ES3050859T3 - Fasudil for treating pseudobulbar affect - Google Patents

Abstract

La invención se basa en el descubrimiento de que los inhibidores de la rho quinasa pueden utilizarse para tratar el afecto pseudobulbar (ABP). Los métodos inventivos se refieren al uso de inhibidores de la rho quinasa en el tratamiento de pacientes con ABP. Los aspectos preferidos de la invención contemplan el tratamiento del ABP debido a la demencia, especialmente la demencia cortical, como la EA, la DFT y la demencia vascular cortical. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Fasudil para el tratamiento de la afección seudobulbar

[0005] Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

[0007] La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 62/972.440, presentada el 10 de febrero de 2020, y la Solicitud Provisional de EE.UU. n.° 63/007.221, presentada el 8 de abril de 2020.

[0009] Antecedentes de la invención

[0011] La afección seudobulbar (PBA), también conocida como incontinencia emocional, es un trastorno emocional caracterizado por episodios incontrolables de llanto y/o risa, u otras manifestaciones emocionales. La PBA es secundaria a diferentes trastornos neurológicos. Las emociones pueden ser exageradas en el sentido de que los pacientes pueden llorar sin control por algo que es sólo moderadamente triste. Las emociones también pueden ser incongruentes con el estado de ánimo, quizás riendo cuando se enfada, y pueden ser fluidas, pasar de un estado emocional a otro, tal como que el llanto se convierte en risa.

[0013] La PBA es secundaria a enfermedades neurológicas o lesiones cerebrales y se cree que es el resultado de alteraciones de las redes neuronales que controlan la generación y regulación de la salida motora de las emociones. La PBA se observa con mayor frecuencia en personas con lesiones neurológicas, tal como traumatismos craneoencefálicos (TCE) e ictus, y enfermedades neurológicas, como demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos neuropsiquiátricos pediátricos autoinmunes asociados a infecciones estreptocócicas (PANDAS) y enfermedad de Parkinson (EP). Se ha descrito como síntoma de hipertiroidismo, enfermedad de Graves, o hipotiroidismo junto con la depresión.

[0015] La PBA también se ha observado junto con otros trastornos cerebrales, incluidos los tumores cerebrales, enfermedad de Wilson, parálisis seudobulbar sifilítica y diferentes encefalitis. Entre las afecciones más raras asociadas a la PBA se incluye la epilepsia gelástica, epilepsia dacrística, mielinólisis central pontina, atrofia olivopontinocerebelosa, enfermedades relacionadas con el almacenamiento de lípidos, exposición química (por ejemplo, óxido nitroso e insecticidas), fou rire prodromique y síndrome de Angelman.

[0017] Kamei (1996) informó sobre el uso de fasudil en dos pacientes con demencia vascular subcortical. El resultado primario fue que el fasudil mitigó la deambulación de estos pacientes. A un paciente se le diagnosticó un infarto cerebral de tipo Binswanger, confirmado por imágenes de resonancia magnética. Al otro paciente se le diagnosticaron secuelas de hemorragia cerebral e infartos lacunares múltiples, confirmado por resonancia magnética. Kamei indica que se observó risa y/o llanto compulsivos en los pacientes. Kamei presentó una solicitud de patente en Japón (Solicitud de patente 6-293643) basada en los mismos dos pacientes de la publicación y en un tercer paciente. Los pacientes de Kamei presentaban risa y/o llanto compulsivos, y manifestaron mejoras en la "incontinencia emocional", no hubo evaluación ni diagnóstico de PBA, que puede confundirse fácilmente con la depresión y otras afecciones neurológicas. Además, los resultados de Kamei se ven confundidos por el hecho de que se trataba de un informe abierto de estudios de casos, carecía de grupo de control, y la presencia de medicamentos concomitantes, tal como la pentoxifilina y la vinpocetina, ambos con efectos conocidos en el SNC.

[0019] Sumario de la invención

[0021] Cabe señalar que las referencias a los métodos de tratamiento mediante la terapia de la presente descripción se deben interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.

[0023] Una realización de la invención implica un método de tratamiento de un paciente con PBA, preferentemente con una puntuación CNS-LS de al menos 13, que comprende tratar a dicho paciente con una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la cinasa rho, fasudil, hidroxifasudil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinados aspectos de esta realización, el paciente padece una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedades neurológicas, traumatismo craneoencefálico, ictus, demencia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, PANDAS, enfermedad de Parkinson, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, hipotiroidismo, un tumor cerebral, enfermedad de Wilson, parálisis pseudobulbar sifilítica, encefalitis, epilepsia gelástica, epilepsia dacrística, mielinólisis central pontina, atrofia olivopontinocerebelosa, una enfermedad relacionada con el almacenamiento de lípidos, exposición química, fou rire prodromique y síndrome de Angelman.

[0025] Un aspecto preferido de la invención contempla un método para tratar la PBA en un paciente que padece la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal o demencia vascular cortical.

[0026] Preferentemente, un intervalo de dosis diaria desde aproximadamente 70 mg a aproximadamente 140 mg por día, siendo particularmente preferida 90 mg al día. Se prefiere la administración oral.

