosificación puede comprender, por ejemplo, 0,1 a 2 mg de partículas de tasquinimod, por ejemplo, alrededor de 0,25 a 1,5 mg, en particular alrededor de 0,5 a alrededor 1,25 mg, como 1,0 mg de partículas de tasquinimod y, opcionalmente, uno o más excipientes.

[0195] En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación comprende una composición farmacéutica como en el presente definido en una cantidad correspondiente a una cantidad terapéutica eficaz de las partículas de tasquinimod, tales como 0,1 a 2 mg, por ejemplo, alrededor de 0,25 a 1,5 mg, en particular alrededor de 0,5 a aproximadamente 1,25 mg, como alrededor 1,0 mg

[0197] En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es adecuada para la administración oral, por ejemplo, es una cápsula o tableta para la administración oral.

[0199] En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una unidad farmacéutica de liberación inmediata de dosificación.

[0201] En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una cápsula adecuada para la administración oral (que también puede denominarse cápsula oral), como una cápsula de cáscara dura o de cáscara blanda que comprende una cantidad farmacéutica eficaz de la composición farmacéutica como se reveló en la presente. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de cáscara dura, como HMPC o cápsula de gelatina. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de tamaño 4 o tamaño 3. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de tamaño 4 de cáscara dura, como una cápsula de gelatina de tamaño 4 de cáscara dura.

[0203] En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una cápsula de cáscara dura, por ejemplo, una cápsula de tamaño 4, que contiene una cantidad eficaz de partículas de tasquinimod y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un material de relleno y un lubricante. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de cáscara dura que contiene alrededor de 100 a 250 mg, por ejemplo, alrededor de 150 a 200 mg, de la composición farmacéutica proporcionada por en la presente. En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una cápsula de cáscara dura de tamaño 4 o tamaño 3 que contiene aproximadamente 0,1 a 2 mg de partículas de tasquinimod, por ejemplo, alrededor de 0,25 a 1,5 mg, en particular alrededor de 0,5 a alrededor 1,25 mg, como 1,0 mg de partículas de tasquinimod, en combinación con un material de relleno y un lubricante, por ejemplo, almidón pregelatinizado y aceite vegetal hidrogenado. En algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una cápsula de cáscara dura de tamaño 4 que contiene entre 0,5 y 1,25 mg de partículas de tasquinimod, como 1,0 mg de partículas de tasquinimod, en combinación con un material de relleno y un lubricante, por ejemplo, almidón pregelatinizado y aceite vegetal hidrogenado.

[0205] La composición farmacéutica proporcionada por la presente, que contiene partículas de tasquinimod pequeñas y de tamaño homogéneo, permitirá una liberación consistente y rápida de tasquinimod en el tracto gastrointestinal del sujeto tratado, lo que es ventajoso para el propósito de proporcionar una unidad de dosificación que tenga una biodisponibilidad alta y uniforme de tasquinimod. Como se muestra en en la presente, la composición farmacéutica de la invención se puede utilizar para preparar una unidad de dosificación farmacéutica de liberación inmediata. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación es una unidad de dosificación oral de liberación inmediata, por ejemplo, una cápsula de liberación inmediata.

[0207] En algunas realizaciones, la composición se proporciona en una cápsula oral que tiene un recubrimiento entérico, es decir, un recubrimiento que resiste la disolución en condiciones ácidas, y que se disuelve solo en el intestino, para proporcionar una liberación inmediata de tasquinimod en el compartimiento intestinal (liberación inmediata retardada). Los materiales de recubrimiento entérico son bien conocidos por la persona de la habilidad ordinaria en el arte y están disponibles comercialmente. Un ejemplo no limitante es Kollicoat® 100 P, un material de recubrimiento basado en un copolímero de ayuda acrilato de etilo-metacrílico. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la unidad farmacéutica de dosificación proporcionada en la presente es una unidad de dosificación oral de liberación inmediata retardada, por ejemplo, una cápsula entérica.

[0209] El uso de la pluralidad de partículas y de la composición

[0211] Como se mencionó anteriormente en la presente, la actividad terapéutica del tasquinimod en el tratamiento de diversas enfermedades se ha demostrado previamente. Se considera que la pluralidad de partículas de tasquinimod, la composición farmacéutica y la unidad farmacéutica de dosificación preparada mediante el uso de tales partículas serán útiles en la terapia, en particular en el tratamiento de cualquiera de aquellas enfermedades para las que se ha demostrado previamente que el tasquinimod tiene una actividad terapéutica. Por lo tanto, otro aspecto es la pluralidad de partículas, composición farmacéutica y unidad farmacéutica de dosificación, para su uso en el tratamiento del cáncer.

