ES3051624T3 - Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and at least one non-amine-resistant silicone adhesive - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración del ingrediente rotigotina, que comprende una capa matriz que contiene rotigotina, uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso, basado en el peso total del adhesivo sensible a la presión de la capa matriz, y parafina. La invención también se refiere a un método para su producción. El sistema terapéutico transdérmico según la invención es adecuado, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Sistema terapéutico transdérmico con el principio activo rotigotina y al menos un adhesivo de silicona no resistente a las aminas

[0003] La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración del principio activo rotigotina que comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, y a métodos para su fabricación. El sistema terapéutico transdérmico según la invención es particularmente adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

[0004] Antecedentes de la invención

[0005] Rotigotina es la DCI del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol de la siguiente fórmula estructural:

[0008]

[0010] Actualmente se conocen dos formas cristalinas de rotigotina: la forma polimórfica I y la forma polimórfica II (documento WO 2009/068520). La forma polimórfica I y la forma polimórfica II pueden distinguirse por sus respectivos parámetros fisicoquímicos, como el patrón de difracción de rayos X en polvo, el espectro Raman y el punto de fusión. Como se describe en el documento WO 2009/068520, la forma polimórfica II es termodinámicamente más estable que la forma polimórfica I y también se dice que tiene mejores propiedades de procesamiento.

[0011] La rotigotina es un conocido agonista de los receptores dopaminérgicos que se utiliza con éxito para tratar la enfermedad de Parkinson. La eficacia farmacéutica de la rotigotina y las enfermedades para las que puede utilizarse preferentemente la rotigotina se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2002/089777, WO 2005/092331, WO 2005/009424, WO 2003/092677 y WO 2005/063237.

[0012] Debido a su corta semivida y a su elevado efecto de primer paso, la administración oral del compuesto rotigotina resulta problemática. Por ello, varias publicaciones sugieren la administración transdérmica de rotigotina y existe un fármaco correspondiente en el mercado con el nombre de Neupro®.

[0013] En el documento WO 94/07468 se describió un sistema terapéutico transdérmico para la administración de rotigotina. En el sistema allí descrito, el principio activo se utiliza como clorhidrato en una matriz bifásica, que está formada esencialmente por un material polimérico hidrófobo presente como fase continua con un silicato hidratado disperso en ella para absorber la sal hidrófila del fármaco. Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdérmicos allí descritos son difíciles de producir y la permeación cutánea del principio activo de este sistema es problemática. Por lo tanto, los sistemas terapéuticos transdérmicos descritos en el documento WO 94/07468 no eran comercializables. Existen varias publicaciones que describen sistemas terapéuticos transdérmicos mejorados. Por ejemplo, el documento WO 99/49852 divulga sistemas terapéuticos transdérmicos con una matriz basada en un sistema adhesivo polimérico no acuoso a base de acrilato o silicona, que está esencialmente libre de partículas de silicato inorgánico. En su forma más simple, los sistemas matriciales son sistemas matriciales monofásicos. La matriz consiste esencialmente en un adhesivo de acrilato o un adhesivo de silicona y, en el caso de un adhesivo de silicona, la matriz puede contener también, por ejemplo, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol, glicerol, ésteres de ácidos grasos de glicerol o copolímeros de etileno y acetato de vinilo. Los documentos WO 2004/012730, WO 2004/012719 y WO 2004/058247 divulgan sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de rotigotina con una matriz autoadhesiva que está saturada con el principio activo y contiene el principio activo como una pluralidad de microreservorios o partículas amorfas. Se trata de una matriz autoadhesiva a base de adhesivo de silicona.

[0014] En el documento WO 02/089778 también se describe un sistema terapéutico transdérmico para la administración de rotigotina basado en una matriz de silicona. Se considera esencial que el sistema terapéutico transdérmico tenga una superficie de 10-40 cm2 y contenga 0,1-3,15 mg/cm2 de rotigotina como principio activo.

[0015] Un aspecto importante en la formulación de sistemas terapéuticos transdérmicos con el principio activo rotigotina es la prevención de la cristalización del principio activo en el sistema terapéutico transdérmico. La cristalización del ingrediente activo puede causar una serie de problemas, por un lado la tasa de suministro se ve afectada, por otro lado las propiedades adhesivas de la matriz adhesiva también pueden verse afectadas negativamente. Desgraciadamente, esta cristalización es un problema común de la rotigotina en la técnica anterior. El único sistema terapéutico transdérmico comercializado actualmente, el producto "Neupro®" de UCB, contiene rotigotina embebida en una matriz polimérica. Sin embargo, una formulación inicial resultó inestable y provocó la formación de cristales en el producto, por lo que hubo que proceder a su retirada.

[0016] Por lo tanto, el documento WO 2012/072650 propone introducir el principio activo en una matriz no adhesiva y proporcionar una capa adhesiva sobre la matriz no adhesiva, que es preferiblemente autoadhesiva y preferiblemente consiste en un adhesivo polimérico sensible a la presión, preferiblemente un adhesivo de silicona resistente a la amina.

[0017] El documento WO 2012/084969 propone sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de rotigotina en los que la matriz adhesiva consiste en poliestireno, poliisobutileno y mezclas de los mismos y, además del principio activo, también contiene al menos una polivinilpirrolidona reticulada o un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

[0018] La publicación WO 2011/076879 describe que la polivinilpirrolidona debe utilizarse en una determinada proporción de peso con respecto a la rotigotina, ya que dicha proporción de peso es inesperadamente capaz de estabilizar la forma no cristalina de la rotigotina y evitar que la rotigotina recristalice en una dispersión sólida, como una matriz autoadhesiva de un sistema terapéutico transdérmico, el documento WO 2011/076879 propone, por tanto, utilizar polivinilpirrolidona para estabilizar una dispersión sólida de la forma no cristalina de rotigotina en un dispersante, que comprende preferentemente al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión, en una proporción en peso de rotigotina respecto a polivinilpirrolidona de aproximadamente 9: 3,5 a unos 9: 6 a utilizar.

[0019] Por último, la publicación WO 2011/057714 describe un procedimiento para evitar la cristalización de un fármaco en una película polimérica. Estas películas poliméricas del documento WO 2011/057714 son adecuadas, entre otras cosas, para la producción de sistemas terapéuticos transdérmicos, siendo uno de los dos fármacos preferidos la rotigotina. La composición de recubrimiento que contiene disolvente, que se extiende durante la producción de la película polimérica y comprende un polímero formador de matriz o una mezcla de polímeros y al menos un fármaco, debe secarse a temperaturas que se encuentren temporalmente al menos 10 °C por encima de la temperatura de fusión del fármaco contenido en la composición de recubrimiento.

[0020] Otro aspecto importante en la formulación de sistemas terapéuticos transdérmicos es la elección de adhesivos sensibles a la presión. A la hora de seleccionar adhesivos sensibles a la presión, deben tenerse en cuenta diversos factores, en particular una fuerza adhesiva, una fuerza de despegue y una pegajosidad óptimas, una liberación constante del principio activo, una estabilidad de almacenamiento y unos residuos de adhesivo e irritación cutánea mínimos. Además, los adhesivos sensibles a la presión no deben reaccionar con el principio activo.

[0021] La "fuerza adhesiva" (o "fuerza de adherencia") describe la fuerza necesaria para despegar un sistema terapéutico transdérmico de una superficie de prueba a la que se ha aplicado el sistema terapéutico transdérmico, es decir, la capacidad de resistirse a despegarse de una superficie. La "fuerza de desprendimiento" describe la fuerza necesaria para desprender un TTS de la película protectora (4). La "pegajosidad" (o "tack") es la capacidad de formar enlaces con superficies sólidas, es decir, la capacidad de adherirse a una superficie sólida con un breve tiempo de contacto y una presión muy ligera.

[0022] En la técnica anterior se han propuesto diversos adhesivos sensibles a la presión para su uso en sistemas terapéuticos transdérmicos con el principio activo rotigotina, en particular adhesivos de silicona, pero también, por ejemplo, adhesivos de poliacrilato, poliisobutileno y polímeros a base de poliestireno.

[0023] El poliisobutileno y el poliestireno y sus mezclas se utilizan, por ejemplo, en los sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de rotigotina del documento WO 2012/084969. Por lo general, los poliisobutilenos tienen propiedades de disolución deficientes en comparación con muchos principios activos farmacéuticos y también presentan el inconveniente de que sólo tienen suficiente pegajosidad cuando se mezclan con poliisobutilenos de bajo peso molecular y, entonces, también tienen una mayor denominada "pegajosidad". Puede tener un flujo frío. Los estirenos, en cambio, suelen requerir grandes cantidades de plastificantes y agentes adherentes.

[0024] En cambio, los adhesivos de silicona sensibles a la presión tienen una gran flexibilidad, una baja tensión superficial y cambios mínimos de sus propiedades en un amplio intervalo de temperaturas. Por último, los adhesivos de silicona tienen una alta permeabilidad al aire y al agua, buena compatibilidad con la piel y resistencia a las influencias externas (humedad, rayos UV, estabilidad en condiciones ácidas y alcalinas, etc.).

[0025] Existen dos tipos básicos de adhesivos de silicona sensibles a la presión para sistemas terapéuticos transdérmicos, a saber, los adhesivos de silicona "no resistentes a las aminas" y los adhesivos de silicona "resistentes a las aminas". los adhesivos de silicona "no resistentes a las aminas" siguen conteniendo grupos silanol libres. Estos grupos silanol interactúan fácilmente con los grupos amina de principios activos como la rotigotina, lo que puede dar lugar a la formación de productos de degradación del fármaco. Además, esta reacción puede perjudicar significativamente las propiedades de la capa adhesiva en los sistemas terapéuticos transdérmicos, por ejemplo reduciendo la pegajosidad y/o secándose durante el almacenamiento (véanse, por ejemplo, las memorias descriptivas de las patentes estadounidenses US RE35,474 y US 4,591,622).

[0026] Por esta razón, en el estado de la técnica de los sistemas terapéuticos transdérmicos basados en adhesivo de silicona con el principio activo rotigotina se utiliza generalmente sólo adhesivo de silicona resistente a las aminas y ningún adhesivo de silicona no resistente a las aminas. En los adhesivos de silicona "resistentes a las aminas", los grupos silanol están protegidos por grupos protectores como los grupos trimetilsililo (TMS).

[0027] Por ejemplo, el único sistema terapéutico transdérmico disponible actualmente en el mercado, Neupro®, utiliza únicamente adhesivos de silicona resistentes a las aminas. Se trata de un laminado monocapa, en el que la capa matriz es un sistema bifásico en forma de dispersión sólida, en el que una fase interna está formada por el principio activo disuelto en un polímero y una fase externa por adhesivos de silicona resistentes a las aminas como agentes dispersantes.

[0028] Del mismo modo, debido a la naturaleza básica de la rotigotina, el documento WO 99/49852 utiliza adhesivos resistentes a las aminas para un adhesivo de silicona que contiene este principio activo. Como se describe en el documento WO 99/49852, estos adhesivos de silicona resistentes a las aminas se caracterizan por no tener funciones de silanol libres (es decir, grupos silanol).

[0029] También según el documento WO 02/089778, el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona allí divulgado debe contener al menos un compuesto de silicona resistente a la amina como componente principal. El compuesto de silicona suele ser un adhesivo sensible a la presión o una mezcla de ellos y forma una matriz en la que se incrustan los demás componentes del sistema terapéutico transdérmico.

[0030] Según el documento WO 2004/012730 (y también según los documentos WO 2004/012719 y WO 2011/076879), los adhesivos sensibles a la presión particularmente preferidos para su uso en los sistemas terapéuticos transdérmicos allí divulgados son del tipo que forma una red de polidimetilsiloxano (PDMS)/resina soluble policondensada en la que los grupos hidroxi están protegidos, por ejemplo, con grupos trimetilsililo (TMS).

[0031] Según el documento WO 2004/058247, en una realización preferida de la invención, el polímero matriz es una silicona, preferiblemente una silicona resistente a la amina o una mezcla de siliconas. Del mismo modo, según el documento WO 2004/058247, el polímero matriz es una silicona resistente a las aminas o una mezcla de siliconas resistentes a las aminas. Por último, también se prefieren especialmente los polisiloxanos resistentes a las aminas según el documento WO 2011/057714.

[0032] Sin embargo, estos adhesivos de silicona resistentes a las aminas, como los utilizados en el producto Neupro® comercializado, suelen dar resultados insatisfactorios, sobre todo en términos de fuerza adhesiva y pegajosidad. Así, a pesar de todos los sistemas terapéuticos transdérmicos conocidos con el principio activo rotigotina, existe la necesidad de un sistema terapéutico transdérmico para la administración del principio activo rotigotina que tenga una fuerza adhesiva y una pegajosidad (tack) satisfactorias y una estabilidad de almacenamiento excelente, es decir, en el que el principio activo no cristalice durante el periodo de almacenamiento. No obstante, el sistema terapéutico transdérmico debe garantizar una permeación cutánea suficiente para el principio activo, ser lo más sencillo posible de fabricar y permitir la administración uniforme del principio activo a lo largo del periodo de administración deseado de al menos un día. Además, el contenido residual de la sustancia activa en el sistema terapéutico transdérmico tras su uso no debe ser demasiado elevado por razones de coste y en vista de los requisitos de determinadas autoridades nacionales en materia de medicamentos (por ejemplo, para evitar el uso indebido).

[0033] Sumario de la invención

[0034] Para resolver este problema, la invención propone sistemas terapéuticos transdérmicos tal como se definen en las reivindicaciones.