[0027] En una realización específica, el paciente con PBA es una mujer.

[0028] En otra realización específica, el paciente con PBA es una mujer con esclerosis múltiple secundaria progresiva. En una realización, el paciente con PBA no tiene demencia vascular subcortical.

[0029] En otra realización, el paciente con PBA no tiene esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y el paciente puede no tener demencia vascular subcortical o ELA.

[0030] En otra realización, el paciente con PBA no presenta alteraciones del sueño ni pérdida de apetito ni síntomas de depresión.

[0031] En una realización específica, el paciente presenta un defecto neurológico que afecta al lóbulo frontal del cerebro. En otra realización, el paciente con PBA no padece otro trastorno neurológico o psiquiátrico.

[0032] En otra realización, la PBA es una reacción adversa de un fármaco administrado para un trastorno neurológico o psiquiátrico.

[0033] En otra realización, el tratamiento con fasudil elimina la necesidad de tratar al paciente con PBA con un fármaco que contenga dextrometorfano.

[0034] En otra realización específica, el paciente con PBA es un niño con TDA o TDAH.

[0035] En otras realizaciones determinadas, el paciente no es tratado al mismo tiempo con fármacos que mejoran el flujo sanguíneo cerebral, tal como la pentoxifilina y la vinpocetina.

[0036] Las realizaciones preferidas implican tratar al paciente durante al menos 21 días y generalmente durante al menos 30 días.

[0037] Descripción detallada de la invención

[0038] La invención se basa en el descubrimiento de que los inhibidores de la cinasa rho pueden utilizarse para tratar la PBA.

[0039] Inhibidores de ROCK

[0040] Los métodos inventivos contemplan la administración de un inhibidor de la cinasa rho (ROCK) en el tratamiento de una enfermedad o afección. Se conocen dos homólogos de ROCK en mamíferos, ROCK1 (también denominada ROKp, cinasa rho p, o p160ROCK) y ROCK2 (también denominada ROKa) (Nakagawa 1996). En seres humanos, los genes de ROCK1 y ROCK2 se encuentran en el cromosoma 18. Las dos isoformas de ROCK comparten un 64 % de identidad en su secuencia primaria de aminoácidos, mientras que la homología en el dominio cinasa es aún mayor (92 %) (Jacobs 2006; Yamaguchi 2006). Ambas isoformas de ROCK son serina/treonina cinasas y tienen una estructura similar.

[0041] Se conoce un gran número de inhibidores farmacológicos de ROCK (Feng, LoGrasso, Defert, & Li, 2015). Los derivados de isoquinolina son una clase preferida de inhibidores de ROCK. El derivado isoquinolínico fasudil fue la primera molécula pequeña inhibidora de ROCK desarrollada por Asahi Chemical Industry (Tokio, Japón). La estructura química característica del fasudil consiste en un anillo de isoquinolina, conectado mediante un grupo sulfonilo a un anillo de homopiperazina. Fasudil es un potente inhibidor de ambas isoformas de ROCK.In vivo,el fasudil es sometido a metabolismo hepático hasta su metabolito activo hidroxifasudil (también denominado M3). Otros ejemplos de inhibidores de ROCK derivados de isoquinolonas son el dimetilfasudil y el ripasudil.

[0042] Otros inhibidores de ROCK no reivindicados se basan en estructuras de 4-aminopiridina. Fueron desarrollados por primera vez por Yoshitomi Pharmaceutical (Uehata et al., 1997) y su ejemplo es el Y-27632. Otros inhibidores de ROCK no reivindicados incluyen el indazol, pirimidina, pirrolopiridina, pirazol, benzoimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzamida, aminofurazano, quinazolina y derivados del boro (Feng et al., 2015). A continuación se muestran algunos ejemplos de inhibidores de ROCK:

[0043]

[0046] Obsérvese que sólo el fasudil y el hidroxifasudil forman parte de la presente invención. Los inhibidores de ROCK según la invención pueden tener una actividad más selectiva para ROCK1 o ROCK2 y normalmente tendrán niveles variables de actividad sobre PKA, PKG, PKC y MLCK. Algunos inhibidores de ROCK pueden ser altamente específicos para ROCK1 o ROCK2 y tener una actividad mucho menor contra PKA, PKG, PKC y MLCK.

[0048] Un inhibidor de ROCK particularmente preferido es el fasudil(hexahidro-1-(5-isoquinolinesulfonil)-1H-1,4-diazepina). El fasudil puede presentarse como base libre o como sal, preferentemente la sal monohidrocloruro, y puede estar en forma de hidrato, tal como un hemihidrato. Como se usa en el presente documento, se entenderá que los métodos que especifican la fracción activa de un inhibidor de ROCK se aplican igualmente a los ácidos libres o a las bases libres, sales, hidratos, polimorfos de los mismos.