[0213] La pluralidad de partículas de tasquinimod o la composición farmacéutica que contenga tal pluralidad de partículas es útil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. La fabricación puede comprender encapsular una composición farmacéutica como en el presente definido, aplicando técnicas de encapsulado bien conocidas en el campo técnico. En algunas otras realizaciones, la fabricación comprende la preparación de un comprimido, utilizando técnicas de tabletado, también conocidas en el campo técnico.

[0215] La pluralidad de partículas de tasquinimod o la composición farmacéutica o unidad de dosificación como se proporcionó en la presente es útil en un método para el tratamiento de cáncer por la administración de una cantidad efectiva del mismo a un mamífero que necesita tal tratamiento. Preferiblemente, el método comprende la administración oral de la composición, por ejemplo, en forma de una unidad de dosificación oral, como una comprimido oral o cápsula, preferiblemente una cápsula oral.

[0217] En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón como NSCLC, por sus siglas en inglés (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, neoplasias malignas hematológico, en particular neoplasias malignas hematológico avanzado, cáncer de ovario, en particular, cáncer de ovario resistente al platino, tumores neuroendocrinos (NET) y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET). El cáncer tratado con la composición de la presente invención puede ser cualquier etapa, por ejemplo, etapa temprana o etapa tardía. En algunas realizaciones, el tratamiento resulta en una respuesta sostenida en el individuo después de la interrupción del tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento produce una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable en el individuo.

[0219] En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico, como leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico, neoplasia mieloproliferativa, o mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico se selecciona de leucemia y mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico se selecciona de leucemia, síndrome mielodisplásico y neoplasia mieloproliferativa.

[0221] En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es leucemia. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es linfoma. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es síndrome mielodisplásico. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es una neoplasia mieloproliferativa. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es mieloma múltiple.

[0223] La leucemia se puede seleccionar entre leucemia linfocítica crónica, incluida la leucemia de células pilosas, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfocítica aguda y la leucemia mieloide aguda y su precursor, el síndrome mielodisplásico. En algunas realizaciones, la leucemia es leucemia linfocítica aguda, o leucemia mieloide aguda y su precursor, el síndrome mielodisplásico. En algunas realizaciones, la leucemia es leucemia linfocítica aguda. En algunas realizaciones, la leucemia es leucemia mieloide aguda.

[0225] En algunas realizaciones, se selecciona una neoplasia mieloproliferativa del grupo que consiste en mielofibrosis, trombocitemia esencial (ET, por sus siglas en inglés), policitemia vera (PV, por sus siglas en inglés), leucemia neutrofílica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia eosinofílica crónica y mastocitosis. En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa se selecciona del grupo que consiste en mielofibrosis, trombocitemia esencial, policitemia vera, leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica y mastocitosis. En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa se selecciona del grupo que consiste en mielofibrosis, trombocitemia esencial y policitemia vera. En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es la mielofibrosis. En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es trombocitemia esencial o policitemia vera. La trombocitemia esencial y la policitemia vera pueden convertirse en mielofibrosis. Por lo tanto, en algunas realizaciones, las partículas de la invención o una composición farmacéutica o medicamento preparado mediante el uso de las partículas de la invención se utilizan para prevenir o reducir la progresión a la fase fibrótica de una neoplasia mieloproliferativa como la trombocitemia esencial o la policitemia vera. Por lo tanto, el término “mielofibrosis” como se usa en la presente se refiere a la mielofibrosis primaria, así como mielofibrosis secundaria, incluida la mielofibrosis post-ET y la mielofibrosis post-PV. En algunas realizaciones, la mielofibrosis es mielofibrosis primaria. En algunas realizaciones, la mielofibrosis es mielofibrosis secundaria.

[0226] En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer sólido, por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer de próstata o cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el cáncer de vejiga (como el cáncer de vejiga invasivo no muscular, el cáncer de vejiga invasivo muscular y el cáncer de vejiga metastásico y urotelial), el cáncer de próstata y el carcinoma de células renales. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de vejiga.

[0228] En el tratamiento médico de cualquier sujeto determinado mediante el uso de la pluralidad de partículas, la composición farmacéutica o la unidad farmacéutica de dosificación proporcionada en la presente, el nivel y la frecuencia de dosificación serán generalmente determinados por el médico tratante, teniendo debidamente en cuenta factores como el sexo, la edad, el peso corporal y la salud relativa del sujeto tratado, la vía y forma de administración seleccionadas, el uso adicional de otros medicamentos, por ejemplo, en una terapia combinada.

