ES3053035T3 - Microporous zirconium silicate for treating hyperkalemia - Google Patents

Microporous zirconium silicate for treating hyperkalemia

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ES3053035T3 ES13849651T ES13849651T ES3053035T3 ES 3053035 T3 ES3053035 T3 ES 3053035T3 ES 13849651 T ES13849651 T ES 13849651T ES 13849651 T ES13849651 T ES 13849651T ES 3053035 T3 ES3053035 T3 ES 3053035T3
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas composiciones microporosas de silicato de circonio formuladas para eliminar toxinas, como iones de potasio, del tracto gastrointestinal a un ritmo elevado sin causar efectos secundarios indeseables. Las formulaciones preferidas están diseñadas para evitar el aumento del pH de la orina en los pacientes y/o la posible entrada de partículas en el torrente sanguíneo. También se describe un método para preparar cristales de ZS-9 de alta pureza con una mayor capacidad de intercambio de potasio. Estas composiciones son particularmente útiles en el tratamiento terapéutico de la hiperpotasemia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Silicato de circonio microporoso para tratar la hiperpotasemia
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] Campo de la descripción
[0005] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden nuevas composiciones de silicato de circonio (“ZS”) microporosas que están específicamente formuladas en dosificaciones particulares para eliminar toxinas seleccionadas, p. ej., iones de potasio o iones de amonio, del tracto gastrointestinal a una velocidad elevada sin provocar efectos secundarios no deseables. Las formulaciones preferidas están diseñadas para eliminar y evitar la posible entrada de partículas en el torrente sanguíneo y el posible aumento del pH de la orina en los pacientes. La formulación también está diseñada para liberar menos sodio en la sangre. Estas composiciones son particularmente útiles en el tratamiento terapéutico de la hiperpotasemia y la enfermedad renal. También se describen composiciones de ZS microporoso que tienen una mayor pureza y capacidad de intercambio de potasio (“KEC”). También se han investigado métodos para tratar la hiperpotasemia aguda, subaguda y crónica. En la presente memoria se describen posologías particularmente ventajosas para tratar diferentes formas de hiperpotasemia utilizando las composiciones de ZS microporoso indicadas anteriormente.
[0006] Descripción de la técnica relacionada
[0007] La hiperpotasemia aguda es una afección grave que pone en peligro la vida como resultado de niveles elevados de potasio en suero. El potasio es un ion ubicuo, implicado en numerosos procesos en el cuerpo humano. Es el catión intracelular más abundante y es de vital importancia para numerosos procesos fisiológicos, incluyendo el mantenimiento del potencial de la membrana celular, la homeostasis del volumen celular y la transmisión de los potenciales de acción. Sus principales fuentes dietéticas son las verduras (tomates y patatas), las frutas (naranjas, plátanos) y la carne. Los niveles normales de potasio en plasma se encuentran entre 3,5 y 5,0 mmol/l, siendo el riñón el principal regulador de los niveles de potasio. La eliminación renal del potasio es pasiva (a través de los glomérulos) con reabsorción activa en el túbulo proximal y la rama ascendente del asa de Henle. Hay una excreción activa de potasio en los túbulos distales y el conducto colector, ambos procesos están controlados por la aldosterona.
[0008] El aumento de los niveles de potasio extracelular da como resultado la despolarización del potencial de membrana de las células. Esta despolarización abre algunos canales de sodio dependientes de voltaje, pero no lo suficiente como para generar un potencial de acción. Después de un corto período de tiempo, los canales de sodio abiertos se inactivan y se vuelven refractarios, lo que aumenta el umbral para generar un potencial de acción. Esto conduce a un deterioro de los sistemas de órganos neuromusculares, cardíacos y gastrointestinales, y este deterioro es el responsable de los síntomas observados en la hiperpotasemia. Lo que más preocupa es el efecto en el sistema cardíaco, donde el deterioro de la conducción cardíaca puede provocar arritmias cardíacas mortales, tales como fibrilación asistólica o ventricular. Debido a la posibilidad de arritmias cardíacas mortales, la hiperpotasemia representa una emergencia metabólica aguda que debe corregirse de inmediato.
[0009] La hiperpotasemia se puede desarrollar cuando hay una producción excesiva de potasio en suero (ingesta oral, descomposición del tejido). La eliminación ineficaz, que es la causa más común de hiperpotasemia, puede ser hormonal (como en la deficiencia de aldosterona), farmacológica (tratamiento con inhibidores de ACE o bloqueadores de los receptores de angiotensina) o, más comúnmente, debido a una función renal reducida o insuficiencia cardíaca avanzada. La causa más común de hiperpotasemia es la insuficiencia renal y existe una estrecha correlación entre el grado de insuficiencia renal y los niveles de potasio en suero (“S-K”). Además, varios fármacos de uso común causan hiperpotasemia, tales como los inhibidores de ACE, los bloqueadores de los receptores de angiotensina, los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida), los AINE (tales como el ibuprofeno, el naproxeno, el celecoxib), la heparina y ciertos fármacos citotóxicos y/o antibióticos (tales como la ciclosporina y el trimetoprim). Por último, los agentes bloqueantes de los receptores beta, la digoxina o la succinilcolina son otras causas conocidas de hiperpotasemia. Además, los grados avanzados de cardiopatía congestiva, las lesiones masivas, las quemaduras o la hemólisis intravascular provocan hiperpotasemia, al igual que la acidosis metabólica, la mayoría de las veces como parte de la cetoacidosis diabética.
[0010] Los síntomas de la hiperpotasemia son algo inespecíficos y, generalmente, incluyen malestar, palpitaciones y debilidad muscular o signos de arritmias cardíacas, tales como palpitaciones, bradicardia-taquicardia o mareos/desmayos. Sin embargo, frecuentemente, la hiperpotasemia se detecta durante los análisis de sangre de cribado rutinario para detectar un trastorno médico o después de que se hayan presentado complicaciones graves, tales como arritmias cardíacas o muerte súbita. El diagnóstico se establece obviamente mediante mediciones de S-K.
[0011] El tratamiento depende de los niveles de S-K. En los casos más leves (S-K entre 5 y 6,5 mmol/l), el tratamiento agudo con una resina de unión a potasio (Kayexalate<®>), combinado con asesoramiento dietético (dieta baja en potasio) y, posiblemente, la modificación del tratamiento farmacológico (si se trata con fármacos que causan hiperpotasemia) es el tratamiento estándar; si el S-K supera los 6,5 mmol/l o si hay arritmias, se requiere reducir el potasio de forma urgente y monitorizarlo de cerca en un hospital. Típicamente, se utilizan los siguientes tratamientos:
[0012] • Kayexalate<®>, una resina que se une al potasio en el intestino y, por lo tanto, aumenta la excreción fecal, lo que reduce de este modo los niveles de S-K. Sin embargo, se ha demostrado que Kayexalate<®>provoca una obstrucción intestinal y una posible ruptura. Además, la diarrea debe inducirse simultáneamente con el tratamiento. Estos factores han reducido la palatabilidad del tratamiento con Kayexalate®.
[0013] • Insulina IV (+ glucosa para prevenir la hipoglucemia), que desplaza el potasio a las células y lo aleja de la sangre.
[0014] • Suplementos de calcio. El calcio no reduce el S-K, pero disminuye la excitabilidad del miocardio y, por lo tanto, estabiliza el miocardio, lo que reduce el riesgo de arritmias cardíacas.
[0015] • Bicarbonato. El ion bicarbonato estimulará el intercambio de K+ por Na+, lo que conducirá por lo tanto a la estimulación de la sodio-potasio ATPasa.
[0016] • Diálisis (en casos graves).
[0017] La única modalidad farmacológica comercial que realmente aumenta la eliminación del potasio del organismo es Kayexalate<®>; sin embargo, debido a la necesidad de inducir diarrea, Kayexalate<®>no se puede administrar de forma crónica, e incluso en casos agudos, la necesidad de inducir diarrea, combinada únicamente con una eficacia marginal y un mal olor y sabor, reduce su utilidad.
[0018] El uso de intercambiadores de iones microporosos de silicato de ZS o titanio para eliminar cationes y aniones tóxicos de la sangre o dializarlos se describe en las patentes US-6.579.460, 6.099.737 y 6.332.985. El documento US-2012/213847 describe el uso de silicato de circonio microporoso para el tratamiento de la hiperpotasemia. Ejemplos adicionales de intercambiadores de iones microporosos se encuentran en las patentes US-6.814.871, 5.891.417 y 5.888.472.
[0019] Los inventores han descubierto que las composiciones de ZS conocidas pueden presentar efectos indeseables cuando se utilizanin vivopara la eliminación del potasio en el tratamiento de la hiperpotasemia. Específicamente, la administración de composiciones de tamiz molecular de ZS se ha asociado con una incidencia de inflamación leucocitaria mixta, una inflamación mínima aguda de la vejiga urinaria y la observación de cristales no identificados en la pelvis renal y la orina en estudios con animales, así como con un aumento del pH de la orina. Además, las composiciones de ZS conocidas han tenido problemas con las impurezas cristalinas y una capacidad de intercambio de cationes indeseablemente baja.
[0020] Los inventores describieron nuevos tamices moleculares de ZS para abordar el problema asociado con los tratamientos de hiperpotasemia existentes, y nuevos métodos de tratamiento para la hiperpotasemia que utilizan estas nuevas composiciones. Véase la publicación de solicitud de patente US-2012-0213847 A1. Además, los presentes inventores han descrito procedimientos novedosos para producir absorbentes de ZS con una distribución mejorada del tamaño de las partículas que se pueden preparar con métodos que eviten y/o reduzcan la necesidad de cribar los cristales de ZS. Véase la publicación de solicitud provisional US-2013-0334122.
[0021] Los inventores han descubierto que la administración de ZS en el tratamiento de la hiperpotasemia puede mejorarse mediante el uso de nuevas formas de dosificación. Específicamente, los inventores han descubierto que las dosis específicas del ZS, cuando se administran a un sujeto que padece niveles elevados de potasio, son capaces de disminuir significativamente los niveles de potasio en suero en pacientes con hiperpotasemia hasta niveles normales. Los inventores también han descubierto que estas dosis específicas son capaces de mantener los niveles más bajos de potasio en los pacientes durante un período de tiempo prolongado.
[0022] Resumen de las realizaciones de la invención
[0023] Las composiciones de intercambio de cationes o los productos que comprenden ZS, cuando se formulan y administran a una dosis farmacéutica particular, son capaces de reducir significativamente los niveles de potasio en suero en pacientes que presentan niveles elevados de potasio. En una realización, los pacientes que presentan niveles elevados de potasio son pacientes con enfermedades renales crónicas o agudas. En otra realización, los pacientes que presentan niveles elevados de potasio tienen hiperpotasemia aguda o crónica.
[0024] En una realización, la dosificación de la composición puede variar entre aproximadamente 1 y 20 gramos de ZS, preferiblemente entre 8 y 15 gramos, más preferiblemente 10 gramos. En otra realización, la composición se administra en un intervalo de dosificación total de aproximadamente 1 a 60 gramos, preferiblemente de 24 a 45 gramos, más preferiblemente de 30 gramos.
[0025] En otra realización, la composición comprende un tamiz molecular que tiene una estructura microporosa compuesta por unidades octaédricas de ZrO<3>y al menos una unidad tetraédrica de SiO<2>. Estos tamices moleculares tienen la fórmula empírica:
[0026] A<p>ZrSi<n>O<m>
[0027] donde A es
[0028] un ion sodio o un ion hidronio o mezclas de los mismos, “p” tiene un valor de 1 a 20,
[0029] “n” tiene un valor de 3,0 a 3,2, “m” tiene un valor de 9 a 9,5. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o básico), se pueden ingerir por vía oral para eliminar las toxinas del sistema gastrointestinal.
[0030] En una realización alternativa, se proporciona el tamiz molecular que tiene una capacidad de intercambio de cationes elevada, particularmente una capacidad de intercambio de potasio. La elevada capacidad de intercambio de cationes se logra mediante un proceso especializado y una configuración de reactor que levanta y suspende más completamente los cristales a lo largo de la reacción, tal como se describe en la publicación de solicitud de patente US-2012-0213847 A1. En una realización de la invención, las composiciones cristalinas de ZS-9 mejoradas (es decir, las composiciones donde la forma cristalina predominante es ZS-9) tenían una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,5 meq/g, más preferiblemente entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferiblemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g se han fabricado a escala comercial y han logrado resultados clínicos deseables. Se espera que los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también logren resultados clínicos deseables y ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g pueden lograrse con una tolerancia del ±15 %, más preferiblemente del ±10 % y, con máxima preferencia, del ±5 %. Son deseables formas de ZS-9 de mayor capacidad, aunque son más difíciles de producir a escala comercial. Tales formas de ZS-9 de mayor capacidad tienen capacidades de intercambio elevadas superiores a 3,5 meq/g, más preferiblemente superiores a 4,0 meq/g, más preferiblemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, aún más preferiblemente entre 4,4 y 4,7 meq/g, y con máxima preferencia aproximadamente 4,5 meq/g. Se produjeron cristales de ZS-9 que tenían una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de entre 3,7 y 3,9 meq/g según el ejemplo 14 a continuación.
[0031] En una realización, la composición presenta una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Preferiblemente, menos del 5 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 4 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 3 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 2 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 1 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 0,5 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Con máxima preferencia, ninguna de las partículas o solo las cantidades traza tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros.
[0032] El tamaño de partícula medio y promedio es preferiblemente superior a 3 micrómetros y es posible que las partículas alcancen un tamaño del orden de 1000 micrómetros para ciertas aplicaciones. Preferiblemente, la mediana de tamaño de partículas varía de 5 a 1000 micrómetros, más preferiblemente de 10 a 600 micrómetros, más preferiblemente de 15 a 200 micrómetros y con máxima preferencia de 20 a 100 micrómetros.