[0051] . MCI

[0054]

• 1/2 B20

[0056] Hexahidro-1-(5-¡soqumolmesulfoml)-1W-1,4-d¡azepma monohidrocloruro hemihidrato

[0057] El fasudil es un inhibidor selectivo de las proteínas cinasas, tal como ROCK, PKC y MLCK y el tratamiento produce una potente relajación del músculo liso vascular, con el aumento resultante del flujo sanguíneo (Shibuya 2001). Un mediador especialmente importante del vasoespasmo, ROCK induce la vasoconstricción fosforilando la subunidad de unión a la miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLC), disminuyendo de esta manera la actividad de la fosfatasa MLC y aumentando la contracción del músculo liso vascular. Asimismo, existen pruebas de que el fasudil aumenta la expresión de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) mediante la estabilización del ARNm de la eNOS, lo que contribuye a aumentar el nivel del potente vasodilatador óxido nítrico (NO), aumentando de este modo la vasodilatación (Chen 2013).

[0059] El fasudil tiene una semivida corta de aproximadamente 25 minutos, pero se convierte sustancialmentein vivoen su metabolito 1-hidroxi (M3). M3 tiene efectos similares a su molécula progenitora fasudil, con una actividad ligeramente aumentada y una semivida de aproximadamente 8 horas (Shibuya 2001). Por lo tanto, M3 es probablemente responsable de la mayor parte de la actividad farmacológicain vivode la molécula. M3 se presenta como dos tautómeros, representados a continuación:

[0062]

[0063] Los inhibidores de ROCK utilizados en la invención, tal como el fasudil, incluyen sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales de fasudil pueden formarse por reacción con ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos inorgánicos y orgánicos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido maleico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido trifluoroacético, ácido pantoténico, ácido metano sulfónico o ácido para-toluenosulfónico.

[0065] Composiciones farmacéuticas

[0067] Las composiciones farmacéuticas de inhibidores de ROCK son orales y pueden presentarse en forma de comprimidos o cápsulas y pueden ser formulaciones de liberación inmediata (formulaciones que no controlan ni retardan la liberación del fármaco) o pueden ser formulaciones de liberación controlada o prolongada (tal como las que se describen a continuación), que pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como almidón de maíz, manitol, povidona, estearato de magnesio, talco, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sustancias similares. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de ROCK y/o una sal y/o hidrato del mismo puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que se conocen en la técnica. Las formulaciones incluyen películas orales, líquidos, comprimidos disgregables por vía oral, comprimidos efervescentes y granulado o microesferas que pueden espolvorearse sobre los alimentos o mezclarse con líquido en forma de papilla o verterse directamente en la boca para ser tragados. Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de ROCK, sales e hidratos de los mismos pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. En general, tales métodos preparatorios incluyen las etapas unir un inhibidor de ROCK o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo con un portador o excipiente, y/o uno o más ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, conformar y/o envasar el producto en una unidad de dosis individual o múltiple.

[0069] Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasarse y/o comercializarse a granel, como dosis unitaria individual, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad aislada de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosificación del principio activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de una dosificación de este tipo.

[0071] Las cantidades relativas del principio activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, el tamaño y/o el estado del sujeto tratado y, adicionalmente, dependiendo de la vía por la que ha de administrarse la composición. La composición utilizada de acuerdo con los métodos de la presente invención puede comprender entre 0,001 % y 100 % (p/p) de ingrediente activo.

[0073] Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o de granulación, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes y/o aceites. Excipientes tales como colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes, pueden estar presentes en la composición.

[0075] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un diluyente. Entre los diluyentes de ejemplo se incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, lactosa fosfato de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo y mezclas de los mismos.

[0077] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un agente de granulación y/o dispersante. Los agentes de granulación y/o dispersantes de ejemplo se incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetil almidón de sodio (glicolato sódico de almidón), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM), laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario y mezclas de los mismos.

[0079] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un agente aglutinante. Entre los agentes de unión de ejemplo se incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscara de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidina), silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM.RTM), y arabolaractano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol, sales de calcio inorgánicas, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol y/o mezclas de las mismas.

[0081] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un conservante. Entre los conservantes de ejemplo se pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes antiprotozoarios, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.

[0083] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un antioxidante. Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.

[0085] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un agente quelante. Entre los agentes quelantes de ejemplo se incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales e hidratos de los mismos (por ejemplo, edetato sódico, edetato disódico, edetato trisódico, edetato disódico y cálcico, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sus sales e hidratos (por ejemplo, ácido cítrico monohidratado), ácido fumárico y sales e hidratos de los mismos, ácido málico y sales e hidratos de los mismos, ácido fosfórico y sales e hidratos de los mismos, y ácido tartárico y sales e hidratos de los mismos. Entre los conservantes antimicrobianos de ejemplo se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.

[0087] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender al menos un agente tampón junto con el inhibidor de ROCK o su sal. Entre los ejemplos de agentes tamponantes, se incluyen soluciones de tampón citrato, soluciones tampón de acetato, soluciones tampón de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glucobionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato cálcico dibásico, ácido fosfórico, fosfato cálcico tribásico, hidróxido fosfato cálcico, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua apirógena, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y mezclas de los mismos.

[0088] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada en los métodos de la presente invención puede comprender al menos un agente lubricante. Entre los ejemplos de agentes lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.

[0090] En otras realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un inhibidor de ROCK o una sal o hidrato del mismo se administra como una forma farmacéutica líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, aceituna, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

[0092] Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos.