[0229] En general, una dosificación diaria que oscila entre un mínimo de 0,001 mg/kg de peso corporal, o 0,002 mg/kg de peso corporal o 0,005 mg/kg de peso corporal o 0,01 mg/kg de peso corporal, hasta un máximo de 0,2 mg/kg de peso corporal, o 0,1 mg/kg de peso corporal, o 0,05 mg/kg de peso corporal, o 0,02 mg/kg de peso corporal está contemplado.

[0231] En algunas realizaciones, las partículas de tasquinimod se administran en una cantidad de 0,1 a 4 mg/día, o de 0,2 a 2 mg/día, de 0,4 a 1,8 mg/día, de 0,5 a 1,5 mg/día, o de 0,6 a 1,2 mg/día, por ejemplo, 1 mg/día.

[0233] En algunas realizaciones, la dosificación se puede ajustar gradualmente para alcanzar resultados óptimos, lo que se denomina titulación de dosificación. Por ejemplo, la titulación de dosificación puede comprender comenzar con una dosificación diaria bajo de, por ejemplo, 0,25 mg y mantener este nivel de dosis durante un período de 1 o 2 semanas. En caso de que no se encuentren efectos secundarios significativos que puedan contraindicar el aumento de la dosis, el nivel puede entonces aumentarse, por ejemplo, a 0,5 mg/día durante 1 o 2 semanas, después de lo cual se puede contemplar otro aumento, para alcanzar una dosificación diaria de 1 mg, y así sucesivamente. En tal método, si se producen efectos secundarios significativos después de un aumento incremental de dosificación, la dosificación puede reducirse nuevamente a un nivel anterior. Los efectos secundarios que pueden ocurrir incluyen aquellos que generalmente se pueden encontrar en este tipo de tratamiento, por ejemplo, problemas gastrointestinales, cansancio y síndrome similar a la gripe, que se considera que están relacionados con dosificación.

[0235] Tasquinimod se administra preferiblemente diariamente, por ejemplo, 1-3 veces al día, o 1-2 veces al día, como una vez al día. Sin embargo, en algunas realizaciones, el fármaco se administra de forma menos frecuente, por ejemplo, cada dos días, una vez a la semana, etc.

[0237] Debe tenerse en cuenta que, si se administra una sal farmacéuticamente aceptable de tasquinimod, una dosificación equivalente sería uno que resultaría en la dosificación indicada de tasquinimod en forma no salina (es decir, como una base libre).

[0239] La invención se ilustrará más detalladamente en los siguientes Ejemplos no limitantes.

[0241] Ejemplos

[0243] En los Ejemplos, la distribución del tamaño de partícula de tasquinimod se determinó utilizando difracción de luz láser en un instrumento Malvern Mastersizer para determinar los valores D(v,0,5) y D(v,0,9) para tasquinimod micronizado.

[0245] Las condiciones de análisis se muestran en la Tabla 1.

[0247] Tabla 1. Condiciones de análisis

[0249]

[0252] El material de relleno utilizado en los Ejemplos fue almidón pregelatinizado, a saber, Starch 1500® o Lycatab C®, y el lubricante fue aceite vegetal hidrogenado, a saber, Sterotex® y Lubritab®.

[0253] Ejemplo 1

[0254] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 2,3 |jm y D(v,0,9) de 6,9 |jm

[0255] El polvo de Tasquinimod (80 g) se micronizó con un molino de chorro de energía fluida utilizando nitrógeno como gas de procesamiento. La velocidad de avance del material no micronizado se controló a 6 kg/h mediante el uso de un alimentador de tornillo con pérdida de peso, y la presión Venturi se estableció en 69-103 kPa (10-15 psi). La presión del molino se fijó por debajo de 276 kPa (40 psi) y se ajustó en función del resultado del análisis de control en proceso para obtener los parámetros de distribución del tamaño de partícula deseados (D(v,0,5) y D(v,0,9)).

[0256] Ejemplo 2

[0257] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 4,9 jm y D(v,0,9) de 14,0 jm

[0258] Las partículas de Tasquinimod se prepararon como se describe en el EJEMPLO 1.

[0259] Ejemplo 3

[0260] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 6,4 jm y D(v,0,9) de 16,9 jm

[0261] Las partículas de Tasquinimod se prepararon como se describe en el EJEMPLO 1.