[0033] En una realización, la composición que presenta la mediana de tamaño de partículas y la fracción de partículas en la composición que tiene un diámetro inferior a 3 micrómetros descrita anteriormente también presenta un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. Preferiblemente, el contenido de sodio se inferior al 9 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es inferior al 6 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es inferior al 3 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio está en un intervalo de entre el 0,05 y el 3 % en peso y con máxima preferencia el 0,01 % o menos en peso o lo más bajo posible.
[0034] En una realización, la invención implica una dosificación farmacéutica individual que comprende la composición en forma de cápsula, comprimido o en polvo. En otra realización de la invención, el producto farmacéutico se envasa en un kit en dosis unitarias individuales suficientes para mantener un nivel reducido de potasio en suero. La dosificación puede variar entre aproximadamente 1 y 60 gramos por día o cualquier número entero o intervalo de números enteros en el mismo. Tales dosis pueden ser cápsulas individuales, comprimidos o forma envasada en polvo de 1,25 a 20 gramos de ZS, preferiblemente de 2,5 a 15 gramos de ZS, más preferiblemente de 5 a 10 gramos de ZS. En otra realización, el ZS puede ser una dosis unitaria única de aproximadamente 1,25-45 gramos de cápsula, comprimido o paquete en polvo. En otra realización, el producto se puede consumir una vez al día, tres veces al día, cada dos días o semanalmente.
[0035] Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad renal (p. ej., crónica o aguda) o los síntomas de las enfermedades renales, tales como la hiperpotasemia (p. ej., crónica o aguda), que comprende administrar la composición a un paciente que lo necesite. La dosis administrada puede variar entre aproximadamente 1,25 y 20 gramos de ZS, preferiblemente entre 2,5 y 15 gramos, más preferiblemente 10 gramos. En otra realización, la dosis total administrada de la composición puede variar entre aproximadamente 1 y 60 gramos (14 y 900 mg/kg/día), preferiblemente 24 y 36 gramos (350 y 520 mg/kg/día), más preferiblemente 30 gramos (400 mg/kg/día).
[0036] Breve descripción de los dibujos
[0037] La figura 1 es un dibujo poliédrico que muestra la estructura del ZS microporoso Na2,19ZrSi3,01O9,11.• 2,71H2O (PM 420,71)
[0038] La figura 2 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310-A de ZS-9 según el ejemplo 8.
[0039] La figura 3 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-15410-A de ZS-9 según el ejemplo 8.
[0040] La figura 4 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote preclínico de ZS-9 según el ejemplo 8.
[0041] La figura 5 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A sin cribado según el ejemplo 9. La figura 6 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A de 20 micrómetros según el ejemplo 9. La figura 7 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A de 32 micrómetros según el ejemplo 9. La figura 8 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A de 44 micrómetros según el ejemplo 9. La figura 9 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A de 63 micrómetros según el ejemplo 9. Figura 10: Gráfico XRD para ZS-9 preparado según el ejemplo 12.
[0042] Figura 11: Gráfico FTIR para ZS-9 preparado según el ejemplo 12.
[0043] Figura 12: Gráfico XRD para ZS-9 preparado según el ejemplo 14.
[0044] Figura 13: Gráfico FTIR para ZS-9 preparado según el ejemplo 14.
[0045] Figura 14: Ejemplo del cromatograma de solución en blanco
[0046] Figura 15: Ejemplo del cromatograma de solución de ensayo convencional.
[0047] Figura 16: Cromatograma de muestra a modo de ejemplo.
[0048] Figura 17: Recipiente de reacción con disposición de agitador convencional.
[0049] Figura 18: Recipiente de reacción con deflectores para la producción de ZS-9 mejorado.
[0050] Figura 19: Detalle del diseño del deflector para un recipiente de reacción de 200 l para la producción de ZS-9 mejorado. Figura 20: Período de tratamiento de ZS-9 en comparación con el placebo durante 48 horas después de la ingesta. Figura 21: Comparación del tiempo de disminución de K en suero.
[0051] Figura 22: Comparación del aumento de K en suero después del tratamiento.
[0052] Figura 23: Velocidad de excreción de K en la orina.
[0053] Figura 24: Excreción de sodio en orina diaria.
[0054] Figura 25: Gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el lote 5602-26812 del ejemplo 20.
[0055] Figura 26: Gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el lote 5602-28312 del ejemplo 20.
[0056] Figura 27: Gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el lote 5602-29112 del ejemplo 20.
[0057] Figura 28: Gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el lote 5602-29812 del ejemplo 20.
[0058] Figura 29: Datos de XRD para cristales de ZS producidos según el ejemplo 20.
[0059] Figura 30: Datos de XRD que muestran impurezas de ZS-8.
[0060] Descripción detallada de las realizaciones de la invención
[0061] Los inventores han descubierto nuevos absorbentes de tamiz molecular de ZS que abordan los problemas de los efectos adversos en el uso terapéutico de los absorbentes de tamiz molecular, p. ej., para el tratamiento de la hiperpotasemia. El ZS tiene una estructura de armazón microporoso compuesto por unidades octaédricas de ZrO<2>y unidades tetraédricas de SiO<2>. La figura 1 es un dibujo poliédrico que muestra la estructura del ZS microporoso Na2,19ZrSi3,0109,11 • 2,71H2O (PM 420,71). Los polígonos oscuros representan las unidades octaédricas de óxido de circonio, mientras que los polígonos claros representan las unidades tetraédricas de dióxido de silicio. Los cationes no se representan en la figura 1.
[0062] El intercambiador microporoso de la invención tiene una gran capacidad y una fuerte afinidad, es decir, selectividad, hacia el potasio o el amonio. Están disponibles once tipos de ZS, del ZS-1 al ZS-11, cada uno de los cuales tiene diversas afinidades con respecto a iones que se han desarrollado. Véase, p. ej., la patente US-5.891.417. El UzSi-9 (también conocido como ZS-9) es un absorbente de ZS particularmente eficaz para absorber potasio y amonio. Estos ZS tienen la fórmula empírica:
[0063] A<p>M<x>Zr<1-x>Si<n>Ge<y>O<m>(I)
[0064] donde A es un catión intercambiable seleccionado entre ion potasio, ion sodio, ion rubidio, ion cesio, ion calcio, ion magnesio, ion hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal de armazón seleccionado del grupo que consiste en hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+) y terbio (4+), “p” tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, “x” tiene un valor de 0 a menos de 1, “n” tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 12, “y” tiene un valor de 0 a aproximadamente 12, “m” tiene un valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 y 1 ≤ n y ≤ 12. El germanio puede sustituir al silicio, al circonio o a combinaciones de los mismos. Se prefiere que x e y sean cero o que ambos se aproximen a cero, ya que el germanio y otros metales suelen estar presentes en cantidades traza. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o básico), se pueden ingerir por vía oral para eliminar las toxinas del sistema gastrointestinal. Los inventores de la presente invención han observado que el ZS-8 tiene una solubilidad aumentada en comparación con otras formas de ZS (es decir, ZS-1-ZS-7 y ZSi-9-ZS-11). La presencia de formas solubles de ZS, incluyendo el ZS-8, no es deseable, ya que las formas solubles de ZS pueden contribuir a niveles elevados de circonio y/o silicatos en la orina. Las formas amorfas de ZS también pueden ser sustancialmente solubles. Por lo tanto, es deseable reducir la proporción de material amorfo en la medida de lo posible.
[0065] Los metalatos de circonio se preparan mediante una cristalización hidrotérmica de una mezcla de reacción preparada combinando una fuente reactiva de circonio, silicio y/o germanio, opcionalmente uno o más metales M, al menos un metal alcalino y agua. El metal alcalino actúa como un agente moldeador. Se puede utilizar cualquier compuesto de circonio, que se pueda hidrolizar a óxido de circonio o hidróxido de circonio. Los ejemplos específicos de estos compuestos incluyen alcóxido de circonio, p. ej., n-propóxido de circonio, hidróxido de circonio, acetato de circonio, oxicloruro de circonio, cloruro de circonio, fosfato de circonio y oxinitrato de circonio. Las fuentes de sílice incluyen sílice coloidal, sílice ahumada y silicato de sodio. Las fuentes de germanio incluyen óxido de germanio, alcóxidos de germanio y tetracloruro de germanio. Las fuentes alcalinas incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, haluro de sodio, haluro de potasio, haluro de rubidio, haluro de cesio, ácido etilendiaminotetraacético de sodio (EDTA), EDTA de potasio, EDTA de rubidio y EDTA de cesio. Las fuentes de metal M incluyen los óxidos, alcóxidos, sales de haluro, sales de acetato, sales de nitrato y sales de sulfato de metal M. Los ejemplos específicos de las fuentes de metal M incluyen, pero no se limitan a, alcóxidos de titanio, tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, dióxido de titanio, tetracloruro de estaño, isopropóxido de estaño, isopropóxido de niobio, óxido de niobio hidratado, isopropóxido de hafnio, cloruro de hafnio, oxicloruro de hafnio, cloruro de cerio, óxido de cerio y sulfato de cerio.
[0066] En general, el proceso hidrotérmico utilizado para preparar las composiciones de intercambio iónico de metalato de circonio o metalato de titanio implica formar una mezcla de reacción que, en términos de relaciones molares de los óxidos, se expresa mediante las fórmulas:
[0067] aA<2>O:bMO<q/2>:1-bZrO<2>:cSiO<2>:dGeO<2>:eH<2>O
[0068] donde “a” tiene un valor de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 40, “b” tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 1, “q” es la valencia de M, “c” tiene un valor de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30, “d” tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 y “e” tiene un valor de 10 a aproximadamente 3000. La mezcla de reacción se prepara mezclando las fuentes deseadas de circonio, silicio y opcionalmente germanio, metal alcalino y metal M opcional en cualquier orden para dar la mezcla deseada. También es necesario que la mezcla tenga un pH básico y preferiblemente un pH de al menos 8. La basicidad de la mezcla se controla añadiendo un exceso de hidróxido alcalino y/o compuestos básicos de los otros constituyentes de la mezcla. Una vez formada la mezcla de reacción, se hace reaccionar a continuación a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días en un recipiente de reacción sellado a presión autógena. Después del tiempo asignado, la mezcla se filtra para aislar el producto sólido que se lava con agua desionizada, ácido o ácido diluido y se seca. Se pueden utilizar numerosas técnicas de secado, incluyendo el secado al vacío, el secado en bandeja y el secado en lecho fluidizado. Por ejemplo, el material filtrado puede secarse al horno en aire al vacío.
[0069] Para permitir una referencia rápida, los diferentes tipos de estructura de los tamices moleculares de ZS y los tamices moleculares de germanato de circonio han recibido designaciones arbitrarias de ZS-1, donde el “1” representa un armazón de tipo de estructura “1”. Es decir, uno o más tamices moleculares de germanato de circonio y/o ZS con diferentes fórmulas empíricas pueden tener el mismo tipo de estructura.
[0070] Los patrones de rayos X presentados en los siguientes ejemplos se obtuvieron utilizando técnicas convencionales de difracción de polvo de rayos X y se informaron en la patente US-5.891.417. La fuente de radiación fue un tubo de rayos X de alta intensidad que funcionaba a 45 kV y 35 ma. El patrón de difracción de la radiación K-alfa de cobre se obtuvo mediante técnicas informáticas apropiadas. Las muestras de polvo comprimido planas se escanearon continuamente a 2° (2θ) por minuto. Los espaciados interplanares (d) en unidades Angstrom se obtuvieron a partir de la posición de los picos de difracción expresados como 2 θ, donde θ es el ángulo de Bragg, tal como se observa en los datos digitalizados. Las intensidades se determinaron a partir del área integrada de los picos de difracción después de restar el fondo, siendo “I<o>” la intensidad de la línea o pico más fuerte y siendo “I” la intensidad de cada uno de los otros picos.
[0071] Como comprenderán los expertos en la técnica, la determinación del parámetro 20 está sujeta a errores tanto humanos como mecánicos que, en combinación, pueden imponer una incertidumbre de aproximadamente ±0,4 a cada valor notificado de 2θ. Esta incertidumbre, por supuesto, también se manifiesta en los valores informados de los espaciados d, que se calculan a partir de los valores θ. Esta imprecisión es general en toda la técnica y no es suficiente para excluir la diferenciación de los presentes materiales cristalinos entre sí y de las composiciones de la técnica anterior. En algunos de los patrones de rayos X informados, las intensidades relativas de los espaciados d se indican mediante las notaciones vs, s, m y w, que representan muy fuerte, fuerte, medio y débil, respectivamente. En términos de 100xI/ I<o>, las designaciones anteriores se definen como w=0-15; m=15-60; s=60-80 y vs=80-100.
[0072] En ciertos casos, la pureza de un producto sintetizado puede evaluarse con referencia a su patrón de difracción de polvo de rayos X. Por lo tanto, por ejemplo, si se afirma que una muestra es pura, solo se pretende que el patrón de rayos X de la muestra esté libre de líneas atribuibles a impurezas cristalinas, no que no haya materiales amorfos presentes.
[0073] Las composiciones cristalinas de la presente invención pueden caracterizarse por sus patrones de difracción de polvo de rayos X y pueden tener uno de los patrones de rayos X que contiene los espaciados de intensidades establecidas en las siguientes tablas. El patrón de rayos X para ZS-1, ZS-2, ZS-6, ZS-7, ZS-8 y ZS-11, tal como se informa en la patente US-5.891.417, es el siguiente:
[0076]
[0077]
[0080] El patrón de difracción de rayos X para el ZS-9 de KEC elevado, de alta pureza preparado según el ejemplo 14 de la presente memoria (XRD se muestra en la figura 12), tenía los siguientes intervalos e intensidades de espaciado d característicos:
[0083]
[0084]
[0087] La formación de ZS implica la reacción de silicato de sodio y acetato de circonio en presencia de hidróxido de sodio y agua. Típicamente, la reacción se ha llevado a cabo en recipientes de reacción pequeños del orden de 3,78 a 18,9 l. Los recipientes de reacción más pequeños se han utilizado para producir diversas formas cristalinas de ZS, incluyendo ZS-9. Los inventores reconocieron que el ZS-9 que se estaba produciendo en estos reactores más pequeños tenía una capacidad de intercambio de cationes (“CEC”) inadecuada o indeseablemente baja.
