ES3049841A2 - Derivados de histona desacetilasa para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

Derivados de historia desacetilasa de fórmula I-V, en donde el significado de los diversos sustituyentes es como se divulga en la descripción. Estos compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer. {IMAGEN}

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Derivados de h istona desacetilasa para el tratam iento del cáncer

[0005] La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de histona desacetilasa, así como a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso terapéutico, en particular a su uso para el tratamiento del cáncer.

[0007] ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

[0009] Las histona desacetilasas (HDAC) son enzimas que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en histonas y otros sustratos no histónicos, y desencadenan la transcripción de la cromatina transcripcionalmente silenciosa. Se han identificado dieciocho HDAC, que se dividen en cuatro grupos según su secuencia filogenética y función: clase I (HDAC 1, 2, 3 y 8), clase IIa (HDAC 4, 5, 7 y 9), clase IIb (HDAC 6 y 10) y clase IV (HDAC11). Dado que la modificación epigenética se considera una nueva frontera prometedora para el estudio y tratamiento de la EA (Hwang, J. Y.et al. Nat. Rev. Neurosa.2017,18,347), el interés en regular la acetilación de histonas mediante HDAC está en aumento. El papel emergente de HDAC como diana en la EA también se ve respaldado por la evidencia del papel de la acetilación de histonas en el rescate del deterioro del aprendizaje y la memoria. Entre todas las HDAC, en particular, cabe destacar que la actividad elevada de HDAC6 aumenta la fosforilación de tau, lo que interfiere con su propensión a agregarse, y que el inhibidor selectivo de HDAC6, tubacina, atenúa la fosforilación de tau. Fanet al.demostraron que la inhibición de HDAC6 mejora la fosforilación de tau y los déficits cognitivos en un modelo de EA (Zhang, L.et al. Enzyme Inhib. Med. Chem.2018,33,714).

[0011] Las funciones biológicas de las HDAC tienen un impacto extraordinario en enfermedades como el cáncer (Ellis, L.; Pili, R.Parmaceuticals2010, 3, 2441; Stimson, L.et al. Ann. Oncology2009,20,1293), trastornos del sistema nervioso central (véase Kazantsev, A. G.; Thomson, L. N.Nat. Rev. Drug Discov.2008, 7, 854), la inflamación e inmunidad (cf. Shakespear, M. R.et al. Trends lmmunol.2011, 32, 335) y la latencia del VIH-1 (véase Archin, N. M.et al. Nature2012,487,482). En este contexto, los inhibidores de HDAC (HDACi) han emergido como fármacos muy relevantes y prometedores para el tratamiento del cáncer (véase Johnstone, R. W.Nat. Rev. Drug.

[0012] Discov.2002, 1, 287; Dokmanovic, M.et al. Mol. Cáncer Res.2007, 5, 981; Ropero, S.; Esteller, M.Mol. Oncology2007,1,19). Aunque muchos de los mecanismos reales de la actividad antineoplásica de los HDACi no se comprenden por completo, existe evidencia de que estos compuestos alteran la maquinaria biológica que afecta las características distintivas del cáncer, como la apoptosis (HDAC 1 y 2), la diferenciación (HDAC 3, 4, 5 y 8), la angiogénesis (HDAC 4, 6, 7 y 10), la migración (HDAC 6), la resistencia a la quimioterapia (HDAC 1) y la proliferación (HDAC 1, 2, 3 y 8) (véase Witt, O.et al. Cancer Lett.2009,277,8).

[0014] El vorinostat (ácido suberoilanilida hidroxámico, SAHA) fue el primer HDACi aprobado en 2006 por la FDA estadounidense para el tratamiento del linfoma cutáneo de linfocitos T (LCCT) véanse Marks, P. A.Oncogene2007,26,1351; Marks, P. A.; Breslow, R.Nat. Biotechnol.2007,25,2084). En 2009, el disulfuro FK228 obtuvo la aprobación de la misma agencia estadounidense (véanse Grant, C.et al. Expert Rev. Anticancer Ther.

[0015] 2010,10,997; Bertino, E. M.et al. Expert Opin. lnvestig. Drugs2011,20,1151). Actualmente, se han preparado numerosos HDACi, algunos de los cuales se encuentran en desarrollo clínico (véanse Miller, T. A.et al. J. Med. Chem.2003,46,5097; Paris, M.et al. J. Med. Chem.2008,51,1505).

[0017] Belinostat es el primero de cuatro inhibidores de HDAC aprobados por la FDA para el tratamiento del linfoma periférico de linfocitos T recidivante/refractario (Poole, R.M. Drugs 2014,74,1543). Además, se ha encontrado que los inhibidores de HDAC (incluido belinostat) aumentan la respuesta a la inmunoterapia con PD-1 en el adenocarcinoma de pulmón (Zheng, H.et al. Clin. Cancer Res.2016, 22, 4119) y el melanoma (Woods, D.M.et al. Cancer Immunol. Res.2015, 3, 1375), como agentes independientes o junto con enfoques inmunoterápicos (Banik, D.et al. Int. J. Mol. Sci.

[0018] 2019,20,2241). Sin embargo, el belinostat y otros inhibidores de HDAC tienen resultados terapéuticos muy limitados para el tratamiento de cánceres no hematológicos en ensayos clínicos completados (Mottamal, M.et al. Molecules2015,20,3898).

[0020] La tubastatina A es un inhibidor de HDAC6 muy selectivo capaz de suprimir la degeneración de neuronas cultivadas de la corteza cerebral en condiciones de estrés oxidativo (Butler, K.V.et al. J. Am. Chem. Soc.2010,132,10842).

[0022] Se han descrito en la bibliografía varios derivados heterocíclicos nuevos como potentes inhibidores de HDAC para el tratamiento del cáncer [(a) J. Liet al.Histone deacetylase inhibitor as well as preparation method and application thereof, documento CN109702015; (b) Karella, S.; Raghavan, S. Studies towards the Synthesis of (+)-Lochnerine,ChemistrySelect2019, 4, 4203-4205; (c) Taka, N.et al.Aminopyrazole derivative, documento EP2471786; (d) Mahboobi, S.et al.Bis(1H-2-indolyl)methanones as a Novel Class of Inhibitors of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase,J. Med. Chem.2002,45,1002-1018; (e) Mahboobi, S.et al.Novel Bis(1H-indol-2-yl)methanones as Potent Inhibitors of FLT3 and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase.J. Med. Chem.2006,49,3101-3115; (f) Lai, M.-J.et al.Synthesis and Biological Evaluation of 1-Arylsulfonyl-5-(Nhydroxyacrylamide) indoles as Potent Histone Deacetylase Inhibitors with Antitumor Activityin Vivo, J. Med. Chem.

[0023] 2012, 55, 3777-3791; (g) Jiang, Y.et al.Potent Hydrazide-Based HDAC Inhibitors with a Superior Pharmacokinetic Profile for Efficient Treatment of Acute Myeloid LeukemiaIn Vivo, J. Med. Chem.2022, 65, 285-302; (h) Faull, A.et al.Indole derivatives and their use as MCP-1 antagonists. Documento WO200046196; (i) Neitzel, M.et al.N-Cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase. Documento WO2005113542; (j) Nirogi, R.et al.Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands. Documento WO2010132257; (k) Chou, C.-J. J.et al.Histone deacetylase inhibitors and uses thereof. Documento WO2018071740; (l) Liao, D. Compounds and methos for degrading RCOR1, LSD1, HDAC1 and HDAC2 in the corest. Documento WO2023278977].

[0025] Considerando lo anterior, sería deseable contar con nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer que presenten una mayor eficacia y no presenten efectos secundarios.

[0027] SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0029] Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

[0032]

[0033] I

[0034] o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

[0035] R1 representa H, -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cyi(alquilo C2-4);

[0036] Cyi representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R5;

[0037] R2 representa H, Me, CH2CECH, CH2CH=C=CH2o CH2CH=CH2;

[0038] R3 representa OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR6R7 u orfo-NH2(CaH4)NH;

[0039] R4 representa H, alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, -OH, -NO2, halógeno, CN, CO2Et o SO2Ph, en donde R4 se encuentra en cualquier posición disponible C2', C3', C4', C5', C6';

[0040] R5 representa H o -alquilo C1-6;

[0041] R6 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente H o -alquinilo C1-4;

[0042] R7 representa H, -OH o -alquilo C1-6;

[0043] x representa 1, 2, 3 y/o 4;

[0044] n representa 2, 3, 4, 5 o 6; y

[0045] m representa 0, 1 o 2.

[0047] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde R1 es CH3, -CH2C6H5-CH2, N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi.

[0049] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde R3 es NHOH u o/fo-NH2(C6H4)NH.

[0051] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde cada R6 y/o R7 es independientemente H.

[0052] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde:

[0053] R1 es CH3o -CH2C6H5-CH2; y

[0054] R3 es NHOH u o/?o-NH2(C6H4)NH.

[0056] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde:

[0057] R1 es un N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi; y

[0058] R3 es NHOH u o/fo-NH2(C6H4)NH.

[0060] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que es N1-hidroxi-N8-((1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-il)metil)-N8-(prop-2-in-1-il)octanodiamida (DDI199).

[0062] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula II:

[0065]

[0067] o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

[0068] R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cy1(alquilo C2-4);

[0069] Cy1representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R3;

[0070] R2 representa un grupo -OH, -O-alquilo C1-4, -NHOH, -NHNR4R5 u o/fo-NH2(C6H4)NH instalado en el grupo a,p-insaturado situado en cualquier posición disponible C2', C3' o C4' de la molécula;

[0071] R3 representa H o -alquinilo C1-4;

[0072] R4 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente R4 representa H o -alquilo C1-6; y R5 representa independientemente H o -alquilo C1-6.

[0074] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, en donde R1 es CH3, -CH2C6H5-CH2, N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi.

[0076] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, en donde R2 es NHOH u orfo-NH2(C6H4)NH, en donde R2 está instalado en el grupo a,p-insaturado situado en la posición C3' de la molécula.

[0077] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, en donde:

[0078] R1es CH3o -CH2C6H5-CH2; y

[0079] R2 es NHOH u o/fo-NH2(C6H4)NH, en donde R2 está instalado en el grupo a,p-insaturado situado en la posición C3' de la molécula.

[0081] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, en donde:

[0082] R1 es W-piperidinapropoxi o W-(propargil)piperazinapropoxi; y

[0083] R2 es NHOH u o/fo-NH2(C6H4)NH, en donde R2 está instalado en el grupo a,p-insaturado situado en la posición C3' de la molécula.

[0085] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, seleccionado de:

[0086] 1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-metoxi-1H-indol (MTP21);

[0087] 5-(Benciloxi)-1-((3-bromofenil)sulfonil)-1H-indol (MTP12);

[0088] 1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol (MTP30);

[0089] 1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol (MTP43);

[0090] (E)-3-(3-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP25);

[0091] (E)-3-(3-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP13);

[0092] (E)-3-(3-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP41);

[0093] (E)-3-(4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (SMD2);

[0094] (E)-3-(4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (APP13);

[0095] Ácido (E)-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP37);

[0096] Ácido (E)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP153);

[0097] Ácido (E)-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP146);

[0098] Ácido (E)-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (SMD3);

[0099] Ácido (E)-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (APP15); (E)-W-hidroxi-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP142);

[0100] (E)-3-(3-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)-W-hidroxiacrilamida (MTP156); (E)-W-hidroxi-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP150);

[0101] (E)-W-hidroxi-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (SMD17);

[0102] (E)-W-hidroxi-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (APP19);

[0103] (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP143); (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP157);

[0104] (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP167);

[0105] (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (SMD10); y (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (APP17).

[0107] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula NI:

[0110]

[0112] o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

[0113] R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cy1(alquilo C2-4);

[0114] Cy1representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R3;

[0115] R2 representa un grupo -OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR4R5 u o/fo-NH2(C6H4)NH instalado en el grupo carboxilato situado en cualquier posición disponible C2', C3' o C4' de la molécula;

[0116] R3 representa H o -alquinilo C1-4;

[0117] R4 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente R4 representa H o -alquilo C1-6; y R5 representa H o -alquilo C1-6.

[0118] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, en donde R1es CH3, -CH2C6H5-CH2, N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi.

[0120] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, en donde R2 es NHOH o NHNH2, en donde R2 está instalado en el grupo carboxilato situado en la posición C4' de la molécula.

[0122] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, en donde:

[0123] R1es CH3o -CH2C6H5-CH2; y

[0124] R2 es NHOH o NHNH2, en donde R2 está instalado en el grupo carboxilato situado en la posición C4' de la molécula.

[0126] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, en donde:

[0127] R1 es un N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi; y

[0128] R2 es NHOH o NHNH2, en donde R2 está instalado en el grupo carboxilato situado en la posición C4' de la molécula.

[0130] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula III, seleccionado de: 4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP84);

[0131] 4-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP87);

[0132] 4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP93);

[0133] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP95);

[0134] 4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP86);

[0135] 4-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP90);

[0136] 4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP96);

[0137] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP99);

[0138] 4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)-N'-propilbenzohidrazida (FRB24);

[0139] 4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-N'-propilbenzohidrazida (FRB44); 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-N'-propilbenzohidrazida (FRB56);

[0140] 4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)-W,W-dipropilbenzohidrazida (FRB21);

[0141] W-hidroxi-4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP89);

[0142] 4- ((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-hidroxibenzamida (MTP98);

[0143] W-Hidroxi-4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP100); W-Hidroxi-4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il) sulfonil)benzamida (MTP109);

[0144] Ácido 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP105);

[0145] Ácido 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP148);

[0146] Ácido 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP162);

[0147] Ácido 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP194);

[0148] Ácido 3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (APP35);

[0149] Ácido 3-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (APP37);

[0150] W-(2-Aminofenil)-4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP155);

[0151] W-(2-Aminofenil)-4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP165); y

[0152] W-(2-Aminofenil)-4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP185).

[0153] 8.- El compuesto de fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado de: 5- (Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP127);

[0154] 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP132); 5-(Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP128);

[0155] 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP133); 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP137);

[0156] Ácido 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP136);

[0157] Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP186); Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP191);

[0158] 5-(Benciloxi)-W-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP172);

[0159] W-(2-Aminofenil)-5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP140); W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP209); y

[0160] W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H indolo-2-carboxamida (MTP192).

[0162] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:

[0165]

[0167] o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

[0168] R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cy1(alquilo C2-4);

[0169] Cy1representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; Cy1, en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R4;

[0170] R2 representa un grupo OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR5R6 u o/fo-NH2(CaH4)NH instalado en el grupo carboxílico situado en la posición C2' de la molécula;

[0171] cada R3 representa independientemente H; halógeno, Me, -C3H7, -OMe o -CF3; o dos grupos R3 forman un anillo benceno condensado dando como resultado un grupo 1-naftilo o 2-naftilo;

[0172] x representa 1, 2, 3 y/o 4;

[0173] R4 representa H o -alquinilo C1-4;

[0174] R5 representa H o -alquinilo C1-4; y

[0175] R6 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente, R6 representa independientemente H o -alquilo C1-6.

[0177] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, en donde R1 es CH2C6H5, N-piperidinapropoxi o N-(propargil)piperazinapropoxi

[0179] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, en donde R2 es NHOH, NHNH2y o/fo-NH2(C6H4)NH.

[0181] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, en donde cada R5 y/o R6 es independientemente H.

[0183] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, en donde:

[0184] R1 es CH2C6H5;

[0185] R2 es NHOH, NHNH2y orfo-NH2(C6H4)NH; y

[0186] cada R5 y/o R6 es independientemente H.

[0188] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, en donde:

[0189] R1 es un W-piperidinapropoxi o W-(propargil)piperazinapropoxi; y

[0190] R2 es NHOH; y

[0191] cada R5 y/o R6 es independientemente H.

[0193] En otra realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente, seleccionado de:

[0194] 5-(Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP127);

[0195] 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP132); 5-(Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP128);

[0196] 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP133); 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP137);

[0197] Ácido 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP136);

[0198] Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP186); Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP191);

[0199] 5-(Benciloxi)-W-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP172);

[0200] W-(2-Aminofenil)-5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP140); W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP209); y

[0201] W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP192).

[0203] En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II o III como se ha definido anteriormente, seleccionado de:

[0204] W1-Hidroxi-W8-((1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-il)metil)-W8-(prop-2-in-1-il)octanodiamida (DDI199);

[0205] (E)-W-hidroxi-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP150);

[0206] 4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-propilbenzohidrazida (FRB44); y

[0207] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-propilbenzohidrazida (FRB56).

[0209] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula V:

[0212]

[0214] o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

[0215] R1 representa 5-hidroxi-1H-indol-2-ilo, 5-metoxi-1H-indol-2-ilo, 5-benciloxi-1H-indol-2-ilo, 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-ilo, 5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-ilo; C6H5,2'-BrC6H4,3'-BrC6H4,4'-BrC6H4;2'-ClC6H4,3'-ClC6H4, 4'-ClC6H4; 2'-FC6H4, 3'- FC6H4, 4'-FC6H4; 2'-IC6H4, 3'-IC6H4, 4'-IC6H4; 2'-MeC6H4, 3'-MeC6H4, 4'-MeC6H4; 2'-C2H5C6H4, 3'-C2H5C6H4, 4'-C2H5C6H4;2-C3H7C6H4, 3'-C3^C6H4, 4'-C3H<t>C6H4; 2'-OMeC6H4, 3'-OMeC6H4, 4'-OMeC6H4; 2'-OHC6H4, 3'-OHC6H4, 4'-OHC6H4;2',5'-di-FC6H3,3',5'-di-FC6H3;2'-CF3C6H4,3'-CF3C6H4,4'-CF3C6H4;1-naftilo,2-naftilo; furano, pirrol, tiofeno; piridina, pirimidina, pirazina, C6H5NHCO(CH2)n, 2'-BrC6H4NHCO(CH2)n, 3'-BrC6H4NHCO(CH2)n, 4'-BrC6H4 NHCO(CH2)n; 2'-ClC6H4NHCO(CH2)n, 3'-ClC6H4NHCO(CH2)n, 4'-ClC6H4NHCO(CH2)n; 2'-FC6H4NHCO(CH2)n, 3'-FC6H4NHCO(CH2)n, 4'-FC6H4NHCO(CH2)n; 2'-IC6H4NHCO(CH2)n, 3'-IC6H4NHCO(CH2)n, 4'-IC6H4NHCO(CH2)n; 2'-MeC6H4NHCO(CH2)n, 3'-MeC6H4NHCO(CH2)n, 4'-MeC6H4NHCO(CH2)n; 2'-C2H5C6H4NHCO(CH2)n, 3'-C2H5C6H4NHCO(CH2)n, 4'-C2H5C6H4NHCO(CH2)n; 2'-C3HrC6H4NHCO(CH2)n, 3'-C3HrC6H4NHCO(CH2)n, 4'-C3HrC6H4NHCO(CH2)n; 2'-OMeC6H4NHCO(CH2)n, 3'-OMeC6H4NHCO(CH2)n, 4'-OMeC6H4NHCO(CH2)n; 2'-OHC6H4NHCO(CH2)n, 3'-OHC6H4NHCO(CH2)n, 4'-OHC6H4NHCO(CH2)n; 2',5'-di-FC6H3NHCO(CH2)n, 3',5'-di-FC6H3NHCO(CH2)n; 2'-CF3C6H4NHCO(CH2)n, 3'-CF3C6H4NHCO(CH2)n, 4'-CF3C6H4 NHCO(CH2)n; 1-naftil-HCO(CH2)n, 2-naftil-NHCO(CH2)n; furan-NHCO(CH2)n, pirrol-NHCO(CH2)n, tiofen-NHCO(CH2)n; piridin NHCO(CH2)n, pirimidin-NHCO(CH2)n o pirazin-NHCO(CH2)n; y

[0216] n representa 2, 3, 4, 5, 6.