[0035] Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que en los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) con el ingrediente activo rotigotina, añadiendo una pequeña cantidad de parafina a la capa matriz, a pesar del uso de adhesivos de silicona que todavía tienen una cantidad relevante de grupos silanol libres (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas), se pueden conseguir propiedades mejoradas, en particular una pegajosidad y adhesividad significativamente mayores y una estabilidad de almacenamiento mejorada, en comparación con un STT en el que se utilizan adhesivos de silicona resistentes a las aminas.

[0036] Además, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que en dicho sistema terapéutico transdérmico que comprende el principio activo rotigotina y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), cuando la rotigotina y una polivinilpirrolidona se utilizan en la capa matriz en la fase dispersa de una dispersión sólida en una proporción en peso de 9 : 6.4, en particular 9 : 7 o menos no se produce cristalización del principio activo. Con una mayor proporción en peso de rotigotina y polivinilpirrolidona, por ejemplo 9 : 5 o superior, existe el riesgo de que se produzca cristalización tras períodos de almacenamiento más largos a temperaturas de 25 °C o superiores. Tales proporciones de peso de rotigotina a polivinilpirrolidona son por lo tanto posibles según la invención, pero no preferidas.

[0037] Por último, se descubrió sorprendentemente que una temperatura de secado durante el proceso de recubrimiento de al menos 10 °C por encima del punto de fusión de la rotigotina, con el fin de evitar la posterior cristalización de la rotigotina, no es necesaria para los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención.

[0038] La invención proporciona así sistemas terapéuticos transdérmicos que comprenden una capa de soporte (1), una capa de matriz (2) que contiene un fármaco y una película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso, en los que el fármaco es rotigotina, y en los que la capa de matriz (2) contiene uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistente a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso basada en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa de matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso basada en el peso total de la capa de matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso basada en el peso total de la capa de matriz (2)% en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso basado en el peso total de la capa matriz (2), y en el que la rotigotina en la capa matriz (2) está sustancialmente presente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

[0039] La invención también se refiere al uso de sistemas terapéuticos transdérmicos para el tratamiento de enfermedades que requieren la administración transdérmica de rotigotina, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por último, la invención se refiere a métodos para la preparación de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención.

[0040] Breve descripción de las figuras

[0041] Fig. 1: (A) Formulación monocapa del sistema terapéutico transdérmico con unacapa de soporte(1), unacapa de matriz(2) y unalámina protectora(4). (B) Formulación bicapa del sistema terapéutico transdérmico con unacapa de soporte (1),unacapa de matriz(2), al menos unacapa de adhesivo adicional inicialmente libre de principio activo(3) y unalámina protectora(4).

[0042] Fig. 2: Fuerza de separación (Separation Force) de varias formulaciones monocapa y bicapa en el caso de almacenamiento durante de 0 a 3 meses a 40 °C / 75 % de Hr (o hr, humedad relativa).

[0043] Fig. 3: Fuerza de adhesión (Adhesion Strength) de distintas formulaciones monocapa y bicapa en el caso de almacenamiento durante de 0 a 3 meses a 40 °C / 75 % de Hr (o hr, humedad relativa).

[0044] Fig. 4: (A) Determinación de la relación óptima de adhesivo polimérico del adhesivo de silicona con contenido reducido de silanol BIO-PSA SRS7-4501 (pegajosidad media): SRS7-4601 (alta pegajosidad) teniendo en cuenta la fuerza de separación, la fuerza de adhesión y la pegajosidad. (B) Determinación de la relación óptima de adhesivo polimérico del adhesivo de silicona sin contenido reducido de silanol BIO-PSA 7-4501 (pegajosidad media) : 7-4601 (alta pegajosidad) teniendo en cuenta la fuerza de separación, la fuerza de adhesión y la pegajosidad.

[0045] Fig. 5: Pegajosidad (Tack) de varias formulaciones monocapa y bicapa en el caso de almacenamiento durante de 0 a 3 meses a 40 °C / 75 % de Hr (o hr, humedad relativa).

[0046] Fig. 6: A) Cantidad permeada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 24 h, para formulaciones monocapa con contenido constante de rotigotina y contenido variable de PVP K90. B) Cantidad permeada de manera acumulativa de rotigotina durante 24 h, a partir de formulaciones monocapa con diferentes relaciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 con respecto a BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) con contenido constante de rotigotina y PVP K90.

[0047] Fig. 7: (A) Cantidad permeada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 24 h, en una formulación monocapa con adhesivo de silicona con contenido reducido de silanol, no resistente a las aminas y un 2 % en peso de parafina. (B) Cantidad permeada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 24 h, en formulaciones monocapa con adhesivos de silicona sin contenido reducido de silanol, no resistente a las aminas, con una cantidad de parafina del 1-2 % en peso.

[0048] Fig. 8: A) Cantidad permeada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 24 h, en formulaciones bicapa. B) Cantidad liberada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 6 h en formulaciones monocapa.

[0049] Fig. 9 Cantidad liberada de manera acumulativa de rotigotina a lo largo de 6 h, en formulación bicapa por disoluciónin vitro(liberación de principio activoin vitro),en la que la masa de la capa de matriz que contiene el principio activo (2) sólo se agitó en cada caso antes del recubrimiento respectivo para obtener aproximadamente 50 g/m2 y la misma masa se homogeneizó adicionalmente antes del recubrimiento respectivo para obtener 50 g/m2.618_617ROTTDS: Formulación bicapa; 589ROTTDS: Formulación monocapa; agitada: sólo agitada; homogeneizada: agitada y homogeneizada.

[0050] Descripción detallada de la invención

[0051] En su realización más sencilla, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende una capa de soporte (1), la capa de soporte (1) va seguida de una capa matriz (2) que contiene el principio activo y la capa matriz (2) va seguida de una película protectora (4) que debe retirarse antes del uso (cf. Fig. 1 (A)). Entre las capas individuales del sistema terapéutico transdérmico según la invención, es decir, entre la capa de soporte (1) y la capa matriz (2) y/o entre la capa matriz (2) y la película protectora (4), puede haber una o más capas adicionales en cada caso. Por ejemplo, en una realización preferida de la presente invención, hay al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional inicialmente libre de ingredientes activos entre la capa matriz (2) y la película protectora (4). La capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención es una capa adhesiva sensible a la presión que contiene el principio activo rotigotina, y según la invención es esencial que esta capa adhesiva sensible a la presión contenga uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso, basada en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, basada en el peso total de la capa matriz (2)% en peso, basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos 0,1 % en peso, basado en el peso total de la capa matriz (2), y que la rotigotina en la capa matriz (2) está esencialmente presente en forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

[0052] Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que añadiendo una pequeña cantidad de parafina a la capa matriz (2), a pesar del uso simultáneo de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y del ingrediente activo rotigotina en la capa matriz (2), se puede conseguir un aumento significativo de la adhesividad y pegajosidad y una mejora de la vida útil, en particular con respecto a la adhesividad y pegajosidad, en comparación con un sistema terapéutico transdérmico que utiliza adhesivos de silicona resistentes a las aminas y rotigotina.

[0053] Los términos "peso total" y "cantidad total" utilizados en el presente documento se refieren al peso en seco, es decir, al peso de los ingredientes a los que se refiere el término "peso total" o "cantidad total" en el contexto particular, en el sistema terapéutico transdérmico en su forma lista para usar, a menos que se indique lo contrario.

[0054] Los "adhesivos sensibles a la presión" de un sistema terapéutico transdérmico, o los "adhesivos sensibles a la presión" de una capa de un sistema terapéutico transdérmico, por ejemplo la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional libre de sustancias inicialmente activas (3), en el sentido de la presente invención, deben entenderse como todos aquellos componentes, en particular adhesivos poliméricos, que se añaden al sistema terapéutico transdérmico, o a la capa o capas del sistema terapéutico transdérmico, debido a su propiedad inherente como promotores/adhesivos de adhesión sensibles a la presión. Tales adhesivos sensibles a la presión son conocidos por los expertos en la materia. El principio activo, la parafina, un inhibidor de la cristalización como la polivinilpirrolidona, los potenciadores de la penetración y otros aditivos como plastificantes y antioxidantes no son, por tanto, adhesivos sensibles a la presión. Los términos "adhesivo de silicona" y "adhesivo de silicona sensible a la presión" utilizados en el presente documento son intercambiables.

[0055] La capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso sobre el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Por lo tanto, la capa matriz (2) puede comprender uno, dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

[0056] Los expertos saben a qué se refieren los términos adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" y adhesivo de silicona "resistente a las aminas". Los adhesivos de silicona resistentes a la amina o los métodos para producir dichos adhesivos de silicona resistentes a la amina se describen, por ejemplo, en las especificaciones de patentes estadounidenses US RE35,474 y US 4,591,622. Un adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" se caracteriza, por ejemplo, por ser un adhesivo de silicona sensible a la presión que, a diferencia de un adhesivo de silicona "resistente a las aminas", tiene una cantidad relevante de grupos silanol libres (grupos OH no protegidos por grupos protectores), de modo que en circunstancias normales existe un riesgo de interacción con principios activos que contienen aminas. El recubrimiento incompleto o el bloqueo (final) o la eliminación sólo parcial de estos grupos silanol libres dan lugar a los denominados adhesivos de silicona reducidos en silanol. Los adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas o los procesos para la producción de dichos adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas son conocidos por los expertos y se describen, por ejemplo, en la especificación de patente estadounidense US 6,337,086. Éstos siguen perteneciendo al grupo de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

[0057] Preferiblemente, el término adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" en el sentido de la presente invención debe entenderse como un adhesivo de silicona sensible a la presión que tiene un contenido de grupos silanol libres (contenido de grupos OH libres o contenido de hidroxilo unido a silicona) de, por ejemplo, al menos 7700 ppm o más, preferiblemente al menos alrededor de 8000 ppm o más, y preferiblemente no más de 13000 ppm.

[0059] El contenido (o concentración) de grupos silanol libres en los adhesivos de silicona puede medirse utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (espectroscopia RMN) y/o la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (espectroscopia FTIR) (véase, por ejemplo, US 6,337,086). El contenido de silanol puede determinarse mediante espectroscopia de resonanciamagnética nuclear de 29Si (espectroscopía 29Si RMN) y la correlación de los datos con muestras de referencia normalizadas, mientras que la espectroscopia FTIR proporciona directamente una relación entre las funciones de silanol libre y protegido.

[0061] El contenido de silanol puede calcularse así, por ejemplo como se describe en el documento US 6,337,086, mediante espectroscopia FTIR utilizando la relación de áreas de pico A1/(A2 * 100), donde el área A1 corresponde al pico de la vibración de estiramiento dimérico del enlace O-H de los grupos silanol y el área A2 corresponde al área de un pico de sobretono de la deformación del hidrógeno del grupo metilo del polidimetilsiloxano (PDMS). En esta realización, un adhesivo de silicona no resistente a las aminas se caracteriza porque su relación entre las funciones de silanol no protegidas y protegidas es, por ejemplo, superior a 0,45, preferiblemente al menos 0,46, más preferiblemente al menos 0,5 o más.

[0063] En una realización preferida de la presente invención, un adhesivo de silicona no resistente a las aminas se caracteriza porque, después de reaccionar con el ingrediente activo rotigotina durante al menos dos horas, preferiblemente de dos a cuatro horas, a unos 50 °C, en un disolvente adecuado y en una proporción de mezcla de adhesivo de silicona a rotigotina de, por ejemplo, 20:1 a 4:1, preferiblemente, por ejemplo, 10:1, una proporción no despreciable de la rotigotina, por ejemplo al menos 0,5 % en peso en peso, preferiblemente al menos el 1,0 % en peso, más preferiblemente al menos el 2,5 % en peso, reacciona con el adhesivo de silicona y se degrada o convierte. Los disolventes adecuados son conocidos por el experto y dependen en particular del adhesivo de silicona; algunos ejemplos son el heptano, el etanol y el acetato de etilo. La proporción de rotigotina degradada o convertida puede determinarse de una manera conocida por un experto en la materia.

[0065] Con respecto a la elección de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, la invención no está particularmente limitada. Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas son conocidos en el estado de la técnica.

[0067] En una realización de la invención, el uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas se selecciona del grupo que comprende adhesivos sensibles a la presión de silicona de pegajosidad media no resistentes a las aminas tales como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, adhesivos de silicona sensibles a la presión de alta adherencia no resistentes a las aminas, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-pSa 7-4602, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602, y combinaciones de los mismos. Desde el punto de vista químico, estos adhesivos también se conocen como polímeros cruzados de dimeticonol-trimetilsiloxisilicato. En otra realización de la invención, uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas se seleccionan del grupo que comprende adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a la adhesión media no reducidos en silanol, adhesivos de silicona sensibles a la presión no reducidos en silanol, no resistentes a las aminas y de alta adherencia, adhesivos de silicona sensibles a la presión reducidos en silanol, no resistentes a las aminas y de adherencia media, adhesivos de silicona sensibles a la presión reducidos en silanol, no resistentes a las aminas y de alta adherencia, y combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos de adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas preferidos en el sentido de la presente invención se incluyen Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BiO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601 y combinaciones de los mismos.

[0069] La capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención contiene uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Es decir, la capa matriz (2) contiene una proporción total en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas superior al 50 % en peso, basándose en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2).