[0089] Los inventores han descubierto que el uso y la colocación adecuada de una estructura similar a un deflector en relación con el agitador dentro del recipiente de cristalización producen un producto de cristal de ZS-9 que presenta una pureza cristalina (como muestran los espectros XRD y FTIR) y una capacidad de intercambio de potasio inesperadamente alta. En reactores de menor escala (18,9 l), se colocaron bobinas de enfriamiento dentro del reactor para proporcionar una estructura similar a un deflector. Las bobinas de enfriamiento no se utilizaron para el intercambio de calor. Están disponibles varios tipos de bobinas de enfriamiento y los diferentes diseños pueden tener algún efecto sobre los resultados presentados en la presente memoria, pero los inventores utilizaron bobinas de tipo serpentín que serpentean a lo largo de la pared interior del recipiente del reactor.
[0091] Los inventores descubrieron que la reacción de cristalización utilizada para producir ZS-9 se beneficiaba particularmente de los deflectores cuando se colocaban correctamente con respecto al agitador. Los inventores produjeron inicialmente ZS-9 con niveles significativos de impureza de ZS-11 no deseada. Véanse las figuras 10-11. Se cree que esta reacción incompleta es el resultado de cantidades significativas de sólidos que permanecen cerca del fondo del recipiente de reacción. Estos sólidos cerca del fondo del recipiente permanecen incluso con la agitación convencional. Cuando se colocaron correctamente, los deflectores y el agitador mejoraron las condiciones de reacción al crear fuerzas dentro del reactor que elevan los cristales dentro del recipiente, lo que permitió la transferencia de calor y la agitación necesarias para preparar una forma de ZS-9 de alta pureza. En una realización, los deflectores en combinación con el agitador pueden configurarse de tal modo que proporcionen suficiente elevación en todo el volumen, independientemente del tamaño del reactor utilizado. Por ejemplo, si se amplía el tamaño del reactor (p. ej., un reactor de 200 litros) y se aumenta el volumen de reacción, los deflectores también se redimensionarán para adaptarse al nuevo volumen del reactor. Las figuras 12-13 muestran espectros XRD y FTIR de cristales de ZS-9 de alta pureza. Como se muestra en la tabla 3 a continuación, estos cristales presentan niveles significativamente más altos de capacidad de intercambio de potasio (“KEC”) que las composiciones de ZS-9 menos puras. En una realización de la invención, los cristales de ZS-9 tenían una capacidad de intercambio de potasio de entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferiblemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g se han fabricado a escala comercial y han logrado resultados clínicos deseables. Se espera que los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también logren resultados clínicos deseables y ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g pueden lograrse con una tolerancia del ±15 %, más preferiblemente del ±10 % y, con máxima preferencia, del ±5 %. Son deseables formas de ZS-9 de mayor capacidad, aunque son más difíciles de producir a escala comercial. Tales formas de ZS-9 de mayor capacidad tienen capacidades de intercambio elevadas superiores a 3,5 meq/g, preferiblemente superiores a 4,0 meq/g, más preferiblemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, aún más preferiblemente entre 4,4 y 4,7 meq/g, y con máxima preferencia aproximadamente 4,5 meq/g. Se produjeron cristales de ZS-9 que tenían una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de entre 3,7 y 3,9 meq/g según el ejemplo 14 a continuación.
[0093] Otro beneficio inesperado que se obtuvo al utilizar el reactor que tiene un agitador convencional en combinación con deflectores es que los cristales de ZS-9 de alta pureza cristalina y alta capacidad de intercambio de potasio podrían producirse sin utilizar ningún cristal de semilla. Los intentos anteriores de preparar cristales homogéneos con una alta pureza cristalina de una única forma cristalina han utilizado cristales de semilla. La capacidad de eliminar el uso de cristales de semilla fue, por lo tanto, una mejora inesperada con respecto a los procesos de la técnica anterior.
[0094] Como se ha indicado, las composiciones microporosas tienen una estructura de armazón de unidades octaédricas de ZrO<3>, al menos una de unidades tetraédricas de SiO<2>y unidades tetraédricas de GeO<2>y, opcionalmente, unidades octaédricas de MO<3>. Este armazón da como resultado una estructura microporosa que tiene un sistema de poros intercristalinos con diámetros de poro uniformes, es decir, los tamaños de poro son cristalográficamente regulares. El diámetro de los poros puede variar considerablemente desde aproximadamente 3 angstroms y más.
[0096] Cuando se sinteticen, las composiciones microporosas contendrán parte del agente moldeador de metal alcalino en los poros. Estos metales se describen como cationes intercambiables, lo que significa que pueden intercambiarse con otros cationes A' (secundarios). En general, los cationes intercambiables A se pueden intercambiar con cationes A' seleccionados de entre otros cationes de metales alcalinos (K<+,>Na<+>, Rb<+>, Cs<+>), cationes alcalinotérreos (Mg<2+>, Ca<2+>, Sr<2+>, Ba<2+>), iones hidronio o mezclas de los mismos. Se entiende que el catión A' es diferente del catión A. Los métodos utilizados para intercambiar un catión por otro son bien conocidos en la técnica e implican poner en contacto las composiciones microporosas con una solución que contiene el catión deseado (normalmente en exceso molar) en condiciones de intercambio. Típicamente, las condiciones de intercambio incluyen una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C y un tiempo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 2 horas. El uso de agua para intercambiar iones para reemplazar iones sodio por iones hidronio puede requerir más tiempo, del orden de ocho a diez horas. El catión particular (o mezcla de los mismos) que está presente en el producto final dependerá del uso particular y de la composición específica que se esté utilizando. Una composición particular es un intercambiador de iones donde el catión A' es una mezcla de iones Na<+>, Ca<+2>y H<+>.
[0098] Cuando el ZS-9 se forma según estos procesos, se puede recuperar en la forma Na-Zs-9. El contenido de sodio del Na-ZS-9 es aproximadamente del 12 al 13 % en peso cuando el proceso de fabricación se lleva a cabo a un pH superior a 9. El Na-ZS-9 es inestable en concentraciones de ácido clorhídrico (HCl) que superan los 0,2 M a temperatura ambiente y sufrirá un colapso estructural después de una exposición nocturna. Mientras que el ZS-9 es ligeramente estable en HCl 0,2 M a temperatura ambiente, a 37 °C el material pierde rápidamente la cristalinidad. A temperatura ambiente, el Na-ZS-9 es estable en soluciones de HCl 0,1 M y/o un pH de entre aproximadamente 6 y 7. En estas condiciones, el nivel de Na se reduce del 13 % al 2 % tras el tratamiento durante la noche.
[0100] La conversión de Na-ZS-9 en H-ZS-9 se puede lograr mediante una combinación de procesos de lavado con agua e intercambio iónico, es decir, intercambio iónico utilizando un ácido fuerte diluido, por ejemplo, HCl 0,1 M o lavando con agua. El lavado con agua disminuirá el pH y protonará una fracción significativa del ZS, reduciendo de este modo la fracción en peso del Na en el ZS. Puede ser deseable realizar un intercambio iónico inicial en un ácido fuerte utilizando concentraciones más altas, siempre que la protonación del ZS evite eficazmente que el pH caiga a niveles en que el ZS se descompone. Se puede lograr un intercambio iónico adicional lavándolo con agua o ácidos diluidos para reducir aún más el nivel de sodio en el ZS. El ZS preparado según la presente invención presenta un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. Preferiblemente, el contenido de sodio se inferior al 9 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es inferior al 6 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es inferior al 3 % en peso, más preferiblemente el contenido de sodio está en un intervalo de entre el 0,05 y el 3 % en peso y con máxima preferencia el 0,01 % o menos en peso o lo más bajo posible. Cuando el ZS protonado (es decir, con bajo contenido de sodio) se prepara según estas técnicas, la capacidad de intercambio de potasio disminuye en relación con los cristales no protonados. El ZS preparado de este modo tiene una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio está dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferiblemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y con máxima preferencia de aproximadamente 3,2 meq/g. Un objetivo de capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g incluye pequeñas fluctuaciones en la capacidad de intercambio de potasio medida que se esperan entre diferentes lotes de cristales de ZS.
[0102] Se ha descubierto que cuando los cristales de ZS producidos en condiciones cristalinas óptimas se protonan, la protonación puede provocar una pérdida de la capacidad de intercambio de cationes. Los inventores han descubierto durante la ampliación del proceso de fabricación del ZS-9 que cuando las condiciones de cristalización son inferiores a las óptimas, la protonación de los cristales de ZS producidos da como resultado una mayor capacidad de intercambio de cationes en relación con la forma no protonada. Las condiciones de cristalización subóptimas suponen el desafío de mantener una agitación completa en un recipiente de reacción más grande. Por ejemplo, al aumentar el tamaño del recipiente de reacción de 189 l a 473 l, se produjeron cristales de ZS-9 con impurezas cristalinas. Sin embargo, la evaluación de los valores de KEC para los cristales protonados de H-ZS-9 utilizando este nuevo método proporcionó unos KEC superiores a los esperados de más de 3,1 meq/g, más preferiblemente en el intervalo de 3,2 a 3,5 meq/g.
[0103] El intercambiador de iones en forma de sodio, p. ej., Na-Zs-9, es eficaz para eliminar el exceso de iones de potasio del tracto gastrointestinal de un paciente en el tratamiento de la hiperpotasemia. Cuando se administra la forma de sodio a un paciente, los iones hidronio sustituyen a los iones sodio en el intercambiador, lo que provoca un aumento no deseado del pH en el estómago y el tracto gastrointestinal del paciente. Mediante pruebasin vitro, se necesitan aproximadamente veinte minutos en ácido para estabilizar el intercambiador de iones sodio.
[0105] La forma de hidronio normalmente tiene una eficacia equivalente a la forma de sodio para eliminar los iones de potasioin vivo, al tiempo que evita algunas de las desventajas de la forma de sodio relacionadas con los cambios de pH en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, la forma hidrogenada tiene la ventaja de evitar la liberación excesiva de sodio en el cuerpo tras la administración. Esto puede mitigar el edema resultante de niveles excesivos de sodio, particularmente cuando se utiliza para tratar afecciones agudas. Además, los pacientes a los que se les administra la forma de hidronio para tratar afecciones crónicas se beneficiarán de los niveles más bajos de sodio, particularmente los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Además, se cree que la forma de hidronio tendrá el efecto de evitar un aumento indeseable del pH en la orina del paciente.
[0107] Los cristales de ZS-9 tienen una amplia distribución de tamaños de partículas. Se ha teorizado que las partículas pequeñas, de menos de 3 micrómetros de diámetro, podrían absorberse potencialmente en el torrente sanguíneo de un paciente, lo que provocaría efectos indeseables, tales como la acumulación de partículas en el tracto urinario del paciente y, en particular, en los riñones del paciente. Los ZS disponibles en el mercado se fabrican de tal modo que algunas de las partículas de menos de 1 micrómetro se eliminan por filtración. Sin embargo, se ha descubierto que las partículas pequeñas se retienen en la torta de filtro y que la eliminación de las partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros requiere el uso de técnicas de cribado adicionales.
[0108] Los inventores han descubierto que el cribado puede utilizarse para eliminar partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros y que la eliminación de tales partículas es beneficiosa para los productos terapéuticos que contienen las composiciones de ZS de la invención. Se pueden utilizar muchas técnicas de tamizado de partículas para conseguir los objetivos de la invención, incluyendo el cribado manual, el cribado por chorro de aire, la criba o la filtración, la flotación o cualquier otro medio conocido de clasificación de partículas. Las composiciones de ZS que se han sometido a técnicas de cribado presentan una distribución de tamaño de partícula deseada que evita las posibles complicaciones que implican el uso terapéutico del ZS. En general, la distribución del tamaño de partícula no es crítica, siempre que se eliminen las partículas excesivamente pequeñas. Las composiciones de ZS de la invención presentan una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Preferiblemente, menos del 5 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 4 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 3 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 2 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 1 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferiblemente menos del 0,5 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Con máxima preferencia, ninguna de las partículas o solo las cantidades traza tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. La mediana de tamaño de partículas es preferiblemente superior a 3 micrómetros y es posible que las partículas alcancen un tamaño del orden de 1000 micrómetros para ciertas aplicaciones. Preferiblemente, la mediana de tamaño de partículas varía de 5 a 1000 micrómetros, más preferiblemente de 10 a 600 micrómetros, más preferiblemente de 15 a 200 micrómetros y con máxima preferencia de 20 a 100 micrómetros.
[0109] El cribado de partículas se puede realizar antes, durante o después de un proceso de intercambio iónico tal como se ha descrito anteriormente, donde el contenido de sodio del material de ZS se reduce por debajo del 12 %. La reducción del contenido de sodio por debajo del 3 % puede ocurrir en varias etapas junto con el cribado o puede ocurrir completamente antes o después de la etapa de cribado. Las partículas que tienen un contenido de sodio inferior al 3 % pueden ser eficaces con o sin cribado de los tamaños de partículas tal como se describe en la presente memoria.
[0110] Además del cribado o tamizado, la distribución del tamaño de partícula deseada se puede lograr utilizando una granulación u otra técnica de aglomeración para producir partículas de tamaño apropiado.
[0112] También está dentro del alcance de la invención que estas composiciones microporosas de intercambio iónico se puedan utilizar en forma de polvo o se puedan formar con diversas formas por medios bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de estas diversas formas incluyen píldoras, productos extrudidos, esferas, gránulos y partículas de forma irregular. También se prevé que las diversas formas se puedan envasar en una variedad de recipientes conocidos. Estos pueden incluir cápsulas, bolsas de plástico, bolsas, paquetes, bolsitas, paquetes de dosis, viales, frascos o cualquier otro dispositivo de transporte que sea generalmente conocido por un experto en la técnica.