[0094] En dichas formas farmacéuticas sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica puede incluir un agente tampón.

[0095] Algunas composiciones de la invención se refieren a formulaciones de liberación prolongada o controlada. Estas pueden ser, por ejemplo, productos de difusión controlada, productos de disolución controlada, productos de erosión, sistemas de bombas osmóticas o sistemas de resinas iónicas. Los productos de difusión controlada incluyen un polímero insoluble en agua que controla el flujo de agua y la salida posterior del fármaco disuelto de la dosis. Los productos de disolución controlada controlan la velocidad de disolución del fármaco mediante el uso de un polímero que se solubiliza lentamente o mediante la microencapsulación del fármaco, utilizando grosores variables para controlar la liberación. Los productos de erosión controlan la liberación del fármaco mediante la velocidad de erosión de una matriz portadora. Los sistemas de bomba osmótica liberan un fármaco basándose en la entrada constante de agua a través de una membrana semipermeable en un depósito que contiene un agente osmótico. Las resinas de intercambio iónico pueden utilizarse para unir fármacos de forma que, cuando se ingiere, la liberación del fármaco viene determinada por el entorno iónico dentro del tubo digestivo.

[0096] Métodos de tratamiento

[0097] La invención se refiere en general a un método de tratamiento de un paciente con PBA, que comprende tratar a dicho paciente con una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la cinasa rho fasudi, hidroxifasudil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinados aspectos de esta realización, el paciente padece una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedades neurológicas, traumatismo craneoencefálico, ictus, demencia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, PANDAS, enfermedad de Parkinson, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, hipotiroidismo, un tumor cerebral, enfermedad de Wilson, parálisis pseudobulbar, parálisis pseudobulbar sifilítica, encefalitis, epilepsia gelástica, epilepsia dacrística, mielinólisis central pontina, atrofia olivopontinocerebelosa, una enfermedad relacionada con el almacenamiento de lípidos, exposición química, fou rire prodromique y síndrome de Angelman.

[0098] La escalaLiability ScaledelCenter for Neurologic Study (CNS-LS)(Moore 1997) es el instrumento más utilizado para diagnosticar el PBA. Se trata de un cuestionario autoadministrado con siete preguntas que el paciente puntúa del uno al cinco. En caso de que el paciente no pueda responder a las preguntas, pueden ser respondidas por un cuidador que pase un tiempo significativo con el paciente. Una puntuación mínima de 13 en la CNS-LS diagnostica la PBA. Por lo tanto, la invención contempla el tratamiento de pacientes con una puntuación de 13 o superior en la CNS-LS. Utilizando la siguiente escala, cada elemento se evalúa durante la semana inmediatamente anterior.

[0099] 1 = Nunca

[0100] 2 = Raro

[0101] 3 = Ocasionalmente

[0102] 4 = Con frecuencia

[0103] 5 = Casi siempre

[0106]

[0108] Las realizaciones preferidas contemplan el tratamiento de la PBA en pacientes con demencia. En general, la demencia es el resultado de daños en una de las dos áreas del cerebro: el córtex (también denominada corteza cerebral) y el subcórtex. La diferenciación entre formas corticales (de la corteza) y subcorticales (de la subcorteza) de demencia puede hacerse a menudo observando los déficits y relacionándolos con las estructuras cerebrales asociadas a esa función.

[0109] El subcórtex consta de tres divisiones principales. El primero son los ganglios basales, que interviene en el control motor y el aprendizaje de habilidades. Los defectos en esta zona causan problemas hipocinéticos o hipercinéticos. Las enfermedades de Parkinson y Huntington afectan a los ganglios basales. El segundo es el sistema límbico, que funciona principalmente en la detección y expresión de emociones. Este consiste en la amígdala, que detecta los objetos temibles o amenazantes, y el hipocampo, que interviene en la risa. La conexión entre la amígdala, tálamo (parte del diencéfalo) y el hipocampo se asocia con sentimientos positivos. El hipocampo también desempeña un papel importante en el aprendizaje, memoria y detección de novedades. El tercero es el diencéfalo, que está formado por el tálamo y el hipotálamo. El tálamo es el principal relé sensorial de todos los sentidos, excepto el olor, entre los órganos de los sentidos. El hipotálamo regula la temperatura corporal, hambre, comportamiento sexual y sed.

[0111] La corteza cerebral es la capa más externa del cerebro. Está formado por cuatro lóbulos y participa en funciones cerebrales complejas, incluida la memoria, la atención, conciencia perceptiva, "pensamiento", lenguaje y conciencia. También controla la función motora voluntaria. Por lo tanto, el córtex suele describirse funcionalmente, en cuanto a sus áreas sensoriales y motoras primarias.