[0262] Ejemplo 4

[0263] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 2,3 jm , D(v,0,9) de 6,9 jm )

[0264] Se preparó una cápsula para administración oral que contenía partículas de tasquinimod del Ejemplo 1 en mezcla con material de relleno y lubricante de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod (0,5 g) se mezclaron primero con material de relleno (73 g), después de lo cual se mezcló lubricante (1,5 g). La mezcla obtenida se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. En total, se obtuvieron 500 cápsulas, cada una conteniendo 150 mg de mezcla, correspondientes a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod.

[0265] Ejemplo 5

[0266] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 4,9 jm , D(v,0,9) de 14,0 jm )

[0267] Usando las partículas de tasquinimod del ejemplo 2, se repitió el procedimiento del Ejemplo 4, para obtener 500 cápsulas, cada una con una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod.

[0268] Ejemplo 6

[0269] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 6,4 jm , D(v,0,9) de 16,9 jm )

[0270] Usando las partículas de tasquinimod del ejemplo 3, se repitió el procedimiento del Ejemplo 4, para obtener 500 cápsulas, cada una con una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod.

[0271] Ejemplo comparativo 1

[0272] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 15,9 jm , D(v,0,9) de 38,1 jm )

[0273] Se preparó una cápsula que contenía partículas de tasquinimod micronizadas con D(v,0,5) de 15,9 jm y D(v,0,9) de 38,1 jm , en mezcla con material de relleno y lubricante, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod.

[0274] Ejemplo comparativo 2

[0275] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 22,4 jm , D(v,0,9) de 63,8 jm )

[0276] Se preparó una cápsula que contenía partículas de tasquinimod micronizadas con D(v,0,5) de 22,4 jm y D(v,0,9) de 63,8 jm , en mezcla con material de relleno y lubricante, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod.

[0277] Ejemplo comparativo 3

[0278] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 39,9 jm , D(v,0,9) de 121,1 jm )

[0279] Una cápsula que contenía partículas de tasquinimod sin micronizar, con D(v,0,5) de 39,9 jm y D(v,0,9) de 121,0 jm , en mezcla con material de relleno y lubricante, fue preparada siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod. Perfil de disolución

[0280] La tasa de disolución de los Ejemplos 4-6 y de los Ejemplos Comparativos 1-3, respectivamente, se estudió utilizando un Ph. Europea / Aparato de disolución USP 1 (cesta de Tipo I) con volumen de 500 mL de medio de disolución con temperatura de baño de 37 °C y velocidad de agitación de 100 rpm, y con prueba de muestra de cromatografía líquida (LC, por sus sigls en inglés).

[0281] El medio de disolución fue amortiguador de fosfatos 0,05 M, pH 6,8, seleccionado para asegurar que al menos el 85 % de tasquinimod se disolvería al final de la prueba, siendo tasquinimod un ácido débil con un pKa de 6,5 y con una solubilidad que aumenta con el pH. Los perfiles de disolución obtenidos se muestran en la Figura 1. Se observa que incluso a un D(v,0,5) de solo 15,9 |jm, las partículas de tasquinimod tienen una tasa de disolución sorprendentemente baja.

[0282] Para mayor investigación, los perfiles de disolución obtenidos se compararon estadísticamente utilizando las pruebasf1/f2(enfoque independiente del modelo usando un factor de similitud) con el Ejemplo 5 seleccionado como referencia, cf Tabla 2.

[0283] T l 2. m r i n í i rfil i l i n m i m n

[0285]

[0287] En la comparación de perfiles de disolución utilizando valores f1/f2, los valores de f1 hasta 15 (0-15) y los valores de f2 mayores que 50 (50-100) se consideran indicativos de similitud o equivalencia de dos perfiles de disolución. Las pruebas de comparación estadística f1/f 2 mostraron que las cápsulas de los Ejemplos 4 y 6, que contenían partículas de tasquinimod con D(v,0,5) de 2,3 jm y 6,4 jm , respectivamente, tenían perfiles de disolución similares a los del Ejemplo 5, mientras que los Ejemplos Comparativos 1-3, el contenido de partículas de tasquinimod que tenían D(v,0,5) que oscilaban entre 15,9 y 39,9 jm tenía perfiles de disolución correspondientes a una velocidad de disolución significativamente más lenta que la del Ejemplo 5.