[0218] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula V seleccionado de: 5-(Benciloxi)-W-(prop-2-in-1-il)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP229); y

[0219] 8-Oxo-W-fenil-8-(2-(prop-2-in-1-il)hidrazin-il)octanamida (MTP234).

[0221] Algunos compuestos de la invención pueden estar en forma de sales. No hay limitación sobre el tipo de sal que se puede usar, siempre que sean farmacéuticamente aceptables cuando se usen con fines terapéuticos. La expresión sal farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas sales que son, de acuerdo con el criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica.

[0223] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0225] Las sales de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V se pueden obtener durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V con una cantidad suficiente del ácido o base deseado para dar la sal de manera convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V se pueden convertir en otras sales de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V mediante intercambio iónico usando resinas de intercambio iónico.

[0227] Los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V y sus sales pueden diferir en algunas propiedades físicas, pero son equivalentes para los fines de la presente invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V se incluyen dentro del alcance de la invención.

[0229] Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como solvatos. Como se usa en el presente documento, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V o una sal del mismo) y un disolvente. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sales de los mismos), incluyendo hidratos, se incluyen dentro del alcance de la invención.

[0231] Los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V pueden existir en diferentes formas físicas, es decir, formas amorfas y cristalinas. Además, los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas propiedades físicas bien conocidas en la técnica, tal como el patrón de difracción de rayos X, el punto de fusión o la solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V, incluyendo todas las formas polimórficas ("polimorfos") de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la invención.

[0233] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable, polimorfo, sal o hidrato de cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula I que se incluyen dentro de la presente invención.

[0235] Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o a una sal farmacéutica del mismo, para su uso en terapia.

[0237] Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o a una sal farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, preferentemente para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de glioblastoma, de páncreas, colorrectal, de pulmón, piel, gástrico, de mama, hígado, próstata, cabeza y cuello, y más preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0239] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso como medicamento.

[0240] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer, preferentemente para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de glioblastoma, de páncreas, colorrectal, de pulmón, piel, gástrico, de mama, hígado, próstata, cabeza y cuello, y más preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0242] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad en un sujeto que lo necesite, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0244] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer, preferentemente para tratar el glioblastoma, en un sujeto que lo necesite, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0246] Por otro lado, cabe destacar que cualquiera de los compuestos mencionados como ejemplos a lo largo de la presente invención se puede usar por separado o en combinación, en particular como terapia adyuvante administrada de forma simultánea, alternativa o sucesiva con respecto a una terapia de primera línea adecuada para el tratamiento del cáncer, preferentemente para el tratamiento de un cáncer seleccionado de glioblastoma, de páncreas, colorrectal, de pulmón, piel, gástrico, de mama, hígado, próstata, cabeza y cuello, y más preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0248] Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido anteriormente, para identificar y evaluar de manera robótica otros compuestos que puedan ser útiles como medicamento, preferentemente para el tratamiento del cáncer, más preferentemente para el tratamiento de un cáncer seleccionado de glioblastoma, de páncreas, colorrectal, de pulmón, piel, gástrico, de mama, hígado, próstata, cabeza y cuello, e incluso más preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0250] La composición de la presente invención se puede administrar en forma de cualquier formulación farmacéutica, cuya naturaleza, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del compuesto activo y su vía de administración. Puede usarse cualquier vía de administración, por ejemplo, administración oral, parenteral, nasal, ocular, rectal y tópica.

[0252] La dosificación y la frecuencia de las dosis dependerán de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, el estado general y el peso corporal del paciente, así como de la composición administrada y la vía de administración, entre otros factores.

[0254] Los compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente, se pueden administrar por separado o en combinación, en particular como terapia adyuvante administrada de forma simultánea, alternativa o sucesiva con respecto a una terapia de primera línea adecuada para el tratamiento del cáncer, preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0256] Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V como se ha definido anteriormente, para su uso como terapia adyuvante administrada de forma simultánea, alternativa o sucesiva con respecto a una terapia de primera línea adecuada para el tratamiento del cáncer, preferentemente para el tratamiento del glioblastoma.

[0258] En las definiciones anteriores, el término -alquilo C1-4, alquilo C2-4o -alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 4, de 2 a 4 o de 1 a 6 átomos de carbono respectivamente, e incluye, entre otros, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,terc-butilo, pentilo y hexilo.

[0260] Un grupo alquinilo C2-4se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de C y que también contiene uno o dos triples enlaces. Los ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1,3-butadiinilo.

[0262] Un grupo halógeno, o su abreviatura, halo, significa flúor, cloro, bromo o yodo.

[0263] Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como solvatos. Como se usa en el presente documento, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V o una sal farmacéuticamente aceptable) y un disolvente. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sales de los mismos), incluyendo hidratos, se incluyen dentro del alcance de la invención.

[0265] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. En la práctica de la presente invención se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, el término "comprende" y sus variaciones no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Otros objetos, ventajas y características de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la descripción o podrán aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden limitar la presente invención.

[0267] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0269] Figura 1. Muestra los valores de CI50 (^M) de compuestos representativos de fórmula I, II, III y IV para la estirpe celular de glioblastoma U87.

[0271] Figura 2. Muestra (A) El análisis de transferencia de Western de la expresión de HDAC6 y HDAC1, y sus principales dianas, a-tubulina acetilada e histona H3 acetilada de compuestos seleccionados en la estirpe celular U87, después de 48 h de tratamiento.

[0273] Figura 3. Muestra el análisis de transferencia de Western de la expresión de HDAC6 y HDAC1, y sus principales dianas, a-tubulina acetilada e histona H3 acetilada, en la estirpe celular U87 de compuestos seleccionados de fórmula I (A), II (B) y III (C), en comparación con los compuestos de referencia SAHA y Tubastatina A, después de 48 h de tratamiento.

[0274] Figura 4. Muestra los gráficos de lineweaver-Burk y el tipo de inhibición de los compuestos que presentaron más del 50 % de inhibición de ChE en el cribado.

[0276] Figura 5. Muestra el gráfico secundario y la constante de inhibición (Ki) de los compuestos que presentaron más del 50 % de inhibición de ChE en el cribado.

[0278] Figura 6. Muestra que los compuestos inhibidores reducen la capacidad proliferativa en la estirpe celular U87 de manera dependiente de la dosis. La capacidad proliferativa de las células U87 se representa como células PH3 positivas después de 48 h de tratamiento con concentraciones crecientes de los compuestos de estudio (n >3).

[0280] Figura 7. Muestra que los compuestos inhibidores inducen la apoptosis en la estirpe celular U87 de manera dependiente de la dosis. La capacidad de inducción apoptótica de los compuestos se representa como células caspasa-3 positivas después de 48 h de tratamiento de las células U87 con concentraciones crecientes de los compuestos de estudio (n >3).

[0282] Figura 8. Muestra que los compuestos inhibidores reducen la capacidad proliferativa en la estirpe celular GNS166 de manera dependiente de la dosis. La capacidad proliferativa de las células GNS166 se representa como células PH3 positivas después de 48 h de tratamiento con concentraciones crecientes de los compuestos de estudio (n >3).

[0284] Figura 9. Muestra que los compuestos inhibidores inducen la apoptosis en la estirpe celular GNS166 de manera dependiente de la dosis. La capacidad de inducción apoptótica de los compuestos se representa como células caspasa-3 positivas después de 48 h de tratamiento de las células GNS166 con concentraciones crecientes de los compuestos de estudio (n >3).

[0286] Figura 10. Muestra que DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56 reducen la proliferación de manera dependiente de la dosis tanto en estirpes celulares de glioblastoma convencionales como procedentes de pacientes. Capacidad de proliferación de estirpes celulares de glioblastoma convencionales (U251) y procedentes de pacientes (GNS179), representada como porcentaje de células PH3 positivas (n >3).

[0288] Figura 11. Muestra que DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56 inducen la apoptosis de manera dependiente de la dosis, tanto en estirpes celulares de glioblastoma convencionales (U251) como procedentes de pacientes (GNS179), representada como porcentaje de células caspasa-3 positivas (n >3).

[0290] Figura 12. Muestra la ontología génica del análisis de ARNsec para DDI199.

[0292] Figura 13. Muestra la ontología génica del análisis proteómico para DDI199.

[0294] Figura 14. Muestra la ontología génica del análisis de ARNsec para MTP150.

[0296] Figura 15. Muestra la ontología génica del análisis proteómico para MTP150.

[0298] Figura 16. Muestra (A) el crecimiento tumoral de tumores tratados por vía intratumoral con 20 ^M de DDI199 o SAHA. El crecimiento tumoral se reduce significativamente con SAHA, mientras que se observa una tendencia en el caso de DDI199. (B) Tumores representativos del control, DDI199 y SAHA.

[0300] Ejemplos

[0302] Síntesis. Métodos generales. Las reacciones se controlaron por TLC usando placas de aluminio con gel de sílice prerrevestidas que contenían un indicador fluorescente (Merck, 5539). La detección se realizó por UV (254 nm) seguida de carbonización con pulverización de ácido sulfúrico-acético, solución acuosa al 1 % de permanganato de potasio o ácido fosfomolíbdico al 0,5 % en EtOH al 95 %. Se usó Na2SO4anhidro para las secar soluciones orgánicas durante los procesos de elaboración y la eliminación de disolventes se realizó al vacío con un evaporador rotatorio. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 (malla de 230-400). Los puntos de fusión se determinaron en un bloque Kofler y no están corregidos. Los espectros IR se obtuvieron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Spectrum One. Los espectros de 1H RMN se registraron con un espectrómetro Varian VXR-200S, usando tetrametilsilano como patrón interno y los espectros de 13C RMN se registraron con un Bruker WP-200-SY. Todas las asignaciones de protones y carbonos concordaron con los espectros COSY 2D, HSQC, HMBC y NOESY 1D. Los valores con (*) se pueden intercambiar. La pureza de los compuestos se comprobó mediante análisis elementales, realizados en un aparato Carlo Erba EA 1108, y se confirmó que era >95 %.

[0303] Método general para la síntesis de las N-sulfonam idas (A). A una solución del indol correspondiente (1,0 mmol) en DMF anhidra (6 ml), enfriada a 0 °C, se le añadió hidruro de sodio (2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 24 h. Después de la finalización (análisis por TLC), se añadió agua destilada (20 ml) y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna.

[0305] Método general para la reacción de Heck (B). Una mezcla del indol apropiado (1,0 mmol), actilato de tere-butilo (1,2 mmol), trietilamina (1,7 mmol), trifenilfosfina (0,5 mmol), acetato de paladio (0,5 mmol) y bicarbonato de sodio (1,0 mmol) se calentó a 80 °C en DMF (2 ml) durante 24 h. A continuación, la reacción se interrumpió con H2O y se extrajo con CH2Cl2(DCM) (3 x 30 ml). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4anhidro. Después de la eliminación de MgSO4por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

[0307] Método general para la síntesis de ácido (C). Una mezcla del éster (1,0 equiv.), KOH 2 N (4,0 equiv.), THF (10 ml) y etanol (10 ml) se agitó a ta durante 4 h, a continuación se inactivó sobre hielo picado y se acidificó con HCl al 37 %. Se añadió acetato de etilo (20 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 20 ml) y se secó sobre MgSO4anhidro. Después de la eliminación de MgSO4por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

[0309] Método general para la síntesis de amida (D). Se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (2,5-3,5 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) (1,0 mmol) a temperatura ambiente a una solución del ácido correspondiente (1,0 mmol) en DMF seca (4 ml). La reacción se agitó durante 15 min y a continuación se añadió clorhidrato de hidroxilamina o 1,2-fenilendiamina (1,0 mmol). Después de la finalización (análisis por TLC), el producto en bruto se precipitó en una solución de agua/salmuera (4:1) y el sólido se purificó usando cromatografía en columna.

[0311] Procedim iento general para la reacción de a lqu ilación (E). Una mezcla de indol sustituido (1,0 equiv.), el clorhidrato de amina apropiado (1,5 equiv.) y carbonato de potasio (3 equiv.) se disolvió en CHCh (2,5 ml) y agua (1,0 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 d. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), la mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El producto se purificó usando cromatografía en columna.

[0313] Procedim iento general para la síntesis de ácido h idroxám ico (F). Se mezcló NH2OHHCl (25,0 equiv.) suspendido en MeOH (3 ml) con KOH (25,0 equiv.) en MeOH (10 ml), y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A continuación, la mezcla se filtró en una solución del indol sustituido (1,0 equiv.) en MeOH (34 ml) a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota KOH (4,0 equiv.) disuelto en MeOH (3 ml) durante 5 min con agitación y, a continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente (ta). Una vez completada la reacción (análisis por TLC), el residuo se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

[0315] Procedim iento general para la síntesis de M-propil-hidrazida (G). La hidrazida sustituida (1,0 equiv.) se disolvió en 50 ml de metanol. A continuación se añadió propionaldehído (1,05-1,6 equiv.) seguido de MgSO4(6,9 equiv.). Cuatro horas más tarde, el MgSO4se eliminó por filtración y el residuo se concentró al vacío. Posteriormente, a la solución del producto en bruto en metanol se le añadieron NaBH3CN (2 equiv.) y HCl/metanol (1:1) para ajustar la mezcla a pH 3-4. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, el producto volátil se eliminó al vacío y el producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna.

[0317] Procedim iento general para la síntesis de hidrazida (H). A una solución de hidrazina monohidrato (5,0 equiv.) en dioxano (5 ml) se le añadió indol sustituido (1,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante una noche. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), al residuo se le añadió una solución de salmuera y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en columna.

[0319] Método general para la síntesis de N-propargilh idrazida (I). Se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (3,5 mmol) y hexafluorofosfato de 3­ óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) (1,0 mmol) a temperatura ambiente a una solución del ácido correspondiente (1,0 mmol) en DMF seca (4 ml). La reacción se agitó durante 15 min y a continuación se añadió clorhidrato de W-propargilhidrazina (1,0 mmol). Después de la finalización (análisis por TLC), el producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna.

[0322]

[0325] 5-(Benciloxi)-1H-m dolo-2-carboxilato de e tilo (DDI55). A una solución de 5­ (benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo comercial (1 g, 3,4 mmol) en una mezcla de THF, AcOEt y EtOH (8/8/6) (22 ml) se le añadió Pd/C 10 % (150 mg) y la mezcla se hidrogenó a ta durante 4 h a 45 psi. A continuación, el producto en bruto se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. A continuación, el disolvente se eliminó, y el producto en bruto se lavó con DCM para dar el producto DDI155 (Buchi, G.et al. J. Am. Chem. Soc.

[0326] 1985,107,5555) (593 mg, 85 %): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 12,4; 1,8 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,8; 2,3 Hz, 1H), 4,29 (c,J =7,1 Hz, 2H), 1,31 (t,J =7,1 Hz, 3H); MS (ESI)m/z:206 [M+1]+, 228 [M+Na]+.

[0328] 5-(3-(Piperidm-1-M)propoxi)-1H-mdolo-2-carboxilato de e tilo (DDI150). Una mezcla de 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (DDI55) (102,61 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de 1-(3-doropropil)piperidina comercial (148,6 mg, 0,75 mmol) y carbonato de potasio (414,6 mg, 3 mmol) se disolvieron en CHCh (2,5 ml) y agua (0,5 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 d. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada (20 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron para obtener el producto DDI150 (150,4 mg, 95 %): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,89 (s, 1H), 7,30 (dt,J= 8,9, 0,8 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,08 (dt,J= 2,4, 0,7 Hz, 1H), 6,91 (dd,J =8,9, 2,4 Hz, 1H), 4,33 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,96 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,55 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,64 (p,J= 5,5 Hz, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,34 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 160,9, 153,0, 131,2, 126,8, 116,3, 111,6, 107,1, 102,6, 66,0, 59,9, 55,1, 53,6, 25,7, 24,8, 23,3, 13,4; MS (ESI)m/z:331 [M+1]+, 353 [M+Na]+.

[0330] 5-(3-(Piperidm -1-il)propoxi)-1H-m dolo-2-carbaldehído (DDI195). A una suspensión de LAH (614,1 mg, 16,18 mmol) en THF seco (22 ml), en una atmósfera de argón a 0 °C, se le añadió lentamente 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (DDI150) (1,52 g, 4,6 mmol). A continuación, la mezcla reaccionó a ta. El sólido se eliminó, lavando la torta con AcOEt, y se extrajo con AcOEt (3 x 20 ml); a continuación, el disolvente se evaporó, y el ((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-il)metanol) en bruto se disolvió en MeCN (20 ml), se añadió MnO2(4,0 g, 46 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar a ta durante 1 d. A continuación, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó, dando el producto DDI195 (1,2 g, 91 %): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5, 9,79 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,9, 2,4 Hz, 1H), 4,04 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,54 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 4H), 1,46 (d,J= 5,7 Hz, 2H).