[0071] En una realización preferida de la presente invención, la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico contiene una fracción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de más del 60 % en peso, preferiblemente más del 70 % en peso, más preferiblemente más del 75 % en peso%, aún más preferiblemente más del 80 % en peso, aún más preferiblemente más del 85 % en peso, aún más preferiblemente más del 90 % en peso, aún más preferiblemente más del 93 % en peso, aún más preferiblemente más del 95 % en peso, aún más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basado en el peso total del adhesivo sensible a la presión de la capa matriz (2). En una realización preferida adicional de la presente invención, la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico contiene exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión; es decir, en particular que la capa matriz (2) no contiene otros adhesivos poliméricos sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas. Si la capa adhesiva sensible a la presión o las capas adhesivas sensibles a la presión del TTS al que se hace referencia (por ejemplo, la capa matriz (2) o una capa adhesiva sensible a la presión adicional sin sustancias activas inicialmente (3)) contienen exactamente un adhesivo de silicona no resistente a las aminas, la proporción en peso de este adhesivo de silicona no resistente a las aminas, basada en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa adhesiva sensible a la presión o las capas adhesivas sensibles a la presión del TTS al que se hace referencia, es superior al 50 psi la capa o capas adhesivas sensibles a la presión del TTS al que se hace referencia contienen exactamente dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, la proporción total en peso de estos dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, basada en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa o capas adhesivas sensibles a la presión del TTS al que se hace referencia, es superior al 50 % en peso; etc. En el caso de varias capas adhesivas sensibles a la presión, cada una de estas capas debe contener más del 50 % en peso del peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa respectiva.

[0072] La capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención contiene parafina, también conocida como aceite blanco, en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, basado en el peso total de la capa matriz (2). Se conocen dos parafinas en particular, a saber, la parafina viscosa, que se utiliza en la Ph. Eur. como Paraffin, liquid o Paraffinum liquidum, en la USP como Mineral Oil, en la JP como Liquid Paraffin y en la literatura común también como Paraffinum subliquidum y un líquido oleoso con una densidad relativa según Ph. Eur. en el intervalo de 0,827 a 0,890 (método 2.2.5), según U<s>P en el intervalo de 0,845 a 0,905 (método <841>), y según JP en el intervalo de 0,860 a 0,890 y una viscosidad según Ph. Eur. en el intervalo de 110-230 mPas (método 2.2.9), según USP en el intervalo de 34,5 a 150,0 mm2*s-1 (método<911>viscosímetro capilar a 40±0,1°) y según JP en el intervalo no inferior a (nlt) 37 mm2/s (método 1, 37,8 °C).

[0073] Por otra parte, la parafina de baja viscosidad, que se conoce en la Ph. Eur. como parafina, líquido ligero o Paraffinum perliquidum, en la USP como aceite mineral ligero y en la JP como parafina líquida ligera y un líquido oleoso con una densidad según Ph. Eur. en el intervalo de 0,810 a 0,875 (método 2.2.5), según USP en el intervalo de 0,818 a 0,880 (método <841>) y según JP en el intervalo de 0,830 a 0,870 y una viscosidad según Ph. Eur. en el intervalo de 25-80 mPas (método 2.2.9), según USP en el intervalo de 3,0 a 34,4 mm2*s-1 (método <911> viscosímetro capilar a 40 ± 0,1°) y según JP en el intervalo de menos de (It) 37 mm2/s (método 1, 37,8 °C).

[0074] Se prefiere la parafina viscosa. En otra realización, la parafina es de baja viscosidad.

[0075] La cantidad de parafina en la capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención puede ser, por ejemplo, hasta el 50 % en peso basado en el peso total de la capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, preferiblemente hasta el 40 % en peso, más preferiblemente hasta el 30 % en peso, aún más preferiblemente hasta el 20 % en peso, aún más preferiblemente hasta el 15 % en peso, aún más preferiblemente hasta el 10 % en peso.

[0076] En una realización preferida de la presente invención, la parafina está presente en la capa matriz (2) en una cantidad de al menos 0,2 % en peso, preferiblemente al menos 0,3 % en peso, más preferiblemente al menos 0,5 % en peso, aún más preferiblemente al menos 0,8 % en peso, aún más preferiblemente al menos 1,0 % en peso, basado en el peso total de la capa matriz (2). En otra realización preferida de la invención, la parafina está presente en la capa matriz (2) en una cantidad de al menos 0,1-30,0 % en peso, preferiblemente 0,1-20,0 % en peso, más preferiblemente 0,2-20,0 % en peso, más preferiblemente 0,5-10,0 % en peso, aún más preferiblemente 0,8-5,0 % en peso, más preferiblemente 1,0-5,0 % en peso, e incluso más preferiblemente 1,0-3,0 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz (2).

[0077] Dado que la capa matriz en los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención es adhesiva sensible a la presión, generalmente no es necesario que haya una capa adhesiva sensible a la presión adicional sobre la capa matriz (2), como se requiere, por ejemplo, en el documento WO 2012/072650. Sin embargo, de acuerdo con la invención, tampoco se excluye que se proporcione al menos una de estas capas adhesivas sensibles a la presión (3) inicialmente libre de sustancias activas, por ejemplo para mejorar la fuerza adhesiva y la pegajosidad. En una realización preferida de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene una capa adhesiva (3) adicional inicialmente libre de sustancias activas entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso. Según esta realización, la capa matriz (2) es suficientemente pegajosa para garantizar una adhesión favorable a la piel durante el periodo de aplicación deseado.

[0078] En otra realización preferida de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención contiene al menos una capa adhesiva (3) adicional inicialmente libre de sustancias activas entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso (cf. Fig. 1 B). La al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) adicional puede dar lugar a una mayor robustez frente a diferentes distribuciones del tamaño de las esferas de la fase interna que contiene sustancias activas durante la disolución in vitro, en particular en el caso de una capa matriz (2) con varias fases, ya que la ruta de difusión desde la capa matriz que contiene sustancias activas (2) hacia la piel se lleva a un espesor de capa fijo mediante la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3).

[0079] En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico según la invención contiene, por tanto, entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso, al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional sin sustancias inicialmente activas, en la que la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional sin sustancias inicialmente activas contiene uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso% en peso, basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), y parafina en una cantidad de al menos 0,1 % en peso, preferiblemente 0,2 - 20,0 % en peso, más preferiblemente 1,0 - 5,0% en peso, basado en el peso total de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3). Por lo tanto, la al menos una capa adhesiva adicional (3) libre de sustancias inicialmente activas puede comprender uno, dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

[0081] En otra realización preferida de la presente invención, la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional inicialmente libre de principio activo del sistema terapéutico transdérmico tiene una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas superior al 60 % en peso, preferiblemente superior al 70 % en peso, más preferiblemente superior al 75 % en peso% en peso, aún más preferiblemente más del 80 % en peso, aún más preferiblemente más del 85 % en peso, aún más preferiblemente más del 90 % en peso, aún más preferiblemente más del 93 % en peso, aún más preferiblemente más del 95 % en peso, aún más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basado en el peso total del adhesivo sensible a la presión de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3). En otra realización de la presente invención, la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de principios activos (3) del sistema terapéutico transdérmico comprende exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión; es decir, en particular, la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de principios activos (3) no comprende ningún otro adhesivo polimérico, sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

[0083] En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico según la invención tiene una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de más del 50 % en peso, preferiblemente más del 60 % en peso, más preferiblemente más del 70 % en peso, todavía más preferiblemente más del 75 % en peso, todavía más preferiblemente más del 80 % en peso, todavía más preferiblemente más del 85 % en peso, todavía más preferiblemente más del 90 % en peso, todavía más preferiblemente más del 93 % en peso, todavía más preferiblemente más del 95 % en peso, todavía más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basado en el peso total del adhesivo sensible a la presión del sistema terapéutico transdérmico%, aún más preferiblemente más del 93 % en peso, aún más preferiblemente más del 95 % en peso, aún más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basándose en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión del sistema terapéutico transdérmico (en el que el sistema terapéutico transdérmico puede comprender un único adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas, o también una mezcla de dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas). En otra realización, el sistema terapéutico transdérmico comprende como adhesivos sensibles a la presión exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas; es decir, en particular, que el sistema terapéutico transdérmico no comprende ningún otro adhesivo polimérico, sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

[0085] En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico tiene al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, en la que la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, o la capa matriz (2) y la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, tiene una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las sustancias inicialmente activas superior al 60 % en peso, más preferiblemente superior al 70 % en peso, aún más preferiblemente superior al 75 % en peso, aún más preferiblemente superior al 80 % en peso, y más preferiblemente superior al 80 % en peso% en peso, más preferiblemente más del 70 % en peso, aún más preferiblemente más del 75 % en peso, aún más preferiblemente más del 80 %, aún más preferiblemente más del 85 % en peso, aún más preferiblemente más del 90 % en peso, aún más preferiblemente más del 93 % en peso, aún más preferiblemente más del 95 % en peso, aún más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basándose en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (3), o basándose en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y de la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (3).

[0087] El peso base de la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención no está particularmente limitado. En una realización general de la invención, la capa matriz (2) tiene un peso base de 30-70 g/m2, preferiblemente de 30-60 g/m2. El término "peso base" en relación con una capa del sistema terapéutico transdérmico según la invención, como la capa matriz (2) o la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3), se refiere al peso base de la capa seca, es decir, el peso base de la capa una vez eliminado el disolvente por secado durante la fabricación del STT.

[0089] En una realización preferida, en la que el sistema terapéutico transdérmico no comprende ninguna otra capa adhesiva sensible a la presión distinta de la capa matriz (2), la capa matriz (2) tiene un peso base de 40-70 g/m2, preferiblemente 45-65 g/m2, más preferiblemente alrededor de 50-60 g/m2, aún más preferiblemente 50-60 g/m2. En otra realización preferida, en la que el sistema terapéutico transdérmico no comprende ninguna otra capa adhesiva sensible a la presión distinta de la capa matriz (2), la capa matriz (2) tiene un peso base de alrededor de 50 g/m2, o alrededor de 60 g/m2.

[0091] El término "un", tal como se utiliza en el presente documento antes de valores numéricos y rangos numéricos, significa que un valor o rango designado de este modo incluye todos los valores que están dentro de ± 10 % del valor o rango especificado, o dentro de ± 5 % del valor o rango, o en algunas realizaciones dentro de ± 1 % del valor o rango.

[0093] En una realización de la invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico, además de la capa matriz (2), contiene al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de fármaco (3), la capa matriz (2) tiene un peso superficial de 30-70 g/m2, preferiblemente 40-70 g/m2, más preferiblemente 45-65 g/m2, más preferiblemente alrededor de 50-60 g/m2, más preferiblemente alrededor de 50-60 g/m2, por ejemplo, alrededor de 50 g/m2 o alrededor de 60 g/m2; y la al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de fármaco (3) tiene un peso superficial de 15-40 g/m2, preferiblemente 20-40 g/m2, más preferiblemente 20-35 g/m2, más preferiblemente 25-35 g/m2 y, además, preferiblemente alrededor de 30 g/m2.

[0095] En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz (2) y, si está presente al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), contiene uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión inicialmente libres de sustancias activas de la capa matriz (2)% en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y, si está presente al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) o basado en el peso total de al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3).

[0097] En una realización preferida, la capa matriz (1) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin principio activo (3), si está presente una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin principio activo (3), contiene exactamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas. En otras palabras, en esta realización, la capa matriz (2), la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión libre de sustancias inicialmente activas (3), o ambas, la capa matriz (2) y la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión libre de sustancias inicialmente activas (3) contienen precisamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas. En otra realización preferida, los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) adicional, si está presente, consisten exclusivamente en exactamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas.

[0099] En otra realización preferida, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente sin principio activo (3), si está presente al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente sin principio activo (3), comprende dos o más, o tres o más, o cuatro o más, etc..., diferentes adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas, en los que, preferentemente, al menos uno (es decir, uno o más) de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas tiene una pegajosidad media y al menos uno (es decir, uno o más) de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas tiene una pegajosidad alta. En otra realización preferida, la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión libre de sustancias inicialmente activas (3), si está presente al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión libre de sustancias inicialmente activas (3), contiene exactamente dos, o exactamente tres, o exactamente cuatro, etc., diferentes adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas. En otra realización preferida, la capa matriz (2) contiene exactamente uno, y la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3), si está presente, contiene exactamente dos adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

[0101] En otra realización preferida, el uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no amínicos de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3), si está presente al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3), comprende al menos o exactamente dos, al menos o exactamente tres, al menos o exactamente cuatro, etc., adhesivos de silicona sensibles a la presión no amínicos, con diferentes pesos moleculares.

[0103] En una realización preferida del sistema terapéutico transdérmico de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de fármacos adicional (3), si está presente, comprende una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA 74501, y al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601. En otra realización preferida del sistema terapéutico transdérmico de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principio activo adicional (3), si está presente, consiste en una mezcla de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas de pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, consiste en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de pegajosidad alta, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601.

[0105] En una modificación preferida de las anteriores realizaciones de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de ingredientes activos (3), si está presente, comprende una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con pegajosidad media, tal como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con alta pegajosidad, tal como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, en el que la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si están presentes, no tienen otros adhesivos sensibles a la presión.

[0107] En una realización preferida de la presente invención, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente sin principio activo (3), si está presente, comprende o consiste en una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con pegajosidad media y al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con alta adhesividad, o consiste en una mezcla de este tipo, el adhesivo de silicona no resistente a las aminas con adhesividad media está en un intervalo de peso de preferiblemente 0,0­ 55,0 % en peso.-% en peso, más preferentemente 0,0-45,0 % en peso, aún más preferentemente en torno a 0,0­ 35,0 % en peso, aún más preferentemente 0,0-25,0 % en peso, y el adhesivo de silicona no resistente a las aminas con alta pegajosidad se encuentra en un intervalo de peso de preferentemente 45,0-100,0 % en peso, más preferentemente 55,0-100,0 % en peso, aún más preferentemente 65,0%, aún más preferiblemente 65,0-100,0 % en peso, aún más preferiblemente 75,0-100,0 % en peso, basado en el peso total de adhesivo de silicona en la capa matriz (2) y/o en la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (3), si está presente. En presencia de una capa matriz (2) y al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancia activa inicial (3) en el TTS, la proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas con pegajosidad media y adhesivo de silicona no resistente a las aminas con alta pegajosidad puede ser la misma o diferente en ambas capas.