[0114] Los cristales microporosos de intercambio iónico de esta invención pueden combinarse con otros materiales para producir una composición que presente un efecto deseado. Las composiciones de ZS se pueden combinar con alimentos, medicamentos, dispositivos y composiciones que se utilizan para tratar una variedad de enfermedades. Por ejemplo, las composiciones de ZS de la presente invención pueden combinarse con compuestos reductores de toxinas, tales como carbón, para acelerar la eliminación de toxinas y venenos. En otra realización, los cristales de ZS pueden existir como una combinación de dos o más formas de ZS de ZS-1 a ZS-11. En una realización, la combinación de ZS puede comprender ZS-9 y ZS-11, más preferiblemente ZS-9 y ZS-7, aún más preferiblemente ZS-9, ZS-11 y ZS-7. En otra realización de la presente invención, la composición de ZS puede comprender una combinación o mezcla de ZS-9, en donde ZS-9 está presente en más de al menos el 40 %, más preferiblemente en más de al menos el 60 %, aún más preferiblemente en más del o igual al 70 %, donde el resto puede comprender mezclas de otras formas de cristales de ZS (es decir, de ZS-1 a ZS-11) u otras formas amorfas. En otra realización, la combinación de ZS-9 puede comprender más de aproximadamente entre el 50 % y el 75 % de cristales de ZS-9 y más de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % de cristales de ZS-7, siendo el resto otras formas de cristales de ZS, en donde el resto de los cristales de ZS no incluye cristales de ZS-8.
[0116] Como se ha indicado, estas composiciones tienen una utilidad particular para adsorber diversas toxinas de fluidos seleccionados entre fluidos corporales, soluciones de dializado y mezclas de los mismos. Como se utiliza en la presente memoria, los fluidos corporales incluirán, pero no se limitarán a, sangre y fluidos gastrointestinales. También por corporal se entiende cualquier cuerpo de mamífero que incluye, pero no se limita a, seres humanos, vacas, cerdos, ovejas, monos, gorilas, caballos, perros, etc. El proceso de la invención es particularmente adecuado para eliminar las toxinas de un cuerpo humano.
[0118] Los metalatos de circonio también se pueden formar en forma de píldoras u otras formas que se pueden ingerir por vía oral y recoger toxinas en el fluido gastrointestinal a medida que el intercambiador de iones pasa por los intestinos y finalmente se excreta. En una realización, las composiciones de ZS se pueden convertir en obleas, una píldora, un polvo, un alimento médico, un polvo suspendido o una estructura en capas que comprende dos o más ZS. Para proteger los intercambiadores de iones del alto contenido de ácido en el estómago, los artículos conformados pueden recubrirse con varios recubrimientos que no se disuelven en el estómago, sino que se disuelven en los intestinos. En una realización, el ZS puede moldearse en una forma que posteriormente se recubre con un recubrimiento entérico o se incrusta dentro de un comprimido o cápsula específico del sitio para su administración en un sitio específico.
[0119] Como también se ha indicado, aunque las composiciones de la invención se sintetizan con una variedad de cationes intercambiables (“A”), se prefiere intercambiar el catión por cationes secundarios (A') que son más compatibles con la sangre o no afectan adversamente a la sangre. Por esta razón, los cationes preferidos son sodio e hidronio. Las composiciones preferidas son las que contienen iones sodio e hidronio. Como se ha descrito anteriormente, cuando el sodio es el catión intercambiable, es deseable reemplazar los iones sodio por iones hidronio, reduciendo de este modo el contenido de sodio de la composición.
[0121] Los cristales de ZS como se describen en la solicitud US-2012-0213847 relacionada tienen una mayor capacidad de intercambio de cationes o capacidad de intercambio de potasio. Estos cristales de mayor capacidad también se pueden utilizar según la presente invención. La dosificación utilizada en la formulación de la composición farmacéutica según la presente invención se ajustará según las capacidades de intercambio de cationes determinadas por los expertos en la técnica. En consecuencia, la cantidad de cristales utilizados en la formulación variará en función de esta determinación. Debido a su mayor capacidad de intercambio de cationes, es posible que se requiera una menor dosificación para lograr el mismo efecto.
[0123] Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con niveles elevados de potasio en suero. Estas enfermedades pueden incluir, por ejemplo, enfermedad renal crónica o aguda, hiperpotasemia crónica, aguda o subaguda. Para aquellos pacientes que padecen enfermedades o afecciones con niveles elevados de potasio en suero, el producto de la presente invención se administra en dosis específicas para reducir el potasio. La dosis administrada puede oscilar entre aproximadamente 1,25 y 15 gramos (~18-215 mg/kg/día) de ZS, preferiblemente 8 y 12 gramos (~100-170 mg/kg/día), más preferiblemente 10 gramos (~140 mg/kg/día) tres veces al día. En otra realización, la dosis total administrada de la composición puede oscilar entre aproximadamente 15 y 45 gramos (~215 y 640 mg/kg/día), preferiblemente 24 y 36 gramos (~350 y 520 mg/kg/día), más preferiblemente 30 gramos (~400 mg/kg/día). Cuando se administra a un sujeto, la composición de la presente invención es capaz de disminuir los niveles de potasio en suero hasta niveles casi normales de aproximadamente 3,5-5 mmol/l. Los tamices moleculares del presente producto son capaces de eliminar específicamente el potasio sin afectar a otros electrolitos (es decir, sin hipomagnesemia ni hipocalcemia). El uso del presente producto o composición se logra sin la ayuda de laxantes u otras resinas para la eliminación del exceso de potasio en suero.
[0125] La hiperpotasemia aguda requiere una reducción inmediata de los niveles de potasio en suero a niveles normales o casi normales. Los tamices moleculares de la presente invención que tienen una KEC en el intervalo de aproximadamente 1,3 a 2,5 meq/g serían capaces de reducir los niveles elevados de potasio hasta dentro del intervalo normal en un período de aproximadamente 1 a 8 horas después de la administración. En una realización, el producto de la presente invención es capaz de reducir los niveles elevados en aproximadamente al menos 1, 2, 4, 6, 8, 10 horas después de la administración. La dosis requerida para reducir los niveles elevados de potasio puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 15 gramos, preferiblemente de 8 a 12 gramos, más preferiblemente 10 gramos. Los tamices moleculares que tienen una KEC más alta en el intervalo de aproximadamente 2,5 a 4,7 meq/g serían más eficaces en la absorción de potasio. Como resultado, la dosis requerida para reducir los niveles elevados de potasio puede estar en el intervalo de aproximadamente 1,25 a 6 gramos. El programa de administración de la dosis puede ser al menos una vez al día, más preferiblemente tres veces al día.
[0127] El tratamiento de la hiperpotasemia crónica y subaguda requerirá una dosificación de mantenimiento para mantener los niveles de potasio cerca o dentro de los niveles normales de potasio en suero. Como tal, la administración del producto de la presente invención será inferior a la prescrita a los pacientes que padecen hiperpotasemia aguda. En una realización, las composiciones que comprenden tamices moleculares que tengan una KEC en el intervalo de aproximadamente 2,5 a 4,7 meq/g se programarán para una dosis en el intervalo de aproximadamente 1 a 5 gramos, preferiblemente de 1,25 a 5 gramos, preferiblemente de 2,5 a 5 gramos, preferiblemente de 2 a 4 gramos, más preferiblemente de 2,5 gramos. Las composiciones que comprenden tamices moleculares que tengan una KEC en el intervalo de aproximadamente 2,5 a 4,7 meq/g recibirán menos y se programarán para una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,4 a 2,5 gramos, preferiblemente de 0,8 a 1,6 gramos, preferiblemente de 1,25 a 5 gramos, preferiblemente de 2,5 a 5 gramos, más preferiblemente de 1,25 gramos. El cumplimiento en este subgrupo de pacientes es un factor importante para mantener los niveles normales de potasio. Como tal, la pauta de dosificación será, por lo tanto, una consideración importante. En una realización, la dosis se administrará a los pacientes al menos tres veces al día, más preferiblemente, una vez al día.
[0129] La composición o el producto de la presente invención se puede formular de una manera que sea conveniente para la administración. Por ejemplo, la composición de la presente invención puede formularse como un comprimido, cápsula, polvo, gránulo, cristal, paquete o cualquier otra forma de dosificación que sea generalmente conocida por un experto en la técnica. Las diversas formas se pueden formular como dosis individuales que comprenden entre 5 y 15 gramos, preferiblemente entre 8 y 12 gramos o más preferiblemente 10 gramos para administraciones múltiples por día, semana o mes; o se pueden formular como una dosis única que comprende entre 15 y 45 gramos, preferiblemente entre 24 y 36 gramos o más preferiblemente 30 gramos. En una realización alternativa, la forma de dosificación individual puede ser al menos mayor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30 o 40 gramos. Si la forma de dosificación es un comprimido, puede formularse como un gránulo, similar a un gránulo o como una forma de liberación prolongada. Las cápsulas pueden formularse para su administración tres veces al día, como una pulverización, una pulverización de liberación prolongada o un paquete de dosis. Los polvos pueden formularse para su reconstitución, contenidos en bolsas o paquetes de plástico. Los expertos en la técnica reconocerán que la descripción anterior de las formas de dosificación no es limitante y que se pueden utilizar otras formas de dosificación para sólidos para administrar el producto o la composición de la presente invención.
[0130] Sorprendentemente, la administración de la composición de la presente invención en la dosificación específicamente descrita de aproximadamente 10 gramos (~140 mg/kg/día) tres veces al día (es decir, 30 gramos (~400 mg/kg/día) en total) es capaz de reducir los niveles de potasio en el suero durante un período de tiempo prolongado. Los inventores han descubierto que cuando el producto o composición de la presente invención se administra en una dosis de aproximadamente 10 gramos tres veces al día, los efectos de reducir los niveles de potasio en suero hasta dentro de los niveles normales se mantienen durante 5 días después de 2 días de terapia aguda. Sin embargo, se esperaba que el producto de la presente invención fuera expulsado de una manera relativamente rápida.
[0131] El ZS de la presente invención puede modificarse y/o combinarse con otros fármacos o tratamientos si están presentes múltiples afecciones o enfermedades en un sujeto. Por ejemplo, en una realización, un sujeto puede presentar tanto hiperpotasemia como enfermedad renal crónica, en la cual se pueden utilizar composiciones de Na-ZS. En otra realización, las composiciones de ZS utilizadas para tratar la enfermedad renal crónica pueden comprender además bicarbonato de sodio en combinación con formas protonadas del ZS. En otra realización, los sujetos que presentan hiperpotasemia e insuficiencia cardíaca crónica pueden requerir el uso de composiciones de ZS protonadas. En otra realización, el tratamiento de la hiperpotasemia y la enfermedad cardíaca crónica no requerirá más del 10 % de sodio presente en el ZS, más preferiblemente menos del 2 % de sodio.
[0132] En otra realización, las composiciones de ZS descritas en la presente memoria pueden utilizarse en una variedad de métodos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una composición descrita en la presente memoria para eliminar los niveles excesivos de potasio. En otra realización de la presente invención, el método puede incluir la administración de una combinación del ZS descrito en la presente memoria y puede comprender además composiciones adicionales para ayudar a eliminar el potasio y, al mismo tiempo, eliminar otras sustancias, tales como, pero sin limitarse a, toxinas, proteínas o iones, del sujeto.
[0133] Para ilustrar más completamente la invención, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos son solo a modo de ilustración y no pretenden ser una limitación indebida del amplio alcance de la invención tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
[0134] Ejemplo 1
[0135] Se preparó una solución mezclando 2058 g de sílice coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox™ AS-40), 2210 g de KOH en 7655 g de H<2>O. Tras varios minutos de agitación vigorosa, se añadieron 1471 g de una solución de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO<2>). Esta mezcla se agitó durante 3 minutos adicionales y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente durante 36 horas a 200 °C. El reactor se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a vacío para aislar los sólidos que se lavaron con agua desionizada y se secaron al aire.
[0136] El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía un 21,2 % en peso de Si, un 21,5 % en peso de Zr, K 20,9 % en peso de K, pérdida por ignición (LOI) de 12,8 % en peso, lo que dio una fórmula de K<2,3>ZrSi<3,2>O<9,5>*3,7H<2>O. Este producto se identificó como muestra A.
[0137] Ejemplo 2
[0138] Se preparó una solución mezclando 121,5 g de sílice coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox<®>AS-40), 83,7 g de NaOH en 1051 g de H<2>O. Tras varios minutos de agitación vigorosa, se añadieron 66,9 g de solución de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO<2>). Esto se agitó durante 3 minutos adicionales y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente con agitación durante 72 horas a 200 °C. El reactor se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a vacío para aislar los sólidos que se lavaron con agua desionizada y se secaron al aire.
[0139] El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía un 22,7 % en peso de Si, un 24,8 % en peso de Zr, un 12,8 % en peso de Na, LOI de 13,7 % en peso, lo que proporciona una fórmula Na<2,0>ZrSi<3,0>O<9,0>*3,5H<2>O. Este producto se identificó como muestra B.
[0140] Ejemplo 3
[0141] Se añadió lentamente una solución (60,08 g) de sílice coloidal (DuPont Corp., identificado como Ludox® AS-40) durante un período de 15 minutos a una solución en agitación de 64,52 g de KOH disuelto en 224 g de H<2>O desionizada. A esto le siguió la adición de 45,61 g de acetato de circonio (Aldrich 15-16 % en peso de Zr, en ácido acético diluido). Cuando se completó esta adición, se añadieron 4,75 g de Nb<2>O<5>hidratado (30 % en peso de LOI) y se agitó durante 5 minutos adicionales. El gel resultante se transfirió a un reactor de autoclave agitado y se trató hidrotérmicamente durante 1 día a 200 °C. Después de este tiempo, el reactor se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró al vacío, el sólido se lavó con agua desionizada y se secó al aire.
[0142] El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía un 20,3 % en peso de Si, un 15,6 % en peso de Zr, un 20,2 % en peso de K, un 6,60 % en peso de Nb, LOI de 9,32 % en peso, lo que da una fórmula de K<2,14>Zr<0,71>Nb<0,29>Si<3>O<9,2>*2,32H<2>O. El barrido electrónico (SEM) de una parte de la muestra, incluyendo el EDAX de un cristal, indicó la presencia de elementos de armazón de niobio, circonio y silicio. Este producto se identificó como muestra C.