[0332] 1-(Fem lsulfom l)-5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdolo-2-carbaldehído (DDI196). Se disolvió 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbaldehído (DDI195) (1,2 g, 4,19 mmol) en DMF anhidra (22 ml) en una atmósfera de argón, y la solución se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió hidruro de sodio (335,2 mg, 8,38 mmol, 2 equiv., 60 % en aceite), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (888,05 mg, 5,03 mmol, 1,1 equiv.), disuelto en DMF (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Una vez completada la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna usando DCM, metanol al 5 % para dar el producto DI196 (989,5 mg, 55 %): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10,48 (s, 1H), 8,11 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,99-7,81 (m, 1H), 7,72 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,09 (dd,J= 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,02-6,78 (m, 1H), 4,02 (d,J= 5,9 Hz, 2H), 3,23-2,74 (m, 6H), 2,38-2,19 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 4H), 1,73­ 1,48 (m, 2H).

[0334] W -((1-(Femlsulfom l)-5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdol-2-il)metil)prop-2-m-1-amina (DDI197). Se disolvió 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbaldehído (DDI196) (165,1 mg, 0,39 mmol) en dicloroetano (2 ml) y se añadió propargilamina (0,029 ml, 0,46 mmol). La mezcla se agitó durante 1 d a ta. El disolvente se evaporó y, a continuación, se disolvió de nuevo en MeOH (1,5 ml) y se añadió NaBH4(14,8 mg, 0,39 mmol). La reacción se agitó durante 1 d, el disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando DCM: metanol al 6 % para dar el producto DDI197 (174 mg, 38 %): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,02 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,58-7,46 (m, H), 7,46-7,29 (m, 2H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,00 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,41 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 2,64-2,38 (m, 6H), 2,23 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 2H).

[0336] W 1-Hidroxi-W 8-((1-(fenilsulfom l)-5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdol-2-il)metil)-N8-(prop-2-m-1-il)octanodiam ida (DDI199). Se disolvió el indol DDI197 (174 mg, 0,37 mmol) en THF anhidro (5 ml) y se añadió oxonano-2,9-diona (99,22 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 d. A continuación, el disolvente se eliminó y el producto se purificó usando cromatografía en columna usando como eluyente DCM: metanol al 10 % para dar ácido 8-oxo-8-(((1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-il)metil)(prop-2-in-1-il)amino)octanoico (DDI198) (117,8 mg, 0,19 mmol), que se disolvió en DMF anhidra (3 ml), y se trató con HATU (74,25 mg, 0,19 mmol) y DIPEA (0,083 ml, 0,46 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, y se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (13,2 mg, 0,19 mmol) y DIPEA (24,5 mg 0,19 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 d y se vertió en una mezcla de salmuera fría (100 ml), manteniéndose en el refrigerador durante 1 d. La mezcla se filtró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM: metanol al 9 % para dar el producto que se purificó por HPLC para dar DDI199 puro (51 mg, 21 %): p.f. 83-5 °C; IR (KBr) v 285 (O-H), 3227 (N-H), 1651 (C=O), 1462 (O=S=O), 1161 (C-O-C) cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da+D2O, 100 °C) 5 (las señales para CONHOH se eliminaron mediante D2O, y la señal para NCH2C=CH se superpone a la señal para DMSO o a las señales en el intervalo 2,39-2,30 ppm) 7,86 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,74 (dm,J= 7,3 Hz, 2H, H2', H6'), 7,65 (tm,J= 8,5 Hz, 1H, H4'), 7,54 (ddm,J= 8,5, 7,3 Hz, 1H, H3', H5'), 7,00 (d,J= 2,6 Hz, 1H, H4), 6,89 (dd,J= 9,1, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,45 (s, 1H, H3), 4,91 [d,J= 1,5 Hz, 2H, CH?N(CH2C<e>CH)CO], 4,20 [d,J= 2,1 Hz, 2H, CH2N(CH2C<e>CH)CO], 3,98 (t,J= 6,7 Hz, 2 Hz, OCH2CH2CH2N), 2,37 (t,J= 6,7 Hz, 2H, OCH2CH2CH2N), 2,32 {t,J= 5,4 Hz, 4H, [CH2(CH2)2(CH2)2]N]}, 2,02-1,94 (m, 2H, NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH), 1,82 (p,J= 6,7 Hz, 2H, OCH2CH2CH2N), 1,56-1,43 {m, 10 H: 4H para [CH2(CH2)2(CH2)2]N], 4 H para NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH, 2 H para NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH}, 1,36 {pm,J= 5,7 Hz, 2H, [CH2(CH2)2(CH2)2]N}, 1,30-1,17 (m, 4 H, NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH, 4H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6+D2O, 100 °C) [las señales para el grupo NCH2C=CH no se muestran en el espectro de RMN, pero se han localizado en 75,0 (C), 78,2 (CH), gracias al espectro HBMC, debido al pico cruzado con la señal en 4,19 ppm asignada a NCH2; las señales para CH2N(CH2C=CH)CO y CH2N(CH2C=CH)CO no se muestran y no se han localizado en el espectro de RMN] 5172,6 (2 C, NCOCH2, CH2CONHOH), 155,8 (C5), 137,6 (2 C, C2, C1''), 134,3 (C4''), 131,3 (C7a), 130,4 (C3a), 129,6 (2C, C3', C5'), 125,8 (2C, C2', C6'), 114,8 (C7), 113,7 (C6), 109,8 (C3), 104,9 (C4), 66,6 (OCH2CH2CH2N), 54,9 [CH2(CH2)2(CH2)2]NCH2], 53,9 [2 C, CH2(CH2)2(CH2)2]NCH2], 31,9 [NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH], 28,1 [2 C: NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH], 26,3 (OCH2CH2CH2N), 25,3 [3C: 2 C, CH2(CH2)2(CH2)2]NCH2, 1C: NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH], 24,5 NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH, 24,2 [CH2(CH2)2(CH2)2]NCH2], 23,9 [NCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CONHOH]. HRMS. Calc. para ([C34H44N4O6S] H)+: 637,3054. Observado: 637,3045.

[0337]

[0340] Esquema 2. Síntesis de 1-((2-bromofenil)sulfonil)-5-metoxi-1H-indol (APP1).

[0342] 1-((2-Brom ofem l)su lfom l)-5-m etoxM H-m dol (APP1). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-metoxi-1H-indol comercial (300 mg, 2,04 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP1 (538 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0343] 75-7 °C; IR (cm-1): v 1377 (O=S=O), 1145 (C-O-C), 1030 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,02 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,68 (dd,J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 9,0, 0,7 Hz, 1H, H7), 7,46 (td,J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (td,J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,86 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,61 (dd,J= 3,7, 0,7 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh)S156,4, 138,2, 136,0 (CH<a>), 134,6 (CHAr), 131,5, 131,2 (CHAr), 129,2, 128,8 (C2), 127,8 (CHAr), 120,6, 113,8 (C7), 113,5 (C6), 107,5 (C3), 103,8 (C4), 55,6 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C15H13BrNO3S+ [M H]+: 365,9794. Observado: 365,9804.

[0346]

[0349] Esquema 3. Síntesis de los compuestos MTP21, MTP12, MTP30 y MYP43.

[0351] 1-((3-Brom ofem l)su lfom l)-5-m etoxM H-m dol (MTP21). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-metoxi-1H-indol comercial (500 mg, 3,40 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP21 (1,1 g, 74 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0352] 75-7 °C; IR (cm-1) v 1373 (O=S=O), 1226 (C-O-C), 1143 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,99 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dt,J= 9,0, 0,7 Hz, 1H, H7), 7,77 (ddd,J= 7,9, 1.8, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (ddd,J= 8,0, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,30 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,96 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,63 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 3,83 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 156,7, 139,8, 136,8 (CH<a>), 131,8, 130,7 (CHAr), 129,5 (CHAr), 129,4, 126,9 (C2), 125,2 (CHAr), 123,1, 114,3 (C7), 114,0 (C6), 110,0 (C3), 103,8 (C4), 55,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C15H13BrNO3S+ [M H]+: 365,9794. Observado: 365,9798.

[0354] 5-(Benciloxi)-1-((3-brom ofem l)sulfom l)-1H-m dol (MTP12). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(benciloxi)-1H-indol comercial (200 mg, 0,90 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP12 (360 mg, 93 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 105-7 °C; IR (cm-1) v 1354 (O=S=O), 1200 (C-O-C), 1180 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,91 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 8,8, 0,8 Hz, 1H, H7), 7,68 (ddd,J= 7,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,41 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,38-7,17 (m, 6H), 7,01-6,92 (m, 2H, H4 y H6), 6,53 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,99 (s, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5155,8, 139,8, 136,9, 136,8 (CHAr), 131,8, 130,7 (CHAr), 129,6, 129,5 (CHAr), 128,6 (2CHAr), 128,0 (CHAr), 127,5 (2CHAr), 126,9 (C2), 125,2 (CHAr), 123,1, 114,7 (C6), 114,4 (C7), 110,0 (C3), 105,2 (C4), 70,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C21H1aBrNNaO3S+ [M Na]+: 463,9926. Observado: 463,9923.

[0356] 1-((3-Brom ofem l)sulfom l)-5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-m dol (MTP30). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol (Nyantakyi, S. A.et al. J. Med. Chem.2018,61,5733) (400 mg, 1,55 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP30 (300 mg, 40 %) en forma de un aceite de color pardo: IR (cm-1) v 1376 (O=S=O), 1265 (C-O-C), 1181 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,89 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dt,J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dt,J= 7.9, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 7,19 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,80 (m, 2H), 6,52 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 3,93 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,59-2,38 (m, 6H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,57 (c,J= 5,7 Hz, 4H), 1,39 (d,J= 6,1 Hz, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 155,9, 139,7, 136,7 (CHAr), 131,8, 130,6 (CHAr), 129,4 (CHAr), 129,3, 126,8 (C2), 125,1 (CHAr), 123,0, 114,4 (C7), 114,2 (C6), 110,0 (C3), 104,7 (C4), 66,6 (CH2), 55,8 (CH2), 54,4 (2CH2), 26,3 (CH2), 25,3 (2CH2), 23,9 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C22H2aBrN2O3S+[MH]+: 477,0842. Observado: 477,0835.

[0358] 1-((3-Bromofeml)sulfoml)-5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-M)propoxi)-1H-mdol (MTP43). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol (MTP39) (400 mg, 1,34 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP43 (270 mg, 43 %) en forma de un aceite de color blanco: IR (cm-1) v 1372 (O=S=O), 1224 (C-O-C), 1180 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,98 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75 (ddd,J= 8,0, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd,J= 8,0, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,29 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,61 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,03 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 3,33 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,64-2,57 (m, 10H), 2,27 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,02-1,99 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5155,9, 139,8, 136,8 (CHAr), 131,8, 130,7 (CHAr), 129,5 (CHAr), 129,4, 126,9 (C2), 125,2 (CHAr), 123,1, 114,4 (C7), 114,3 (C6), 110,0 (C3), 104,7 (C4), 78,6, 73,4 (CH), 66,5 (CH2), 55,1 (2CH2), 52,9 (2CH2), 51,4 (CH2), 46,7 (CH2), 26,4 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C24H27BrN3O3S+ [M H]+: 516,0951. Observado: 516,0954. Anál. Calc. para C24H26BrN3O3S H2O: C, 53,93; H, 5,28; N, 7,86; S, 6,00. Observado: C, 53,83; H, 5,13; N, 7,82; S, 5,96.

[0361]

[0363] Esquema 4. Síntesis de los compuestos SMD1 y APP11.

[0365] 1-((4-Brom ofem l)su lfom l)-5-m etoxM H-m dol (SMD1). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-metoxi-1H-indol comercial (300 mg, 2,04 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto SMD1 (585 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0366] 135-7 °C; IR (cm-1): v 1371 (O=S=O), 1150 (C-O-C), 1090 (C-Br); 1H RMN (400 MHz, CDCh)S7,85 (dt,J= 8,8, 0,7 Hz, 1H, H7), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,49 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,98 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,62 (dd,J =3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla)S156,6, 137,0, 132,5 (2CHAr), 131,9, 129,4, 129,0, 128,1 (2CHAr), 126,9 (C2), 114,3 (C7), 113,9 (C6), 110,0 (C3), 103,8 (C4), 55,6 (OMe). HRMS (ESI): Calc. para C ^H12BrNNaO3S+ [M Na]+: 387,9613. Observado: 387,9619.

[0368] 1-((4-Brom ofenil)sulfonil)-5-(3-(piperid in-1-il)propoxi)-1 H-indol (APP11). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol (Nyantakyi, S. A.et al. J. Med. Chem.2018,61,5733) (830 mg, 3,22 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP11 (706 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0369] 194-6 °C: IR (cm-1): v 1396 (O=S=O), 1185 (C-O-C), 1133 (C-Br); 1H RMN (300 MHz, CDCh)S7,85 (dd,J= 8,9, 0,7 Hz, 1H, H7), 7,69 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,98 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (dt,J= 3,7, 0,7 Hz, 1H, H3), 4,01 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,51-2,35 (m, 6H), 2,12-1,79 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,47-1,44 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh)S156,1, 137,0, 132,5 (2CHAr), 131,9, 129,4, 129,0, 128,1 (2CHAr), 126,9 (C2), 114,4 (C6), 114,3 (C7), 110,0 (C3), 104,7 (C4), 67,0 (CH2), 56,0 (CH2), 54,7 (2CH2), 26,9 (CH2), 26,0 (2CH2), 24,4 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C22H2aBrN2O3S+ [M H]+: 477,0842. Observado: 477,0847.

[0372]

[0375] Esquema 5. Síntesis de los compuestos MTP25, MTP13 y MTP41.

[0377] (£)-3-(3-((5-M etoxM H -m doM -il)su lfom l)fem l)acrila to de e tilo (MTP25). Siguiendo el Método general B, partiendo de MTP21 (550 mg, 1,50 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP25 (578 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0378] 95-7 °C; IR (cm-1) v 1712 (C=O), 1371 (O=S=O), 1169 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,96 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,9 Hz, 1H, H7), 7,82 (ddd,J= 7,9, 1,9, 1.1 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,60 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 7,52 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,45 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H, H4 y H6), 6,62 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 6,44 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 4,28 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,35 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 166,1, 156,6, 141,9 (CH=CH), 139,1, 135.8, 132,6 (CHAr), 131,8, 129,8 (CHAr), 129,5, 127,7 (CHAr), 127,0 (C2), 125,8 (CHAr), 121.1 (CH=CH), 114,3 (C7), 113,9 (C6), 109,8 (C3), 103,8 (C4), 60,9 (CH2), 55,6 (OCH3), 14,2 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C20H19NNaO5S+ [M Na]+: 408,0876. Observado: 408,0851.

[0380] (£)-3-(3-((5-(BencMoxi)-1 H -m doM -M )sulfom l)fem l)acrilato de e tilo (MTP13). Siguiendo el Método general B, partiendo de MTP12 (180 mg, 0,41 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (3 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP13 (103 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0381] 102-4 °C; IR (cm-1) v 1643 (C=O), 1451 (O=S=O), 1114 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 57,97 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,9 Hz, 1H, H7), 7,83 (ddd,J= 7,9, 1,7, 1.1 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 7,52 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,48-7,30 (m, 6H), 7,80-7,00 (m, 2H, H4 y H6), 6,61 (dd,J =3,7, 0,6 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 5,07 (s, 2H), 4,28 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5166,1, 155,8, 141,9 (CH=CH), 139,1, 136,9, 135.8, 132,6 (CHAr), 131,8, 129,9 (CHAr), 129,6, 128,6 (2CHAr), 128,0 (CHAr), 127,7 (CHAr), 127,4 (2CHAr), 127,0 (C2), 125,8 (CHAr), 121,1 (CH=CH), 114,6 (C7), 114,3 (C6), 109,8 (C3), 105,1 (C4), 70,5 (CH2), 60,9 (CH2), 14,3 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C2aH23NNaO5S+ [M Na]+: 484,1189. Observado: 484,1188.

[0383] (£)-3-(3-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1 H -m doM -M )sulfom l)fem l)acrilato de etilo (MTP41). Siguiendo el Método general B, partiendo de 1-((3-bromofenil)sulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1 H-indol (MTP30) (667 mg, 1,40 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP41 (694 mg, 85 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f.

[0384] 95-7 °C; IR (cm-1) v 1714 (C=O), 1372 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,95 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dt,J= 9,0, 0,9 Hz, 1H, H7), 7,81 (ddd,J= 7,9, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (ddt,J= 7,4, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 7,52 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,45 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 2,1 Hz, 1H, H4), 6,90 (dd,J= 9,0, 2,1 Hz, 1H, H6), 6,61 (dd,J= 3,7, 0,9 Hz, 1H, H3), 6,43 (d,J= 16,0 Hz, 1H,CH=CH),4,28 (c,J =7,1 Hz, 2H), 4,06 (t,J = 5,7Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 6H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 4H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,34 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 166,1, 155,6, 141,8 (CH=CH), 139,0, 135,8, 132,6 (CH<af>), 131,8, 129,9 (CH<a>), 129,6, 127,6 (CH<af>), 127,0 (C2), 125,8 (CH<af>), 121,1 (CH=CH), 114,3 (C7), 114,3 (C6), 109,8 (C3), 104,6 (C4), 66,2 (CH2), 60,9 (CH2), 55,7 (2CH2), 54,1 (2CH2), 25,5 (CH2), 24,4 (CH2), 23,3 (CH2), 14,2 (CH3); HRMS (ESI): Calc. para C27H33N2O5S+ [M H]+: 497,2105. Observado: 497,2087. Anál. Calc. para C27H32N2O5S3H2O: C, 58,89; H, 6,96; N, 5,09; S, 5,82. Observado: C, 58,98; H, 7,17; N, 5,13; S, 5,87.

[0387]

[0389] Esquema 6. Síntesis de los compuestos SMD2 y APP13.

[0391] (E )-3-(4-((5-M etoxM H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrila to de e tilo (SMD2). Siguiendo el Método general B, partiendo de MTP21 (580 mg, 1,58 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto SMD2 (330 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.