[0288] Ejemplo 7

[0289] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 7,5 jm y D(v,0,9) de 24,7 jm

[0290] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 4,5 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0291] Ejemplo 8

[0292] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 4,3 jm y D(v,0,9) de 18,3 jm

[0293] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 0,9 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0294] Ejemplo 9

[0295] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 3,4 jm y D(v,0,9) de 11,5 jm

[0296] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 4,5 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0297] La distribución del tamaño de partícula se midió para las partículas de los ejemplos 7 a 9. Los resultados se muestran en las Figura 2.

[0298] Ejemplo 10

[0299] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 8,5 jm y D(v,0,9) de 21,7 jm

[0300] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 2,8 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0301] Ejemplo 11

[0302] Cápsula oral que contiene 0,25 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 7,5 |jm, D(v,0,9) de 24,7 |jm)

[0303] Una cápsula para administración oral que contiene partículas de tasquinimod del Ejemplo 7 en mezcla con material de relleno y lubricante fue fabricada a escala industrial de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod (0,17

[0304] % en peso total de mezcla) se mezclaron primero con material de relleno (97,83 % en peso total de mezcla), después de lo cual se mezcló lubricante (2,00 % en peso total de mezcla). La mezcla obtenida (180 kg) se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 0,25 mg de tasquinimod, resultando en un tamaño máximo de lote de 1.200.000 cápsulas.

[0305] Ejemplo 12

[0306] Cápsula oral que contiene 0,5 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 4,3 jm , D(v,0,9) de 18,3 jm )

[0307] Una cápsula para administración oral que contiene partículas de tasquinimod del Ejemplo 8 en mezcla con material de relleno y lubricante fue fabricada a escala industrial de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod (0,33

[0308] % en peso total de mezcla) se mezclaron primero con material de relleno (97,67 % en peso total de mezcla), después de lo cual se mezcló lubricante (2,00 % en peso total de mezcla). La mezcla obtenida (180 kg) se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 0,5 mg de tasquinimod, resultando en un tamaño máximo de lote de 1.200.000 cápsulas.

[0309] Ejemplo 13

[0310] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 3,4 jm , D(v,0,9) de 11,5 jm )

[0311] Una cápsula para administración oral que contiene partículas de tasquinimod del Ejemplo 9 en mezcla con material de relleno y lubricante se fabricó a escala industrial de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod (0,67

[0312] % en peso total de mezcla) se mezclaron primero con material de relleno (97,33 % en peso total de mezcla), después de lo cual se mezcló lubricante (2,00 % en peso total de mezcla). La mezcla obtenida (180 kg) se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod, resultando en un tamaño máximo de lote de 1.200.000 cápsulas.

[0313] Ejemplo 14

[0314] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 8,5 jm , D(v,0,9) de 21,7 jm )

[0315] Una cápsula para administración oral que contiene partículas de tasquinimod del Ejemplo 10 en mezcla con material de relleno y lubricante se fabricó a escala industrial de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod

[0316] (0,67 % en peso total de mezcla) se mezclaron primero con material de relleno (97,33 % en peso total de mezcla), después de lo cual se mezcló lubricante (2,00 % en peso total de mezcla). La mezcla obtenida (180 kg) se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 1,0 mg de tasquinimod, resultando en un tamaño máximo de lote de 1.200.000 cápsulas. Las tasas de disolución de las cápsulas de los ejemplos 13 y 14 se midieron en un ensayo como se describió anteriormente en la presente. Los resultados se muestran en las Figura 3.

[0317] Ejemplo 15

[0318] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 4,8 jm y D(v,09) de 16,0 jm

[0319] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 0,9 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0320] Ejemplo 16

[0321] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 5,2 jm y D(v,0,9) de 16,0 jm

[0322] Las partículas de Tasquinimod (cantidad total 2,0 kg) se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

[0323] Ejemplo 17

[0324] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 4,8 |jm, D(v,0,9) de 16 |jm)

[0325] Usando las partículas de tasquinimod del ejemplo 15, se repitió el procedimiento del Ejemplo 13, para obtener 200 000 cápsulas, cada cápsula conteniendo 1,0 mg de tasquinimod.

[0326] Ejemplos 18-20

[0327] Cápsula oral que contiene 1,0 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 5,2 jm , D(v,0,9) de 16 jm )

[0328] Utilizando las partículas de tasquinimod de los Ejemplos 16, se repitió el procedimiento del Ejemplo 13, para obtener 3 lotes de 200000 cápsulas, cada cápsula conteniendo 1,0 mg de tasquinimod.