[0143] Ejemplo 4
[0144] A una solución preparada mezclando 141,9 g de gránulos de NaOH en 774,5 g de agua, se añadieron 303,8 g de silicato de sodio con agitación. A esta mezcla se añadieron gota a gota 179,9 g de acetato de circonio (15 % de Zr en una solución de ácido acético al 10 %). Tras un mezclado minucioso, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy<™>y se calentó a 200 °C bajo presión autógena con agitación durante 72 horas. Al final del tiempo de reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el producto sólido se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y después se secó a 100 °C durante 16 horas. El análisis mediante difracción de polvo de rayos X mostró que el producto era ZS-11 puro.
[0145] Ejemplo 5
[0146] Se añadió a un recipiente una solución de 37,6 g de gránulos de NaOH disueltos en 848,5 g de agua y a esta solución se añadieron 322,8 g de silicato de sodio mezclando. A esta mezcla se añadieron gota a gota 191,2 g de acetato de circonio (15 % de Zr en ácido acético al 10 %). Tras un mezclado minucioso, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy<™>y el reactor se calentó a 200 °C en condiciones autógenas con agitación durante 72 horas. Tras enfriar, el producto se filtró, se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y después se secó a 100 °C durante 16 horas. El análisis de difracción de polvo de rayos X mostró que el producto era ZS-9 (es decir, una composición que es predominantemente una forma cristalina de ZS-9).
[0147] Ejemplo 6
[0148] Se suspendieron aproximadamente 57 g (base libre no volátil, lote 0063-58-30) de Na-ZS-9 en aproximadamente 25 ml de agua. Se añadió gradualmente una solución de HCl 0,1 N, con agitación suave, y se controló el pH con un medidor de pH. Se añadieron un total de aproximadamente 178 mililitros de HCl 0,1 N con agitación, la mezcla se filtró y después se aclaró adicionalmente con lavados adicionales de 1,2 litros de HCl 0,1 N. El material se filtró, se secó y se lavó con agua desionizada. El pH del material resultante fue de 7,0. El polvo de H-ZS-9 que resultó de este intercambio iónico en tres lotes con HCl 0,1 N tiene <12 % de Na.
[0149] Como se ilustra en este ejemplo, el intercambio iónico por lotes con un ácido fuerte diluido es capaz de reducir el contenido de sodio de una composición de NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.
[0150] Ejemplo 7
[0151] Se lavaron aproximadamente 85 gramos (base libre no volátil, lote 0063-59-26) de Na-ZS-9 con aproximadamente 31 litros de agua desionizada en incrementos de 2 litros durante 3 días hasta que el pH de la sustancia de enjuague alcanzó 7. El material se filtró, se secó y se lavó con agua desionizada. El pH del material resultante fue de 7. El polvo de H-ZS-9 que resultó del intercambio iónico en lotes y lavado con agua tiene <12 % de Na.
[0152] Como se ilustra en este ejemplo, el lavado con agua es capaz de reducir el contenido de sodio de una composición de NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.
[0153] Ejemplo 8
[0154] Se analizaron lotes separados de cristales de ZS-9 utilizando técnicas de difracción por dispersión de luz. La distribución del tamaño de partícula y otros parámetros medidos se muestran en las figuras 2 a 4. Los valores d(0,1), d(0,5) y d(0,9) representan los valores de tamaño del 10 %, el 50 % y el 90 %. La distribución acumulativa del tamaño de partícula se muestra en las figuras 4 a 6. Como se puede observar a partir de las siguientes figuras, el volumen acumulativo de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros oscila entre aproximadamente el 0,3 % y aproximadamente el 6 %. Además, los diferentes lotes de ZS-9 tienen diferentes distribuciones de tamaño de partículas con niveles variables de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros.
[0155] Ejemplo 9
[0156] Los cristales de ZS-9 se sometieron a cribado para eliminar las partículas de diámetro pequeño. Se analizó la distribución del tamaño de partícula resultante de los cristales de ZS-9 cribados utilizando cribas de diferentes tamaños. Como se ilustra en las siguientes figuras, la fracción de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros se puede reducir y eliminar utilizando una criba de tamaño apropiado. Sin cribado, aproximadamente el 2,5 % por ciento de las partículas tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros. Véase la figura 5. Tras el cribado con una criba de 20 micrómetros, la fracción de partículas que tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros se redujo a aproximadamente el 2,4 %. Véase la figura 6. Tras el cribado con una criba de 32 micrómetros, la fracción de partículas que tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros se redujo además a aproximadamente el 2 %. Véase la figura 7. Cuando se utiliza una criba de 44 micrómetros, la fracción de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros se reduce además hasta aproximadamente el 0,14 %. Véase la figura 8. Por último, una criba de 63 micrómetros reduce al 0 % la fracción de partículas por debajo de 3 micrómetros. Véase la figura 9.
[0157] Las técnicas de cribado presentadas en este ejemplo ilustran que se pueden obtener distribuciones de tamaño de partícula para ZS-9 que proporcionan pocas partículas o ninguna partícula por debajo de 3 micrómetros. Se apreciará que el ZS-9 según el ejemplo 5 o el H-ZS-9 según los ejemplos 6 y 7 pueden cribarse como se enseña en este ejemplo para proporcionar una distribución de tamaño de partícula deseada. Específicamente, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas descritas en la presente memoria pueden obtenerse utilizando las técnicas de este ejemplo tanto para ZS-9 como para H-ZS-9.
[0158] Ejemplo 10
[0159] Se llevó a cabo un estudio de toxicidad oral con dosis repetidas de 14 días en perros Beagle con recuperación. Este estudio de toxicidad oral que cumple con las normas GLP se realizó en perros Beagle para evaluar la posible toxicidad oral de ZS-9 cuando se administraba a intervalos de 6 h durante un período de 12 h, tres veces al día, en los alimentos, durante al menos 14 días consecutivos. En el estudio principal, el ZS-9 se administró a 3 perros/sexo/dosis a dosis de 0 (control), 325, 650 o 1300 mg/kg/dosis. Otros 2 perros/sexo/dosis, asignados al estudio de recuperación, recibieron 0 o 1300 mg/kg/dosis simultáneamente con los animales del estudio principal y se mantuvieron sin tratamiento durante 10 días más. Se usó un factor de corrección de 1,1274 para corregir el contenido de agua de ZS-9. Se utilizaron registros de dosis para confirmar la exactitud de la administración de la dosis.
[0160] Durante el período de aclimatación (del día -7 al día -1), se entrenó a los perros para que comieran 3 porciones de comida húmeda para perros a intervalos de 6 h. Durante el tratamiento, la cantidad requerida de artículo de prueba (basada en el peso corporal registrado más recientemente) se mezcló con ~100 g de comida húmeda para perros y se ofreció a los perros a intervalos de 6 h. Se ofreció comida seca adicional tras el consumo de la última dosis diaria. Cada perro recibió la misma cantidad de pienso húmedo para perros. Los pesos corporales se registraron a la llegada y los días -2, -1, 6, 13 y 20. Las observaciones clínicas se realizaron dos veces al día durante los períodos de aclimatación, tratamiento y recuperación. El consumo de comida seca y húmeda se midió diariamente durante el período de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre y orina para analizar los parámetros de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina antes de la prueba (día -1) y el día 13. Los exámenes oftalmológicos se realizaron antes de la prueba (día -6/7) y el día 7 (hembras) u 8 (machos). Las evaluaciones electrocardiográficas se realizaron antes de la prueba (día -1) y el día 11. Al finalizar el estudio (día 14: estudio principal y día 24: estudio de recuperación), se realizaron exámenes de necropsia, se pesaron los pesos de los órganos especificados en el protocolo y se examinaron microscópicamente los tejidos seleccionados.
[0161] La administración oral de 325, 650 y 1300 mg de ZS-9/kg/dosis con alimentos, tres veces al día a intervalos de 6 h durante un período de 12 horas durante 14 días, fue bien tolerada. Los signos clínicos se limitaron a la observación de material blanco, presumiblemente un artículo de prueba, en las heces de algunos perros a una dosis de 325 mg/kg/dosis y en todos los animales que recibieron ≥650 mg/kg/dosis durante la segunda semana de tratamiento. No hubo efectos adversos en el peso corporal, el cambio de peso corporal, el consumo de alimentos, los parámetros hematológicos y de coagulación ni en las evaluaciones oftalmoscópicas y de ECG.
[0162] No hubo hallazgos macroscópicos asociados con la administración de ZS-9. Microscópicamente, se observó una inflamación focal y/o multifocal de mínima a leve en los riñones de los animales tratados, pero no en los animales de control. Las lesiones tuvieron una incidencia y gravedad similares con 650 y 1300 mg/kg y fueron menos frecuentes y graves con 325 mg/kg. En algunos perros, la inflamación fue unilateral en lugar de bilateral y, en algunos casos, se asoció con la inflamación de la vejiga urinaria y el origen del uréter. En conjunto, estas observaciones sugieren que otros factores además de la lesión renal directa, tales como las alteraciones en la composición de la orina de los perros tratados con ZS-9, pueden haber dado como resultado una mayor susceptibilidad a las infecciones subclínicas del tracto urinario, aunque no se haya observado ningún microorganismo en estos tejidos. En los animales en recuperación, la inflamación se resolvió completamente en las hembras y se resolvió parcialmente en los machos, lo que sugiere que, sea cual sea la causa de la inflamación, era reversible tras el cese de la dosificación.
[0163] La mayor incidencia de inflamación de leucocitos mixtos observada en perros Beagle tratados con ZS-9 se resume a continuación.
[0164]
[0166] También se observó una inflamación aguda mínima de la vejiga urinaria y cristales no identificados en la pelvis renal y en la orina de las hembras a las que se les administró una dosis de 650 mg/kg/dosis, como se resume a continuación.
[0169]
[0171] No se identificaron cristales en las hembras del grupo 2 o 4 ni en ningún macho tratado con ZS-9.
[0172] En ambos estudios se observó que el pH urinario era elevado en comparación con el control y se postuló que el cambio en el pH urinario y/o la composición urinaria afectó a la solubilidad de los solutos en la orina, lo que dio como resultado la formación de cristales que provocaban irritación del tracto urinario y/o una mayor susceptibilidad a las infecciones del tracto urinario (ITU).
[0173] La descripción de los cristales urinarios (racimos largos, delgados y puntiagudos), junto con el perfil de tamaño de las partículas y la insolubilidad del artículo de prueba, hacen que sea muy poco probable que estos cristales sean ZS-9. Ejemplo 11
[0174] Los cristales de ZS-9 se preparan y se denominan “ZS-9 sin cribar”. El cribado según los procedimientos del ejemplo 10 se lleva a cabo en una muestra de cristales de ZS-9 y la muestra cribada se denomina “ZS-9 >5 µm”. Otra muestra de cristales de ZS-9 se somete a un intercambio iónico según los procedimientos del ejemplo 6 anterior y, a continuación, se criba según los procedimientos del ejemplo 10. Los cristales de H-ZS-9 resultantes se denominan “ZS-9 >5 µm”.
[0175] El siguiente estudio de 14 días está diseñado para mostrar el efecto del tamaño y la forma de las partículas en el pH urinario y la presencia de cristales en la orina. Los compuestos anteriores se administran a los Beagles por vía oral mezclándolos con comida húmeda para perros. El tratamiento se administra 3 veces al día a intervalos de 6 horas durante un período de 12 horas de la siguiente manera:
[0176] Diseño del estudio
[0178] Grupo mg/kg/dosis* Hembra
[0179] Control 0 3
[0180] ZS-9 sin cribar 600 3
[0181] ZS-9 >5 µm 600 3
[0182] ZS-9 >5 µm 600 3
[0183] ZS-9 sin cribar 100 3
[0184] ZS-9 >5 µm 100 3
[0185] ZS-9 >5 µm 100 3
[0186] NaHCO<3>50 3
[0187] *Sin corregir para agua
[0188] ZS-9+ = cristal de pH neutro
[0190]
[0193] La siguiente tabla describe las observaciones, la evaluación toxicocinética, las investigaciones de laboratorio (hematología, análisis de orina) y los procedimientos terminales.
[0195]
[0198]
[0202]
[0206]
[0207]
[0209] Durante este estudio en perras hembras, los artículos de prueba, ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm, se administraron tres veces al día a intervalos de 6 horas durante un período de 12 horas durante 14 días consecutivos mediante el consumo dietético utilizando un vehículo de comida húmeda. Los niveles de dosis fueron de 100 o 600 mg/kg/dosis.
[0210] Todos los animales sobrevivieron al período de administración de 14 días. No hubo cambios relacionados con el artículo de prueba en la mortalidad, el peso corporal, el aumento de peso corporal, el peso de los órganos, los hallazgos macroscópicos o en la química clínica o los parámetros de gases en sangre. Los hallazgos relacionados con el ZS-9 se limitaron a un aumento de la excreción fraccional de sodio y a un aumento del pH urinario en los animales que recibieron ZS-9 con o sin cribado a una dosis de 6000 mg/kg/dosis, y a una disminución de la excreción fraccional de potasio y de la relación entre nitrógeno ureico y creatinina urinario en animales a los que se les administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 µm y ZS-9 >5 µm.
[0211] Incrementos estadísticamente significativos del pH urinario en comparación con el control en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y ZS-9>5 µm, que no se observaron con la dosis de 100 mg/kg/dosis ni en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm. El pH urinario medio en estos animales aumentó de 5,33 a ~7,67 el día 7 y de 5,83 a 7,733 el día 13. La falta de efecto sobre el pH urinario en los animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 protonado (ZS-9 >5 µm) sugiere que el aumento del pH urinario en los animales tratados con la dosis más alta de ZS-9 cargada de sodio (ZS-9 sin cribar y ZS-9 >5 µm) se debió a la absorción de hidrógeno gastrointestinal. Todas las diferencias encontradas en el volumen de orina y la gravedad específica se consideraron dentro de un intervalo aceptable para una variabilidad biológica normal y/o relacionada con el procedimiento. Hubo algunas variaciones entre los grupos de tratamiento entre los componentes urinarios bioquímicos (proteínas, cetonas, etc.) y microscópicos (cristales, células sanguíneas, etc.), que también se consideraron dentro de un intervalo aceptable para variabilidad biológica y/o relacionada con el procedimiento. Se observaron cristales de fosfato triple (fosfato de amonio y magnesio) en la mayoría de los animales en todos los intervalos de estudio y, en raras ocasiones, también se observaron cristales de dihidrato de oxalato de calcio en unos pocos animales. Ambos tipos de cristales se consideran un hallazgo normal en los perros. No se observaron patrones que sugirieran que alguno de los cristales observados estuviera relacionado con el tratamiento o el artículo de prueba en ningún animal. No se observaron cristales no identificados en el sedimento urinario de ningún animal.