[0113] Los lóbulos parietal, temporal y occipital intervienen en la producción de nuestras percepciones resultantes de lo que ven nuestros ojos, los oídos, el oído y otros órganos sensoriales nos informan de la posición de distintas partes de nuestro cuerpo y las relacionan con la posición de otros objetos del entorno. El complejo parietal-temporal-occipital, especialmente del hemisferio izquierdo, es responsable de nuestra comprensión y uso del lenguaje. El lóbulo frontal participa en la planificación de acciones y movimientos, así como el pensamiento abstracto. El área límbica interviene en la emoción y la memoria

[0115] Las áreas motoras están situadas en ambos hemisferios del córtex. El córtex motor primario controla la ejecución de los movimientos voluntarios. Las áreas motoras suplementarias y el córtex premotor intervienen en la selección de los movimientos voluntarios. El córtex parietal posterior guía los movimientos voluntarios en el espacio. El córtex prefrontal dorsolateral participa en la decisión de qué movimientos voluntarios realizar según las instrucciones de orden superior, reglas y pensamientos autogenerados.

[0117] La siguiente tabla ilustra algunas diferencias generales entre los defectos encontrados en las formas corticales y subcorticales de demencia.

[0120]

[0123] Ejemplos de demencia cortical son la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular, cuerpos de Lewy (LBD), lobar frontotemporal (FTD; enfermedad de Pick), lobar frontotemporal (FTD; afasia progresiva primaria (APP)).

[0124] Ejemplos de demencia subcortical son la enfermedad de Binswanger (BD; demencia lacunar), enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH) y esclerosis múltiple (EM).

[0126] De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente divulgación, una cantidad eficaz de un inhibidor de ROCK o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un hidrato del mismo para su administración una o más veces al día puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. El clorhidrato de fasudil hemihidrato, por ejemplo, se administra adecuadamente en una cantidad diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 120 mg. Una pauta posológica preferida implica el tratamiento con 35 o 40 mg de clorhidrato de fasudil hemihidrato tres veces al día utilizando una formulación de liberación inmediata, para una dosis diaria total de 70-120 mg. De acuerdo con la presente invención, la dosificación supera una dosis diaria de 60 mg, siendo los intervalos más preferidos para la dosificación diaria de 70 mg a 120 mg administrados en tres cantidades iguales durante el día. Una dosis diaria particularmente preferida es de 90 mg al día. Otra pauta posológica implica el tratamiento con 35 a 60 mg de clorhidrato de fasudil hemihidrato sólo dos veces al día utilizando una formulación de liberación inmediata, para una dosis diaria total de 70-120 mg. Una realización preferida es 45 mg de clorhidrato de fasudil hemihidrato dos veces al día utilizando una formulación de liberación inmediata.

[0128] Determinadas subpoblaciones de pacientes, tal como pacientes con insuficiencia renal y/o pacientes de edad avanzada (por ejemplo, 65 años o más) pueden necesitar dosis más bajas o formulaciones de liberación prolongada en lugar de formulaciones de liberación inmediata. El clorhidrato de fasudil hemihidrato puede tener concentraciones en equilibrio más altas cuando se administra a las dosis habituales a pacientes con enfermedad renal y pueden ser necesarias dosis más bajas para disminuir la Cmáx o retrasar el tiempo hasta la Cmáx (aumentar el Tmáx).

[0130] La disfunción renal se produce con la edad y como consecuencia de numerosos trastornos, incluyendo cirrosis hepática, nefropatía crónica, lesión renal aguda (por ejemplo, debida a la administración de un medio de contraste), diabetes (tipo 1 o tipo 2), enfermedades autoinmunes (tal como el lupus y la nefropatía IgA), enfermedades genéticas (tal como enfermedad renal poliquística), síndrome nefrótico, problemas del tracto urinario (por afecciones tal como el agrandamiento de la próstata, cálculos renales y algunos cánceres), ataque cardíaco, consumo y abuso de drogas ilegales, afecciones renales isquémicas, problemas del tracto urinario, hipertensión arterial, glomerulonefritis, nefritis intersticial, vesicoureteral, pielonefritis, septicemia. La disfunción renal puede aparecer en otras enfermedades y síndromes, incluidas las enfermedades no relacionadas con el riñón que pueden aparecer junto con la disfunción renal, por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca y miocardiopatías, entre otras.

[0132] La función renal se evalúa con mayor frecuencia mediante la creatinina sérica (y/u orina). La creatinina es un producto de descomposición del fosfato de creatina en las células musculares y se produce a un ritmo constante. Se excreta por los riñones sin cambios, principalmente a través de la filtración glomerular. Por consiguiente, la creatinina sérica elevada es un marcador de disfunción renal y se utiliza para estimar el índice de filtración glomerular.

[0134] Los niveles normales de creatinina en sangre son aproximadamente de 0,6 a 1,2 mg/dl en hombres adultos y de 0,5 a 1,1 mg/dl en mujeres adultas. Cuando los niveles de creatinina superan estas cifras, el sujeto tiene disfunción renal, y puede, por consiguiente, tratarse de acuerdo con la invención. La insuficiencia/disfunción renal leve se produce en el intervalo de 1,2 mg/dl a 1,5 mg/dl. Se considera que existe insuficiencia/disfunción renal moderados cuando los niveles de creatinina superan 1,5 mg/dl. La insuficiencia renal grave, que incluye lo que se considera insuficiencia renal, se define como un nivel de creatinina sérica >2,0 mg/dl o el uso de terapia renal sustitutiva (tal como la diálisis). El tratamiento de sujetos con insuficiencia leve, moderada y grave se contempla específicamente.