[0392] 115-7 °C; IR (cm-1): v 1717 (C=O), 1312 (O=S=O), 1107 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, CDCh)S7,89 (dt,J= 8,9, 0,8 Hz, 1H, H7), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,64-7,40 (m, 4H), 6,99­ 6,98 (m, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,61 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 6,44 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 4,26 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh)S166,0, 156,6, 141,8 (CH=CH), 139,6, 138,8, 131,8, 129,5, 128,5 (2CH<af>), 127,2 (2CH<af>), 127,0 (C2), 122,1 (CH=CH), 114,4 (C6), 113,9 (C4), 109,8 (C3), 103,7 (C7), 60,9 (CH2), 55,6 (OCH3), 14,2 (CH3UHRMS (ESI): Calc. para C20H19NNaO5S+ [M Na]+: 408,0876. Observado: 408,0884.

[0394] (£)-3-(4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1 H -m doM -il)su lfom l)fem l)acrila to de etilo (APP13). Siguiendo el Método general B, partiendo de MTP21 (1 g, 2,25 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/MeOH (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP13 (439 mg, 39 %) en forma de un aceite de color pardo: IR (cm-1): v 1713 (C=O), 1371 (O=S=O), 1154 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCI3)S7,87 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,84 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 7,53 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,92 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 6,44 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 4,26 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,67-2,46 (m, 6H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,69 (c,J= 5,8 Hz, 4H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,32 (t,J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh)S166,0, 155,8, 141,8 (CH=CH), 139,6, 138,8, 131,8, 129,5, 128,4 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 127,0 (C2), 122,1 (CH=CH), 114,3 (C6), 114,3 (C4), 109,8 (C3), 104,6 (C7), 66,6 (CH2), 60,9 (CH2), 55,9 (CH2), 54,3 (2CH2), 26,2 (CH2), 25,5 (2CH2), 23,9 (CH2), 14,2 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C27H33N2O5S+ [M H]+: 497,2105. Observado: 497,2111.

[0397]

[0399] Esquema 7. Síntesis de los compuestos MTP37, MTP153 y MTP146.

[0401] Á cido (£)-3-(3-((5-m etoxM H-m doM -M )sulfom l)fem l)acrílico (MTP37). Siguiendo el Método general C, partiendo de MTP25 (100 mg, 0,26 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP37 (75 mg, 85 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f.

[0402] 167-9 °C; IR (cm-1) v 3054 (COO-H), 1692 (C=O), 1422 (O=S=O), 1265 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,25 (s, 1H), 8,00 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,81 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,10 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,77 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,66 (d,J= 16,1 Hz, 1H, CH=CH), 3,74 (s, 3H) (la señal paraCOOHno pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5167,2, 156,2, 141,5 (CH=CH), 137,8, 136,0, 133,5 (CHAr), 131,7, 130,4 (CHAr), 128,7, 127,9 (C2), 127,7 (CHAr), 126,2 (CHAr), 122,3 (CH=CH), 114,1 (C7), 113,7 (C6), 110,1 (C3), 104,1 (C4), 55,4 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C18H15NNaO5S+ [M Na]+: 380,0563. Observado: 380,0561.

[0403] Á cido (E)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrílico (MTP153). Siguiendo el Método general C, partiendo de MTP13 (1,1 g, 2,38 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP153 (503 mg, 49 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f.

[0404] 166-8 °C; IR (cm-1) v 2976 (COO-H), 1694 (C=O), 1369 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,99 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H, H7), 7,87 (ddd,J= 8,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,53 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,07-7,02 (m, 2H, H4 y H6), 6,62 (dd,J =3,7, 1,0 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 16,0 Hz, 1H, CH=CH), 5,07 (s, 2H) (la señal paraCOOHno pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 170,6, 155,8, 144,3 (CH=CH), 139,2, 136,9, 135,4 (CHAr), 132,8 (CHAr), 131,8 (CHAr), 130,0 (CHAr), 129,6, 128,6 (2CHAr), 128,2, 128.0 (CHAr), 127,5 (2CHAr), 127,0, 126,1 (C2), 120,0 (CH=CH), 114,7 (C6), 114,4 (C7), 109,9 (C3), 105,2 (C4), 70,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C24H«NNaO5S+ [M Na]+: 456,0876. Observado: 456,0881.

[0406] Á cido (E)-3-(3-((5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrílico (MTP146). Siguiendo el Método general C, partiendo de MTP41 (450 mg, 0,91 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (80:18:2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP146 (150 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 168-70 °C; IR (cm-1) v 2929 (COO-H), 1641 (C=O), 1366 (O=S=O), 1141 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,24 (s, 1H), 7,99 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,80 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,10 (t,J= 2,1 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,1 Hz, 1H, H6), 6,76 (dd,J= 3,7, 1,5 Hz, 1H, H3), 6,65 (d,J= 16,1 Hz, 1H, CH=CH), 3,98 (td,J= 6,2, 1,7 Hz, 2H), 2,62-2,57 (m, 6H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,62-1,45 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 2H) (la señal para COOH no pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 171,7, 155,3, 138,6, 137,8 (CH=CH), 137,3, 132,3 (CHAr), 131,8, 129,8, 129,6 (CHAr), 127,2 (C2), 126,5 (CH=CH), 125,3 (CHAr), 114,4 (C7), 113,8 (C6), 109,6 (C3), 105,2 (C4), 65,8 (CH2), 54,8 (CH2), 53,0 (2CH2), 24,1 (CH2), 23,0 (2CH2), 22,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C25H29N2O5S+ [M H]+: 469,1792. Observado: 469,1792.

[0407]

[0409] Esquema 8. Síntesis de los compuestos SMD3 y APP15.

[0411] A cido (E)-3-(4-((5-m etoxM H-m doM -il)su lfom l)fem l)acrílico (SMD3). Siguiendo el Método general C, partiendo de SMD2 (255 mg, 0,66 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto SMD3 (230 mg, 97 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f.

[0412] 226-8 °C; IR (cm-1): v 2971 (COO-H), 1694 (C=O), 1372 (O=S=O), 1150 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, DMSO-da)S12,62 (s, 1H, COOH), 7,97-7,79 (m, 5H), 7,77 (d,J= 3.7 Hz, 1H, H2), 7,63-7,50 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 8,9, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,63 (d,J= 16,1 Hz, 1H, CH=CH), 3,74 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da)S167,0 (COOH), 156,2, 141,4 (CH=CH), 140,0, 137,4, 131,7, 129,2 (2CHAr), 128,7, 127,8 (C2), 127,1 (2CHAr), 123,3 (CH=CH), 114,0 (C7), 113.7 (C6), 110,1 (C3), 104,0 (C4), 55,4 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C18H15NNaO5S+ [M Na]+: 380,0563. Observado: 380,0574.

[0414] Á cido (E)-3-(4-((5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-mdoM -M )sulfom l)fem l)acrílico (APP15). Siguiendo el Método general C, partiendo de APP13 (1 g, 2,01 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (98:1,8:0,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP15 (533 mg, 57 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 73-5 °C; IR (cm-1): v 3381 (COO-H), 1638 (C=O), 1364 (O=S=O), 1141 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)S7,92 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,82 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,54 (d,J= 16,1 Hz, 1H, CH=CH), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,63 (d,J= 16,1 Hz, 1H, CH=CH), 3,99 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,66-2,53 (m, 6H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 4H), 1,43-1,40 (m, 2H) (la señal paraCOOHno pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, D M S O ^)S167,6 (COOH), 155,9, 141,5 (CH=CH), 140,6, 137,8, 132,2, 129,6 (2CHAr), 129,2, 128,2 (C2), 127,5 (2CHAr), 124,3 (CH=CH), 114,6 (C6), 114,5 (C7), 110,6 (C3), 105,3 (C4), 66,5 (CH2), 55,0 (CH2), 53,9 (2CH2), 25,8 (CH2), 25,0 (2CH2), 23,7 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C25H29N2O5S+[M+ H]+: 469,1792. Observado: 469,1797.

[0417]

[0420] Esquema 9. Síntesis de los compuestos MTP142, MTP156 y MTP150.

[0422] (E)-W -H idroxi-3-(3-((5-m etoxM H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrilam ida (MTP142). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP37 (170 mg, 0,48 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (95:4,5:0,5) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP142 (100 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 95-7 °C; IR (cm-1) v 3403 (O-H), 2953 (N-H), 1611 (C=O), 1245 (O=S=O), 1171 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 510,82 (s, 1H, NH uOH),9,14 (s, 1H, NH u OH), 8,14 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,77 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,59 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 7,11 (d,J= 2,6 Hz, 1H, H4), 6,95 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,55 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 3,74 (s, 3H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da) 5162,0, 156,2, 137,7, 136,5, 136,1 (CH=CH), 132,8 (CHAr), 131,7, 130,5 (CHAr), 128,7, 127,7 (C2), 126,9 (CHAr), 125,3 (CHAr), 122,0 (CH=CH), 114,0 (C7), 113,7 (C6), 110,0 (C3), 104,0 (C4), 55,4 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C18H^N2NaO5S+ [M Na]+: 395,0672. Observado: 395,0676.

[0424] (£)-3-(3-((5-(BencMoxi)-1H-mdoM-M)sulfoml)feml)-W -hidroxiacrilamida (MTP156). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP153 (180 mg, 0,42 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (96:3,6:0,4) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP156 (54 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 75-7 °C; IR (cm-1) v 3142 (O-H), 2919 (N-H), 1614 (C=O), 1369 (O=S=O), 1139 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, D M S O ^) 58,14 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,89 (ddd,J= 7,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,59 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,20 (d,J = 2,5Hz, 1H, H4), 7,03 (dd,J =9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,77 (dd,J= 3,7, 0,9 Hz, 1H, H3), 6,56 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 5,08 (s, 2H) (la señal para CONHOH no pudo asignarse); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da) 5 161,9, 155,2, 137,7, 137,1, 136,5, 136,0 (CH=CH), 132,8 (CHAr), 131,6, 130,5 (CHAr), 128,8, 128,4 (2CHAr), 127,8 (C2), 127,8, 127,7 (2CHAr), 126,9 (CHAr), 125,3 (CHAr), 122,1 (CH=CH), 114,3 (C6), 114,0 (C7), 110,0 (C3), 105,2 (C4), 69,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C24H21N2O5S+ [M H]+: 449,1166. Observado: 449,1167.

[0426] (£)-W-Hidroxi-3-(3-((5-(3-(piperidm-1-M)propoxi)-1H-mdoM-il)su lfon il)fen il)acrilam ida (MTP150). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP146 (287 mg, 0,61 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:9:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP150 (70 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 108-10 °C; IR (cm-1): v 3145 (O-H), 2931 (N-H), 1611 (C=O), 1369 (O=S=O), 1141 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da)S8,13 (t,J= 1,9 Hz, 2H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,59 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 7,10 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,55 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,47-2,29 (m, 6H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 4H), 1,38-1,36 (m, 2H) (la señal paraCONHOHno pudo asignarse); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6)S161,9, 155,5, 137,7, 136,5, 136,0 (CH=CH), 132,8 (CHAr), 131,7, 130,5 (CHAr), 128,6, 127,7 (C2), 126,9 (CHAr), 125,3 (CHAr), 122,1 (CH=CH), 114,2 (C6), 114,0 (C7), 110,1 (C3), 104,8 (C4), 66,2 (CH2), 55,0 (CH2), 53,9 (2CH2), 26,1 (CH2), 25,4 (2CH2), 23,9 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C25H30N3O5S+ [M H]+: 484,1901. Observado: 484,1902.

[0429]

[0431] Esquema 10. Síntesis de los compuestos SMD17 y APP19.

[0433] (E)-W -H idroxi-3-(4-((5-m etoxM H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrilam ida (SMD17). Siguiendo el Método general D, partiendo de SMD3 (250 mg, 0,70 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (98:1,8:0,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto SMD17 (100 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 135-7 °C; IR (cm-1): v 3123 (O-H), 2989 (N-H), 1614 (C=O), 1376 (O=S=O), 1141 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)S7,93 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,72 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,78 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 6,53 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 3,74 (s, 3H) (la señal para CONHOH no pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6)S161,8, 156,2, 140,7 (CH=CH), 136,8, 136,0, 131,7, 128,7, 128,5 (2CHAr), 127,7 (C2), 127,3 (2CHAr), 123,2 (CH=CH), 114,0 (C7), 113,7 (C6), 110,1 (C3), 104,0 (C4), 55,0 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C18H1aN2NaO5S+ [M Na]+: 395,0672. Observado: 395,0678.

[0435] (E)-W-Hidroxi-3-(4-((5-(3-(piperidm-1-M)propoxi)-1H-mdoM-il)su lfon il)fen il)acrilam ida (APP19). Siguiendo el Método general D, partiendo de APP13 (200 mg, 0,43 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (98:1,8:0,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP19 (89 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 95-7 °C; IR (cm-1): v 3175 (O-H), 2925 (N-H), 1613 (C=O), 1369 (O=S=O), 1143 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, DMSO-da)S7,93 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,43 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 7,10 (d,J= 2,3 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,53 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 6H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 4H), 1,38-1,36 (m, 2H) (la señal para CONHOH no pudo asignarse); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6)S162,2, 156,1, 141,2, 137,3 (CH=CH), 136,5, 132,2, 129,2, 129,0 (2CHAr), 128,2 (C2), 127,8 (2CHAr), 123,7 (CH=CH), 114,7 (C6), 114,5 (C7), 110,6 (C3), 105,3 (C4), 66,8 (CH2), 55,6 (CH2), 54,5 (2CH2), 26,7 (CH2), 26,0 (2CH2), 24,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C25H30N3O5S+ [M H]+: 484,1901. Observado: 484,1900.

[0436]

[0438] Esquema 11. Síntesis de los compuestos MTP143, MTP157 y MTP167.

[0440] (E)-W -(2-Am m ofem l)-3-(3-((5-m etoxM H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrilam ida (MTP143). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP37 (150 mg, 0,42 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (97:2,7:0,3) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP143 (100 mg, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 164-6 °C; IR (cm-1): v 3227 (N-H), 1660 (C=O), 1361 (O=S=O), 1140 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)S9,44 (s, 1H, CONH), 8,21 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,86 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,63 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 7,34 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,00 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,80 (dd,J= 3,7, 0,7 Hz, 1H, H3), 6,75 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (td,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H, CONHC6H4NH2), 3,74 (s,3H,OCH3); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da)S162,9, 156,2, 141,6, 137,8, 137,2 (CH=CH), 136,6, 133,1 (CHAr), 131,7, 130,6 (CHAr), 128,7, 127,7 (C2), 127,0 (CHAr), 126,0 (CHAr), 125,2 (CH=CH), 124,7 (CHAr), 123,2, 116,3 (CHAr), 116,0 (CHAr), 114,0 (C7), 113,8 (C6), 110,1 (C3), 104,1 (C4), 55,4 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C24H22N3O4S+ [M H]+: 448,1326. Observado: 448,1323.

[0442] (£)-W -(2-Ammofeml)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-mdoM-M)sulfom l)feml)acrilam ida (MTP157). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP153 (100 mg, 0,28 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (98:1,8:0,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP157 (74 mg, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 148-50 °C; IR (cm-1): v 3216 (N-H), 1613 (C=O), 1356 (O=S=O), 1153 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, D M S O ^)S9,43 (s, 1H, CONH), 8,21 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,87 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,64 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 15,9 Hz, 1H, CH=CH), 7,47-7,28 (m, 6H), 7,21 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,05 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 7,00 (d,J= 15,9 Hz, 1H,CH=CH),6,93 (td,J =7,7, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd,J =3,7, 0,7 Hz, 1H, H3), 6,75 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (td,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,96 (s, 2H, CONHC6H4NH2); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6)S162,9, 155,3, 141,6, 137,8, 137,2 (CH=CH), 137,1, 136,6, 133,1 (CH*r), 131,6, 130,6 (CH*), 128,8, 128,4 (2CH*r), 127,8 (C2), 127,7 (CHAr), 127,7 (2CH*r), 127,0 (CH*r), 126,0 (CH*r), 125,3 (CH=CH), 125,2 (CHAr), 124,7 (CH<af>), 123,2, 116,3 (CH*r), 116,0 (CH*r), 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,0 (C3), 105,3 (C4), 69,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C30H2aN3O4S+ [M H]+: 524,1639. Observado: 524,1638.

[0444] (E)-W -(2-Ammofeml)-3-(3-((5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdoM-il)su lfon il)fen il)acrilam ida (MTP167). Siguiendo el Método general D, partiendo de MTP146 (166 mg, 0,35 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (97:2,7:0,3) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP167 (107 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 89-91 °C; IR (cm-1): v 2936 (N-H), 1620 (C=O), 1371 (O=S=O), 1153 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)S9,44 (s, 1H, CONH), 8,20 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,85 (d,J= 8,8 Hz, 1H, H7), 7,77 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,68-7,52 (m, 3H), 7,34 (d,J= 8,1 Hz 1H), 7,11-7,10 (m, 1H, H4), 7,00 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2H), 6,58 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H, CONHC6H4NH2), 3,98 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 6H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 4H), 1,43-1,34 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6)S162,9, 155,5, 141,6, 137,8, 137,2 (CH=CH), 136,6, 133,1 (CH*), 131,7, 130,6 (CH*r), 128,7, 127,7 (C2), 127,0 (CH*r), 126,0 (CH*), 125,3 (CH*r), 125,2 (CH=CH), 124,7 (CH<af>), 123,2, 116,3 (CH*), 116,0 (CH*r), 114,2 (C6), 114,0 (C7), 110,1 (C3), 104,8 (C4), 66,1 (CH2), 54,8 (CH2), 53,7 (2CH2), 25,7 (CH2), 25,0 (2CH2), 23,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C31H35N4O4S+ [M H]+: 559,2374. Observado: 559,2372.

[0447]

[0449] Esquema 12. Síntesis de los compuestos SMD10 y APP17.

[0451] (E)-W -(2-Am m ofem l)-3-(4-((5-m etoxM H-m doM -il)sulfom l)fem l)acrilam ida (SMD10). Siguiendo el Método general D, partiendo de SMD3 (190 mg, 0,53 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto SMD10 (167 mg, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 94-6 °C; IR (cm-1): v 3257 (N-H), 1619 (C=O), 1371 (O=S=O), 1173 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)S9,48 (s, 1H, CONH), 7,99 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,53 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 7,32 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,01-6,88 (m, 3H), 6,79 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,74 (dd,J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,56 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H, CONHC6H4NH2), 3,75 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6)S162,8, 156,2, 141,6, 140,7, 137,2 (CH=CH), 136,9, 131,7, 128,7, 128,6 (2CHAr), 127,7 (C2), 127,4 (2CHAr), 126,4 (CHAr), 126.0 (CH=CH), 124,8 (CHAr), 123,2, 116,3 (CHAr), 116,0 (CHAr), 114,0 (C7), 113,7 (C6), 110.0 (C3), 104,0 (C4), 55,4 (OCH3). HRMS (ESI): Calc. para C24H22N3O4S+ [M H]+: 448,1326. Observado: 448,1334.