[0212] Los días 7 y 13, la excreción fraccional de sodio aumentó en relación con los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, incluidos los controles. Los animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm tendieron a tener aumentos ligeramente superiores (hasta un 116 % en relación con los controles) que los observados en otros grupos de tratamiento o entre los animales de control. Los aumentos observados en estos tres grupos alcanzaron ocasionalmente magnitudes que se consideraron superiores a los intervalos esperados y se atribuyeron al artículo de prueba. No se pudieron identificar diferencias discernibles entre los cambios observados en estos tres grupos. No hubo diferencia en la excreción fraccional de sodio en los animales tratados con 600 mg/kg/dosis del ZS-9 protonado. Estos cambios se atribuyeron al artículo de prueba y no se consideraron toxicológicamente adversos.
[0213] Se observaron disminuciones significativas en la excreción fraccional de potasio, en relación con el control, en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm, y 100 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm los días 7 y 13. La mayoría de estos valores alcanzaron significación estadística en relación con los controles los días 7 y 13. Estas disminuciones se atribuyeron al efecto farmacológico del artículo de prueba.
[0214] En los días 7 y 13, la relación entre nitrógeno ureico y creatinina aumentó levemente en relación con los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, incluyendo los controles. Hubo ligeras disminuciones en las relaciones de nitrógeno ureico y creatinina los días 7 y 13 en animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm en relación con los controles (hasta un 26 %). La mayoría de los cambios observados en estos cuatro grupos alcanzaron significación estadística en comparación con los controles para los días 7 y 13, aunque los valores medios de los grupos no difirieron apreciablemente en comparación con sus respectivos valores previos a la prueba. Estos hallazgos se consideraron relacionados con el artículo de prueba. Aunque hubo diferencias estadísticamente significativas ocasionales entre otros criterios de valoración, no se identificaron efectos relacionados con el artículo de prueba sobre la depuración de creatinina, la relación calcio/creatinina, la relación magnesio/creatinina ni la osmolalidad de orina en ningún grupo de tratamiento.
[0215] Se observaron hallazgos microscópicos relacionados con el artículo de prueba en el riñón a la dosis de 600 mg/kg/dosis. Los hallazgos más comunes fueron infiltrados de leucocitos mixtos de mínimos a leves (linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y/o neutrófilos) y una regeneración tubular renal de mínima a leve (túbulos ligeramente dilatados revestidos por células epiteliales atenuadas, células epiteliales con núcleo rechoncho y citoplasma basófilo). Se observaron una pielitis mínima (infiltración de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas en la submucosa de la pelvis renal) y una degeneración/necrosis tubular renal mínima (túbulos revestidos por células hipereosinofílicas con núcleo picnótico o cariorréctico y que contienen células epiteliales desprendidas y/o células inflamatorias en el lumen) en 1/3 de los perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y en 1/3 de los perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de Zs-9>5 µm sin cribar. En algunos perros a los que se les administró ZS-9 >5 µm también estaban presentes pielitis mínima e infiltración mixta de leucocitos en la uretra o el uréter.
[0216] Los cambios en el riñón se presentaron principalmente en la corteza y, ocasionalmente, en la médula, con una distribución aleatoria de focal a multifocal (hasta 4 focos). Estos focos eran de tamaño variable, en su mayoría irregulares, ocasionalmente lineales (se extendían desde la corteza externa hasta la médula) y afectaban menos del 5 % del parénquima renal en una sección determinada. La mayoría de estos focos consistieron en una infiltración de mínima a leve de leucocitos mixtos con una regeneración tubular de mínima a leve, algunos focos tuvieron solo una regeneración tubular de mínima a leve sin el infiltrado de leucocitos mixtos. Algunos de estos focos (dos perros a los que se administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y un perro al que se administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm) contenían un pequeño número de túbulos con degeneración/necrosis. La pielitis estuvo presente en cuatro perros (a uno se le administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y a tres perros se les administró ZS-9 >5 µm a 600 mg/kg/dosis).
[0217] La infiltración de leucocitos mixtos también estuvo presente en la submucosa de ambos uréteres en perros a los que se administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm y en la submucosa de la uretra en animales a los que se les administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm. La incidencia y/o gravedad de los infiltrados de leucocitos mixtos en el parénquima renal fueron mayores en los perros con pielitis que en los perros sin pielitis. La presencia de pielitis y/o infiltrados de leucocitos mixtos en la uretra y los uréteres en algunos perros y la distribución multifocal y aleatoria de los hallazgos renales con infiltrados inflamatorios recuerdan a una infección del tracto urinario ascendente y sugieren que los hallazgos renales a los 600 mg/kg/dosis probablemente sean un efecto indirecto del artículo de prueba.
[0218] En los perros a los que se les administró ZS-9 sin cribar a 600 mg/kg/dosis, los riñones de dos de los tres perros se vieron afectados con uno o más de los hallazgos antes mencionados. Los tres perros a los que se les administró ZS-9 >5 µm a 600 mg/kg/dosis tenían lesiones renales que incluían pielitis e infiltrados de leucocitos mixtos en la submucosa de la uretra o los uréteres. En los perros a los que se les administró ZS-9 >5 µm a 600 mg/kg/dosis, el infiltrado de leucocitos mixtos mínimo con regeneración tubular solo estaba presente en el riñón izquierdo de un perro, mientras que en otro perro había algunos focos de regeneración tubular mínima.
[0219] No se observaron hallazgos relacionados con el artículo de prueba (directos o indirectos) en perros hembra a las que se les administró ZS-9 sin cribar a 100 mg/kg/dosis (ZS-9, ZS-9 >5 µm, ZS-9 >5 µm). Uno o dos focos ocasionales de regeneración tubular mínima estaban presentes en tres de los animales sin evidencia de infiltrados de leucocitos mixtos o degeneración/necrosis tubular. También estuvieron presentes focos/focos similares de regeneración tubular en un perro hembra de control. Los focos de regeneración tubular observados en perros hembra a las que se administraron dosis más bajas de ZS-9 sin cribar fueron ligeramente más pequeños y no se asociaron ni con infiltrados de leucocitos mixtos ni con degeneración/necrosis tubular. No había evidencia de cristales en ninguna de las secciones examinadas. La mineralización tubular en la papila y la lipidosis glomerular son hallazgos de referencia en perros Beagle y no se consideraron relacionados con el artículo de prueba.
[0220] ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm a 600 mg/kg/dosis tenían infiltrados de leucocitos mixtos de mínimos o leves en el riñón, a veces asociados con una regeneración tubular renal de mínima a leve y, en ocasiones, una degeneración/necrosis tubular renal mínima, infiltrados de leucocitos mixtos en el uréter y/o la uretra y pielitis mínima en perros a los que se les administró ZS-9 sin cribar y ZS-9 >5 µm.
[0221] La falta de aumento del pH urinario en los perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5 µm, junto con la reducción de la incidencia de hallazgos microscópicos en estos perros y perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar complementado con potasio, sugieren que el aumento del pH urinario y/o la eliminación del potasio debido a la acción farmacológica del artículo de prueba pueden tener una mayor susceptibilidad a la agresión de fondo de los cristales urinarios y las bacterias.
[0222] Según estos resultados, el nivel sin efectos observables (NOEL) fue de 100 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9 >5 µm y ZS-9 >5 µm. El nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) se estableció para ZS-9 sin cribar a 600 mg/kg/dosis, ZS-9 cribado (ZS-9>5 µm) a 600 mg/kg/dosis y ZS-9 cribado y protonado (ZS-9 >5 µm) a 600 mg/kg/dosis.
[0223] Ejemplo 12
[0224] Los cristales de ZS-9 se prepararon por reacción en un recipiente de cristalización estándar de 18,9 litros.
[0225] Los reactivos se prepararon de la siguiente manera. Un matraz Morton de 22 litros estaba equipado con un agitador superior, un termopar y un embudo de adición equilibrado. El matraz se cargó con agua desionizada (3,25 l). La agitación se inició a aproximadamente 100 rpm y se añadió hidróxido de sodio (1091 g de NaOH) al matraz. El contenido del matraz experimentó exotermia a medida que se disolvía el hidróxido de sodio. La solución se agitó y se enfrió a menos de 34 °C. Se añadió una solución de silicato de sodio (5672,7 g). A esta solución se añadió una solución de acetato de circonio (3309,5 g) durante 43 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 22 minutos. Se añadieron cristales semilla de ZS-9 (223,8 g) al recipiente de reacción y se agitó durante aproximadamente 17 minutos. La mezcla se transfirió a un recipiente a presión Parr de 18,9 l con la ayuda de agua desionizada (0,5 l). El recipiente tenía paredes lisas y un agitador estándar. El reactor no tenía una bobina de enfriamiento. El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 275-325 rpm y se calentó a 185 /- 10 °C durante 4 horas, después se mantuvo a 184-186 °C y se remojó durante 72 horas. Finalmente, los reactivos se enfriaron a 80 °C durante 12,6 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (18 l). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (125 l) hasta que el pH del filtrado de elución fue inferior a 11 (9,73). La torta húmeda se secó al vacío (0,84 bar) durante 48 horas a 95-105 °C para dar 2577,9 g (107,1 %) de ZS-9 como un sólido blanco.
[0226] El gráfico XRD del ZS-9 obtenido en este ejemplo se muestra en la figura 10. El gráfico FTIR de este material se muestra en la figura 11. Estos espectros XRD y FTIR se caracterizan por la presencia de picos de absorción típicamente asociados con la forma cristalina ZS-11. Además, los picos que están asociados con ZS-9 presentan una dispersión significativa debido a las impurezas cristalinas (p. ej., la presencia de cristales de ZS-11 en una composición de ZS-9). Por ejemplo, los espectros FTIR muestran una absorción significativa alrededor de 764 y 955 cm<-1>. El gráfico XRD de este ejemplo muestra un ruido significativo y picos mal definidos a valores 2-theta de 7,5, 32 y 42,5.
[0227] Ejemplo 13
[0228] En este ejemplo, los cristales de ZS-9 se protonaron.
[0229] En un recipiente de reacción de 100 l se carga agua desionizada (15,1 l) con vacío y agitación (60-100 rpm). Se añadieron cristales de ZS-9 (2,7 kg) al recipiente de 100 l que contenía agua desionizada y se dejó reaccionar durante un período de 5 a 10 minutos. Se registraron las lecturas iniciales del pH.
[0230] En una garrafa de 50 l separada, se prepara una solución de ácido clorhídrico que comprende las etapas de cargar la garrafa con agua desionizada (48 l) seguido de ácido clorhídrico (600 ml). En el recipiente de reacción de 100 l, se carga la solución de ácido clorhídrico durante un período de 1,5 a 2 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción hasta que el pH alcanzó un intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La mezcla de reacción se mezcló continuamente durante un período adicional de 30-45 minutos. Si el pH era superior a 4,7, se añadía solución de clorhidrato adicional hasta que el pH estuviera en el intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La reacción se dejó agitar durante 15-30 minutos adicionales.
[0231] Los cristales de ZS-9 protonados se filtraron a través de un embudo Buchner equipado con una criba de acero inoxidable de 2 micrómetros de aproximadamente 46 cm de diámetro. La torta de filtración formada se enjuagó tres veces con aproximadamente 6 l de agua desionizada para eliminar cualquier exceso de ácido clorhídrico. La torta de filtración que contenía los cristales protonados se secó en un horno de vacío a aproximadamente 95-105 °C durante un período de 12 a 24 horas. El secado continuó hasta que la diferencia porcentual en la pérdida de peso neta fuera inferior al 2 % durante un período de más de 2 horas. Una vez que el producto alcanzó la sequedad adecuada, se tomaron muestras de los cristales para comprobar su calidad.
[0232] Ejemplo 14
[0233] Se prepararon cristales de ZS-9 de alta capacidad según el siguiente ejemplo representativo.
[0234] Los reactivos se prepararon de la siguiente manera. Un matraz Morton de 22 litros estaba equipado con un agitador superior, un termopar y un embudo de adición equilibrado. El matraz se cargó con agua desionizada (8600 g, 477,37 moles). La agitación se inició a aproximadamente 145-150 rpm y se añadió hidróxido de sodio (661,0 g, 16,53 moles de NaOH, 8,26 moles de Na20) al matraz. El contenido del matraz experimentó exotermia de 24 °C a 40 °C durante un período de 3 minutos a medida que se disolvió el hidróxido de sodio. La solución se agitó durante una hora para permitir que disminuyera la exotermia inicial. Se añadió una solución de silicato de sodio (5017 g, 22,53 moles de SO2, 8,67 moles de Na20). A esta solución, por medio del embudo de adición, se añadió una solución de acetato de circonio (2080 g, 3,76 moles de Zr02) durante 30 min. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos adicionales.
[0235] La mezcla se transfirió a un recipiente a presión Parr modelo 4555 de 18,9 litros con la ayuda de agua desionizada (500 g, 27,75 moles). El reactor estaba equipado con una bobina de enfriamiento que tenía una configuración de serpentín para proporcionar una estructura similar a un deflector dentro del reactor adyacente al agitador. La bobina de enfriamiento no se cargó con fluido de intercambio de calor, ya que se estaba utilizando en esta reacción simplemente para proporcionar una estructura similar a un deflector adyacente al agitador.