[0136] Como se ha indicado, los niveles de creatinina se consideran un sustituto del índice de filtración glomerular y los niveles de creatinina sérica por sí solos pueden utilizarse para estimar el índice de filtración glomerular mediante la ecuación de Cockroft-Gault.

[0138] Generalmente, un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min (que corresponde aproximadamente a una creatinina de >1,2 mg/dl) se considera disfunción renal moderada. Un índice de filtración glomerular inferior a 40 ml/min (que corresponde aproximadamente a niveles de creatinina superiores a 1,5 mg/dl) o especialmente a 30 ml/min se considera disfunción renal grave.

[0140] En general, el aclaramiento de creatinina (índice de filtración glomerular estimado) puede obtenerse directamente a partir de la creatinina sérica mediante la ecuación de Cockroft - Gault:

[0142] aclaramiento de creatinina = (((140 - edad en años) x (peso en kg)) x 1,23) / (creatinina sérica en mmol/L)

[0143] En el caso de las mujeres, el resultado del cálculo se multiplica por 0,85.

[0145] El aclaramiento de creatinina medido empíricamente también puede utilizarse directamente como estimación del índice de filtración glomerular mediante la observación de los niveles de creatinina sérica y creatinina en orina. Específicamente, se recoge orina durante 24 horas y se aplica la siguiente ecuación para determinar el aclaramiento de creatinina:

[0147] aclaramiento de creatinina (ml/min) = concentración de creatinina en orina (mg/ml) * volumen de orina en 24 horas (ml)/concentración de creatinina en plasma (mg/ml) * 24 horas * 60 minutos

[0148] En una realización, la dosis de fasudil para la insuficiencia renal leve a moderada se reduce a 50-80 mg al día. En otra realización, la dosis de fasudil no se reduce, sino que se administra una vez al día en una forma farmacéutica de liberación prolongada.

[0150] En otra realización, la dosis no se reduce en caso de insuficiencia renal de leve a moderada.

[0152] En una realización, la dosis de fasudil se reduce a 30-45 en caso de insuficiencia renal grave. En otra realización, la dosis de fasudil no se reduce, en su lugar, se administra una vez al día en una forma farmacéutica de liberación prolongada.

[0153] En otra realización, la dosis se reduce cuando la creatinina sérica (CrS) >2 y/o un aumento de la CrS > 1,5x con respecto al valor basal, y/o una disminución del IFG >25 % con respecto al valor basal.

[0155] El tamaño del paciente es un factor importante que se debe tener en cuenta cuando se utilizan estimaciones de la función renal basadas en la creatinina. Las unidades de aclaramiento del fármaco son volumen/tiempo (ml/min), mientras que las unidades del IFG estimado para la enfermedad renal crónica son volumen/tiempo/tamaño estándar(ml/min/1,73 m2). Generalmente, las dosis pueden ajustarse a la baja (por ejemplo, 40-50 mg al día) para los pacientes más pequeños y al alza para los más grandes (por ejemplo, 120 mg al día) para los pacientes obesos. Un hombre más pequeño pesaría aproximadamente 160 libras o menos. Una paciente mujer más pequeña pesaría aproximadamente 130 libras o menos. Los pacientes con un índice de masa corporal de 30 o superior se consideran obesos.

[0157] Adicionalmente, los pacientes de más edad pueden necesitar una dosis más baja al inicio, con un aumento gradual hasta la dosis recomendada al cabo de días o semanas. En otra realización, los pacientes de más edad pueden necesitar dosis más bajas durante la duración del tratamiento. La población de edad avanzada incluye a los "adultos mayores", que tienen entre 65 y 74 años, los "ancianos" que tienen entre 75 y 84 años y los "ancianos frágiles" que tienen 85 años o más. Por ejemplo, una dosis inicial de 30 mg al día durante dos semanas, seguido de 60 mg por día durante 4 semanas, y después 90 mg al día. El ajuste de la dosis puede incluso estar justificado hasta aproximadamente 120 mg al día.

[0159] Otra forma de realización implica el tratamiento con 60-120 mg de clorhidrato de fasudil hemihidrato una vez al día en una forma farmacéutica de liberación prolongada. Se prefiere el tratamiento con una dosis diaria total de liberación prolongada de 90 mg de clorhidrato de fasudil hemihidrato una vez al día. Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente la puede determinar un médico o una persona experta en la técnica y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto.

[0161] Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente la puede determinar un médico o una persona experta en la técnica y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto. El experto también apreciará que todas las pautas posológicas pueden convertirse utilizando un peso humano estándar de 70 kg a dosis diarias expresadas en miligramos por kilogramo. Por lo tanto, un intervalo de dosis diaria preferido según la invención sería de 1-2 mg/kg, con una dosis diaria particularmente preferida de 1,3 mg/kg.