[0453] (E)-W -(2-Ammofeml)-3-(4-((5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdoM-il)su lfon il)fen il)acrilam ida (APP17). Siguiendo el Método general D, partiendo de APP15 (200 mg, 0,43 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP17 (181 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 100-2 °C; IR (cm-1): v 2931 (N-H), 1619 (C=O), 1455 (O=S=O), 1152 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da)S9,50 (s, 1H, CONH), 7,98 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,78-7,76 (m, 3H), 7,53 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 7,32 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6.99 (d,J= 15,8 Hz, 1H, CH=CH), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,78 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 6,74 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,56 (td,J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H, CONHC6H4NH2), 3.99 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 2,36-2,35 (m, 6H), 1,90-1,89 (m, 2H), 1,54-1,50 (m, 4H), 1,38­ 1,34 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, D M S O ^)S163,2, 155,9, 142,1, 141,2, 137,6 (CH=CH), 137,4, 132,1, 129,2 (C2), 129,0 (2CHAr), 128,2, 127,8 (2CHAr), 126,8 (CH=CH), 126,5 (CHAr), 125,2 (CHAr), 123,6, 116,7 (CHAr), 116,5 (CHAr), 114,6 (C7), 114,5 (C6), 110,5 (C3), 105,3 (C4), 66,5 (CH2), 55,2 (CH2), 54,1 (2CH2), 26,1 (CH2), 25,3 (2CH2), 23,9 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C31H35N4O4S+ [M H]+: 559,2374. Observado: 559,2381.

[0456]

[0457] Clorh idrato de 1-(3-doropropN)-4-(prop-2-m-1-M)piperazma (MTP36). A una solución de piperazina (3 g, 34,88 mmol, 2,0 equiv.) en DCM anhidro (26 ml), enfriado a 0 °C, se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4 g, 17,44 mmol, 1,0 equiv.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (ta) durante una noche. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), el disolvente se evaporó al vacío y al residuo se le añadió agua (10 ml). La solución se filtró y se lavó con agua destilada (20 ml) que se añadió, y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron (Roy, D.; Panda, G. Base-Mediated 1,6-Aza-Michael addition of heterocyclic amines and amides to para-quinone methides leading to meclizine-, hydroxyzine- and cetirizine-like architectures.Synthesis2019,51,4434-4442).

[0459] A una solución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 10,75 mmol, 1,0 equiv.) en DCM anhidro (38 ml), enfriado a 0 °C, se le añadieron trietilamina (3 ml, 20,97 mmol, 2,6 equiv.) y 1-bromo-3-cloropropano (2 ml, 20,97 mmol, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), al residuo se le añadió una solución de salmuera y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío (Shi-Jun, Z.; Hua-Zhou, Y.; Yan, W.; Ni, Q.; Tao, L.; Bo, Y.; Xiao-Wu, D.; Yong-Zhou, Hu. Design, synthesis and biological evaluation of novel podophyllotoxin derivatives bearing 4p-disulfide/trisulfide bond as cytotoxic agents,RSC Adv.,2015, 5, 103172-103183).

[0461] Una mezcla de 4-(3-cloropropil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 7,63 mmol, 1.0 equiv.) y ácido clorhídrico en etanol (36 ml, 28,70 mmol, 4 equiv.) se disolvió en etanol (4 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 16 h. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron.

[0463] Una mezcla de clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperazina (2 g, 8,49 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (3 ml, 20,40 mmol, 3,0 equiv.) y bromuro de propargilo (1 ml, 7,47 mmol, 1.1 equiv) se disolvió en DCM (1 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez completada la reacción (análisis por TLC), se añadió agua destilada (20 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando DCM/metanol (98:2) como eluyente, para dar el compuesto MTP36 (1 g, 74 %) en forma de un sólido de color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 3,60 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,30 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 2,69-4,43 (m, 10H), 2,25 (t,J= 2,4 Hz, 1H) 2,00-1,91 (m, 2H).

[0466]

[0468] Esquema 13. Síntesis de los compuestos MTP26 y MTP39.

[0470] 5-(3-(P iperidm -1-il)propoxi)-1H-m dol (MTP26). (Nyantakyi, S. A.; Li, M.; Gopal, P.; Zimmerman, M.; Dartois, V.; Gengenbacher, M.; Dick, T.; Go, M.-L. Indolyl azaspiroketal mannich bases are potent antimycobacterial agents with selective membrane permeabilizing effects andin vivoactivity.J. Med. Chem.2018,61,5733-5750). Siguiendo el Procedim iento general E, partiendo de 1H-indol-5-ol comercial (1 g, 7,51 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP26 (1550 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCfe) 58,31 (s, 1H, NH), 7,27 (d,J= 8,8 Hz, 1H, H7), 7,18 (t,J= 2,8 Hz, 1H, H2), 7,11 (d,J= 2,4 Hz, 1H, H4), 6,86 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,47 (s, 1H, H3), 4,05 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,58-2,44 (m, 6H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 4H), 2,50-1,42 (m, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCh)S153,5, 131,0, 128,3, 124,8 (C2), 112,9 (C6), 111,6 (C7), 103,6 (C3), 102,3 (C4), 67,4 (CH2), 56,2 (CH2), 54,6 (2CH2), 27,0 (CH2), 26,0 (2CH2), 24,4 (CH2).

[0472] 5-(3-(4-(Prop-2-m-1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-mdol (MTP39). Siguiendo el Procedim iento general E, partiendo de 5-hidroxi-1H-indol comercial (310 mg, 2,33 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP39 (590 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 144-6 °C; IR (cm-1) v 1265 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,07 (s, 1H, NH), 7,27 (s, 1H), 7,17 (t,J= 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd,J = 8,8,2,4 Hz, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 4,04 (t,J =6,3 Hz, 2H), 3,29 (d,J = 2,5Hz, 2H), 2,64-2,57 (m, 10H), 2,23 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 2,16-1,81 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5153,5, 131,0, 128,3, 124,8 (C2), 112,9 (C7), 111,6 (C6), 103,6 (C3), 102,4 (C4), 78,8, 73,2 (CH), 67,0 (CH2), 55,3 (2CH2), 53,0 (2CH2), 51,7 (CH2), 46,8 (CH2), 26,8 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C19H23N3O+ [MH]+:298,1914. Observado: 298,1924. Anál. Calc. para C18H23N3O1/5H2O: C, 70,56; H, 7,90; N, 13,71. Observado: C, 70,72; H, 7,65; N, 13,58.

[0475]

[0478] Esquema 14. Síntesis de los compuestos MTP84, MTP87, MTP93 y MTP95.

[0480] 4-((5-M etoxM H -m doM -il)su lfom l)benzoato de m etilo (MTP84). Siguiendo el Procedim iento general A, partiendo de 5-metoxi-1H-indol comercial (400 mg, 2,72 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (12:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP84 (740 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 106-8 °C; IR (cm-1) v 1613 (C=O), 1375 (O=S=O), 1180 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,51 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,62 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 165,2, 156,7, 141,7, 134,7, 131,9, 130,3 (2CHAr), 129,5, 127,0 (C2), 126,7 (2CHAr), 114,4 (C7), 114,0 (C6), 110,1 (C3), 103,9 (C4), 55,6 (CH3), 52,7 (CH3); Anál. Calc. para C17H15NO5S: C, 59,12; H, 4,38; N, 4,06; S, 9,28. Observado: C, 59,44; H, 4,58; N, 4,13; S, 9,00.

[0482] 4-((5-(Benciloxi)-1H -m doM -il)sulfom l)benzoato de m etilo (MTP87). Siguiendo el Procedim iento general A, partiendo de 5-(benciloxi)-1H-indol comercial (400 mg, 1,79 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (12:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP87 (535 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 113-5 °C; IR (cm-1) v 1731 (C=O), 1359 (O=S=O), 1162 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,08 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,92-7,88 (m, 3H), 7,51 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,05-7,01 (m, 2H, H4 y H6), 6,61 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 5,07 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 165,2, 155,9, 141,7, 136,9, 134,7, 131,8, 130,4 (2CHAr), 129,6, 128,6 (2CHAr), 128,0 (CHAr), 127,4 (2CHAr), 127,0 (C2), 126,7 (2CHAr), 114,7 (C7), 114,4 (C6), 110,1 (C3), 105,2 (C4), 70,5 (CH2), 52,7 (CH3); Anál. Calc. para C23H19NO5S: C, 65,55; H, 4,54; N, 3,32; S, 7,61. Observado: C, 65,67; H, 4,83; N, 3,33; S, 7,49.

[0484] 4-((5-(3-(P iperidm -1-il)propoxi)-1H -m doM -il)sulfom l)benzoato de m etilo (MTP93). Siguiendo el Procedim iento general A, partiendo de 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol (Nyantakyi, S. A.et al. J. Med. Chem.2018,61,5733) (450 mg, 1,74 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP93 (700 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 100-2 °C; IR (cm-1) v 1613 (C=O), 1376 (O=S=O), 1156 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,06 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,89 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,49 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 6,96 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,91 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (dd,J= 3,6, 0,7 Hz, 1H, H3), 4,01 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,66-2,50 (m, 6H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 4H), 1,51-1,47 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5165,2, 155,9, 141,6, 134,7, 131,8, 130,3 (2CHAr), 129,4, 126,9 (C2), 126,7 (2CHAr), 114,4 (C7), 114,3 (C6), 110,1 (C3), 104,7 (C4), 66,6 (CH2), 55,9 (CH2), 54,4 (2CH2), 52,7 (CH3), 26,2 (CH2), 25,3 (2CH2), 23,9 (CH2); Anál. Calc. para C24H28N2O5S7/2H2O: C, 55,48; H, 5,99; N, 5,39; S, 6,17. Observado: C, 55,81; H, 5,63; N, 5,45; S, 6,54.

[0486] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-m -1-il)piperazm -1-il)propoxi)-1H-m doM -il)sulfom l)benzoato de m etilo (MTP95). Siguiendo el Procedim iento general A, partiendo de 5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol (400 mg, 1,34 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (4 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP95 (390 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0487] 93-5 °C; IR (cm-1) v 1612 (C=O), 1375 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,90 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,50 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,01 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,31 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,69-2,46 (m, 10H), 2,26 (t,J = 2,5Hz, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5165,2, 156,0, 141,6, 134,7, 131,8, 130,3 (2CHAr), 129,4, 126,9 (C2), 126,7

HAr), 114,4 (C7), 114,3 (C6), 110,1 (C3), 104,7 (C4), 78,7, 73,2 (CH), 66,6 (CH2), 55,1 (2CH2), 53,0 (CH3), 52,7 (2CH2), 51,7 (CH2), 46,8 (CH2), 26,7 (CH2); Anál. Calc. para C26H29N3O5S: C, 63,01; H, 5,90; N, 8,48; S, 6,47. Observado: C, 63,05; H, 5,99; N, 8,57; S, 6,00.

[0490]

[0492] Esquema 15. Síntesis de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzonitrilo (MTP116)

[0494] 4-((5-M etoxM H -m doM -il)su lfom l)benzom trilo (MTP116). Siguiendo el Procedim iento general A, partiendo de 5-metoxiindol comercial (200 mg, 1,36 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (6:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP116 (280 mg, 66 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 139-41 °C; IR (cm-1) v 1615 (C=O), 1376 (O=S=O), 1151 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,94 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,02-6,96 (m, 1H, H4), 6,95 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,65 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 3,82 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 156,9, 141,8, 133,0 (2CHAr), 132,0, 129,3, 127,2 (2CHAr), 126,8 (C2), 117,4, 116,9, 114,3 (C7), 114,2 (C6), 110,7 (C3), 104,0 (C4), 55,6 (CH3); HRMS (ESI): Calc. para C16H13N2O3S+ [M H]+: 313,0641. Observado: 313,0629.

[0497]

[0499] Esquema 16. Síntesis de los compuestos MTP86, MTP90, MTP96 y MTP99.

[0500] 4-((5-M etoxM H -indoM -il)su lfom l)benzohidrazida (MTP86). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (100 mg, 0,29 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (3 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP86 (83 mg, 83 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 74-6 °C; IR (cm-1) v 3435 (N-H), 1643 (C=O), 1376 (O=S=O), 1152 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,87 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,74 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,95 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,85 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 3,69 (s, 3H) (no se detectaron señales para "NH" y "NH2"); 13C RMN (101 MHz, CD3OD) 5 167,6, 158,2, 141,4, 139,4, 133,5, 130,7, 129,1 (2CHAr), 128,4 (C2), 128,0 (2CHAr), 115,4 (C7), 114,8 (C6), 111,2 (C3), 104,9 (C4), 56,0 (CH3); HRMS (ESI): Calc. para C16H^N3O4S+ [M H]+: 346,0856. Observado: 346,0843. Anál. Calc. para C16H15N3O4S1/2H2O: C, 54,23; H, 5,00; N, 11,86; S, 8,99. Observado: C, 54,85; H, 5,62; N, 11,52; S, 8,95.

[0502] 4-((5-(Benciloxi)-1H -m doM -il)sulfonil)benzohidrazida (MTP90). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (100 mg, 0,24 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (3 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP90 (60 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 220-2 °C; IR (cm-1) v 3419 (N-H), 1645 (C=O), 1365 (O=S=O), 1156 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,95 (s, 1H, NH), 8,02 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,20 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,03 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,78 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 5,08 (s, 2H), 4,56 (s, 2H, NH2); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5 164,1, 155,3, 138,8, 138,7, 137,1, 131,7, 128,8 (CHAr), 128,5 (3CHAr), 128,3 (CHAr), 127,8 (CH<at>), 127,8, 127,7 (3CHAr), 126,9 (CHAr), 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,2 (C3), 105,3 (C4), 69,6 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C22H^N3NaO4S+ [M Na]+: 444,0988. Observado: 444,0996. Anál. Calc. para C22H19N3O4S H2O: C, 60,13; H, 4,82; N, 9,56; S, 7,29. Observado: C, 60,15; H, 4,54; N, 9,33; S, 7,12.

[0504] 4-((5-(3-(P iperidm -1-il)propoxi)-1H -m doM -il)sulfonil)benzohidrazida (MTP96). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (90 mg, 0,20 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (6 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP96 (80 mg, 89 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f.

[0505] 133-5 °C; IR (cm-1) v 3429 (N-H), 1641 (C=O), 1418 (O=S=O), 1265 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,89 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,74 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 6,96 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,92 (dd,J= 9,0, 2.4 Hz, 1H, H6), 6,59 (dd,J= 3,6, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,00 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,54-2,33 (m, 6H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 2H) (no se detectaron señales para "NH" y "NH2"); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 166,7, 156,1, 140,8, 137,5, 131,9, 129,4, 127,8 (2CH<a>O, 127,1 (2CHAr), 126,9 (C2), 114,5 (C7), 114,3 (C6), 110,2 (C3), 104,7 (C4), 66,9 (CH2), 55,9 (CH2), 54,5 (2CH2), 26,7 (CH2), 25,8 (2CH2), 24,3 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C23H28N4O4S [M H]+: 457,1904. Observado: 457,1904. Anál. Calc. para C23H28N4O4S H2O: C, 58,21; H, 6,37; N, 10,99; S, 6,76. Observado: C, 58,17; H, 6,33; N, 10,62; S, 6,42.

[0507] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1 -il)piperazin-1-il)propoxi)-1 H-indol-1-il)su lfon il)benzohidrazida (MTP99). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (100 mg, 0,20 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP99 (69 mg, 70 %) en forma de un sólido de color naranja: p.f. 150-2 °C; IR (cm-1) v 3303 (N-H), 1672 (C=O), 1376 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,05 (s, 1H, NH), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,72 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,95 (d,J= 2.5 Hz, 1H, H4), 6,90 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,58 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 3,98 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,27 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,66-2,44 (m, 10H), 2,25 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,08-1,79 (m, 2H); (la señal para "NH2" no se detectó) 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 166,6, 155,9, 140,5, 137,4, 131,8, 129,3, 127,8 (2CHAr), 126,9 (2CHAr), 126,9 (CHAr), 114,4 (C7), 114,3 (C6), 110,1 (C3), 104,7 (C4), 78,6, 73,3 (CH), 66,6 (CH2), 55,0 (2CH2), 52,9 (2CH2), 51,6 (CH2), 46,7 (CH2), 26,5 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C25H29N5O4S [M H]+: 496,2013. Observado: 496,2012. Anál. Calc. para C25H29N5O4S2H2O: C, 56,48; H, 5,99; N, 12,99; S, 5,90. Observado: C, 56,41; H, 5,95; N, 12,72; S, 5,80.

[0508]

[0510] Esquema 17. Síntesis de los compuestos FRB24, FRB44 y FRB56.

[0512] 4-((5-M etoxM H -m doM -il)su lfom l)-W -propilbenzohidrazida (FRB24). Siguiendo el Procedim iento general G, partiendo de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (100 mg, 0,29 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/MeOH (0,5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto FRB24 (76 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 103-5 °C; IR (cm-1) v 3318 (N-H), 1651 (C=O), 1373 (O=S=O), 1139 C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,88 (t,J= 8,6 Hz, 3H), 7,75 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 3,7, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H), 0,94 (t,J= 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 166,3, 156,7, 140,5, 137,5, 131,9, 129,4, 127,8 (2CHAr), 127,0 (2CHAr), 126,9 (CH<a>O, 114,3 (C7), 114,0 (C6), 110,2 (C3), 103,8 (C4), 55,6 (CH3), 53,9 (CH2), 21,0 (CH2), 11,4 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C19H22N3O4S+ [MH]+:388,1326. Observado: 388,1322.