[0109] Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en el sentido de la presente invención pueden ser adhesivos de silicona no reducidos en silanol (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, en los que los grupos silanol no están protegidos por grupos protectores) o adhesivos de silicona reducidos en silanol (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, en los que los grupos silanol sólo están parcialmente protegidos por grupos protectores). Tales adhesivos de silicona no reducidos en silanol o sólo parcialmente reducidos en silanol son conocidos en el estado de la técnica. Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas preferidos son los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sin reducción de silanol, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA 7-4602 o los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol que, debido a su baja reducción en silanol, siguen perteneciendo a los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. Particularmente preferidos son los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, aún más preferidos son Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

[0111] Los inventores de la presente invención también han descubierto sorprendentemente que utilizando adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos con silanol, en lugar de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos con silanol, se puede aumentar la adherencia de los sistemas terapéuticos transdérmicos resultantes. El término "silanol reducido" en el sentido de la presente invención significa que en el adhesivo de silicona no resistente a las aminas así designado, algunos de los grupos silanol están protegidos por grupos protectores, es decir, dicho adhesivo de silicona silanol reducido sigue siendo un adhesivo de silicona no resistente a las aminas en el sentido de la presente invención. Los adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas son conocidos en la técnica anterior y se describen, por ejemplo, en la especificación de patente estadounidense US 6,337,086. Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602 son ejemplos de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol. Se prefieren los adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. Según una realización preferida de la presente invención, el contenido de silanol de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido con silanol en ppm está preferiblemente entre aproximadamente 8000 ppm y 13000 ppm y el contenido de silanol de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas no reducido con silanol está preferiblemente por encima de 13000 ppm, y puede determinarse, por ejemplo como se describe en US 6,337,086, por ejemplo mediante espectroscopia 29Si<r>MN y/o espectroscopia FTIR.

[0113] En una realización preferida de la presente invención, uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) comprenden uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferiblemente con una fracción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol de más del 50 % en peso, más preferiblemente más del 60 % en peso, más preferiblemente más del 75 % en peso, más preferiblemente más del 85 % en peso, más preferiblemente más del 90 % en peso, más preferiblemente más del 95 % en peso, más preferiblemente al menos el 99 % en peso, con base en el peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2).

[0115] En una realización preferida de la presente invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de fármacos (3), uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de fármacos (3) comprenden uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferiblemente con una fracción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol de más del 50 % en peso, más preferiblemente más del 60 % en peso, más preferiblemente más del 75 % en peso, más preferiblemente más del 85 % en peso, más preferiblemente más del 90 % en peso, más preferiblemente más del 95 % en peso, más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basado en el peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de fármacos (3).

[0117] Por ejemplo, los uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) pueden comprender también dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferentemente con las proporciones en peso antes descritas del peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2). Del mismo modo, por ejemplo, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3) también puede comprender dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferiblemente con las proporciones en peso descritas anteriormente pero basadas en el peso total del adhesivo de silicona no resistente a las aminas de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3).

[0119] Como han observado los inventores de la presente invención, el uso de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol con alta pegajosidad como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, incluso cuando se utiliza una película protectora (4) de película fluorosiliconada como Scotchpak 9709 (3M Corporation), puede provocar un aumento significativo de la fuerza de desprendimiento durante el almacenamiento. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que utilizando una mezcla de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol con alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, se puede reducir significativamente dicho aumento de la fuerza de desprendimiento durante el almacenamiento.

[0121] Por lo tanto, en una realización según la invención, en la que uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) comprende o consiste exclusivamente en adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol la capa matriz (2) es preferiblemente una mezcla de uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol, tales como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol, tales como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

[0123] En otra realización de la presente invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de fármacos adicional (3), y en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de fármacos adicional (3) comprenden o consisten exclusivamente en adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos con silanol, la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional inicialmente libre de sustancias activas contiene preferentemente una mezcla de uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas reducidos en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas reducidos en silanol con alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

[0125] En una realización preferida de la presente invención, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de ingredientes activos (3), si está presente, comprende o consiste en una mezcla de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol con pegajosidad media, y uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol con alta pegajosidad, o consiste en una mezcla de este tipo, el adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol con pegajosidad media está en un intervalo de peso de preferiblemente 10,0-40,0 % en peso.-% en peso, más preferiblemente 15,0-35,0 % en peso, aún más preferiblemente alrededor de 17,5-30,0% en peso, aún más preferiblemente 17,5-30,0% en peso, y el adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido con silanol con alta pegajosidad está en un rango de peso de preferiblemente 60,0-90,0 % en peso, más preferiblemente 65,0-85,0 %, aún más preferiblemente en torno al 70,0-82,5 % en peso, aún más preferiblemente 70,0-82,5 % en peso, basado en el peso total de adhesivo de silicona en la capa matriz (2) y/o en la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (3), si está presente. En presencia de una capa matriz (2) y al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancia activa inicial (3) en el TTS, la proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol con pegajosidad media con respecto al adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol con alta pegajosidad puede ser la misma o diferente en ambas capas.

[0127] En una modificación preferida de las formas de realización antes mencionadas del sistema terapéutico transdérmico con adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol, el uno o más adhesivos de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) adicional, si está presente, consiste exclusivamente en adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol. En otra modificación preferida de las formas de realización arriba mencionadas, la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) inicialmente libre de sustancias activas adicional, si está presente, comprende exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas reducidos en silanol como adhesivos sensibles a la presión.

[0129] En otra modificación preferida de las formas de realización mencionadas del sistema terapéutico transdérmico con adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol, los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin principio activo (3), si están presentes, consisten exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, si está presente, consistirá exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

[0131] En una realización preferida de una formulación bicapa según la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) consiste exclusivamente en un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional sin sustancias activas inicialmente consiste exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido en silanol con pegajosidad media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido en silanol con alta pegajosidad, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. En otra realización preferida de una formulación bicapa según la invención, los adhesivos sensibles a la presión sensibles a la presión de la capa matriz (2) consisten exclusivamente en un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido con silanol con pegajosidad media, y los adhesivos sensibles a la presión de la capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional sin sustancias activas inicialmente consisten exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión reducido en silanol, no resistente a las aminas, de pegajosidad media y un adhesivo de silicona sensible a la presión reducido en silanol, no resistente a las aminas, de alta pegajosidad.

[0133] En una modificación preferida de las realizaciones anteriores con uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, se utilizan uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol en lugar de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol. Es decir, por ejemplo, en una realización preferida de la presente invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si está presente, comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol, preferiblemente con una proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas no reducido en silanol de más del 50 % en peso% en peso, más preferiblemente más del 60 % en peso, aún más preferiblemente más del 75 % en peso, aún más preferiblemente más del 85 % en peso, aún más preferiblemente más del 90 % en peso, aún más preferiblemente más del 95 % en peso, aún más preferiblemente al menos el 99 % en peso, basado en el peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si está presente. O, por ejemplo, en una modificación preferida de las realizaciones preferidas antes mencionadas, el uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si está presente, consiste exclusivamente en adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas no reducido en silanol.

[0135] Por ejemplo, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, si está presente al menos una de dichas capas de adhesivo sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, pueden contener también dos, tres, cuatro, etc., adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y no reducidos en silanol, preferentemente con las proporciones descritas anteriormente en peso del peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa de adhesivo sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas. adhesivos de silicona no reducidos en silanol y no resistentes a las aminas, preferentemente con las proporciones descritas anteriormente en peso del peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) o de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3). Los adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas no son aptos para profesionales. Los adhesivos de silicona sin reducción de silanol no resistentes a las aminas preferidos son Dow Corning® BIO-PSA 7­ 4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502 y Dow Corning® BIO-PSA 7-4602.

[0137] Todas las realizaciones anteriores pueden diseñarse preferentemente de forma que la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico, y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional libre de sustancias inicialmente activas, si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico contenga exclusivamente adhesivo de silicona como adhesivo sensible a la presión. Todas las realizaciones anteriores también pueden diseñarse preferiblemente de modo que la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico, y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si está presente, y/o el sistema terapéutico transdérmico completo contengan exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a la amina como adhesivos de silicona sensibles a la presión; es decir, en particular que la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas adicional (3), si está presente, y/o el sistema terapéutico transdérmico completo no contengan adhesivos de silicona sensibles a la presión resistentes a la amina, es decir, en particular, que la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional libre de sustancias inicialmente activas, si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico no contiene adhesivos de silicona sensibles a la presión resistentes a las aminas, sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

[0139] La duración de la aplicación del sistema terapéutico transdérmico según la invención es preferiblemente de un día, es decir, el sistema terapéutico transdérmico según la invención se retira de la piel al cabo de un día. Dado que los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención se utilizan generalmente para tratamientos a largo plazo (varios meses o incluso varios años), un nuevo sistema terapéutico transdérmico según la invención se aplica a la piel un día después de la retirada de un sistema terapéutico transdérmico.

[0141] Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdérmicos de la invención también pueden utilizarse durante más de un día, por ejemplo, 2 días o 3 días. En estos casos, un sistema terapéutico transdérmico según la invención se sustituye por un nuevo sistema terapéutico transdérmico al cabo de 2 ó 3 días.

[0143] En la cara de la matriz adhesiva opuesta a la piel humana durante el uso, hay una capa de soporte (1) que, en una realización preferida, es oclusiva, es decir, no permeable al principio activo. También es especialmente preferible que la capa de soporte sea en gran medida opaca. En una realización, dichas capas de soporte pueden consistir en poliéster, poliolefinas, en particular polietileno, o poliuretanos. También se pueden utilizar capas de soporte que contengan varios polímeros diferentes dispuestos unos encima de otros. Preferiblemente, la capa de soporte tiene una alta impermeabilidad al vapor de agua.

[0145] Un material preferido para la capa de soporte es el poliéster, por ejemplo en forma de película compuesta con poliéster en el interior, una barrera central de aluminio y polietileno pigmentado en el exterior. Los soportes particularmente preferidos son, por ejemplo, las películas a base de poliéster comercializadas por 3M con el nombre de Scotchpak 1109 o Scotchpak 9738 o las películas a base de poliéster comercializadas por Mitsubishi Polyester Film con el nombre de Hostaphan® MN19, Hostaphan® MN 19 Med y Hostaphan® MN 15 Med; particularmente preferido para una formulación monocapa es, por ejemplo, Scotchpak 9738 y para una formulación bicapa, por ejemplo, Hostaphan® MN 19 Med.

[0147] Otros materiales adecuados son el celofán, el acetato de celulosa, la etilcelulosa, los copolímeros plastificados de acetato de vinilo y cloruro de vinilo, los copolímeros de acetato de vinilo y etileno, el tereftalato de polietileno, el nailon, el polietileno, el polipropileno, el cloruro de polivinilideno, el copolímero de metacrilato de etileno, el papel, que puede estar recubierto, los tejidos textiles como las películas de tereftalato de polietileno, las láminas de aluminio y los compuestos de polímero y metal.

[0149] El grosor de la capa de soporte (1) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención no está particularmente limitado. En una realización preferida, la capa de soporte (1) comprende una película de poliéster, preferiblemente con un espesor inferior a 35 pm, más preferiblemente 5-30 pm, aún más preferiblemente 10-25 pm, particularmente preferiblemente 15-23 pm. En otra realización, la capa de soporte (1) consiste en una película de poliéster, preferiblemente con un espesor inferior a 70 pm, más preferiblemente de 15 - 65 pm, aún más preferiblemente de 25 - 60 pm, particularmente preferiblemente de 30 - 60 pm, alternativamente particularmente preferiblemente de 49 - 60 pm, aún más alternativamente particularmente preferiblemente de 31 - 37 pm.

[0150] La capa de soporte (1) de la escayola también puede tener una capa de recubrimiento, destinada en particular a evitar que la escayola se pegue al envase si se filtran pequeñas cantidades del material matriz. Preferiblemente, la capa de recubrimiento descansa libremente sobre la capa de soporte y se mantiene en su lugar mediante fuerzas electrostáticas. Dichas capas de recubrimiento son conocidas en la técnica anterior, por ejemplo a partir del documento EP 1097090, al que se hace referencia en su totalidad. La capa de recubrimiento tiene un revestimiento antiadherente, por ejemplo fluorado o fluorosiliconizado, al menos en el lado que descansa sobre la capa de soporte.

[0151] Además, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende una película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso (forro de liberación). La película protectora (4) sigue a la capa matriz (2) o, si está presente al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (3), a la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas (véase, por ejemplo, la figura 1 (A) o (B)). La película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso es preferiblemente la capa exterior del TTS, de modo que un lado de la película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso forma una cara exterior. Si no hay presente ninguna capa adhesiva (3) adicional inicialmente libre de sustancias activas, la película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso está preferiblemente en contacto directo con la capa matriz (2), de modo que el lado opuesto de la película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso representa el exterior del TTS. Si hay una capa adhesiva adicional (3) sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas, la capa adhesiva adicional (3) sensible a la presión sin sustancias inicialmente activas está situada entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso y, preferiblemente, está en contacto directo con la capa matriz (2) y/o la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso. Si hay más de una capa adicional de adhesivo sensible a la presión (3) sin sustancias activas inicialmente, las varias capas adicionales de adhesivo sensible a la presión (3) sin sustancias activas inicialmente están situadas entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso, de modo que la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso está preferiblemente en contacto directo con la capa adicional de adhesivo sensible a la presión (3) sin sustancias activas inicialmente que está más alejada de la capa matriz (2).