[0163] Los métodos de administración de las composiciones de acuerdo con la invención se continuarían generalmente durante al menos un día. Algunos métodos preferidos tratan diariamente hasta 30 días o diariamente hasta 60 días o incluso diariamente hasta 90 días o incluso más. Se prefiere el tratamiento diario durante más de 60 días y, en particular, el tratamiento diario durante al menos 6 meses. La duración exacta del tratamiento dependerá del estado del paciente y de su respuesta al tratamiento.

[0165] Los pacientes que pueden tratarse de acuerdo con la invención suelen puntuar mal en las escalas cognitivas, tal como el miniexamen del estado mental (MMSE). Se establece un umbral de <23 en el MMSE para la demencia, con una puntuación <15 que representa una demencia grave. Una vez que el MMSE cae por debajo de 15, la Batería de evaluación de deterioro grave (SIB) también es una evaluación útil. Por lo tanto, la invención contempla particularmente el tratamiento de pacientes con una puntuación MMSE < 23, incluidos los pacientes con demencia moderada con una puntuación MMSE de 16-23 y los pacientes graves con una puntuación MMSE < 15. Generalmente, cuando el paciente tiene una puntuación MMSE inferior a 9, puede desarrollar problemas para caminar y no es preferente el tratamiento de pacientes con un MMSE inferior a 5. El tratamiento con los métodos inventivos suele mejorar el funcionamiento cognitivo. Por lo general, los pacientes muestran una mejoría en el MMSE y la SIB de al menos 3 puntos durante las primeras fases del tratamiento, y el deterioro cognitivo se ralentiza comparado con los pacientes de control.

[0167] También se contempla un método de administración de los inhibidores de ROCK, preferentemente fasudil, a pacientes con una puntuación de 13 o más en la escalaLability ScaledelCenter for Neurologic Study(CNS-LS) comunicada por el paciente, 14 o mayor, 15 o mayor, 16 o mayor, 17 o mayor, 18 o mayor, 19 o mayor o 20 o mayor. La CNS-LS es un cuestionario administrado por el paciente diseñado para proporcionar una medida cuantitativa de la frecuencia percibida por el paciente de los episodios correlacionados con la PBA.

[0169] Los métodos particularmente preferidos implican el tratamiento de pacientes que padecen PBA secundaria a la enfermedad de Alzheimer y a lesiones cerebrales traumáticas. También es preferente tratar la PBA secundaria a un ictus isquémico asociado a un vaso sanguíneo grande.

[0171] Los métodos de la invención también contemplan la administración de los inhibidores de ROCK, preferentemente fasudil, con otros compuestos utilizados para tratar la demencia u otros síntomas de demencia. Pueden administrarse junto en combinación, como forma farmacéutica única, en una pauta posológica común, o administrarse al mismo paciente en diferentes horas del día utilizando diferentes pautas posológicas. En una realización, el tratamiento de un paciente con PBA con fasudil reduce la frecuencia de los episodios y/o la intensidad de los episodios emocionales. En realizaciones específicas, la frecuencia de los episodios se reduce en aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, o aproximadamente un 50 % o más. En una realización, los episodios se miden diariamente. En otra realización, los episodios se miden semanalmente. En otra realización, los episodios se miden mensualmente.

[0173] En otra realización, el tratamiento de un paciente con PBA con fasudil reduce el número de episodios situacionales inapropiados, por ejemplo, reírse de forma inadecuada cuando el contexto no es apropiado para la risa. En realizaciones específicas, la frecuencia de episodios situacionales inadecuados se reduce en aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, o aproximadamente un 50 % o más. En una realización, los episodios se miden diariamente. En otra realización, los episodios se miden semanalmente. En otra realización, los episodios se miden mensualmente. En diversas realizaciones de la invención, el paciente experimenta reducciones de la PBA de aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, o aproximadamente un 50 % o más, medido por una o más de las escalas siguientes, que serán conocidas para un experto en la materia: la CNS-LS; la escalaPathological Laughter and Crying Scale(PLACS); la escalaClinical Global Impression of Severity of Illness Scale(CGIS), la escalaClinical Global Impression of Change Scale(CGIC); la escalaPatient Global Impression of Change Scale(PGIC); el cuestionarioNeuropsychiatric Inventory-Nursing Home(NPI-NH); el impacto de la afección seudobulbar (PBA) en la escala de los participantes; las Secciones deMinimum Data Set(MDS) de presunta relevancia para la PBA, incluyendo secciones sobre el habla, la cognición, el estado de ánimo, la conducta, el estado de salud y la medicación; una disminución del uso de medicación psicotrópica concomitante; y el impacto de la PBA en la escala de informantes (véase, por ejemplo: Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02496039).

[0175] En otra realización, el tratamiento de un paciente con PBA con fasudil reduce la puntuación CNS-LS en al menos un punto, preferentemente en al menos dos puntos, y más preferentemente en tres puntos o más. En una realización específica, el tratamiento de un paciente con PBA con fasudil reduce la puntuación CNS-LS por debajo de 17.