[0514] 4-((5-(3-(P iperidm -1-il)propoxi)-1H -m doM -il)sulfom l)-W -propilbenzohidrazida (FRB44). Siguiendo el Procedim iento general G, partiendo de 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (132 mg, 0,29 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/MeOH/NH4OH (97:1,7:0,3) como eluyente, se obtuvo el compuesto FRB44 (61 mg, 42 %)) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 105-7 °C; IR (cm-1) v 3277 (N-H), 1655 (C=O), 1376 (O=S=O), 1181 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,91-7,80 (m, 3H), 7,73 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 3,0 Hz, 1H, H2), 6,95 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,92 (dd,J= 9,0, 2,4 Hz, 1H, H6), 6,58 (d,J= 4,0 Hz, 1H, H3), 3,98 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,83 (t,J= 7,3 Hz, 2H) 2,49-2,36 (m, 6H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 0,93 (t,J= 7,4 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 165,5, 156,2, 140,8, 137,9, 132,0, 129,5, 127,9 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 127,1 (C2), 114,6 (C7), 114,5 (C6), 110,3 (C3), 104,9 (C4), 67.1 (CH2), 56,1 (CH2), 54,8 (2CH2), 54,1 (CH2), 26,9 (CH2), 26,1 (2CH2), 24,5 (CH2), 21,3 (CH2), 11,6 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C2aH35N4O4S+ [M H]+: 499,2374. Observado: 499,2369.

[0516] 4-((5-(3-(4-(Prop-2-m -1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-mdoM-il)sulfom l)-W -propilbenzohidrazida (FRB56). Siguiendo el Procedim iento general G, partiendo de 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1 H-indol-1-il)sulfonil)hidrazida (126 mg, 0,25 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (4 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto FRB56 (70 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 107-9 °C: IR (cm-1) v 3288 (N-H), 1651 (C=O), 1373 (O=S=O), 1153 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,88 (t,J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H, H7), 7,75 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,60 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 4,01 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,30 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,86 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,50 (m, 10H), 2,25 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 2H), 0,95 (t,J= 7,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) 5 166,3, 156,0, 140,7, 137,7, 131,9, 129,4, 127,7 (2CH<a>O, 127,0 (2CHAr), 126,9 (CHAr), 114,4 (C7), 114,3 (C6), 110,2 (C3), 104,7 (C4), 78,8, 73,2 (CH), 66,7 (CH2), 55,0 (2CH2), 53,98 (CH2), 53,0 (2CH2), 51,2 (CH2), 46,8 (CH2), 26,7 (CH2), 21.2 (CH2), 11,5 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C28H36N5O4S+ [M H]+: 538,2483. Observado: 538,2479.

[0519]

[0522] Esquema 18. Síntesis de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)-W,W-dipropilbenzohidrazida (FRB21).

[0524] 4-((5-M etoxM H -m doM -il)su lfom l)-W ,W -d ipropilbenzohidrazida (FRB21). Siguiendo el Procedim iento general G, partiendo de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (150 mg, 0,43 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (3 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto FRB21 (126 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 142-4 °C; IR (cm-1) v 3228 (N-H), 1650 (C=O), 1367 (O=S=O), 1137 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,85 (t,J= 8,6 Hz, 3H), 7,72 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,92 (dd,J =9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d,J =3,7, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (t,J =7,3 Hz, 4H), 1,54-1,49 (m, 4H), 0,90 (t,J= 7,4 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 165,0, 156,8, 140,5, 139,1, 132,1, 129,9, 129,7, 128,0 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 114,6 (C7), 114,2 (C6), 110,4 (C3), 104,0 (C4), 60,3 (CH3), 56,8 (2CH2), 20,4 (2CH2), 11,8 (2CH3). HRMS (ESI): Calc. para C22H28N3O4S+ [M H]+: 430,1795. Observado: 430,1791.

[0527]

[0530] Esquema 19. Síntesis de los compuestos MTP89, MTP98, MTP100 y MTP109.

[0532] W -H idroxi-4-((5-m etoxM H-m doM -il)sulfom l)benzam ida (MTP89). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (80 mg, 0,23 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (88:10,8:1,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP89 (34 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 195-7 °C; IR (cm-1) v 3585 (N-H), 3055 (O-H), 1651 (C=O), 1423 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 8,01 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd,J =9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,95 (dd,J =9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd,J =3,7, 0,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) (no se detectaron señales para "NH" y "OH"); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 162,4, 156,2, 138,8, 138,2, 131,7, 128,7, 128,2 (C2), 127,7 (2CHAr), 126,9 (2CHAr), 114,0 (C7), 113,8 (C6), 110,2 (C3), 104,1 (C4), 55,4 (CH3); HRMS (ESI): Calc. para C ^H15N2O5S+ [M H]+: 347,0696. Observado: 347,0688.

[0534] 4-((5-(Benciloxi)-1H-m doM -il)sulfom l)-W -hidroxibenzam ida (MTP98). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (150 mg, 0,36 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (88:10,8:1,2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP98 (66 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 174-6 °C; IR (cm-1) v 3419 (N-H), 3055 (O-H), 1635 (C=O), 1372 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H,NHuOH),9,24 (s, 1H,NHuOH),8,02 (d,J =8,2 Hz, 2H), 7,87-7,83 (m, 3H), 7,77 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,20 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,03 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,78 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 5,08 (s, 2H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 162,5, 155,3, 138,8, 138,2, 137,1, 131,6, 128,8, 128,4 (3CHAr), 128,3 (CHAr), 127,8 (CHAr), 127,7 (3CHAr), 126,9 (2CHAr), 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,2 (C3), 105,3 (C4), 69,6 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C22H19N2O5S+ [M H]+: 423,1009. Observado: 423,1011.

[0536] W -Hidroxi-4-((5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-m doM -il)sulfom l)benzam ida (MTP100). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (150 mg, 0,33 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP100 (103 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 135-7 °C; IR (cm-1) v 3505 (N-H), 3059 (O-H), 1713 (C=O), 1363 (O=S=O), 1223 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,99 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,10 (d,J= 2,6 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,77 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H3), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,61-2,47 (m, 6H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 4H), 1,41-1,39 (m, 2H) (no se detectaron señales para "NH" y "OH"); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5 162,2, 155,5, 138,7, 138,3, 131,7, 129,9, 128,7 (CHAr), 128,3 (CHAr), 127,7 (C2), 126,8 (2CHAr), 114,2 (C6), 114,0 (C7), 110,3 (C3), 104,9 (C4), 66,1 (CH2), 54,7 (CH2), 53,5 (2CH2), 25,5 (CH2), 24,7 (2CH2), 23,4 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C23H28N3O5S+ [M H]+: 458,1750. Observado: 458,1744.

[0538] W -Hidroxi-4-((5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-mdoM-il) sulfon il)benzam ida (MTP109). Siguiendo el Procedim iento general F, partiendo de 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (100 mg, 0,20 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP109 (43 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 138-40 °C; IR (cm-1) v 3303 (N-H), 3055 (O-H), 1615 (C=O), 1373 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,00 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,77 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H3), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,23 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 3,12 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 2,47-2,36 (m, 10H), 1,86-1,81 (m, 2H) (no se detectaron señales para "NH" y"OH");13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 132,3, 155,6, 138,8, 138,2, 131,7, 128,6, 128,2 (2CHAr), 127,6 (C2), 126,8 (2CHAr), 114,2 (C6), 114,0 (C7), 110,2 (C3), 104,8 (C4), 79,5, 75,6 (CH), 66,2 (CH2), 54,4 (2CH2), 52,6 (2CH2), 51,2 (CH2), 46,0 (CH2), 26,3 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C25H29N4O5S+ [M H]+: 497,1853. Observado: 497,1850.

[0541]

[0543] Esquema 20. Síntesis de los compuestos MTP105, MTP148, MTP162 y MTP194.

[0545] Á cido 4-((5-m etoxM H -m doM -il)su lfom l)benzo ico (MTP105). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (500 mg, 1,45 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP105 (460 mg, 96 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. >200 °C; IR (cm-1) v 3393 (COO-H), 1698 (C=O), 1374 (O=S=O), 1140 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,05-8,04 (m, 4H), 7,81 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,12 (d,J= 2,6, 1H, H4), 6,95 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,80 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 3,74 (s, 3H) (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5165,7, 156,3, 140,3, 136,0, 131,7, 130,5 (2CHAr), 128,7, 127,7 (C2), 127,0 (2CHAr), 114,0 (C7), 113,8 (C6), 110,4 (C3), 104,1 (C4), 55,4 (CH3); HRMS (ESI): Calc. para C ^H14NO5S [M H]+: 332,0587. Observado: 332,0588.

[0547] 4-((5-(Benciloxi)-1H -m doM -il)sulfom l)benzoico (MTP148). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (770 mg, 1,83 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (95:4,5:0,5) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP148 (670 mg, 90 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. >200 °C; IR (cm-1) v 3393 (COO-H), 1688 (C=O), 1373 (O=S=O), 1143 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,07-7,97 (m, 4H), 7,82 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,46­ 7,28 (m, 5H), 7,20 (d,J= 2,5, 1H, H4), 7,03 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,79 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 5,08 (s, 2H) (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5 166,0, 155,3, 139,7, 137,1, 131,6, 130,4 (2CH<a>O, 128,8, 128,4 (2CHAr), 127,8 (C2), 127,7 (CH<a>O, 127,7 (2CHAr), 126,8 (2CH<a>O, 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,2 (C3), 105,3 (C4), 69,6 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C22H17NNaO5S+ [M H]+: 430,0720. Observado: 430,0719.

[0549] Á cido 4-((5-(3-(p iperidm -1-il)propoxi)-1H -m doM -il)sulfom l)benzoico (MTP162). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (250 mg, 0,50 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (80:18:2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP162 (220 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 185-90 °C; IR (cm-1) v 3080 (COO-H), 1608 (C=O), 1365 (O=S=O), 1179 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 7,99 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,93 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,74 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,08 (d,J= 2,5, 1H, H4), 6,92 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,74 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,77-2,62 (m, 6H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 4H), 1,43 (s, 2H) (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (101 MHz, D M S O ^) 5166,4, 155,4, 131,6, 130,0 (2CHAr), 129,0, 128,7, 127,7 (C2), 126,4 (2CHAr), 125,7, 114,1 (C6), 114,0 (C7), 110,0 (C3), 104,8 (C4), 66,0 (CH2), 54,5 (CH2), 53,4 (2CH2), 25,3 (CH2), 24,5 (2CH2), 23,2 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C23H27N2O5S+ [M H]+: 443,1635. Observado: 443,1634.

[0551] Á cido 4-((5-(3-(4-(prop-2-m -1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-indoM-il)su lfon il)benzo ico (MTP194). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (480 mg, 0,97 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (80:18:2) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP194 (328 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 181-3 °C; IR (cm-1) v 3294 (COO-H), 1611 (C=O), 1367 (O=S=O), 1155 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,03 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,99 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d,J= 9,0 Hz, 1H, H7), 7,75 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,10 (d,J= 2,5, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,77 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H3), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,24 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 3,14 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,52-2,41 (m, 10H), 1,90-1,84 (m, 2H) (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 166,0, 155,6, 139,6, 137,8, 131,7, 130,3 (2CHAr), 128,7, 127,7 (C2), 126,8 (2CH*), 114,2 (C6), 114,0 (C7), 110,3 (C3), 104,8 (C4), 79,3, 75,8 (CH), 66,1 (CH2), 54,2 (CH2), 52,4 (2CH2), 50,7 (2CH2), 45,9 (CH2), 25,9 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C25H28N3O5S+ [M H]+: 482,1744. Observado: 482,1742.

[0554]

[0556] Esquema 21. Síntesis de los compuestos APP35 y APP37.

[0558] A cido 3-((5-(3-(p iperidm -1-il)propoxi)-1H -m doM -il)sulfom l)benzoico (APP35). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (717 mg, 1,57 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (80:18:2) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP35 (441 mg, 64 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 105-7 °C; IR (cm-1) v 2952 (COO-H), 1610 (C=O), 1371 (O=S=O), 1139 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,23 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,95 (dd,J =7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,70 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,53 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 2,5, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,68 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 3,98 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,81-2,69 (m, 6H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 4H), 1,46-1,42 (m, 2H) (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5 166,5, 155,2, 139,1, 136,7, 134,7 (CHAr), 131,7, 129,4 (CHAr), 129,0, 127,9 (C2), 127,8 (CHAr), 126,6 (CHAr), 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,2 (C3), 105,2 (C4), 65,9 (CH2), 54,1 (CH2), 52,9 (2CH2), 24,6 (CH2), 23,9 (2CH2), 22,7 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C23H27N2O5S+ [M H]+: 443,1635. Observado: 443,1612.

[0560] Á cido 3-((5-(3-(4-(prop-2-m -1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-indoM-il)su lfon il)benzo ico (APP37). Siguiendo el Procedim iento general C, partiendo de 3-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (667 mg, 1,35 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (80:18:2) como eluyente, se obtuvo el compuesto APP37 (268 mg, 41 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 95-7 °C; IR (cm-1) v 3286 (COO-H), 1608 (C=O), 1366 (O=S=O), 1135 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 8,29 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H7), 7,66 (t,J= 8,1 Hz, 1H, H2), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,95 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,77 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H3), 3,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,24 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 3,13 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 2,51-2,41 (m, 10H), 1,89­ 1,84 (m, 2H). (no se detectó señal para "CO2H"); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da) 5165,7, 155,6, 137,3, 134,9 (CHAr), 131,8 (CHAr), 130,3, 129,7, 129,7, 128,8 (CHAr), 127,8 (C2), 126,7 (CHAr), 114,4 (C6), 114,0 (C7), 110,4 (C3), 105,0 (C4), 79,4, 75,8 (CH), 66,1 (CH2), 54,2 (CH2), 52,4 (2CH2), 50,8 (2CH2), 45,9 (CH2), 25,9 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C25H28N3O5S+ [M H]+: 482,1744. Observado: 482,1742.

[0563]

[0566] Esquema 22. Síntesis de los compuestos MTP155, MTP165 y MTP185.

[0568] W -(2-Ammofeml)-4-((5-(benciloxi)-1H-mdoM-M)sulfoml)benzamida (MTP155). Siguiendo el Procedim iento general D, partiendo de 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (100 mg, 0,25 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (0,5 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP155 (84 mg, 69 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 85-7 °C; IR (cm-1) v 3364 (N-H), 1607 (C=O), 1371 (O=S=O), 1142 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, D M S O ^)59,76 (s, 1H, NH), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,96 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H, H7), 7,77 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,20 (dd,J= 6,1, 2,5 Hz, 1H, H4), 7,09 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,95 (td,J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H3), 6,73 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (td,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,08 (s, 2H, NH2); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5163,9, 155,3, 143,3, 140,1, 138,8, 137,1, 131,7, 129,9 (CHAr), 129,1 (CHAr), 128,8, 128,4 (3CHAr), 127,8 (C2), 127,7 (3CHAr), 126,8 (CHAr), 126,6 (CHAr), 126,2 (CHAr), 122,4, 115,9 (CH<a>), 115,8 (CHAr), 114,4 (C6), 114,1 (C7), 110,2 (C3), 105,3 (C4), 69,6 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C28H24N3O4S+ [M H]+: 498,1482. Observado: 498,1485.

[0570] W -(2-Am mofem l)-4-((5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-mdoM -il)sulfom l)benzam ida (MTP165). Siguiendo el Procedim iento general D, partiendo de ácido 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (200 mg, 0,45 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (4 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP165 (98 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 80-2 °C; IR (cm-1) v 3233 (N-H), 1622 (C=O), 1370 (O=S=O), 1141 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,11 (s, 1H, NH), 7,94-7,75 (m, 5H), 7,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H, H2), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,07 (td,J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 2,4 Hz, 1H, H4), 6,93 (dd,J= 9,0, 2,4 Hz, 1H, H6), 6,80-6,79 (m, 2H), 6,61 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,01 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H, NH2), 2,66-2,45 (m, 6H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5163,9, 155,9, 140,6, 140,4, 139,0, 131,9, 129,5, 128,2 (2CH<a>9, 127,5 (CHAr), 127,0 (2CH<a>9, 127,0 (C2), 125,1, 124,1, 119,9 (CH<at>), 118,5 (CHAr), 114,4 (C6), 114,4 (C7), 110,2 (C3), 104,8 (C4), 66,6 (CH2), 55,8 (CH2), 54,4 (2CH2), 26,1 (CH2), 25,2 (2CH2), 23,9 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C29H33N4O4S+ [M H]+: 533,2217. Observado: 533,2210.

[0572] W-(2-Ammofeml)-4-((5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-M)propoxi)-1 H-indol-1-il)su lfonil)benzam ida (MTP185). Siguiendo el Procedim iento general D, partiendo de ácido 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (280 mg, 0,58 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP185 (65 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 77-9 °C; IR (cm-1) v 3287 (N-H), 1621 (C=O), 1371 (O=S=O), 1140 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,97-7,84 (m, 5H), 7,51 (d,J= 3,7 Hz, 1H, H2), 7,31 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,09 (td,J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,4 Hz, 1H, H4), 6,94 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,62 (dd,J= 3,7, 0,8 Hz, 1H, H3), 4,02 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,30 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 2,70-2,40 (m, 10H), 2,25 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCb) 5 163,8, 156,1, 140,7, 140,2, 139,0, 131,9, 129,4 (CHAr), 128,1 (2CH<a>9, 127,5, 127,1 (2CH<a>9, 127,0 (C2), 124,9 (CHAr), 124,2, 120,1 (CHAr), 118,7 (CHAr), 114,5 (C6), 114,4 (C7), 110,2 (C3), 104,8 (C4), 78,8, 73,2 (CH), 66,7 (CH2), 55,1 (CH2), 53,0 (2CH2), 51,8 (2CH2), 46,8 (CH2), 26,7 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C31H34N5O4S+ [M H]+: 572,2326. Observado: 572,2320.

[0573]

[0575] Esquema 23. Síntesis de los compuestos MTP127, MTP132 y MTP135

[0577] 5-(Benciloxi)-1-(fem lsulfom l)-1H-m dolo-2-carboxilato de e tilo (MTP127). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (700 mg, 2,37 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (10 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP127 (680 mg, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 101-3 °C; IR (cm-1) v 1726 (C=O), 1368 (O=S=O), 1205 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,02 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H7), 8,00­ 7,96 (m, 1H), 7,61-7,29 (m, 9H), 7,13 (dd,J= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H6), 7,09 (d,J= 0,8 Hz, 1H, H3), 7,04 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 5,08 (s, 2H), 4,40 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 161,2, 155,9, 138,5, 136,7, 133,7 (CHAr), 133,1, 132,5, 129,2, 128,9 (2CHAr), 128,6 (2CHAr), 128,1 (CHAr), 127,5 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 117,2 (C6), 117,0 (C3), 116,4 (C7), 105,4 (C4), 70,5 (CH2), 61,9 (CH2), 14,1 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C24H22NO5S+ [M H]+: 436,1213. Observado: 436,1208.