[0153] La película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso es preferiblemente de material polimérico, que también puede ser metalizado. Ejemplos de materiales poliméricos preferidos son el poliéster, el poliuretano, el acetato de polivinilo, el cloruro de polivinilideno, el polipropileno, el policarbonato, el poliestireno, el polietileno, el tereftalato de polietileno, el tereftalato de polibutileno y, en su caso, el papel recubierto con los polímeros correspondientes. Preferentemente, se trata de una película protectora (4) fluorosiliconada por una o ambas caras. Se prefieren especialmente las películas de poliéster fluorosiliconadas disponibles en el mercado, como el producto comercial fluorosiliconizado Scotchpak 9709 (3M). En una realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico comprende además una película protectora (4) que debe retirarse antes del uso, consistente en una película fluorosiliconada, preferentemente una película de poliéster fluorosiliconada.

[0155] En una realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende la capa de soporte (1); la capa de matriz (2), que se encuentra sobre la capa de soporte; y la película protectora (4), que se encuentra sobre la capa de matriz y debe retirarse antes del uso.

[0157] En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico comprende la capa de soporte (1); la capa de matriz (2), que se encuentra sobre la capa de soporte; la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principio activo (3), que se encuentra entre la capa de matriz y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso; y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso, que se encuentra sobre la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principio activo.

[0159] Según la invención, el principio activo se encuentra en la capa matriz (2). El principio activo es rotigotina o una sal farmacéuticamente aceptable de rotigotina, preferiblemente rotigotina. La invención no está limitada con respecto a las formas polimórficas de la rotigotina que pueden utilizarse, pero se prefiere la rotigotina de la forma polimórfica II, tal como se describe en el documento WO 2009/068520, por razones de estabilidad. Por lo que respecta a la preparación y caracterización de la rotigotina de forma polimórfica II, se remite íntegramente al documento WO 2009/068520.

[0161] El ingrediente activo está preferiblemente completamente disuelto en la capa matriz (la matriz adhesiva), es decir, la capa matriz preferiblemente no contiene ninguna partícula sólida de ingrediente activo. El contenido de rotigotina en la capa matriz (2) está preferiblemente en el intervalo de 5 % a 25 % en peso, más preferiblemente en el intervalo de 6 % a 20 % en peso, incluso más preferiblemente en el intervalo de 6,5 % a 15 % en peso, el contenido de rotigotina en la capa matriz (2) está preferiblemente en el intervalo de 5 % a 25 % en peso, más preferiblemente en el intervalo de 6 % a 20 % en peso, aún más preferiblemente en el intervalo de 6 % a 15 % en peso, aún más preferiblemente en el intervalo de 6,5 % a 11,5 % en peso, por ejemplo 6,875-9 % en peso, en particular alrededor de 7,5-9 % en peso, de rotigotina en relación con el peso total de la capa matriz (2).

[0163] Según la invención, la rotigotina está presente en la capa matriz (la matriz adhesiva) esencialmente en la fase dispersa de una dispersión sólida esencialmente en forma no cristalina, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y otros posibles adhesivos poliméricos forman preferentemente el agente dispersante. Según la invención, la fase dispersa comprende una polivinilpirrolidona además de rotigotina no cristalina. En este contexto, sustancialmente significa más del 50 %, en particular más del 90 %, especialmente preferiblemente más del 99 % o completamente.

[0165] La rotigotina es muy poco soluble en adhesivos de silicona, pero es fácilmente soluble en un inhibidor de la cristalización como la polivinilpirrolidona. En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz (2) por lo tanto también tiene polivinilpirrolidona dispersa en ella además de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas. Preferiblemente, la rotigotina está completamente disuelta en la capa matriz, es decir, el contenido de rotigotina en el adhesivo de silicona es tan bajo que preferiblemente no precipita/cristaliza rotigotina y la mayor parte de la rotigotina está preferiblemente presente disuelta (o al menos en forma no cristalina) en la polivinilpirrolidona dispersa.

[0167] La polivinilpirrolidona (PVP) es un polímero fabricado a partir del monómero N-vinilpirrolidona. Se sabe que aumenta la cohesión de los adhesivos de silicona. La polivinilpirrolidona también puede servir como inhibidor de la cristalización del principio activo rotigotina. El peso molecular de la polivinilpirrolidona puede estar en el intervalo de 2.000 a 2.500.000 daltons (g/mol) (dado como peso medio), preferiblemente en el intervalo de 700.000 a 1.500.000 daltons, incluso más preferiblemente en el intervalo de 900.000 a 1.500.000 daltons. Existen varias calidades de PVP disponibles en el mercado, por ejemplo en BASF AG, Ludwigshafen, Alemania, por ejemplo con el nombre de Kollidon. Por ejemplo, los siguientes tipos de colidona son formas hidrosolubles de PVP: K-12 PF (peso molecular = 2.000 - 3.000 daltons); K-17 PF (peso molecular = 7.000 - 11.000 daltons); K-25 (peso molecular = 28.000 - 34.000 daltons); K-30 (peso molecular = 44.000 - 54.000 daltons); y K-90 (peso molecular = 900.000 - 1.500.000 daltons). En una realización preferida, el peso molecular de la polivinilpirrolidona está en el intervalo de. 28.000 a 1.500.000 daltons (g / mol).

[0169] Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que en un sistema terapéutico transdérmico que comprende el principio activo rotigotina y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en la capa matriz en una cantidad superior al 50 % en peso basado en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), cuando la rotigotina y una polivinilpirrolidona se utilizan en la capa matriz en la fase dispersa de una dispersión sólida en una proporción en peso de 9 : 6.4, en particular a partir de 9 : 7 o menos, no se produce cristalización ni siquiera tras largos periodos de almacenamiento a 25 °C o más. Con una mayor proporción en peso de rotigotina y polivinilpirrolidona, por ejemplo 9 : 5 o superior, existe el riesgo de que se produzca cristalización tras períodos de almacenamiento más largos a temperaturas de 25 °C o superiores. Tales proporciones de peso de rotigotina a polivinilpirrolidona son por lo tanto posibles según la invención, pero no preferidas.

[0171] En una realización preferida de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la rotigotina en la capa matriz está por tanto esencialmente presente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona (PVP), en la que la relación en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona es como máximo 9 : 6,4, más preferiblemente no más de 9 : 6,5, en particular no más de 9 : 7 es. La relación en peso entre rotigotina y polivinilpirrolidona es preferiblemente de al menos 9 : 11, más preferiblemente al menos 9 : 10, en particular al menos 9 : 9. Preferiblemente, la proporción se sitúa en el intervalo 9 : 7 a 9 : 10. Con tal proporción en peso, la capa matriz puede contener, por ejemplo, 5,14-12,86% en peso de rotigotina y 4-10% en peso de polivinilpirrolidona, o 6,88-9 % en peso de rotigotina y 5,35-7 % en peso de polivinilpirrolidona, basándose en el peso total de la capa matriz. En otras realizaciones preferidas de la presente invención, al menos el 70 % en peso, al menos el 80 % en peso, al menos el 85 % en peso, al menos el 90 % en peso, al menos el 95 % en peso, al menos el 97,5 % en peso, de la rotigotina en la capa matriz está presente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona (PVP).

[0173] Las polivinilpirrolidonas adecuadas para su uso junto con la rotigotina en la capa matriz de un sistema terapéutico transdérmico son conocidas en la técnica anterior. Tales polivinilpirrolidonas se describen, por ejemplo, en el documento WO 2011/076879. Las polivinilpirrolidonas preferidas en relación con la presente invención son PVP K90 (BASF SE) Se prefiere particularmente la polivinilpirrolidona tipo K-90 (PVP K90).

[0175] La capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancia activa inicial (3) pueden contener otros adhesivos poliméricos (es decir, adhesivos sensibles a la presión) que no sean adhesivos de silicona resistentes a la amina. La proporción en peso de otros adhesivos poliméricos que no son adhesivos de silicona resistentes a la amina en la capa matriz (2) es inferior al 50 % en peso, preferiblemente inferior al 40 % en peso, más preferiblemente inferior al 30 % en peso, aún más preferiblemente inferior al 20 % en peso, aún más preferiblemente inferior al 10% en peso, aún más preferiblemente inferior al 5% en peso, basándose en el peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Si en el TTS está presente al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas, la proporción en peso de otros adhesivos poliméricos que no sean adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión (3) libre de sustancias inicialmente activas es inferior al 50 % en peso, preferiblemente inferior al 40 % en peso, más preferiblemente inferior al 30 % en peso, aún más preferiblemente inferior al 20 % en peso, aún más preferiblemente inferior al 10 % en peso, aún más preferiblemente inferior al 5 % en peso% en peso, preferiblemente menos del 40 % en peso, más preferiblemente menos del 30 % en peso, aún más preferiblemente menos del 20 % en peso, aún más preferiblemente menos del 10 % en peso, aún más preferiblemente menos del 5 % en peso, basado en el peso total de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin sustancia activa adicional (3). Entre estos otros polímeros adhesivos se incluyen los poliacrilatos, los polimetacrilatos, los copolímeros en bloque SBS y los poliisobutilenos.

[0176] Los poliacrilatos y polimetacrilatos son conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento US 2002/0077437) y se utilizan ampliamente para sistemas terapéuticos transdérmicos. Los poliacrilatos o polimetacrilatos se producen generalmente por polimerización por radicales libres de derivados del ácido acrílico o metacrílico, en particular ésteres del ácido acrílico o metacrílico, aunque también pueden copolimerizarse otros compuestos adecuados, como el acetato de vinilo, como monómeros adicionales. Es posible reticular los poliacrilatos o metacrilatos utilizando iones metálicos polivalentes, por ejemplo, para modificar las propiedades de los poliacrilatos o metacrilatos. En el mercado existen poliacrilatos y metacrilatos reticulados y no reticulados. Uno de los proveedores más importantes es Henkel (o National Starch), que comercializa los poliacrilatos y metacrilatos con el nombre de "DURO-TAK".

[0177] Algunos ejemplos son los poliacrilatos o Copolímeros o terpolímeros de polimetacrilato procedentes de monómeros, por ejemplo, acrilato, metacrilato, metoxietilacrilato, etilacrilato, etilmetacrilato, butilacrilato, Metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de losoctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilato de hidroxietilo, Acrilato de hidroxipropilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de tercbutilaminoetilo, metacrilato de tercbutilaminoetilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo, etc. etc. En caso necesario, también pueden utilizarse como comonómeros la acrilamida, la dimetilamida, el acrilonitrilo y el acetato de vinilo. Para más ejemplos de adhesivos acrílicos adecuados, véase Satas, "Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure Sensitive Adhesives Technology, 2a edición, páginas 396-456 (D. Satas, editor) van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989). Siempre que en el presente documento se haga referencia a poliacrilatos, se entenderá también a los correspondientes polimetacrilatos.

[0178] Los poliisobutilenos son conocidos en el estado de la técnica y están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los productos Oppanol, comercializados por BASF, Ludwigshafen, Alemania. Los poliisobutilenos adecuados son, por ejemplo, Oppanol B50, N50, B80, N80, B100, N100, B150, N150, B200 y<n>200 u Oppanol B10SFN u Oppanol B15SFN B10, B15. Por ejemplo, también pueden utilizarse mezclas de un poliisobutileno, que se selecciona, por ejemplo, entre oppanol B80, oppanol B100, oppanol B150 y oppanol B200, preferentemente oppanol B80 u oppanol B100, con un segundo poliisobutileno, que se selecciona entre los productos oppanol B10SFN y oppanol B15SFN. Cuando se hace referencia al peso molecular de los polímeros en el contexto de la presente invención, se trata siempre del peso molecular medio ponderado Mw, a menos que se indique expresamente lo contrario o resulte obvio por el contexto. El peso molecular medio ponderado Mw puede determinarse, por ejemplo, mediante GPC, como sabe el experto.

[0179] En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz que contiene el principio activo puede contener otros componentes además de los adhesivos sensibles a la presión mencionados, la rotigotina y posiblemente la polivinilpirrolidona.

[0180] Por ejemplo, se puede añadir un potenciador de la penetración a la capa matriz para garantizar una permeación suficiente del principio activo a través de la piel. Se conocen potenciadores de la penetración adecuados. Se trata, por ejemplo, de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, glicerol y derivados de glicerol, n-metilpirrolidona, terpenos y derivados de terpenos, como D-limoneno, *-pineno, *-terpineol, carvona, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno, 1,8-eucaliptol. Preferiblemente, sin embargo, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene tales potenciadores de la penetración.

[0181] Además, si es necesario, pueden añadirse uno o más plastificantes a la capa matriz (2). También se conocen plastificantes adecuados en la técnica anterior, por ejemplo plastificantes a base de aceite mineral o polibuteno. En una realización, la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin sustancia inicialmente activa (3), si está presente, contiene uno o más aditivos, preferiblemente un plastificante.

[0182] En una realización preferida de la invención, la capa matriz (2) comprende además uno o más aditivos para mejorar la estabilidad química de la rotigotina, por ejemplo, antioxidantes tales como tocoferol y sus derivados, en particular ésteres, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), ácido ascórbico y sus derivados, en particular ésteres y/o metabisulfito sódico. En una realización, la capa de matriz (2) contiene tocoferol, palmitato de ascorbilo y metabisulfito de sodio, por ejemplo, alrededor de 0,05-0,125 % en peso de tocoferol, 0,0-0,1 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,0-0,0021 % en peso de metabisulfito de sodio sobre el peso total de la capa de matriz (2). Preferentemente, no se añaden antioxidantes ni metabisulfito sódico a la al menos una capa adhesiva (3) adicional libre de sustancias inicialmente activas.