[0236] El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 230-235 rprn y se calentó de 21 °C a 140-145 °C durante 7,5 horas y se mantuvo a 140-145 °C durante 10,5 horas, después se calentó a 210-215 °C durante 6,5 horas, donde se obtuvo la presión máxima de 295-300 psi, después se mantuvo a 210-215 °C durante 41,5 horas. Posteriormente, el reactor se enfrió a 45 °C durante un período de 4,5 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (1,0 kg). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (40 l) hasta que el pH del filtrado de elución fue inferior a 11 (10,54). Una porción representativa de la torta húmeda se secó al vacío (84,65 kPa (25 pulgadas de Hg)) durante la noche a 100 °C para dar 1376 g (87,1 %) de ZS-9 en forma de un sólido blanco. El gráfico XRD del ZS-9 obtenido se muestra en la figura 12. El gráfico FTIR de este material se muestra en la figura 13. Estos espectros XRD y FTIR, cuando se comparan con los del ejemplo 12 (figuras 10-11), mostraron picos bien delineados sin dispersión y la ausencia de picos asociados con formas cristalinas distintas del ZS-9 (p. ej., picos del ZS-11). Este ejemplo ilustra cómo la presencia de una estructura en forma de deflector dentro del reactor mejora drástica e inesperadamente la calidad de los cristales así obtenidos. Aunque no desean limitarse a ninguna teoría, los inventores entienden que los deflectores proporcionan una turbulencia adicional que eleva los sólidos (es decir, cristales) y da como resultado una suspensión más uniforme de los cristales dentro del recipiente de reacción mientras la reacción está en curso. Esta suspensión mejorada permite una reacción más completa a la forma cristalina deseada y reduce la presencia de formas cristalinas no deseadas de ZS en el producto final.
[0237] Ejemplo 15
[0238] La KEC de ZS (ZS-9) se determinó según el siguiente protocolo.
[0239] Este método de prueba usó una HPLC capaz de introducir disolvente en gradiente y detectar el intercambio de cationes. La columna era una IonPac CS12A, analítica (2 x 250 mm). El caudal fue de 0,5 ml/minuto con un tiempo de ejecución de aproximadamente 8 minutos. La temperatura de la columna se ajustó a 35 °C. El volumen de inyección fue de 10 µl y el lavado de la aguja fue de 250 µl. La bomba se hizo funcionar en modo isocrático y el disolvente era agua desionizada.
[0240] Se preparó un patrón madre pesando con precisión y registrando el peso de aproximadamente 383 mg de cloruro de potasio (calidad ACS), que se transfirió a un matraz volumétrico de plástico de 100-rnl. El material se disolvió y se diluyó hasta su volumen con diluyente y, a continuación, se mezcló. El patrón madre tenía una concentración de K<+>de 2000 ppm (2 mg/ml). Las muestras se prepararon pesando, registrando y transfiriendo con precisión aproximadamente 112 mg de ZS-9 a un vial de plástico de 20 ml. Se pipetearon 20,0 ml de la solución estándar madre de potasio de 2000 ppm en el vial y se cerró el recipiente. Los viales de muestra se colocaron en un agitador de muñeca y se agitaron durante al menos 2 horas, pero no más de 4 horas. La solución de preparación de la muestra se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 pm en un recipiente de plástico. Se transfirieron 750 pl de la solución de muestra a un matraz volumétrico de plástico de 100 ml. La muestra se diluyó hasta su volumen con agua desionizada y se mezcló. La concentración inicial de K<+>fue de 15 ppm (1 SpgIml).
[0241] Las muestras se inyectaron en la HPLC. La figura 14 muestra un ejemplo del cromatograma de solución en blanco. La figura 15 muestra un ejemplo del cromatograma de solución estándar del ensayo. La figura 16 muestra un cromatograma de muestra ilustrativo. La capacidad de intercambio de potasio se calculó utilizando la siguiente fórmula:
[0244]
[0246] KEC es la capacidad de intercambio de potasio en mEq/g. La concentración inicial de potasio (ppm) es CI. La concentración final de potasio (ppm) es CF. El peso equivalente (peso atómico/valencia) es peso eq. El volumen (l) estándar en la preparación de muestras es V. El peso de ZS-9 (mg) utilizado para la preparación de muestras es Peso<spl>. El porcentaje (%) de contenido de agua (LOD) es % de agua.
[0247] Tres muestras de ZS-9 producidas según los procedimientos del ejemplo 12, es decir, en un reactor sin deflectores (p. ej., estructura de bobina de enfriamiento interna), se analizaron para determinar la capacidad de intercambio de potasio (KEC) según el procedimiento mencionado anteriormente. Del mismo modo, se sometieron a ensayo tres muestras de ZS-9 producidas según el ejemplo 14 en un reactor que tenía bobinas de enfriamiento que servían como deflectores según este procedimiento. Los resultados de la tabla 3 siguiente muestran que el procedimiento del ejemplo 14 y la presencia de deflectores dentro del recipiente de cristalización dieron como resultado un aumento drástico en la capacidad de intercambio de potasio.
[0248]
[0250] El ZS de alta capacidad preparado según el ejemplo 14 tendrá, tras la protonación utilizando las técnicas del ejemplo 13, una capacidad de intercambio de potasio ligeramente inferior. Se ha descubierto que el ZS protonado preparado de este modo tiene una capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g. En consecuencia, se ha descubierto que el ZS de alta capacidad aumenta la capacidad de la forma protonada preparada utilizando este proceso. Esto demuestra que el ZS protonado se puede preparar con una capacidad de intercambio de potasio dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferiblemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y con máxima preferencia de aproximadamente 3,2 meq/g.
[0251] Ejemplo 16
[0252] El uso de una bobina de enfriamiento interno para proporcionar una estructura similar a un deflector dentro del reactor solo es factible para reactores pequeños del orden de 18,9 l porque los reactores más grandes no pueden equiparse fácilmente con bobinas de enfriamiento y, normalmente, no las utilizan.
[0253] Los inventores han diseñado un reactor para la producción a gran escala de cristales de ZS-9 de alta pureza y alta KEC. Los reactores a gran escala utilizan normalmente una camisa para lograr la transferencia de calor a la cámara de reacción en lugar de serpentines suspendidas dentro de la cámara de reacción. En la figura 17 se muestra un reactor 100 convencional de 200 litros. El reactor 100 tiene paredes lisas y un agitador 101 que se extiende hacia el centro de la cámara de reacción. El reactor 100 también tiene un termopozo 102 y una válvula 103 de salida inferior. Los inventores han diseñado un reactor 200 mejorado, figura 18, que también tiene un agitador 201, un termopozo 202 y una válvula 203 de salida inferior. El reactor 200 mejorado tiene estructuras deflectoras 204 en sus paredes laterales que, en combinación con el agitador 201, proporcionan una elevación y suspensión significativas de los cristales durante la reacción y la creación de cristales de ZS-9 de alta pureza y alta KEC. El reactor mejorado también puede incluir una camisa de enfriamiento o calentamiento para controlar la temperatura de reacción durante la cristalización, además de las estructuras deflectoras 204. Los detalles de un diseño de deflector ilustrativo y no limitativo se muestran en la figura 19. Preferiblemente, el reactor tiene un volumen de al menos 20 l, más preferiblemente 200 l o más, o dentro del intervalo de 200 l a 30.000 l. En una realización alternativa, el diseño del deflector puede configurarse para extender el
[0254] Ejemplo 17
[0255] Las diversas dosis de ZS-9 se estudiaron en el tratamiento de sujetos humanos que padecían hiperpotasemia. Se inscribieron un total de 90 sujetos en el estudio. El estudio incluyó tres etapas con un aumento de la dosis del ZS en cada etapa. El ZS-9 utilizado en estos estudios se preparó según el ejemplo 12. Los cristales de ZS-9 de una distribución de tamaño apropiada se obtuvieron mediante fraccionamiento con aire para tener una distribución de cristales donde más o igual al 97 % tienen más de 3 micrómetros. El cribado es tal que los cristales ZS presentan una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Se determinó que los cristales de ZS-9 tenían una KEC de aproximadamente 2,3 meq/g. La protonación es tal que los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. El estudio utilizó 3 g de celulosa microcristalina silicificada, que es idéntica a ZS como placebo.
[0256] Cada paciente del estudio recibió una dosis de 3 g de placebo o ZS tres veces al día con las comidas. Tanto ZS como el placebo se administraron en forma de una suspensión de polvo en agua que se consumió durante las comidas. Cada etapa del estudio tuvo una relación de 2:1 entre el número de sujetos en la cohorte ZS y el placebo. En la etapa I, 18 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 0,3 g de ZS o placebo con las comidas. En la etapa II, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 3 g de ZS o placebo con las comidas. En la etapa III, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 10 g de ZS o placebo con las comidas. En total, 30 pacientes recibieron placebo y 60 pacientes recibieron varias dosis de ZS. La dieta era esencialmente sin restricciones y los pacientes podían elegir los alimentos que deseaban de una variedad de restaurantes locales o de la dieta interna estándar de la clínica.
[0257] El valor de cribado del potasio (“K”) se estableció el día 0 midiendo el K sérico tres veces a intervalos de 30 minutos y calculando la media (tiempo 0, 30 y 60 minutos). El nivel inicial de K se calculó como la media de estos valores y el nivel de K en suero el día uno, justo antes de la ingestión de la primera dosis. Si el valor K de cribado era inferior a 5,0 meq/l, el sujeto no se incluía en el estudio.
[0258] En los días 1 y 2 del estudio, todos los sujetos recibieron el fármaco del estudio 3 veces al día junto con las comidas empezando por el desayuno (hubo un retraso de la primera comida hasta 1,5 horas después de la primera dosis el día 1). Los niveles séricos de K se evaluaron 4 horas después de cada dosis durante 48 horas después del inicio del tratamiento. Si los niveles de K se volvían normales, el sujeto era dado de alta de la clínica a las 48 horas sin tratamiento con el fármaco del estudio adicional. Si los niveles de K seguían siendo elevados (K >5,0 meq/l), los sujetos recibieron otras 24 horas de tratamiento con el fármaco del estudio y, a continuación, fueron reevaluados y dados de alta a las 72 o 96 horas. Todos los sujetos recibieron un mínimo de 48 horas de tratamiento con el fármaco del estudio, pero algunos recibieron hasta 96 horas de tratamiento con el fármaco del estudio. El criterio principal de valoración de la eficacia del estudio fue la diferencia en la tasa de cambio en los niveles de potasio durante las primeras 48 horas del tratamiento con el fármaco del estudio entre los sujetos tratados con placebo y los sujetos tratados con ZS. La tabla 4 proporciona los valores de p de las distintas cohortes en los criterios de valoración de 24 y 48 horas. Los pacientes que recibieron 300 mg de ZS tres veces al día no tuvieron diferencias estadísticas en relación con el placebo en ninguno de los criterios de valoración de 24 y 48 horas. Los pacientes que recibieron 3 gramos de ZS demostraron una diferencia estadística solo en el período de 48 horas, lo que sugiere que esta dosificación en particular fue relativamente eficaz para reducir los niveles de potasio en suero. Inesperadamente, los pacientes que recibieron 10 gramos de ZS tres veces al día demostraron la mayor reducción en los niveles de potasio tanto en la concentración como en la velocidad. La disminución del potasio fue de una magnitud considerable, con una reducción de aproximadamente 0,5 meq/g con la dosis de 3 gramos y una reducción de aproximadamente 0,5 a 1 meq/g con la dosis de 10 gramos.
[0260]
[0263] A continuación, se hizo un seguimiento de los sujetos durante un total de 7 días (168 horas) con mediciones de K a diario. La recolección de orina durante 24 horas se realizó el día anterior al estudio (día 0) en todos los pacientes y mientras los pacientes ingirieran el producto de prueba. La tabla 5 proporciona la diferencia en la tasa de cambio en los niveles de potasio en suero durante 7 días de estudio entre los sujetos tratados con placebo y las distintas cohortes. Los pacientes que recibieron 300 mg del fármaco no tuvieron una reducción estadísticamente significativa en los niveles de potasio en relación con el placebo durante el período de 7 días. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco no tuvieron reducciones estadísticamente significativas en los niveles de potasio después del período inicial de 24 horas. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco tuvieron la reducción estadísticamente más significativa en los niveles de potasio en suero durante el transcurso de 7 días. Estos datos sugieren que cuando se administran al menos 10 gramos de ZS, se logra una reducción prolongada del potasio y que una dosis única (es decir, 1 día) es adecuada para una reducción significativa de los niveles de potasio. También es posible que las dosis de 3,4 o 5 gramos sean eficaces para reducir los niveles de potasio cuando se administran una vez al día.
[0265]
[0266]
[0268] La comparación de los grupos de tratamiento no demostró diferencias significativas en ningún parámetro, incluyendo: la edad, el sexo, el peso, el nivel de creatinina sérica, la tasa de filtración glomerular (“TFG”) estimada, los niveles de potasio y la causa de la enfermedad renal crónica (“ERC”).
[0269] La figura 20 muestra los cambios en el K sérico en las primeras 48 horas después de la ingestión del placebo, ZS a 0,3 g por dosis (cohorte 1), ZS a 3 g por dosis (cohorte 2) y ZS a 10 g por dosis (cohorte 3). Las pendientes de K frente al tiempo para los pacientes a los que se administró ZS fueron significativamente diferentes del placebo para la cohorte 2 (0,5 meq/l/48 horas, P < 0,05) y la cohorte 3 (1 meq/l/48 horas P < 0,0001).
[0270] El tiempo hasta la normalización del K sérico fue significativamente menor en la cohorte 3 que en el grupo de placebo (P = 0,040). Los resultados de los otros grupos de la cohorte no fueron significativamente diferentes de los del placebo. La figura 21 compara el tiempo de disminución de K sérico en 0,5 meq/l para los sujetos a los que se administró ZS en dosis de 10 g frente al placebo. El tiempo de disminución del K sérico fue significativamente más corto en los sujetos a los que se administró ZS que en los del placebo (P = 0,042).