[0579] 1-(Fem lsulfom l)-5-(3-(p iperidm -1-il)propoxi)-1H-m dolo-2-carboxilato de etilo (MTP132). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (380 mg, 1,15 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP132 (450 mg, 82 %) en forma de un aceite de color amarillo: IR (cm-1) v 1726 (C=O), 1368 (O=S=O), 1209 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,00 (d,J= 9.2 Hz, 1H, H7), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,09 (d,J= 0,8 Hz, 1H, H3), 7,02 (dd,J= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,95 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 4,40 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 4,03 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 6H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,56-1,54 (m, 2H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5161,2, 155,9, 138,3, 133,7 (CHAr), 133,0, 132,5, 129,2, 128,9 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 117,0 (C3), 116,9 (C6), 116,4 (C7), 104,8 (C4), 66,3 (CH2), 61,9 (CH2), 55,7 (CH2), 54,2 (2CH2), 25,6 (CH2), 24,6 (2CH2), 23,5 (CH2), 14,1 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C25H31N2O5S+[M+ H]+: 471,1948. Observado: 471,1949.

[0581] 1-(Femlsulfoml)-5-(3-(4-(prop-2-m-1-N)piperazm-1-N)propoxi)-1H-mdolo-2-carboxila to de e tilo (MTP135). Siguiendo el Método general A, partiendo de 5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (580 mg, 1,57 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP135 (590 mg, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 71-3 °C; IR (cm-1) v 1726 (C=O), 1368 (O=S=O), 1209 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,00 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H7), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,59­ 7,52 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,08 (s, 1H, H3), 7,04 (dd,J= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,97 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 4,40 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 4,02 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,31 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,65-2,56 (m, 10H), 2,26 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,01 (p,J= 6,7 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 161,2, 156,2, 138,4, 133,7 (CHAr), 132,9, 132,5, 129,2, 128,9 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 117,0 (C6), 117,0 (C3), 116,4 (C7), 104,9 (C4), 78,7, 73,3 (CH), 66,6 (CH2), 61,9 (CH2), 55,0 (2CH2), 53,0 (2CH2), 51,7 (CH2), 46,8 (CH2), 26,6 (CH2), 14,1 (CH3). HRMS (ESI): Calc. para C27H32N3O5S+ [M H]+: 510,2057. Observado: 510,2057.

[0584]

[0586] Esquema 24. Síntesis de los compuestos MTP128, MTP133 y MTP137

[0588] 5-(Benciloxi)-1-(fenilsu lfonil)-1H -indolo-2-carbohidrazida (MTP128). Siguiendo el Método general H, partiendo de 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,23 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (1 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP128 (80 mg, 83 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 101-3 °C; IR (cm-1) v 3352 (N-H), 1679 (C=O), 1379 (O=S=O), 1169 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,99-7,95 (m, 2H), 7,60-7,30 (m, 9H), 7,10 (dd,J =9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,99 (d,J = 2,5Hz, 1H, H4), 6,89 (s, 1H, H3), 5,04 (s, 2H) (no se detectaron señales para "NH" y "NH2"); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5162,9, 156,2, 137,0, 136,6, 134,1 (CHAr), 133,9, 132,1, 129,7, 129,0 (2CHAr), 128,6 (2CHAr), 128,1 (CHAr), 127,5 (2CHAr), 127,4 (2CHAr), 116,8 (C6), 116,4 (C7), 115,3 (C3), 105,3 (C4), 70,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C22H20N3O4S+ [M H]+: 422,1169. Observado: 422,1165.

[0590] 1-(Fem lsulfom l)-5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-m dolo-2-carbohidrazida (MTP133). Siguiendo el Método general H, partiendo de 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,21 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP133 (65 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f.

[0591] 114-6 °C; IR (cm-1) v 3211 (N-H), 1667 (C=O), 1376 (O=S=O), 1169 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,98-7,96 (m, 2H), 7,61 (s, 1H, NH), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 6,98 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,90 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,89 (d,J= 0,8 Hz, 1H, H3), 4,25-3,55 (m, 2H, NH2), 4,00 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,93­ 2,65 (m, 6H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,81 (s, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 162,8, 156,0, 137,1, 134,1 (CHAr), 132,0, 129,7, 129,0 (2CHAr), 127,4 (2CHAr), 125,9, 116,3 (C7), 116,3 (C6), 115,1 (C3), 104,8 (C4), 66,2 (CH2), 55,6 (CH2), 54,1 (2CH2), 25,4 (CH2), 24,3 (2CH2), 23,3 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C23H29N4O4S+ [M H]+: 457,1904. Observado: 457,1899.

[0593] 1-(Femlsulfoml)-5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-N)propoxi)-1H-mdolo-2-carbohidrazida (MTP137). Siguiendo el Método general H, partiendo de 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,29 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (3 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP137 (39 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 122-4 °C; IR (cm-1) v 3286 (N-H), 1664 (C=O), 1368 (O=S=O), 1169 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,98-7,95 (m, 2H), 7,66 (s, 1H, NH), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 6,99 (dd,J= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,91 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,89 (d,J= 0,8 Hz, 1H, H3), 4,46-3,55 (m, 2H, NH2), 4,00 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 3,32 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,83-2,50 (m, 10H), 2,28 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,13­ 1,99 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 162,8, 156,2, 137,1, 134,1 (CHAr), 131,9, 129,7, 129,0, 129,0 (2CHAr), 127,4 (2CHAr), 116,4 (C7), 116,3 (C6), 115,1 (C3), 104,8 (C4), 78,4, 73,6 (CH), 66,3 (CH2), 55,0 (2CH2), 52,8 (2CH2), 50,9 (CH2), 46,6 (CH2), 29,7 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C25H30N5O4S+[M+H]+:496,2013. Observado: 496,2016.

[0596]

[0598] Esquema 25. Síntesis de los compuestos MTP136, MTP186 y MTP191

[0600] Á cido 5-(benciloxi)-1-(fem lsulfom l)-1H-m dolo-2-carboxflico (MTP136). Siguiendo el Método general C, partiendo de 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,46 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:9:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP136 (157 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 132-4 °C; IR (cm-1) v 2925 (COO-H), 1688 (C=O), 1371 (O=S=O), 1212 (C-O-C); 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 8,25-8,22 (m, 2H), 7,78 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,62 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,07 (d,J= 2,6 Hz, 1H, H4), 6,91 (dd,J= 9,1, 2,6 Hz, 1H, H6), 6,45 (s, 1H, H3), 5,06 (s, 2H) (la señal para "COOH" no se detectó); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5163,7, 154,9, 138,7, 137,2, 133,6 (CHAr), 130,6, 129,7, 128,9 (2CHAr), 128,4 (2CHAr), 128,4, 127,8 (CHAr), 127,7 (2CHAr), 127,5 (2CHAr), 115,1 (C7), 113,1 (C6), 106,9 (C3), 104,7 (C4), 69,5 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C22H18NO5S+ [M H]+: 408,0900. Observado: 408,0904.

[0602] Á cido 1-(fem lsulfom l)-5-(3-(piperidm -1-il)propoxi)-1H-m dolo-2-carboxílico (MTP186). Siguiendo el Método general C, partiendo de 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (510 mg, 1,08 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:9:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP186 (380 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 125-7 °C; IR (cm-1) v 2947 (COO-H), 1600 (C=O), 1361 (O=S=O), 1213 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, D M S O ^) 5 8,04-7,86 (m, 3H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,65­ 7,51 (m, 2H), 7,31 (s, 1H, COOH), 7,25 (s, 1H, H3), 7,17 (d,J= 2,6 Hz, 1H, H4), 7,07 (dd,J= 9,2, 2,6 Hz, 1H, H6), 4,06 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,99-2,81 (m, 2H), 2,13 (dc,J =11,4, 5,9 Hz, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,74-1,33 (m, 4H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 161,9, 155,5, 137,3, 134,6 (CHAr), 133,7, 131,9, 129.5 (2CHAr), 129,4, 127,0 (2CHAr), 116,6 (C6), 116,2 (C3), 116,1 (C7), 105,4 (C4), 65,3 (CH2), 53,4 (CH2), 52,5 (2CH2), 23,5 (CH2), 22,7 (2CH2), 21,3 (CH2) (la señal para 158,4 (c,J= 38,2 Hz) y 115,2 (c,J= 288,7 Hz) corresponde a "CF3COOH" añadido durante la preparación de la muestra). HRMS (ESI): Calc. para C23^6^ O5S+ [MH]+:443,1635. Observado: 443,1635.

[0604] Á cido 1-(femlsulfoml)-5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-M)propoxi)-1H-mdolo-2-carboxílico (MTP191). Siguiendo el Método general C, partiendo de 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (610 mg, 1,30 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (85:13,5:1,5) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP191 (447 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. >230 °C; IR (cm-1) v 3285 (COO-H), 1609 (C=O), 1354 (O=S=O), 1223 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 8,00-7,88 (m, 3H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,25 (s, 1H, H3), 7,17 (d,J= 2.5 Hz, 1H, H4), 7,07 (dd,J= 9,2, 2,5 Hz, 1H, H6), 4,06 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 3,72 (d,J= 2.5 Hz, 2H), 3,64-2,97 (m, 10H), 3,16 (s, 1H), 2,16-2,09 (m, 2H) (la señal para "COOH" no se detectó); 13C RMN (101 MHz, DMSO-da) 5 161,9, 155,4, 137,3, 134,5 (CHAr), 133,7, 131,8, 129,5 (2CHAr), 129,3, 127,0 (2CHAr), 116,5 (C6), 116,2 (C3), 116,1 (C7), 105,4 (C4), 78,6 (CH), 76,2, 65,1 (CH2), 53,1 (CH2), 50,0 (2CH2), 47,7 (2CH2), 44,9 (CH2), 23,5 (CH2) (la señal para 158,4 (c,J= 37,6 Hz) y 115,4 (c,J= 289,8 Hz) corresponde a "CF3COOH" añadido durante la preparación de la muestra). HRMS (ESI): Calc. para C25H28N3O5S+ [M H]+: 482,1744. Observado: 482,1736

[0607]

[0609] Esquema 26. Síntesis del compuesto 5-(benciloxi)-W-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP172)

[0611] 5-(Benciloxi)-W -hidroxM -(fem lsulfom l)-1H-m dolo-2-carboxam ida (MTP172). Siguiendo el Método general D, partiendo de ácido 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1Hindolo-2-carboxílico (150 mg, 0,37 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol/NH4OH (90:9:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP172 (10 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 108-10 °C; IR (cm-1) v 3302 (N-H), 3031 (O-H), 1651 (C=O), 1377 (O=S=O), 1161 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 8,13-8,09 (m, 2H), 7,87 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,63­ 7,55 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 4H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,22 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 7,08 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,90 (d,J= 0,8 Hz, 1H, H3), 5,09 (s, 2H) (no se detectaron señales para "NH" y "OH"); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da) 5158,2, 155,3, 137,3, 137,0, 134,5 (CH<a>), 134,1, 130,3, 129,4 (2CHAr), 129,3, 128,4 (2CHAr), 127,9 (CHAr), 127,7 (2CHAr), 127,3 (2CHAr), 115,7 (C6), 115,2 (C7), 112,5 (C3), 105,4 (C4), 69,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C22H19N2O5S+ [M H]+: 423,1009. Observado: 423,1016

[0614]

[0616] Esquema 27. Síntesis de los compuestos MTP140, MTP209 y MTP192

[0618] W -(2-Ammofem l)-5-(benciloxi)-1-(fem lsulfom l)-1H-mdolo-2-carboxam ida (MTP140). Siguiendo el Método general D, partiendo de ácido 5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxílico (170 mg, 0,42 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (1 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP140 (101 mg, 49 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 129­ 31 °C; IR (cm-1) v 3356 (N-H), 1663 (C=O), 1366 (O=S=O), 1151 (C-O-C); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1H, NH), 8,10-8,08 (m, 2H), 7,90 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,17 (s, 1H, H3), 7,12-7,10 (m, 1H, H6), 6,99 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,03 (s, 2H, NH2); 13C RMN (101 MHz, D M S O ^) 5 159,7, 155,5, 143,1, 137,1, 137,0, 136,5, 134,6 (CHAr), 130,3, 129,7 (CHAr), 129,5 (2CHAr), 128,4 (2CHAr), 127,9 (CHAr), 127,7 (2CHAr), 127,2 (2CHAr), 126,9, 126,4 (CHAr), 122,1, 116,0 (CHAr), 115,8 (CHAr), 115,7 (C6), 115,5 (C7), 112,6 (C3), 105,6 (C4), 69,6 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C28H24N3O4S+[M+ H]+: 498,1482. Observado: 498,1482.

[0620] W -(2-Ammofem l)-1-(fem lsulfom l)-5-(3-(piperidm-1-il)propoxi)-1H-mdolo-2-carboxam ida (MTP209). Siguiendo el Método general D, partiendo de ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (200 mg, 0,45 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (2 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP209 (189 mg, 78 %) en forma de un sólido de color pardo: p.f. 123-5; IR (cm-1) v 3335 (N-H), 1662 (C=O), 1377 (O=S=O), 1158 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,03 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,80 (s, 1H, NH), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,46 (dd,J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,03 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,93 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,89-6,82 (m, 2H), 4,17 (s, 2H, NH2), 4,02 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,73-2,46 (m, 6H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,77-1,68 (m, 4H), 1,54-1,49 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCb) 5160,0, 156,6, 141,5, 136,3, 136,0, 134,2 (CHAr), 132,3, 130,4, 128,9 (2CH*), 127,7 (CHAr), 127,5 (2CHAr), 126,1 (CHAr), 122,9, 119,1 (CHAr), 117,5 (CHAr), 117,4 (C3), 117,0 (C7), 116,5 (C6), 105.0 (C4), 66,6 (CH2), 55,8 (CH2), 54,4 (2CH2), 26,0 (CH2), 25,1 (2CH2), 23,8 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C23H33N4O4S+ [M H]+: 533,2217. Observado: 533,2212.

[0622] W -(2-Ammofeml)-1-(fem lsulfom l)-5-(3-(4-(prop-2-m-1-il)piperazm-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxam ida (MTP192). Siguiendo el Método general D, partiendo de ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (180 mg, 0,37 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando DCM/metanol (4 %) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP192 (70 mg, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 70-2 °C; IR (cm-1) v 3287 (N-H), 1664 (C=O), 1367 (O=S=O), 1153 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,03 (d,J= 9,1 Hz, 1H, H7), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,76 (s, 1H, NH), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,46 (dd,J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,5, 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,04 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H, H6), 6,94 (d,J= 2,5 Hz, 1H, H4), 6,88-6,78 (m, 2H), 4,02 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,31 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 2,79-2,46 (m, 9H), 2,26 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H) (la señal para "N H " no se detectó); 13C RMN (126 MHz, CDCfe) 5 160,1, 156,8, 141,5, 136,3, 135,9, 134,2 (CHAr), 132,3, 130,4, 128,9 (2CHAr), 127,7 (CHAr), 127,4 (2CHAr), 126,1 (CHAr), 122,9, 119.1 (CHAr), 117,7 (C3), 117,4 (CHAr), 117,1 (C7), 116,6 (C6), 105,0 (C4), 78,7, 73,3 (CH), 66,7 (CH2), 55,1 (CH2), 53,1 (2CH2), 51,8 (2CH2), 46,8 (CH2), 26,7 (CH2). HRMS (ESI): Calc. para C31H34N5O4S+ [M H]+: 572,2326. Observado: 572,2324.

[0623]

[0626] Esquema 28. Síntesis del compuesto MTP230

[0628] W -(Prop-2-m-1-il)benzohidrazida (MTP230). Siguiendo el Método general para la síntesis de hidrazidas, partiendo de ácido benzoico comercial (300 mg, 2,46 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (6:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP230 (290 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 76-8 °C; IR (cm-1): v 3286 (N-H), 3226 (N-H), 1626 (C=O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,23 (s, 1H, NH), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,44 (dd,J =8,2, 6,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H, NH), 3,74 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 2,27 (t,J= 2,5 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCh)S167,4, 132,4, 132,0 (CHAr), 128,6 (2CHAr), 127,0 (2CHAr), 79,8, 72,6 (CH), 41,2 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C10H11N2O+ [M H]+: 175,0866. Observado: 175,0860.

[0631]

[0634] Esquema 29. Síntesis del compuesto MTP229

[0636] 5-(Benciloxi)-W -(prop-2-m-1-il)-1H-m dolo-2-carbohidrazida (MTP229). Siguiendo el Método general para la síntesis de hidrazidas, partiendo de ácido 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxílico (140 mg, 0,52 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (3:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP229 (109 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo: p.f. 150-2 °C; IR (cm-1): v 3329 (N-H), 3264 (N-H), 1620 (C=O), 1171 (C-O-C); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 11,48 (d,J= 2,2 Hz, 1H, NH), 10,05 (d,J= 6,0 Hz, 1H, NH), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H, H4), 7,03 (dd,J= 2,2, 0,9 Hz, 1H, H3), 6,91 (dd,J= 8,9, 2,4 Hz, 1H, H6), 5,44 (c,J= 5,4 Hz, 1H, NH), 5,09 (s, 2H), 3,64 (dd,J= 5,2, 2,5 Hz, 2H), 3,12 (t,J= 2,5 Hz, 1H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da)S160,8, 152,8, 137,6, 131,9, 130,4, 128,4 (2CHAr), 127,7 (3CHAr), 127,3, 115,1 (C6), 113,1 (C7), 103,5 (C4), 102,3 (C3), 81,3, 74,5 (CH), 69,6 (CH2), 39,5 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C i9Hi8N3O2+[M+ H]+: 320,1394. Observado: 320,1390.