[0183] El sistema terapéutico transdérmico según la invención puede utilizarse para el tratamiento de todas las enfermedades para las que está indicada la administración del principio activo rotigotina. Sin embargo, el sistema terapéutico transdérmico según la invención se utiliza de forma particularmente preferente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

[0185] El sistema terapéutico transdérmico según la invención puede producirse de una manera conocida per se. Para una formulación monocapa, por ejemplo, todos los componentes de la capa matriz del sistema terapéutico transdérmico se combinan en un disolvente adecuado y se agitan hasta conseguir la homogeneidad deseada. A continuación, la masa de recubrimiento homogeneizada se aplica a la capa de soporte (1) o, preferiblemente, a una película protectora (4) y el disolvente se elimina por secado. Por último, la capa restante, es decir, la película protectora (4) o, preferiblemente, la capa de soporte (1), se lamina sobre la capa matriz (2) y se perforan sistemas terapéuticos transdérmicos de un tamaño adecuado.

[0187] Así, según una realización preferida, la presente invención se dirige además a un proceso para preparar un sistema terapéutico transdérmico como formulación monocapa según una de las realizaciones descritas anteriormente del sistema terapéutico transdérmico según la invención, que comprende a) preparar una composición de recubrimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada; b) aplicar la masa de recubrimiento homogeneizada a una capa de soporte (1) o preferiblemente a una película protectora (4) y eliminar el disolvente por secado; y c) laminar la capa restante, es decir, una película protectora (4) o preferiblemente una capa de soporte (1), a la capa matriz (2), y perforar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

[0189] Para una formulación bicapa o multicapa, por ejemplo, todos los componentes de la capa matriz que contiene la sustancia activa (2) del sistema terapéutico transdérmico se combinan en un disolvente adecuado y se agitan hasta alcanzar la homogeneidad deseada. A continuación, esta primera composición de recubrimiento agitada u homogeneizada se aplica a la capa de soporte (1), o preferiblemente a una película protectora temporal (4), y el disolvente se elimina por secado. Por último, la capa restante, es decir, la película protectora temporal (4) o, preferiblemente, la capa de soporte (1), se lamina sobre la capa matriz (2) (primera etapa preliminar de la TTS). Los componentes de la al menos una capa adhesiva adicional (3) libre de sustancias inicialmente activas del sistema terapéutico transdérmico se combinan a continuación en un disolvente adecuado y se agitan hasta alcanzar la homogeneidad deseada. A continuación, este compuesto de recubrimiento adicional se aplica a una película protectora (4) y el disolvente se elimina por secado (segunda etapa preliminar del TTS). Por último, la película protectora preliminar (4) se retira de la primera etapa preliminar del TTS y se lamina o se lamina junto con la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) junto con la película protectora (4) (segunda etapa preliminar del TTS) para formar un laminado global que comprende, o consiste, en este orden, en capa de soporte (1), capa matriz que contiene sustancias activas (2), al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) y película protectora (4). los sistemas terapéuticos transdérmicos de un tamaño adecuado se perforan a partir del laminado global.

[0191] Así, según una segunda realización preferida, la presente invención se dirige además a un proceso para preparar un sistema terapéutico transdérmico, que comprende a) preparar una primera etapa preliminar del sistema terapéutico transdérmico, que comprende a1) preparar una primera composición de recubrimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada; a2) aplicar la primera composición de recubrimiento homogeneizada a una capa de soporte (1), o preferiblemente a una película protectora preliminar (4), y eliminar el disolvente por secado y a3) laminar la capa restante, es decir, una película protectora provisional (4) o preferiblemente una capa de soporte (1), a la capa matriz (2); b) preparar una segunda etapa preliminar del sistema terapéutico transdérmico, que comprende b1) preparar una composición de recubrimiento homogeneizada adicional combinando todos los componentes de la al menos una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional sin sustancia activa inicial en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada; b2) aplicar la composición de recubrimiento homogeneizada adicional a una película protectora (4) y eliminar el disolvente por secado; y c) retirar la película protectora preliminar (4) del primer precursor del sistema terapéutico transdérmico de a), laminar el primer precursor y retirar la película protectora (4). laminar) el primer precursor y el segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico para formar un laminado global que comprenda, o consista, en esta secuencia de capas, en una capa de soporte (1), una capa matriz (2) que contenga sustancias activas, al menos una capa adhesiva adicional (3), inicialmente libre de sustancias activas y sensible a la presión, y una película protectora (4), y estampar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

[0193] En los procesos descritos anteriormente para la producción de un sistema terapéutico transdérmico, se pueden añadir más capas mediante otros pasos intermedios del proceso de una manera conocida per se. Por ejemplo, se puede insertar una membrana entre la capa matriz y la al menos una capa adhesiva adicional inicialmente libre de sustancia activa (3) para regular la liberación de la sustancia activa. O puede prepararse un TTS que comprenda al menos dos capas adhesivas sensibles a la presión (3) inicialmente libres de sustancias activas adicionales, por ejemplo, retirando la película protectora (4) de, por ejemplo, una formulación bicapa del TTS preparada según la anterior segunda realización preferida del proceso para preparar el TTS según la invención, y laminando (laminando) esta formulación bicapa con un segundo precursor adicional del TTS, por ejemplo como se preparó en el paso b) (de la anterior segunda realización preferida del proceso para preparar el TTS según la invención). laminar) esta formulación bicapa con otro segundo precursor del TTS, por ejemplo como se preparó en el paso b) (de la segunda realización preferida anterior del proceso para preparar el TTS según la invención), para formar un laminado global que comprende, en esta secuencia de capas, una capa de soporte (1), una capa matriz que contiene sustancias activas (2), una primera y una segunda capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de sustancias activas (3) y una película protectora (4), y perforar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado. De este modo, se pueden añadir capas adicionales al TTS.

[0195] Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Los porcentajes se refieren siempre al porcentaje en peso.

[0197] E EMPL 1 : M n r i n f rm l i n r iliz n l m l 1 R TT

[0199]

[0202] Se preparó una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1 % (en peso). Se preparó una solución etanólica de 25 % (% en peso) de PVP K90. La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó en la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante unos 15 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el principio activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60 °C hasta su completa disolución. Una vez enfriada de nuevo la mezcla, se añadieron uno a uno los adhesivos de silicona y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente igualador heptano y se agitó. Por último, se añade parafina. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, el compuesto de recubrimiento se procesó durante unos 3 minutos a unas 10.000 rpm utilizando un dispositivo de dispersión adecuado (Ultra-Turrax). La masa de recubrimiento homogeneizada se extendió como una película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 / 1022 / 9744, y después se calentó durante, por ejemplo, 10 min a 85 °C para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La matriz seca era de unos 60 g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo de tereftalato de polietileno (PET) con un grosor de 19 pm o de polietileno-aluminio-poliéster.

[0204] E EMPL 1 : M n r i n l f rm l i n r iliz n l m l IMPD 1R TTD

[0206]

[0209] Se preparó una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1 % (en peso). Se preparó una solución etanólica de 25 % (% en peso) de PVP K90. La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó en la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante unos 30 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el principio activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60 °C hasta su completa disolución. Una vez enfriada de nuevo la mezcla, se añadieron uno a uno los adhesivos de silicona y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente igualador heptano y se agitó. Por último, se añadió parafina. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, el compuesto de recubrimiento se procesó durante unos 3 minutos a unas 10.000 rpm utilizando un dispositivo de dispersión adecuado (Ultra-Turrax). La masa de recubrimiento homogeneizada se extendió en forma de película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y a continuación se calentó en un túnel de secado de unos 52 cm de longitud con 4 secciones separadas a unos 45, 60, 80, 99 °C cada una a una velocidad de unos 0,16 m/min, de modo que los disolventes se eliminaron casi por completo. La matriz seca era de unos 50 g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo de tereftalato de polietileno (PET) con un grosor de 19 pm.

[0211] E EMPL 2 : Bi r i n l f rm l i n r iliz n l m l 1 17R TTD

[0213]

[0216] En primer lugar, se fabricó la capa matriz (2). Para ello se prepararon una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1 % (en peso) y una solución etanólica de PVP K90 al 25 % (en peso). La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó en la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante al menos 15 min. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el principio activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60 °C hasta su completa disolución. Una vez enfriada de nuevo la mezcla, se añadieron uno a uno los adhesivos de silicona y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente igualador heptano y se agitó. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, el compuesto de recubrimiento se extiende como una película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 / 1022 / 9744, y después se calienta durante, por ejemplo, 10 min a 85 °C para que los disolventes se eliminen casi por completo. La matriz seca tenía un peso aproximado de 50 g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo, de tereftalato de polietileno (PET) con un grosor de 19 pm.

[0218] Para producir la capa adhesiva inicialmente libre de sustancias activas (3), se pesaron los adhesivos de silicona en un recipiente de vidrio adecuado y se agitaron brevemente. A continuación, se añadieron, uno tras otro, parafina y heptano, el disolvente igualador, y se agitó. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo pareció visualmente homogéneo. A continuación, el compuesto de recubrimiento se extendió como una película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 / 1022 / 9744, y después se calentó, por ejemplo a 85 °C durante 10 minutos, para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principios activos (3) seca tenía un peso de matriz del orden de 25 - 30 g/m3 y se laminó con la capa de matriz, con su revestimiento antiadherente retirado, sobre la matriz abierta de la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principios activos (3).

[0220]

[0221] continuación

[0223]

[0225] En primer lugar, se fabricó la capa matriz (2). Para ello se prepararon una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1 % (en peso) y una solución etanólica de PVP K90 al 25 % (en peso). La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó en la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante unos 30 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el principio activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60 °C hasta su completa disolución. Una vez enfriada de nuevo la mezcla, se añadieron uno a uno los adhesivos de silicona y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente igualador heptano y se agitó. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, la masa de recubrimiento se extendió como una película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y después se calentó en un túnel de secado de aproximadamente 52 cm de longitud con 4 secciones, cada una a aproximadamente 45-60-80-99 °C a una velocidad de 0,16 m/min, de modo que los disolventes se eliminaron casi por completo. La matriz seca tenía un peso aproximado de 50 g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo, de tereftalato de polietileno (PET) con un grosor de 19 pm.

[0226] Para producir la capa adhesiva inicialmente libre de sustancias activas (3), se pesaron los adhesivos de silicona en un recipiente de vidrio adecuado y se agitaron brevemente. A continuación, se añadieron, uno tras otro, parafina y heptano, el disolvente igualador, y se agitó. El compuesto de recubrimiento se agitó hasta que todo pareció visualmente homogéneo. A continuación, el compuesto de recubrimiento se extendió como una película fina sobre una lámina recubierta de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y después se calentó, por ejemplo a 80 °C durante 5 minutos, para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principios activos (3) secada tenía un peso de matriz de entre 25 - 30 g/m2 aproximadamente y se laminó con la capa matriz, restando su revestimiento antiadherente, sobre la matriz abierta de la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin principios activos (3).

[0227] FG [g/m2]: Gramaje

[0228] PVP K90: Polivinilpirrolidona K-90 (BASF SE)

[0229] rF (o rh): humedad relativa

[0230] RSD: desviación típica relativa

[0231] RS: Capa matriz

[0232] HS: capa adhesiva inicial sin fármacos

[0233] m: Meses

[0234] TA: Temperatura ambiente

[0235] Los sistemas terapéuticos transdérmicos así preparados tienen, por ejemplo, la siguiente composición general: Formulaciones monocapa con una capa matriz que contiene el ingrediente activo y que comprende rotigotina y PVP K90 en proporciones de peso y porcentajes de peso específicos basados en el peso total de la capa matriz; 0-3 % en peso de parafina viscosa; diversas combinaciones de uno o dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos por silanol o reducidos por silanol (Dow Corning®); al menos un antioxidante, por ejemplo tocoferol 0,05-0,1 % en peso, palmitato de ascorbilo 0,02-0,1 % en peso y Na-metabisulfito 0,0006-0,0021 % en peso; y un peso de la matriz de aproximadamente 50-60 g/m2.

[0236] Formulaciones bicapa con una capa matriz que contiene un ingrediente activo que comprende rotigotina y PVP K90 en proporciones de peso y porcentajes de peso específicos basados en el peso total de la capa matriz; adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol o reducidos en silanol BIO-PSA 7-4501 o BIO-PSA SRS7-4501 (Dow Corning®); al menos un antioxidante, por ejemplo tocoferol 0,05-0,1 % en peso en peso, y/o palmitato de ascorbilo 0,02-0,1 % en peso y 0,0006-0,0021 % en peso de Na-metabisulfito; un peso de matriz de aprox. 2550 g/m2; y una capa adhesiva sensible a la presión (3) adicional inicialmente libre de sustancias activas que comprende diversas combinaciones de uno o dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y libres de silanol (Dow Corning®) y 0-3 % en peso de parafina viscosa.

[0237] Se produjeron las siguientes formulaciones específicas monocapa y bicapa:

[0238] A) Formulaciones monocapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sin parafina

[0239] Se produjeron varias formulaciones monocapa sin parafina con diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 y B<i>O-PSA 7-4501 con BIO-PSA 7-4601 en la capa matriz. Para estas formulaciones monocapa se utilizaron varias combinaciones de las capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y los revestimientos antiadherentes Scotchpak 1022, Scotchpak 9744 y Scotchpak 9709 (3M Corporation). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se analizaron la fuerza de desprendimiento, la resistencia adhesiva y el tack. Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE).

[0240] La fuerza de separación puede determinarse como la fuerza necesaria para desprender una muestra de su revestimiento de liberación con un ángulo y una velocidad determinados. Para su determinación, se perforan TDS de un tamaño definido, por ejemplo 10 cm2, y se acondicionan a 23 ± 1 °Cy 50 ± 5 % HR. Una tira guía, de la anchura de la TDS, se fija a la TDS. A continuación, el TDS se fija a un carro del dispositivo con el revestimiento de liberación hacia abajo mediante cinta adhesiva de doble cara. Se inserta en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems, de forma que el TDS se extraiga en un ángulo de 90°. La velocidad suele ser de 300 ± 30 mm/min y normalmente se realiza a 23 ± 1 °C y 50 ± 5 % HR. La fuerza media [N/25 mm], normalizada a una anchura de muestra de 25 mm, que se mide a lo largo de la distancia de separación, es la fuerza de separación.