[0271] También se examinó el aumento del K sérico desde las 48 horas a las 144 horas del estudio después de interrumpir la administración del fármaco del estudio. La tasa de aumento del K sérico fue aproximadamente proporcional a la tasa de disminución del K sérico durante la ingestión del fármaco, como se muestra en la figura 22.
[0272] El análisis de la excreción de K en orina de 24 horas demostró que hubo una disminución significativa (P < 0,002) de aproximadamente 20 meq/día en la excreción de K en orina para ZS a la dosis de 10 g, mientras que la excreción se mantuvo igual o aumentó en todos los demás grupos, como se muestra en la figura 23.
[0273] El análisis de la relación K/creatinina en las muestras de orina diarias confirmó las mismas tendencias que en la excreción de K en orina a las 24 horas. La cohorte 3 tuvo una tendencia a la baja en la relación K/creatinina en orina, mientras que las otras cohortes permanecieron constantes o aumentaron. Un análisis separado indicó que no hubo cambios en la depuración de creatinina ni en la excreción diaria de creatinina en ninguno de los grupos durante el estudio.
[0274] El análisis de las muestras de orina de 24 horas también permitió calcular la excreción urinaria diaria de sodio. Como se muestra en la figura 24, la excreción de sodio fue generalmente estable en todos los grupos. La excreción urinaria de sodio pareció aumentar más en los pacientes de la cohorte 1 y de control que en la cohorte 3, aunque no hubo cambios significativos en ningún grupo.
[0275] Se analizó el nitrógeno ureico en sangre (“BUN”) como una medida del efecto de ZS para unirse al amonio generado por la ureasa bacteriana en el intestino. Hubo una reducción estadísticamente significativa y relacionada con la dosis en BUN desde el día de estudio 2 hasta el día de estudio 7, lo que refleja la de K sérico (valores p entre 0,035 [día de estudio 2] y <0,001 [días de estudio 5-7]). Esto también estuvo acompañado por una reducción en la excreción de urea en la orina.
[0276] Hubo una disminución estadísticamente significativa del calcio en suero, que se mantuvo dentro del intervalo normal (de 9,5 mg/dl a 9,05 mg/dl) con la dosis de 10 g tres veces al día de ZS (valores p de 0,047 a 0,001 en los días de estudio 2 a 6), pero ningún sujeto desarrolló hipocalcemia; no hubo cambios significativos en el magnesio sérico, el sodio sérico, el bicarbonato sérico ni ningún otro electrolito a ningún nivel de dosis de ZS. Hubo una tendencia hacia una reducción de la creatinina sérica, que pasó a ser estadísticamente significativa el día 6 del estudio (p = 0,048). No hubo cambios relacionados con la dosis en ningún otro parámetro renal evaluado, incluyendo el sedimento urinario, la tasa de filtración glomerular estimada (“TFG”) o los biomarcadores renales NGAL y KIM-1.
[0277] Este ensayo clínico, que fue aleatorizado y doble ciego, demuestra que la ingestión de cantidades moderadas de ZS reduce significativamente los niveles de K en suero en pacientes con ERC en etapa 3. No se administraron agentes laxantes con ZS, por lo que la eliminación de K se debió únicamente a la unión de K en el intestino por ZS, más que a los efectos de la diarrea.
[0278] La terapia oral con sulfonato de poliestireno sódico (“SPS”) provoca invariablemente una carga de sodio en el paciente. El sodio se libera en una relación 1:1 de la unión de todos los cationes (K, hidrógeno, calcio, magnesio, etc.). ZS se carga en parte con sodio y en parte con hidrógeno, para producir un pH casi fisiológico (de 7 a 8). A este pH inicial, se libera poco sodio y se absorbe algo de hidrógeno durante la unión de K. La excreción urinaria de sodio no aumenta durante la ingestión de ZS y, por lo tanto, el uso de ZS no debería contribuir al exceso de sodio en los pacientes. La rapidez de acción de ZS sobre el K sérico y su eficacia para disminuir la excreción de K en la orina son sorprendentes con la dosis máxima de aproximadamente 10 g tres veces al día (aproximadamente 30 g al día o aproximadamente 0,4 g/kg/día). Esto también se tradujo en una disminución de K en orina al segundo día de aproximadamente un 40 % con respecto al nivel inicial. Por lo tanto, parece que el ZS es al menos tan eficaz para disminuir las reservas corporales de K en humanos como en animales, y posiblemente más debido a la alta concentración de K en las heces humanas.
[0279] Ejemplo 18
[0280] ZS (ZS-9) de alta capacidad se prepara según el ejemplo 14. El material se protona según las técnicas descritas en el ejemplo 13. El material se ha cribado de tal modo que los cristales ZS presentan una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para la administración a pacientes a un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. El ZS en este ejemplo tiene una mayor capacidad de intercambio de potasio de más de 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio está dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferiblemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y con máxima preferencia de aproximadamente 3,2 meq/g. Un objetivo de capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g incluye pequeñas fluctuaciones en la capacidad de intercambio de potasio medida que se esperan entre diferentes lotes de cristales de ZS.
[0281] El ZS-9, cuando se administra según el protocolo establecido en el ejemplo 17, proporcionará una reducción similar en los niveles de potasio en suero. Debido a que el ZS-9 tiene una KEC mejorada, la dosificación administrada al sujeto que lo necesite se reducirá para compensar el aumento de la capacidad de intercambio de cationes. Por lo tanto, a los pacientes que tienen niveles de potasio elevados por encima del intervalo normal, se les administrarán aproximadamente 1,25, 2,5, 5 y 10 gramos de ZS-9 tres veces al día.
[0282] Otras realizaciones y usos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en la presente memoria. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solo como ilustrativos.
[0283] Ejemplo 19
[0284] El ZS (ZS-2) se prepara según las técnicas conocidas a partir de las patentes US-6.814.871, 5.891.417 y 5.888.472, analizadas anteriormente. El patrón de difracción de rayos X para el ZS-2 tiene las siguientes características de intervalos e intensidades de espaciado d:
[0287]
[0289] En un aspecto de este ejemplo, los cristales de ZS-2 se preparan utilizando el reactor con deflectores descrito en el ejemplo 14. El material se protona según las técnicas descritas en el ejemplo 13. El material se ha cribado de tal modo que los cristales ZS presentan una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para la administración a pacientes a un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. Los cristales de ZS-2 preparados según este ejemplo son beneficiosos para reducir el potasio en suero y pueden fabricarse utilizando las técnicas alternativas para fabricar ZS-2. Estas técnicas de fabricación alternativas pueden proporcionar ventajas en determinadas circunstancias.
[0290] Ejemplo 20
[0291] Se prepararon varios lotes de cristales de ZS protonados utilizando el reactor descrito en el ejemplo 16.
[0292] Los lotes de cristales de ZS se prepararon generalmente según el siguiente ejemplo representativo.
[0293] Los reactivos se prepararon de la siguiente manera. A un reactor de 200 l, como se muestra en la figura 17, se añadió silicato de sodio (56,15 kg) y se cargó con agua desionizada (101,18 kg). Se añadió hidróxido de sodio (7,36 kg) al reactor y se dejó disolver en el reactor en presencia de agitación rápida durante un período de más de 10 minutos hasta que hubo una disolución completa del hidróxido de sodio. Se añadió acetato de circonio (23 kg) al reactor en presencia de agitación continua y se dejó agitar durante un período de 30 minutos. Los reactivos se mezclaron a una velocidad de 150 rpm con el reactor ajustado a 210 °C ± 5 °C durante un período de ≥ 60 horas.
[0295] Tras el período de reacción, el reactor se enfrió a 60 °C-80 °C y la suspensión de reactivos se filtró, se lavó y se secó durante un período de ≥4 horas a una temperatura de aproximadamente 100 °C. Para preparar los cristales secados para la protonación, se cargó agua desionizada (46 l) para volver a suspender los cristales. Se mezcló una solución de HCl al 15 % (aproximadamente de 5 a 7 kg de la solución de HCl al 15 %) con la suspensión durante un período de 25 a 35 minutos. Tras la reacción de protonación, los reactivos se secaron nuevamente por filtración y se lavaron con aproximadamente ≥75 l de agua desionizada.
[0297] Los detalles ilustrativos de varios lotes de cristales de ZS protonados producidos utilizando el procedimiento descrito anteriormente se presentan en la tabla 7:
[0300]
[0303] El gráfico XRD del H-ZS-9 obtenido anteriormente se proporciona en las figuras 25-28. Los gráficos XRD demuestran que el H-ZS-9 se puede fabricar en cantidades de lotes comercialmente significativas que tengan la capacidad de intercambio de potasio deseada. El lote 5602-26812-A alcanzó la distribución cristalina más uniforme. Se descubrió que cuando las condiciones de cristalización dan como resultado una distribución de tamaño de partícula altamente uniforme, la etapa de protonación posterior reduce la capacidad de intercambio de cationes de 3,4 a 3,1 meq/g. Por el contrario, los lotes 5602-28312-A, 5602-29112-A y 5602-29812-A mostraron una distribución de tamaño de partícula menos uniforme. La distribución del tamaño de partícula menos uniforme resultó del aumento de la relación de llenado del reactor. Cuando las relaciones de llenado alcanzaron el 80-90 %, las distribuciones del tamaño de las partículas se volvieron menos uniformes. Sin embargo, inesperadamente, la posterior protonación de estos lotes resultó en un aumento significativo de la capacidad de intercambio de potasio. Debido a que la reacción según la invención se puede ejecutar de una manera que aumente la capacidad de intercambio de potasio tras la protonación, se espera que se pueda obtener ZS-9 de mayor capacidad en cantidades comercialmente significativas de lo que se hubiera creído posible de otro modo.
[0305] La cuantificación de fase para determinar el patrón de difracción de los diversos lotes de muestras de cristal de ZS protonado también se realizó utilizando el método de Rietveld en un Rigaku MiniFlex600. Los procedimientos de fabricación que utilizan el reactor de 200 l produjeron la composición de fase descrita en la tabla 8 y los datos de XRD descritos en las figuras 25-29.
[0308]
[0311] Los patrones de difracción para los lotes producidos proporcionaron una mezcla de cristales de ZS-9 y ZS-7 además de una serie de cristales amorfos. Se descubrió que los cristales de ZS fabricados en el reactor más grande de 200 l según los procesos anteriores no producían niveles detectables de cristales de ZS-8 y niveles más bajos de material amorfo que los producidos anteriormente. La ausencia de cristales de ZS-8 es altamente deseable debido a la indeseablemente mayor solubilidad de los cristales de ZS-8 y su contribución concomitante a niveles elevados de circonio en la orina. Específicamente, los niveles de circonio en la orina suelen ser de alrededor de 1 ppb. La administración de silicato de circonio que contiene impurezas de ZS-8 ha llevado a niveles de circonio en la orina de entre 5 y 50 ppb. La presencia de ZS-8 puede confirmarse mediante XRD como se muestra en la figura 30. Se espera que los cristales de ZS-9 según esta realización reduzcan los niveles de circonio en la orina al eliminar las impurezas del ZS-8 soluble y minimizar el contenido amorfo.
[0312] Ejemplo 21
[0313] Los lotes de cristales de circonio protonados descritos en el ejemplo 20 se utilizaron en estudios para tratar sujetos humanos que padecían hiperpotasemia. Las composiciones de ZS se caracterizaron generalmente por tener una mezcla de ZS-9 y ZS-7, donde el ZS-9 estaba presente en aproximadamente el 70 % y el ZS-7 estaba presente en aproximadamente el 28 % (en adelante, ZS-9/ZS-7). Todos los cristales de ZS-9/ZS-7 caracterizados carecen de cantidades detectables de cristales de ZS-8. A los sujetos se les administró la composición ZS-9/ZS-7 según el método descrito en el ejemplo 17. En la tabla 9 se proporciona un resumen de los resultados.
[0315]
[0317] Sorprendentemente, la tasa de filtración glomerular (TFG) para los sujetos a los que se administró la composición ZS-9/ZS-7 fue inesperadamente más alta en relación con el valor inicial del paciente. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, los inventores postulan que la mejora de la TFG y la disminución de los niveles de creatinina (véase la tabla 9 anterior) se deben a la ausencia de las impurezas de ZS-8 en la composición de ZS-9/ZS-7. Como se conoce generalmente en la técnica anterior, los cristales de ZS-8 se han caracterizado por tener una mayor solubilidad y, por lo tanto, pueden circular sistémicamente. Los inventores creen que esto puede ser la causa de niveles elevados de BUN y creatinina tras la administración de los cristales de circonio descritos en la técnica anterior.
[0318] Este ensayo clínico demuestra que la ingestión de cantidades moderadas de ZS-9/ZS-7 reduce sorprendente e inesperadamente los niveles de creatinina en los pacientes.
[0319] Otras realizaciones y usos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en la presente memoria. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solo como ilustrativos.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
1. Una composición de silicato de circonio que comprende silicato de circonio de fórmula (I):
A<p>ZrSi<n>O<m>
(I)
donde
A es un ion sodio o un ion hidronio o mezclas de los mismos,
“p” tiene un valor de 1 a 20,
“n” tiene un valor de 3,0 a 3,2,
“m” tiene un valor de 9,0 a 9,5, en donde la composición comprende ZS-9 y ZS-7 y carece de cantidades detectables de ZS-8.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-9 tiene un patrón de difracción de rayos X de
3. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-7 tiene un patrón de difracción de rayos X de
4. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-8 tiene un patrón de difracción de rayos X de
5. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-9 presenta una mediana de tamaño de partículas superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros y la composición presenta un contenido de sodio inferior al 12 % en peso.
6. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-9 está parcialmente protonado.
7. La composición de la reivindicación 6, en donde el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio superior a 3,1 meq/g.
8. La composición de la reivindicación 6, en donde el ZS-9 protonado tiene una tasa de cambio de potasio en el intervalo de 3,2 a 3,5 meq/g.
9. La composición de la reivindicación 6, en donde el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio de >2,46 meq/g.
10. La composición de la reivindicación 1, en donde el ZS-9 protonado tiene un contenido de sodio inferior al 12 %.
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