[0639]

[0642] 8-Oxo-W-feml-8-(2-(prop-2-m-1-M)hidrazm-M)octanamida (MTP234). Siguiendo el Método general para la síntesis de hidrazidas, partiendo de ácido 8-oxo-8-(fenilamino)octanoico (300 mg, 1,20 mmol), después de la cromatografía ultrarrápida del residuo usando hexano/AcOEt (1:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto MTP234 (219 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 130-2 °C; IR (cm-1): v 3326 (N-H), 3295 (N-H), 3282 (N-H), 1642 (C=O); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 9,83 (s, 1H, NH), 9,33 (d,J= 6,3 Hz, 1H, NH), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,01 (tt,J= 7,4, 1,2 Hz, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H, NH), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,07 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 2,28 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,02 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 1,63-1,43 (m, 4H), 1,34-1,22 (m, 4H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-da)S171,4, 171,2, 139,3, 128,6 (2CHAr), 122,9 (CHAr), 119,0 (2CHAr), 81,4, 74,2 (CH), 39,5 (CH2), 36,4 (CH2), 33,4 (CH2), 28,4 (CH2), 28,4 (CH2), 25,1 (CH2), 25,0 (CH2); HRMS (ESI): Calc. para C17H24N3O2+ [M H]+: 302,1863. Observado: 302,1850.

[0644] Resultados b io lóg icos

[0645] La relevancia biológica de los compuestos se evaluó mediante experimentosin vitroen glioblastoma. Para este fin, se seleccionaron un total de 30 compuestos procedentes de las diferentes fórmulas.

[0647] Como primer cribado, se realizaron ensayos de respuesta a la dosis en la estirpe celular de glioblastoma U87 para obtener los valores de CI50 de los diferentes compuestos (véase la figura 1). Las células se sembraron a una densidad de 1.500 células/pocillo en placas de 96 pocillos, se incubaron durante una noche y se trataron con concentraciones crecientes de los compuestos correspondientes. Después de 72 h de tratamiento, se determinó la viabilidad celular mediante el ensayo MTT. Para ello, se añadió MTT a los pocillos y las células se incubaron durante 3,5 h a 37 °C y con CO2al 5 %. A continuación, se retiró el medio y se añadió DMSO para suspender de nuevo los cristales formados. La absorbancia a 570 nm se midió usando un espectrofotómetro y se usó el software GraphPad Prism para analizar los resultados y calcular los valores de CI50.

[0649] Basándose en los valores de CI50, DDI199, MTP142, MTP156, MTP150, FRB44 y FRB56 se seleccionaron para estudios posteriores, ya que parecen ser los compuestos más prometedores (véase la figura 1). Adicionalmente, para analizar el efecto de estos compuestos en otros tipos de cáncer, la CI50 de estos compuestos se midió en cáncer gástrico, de páncreas y de pulmón (Tabla 1).

[0652]

[0654] Tabla 1. Valores de CI50 de compuestos seleccionados en estirpes celulares de glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón.

[0656] Una vez seleccionados los compuestos más prometedores, se ensayó su capacidad para inhibir sus dianas potenciales. En primer lugar, se ensayó la capacidad de estos compuestos como inhibidores de HDAC. Para ello, se trataron células U87 con diferentes dosis de los compuestos en función de los valores de CI50 durante 48 h y los niveles de HDAC6 y HDAC1, así como la acetilación de sus dianas principales (atubulina e histona H3, respectivamente), se comprobaron mediante transferencia de Western. Para ello, se usaron anticuerpos específicos contra HDAC6 y HDAC1, atubulina acetilada e histona H3 acetilada, y se incluyó p-actina como control. Los anticuerpos secundarios fueron anti-conejo y anti-ratón ligados a peroxidasa de rábano picante (HRP), y la detección se realizó mediante quimioluminiscencia con el sustrato NOVEX ECL Chemi.

[0658] A partir de este análisis, se encontró que todos los compuestos seleccionados pudieron inhibir la actividad de HDAC1 y HDAC6 de manera dependiente de la dosis. Además, los niveles de HDAC1 se reducen al aumentar la concentración de los inhibidores, mientras que no existe un patrón claro en la expresión de HDAC6 (véanse las figuras 2A y 2B).

[0660] Como siguiente enfoque, se realizaron transferencias de Western adicionales, pero, en este caso, también se incluyeron SAHA y Tubastatina A en el estudio para comprobar si estos compuestos eran capaces de mejorar los inhibidores de HDAC actuales. En términos generales, DDI199 muestra una mayor capacidad inhibitoria que SAHA y Tubastatina A en estirpes celulares de glioblastoma convencionales (figura 3A), mientras que los FRB parecen ser más específicos para HDAC1, pero el efecto en HDAC6 es muy bajo en comparación con los HDACi comerciales (figura 3B). En cuanto a los MTP, MTP150 muestra una alta capacidad inhibidora, incluso superior o comparable a la de SAHA, mientras que el efecto de MTP142 y MTP156 es menor (figura 3C).

[0662] A continuación, se estudió la capacidad de los compuestos seleccionados para inhibir las MAO. Para este fin, se realizó un ensayo de inhibición de MAO tanto para MAO-A como para MAO-B, imitando la reacción que catalizan en presencia y ausencia de los inhibidores potenciales. Brevemente, la solución de inhibidor que contenía los compuestos inhibidores potenciales (concentración final de 1 .^M y 10 ^.M) y la solución enzimática se añadieron en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C durante 30 minutos. Después del tiempo de incubación, se añadió la solución de trabajo que contenía peroxidasa de rábano picante, Rojo Ampliflu y, después de 30 minutos de incubación a 37 °C, la absorbancia a 570 nm se midió cada 5 minutos durante 30 minutos. A partir de este ensayo, se obtuvo el porcentaje de inhibición de MAO-A y MAO-B de cada compuesto (Tabla 2).

[0663]

[0665] Tabla 2. Porcentaje de inhibición de la MAO de compuestos seleccionados a 1 pM y 10 pM. Los valores en negrita representan un porcentaje de inhibición superior al 50 %.n.i. = sin inhibición

[0667] A partir de los compuestos seleccionados, FRB56 es el que muestra el mayor efecto inhibidor de la MAO-A, mientras que DDI199, FRB44, FRB56 y MTP150 mostraron una alta capacidad inhibidora de la MAO-B. Por lo tanto, se seleccionaron los compuestos con un porcentaje inhibidor superior al 50 % y se calculó su CI50 repitiendo el mismo protocolo y usando concentraciones crecientes de cada compuesto (Tabla 3).

[0668]

[0670] Tabla 3. Valores de CI50 de compuestos seleccionados para MAO-A y MAO-B y sus respectivos compuestos de referencia, clorgilina (MAO-A) y selegilina y rasalgilina

[0671] (MAO-B).

[0673] Se siguió una estrategia similar para estudiar la inhibición de la ChE. En este caso, se usó el método de Ellman. La solución enzimática y la solución inhibidora se incubaron junto con DTNB a 37 °C durante 20 minutos. A continuación, se añadió una solución de sustrato que contenía ATC o BTC (para estudiar la inhibición de AChE y BChE, respectivamente) y la absorbancia se midió a 405 nm cada minuto durante 10 minutos. A partir de estas mediciones, se obtuvo el porcentaje de inhibición de cada compuesto (Tabla 4).

[0674]

[0676] Tabla 4. Porcentaje de inhibición de la ChE de compuestos seleccionados a 1 pM y 10 pM. Los valores en negrita representan un porcentaje de inhibición superior al 50 %.n.i. = sin inhibición

[0678] Los resultados sugirieron que ninguno de los compuestos inhibió la AChE, mientras que DDI199, FRB44 y MTP150 mostraron capacidad inhibidora de la BChE. Por lo tanto, se midió la CI50 de los compuestos mencionados anteriormente (Tabla 5).

[0681]

[0683] Tabla 5. Valores de CI50 de compuestos seleccionados para BChE en comparación con el compuesto de referencia, rivastigmina.

[0684] Adicionalmente, se realizaron estudios cinéticos para establecer el tipo de inhibición y obtener la constante de inhibición (Ki). Para este fin, se siguió el mismo protocolo, pero en este caso añadiendo concentraciones crecientes de sustrato y compuestos. Los resultados se representaron mediante gráficos de Lineaweaver-Burk, que también indican el tipo de inhibición de cada compuesto (figura 4), y la constante de inhibición se midió a partir del gráfico secundario (figura 5). De acuerdo con los resultados, todos los compuestos seleccionados ejercieron una inhibición mixta, y sus valores de Ki se encuentran en el intervalo de .^M.

[0686] Una vez comprobada la capacidad inhibidora de los compuestos, se realizaron ensayos de inmunofluorescencia para estudiar su efecto sobre la proliferación celular y la apoptosis. Para ello, se incubaron células U87 durante 48 h con concentraciones crecientes de los compuestos. Posteriormente, las células se incubaron con anticuerpos antifosfohistona H3 o anticaspasa-3 para estudiar la proliferación o la apoptosis, respectivamente. Se usaron anticuerpos secundarios IgG anti-ratón y anti-conejo Alexa Fluor 555, y el ADN nuclear se tiñó con DAPI. Las imágenes se tomaron con un microscopio Eclipse 80i.

[0688] Los resultados demostraron que todos los compuestos ensayados redujeron la capacidad proliferativa de las células U87, lo que se refleja en una reducción de las células PH3 positivas. Además, este efecto depende de la dosis, ya que el aumento de las concentraciones de los compuestos se asocia a una menor capacidad de proliferación (figura 6). Además, el número de células caspasa-3 positivas aumenta cuando las células se tratan con los compuestos, lo que indica la capacidad de los compuestos para inducir la apoptosis. Se observó que este efecto también depende de la dosis (figura 7).

[0690] Se realizaron los mismos experimentos en células procedentes de pacientes enriquecidas con células madre (GNS166) para observar si los compuestos también podían afectar a las células madre. Estos resultados demuestran que la proliferación también se redujo (figura 8) y la apoptosis aumentó (figura 9) de manera dependiente de la dosis para estas células.

[0692] Tras el cribado de este subconjunto de compuestos, y basándonos en los prometedores resultados obtenidos, se decidió profundizar en el análisis de DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56.

[0694] En primer lugar, se ensayó si el efecto citotóxico de los compuestos era exclusivo de la estirpe celular U87 o si se repetía en otras estirpes celulares de glioblastoma. Con este objetivo, se realizaron ensayos MTT adicionales siguiendo el mismo protocolo en otras estirpes celulares de glioblastoma convencionales (U251) y procedentes de pacientes (GNS166 y GNS179). Además, para comparar el potencial de estos compuestos con otros paninhibidores, también se realizaron ensayos MTT para SAHA. Los resultados mostraron que estos compuestos tienen un mayor efecto citotóxico que SAHA en estirpes celulares convencionales, mientras que el efecto es similar en células madre (Tabla 6).

[0697]

[0699] Tabla 6. Comparación de los valores de CI50 de DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56 con el paninhibidor SAHA en estirpes celulares convencionales (U87 y U251) y procedentes de pacientes (GNS166 y GNS179).

[0701] Además, se completaron ensayos de inmunofluorescencia para las diferentes moléculas en estirpes celulares convencionales (U251) y procedentes de pacientes (GNS166 y GNS179). Los resultados demostraron que DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56 reducen significativamente la proliferación celular (figura 10) e inducen la apoptosis (figura 11) en todas las estirpes celulares ensayadas, y que, en todos los casos, el efecto depende de la dosis.

[0703] A continuación, para caracterizar mejor el mecanismo de acción de DDI199, MTP150, FRB44 y FRB56, se realizaron estudios de ARNsec y proteómica en células GNS166, comparando el control con células tratadas con 5 .^M de cada compuesto. En el caso de DDI199, los genes con regulación negativa se asociaron a vías relacionadas con el ciclo celular, tanto a nivel de ARN como de proteína. En cuanto a los genes con regulación negativa, los resultados sugieren que podrían estar más asociados con la neurotransmisión y la sinapsis (figuras 12 y 13). Los genes relacionados con el ciclo celular también presentan regulación negativa en el caso de MTP150, mientras que los genes con regulación positiva también presentan cierta asociación con la neurotransmisión (figuras 14 y 15), y se obtuvieron resultados similares para FRB44 y FRB56.

[0705] Debido a los prometedores resultados obtenidos en ensayosin vitrn,se realizó un estudioin vivopara ensayar la eficacia de DDI199 en ratones. Para este fin, se inyectaron por vía subcutánea 5 x 105 células en dos costados de ratones atímicosFoxnl.Una vez que los tumores alcanzaron un tamaño de 25-50 mm3, los tumores se trataron con 20 ^M de DDI199 o SAHA, siguiendo un programa de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso. Los resultados demostraron que el tratamiento de tumores con DDI199 reduce el crecimiento tumoral, de manera similar a lo observado con SAHA (figura 16).

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

R1 representa H, -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cy1(alquilo C2-4);

Cy1representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R5;

R2 representa H, Me, CH2CECH, CH2CH=C=CH2o CH2CH=CH2;

R3 representa OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR6R7 u OAfo-NH2(CaH4)NH;

R4 representa H, alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, -OH, -NO2, halógeno, CN, CO2Et o SO2Ph, en donde R4 se encuentra en cualquier posición disponible C2', C3', C4', C5', C6';

R5 representa H o -alquilo C1-6;

R6 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente H o -alquinilo C1-4;

R7 representa H, -OH o -alquilo C1-6;

x representa 1, 2, 3 y/o 4;

n representa 2, 3, 4, 5 o 6; y

m representa 0, 1 o 2.

2. Un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cyi(alquilo C2-4);

Cyi representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R3;

R2 representa un grupo -OH, -O-alquilo C1-4, -NHOH, -NHNR4R5 u o/fo-NH2(C6H4)NH instalado en el grupo a,p-insaturado situado en cualquier posición disponible C2', C3' o C4' de la molécula;

R3 representa H o -alquinilo C1-4;

R4 representa H, -OH o -alquilo C1-6; y

R5 representa independientemente H o -alquilo C1-6.

3. Un compuesto de fórmula III:

o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cy1(alquilo C2-4);

Cy1representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R3;

R2 representa un grupo -OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR4R5 u o/fo-NH2(C6H4)NH instalado en el grupo carboxilato situado en cualquier posición disponible C2', C3' o C4'

de la molécula;

R3representa H o -alquinilo C1-4;

R4 representa H, -OH o -alquilo C1-6; y

R5 representa H o -alquilo C1-6.

4. Un compuesto de fórmula IV:

o una sal farmacéutica del mismo, en donde:

R1 representa -alquilo C1-4, fenilo, bencilo o Cyi(alquilo C2-4);

Cyi representa un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, Se y S; Cy1, en donde Cy1está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y en donde Cy1está opcionalmente sustituido por un grupo R4;

R2 representa un grupo OH, -O-alquilo C1-4, NHOH, NHNR5R6 u o/fo-NH2(C6H4)NH instalado en el grupo carboxílico situado en la posición C2' de la molécula;

cada R3 representa independientemente H; halógeno, Me, -C3H7, -OMe o -CF3; o dos grupos R3 forman un anillo benceno condensado dando como resultado un grupo 1-naftilo o 2-naftilo;

x representa 1, 2, 3 y/o 4;

R4 representa H o -alquinilo C1-4;

R5 representa H o -alquinilo C1-4; y

R6 representa H, -OH o -alquilo C1-6, preferentemente, R6 representa independientemente H o -alquilo C1-6.

5. El compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, que es W1-hidroxi-W8-((1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-2-il)metil)-W8-(prop-2-in-1-il)octanodiamida (DDI199).

6. El compuesto de fórmula II, de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado de:

1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-metoxi-1H-indol (MTP21);

5-(Benciloxi)-1-((3-bromofenil)sulfonil)-1H-indol (MTP12);

1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol (MTP30);

1-((3-Bromofenil)sulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol (MTP43);

(E)-3-(3-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP25);

(E)-3-(3-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP13);

(E)-3-(3-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (MTP41);

(E)-3-(4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (SMD2);

(E)-3-(4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (APP13);

Ácido (E)-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP37);

Ácido (E)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP153);

Ácido (E)-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (MTP146);

Ácido (E)-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (SMD3);

Ácido (E)-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrílico (APP15); (E)-W-hidroxi-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP142);

(E)-3-(3-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)-W-hidroxiacrilamida (MTP156);

(E)-W-hidroxi-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP150);

(E)-W-hidroxi-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (SMD17);

(E)-W-hidroxi-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (APP19);

(E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP143); (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP157);

(E)-W-(2-Aminofenil)-3-(3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (MTP167);

(E)-W-(2-Aminofenil)-3-(4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (SMD10); y (E)-W-(2-Aminofenil)-3-(4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)fenil)acrilamida (APP17).

7.- El compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado de:

4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP84);

4-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP87);

4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP93); 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoato de metilo (MTP95);

4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP86);

4-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP90);

4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP96);

4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzohidrazida (MTP99);

4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-propilbenzohidrazida (FRB24);

4-((5-(3-(Piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-propilbenzohidrazida (FRB44); 4-((5-(3-(4-(Prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-propilbenzohidrazida (FRB56);

4-((5-Metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)-W,W-dipropilbenzohidrazida (FRB21);

W-hidroxi-4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP89);

4-((5-(Benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)-W-hidroxibenzamida (MTP98);

W-Hidroxi-4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP100); W-Hidroxi-4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il) sulfonil)benzamida (MTP109);

Ácido 4-((5-metoxi-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP105);

Ácido 4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP148);

Ácido 4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP162);

Ácido 4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (MTP194);

Ácido 3-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (APP35);

Ácido 3-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzoico (APP37);

W-(2-Aminofenil)-4-((5-(benciloxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP155);

W-(2-Aminofenil)-4-((5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP165); y

W-(2-Aminofenil)-4-((5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indol-1-il)sulfonil)benzamida (MTP185).

8. El compuesto de fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado de:

5-(Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP127);

1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (MTP132); 5-(Benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP128);

1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP133); 1-(Fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carbohidrazida (MTP137);

Ácido 5-(bendloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP136);

Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP186); Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxílico (MTP191);

5-(Benciloxi)-W-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP172);

W-(2-Aminofenil)-5-(benciloxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP140); W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP209); y

W-(2-Aminofenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(3-(4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-il)propoxi)-1H-indolo-2-carboxamida (MTP192).

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III o IV como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de fórmula I, II, III o IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéutica del mismo, para su uso como un medicamento.

11. Un compuesto de fórmula I, II, III o IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

12. El compuesto de fórmula I, II, III o IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéutica del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona de glioblastoma, de páncreas, colorrectal, de pulmón, piel, gástrico, de mama, hígado, próstata, cabeza y cuello.

13. Un compuesto de fórmula I, II, III o IV de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido anteriormente, para identificar y evaluar de manera robótica otros compuestos que puedan ser útiles como medicamento.