[0241] La fuerza de adherencia puede determinarse como la fuerza necesaria para desprender una muestra de un sustrato adecuado con un ángulo y una velocidad determinados. Para determinar la fuerza adhesiva, se perforan TDS de un tamaño definido, por ejemplo 10 cm2, y se acondicionan a 23 ± 1 °C y 50 ± 5 % HR. En la anchura del TDS se coloca una tira de guía, por ejemplo de cinta adhesiva de doble cara. El<t>D<s>se pega a una placa de ensayo, por ejemplo de acero, con su revestimiento de liberación retirado y, a continuación, se presiona durante, por ejemplo, 1 min entre dos placas de vidrio utilizando un peso de 2 kg. La placa de ensayo se monta horizontalmente en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems, y la tira conductora se sujeta de tal manera que la TDS se arranca en un ángulo de 90°. La medición se lleva a cabo a una velocidad especificada de 300 ± 30 mm/min, normalmente a 23 ± 1 °C y 50 ± 5 % HR. La fuerza media [N/25 mm], normalizada a una anchura de muestra de 25 mm y medida sobre la distancia, es la fuerza adhesiva.

[0242] La adherencia puede determinarse como la fuerza máxima necesaria para separar completamente una probeta de acero inoxidable de la capa adhesiva de un TDS. Para determinar el tack, se acondiciona un yeso o laminado a 23 ± 1 °C y 50 ± 5 % de HR y, a continuación, se fija a una placa portadora perforada con la matriz adhesiva abierta mientras se retira su revestimiento antiadherente. La placa se monta en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems. Normalmente a 23 ± 1 °C y 50 ± 5 % HR, se presiona el espécimen de ensayo sobre la parte superior de la muestra y se retira tras un tiempo de contacto definido de normalmente 2 segundos. Deberá completarse una serie de mediciones en los 30 minutos siguientes a la retirada del revestimiento antiadherente de la primera muestra. Se determina la fuerza máxima (tack; [N]) de separación de la unión entre la probeta de ensayo y la capa adhesiva.

[0243] T l 1: F rm l i n m n in r fin

[0245]

[0246] continuación

[0247]

[0249] B) Formulaciones monocapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivo de silicona no resistente a las aminas con parafina

[0250] Se produjeron varias formulaciones monocapa análogas a A) con una pequeña cantidad de parafina con diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 y BIO-PSA 7-4501 con BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz. Para estas formulaciones monocapa se utilizaron varias combinaciones de capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y de revestimientos antiadherentes Scotchpak 9744 y Scotchpak 9709 (3M Corporation). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se analizaron la fuerza de desprendimiento, la resistencia adhesiva y el tack. Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE).

[0251] T l 2: F rm l i n m n n r fin

[0253]

[0255] C)Formulaciones bicapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas con y sin parafina

[0256] Se produjeron varias formulaciones bicapa con diferentes cantidades de rotigotina y BIO-PSA SRS7-4501 o BIO-PSA 7-4501 (Dow Corning®) en la capa matriz. Las formulaciones bicapa también tenían una capa adhesiva adicional inicialmente libre de sustancias activas en el lado de la capa matriz opuesto al lado en contacto con la capa de soporte. La capa adhesiva adicional inicialmente sin ingrediente activo se formuló con o sin una pequeña cantidad de parafina y con cantidades de BIO-PSA SRS7-4501 y/o BIO-PSA SRS7-4601 o BIO-PSA 7-4501 (Dow Corning®).

[0257] La proporción de adhesivo de silicona con pegajosidad media y adhesivo de silicona con pegajosidad alta debía seleccionarse de forma que se obtuviera una buena fuerza adhesiva y pegajosidad, así como la menor fluidez en frío posible y una cohesión suficientemente alta.

[0258] Se utilizaron varias combinaciones de las capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y los revestimientos antiadherentes Scotchpak 9744, Scotchpak 1022 y Scotchpak 9709 (3M Corporation) y Primeliner 100 pm 78BT, Primeliner 75 pm 78HL (Loparex International B.V.). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se analizaron la fuerza de desprendimiento, la resistencia adhesiva y el tack. Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis separada por calor (HSE) de piel humana.

[0259] En el caso de las formulaciones bicapa, debía investigarse la influencia de una capa adhesiva adicional inicialmente libre de principio activo sobre la fuerza de liberación, la fuerza adhesiva, la adherencia y la permeaciónin vitro.

[0260] T l : F rm l i n i n in r fin

[0262]

[0264] D) Formulaciones monocapa con adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y diferentes concentraciones depolivinilpirrolidona

[0265] Se prepararon varias formulaciones monocapa con diferentes cantidades de PVP K90 en una cantidad fija de 9 % en peso de rotigotina, basada en el peso total de la capa matriz, y BIO-PSA SRS7-4501 a BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) en una proporción de mezcla de 1:1 en la capa matriz.

[0266] Se utilizó la capa de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y el soporte antiadherente Scotchpak 9744. Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante distintos periodos de tiempo y se analizó su aspecto. Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE). El objetivo era investigar la influencia de la cantidad de PVP K90 en la recristalización de la rotigotina y la permeaciónin vitro.

[0267] Tabla 4: Formulaciones monocapa con diferentes cantidades de PVP K90 con una cantidad constante de 9 % en eso de roti otina.

[0269]

[0270] continuación

[0272]

[0274] EJEMPLO 2 (fuerza de desprendimiento, fuerza adhesiva y adhesividad)

[0275] El objetivo era investigar la influencia de las proporciones de mezcla de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 y BIO-PSA 7-4501 con BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) sobre la fuerza de desprendimiento, la fuerza adhesiva y el tack para poder determinar una proporción de mezcla óptima para la capa matriz. El objetivo era también investigar la influencia de la parafina en la fuerza de desprendimiento, la resistencia adhesiva y el tack.

[0276] A) Fuerza de separación

[0277] Como puede verse claramente en la Tabla 5 y en la Figura 2, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona con grupos silanol principalmente libres (adhesivos de silicona no resistentes a las aminas) en la capa matriz de las formulaciones monocapa y una película protectora recubierta de fluoropolímero, como Scotchpak 1022 o Scotchpak 9744 (3M Corporation), provocaron un gran aumento de la fuerza de liberación durante el almacenamiento. En la formulación placebo sin rotigotina, no se observó un aumento de la fuerza de liberación al utilizar adhesivos de silicona con grupos silanol libres y los mismos tipos de película protectora.

[0278] Una película protectora recubierta con fluorosilicona, como Scotchpak 9709 (3M Corporation), mostró un aumento significativamente menor de la fuerza de liberación con las mismas formulaciones o similares cuando se utilizó rotigotina y uno o más adhesivos de silicona con grupos silanol libres (véanse la Fig. 2 y la Tabla 5).

[0279] Tabla 5: Fuerza de liberación de las formulaciones de adhesivos de silicona con adhesivos de silicona no reducidos en silanol y con adhesivos de silicona no resistentes a la amina reducidos en silanol en diferentes proporciones de m z l h rv lím r n in r fin r n l lm n mi n ^ m 4 ° 7 HR.

[0281]

[0282] continuación

[0284]

[0286] Sorprendentemente, las formulaciones con rotigotina y mezclas de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y reducidos en silanol BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) también mostraron un menor aumento de la fuerza de liberación en comparación con la rotigotina con el adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) solo. Los adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas BIO-PSA 7-4501 y BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) también mostraron un menor aumento de la fuerza de liberación en comparación con el adhesivo de silicona sin reducción de silanol y no resistente a las aminas BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) solo.

[0287] B) Fuerza adhesiva

[0288] Además, se comparó la fuerza de adhesión de varias formulaciones de TTS que comprendían rotigotina y diferentes adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y mezclas adhesivas con una formulación placebo y el TTS Neupro® disponible comercialmente tras un almacenamiento de 0 a 3 meses.

[0289] Como puede observarse en la Tabla 6 y en la Figura 3, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona no reducidos en silanol (BIO-PSA 7-4501 y BIO-PSA 7-4601; Dow Corning®) (adhesivos de silicona no reducidos en silanol, no resistentes a las aminas) dieron como resultado una fuerza de adhesión relativamente baja. Esta fuerza adhesiva relativamente baja disminuyó considerablemente después de tiempos de almacenamiento de 1 y 3 meses a 40 °C/75 % HR, de modo que después de 1 mes de almacenamiento ya resultaba en una fuerza adhesiva inferior a la del producto Neupro®. En la formulación placebo, no hubo disminución de la fuerza adhesiva a pesar del uso de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

[0290] Sorprendentemente, las formulaciones de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol (BiO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 de Dow Corning®) con rotigotina, aunque tienen menos grupos silanol libres y, por lo tanto, pueden interactuar menos con las superficies que los adhesivos de silicona no reducidos en silanol, los resultados mostraron una fuerza adhesiva significativamente mayor y también una menor caída relevante de la fuerza adhesiva, de modo que el valor absoluto de la fuerza adhesiva después de 0 a 3 meses de almacenamiento a 40 °C/ 75 % HR seguía siendo mayor que con el producto Neupro®.

[0291] Además, las formulaciones con proporciones de adhesivo de silicona de aproximadamente 17,5-30,0 % en peso BIO-PSA SRS7-4501 : 82,5-70,0 % en peso de BIO-PSA SRS7-4601 en relación con la proporción total de los adhesivos de silicona BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 mostraron una elevada fuerza adhesiva y no provocaron un aumento relevante de la fuerza de desprendimiento (véanse la Fig. 4 y la Tabla 6), en contraste con las formulaciones con sólo BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) (véase la Fig. 3).

[0292] Sorprendentemente, la adición de parafina en pequeñas cantidades de aprox. 1-3% en peso a las formulaciones condujo a una resistencia adhesiva significativamente mayor, que mostró una disminución ligeramente menor durante el almacenamiento de 1-3 meses (véanse la Fig. 3 y la Tabla 6).

[0293] Por lo tanto, la presencia de parafina según la invención también permite el uso de adhesivos de silicona no reducidos en silanol y no resistentes a las aminas. La fuerza adhesiva de estos adhesivos de silicona mejora en comparación con el producto Neupro®, aunque no es tan fuerte como cuando se utilizan adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas, que son, por tanto, los preferidos.

[0294] Tabla 6: Fuerza de adhesión de formulaciones adhesivas de silicona con adhesivos de silicona no reducidos en silanol y con adhesivos de silicona reducidos en silanol en diferentes proporciones de mezcla de adhesivo polimérico ^ ^ °

[0296]

[0297] C)Adherencia

[0298] Por último, se comparó la adhesividad de diferentes formulaciones de TTS que incluían rotigotina y diferentes adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y mezclas de adhesivos con una formulación placebo y el Neupro® disponible comercialmente tras un almacenamiento de 0 a 3 meses.

[0299] Como puede verse claramente en la Tabla 7 y en la Figura 5, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona no reducidos en silanol (BIO-PSA 7-4501 y BIO-PSA 7-4601 de Dow Corning®) con grupos de silanol todavía libres (adhesivos de silicona no reducidos en silanol no resistentes a las aminas) dieron como resultado una menor pegajosidad que el producto Neupro®.

[0300] Sorprendentemente, la pegajosidad fue significativamente mayor cuando se utilizaron adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, disminuyó sólo ligeramente después de 1 mes cuando se almacenaron a 40 °C/ 75 % HR y se estabilizó después de 3 meses. Además, esta pegajosidad podía aumentarse añadiendo una pequeña cantidad de parafina por encima de la pegajosidad del producto Neupro® y, sorprendentemente, la pegajosidad disminuía menos durante el almacenamiento cuando se utilizaba una pequeña cantidad de parafina (aprox. 2 % en peso).

[0301] Tabla 7: Adherencia de formulaciones adhesivas de silicona con adhesivos de silicona no reducidos en silanol y con adhesivos de silicona reducidos en silanol en diferentes proporciones de mezcla de adhesivos poliméricos con o sin arafina durante el almacenamiento de 0 a 3 meses a 40 °C/ 75 % HR.

[0303]

[0305] EJEMPLO 3 (Recristalización durante el almacenamiento)

[0306] El objetivo era investigar la influencia de la cantidad de PVP K90 en la recristalización de la rotigotina y la permeación. Cuando se utiliza una mezcla de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz junto con rotigotina y PVP K90, una proporción en peso de rotigotina : PVP K90 en el intervalo de 9:3,2 a 9:5 tras el almacenamiento a 25 °C y 40 °C se observó cristalización.

[0307] Sorprendentemente, el uso de la misma mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz junto con rotigotina y PVP K90, en proporciones en peso de rotigotina : PVP K90 de 9:7 o menos, la cristalización a las mismas temperaturas de almacenamiento.

[0308] Tabla 8: Recristalización durante el almacenamiento a 2-8 °C 25 °C /60 % de HR o a 40 °C/ 75 % de HR

[0310]

[0312] EJEMPLO 4 (permeación y disoluciónin vitro)

[0313] Descripción de los experimentos de disolución in vitro

[0314] Las muestras sin revestimiento antiadherente de un tamaño determinado (por ejemplo, 10 cm2) se analizaron mediante cilindro rotatorio según Ph. Eur. 2.9.4 (Método 3) o USP <724> aparato 6 (cilindro con adaptador). Se utilizaron 900 mL de tampón fosfato 50 mM (pH 4,5) como medio de liberación para cada muestra. La temperatura de liberación fue de 32 °C a una velocidad de rotación del cilindro de 50 rpm. Se tomaron muestras en función de la formulación que se iba a analizar, por ejemplo, a las 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; y 3 horas (monocapa) y, por ejemplo, a las 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; y 6 horas (bicapa). Las soluciones de muestra se analizaron directamente por RP-HPLC, como se describe brevemente a continuación:

[0315] Fase estacionaria: C18 (por ejemplo, 50x3 mm, tamaño de partícula de 5 pm, temperatura del horno de 35 °C). Fase móvil: tampón fosfato 70 mM (pH 5,0)/metanol; 55/45 (v/v), con flujo 0,6 mL/min. Volumen de inyección: 20 pL, con detección a 223 nm, tiempo de retención rotigotina aprox. 3-6 minutos, tiempo de ejecución 8 minutos (isocrático). La evaluación se llevó a cabo mediante calibración en 1 punto utilizando una solución patrón externa. Cálculo de la liberación acumulada [%] a partir de la concentración determinada en las soluciones de muestra.

[0316] Descripción de la permeación cutánea in vitro de la rotigotina

[0317] Las pruebas de permeación cutánea in vitro se llevaron a cabo utilizando un sistema de permeación cutánea de NovoCell Schonbach de conformidad con la directriz de ensayo 428 de la OCDE (2004) "Absorción cutánea: In vitro Method & Series on testing and assessment", n°. 28 "Documento de orientación para la realización de estudios de absorción cutánea". Una célula de medición se mantuvo a 32 ± 1 °C durante toda la medición. La célula de medición consta de una cámara donante y otra receptora, separadas entre sí por una epidermis de piel humana separada por calor con un área de permeación efectiva de 1,05 cm2 que descansa sobre una membrana de celulosa. La matriz del parche que se iba a probar (de un tamaño aproximado de 1,2 cm2) se pegó al estrato córneo, con la superficie que se iba a liberar orientada hacia la cámara aceptora. La célula de medición contenía un volumen total de 15 mL y se llenó con tampón fosfato fisiológico de pH 5,5. En puntos temporales definidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 horas), se extrajeron alícuotas como muestras de la cámara del reactor, se determinó la concentración de rotigotina mediante análisis RP-HPLC y la alícuota extraída se sustituyó inmediatamente por tampón fresco. Se garantizó una distribución homogénea de la temperatura y la concentración de rotigotina mediante un sistema integrado de agitación magnética en la cámara aceptora.

[0318] El análisis RP-HPLC y el cálculo de las concentraciones de las muestras se realizaron como para la disolución in vitro (véase más arriba). A continuación se calculó la cantidad permeada acumulada por punto temporal y se representó gráficamente en función del tiempo, calculándose después el flujo en estado estacionario [pg/cm2/h].A) Monocapa: Influencia de la relación entre rotigotina y PVP K90 y de la parafina en la permeación

[0319] La permeación cutánea se investigó aplicando las formulaciones de prueba a la epidermis humana separada por calor (HSE). Se probaron varias proporciones en peso de rotigotina y PVP K90, con o sin parafina como sustancia adhesiva y aumentadora de la adherencia.

[0320] Los enfoques anteriores de formulación monocapa con adhesivos de poliacrilato, mezclas de adhesivos de silicona con poliacrilatos, formulaciones de poliisobutileno/polibutileno, estireno-butadieno o estireno-isopreno/resina, así como las formulaciones bicapa que utilizaban una capa adhesiva inicialmente libre de sustancias activas con dichos adhesivos, conducían invariablemente a una permeación significativamente menor cuando se aplicaban a la epidermis humana separada por calor (HSE) en comparación con Neupro®.

[0321] La influencia de varias rotigotinas: Se investigaron las relaciones de PVP con un contenido fijo de rotigotina del 9 % en la permeaciónin vitroal aplicar las formulaciones de prueba monocapa a la HSE humana (epidermis separada por calor).

[0322] Como puede observarse en la Fig. 6 A), la cantidad de PVP K90 utilizada estaba en el intervalo de 6,4-9,0 % para la rotigotina utilizada: Las proporciones de PVP K90 no tienen una influencia relevante en la permeaciónin vitro.Además, las formulaciones monocapa mostraron una permeación análoga e incluso ligeramente superior/más eficaz que Neupro®.

[0323] Se investigó la influencia de diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 con contenido fijo de rotigotina (9 % en peso) y contenido de PVP K90 (7 % en peso) en la permeaciónin vitroal aplicar formulaciones de prueba monocapa a HSE (epidermis separada por calor) humana.

[0324] Como puede verse en la Fig. 6 B), las proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 de 1:1, 1:1,5, 1:2 y 1:3 utilizadas para las formulaciones monocapa no tuvieron influencia relevante en la permeaciónin vitrocuando las formulaciones de prueba se aplicaron a la HSE humana (epidermis separada por calor). Las formulaciones monocapa con BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 proporciones de mezcla de 1:1 a 1:3 también mostraron una permeación análoga y ligeramente superior/más eficaz que Neupro®.

[0325] Por último, se investigó la influencia de una pequeña cantidad de parafina en la permeaciónin vitroal aplicar formulaciones de prueba monocapa a la HSE humana (epidermis separada por calor).

[0326] La formulación monocapa con adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol BIO-PSA SRS7-4501, con una cantidad de parafina del 2 % en peso, mostró un efecto positivo en la permeaciónin vitro,por lo que la permeación fue ligeramente mayor/más eficaz en comparación con Neupro® (Fig. 7 A).

[0327] Las formulaciones monocapa con adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas BIO-PSA 7-4501 y/o BIO-PSA 7-4601, con un contenido de parafina del 1-2 % en peso, mostraron un efecto positivo en la permeaciónin vitro.En comparación con el producto Neupro®, la permeación fue ligeramente superior/más eficaz. Las formulaciones mejoradas con parafina también mostraron una mayor permeabilidad que las formulaciones con estos adhesivos de silicona sin parafina, no reducidos en silanol y no resistentes a las aminas (Fig. 7 B).

[0328] B) Bicapa: Influencia de diferentes capas adhesivas sin principio activo en la permeación

[0329] Se investigó la influencia de diferentes capas adhesivas iniciales libres de fármacos basadas en distintos sistemas adhesivos en combinación con una capa matriz basada en adhesivo de silicona que contiene principios activos (formulaciones bicapa) sobre la permeaciónin vitrocuando se aplican a la HSE humana (epidermis separada por calor) en comparación con Neupro®.

[0330] El uso de capas adhesivas sensibles a la presión inicialmente libres de sustancias activas con un recubrimiento de aprox. 30 g/m2 a base de adhesivo de poliacrilato, poliisobutileno/polibutileno o una mezcla de estireno isobutatiene, resina y parafina fueron claramente inferiores a la formulación de bicapa basada en una capa adhesiva sensible a la presión libre de sustancias activas fabricada con adhesivo de silicona no resistente a las aminas SRS7-4601 (véase la Fig. 8 A). Para todas las formulaciones se utilizó la misma capa matriz con un 15% en peso de rotigotina, un 8,5 % en peso de PVP K90 y un 76,5 % en peso de adhesivo BiO-PSA SRS7-4501, recubierto a unos 30 g/m2. La bicapa con adhesivo de silicona no resistente a las aminas también mostró un aumento/mejora de la permeación en la capa adhesiva inicialmente libre de fármaco y en la capa matriz en comparación con Neupro®.

[0331] C)Disolución in vitro

[0332] Como muestra la Figura 8 B), las proporciones de mezcla utilizadas de BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 de 1:1 y 1:3 no tuvieron influencia relevante en la liberaciónin vitro,ya que 538ROTTDS y 539ROTTDS se comportaron casi idénticamente. Sin embargo, las formulaciones con 9 % en peso de rotigotina y 7 % en peso de PVP<k>90 mostraron inicialmente una liberaciónin vitroligeramente más rápida que Neupro®, lo que puede deberse al mayor contenido de PVP K90.

[0333] La figura 9 muestra la cantidad acumulada de rotigotina liberada a lo largo de 6 h, con formulación bicapa por disoluciónin vitro,en la que la masa de la capa matriz que contiene la sustancia activa (2) sólo se agitó hasta aproximadamente 50 g/m2 antes del recubrimiento respectivo y la misma masa se homogeneizó adicionalmente hasta 50 g/m2 antes del recubrimiento respectivo. A continuación, ambas capas de matriz (2) que contienen sustancias activas se laminaron con la misma capa adhesiva (3) inicialmente libre de sustancias activas. Como comparación adicional, se trató de forma análoga una formulación monocapa, en la que no se laminó ninguna capa adhesiva (3) inicialmente libre de sustancias activas. Sólo la agitación lenta dio lugar a esferas más grandes con una distribución de tamaños más amplia en comparación con la homogeneización adicional posterior. Ambos mostraron un comportamiento de liberación idéntico.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

1. Sistema terapéutico transdérmico que comprende

a) una capa de soporte (1),

b) una capa de matriz (2) que contiene una sustancia farmacológica y

c) una lámina protectora (4) que debe retirarse antes de su uso,

en donde en el caso de la sustancia farmacológica se trata de rotigotina,

en donde la capa de matriz (2) contiene uno o varios adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso, con respecto al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa de matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso con respecto al peso total de la capa de matriz (2), y en donde la rotigotina en la capa de matriz (2) se encuentra esencialmente en una forma no cristalina en la fase dispersada de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en donde la capa de matriz (2) contiene parafina en una cantidad del 0,2 - 20,0 % en peso, preferiblemente del 0,5 -10,0 % en peso, más preferiblemente del 1,0 - 4,0 % en peso, con respecto al peso total de la capa de matriz (2).

3. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de matriz (2) presenta un gramaje de 40-70 g/m2, preferiblemente de 50-60 g/m2.

4. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1-3, en el que al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) se encuentra entre la capa de matriz (2) y la lámina protectora (4) que debe retirarse antes del uso, en donde la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) contiene uno o varios adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso, con respecto al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principio activos (3) y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, preferiblemente del 0,2 - 20,0 % en peso, más preferentemente del 1,0 - 5,0 % en peso, con respecto al peso total de la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente sin principios activos (3).

5. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, en donde la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) presenta un gramaje de 20-40 g/m2, preferiblemente de 25-35 g/m2.

6. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de matriz (2) presenta una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas superior al 75 % en peso, preferentemente superior al 90 % en peso, con respecto al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa de matriz (2).

7. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 4 a 6, en donde la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) presenta una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas superior al 75 % en peso, preferiblemente superior al 90 % en peso, con respecto al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3).

8. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de matriz (2) y, si está presente, la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) presentan exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión.

9. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde en el caso de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas se trata de adhesivos de silicona con contenido reducido de silanol.

10. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1-8, en donde la relación en peso de rotigotina con respecto a polivinilpirrolidona asciende a como máximo 9 : 6,4, preferiblemente a como máximo 9 : 6,5, más preferiblemente a como máximo 9 : 7.

11. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 10, en donde la relación en peso de rotigotina con respecto a polivinilpirrolidona asciende a de 9 : 7 a 9 : 10.

12. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1-11, en el que el contenido de principio activo en la capa de matriz (2) se encuentra en el intervalo del 6 % en peso al 20 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 6,5 % en peso al 11,5 % en peso, con respecto al peso total de la capa de matriz (2).

13. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o los varios

adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de la capa de matriz (2) y/o la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3), en el caso de que esté presente al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3), comprende dos o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas, en donde preferiblemente uno o varios de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas presenta una pegajosidad media y uno o varios de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas presenta una pegajosidad alta.

14. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o los varios adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de la capa de matriz (2) y/o de la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3), en el caso de que esté presente al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3), consiste exclusivamente en adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con contenido reducido de silanol.

15. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de matriz (2) contiene uno o varios antioxidantes y/o metabisulfito de sodio.

16. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1-15 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

17. Procedimiento para preparar un sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1-3, 6, y 8­ 15 como una formulación monocapa, que comprende las etapas

a) preparar una masa de recubrimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa de matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta obtener la homogeneidad deseada;

b) aplicar la masa de recubrimiento homogeneizada sobre una capa de soporte (1), o preferiblemente sobre una lámina protectora (4), y eliminar el disolvente por secado; y

c) aplicar por laminación la capa restante, es decir, una lámina protectora (4) o preferiblemente una capa de soporte (1), sobre la capa de matriz (2), y troquelar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

18. Procedimiento para preparar un sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 4-15, que comprende las etapas

a) preparar un primer precursor del sistema terapéutico transdérmico que comprende

a1) preparar una primera masa de recubrimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa de matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta obtener la homogeneidad deseada; a2) aplicar la primera masa de recubrimiento homogeneizada sobre una capa de soporte (1), o preferiblemente sobre una lámina protectora (4) provisional, y eliminar el disolvente por secado; y a3) aplicar por laminación la capa restante, es decir, una lámina protectora (4) provisional o preferiblemente una capa de soporte (1), sobre la capa de matriz (2);

b) preparar un segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico que comprende

b1) preparar una masa de recubrimiento homogeneizada adicional combinando todos los componentes de la al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) en un disolvente adecuado y mezclando hasta obtener la homogeneidad deseada;

b2) aplicar la masa de recubrimiento homogeneizada adicional sobre una lámina protectora (4) y eliminar el disolvente por secado; y

c) retirar la lámina protectora (4) provisional del primer precursor del sistema terapéutico transdérmico de a), aplicar por laminación el primer precursor y el segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico para obtener un laminado total que comprende, en esta secuencia de capas, una capa de soporte (1), una capa de matriz que contiene principios activos (2), al menos una capa de adhesivo adicional inicialmente libre de principios activos (3) y una lámina protectora (4), y troquelar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.