[0177] En algunas realizaciones, a los pacientes se les administra fasudil en combinación con otros activos aprobados para tratar la demencia cortical, incluidos, entre otros, los inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En una realización, el inhibidor de la colinesterasa se selecciona del grupo que consiste en donepezil, rivastigmina y galantamina. Las dosis ilustrativas de los inhibidores de la colinesterasa incluyen 3-25 mg al día, más preferentemente 6-12 mg al día. En otra realización, el antagonista del receptor NMDA es la memantina. En una realización específica, la memantina se administra a una dosis de 5-28 mg al día, preferentemente 15-20 mg al día. En otra realización, el activo coadministrado es una combinación de donepezilo y memantina a una dosis de 28 mg de memantina y 10 mg de donepezilo.

[0179] El hidrobromuro de dextrometorfano es otro antagonista no competitivo de los receptores NMDA que también tiene actividad como agonista de los receptores sigma-1. Comercializado en combinación con sulfato de quinidina (un inhibidor del CYP450 2D6), el producto NUEDEXTA® está indicado para el tratamiento de la afección seudobulbar, que se presenta en muchas formas de demencia. En una realización específica, NUEDEXTA® se coadministra en una dosis de 10-30 mg/día, preferentemente 20 mg/día. En una realización, la combinación con fasudil se administra con dosis más bajas de NUEDEXTA®. En otra realización, fasudil se administra sin (es decir, en lugar de) NUEDEXTA®.

[0180] En algunas realizaciones, los métodos inventivos contemplan la administración de los inhibidores de ROCK en combinación con o en pacientes en tratamiento con antidepresivos. Antidepresivos adecuados, incluidos antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de norepinefrina/serotonina. Los antidepresivos tricíclicos útiles de acuerdo con la invención incluyen la amitriptilina y la nortriptilina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluyen el citalopram, fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, escitalopram y paroxetina. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina/serotonina incluyen la venlafaxina, duloxetina, sibutramina, desvenlafaxina, milnaciprán, levomilnaciprán y tomoxetina.

[0182] Se utilizan dosis más bajas de antidepresivos que las dosis necesarias para tratar la depresión cuando se utilizan en combinación con los inhibidores de ROCK. Generalmente, dosis de antidepresivos utilizados en combinación con los inhibidores de ROCK serán inferiores a las dosis más bajas recomendadas en la información oficial de prescripción (www.fda.gov). En la mayoría de los casos, las dosis de antidepresivos no superarán el 20 % de la dosis más baja recomendada. En determinados casos, no superará el 10 % o incluso el 5 % de la dosis más baja recomendada.

[0183] En determinadas realizaciones, los pacientes que toman antidepresivos para la PBA ya no necesitarán antidepresivos para controlar sus síntomas. Por lo tanto, se contemplan métodos en los que los pacientes son tratados con los inhibidores de la cinasa rho, pero no son tratados con antidepresivos además de los inhibidores de la cinasa rho.

[0184] En otras realizaciones, se contemplan combinaciones con agentes que incluyen antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo. Los antipsicóticos incluyen los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, olanzapina, clozapina, quetiapina, risperidona, aripiprazol); antipsicóticos fenotiazínicos (por ejemplo, proclorperzina, flufenazina, clorpromazina, trifluoperazina, tioridazina, perfenazina); y el tiotixeno. Los estabilizadores del estado de ánimo incluyen litio, carbamazepina, lamotrigina, valproato y asenapina. También se contemplan combinaciones con otros agentes, incluidas las benzodiacepinas (por ejemplo, lorazepam diazepam, estazolam, alprazolam, alprazolam, quacepam, clorazepato, clonazepam, flurazepam, oxazepam).

[0186] Lista de referencias

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Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Una cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece afección seudobulbar, en donde el fasudil o el hidroxifasudil se administran por vía oral y superan una dosis diaria de 60 mg.

2. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente padece una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedades neurológicas, traumatismo craneoencefálico, ictus, demencia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, PANDAS, enfermedad de Parkinson, hipertiroidismo, enfermedad de Graves, hipotiroidismo, un tumor cerebral, enfermedad de Wilson, parálisis pseudobulbar sifilítica, parálisis bulbar, encefalitis, epilepsia gelástica, epilepsia dacrística, mielinólisis central pontina, atrofia olivopontinocerebelosa, una enfermedad relacionada con el almacenamiento de lípidos, exposición química, fou rire prodromique y síndrome de Angelman.

3. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente padece la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal o demencia vascular cortical.

4. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente no padece demencia vascular subcortical.

5. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fasudil o el hidroxifasudil se administra a una dosis diaria de 70 mg a 120 mg en tres porciones iguales a lo largo del día.

6. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fasudil o el hidroxifasudil se administran en una formulación de liberación prolongada.

7. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el fasudil es clorhidrato de fasudil hemihidrato administrado a una dosis diaria de 90 mg una vez al día.

8. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fasudil es clorhidrato de fasudil hemihidrato administrado de 35 a 60 mg dos veces al día utilizando una formulación de liberación inmediata.

9. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente es una mujer.

10. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente tiene una puntuación en la escalaLability ScaledelCenter for Neurologic Study(CNS-LS) de 13 o superior.

11. La cantidad farmacológicamente eficaz de fasudil, hidroxifasudil (M3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fasudil o el hidroxifasudil se administra en una dosis de 70 a 140 mg/día.