[0329] Las tasas de disolución de las cápsulas de los Ejemplos 17-20 se midieron en un ensayo como se describió anteriormente en la presente. Los resultados se muestran en las Figura 4.

[0330] Como se ilustra en la Figura 4, los perfiles de disolución de los diferentes lotes de cápsulas son muy similares para cápsulas que contienen partículas de tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 4,8 jm (Ejemplo 17) y 5,2 jm (Ejemplos 18-20), respectivamente, y los perfiles de disolución corresponden a una formulación de liberación inmediata.Ejemplo 21

[0331] Partículas de Tasquinimod que tienen D(v,0,5) de 6,0 jm y D(v,0,9) de 16 jm

[0332] El polvo de Tasquinimod (300 g) fue micronizado con un Alpine® Spiral Jet Mill 50 AS (de Hosokawa Alpine AG, Alemania) utilizando nitrógeno como gas de procesamiento. La velocidad de alimentación del material no micronizado se controló a 10 g/min mediante el uso de un alimentador vibratorio, y la presión del inyector se fijó en 180 a 500 kPa (1,8 a 5 bar). La presión del molino se fijó en 50 a 100 kPa (0,5 a 1 bar) para obtener los parámetros de distribución de tamaño de partícula deseados (D(v,0,5) y D(v,0,9)).

[0333] Ejemplo 22

[0334] Cápsula oral que contiene 0,25 mg de tasquinimod (D(v,0,5) de 6,0 jm , D(v,0,9) de 16 jm )

[0335] Una cápsula para administración oral, que contiene partículas de tasquinimod del Ejemplo 21 en mezcla con material de relleno y lubricante, se fabricó a escala industrial de la siguiente manera: Las partículas de Tasquinimod (0,17 % en peso total de mezcla) se mezclaron primero con material de relleno (97,83 % en peso total de mezcla), después de lo cual se mezcló lubricante (2,00 % en peso total de mezcla). La mezcla obtenida (7,5 kg) se llenó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4. Cada cápsula contenía 150 mg de mezcla, correspondiente a una concentración de dosis de 0,25 mg de tasquinimod, resultando en un tamaño máximo de lote de 50.000 cápsulas. Las tasas de disolución de las cápsulas del Ejemplo 22 se midieron en un ensayo como se describió anteriormente en la presente. Los perfiles de disolución obtenidos fueron similares a los de los Ejemplos 17-20 y correspondieron a una formulación de liberación inmediata.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Una pluralidad de partículas que comprende tasquinimod en forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, dichas partículas tienen un D(v,0,9) de como máximo 25 |jm y un D(v,0,5) de como máximo 10 jm .

2. La pluralidad de partículas de la reivindicación 1, en donde dichas partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 2 jm a 9 jm.

3. La pluralidad de partículas de la reivindicación 1 o 2, en donde dichas partículas tienen un D(v,0,5) en el intervalo de 3 a 7 jm .

4. La pluralidad de partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usarse en terapia.

5. Una composición farmacéutica que comprende la pluralidad de partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más excipientes farmacéuticos aceptables.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende dicha pluralidad de partículas en una cantidad de 0,1 a 10 % en peso de la composición.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 o 6, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un material de relleno y un lubricante.

8. Una unidad farmacéutica de dosificación que comprende la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.

9. La unidad farmacéutica de dosificación de la reivindicación 8, que contiene la pluralidad de partículas en una cantidad en el intervalo de 0,1 mg a 2 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,2 mg a 1 mg

10. La unidad farmacéutica de dosificación de la reivindicación 8 o 9, para administración oral.

11. La unidad farmacéutica de dosificación de la reivindicación 10, la cual es una cápsula o comprimido.

12. La unidad farmacéutica de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, la cual es una unidad farmacéutica de dosificación de liberación inmediata.

13. La pluralidad de partículas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o la unidad farmacéutica de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, para usarse en el tratamiento del cáncer.

14. La pluralidad de partículas, composición farmacéutica, o unidad farmacéutica de dosificación, para usarse de la reivindicación 13, en donde el cáncer es un cáncer hematológico, o un cáncer sólido.

15. La pluralidad de partículas, composición farmacéutica, o unidad farmacéutica de dosificación, para usarse de la reivindicación 14, en donde el cáncer hematológico se selecciona de mieloma múltiple, linfoma, síndrome mielodisplásico, neoplasia mieloproliferativa, y leucemia, y/o el cáncer sólido se selecciona entre cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer de ovario, tumores neuroendocrinos (NET) y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET).