ES3053484T3 - Cyclopropyl dihydroquinoline sulfonamide compounds - Google Patents

Cyclopropyl dihydroquinoline sulfonamide compounds

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ES3053484T3 ES21739831T ES21739831T ES3053484T3 ES 3053484 T3 ES3053484 T3 ES 3053484T3 ES 21739831 T ES21739831 T ES 21739831T ES 21739831 T ES21739831 T ES 21739831T ES 3053484 T3 ES3053484 T3 ES 3053484T3
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Benjamin C Milgram
Isaac E Marx
John Stellwagen
Wei Zhao
Alan H Cherney
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I): (I); un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero del mismo, una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje, en particular NaV1.7. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de los canales de sodio, como trastornos dolorosos, tos y prurito. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención. También se proporciona una preparación atropiselectiva de dichos compuestos de Fórmula (I) y un intermedio del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de ciclopropil dihidroquinolina sulfonamida
[0003] Solicitud relacionada
[0004] Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. No. 63/036.999, con fecha de presentación del 10 de junio de 2020.
[0005] Campo de la invención
[0006] La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje (NaV), en particular NaV 1.7, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de los canales de sodio, como los trastornos dolorosos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0007] Antecedentes de la invención
[0008] Un informe de 2011 del Instituto de Medicina estima que 100 millones de adultos en los EE. UU., aproximadamente el 30 % de la población, padecen dolor crónico (C & E News, Bethany Halford, "Changing the Channel", publicado el 24 de marzo). El dolor crónico, por definición, implica una descarga eléctrica anormal de neuronas en las vías del dolor: neuronas sensoriales periféricas, neuronas de la médula espinal, neuronas en la matriz del dolor del cerebro (por ejemplo, corteza somatosensorial, corteza insular, corteza cingulada anterior) y/o neuronas del tronco encefálico. Si bien la descarga de estas neuronas está modulada y gobernada por diferentes receptores, enzimas y factores de crecimiento, en la mayoría de las neuronas la rápida despolarización de la carga eléctrica se produce por la entrada de iones de sodio a través de canales de sodio dependientes de voltaje (Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland, MA, 3ª ed., 2001). Existen nueve isoformas diferentes del canal de sodio dependiente de voltaje (NaV 1.1-NaV 1.9), y tienen patrones de expresión distintos en tejidos que incluyen neuronas y músculo cardíaco y esquelético (Goldin, A. L, "Resurgence of sodium channel research", Ann Rev Physiol 63:871-894, 2001; Wood, JN y Boorman, J. "Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential" Curr. Top Med. Chem.5:529-537, 2005).
[0009] NaV1.1 y NaV1.2 se expresan en gran medida en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004) 279 (44): 46234-41) y son vitales para el funcionamiento cerebral normal. Cierta pérdida de función debida a mutaciones de NaV 1.1 en los seres humanos ha dado lugar a epilepsia, presumiblemente porque estos canales se expresan en neuronas inhibidoras (Yu, F.H., et al., Nat. Neuroscience (2006), 9 (9): 1142-1149). NaV1.1 también se expresa en el sistema nervioso periférico y la inhibición de NaV1.1 en la periferia puede proporcionar un alivio del dolor. Por lo tanto, si bien la inhibición de NaV1.1 puede ser útil para tratar el dolor, también puede ser indeseable, ya que podría provocar ansiedad e hiperexcitabilidad. NaV1.3 se expresa principalmente en el sistema nervioso central fetal, y se encontró que la expresión se regula al alza después de una lesión nerviosa en ratas (Hains, B.D., et al., J. Neuroscience (2030) 23(26):8881-8892). NaV1.4 se expresa principalmente en el músculo esquelético. Las mutaciones del gen y su producto tienen un impacto significativo en la función muscular, incluida la parálisis (Tamaoka A., Internal Medicine (2003), (9):769-770). NaV1.5 se expresa principalmente en los miocitos cardíacos, incluyendo aurículas, ventrículos, el nódulo sinoatrial, el nódulo auriculoventricular y las fibras cardíacas de Purkinje. El rápido ascenso del potencial de acción cardíaco y la rápida conducción del impulso a través del tejido cardíaco se deben a la apertura del canal NaV1.5. Las mutaciones del canal NaV1.5 han dado lugar a síndromes arrítmicos, incluyendo la prolongación del intervalo QTc, el síndrome de Brugada (BS), el síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y el síndrome de muerte súbita del lactante (SISD) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-179). NaV1.6 es un canal de sodio dependiente de voltaje ampliamente distribuido que se expresa en todo el sistema nervioso central y periférico. NaV1.8 se expresa principalmente en los ganglios sensoriales del sistema nervioso periférico, como los ganglios de la raíz dorsal. No se han identificado mutaciones de NaV1.8 que produzcan respuestas variadas al dolor en los seres humanos. NaV1.8 se diferencia de la mayoría de los isotipos neuronales de NaV en que es insensible a la inhibición por tetrodotoxina. NaV1.9, de manera similar a NaV1.8, también es un canal de sodio insensible a la tetrodotoxina que se expresa principalmente en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8968). Evidencias recientes de varios estudios genéticos independientes han mostrado que el canal de iones de sodio dependiente de voltaje NaV 1.7 (SCN9A), sensible a la tetrodotoxina, es necesario para detectar el dolor. Las formas genéticas raras de dolor crónico severo, la eritromelalgia primaria y el trastorno de dolor extremo paroxístico, son resultado de mutaciones que aumentan la actividad de NaV 1.7 (Fertleman C.R., Baker M.D., Parker K.A., Moffatt S., et al., "SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes", Neuron 52:767-774, 2006; Yang Y., Wang Y., Li S, et al., "Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia", J. Med. Genet.
[0010] 41:171-174, 2004; Drenth J.P.H., te Morsche R.H.M., Guillet G., Taieb A., et al., "SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels", J Invest Dermatol 124:1333-1338). Por el contrario, dos estudios clínicos independientes han determinado que la causa principal del trastorno genético Indiferencia Congénita al Dolor (CIP) es una pérdida de función de NaV 1.7 mediante mutaciones que truncan la proteína y destruyen su función (Cox J.J., Reimann F, Nicholas A.K., et al. "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain", Nature 444:894-898, 2006; Goldberg Y.P., MacFarlane J., MacDonald M.L., Thompson J., et al. "Loss-of-function mutations in the NaV1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations", Clin Genet 71:311-319, 2007). El trastorno se hereda de forma mendeliana recesiva con una penetrancia del 100 %. El fenotipo asociado con la CIP es extremo: se ha reportado que los individuos afectados han experimentado ausencia de dolor en quemaduras, partos, apendicitis y fracturas óseas, además de presentar insensibilidad a las mediciones clínicas del dolor, como el pinchazo o la presión tendinosa. Sin embargo, las funciones sensoriales, motoras, autonómicas y otras medidas son normales, siendo la única anomalía reportada la anosmia (incapacidad para oler). Estos estudios indican que, entre las muchas posibles dianas en la vía del dolor, el NaV 1.7 gobierna uno o más puntos de control críticos para la percepción del dolor.
[0012] Los inhibidores no selectivos de los canales de sodio, tales como lidocaína, mexiletina y carbamazepina, muestran eficacia clínica en el dolor crónico, incluido el dolor neuropático, pero su dosis y uso son limitados, probablemente debido a sus efectos sobre los canales de sodio fuera de la vía del dolor. La lidocaína es un anestésico local que los médicos utilizan para cirugías menores. Los dentistas utilizan novocaína. Sin embargo, estos compuestos no distinguen entre los distintos subtipos de canales de sodio, lo que los hace inadecuados para su uso como analgésicos sistémicos. "Si se administra un fármaco que bloquea el NaV1.7, pero también bloquea el NaV1.5, el paciente morirá de insuficiencia cardíaca", afirma Glenn F. King, profesor de la Universidad de Queensland de Australia, que estudia venenos que bloquean los canales iónicos. "Será una muerte completamente indolora, pero el paciente morirá de todos modos". Por lo tanto, se desea la selectividad para el NaV1.7, especialmente sobre el NaV1.5. Los investigadores han centrado sus esfuerzos en encontrar una molécula que inhiba o bloquee únicamente la actividad del NaV1.7. Para agravar este problema, no se conocen ni comprenden completamente la identidad, cada ubicación, cada función y/o las estructuras terciarias de cada subtipo de proteínas del canal de sodio dependiente de voltaje.
[0014] En consecuencia, varios investigadores intentan identificar inhibidores de NaV1.7 que sean moléculas pequeñas. Por ejemplo, Chafeev et al. divulgan un compuesto espiro-oxindol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por los canales de sodio, como el dolor, en la Patente de EE. UU. No.
[0015] 8.101.647. Las Publicaciones Internacionales WO 2013/134518 y WO 2014/201206 divulgan derivados de sulfonamida que son diferentes de los derivados de sulfonamida de la presente invención. Por lo tanto, es necesario identificar inhibidores de NaV1.7 selectivos sobre al menos NaV1.5 para tratar el dolor. La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores selectivos de NaV1.7 sobre al menos NaV1.5.
[0017] Sumario de la invención
[0019] La invención se define mediante las reivindicaciones y cualesquiera otros aspectos, configuraciones o realizaciones expuestas en la presente memoria, que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones, son sólo para información.
[0021] En la realización 1, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0023]
[0024] o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0025] R<1a>es flúor, metilo, -O-CF<3>, CF<3>, ciclopropilo o fenilo,
[0026] R<2>es H, halo, CN, alqC<1-6>o haloalqC<1-6>;
[0027] R<3>es alqC<1-6>, haloalqC<1-6>, -O-alqC<1-6>, -O-ciclopropilo o -O-ciclobutilo;
[0028] R<4>es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
[0029] cada uno de R<6>y R<7>es H; y
[0030] cada uno de R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d>y R<5e>es independientemente H o halo.
[0031] En la realización 2, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el grupo R<1a>se selecciona de F o CF<3>; o
[0032] R<1a>se selecciona entre F o CF<3>, en donde dicho anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans.
[0033] En la realización 3, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (la), un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R<2>es H, flúor, cloro, CN, metilo, CF<3>, CHF<3>, o CH<2>F.
[0034] En la realización 4, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R<3>es metoxi.
[0035] En la realización 5, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
[0036] En la realización 6, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde a) cada uno de R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d>y R<5e>es H;
[0037] b) R<5a>es F; y cada uno de R<5b>; R<5c>; R<5d>y R<5e>es H; o
[0038] c) R<5d>es F; y cada uno de R<5a>; R<5b>; R<5c>; y R<5e>es H.
[0039] En la realización 7, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
[0040] R<1a>es CF<3>o metilo; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans; R<2>es H o F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H o F; o
[0041] R<1a>es CF<3>o metilo; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerocis; R<2>es H o F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H o F; o
[0042] R<1a>es CF<3;>el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans; R<2>es H; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es F; o
[0043] R<1a>es CF<3;>el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace simple es un isómerotrans; R<2>es F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H.
[0044] En la realización 8, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R<4>es isoxazolilo.
[0045] En la realización 9, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde dicho atropisómero, cuando está presente, es un atropisómero P.
[0046] En la realización 10, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
[0047] a) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0048] b) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0049] c) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0050] d) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0051] e) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0052] f) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0053] g) (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0054] h) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0055] i) (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0056] j) (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0057] k) (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0058] l) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0059] m) (P)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0060] n) (P)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
[0061] o) (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o
[0062] (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida.
[0063] En la realización 11, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0064] En la realización 12, la presente invención proporciona métodos para tratar dolor, tos o picor, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o la composición farmacéutica de acuerdo con la realización 11,
[0065] en donde el dolor se selecciona de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con osteoartritis, dolor asociado con cáncer, neuropatía diabética periférica y dolor lumbar neuropático; y
[0066] en donde la tos se selecciona de tos posviral, tos viral o tos viral aguda.
[0067] Descripción detallada de la invención
[0068] La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), como se definió anteriormente, o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (Ia), o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y métodos para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones, tales como dolor, usando compuestos de Fórmula (Ia), o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0069] El término "alqC<α-β>", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de α y un máximo de β átomos de carbono en una relación ramificada o lineal, o cualquier combinación de las dos, en donde α y β representan números enteros. La designación alqC<0>indica un enlace directo. Los ejemplos de alqC<1-6>incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
[0071]
[0073] El término "halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br o I.
[0074] El término "haloalqC<α-β>", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alq, tal como se define en la presente memoria, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de halo, tal como se define en la presente memoria. Los grupos haloalqC<α-β>comunes son fluoroalqC<1-3>. Un ejemplo de un grupo fluoroalqC<1-3>común es -CF<3>.
[0075] El término "cicloalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo cíclico, no aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo puede contener uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo que contienen dobles enlaces incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y ciclobutadienilo. Los grupos cicloalquilo comunes son los grupos cicloalquilo C<3-8>.
[0076] El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo cíclico, aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo comunes son anillos de seis a trece miembros. El término "realización" incluye cualquiera y todas las subrealizaciones, incluidas las marcadas como “a”, “b”, “c”, etc. Por ejemplo, la realización 18 incluye cualquiera y todas las subrealizaciones 18a a 18p.
[0077] El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo cíclico, aromático, en el que uno o más átomos de carbono de un grupo arilo han sido reemplazados por un heteroátomo. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y benzo[b]tienilo. Los grupos heteroarilo comunes son anillos de cinco a trece miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos. Los grupos heteroarilo que son anillos de cinco y seis miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos son particularmente comunes.
[0078] El término "heteroátomo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.
[0079] El término "anillo monocíclico", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo que presenta un solo anillo. Un anillo monocíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos del anillo son carbonos) o heterocíclico (los átomos del anillo incluyen al menos 1 heteroátomo, por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos, tales como N, O o S, además de átomos de carbono). Los ejemplos de anillos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0080] El término "anillo bicíclico", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo que presenta dos anillos unidos. Un anillo bicíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos del anillo son carbonos) o heterocíclico (los átomos del anillo incluyen al menos 1 heteroátomo, por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos, tales como N, O o S, además de átomos de carbono). Los dos anillos pueden ser ambos alifáticos (por ejemplo, decalina y norbornano), o pueden ser aromáticos (por ejemplo, naftaleno) o una combinación de alifáticos y aromáticos (por ejemplo, tetralina). Los anillos bicíclicos incluyen:
[0081] (a) compuestos espirocíclicos, en donde los dos anillos comparten un solo átomo, el átomo de espiro, que suele ser un carbono cuaternario. Los ejemplos de compuestos espirocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
[0083]
[0085] (b) compuestos bicíclicos fusionados, en donde dos anillos comparten dos átomos adyacentes. En otras palabras, los anillos comparten un enlace covalente, es decir, los átomos cabeza de puente están directamente conectados (por ejemplo, α-tujeno y decalina). Los ejemplos de anillos bicíclicos fusionados incluyen, pero no se limitan a:
[0087]
[0088] y
[0089] (c) compuestos bicíclicos con puente, en donde los dos anillos comparten tres o más átomos, separando los dos átomos de cabeza de puente por un puente que contiene al menos un átomo. Por ejemplo, el norbornano, también conocido como biciclo[2.2.1]heptano, puede considerarse un par de anillos de ciclopentano que comparten cada uno tres de sus cinco átomos de carbono. Los ejemplos de anillos bicíclicos con puente incluyen, pero no se limitan a:
[0091]
[0094] El término "saturado, parcialmente saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.
[0095] El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase Berge et al., J. Pharm. Sci.66:1 (1977).
[0096] El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno en una molécula o grupo se reemplaza por un grupo o átomo distinto del hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen: halógeno, alquiloC<1-8,>hidroxilo, alcoxiC<1-8>, -NR<x>R<x>, nitro, ciano, halo o perhaloalquiloC<1-8>, alqueniloC<2-8>, alquiniloC<2-8>, -SR<x>, -S(=O)<2>R<x>, -C(=O)OR<x>, -C(=O)R<x>, en donde cada R<x>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-8>. Se indica que, cuando el sustituyente es -NR<x>R<x>, los grupos R<x>pueden unirse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo. Un grupo o átomo que reemplaza un átomo de hidrógeno también se denomina sustituyente.
[0097] Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustituyentes dependiendo del número de átomos de hidrógeno que se puedan reemplazar.
[0098] El término "no sustituido" significa un átomo de hidrógeno en una molécula o grupo.
[0099] El símbolo "-" representa un enlace covalente y también puede usarse en un grupo radical para indicar el punto de unión a otro grupo. En estructuras químicas, este símbolo se usa comúnmente para representar un grupo metilo en una molécula.
[0100] El término "grupo saliente" se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, como un nucleófilo de una amina, un tiol o un alcohol, o por un agente metálico como ácidos borónicos o boronatos en condiciones de acoplamiento catalizado por metales de transición. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente memoria cuando sea apropiado.
[0101] El término "grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para evitar que grupos reactivos seleccionados, como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones no deseadas, como nucleófilas, electrófilas, de oxidación y reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente memoria cuando sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, como las de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, que tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, se incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloílo y similares. Se puede usar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino; tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono, di o trisustituidos, como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden protegerse contra reacciones no deseadas, como la oxidación, mediante la formación de una sal de adición, como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, como terc-butilo.
[0102] Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolvente adecuado, como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protectorterc-butoxicarbonilo puede eliminarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amina resultante puede neutralizarse fácilmente para obtener la amina libre. Los grupos protectores de carboxi, como metilo, etilo, bencilo,terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares pueden eliminarse en condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
[0103] Esta invención también contempla los profármacos de los compuestos de esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente mediante la acción fisiológica in vivo, como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención tras la administración del profármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas implicadas en la elaboración y el uso de profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para una descripción general de los profármacos que contienen ésteres, véase Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, pmetoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo, que son escindidos por esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem.2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) divulga profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.
[0104] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.
[0105] El término "paciente" significa animales, como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los pacientes particulares son los mamíferos. El término paciente incluye a machos y hembras.
[0106] El término "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia referenciada, tal como un compuesto de Fórmula (I), o una sal de un compuesto de Fórmula (I), o una formulación que contiene un compuesto de Fórmula (I), o un excipiente particular, son adecuados para su administración a un paciente.
[0107] Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
[0108] El término "excipiente" significa cualquier aditivo, vehículo, diluyente, adyuvante u otro ingrediente farmacéuticamente aceptable, distinto del ingrediente farmacéutico activo (API), que se incluye típicamente para la formulación y/o administración a un paciente.
[0109] Los compuestos de la presente invención se administran al paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden administrarse de una sola vez, por ejemplo, mediante una inyección en bolo, múltiples veces, como una serie de comprimidos, o administrarse de forma sustancialmente uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo, usando administración transdérmica. Cabe destacar que la dosis del compuesto puede variar con el tiempo.
[0110] Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden estar destinados al tratamiento de la misma enfermedad o afección que los compuestos de la presente invención o de una enfermedad o afección diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse de forma simultánea o secuencial. Por ejemplo, en el caso de los comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos separados, que pueden administrarse de una sola vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe tenerse en cuenta que las composiciones pueden presentarse en diferentes formas. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse en un comprimido, mientras que otro se administra por inyección o por vía oral en forma de jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.
[0111] Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad y/o afección mediada por NaV 1.7, tal como dolor, tos crónica o picor.
[0112] El dolor se divide generalmente en dos tipos principales: dolor crónico y agudo, según la duración del dolor. Típicamente, el dolor crónico dura más de 3 meses. Los ejemplos de dolor crónico incluyen dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, radiculopatía lumbosacra o cáncer. El dolor crónico también incluye dolor idiopático, que es el dolor sin causa identificada. Un ejemplo de dolor idiopático es la fibromialgia.
[0113] Otro tipo de dolor es el dolor nociceptivo. El dolor nociceptivo está causado por la estimulación de las fibras nerviosas periféricas que responden a eventos altamente nocivos, como estímulos térmicos, mecánicos o químicos.
[0114] Otro tipo más de dolor es el dolor neuropático. El dolor neuropático es dolor que está causado por un daño o enfermedad que afecta una parte del sistema nervioso. El dolor del miembro fantasma es un tipo de dolor neuropático. En el dolor del miembro fantasma, el cuerpo detecta el dolor de una parte del cuerpo que ya no existe. Por ejemplo, una persona a la que le han amputado una pierna puede sentir dolor en la pierna, aunque la pierna ya no exista.
[0115] En una realización de los métodos de tratamiento proporcionados por la presente invención, que usan los compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la enfermedad es dolor crónico. En otro aspecto, el dolor crónico se asocia con, pero no se limita a, neuralgia posherpética (culebrilla), artritis reumatoide, osteoartritis, neuropatía diabética, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor inducido por cáncer o quimioterapia, dolor de espalda crónico, dolor del miembro fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatía inducida por VIH, trastornos de cefalea en racimos, y migraña, eritromelalgia primaria y trastorno de dolor paroxístico extremo. Otras indicaciones para los inhibidores de NaV 1.7 incluyen, pero no se limitan a, depresión (Morinville et al., J Comp Neurol., 504:680-689 (2007)), trastorno bipolar y otros trastornos del SNC (Ettinger y Argoff, Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)), epilepsia: ibid., y Gonzalez, Termin, Wilson, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 29:168-192 (2006)), esclerosis múltiple (Waxman, Nature Neurosci. 7:932-941 (2006)), Parkinson (Do y Bean, Neuron 39:109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci.
[0116] 27:645-656 (2007)), síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, tétanos (Hamann M., et. al., Exp. Neurol. 184(2):830-838, 2003), ansiedad, depresión: McKinney B. C, et. al., Genes Brain Behav. 7(6):629-638, 2008), aprendizaje y memoria, cognición (Woodruff-Pak D.S., et. al., Behav. Neurosci. 120(2):229-240, 2006), arritmia cardíaca y fibrilación, contractilidad, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome del seno enfermo (Haufe V., et. al., J Mol. Cell Cardiol. 42(3):469-477, 2007), esquizofrenia, neuroprotección después de un accidente cerebrovascular, abuso de drogas y alcohol (Johannessen L.C., CNS Drugs 22(1)27-47, 2008), Alzheimer (Kim D.Y., et. al., Nat. Cell. Biol. 9(7):755-764, 2007) y cáncer (Gillet L., et. al., J Biol Chem 2009, 28 de enero (epub)).
[0118] Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar el dolor inflamatorio y neuropático agudo y/o crónico, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimos, síndromes mixtos vasculares y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios intestinales, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o inestables de la vejiga, psoriasis, afecciones cutáneas con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de dolor por desaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas cutáneas, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o vesicales, que comprenden la etapa de administrar un compuesto según la presente invención. Un tipo de dolor preferido para su tratamiento es el dolor neuropático crónico. Otro tipo de dolor preferido para su tratamiento es el dolor inflamatorio crónico.
[0120] En otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros compuestos que se usan para tratar el dolor. Los ejemplos de dichos otros compuestos incluyen, pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, hidrocodona, oxicodona, codeína, fentanilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, acetaminofén, gabapentina y pregabalina. Los ejemplos de clases de medicamentos que contienen compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa y analgésicos opioides.
[0122] Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar la diabetes, la obesidad y/o para facilitar la pérdida de peso.
[0124] Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. Cabe destacar que el término "compuestos farmacéuticamente activos" puede incluir productos biológicos, como proteínas, anticuerpos y pepticuerpos.
[0126] Dado que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de enfermedades/afecciones con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, como un frasco dividido o un sobre de aluminio dividido. Los ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. Típicamente, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes separados. El formato del kit es particularmente ventajoso cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico o veterinario prescriptor desea ajustar la titulación de los componentes individuales de la combinación.
[0128] Un ejemplo de este tipo de kit es el llamado blíster. Los blísteres son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas, y similares). Generalmente, los blísteres consisten en una lámina de material relativamente rígido recubierta de una lámina de plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la lámina de plástico. Estos huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, se colocan los comprimidos o cápsulas en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara opuesta de la lámina opuesta a la dirección en la que se forman los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en los huecos entre la lámina de plástico y la lámina. Preferiblemente, la lámina debe ser lo suficientemente resistente como para permitir la extracción de los comprimidos o cápsulas del blíster aplicando presión manualmente sobre los huecos, formando una abertura en la lámina en el lugar del hueco. A continuación, se puede extraer el comprimido o cápsula por dicha abertura.
[0130] Puede ser deseable proporcionar en el kit una ayuda para la memoria, por ejemplo, en la forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, mediante lo cual los números se corresponden con los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicha ayuda para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, …etc…, Segunda semana, lunes, martes, …" etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que se toman en un día determinado. Asimismo, una dosis diaria de un compuesto de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, y viceversa. La ayuda para la memoria debe reflejar esto y facilitar la correcta administración de los agentes activos.
[0132] En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a una, según su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda para la memoria para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de esta ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha dispensado. Otro ejemplo de dicha ayuda para la memoria es una memoria de microchip alimentada por batería, acoplada a una pantalla de cristal líquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, indica la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuándo debe tomarse la siguiente dosis.
[0134] Los compuestos de la presente invención y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como aerosol bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que usan los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.
[0136] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
[0138] Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La contaminación por microorganismos puede prevenirse añadiendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0140] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual (o vehículo), como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o (a) rellenos o extensores, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (a) retardantes de disolución, como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón.
[0141] También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
[0142] Las formas de dosificación sólidas, como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una parte específica del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden presentarse en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
[0143] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes de uso común en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
[0144] Además de estos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente ordinaria, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
[0145] Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. El compuesto activo o los compuestos activos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, polvos y soluciones oftálmicas están dentro del alcance de esta invención.
[0146] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente en niveles de dosificación terapéuticamente efectivos. La dosificación específica y el rango de dosificación que se puede usar dependen de diversos factores, incluyendo las necesidades del paciente, la gravedad de la afección o enfermedad que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se está administrando.
[0147] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como sales, cocristales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "sales" se refiere a las sales inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de un compuesto, o bien mediante la reacción por separado de un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado y el aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitiato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero no limitados a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[0148] Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los ésteres alquílicos C<1>-C<8>. También se incluyen ésteres cicloalquílicos C<5>-C<7>, así como ésteres arilalquílicos como el bencílico. Se usan comúnmente los ésteres alquílicos C<1>-C<4>. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según métodos que son bien conocidos en la técnica.
[0149] Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen amidas derivadas del amoníaco, aminas de alquilo C<1>-C<8>primarias y aminas de dialquilo C<1>-C<8>. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contenga al menos un átomo de nitrógeno. Se usan comúnmente las amidas derivadas del amoníaco, aminas de alquilo C<1>-C<3>primarias y aminas de dialquilo C<1>-C<2>secundarias. Las amidas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0150] El término "profármaco" significa compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto de la presente invención. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos, como la hidrólisis en la sangre. Una discusión sobre el uso uso de profármacos la proporcionan T. Higuchi y W. Stella en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la serie de simposios de la ACS, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociación Farmacéutica Americana y Pergamon Press, 1987.
[0151] Para ilustrar, si el compuesto de la invención contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como (alquilo C<1>-C<8>, alcanoil(C<2>-Cl<2>)oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil1-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(C<1>-C<2>)aminoalquilo(C<2>-C<3>) (como β-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C<1>-C<2>), N,N-dialquil(C<1>-C<2>)carbamoil-alquilo(C<1>- C<2>) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C<2>-<3>).
[0152] De manera similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo como alcanoil(C<1>-C<6>)oximetilo , 1-((alcanoil(C<1>-C<6>)oxi)etilo), 1-metil-1-((alcanoil(C<1>-C<6>)oxi)etilo, alcoxi(C<1>-C<6>)carboniloximetilo, N-alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo(C<1>-C<6>), α-aminoalcanoñilo(C<1>-C<4>), arilacilo y α-aminoacilo, o α-aminoacilo-α-aminoacilo, donde cada grupo α-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, -P(O)(OH)<2>, -P(O)(Oalquilo(C<1>-C<6>))<2>o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
[0153] Además, si un compuesto de la presente invención comprende un resto de sulfonamida, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo de la sulfonamida N(H) con un grupo tal como -CH<2>P(O)(Oalquilo(C<1>-C<6>))<2>o -CH<2>OC(O)alquilo(C<1>-C<6>).
[0154] Los compuestos de la presente invención también incluyen formas tautoméricas de profármacos.
[0155] Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se contempla que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace o un grupo cicloalquilo disustituido, se contemplan tanto los isómerosciscomotrans, a menos que se especifique el isómero específico, así como las mezclas. En los compuestos que contienen cicloalquilo disustituido, los isómeroscisytransse refieren a las posiciones relativas de las sustituciones.
[0157] Por ejemplo:
representa el isómerotransciclobutilo porque el grupo -CF<3>apunta hacia arriba, mientras que el grupo -CH<3>apunta hacia abajo, mientras que (B) representa el isómerocisciclobutilo porque tanto el grupo -CF<3>y los grupos -CH<3>apuntan hacia abajo.
[0158] Las mezclas de estereoisómeros, como las mezclas diastereoméricas, pueden separarse en sus componentes estereoquímicos individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos como la cromatografía y/o la cristalización fraccionada. Los enantiómeros también pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los enantiómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.
[0159] Los compuestos de Fórmula general (Ia) también pueden existir en forma de atropisómeros. Los atropisómeros son compuestos con fórmulas estructurales idénticas, pero que presentan una configuración espacial particular resultante de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un impedimento estérico importante a ambos lados de este enlace sencillo. La atropisomería es independiente de la presencia de elementos estereogénicos, como un carbono asimétrico. Los términos "atropisómero P" o "atropisómero M" se usan en la presente memoria para poder nombrar claramente dos atropisómeros del mismo par. Por ejemplo, el siguiente compuesto del Intermedio B1, Etapa 1, que tiene la estructura que se muestra a continuación, puede separarse en el par de atropisómeros P y M mediante una columna quiral:
[0162]
[0165] Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada, así como solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua (hidrato), etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto la forma solvatada como la no solvatada.
[0167] También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas. Se contemplan todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, se incluyen en esta invención todas las formas tautoméricas del resto tetrazol. Asimismo, por ejemplo, se incluyen en esta invención todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos. Otros ejemplos de tautomería son los siguientes:
[0169]
[0172] Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres y estructuras de los compuestos contenidos en la presente memoria pueden basarse en un tautómero particular de un compuesto. Si bien puede usarse el nombre o la estructura de un tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros estén abarcados por la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
[0174] También se pretende que la presente invención abarque compuestos sintetizados in vitro usando técnicas de laboratorio, como las bien conocidas por los químicos sintéticos; o sintetizados usando técnicas in vivo, tal como a través del metabolismo, la fermentación, la digestión, y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan sintetizarse usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
[0176] La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en la presente memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<16>O ,<17>O ,<31>P ,<32>P ,<35>S ,<18>F y<36>CI . En otro aspecto, los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos de deuterio (2H) en lugar de uno o más átomos de hidrógeno.
[0178] Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como<3>H y<14>C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (<3>H) y carbono-14 (<14>C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, es decir, (<2>H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación, y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente se pueden preparar sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
[0179] Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos, incluyendo estados cristalinos y como un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también llamados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de esta invención.
[0180] Los ejemplos que se presentan a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Se pretende que estos ejemplos sean representativos y no se pretende que limiten en modo alguno el alcance de las reivindicaciones.
[0181] Se observa que cuando se usa un porcentaje (%) con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la solución. Cuando se usa con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición del sólido. Los materiales obtenidos de proveedores comerciales se usaron típicamente sin purificación adicional. Las reacciones que involucran reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron típicamente bajo una atmósfera de nitrógeno o argón. La pureza se midió usando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección UV a 254 nm y 215 nm (Sistema A: HALO C8, 3,0 x 50 mm, 2,7 µm, CH<3>CN al 5 al 95 % en H<2>O con TFA al 0,1 % durante 2,0 min a 2,0 mL/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La cromatografía en gel de sílice se realizó generalmente con cartuchos de gel de sílice preempaquetados (Biotage, Uppsala, Suecia o Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Los espectros de<1>H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) o un espectrómetro Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) de 400 MHz a temperatura ambiente. Todos los protones observados se informan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado. Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, br = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento y número de protones. Los datos espectrales de masas (MS) de baja resolución se determinaron en un LC/MS Agilent Serie 1100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) con detección UV a 254 nm y 215 nm y un modo de electropulverización de baja resonancia (ESI).
[0182] En la presente memoria se pueden usar las siguientes abreviaturas:
[0183] 2-PrOH Isopropanol
[0184] AgOTf Trifluorometanosulfonato de plata(I)
[0185] AIBN Azobisisobutironitrilo
[0186] ac. Acuoso
[0187] Bu Butilo
[0188] ca. Circa
[0189] Cm centímetro(s)
[0190] CPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo
[0191] DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
[0192] Dba Dibencilidenacetona
[0193] DCM Diclorometano
[0194] Desoxi-flúor bis(2-metoxietil)aminoazufre
[0195] DIPEA N,N-diisopropiletilamina
[0196] DMF N,N-dimetilformamida
[0197] DMSO Dimetilsulfóxido
[0198] ESI o ES Ionización por electropulverización
[0199] Et Etilo
[0200] Et<2>O éter dietílico
[0201] EtOAc acetato de etilo
[0202] EtOH Etanol
[0203] G gramo(s)
[0204] H hora(s)
[0205] HPLC cromatografía líquida de alta presión
[0206] IPA 2-propanol
[0207] Kg kilogramo(s)
[0208] L litro(s)
[0209] LCMS cromatografía líquida y espectroscopia de masas LHMDS hexametildisilazida de litio
[0210] M Molar
[0211] m/z masa dividida por carga
[0212] Me Metilo
[0213] MeOH Metanol
[0214] Me-THF Metil tetrahidrofurano
[0215] Mg miligramo(s)
[0216] MHz Megahercio
[0217] Min minuto(s)
[0218] mL o ml mililitro(s)
[0219] Mmol milimol(es)
[0220] Mol mol(es)
[0221] MTBE metil terc-butil éter
[0222] N Normal
[0223] NaOMe metóxido de sodio
[0224] n-Bu n-butilo
[0225] NEt<3>Trietilamina
[0226] RMN resonancia magnética nuclear
[0227] OAc Acetato
[0228] OTf Trifluorometanosulfonato
[0229] PFP-OH Perfluorofenol
[0230] Ph Fenilo
[0231] PhMe Tolueno
[0232] PMB 4-metoxibencilo
[0233] Ppm partes por millón
[0234] Pr Propilo
[0235] Rac racémico
[0236] Rt temperatura ambiente
[0237] sat. Saturado
[0238] SFC cromatografía de fluidos supercríticos
[0239] TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
[0240] TFA ácido trifluoroacético
[0241] THF Tetrahidrofurano
[0242] Ti(OiPr)<4>isopropóxido de titanio(IV)
[0243] TLC cromatografía de capa fina
[0244] TMS-CF<3>(trifluorometil)trimetilsilano
[0245] % peso porcentaje en peso
[0246] XantPhos 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[0247] XtalFluor-M tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio
[0248] Los siguientes compuestos, presentados en la presente memoria, como ejemplos de la presente invención, y sus intermedios como bloques de construcción para preparar los compuestos proporcionados por la invención, pueden prepararse mediante los diversos métodos y estrategias sintéticas que se describen a continuación en la presente memoria. Estos compuestos, y otros proporcionados por la invención, también pueden prepararse usando los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO2014/201206, presentada el 12 de junio de 2014, cuya memoria descriptiva se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
[0249] Además, los presentes inventores han desarrollado un cierre de anillo fotoquímico selectivo de atropisómero para formar compuestos de N-arilquinolinonas. Específicamente, el compuesto 3 atropisómero P se forma selectivamente en la reacción fotoquímica de la invención. A continuación, se describe una representación general de la etapa fotoquímica de la presente invención:
[0252]
[0253] La reacción se basa en luz UV o cercana al UV para excitar la olefina 1: en donde R es halo o el grupo
[0255]
[0256] ; y R<1>es alquiloC<1>-C<6>; e inducir una isomerización cis-trans para formar transitoriamente 2; en donde cada R y R<1>es como se definió anteriormente. Preferiblemente, R<1>es etilo. La cis olefina 2 puede entonces ser activada por ácido quiral (S)-TRIP para formar asimétricamente la quinolinona 3 de anillo cerrado, en donde R es como se definió anteriormente. Preferiblemente, R es Br o
[0258]
[0259] . Un cribado de ácidos fosfóricos quirales reveló que (S)-TRIP era el ácido quiral preferido. El disolvente orgánico preferido es diclorometano. La reacción fotoquímica se ha escalado a 1 g en un reactor discontinuo y también se ha demostrado en un pequeño reactor de flujo fotoquímico.
[0260] La presente etapa fotoquímica puede funcionar bien sin la presencia de un sustituyente voluminoso que impida la rotación, como el grupo terc-butilo, en el material de partida. En cambio, la novedosa etapa fotoquímica se ha demostrado en presencia de un grupo metoxi mucho más pequeño en el material de partida. Las condiciones de reacción suaves permiten, además, preparar compuestos con bajas barreras a la rotación de forma estereoselectiva.
[0261] Los siguientes compuestos, presentados en la presente memoria como ejemplos de la presente invención, y sus intermedios como bloques de construcción para preparar los compuestos proporcionados por la invención, pueden prepararse mediante los diversos métodos y estrategias sintéticas que se describen a continuación en la presente memoria. Estos compuestos, y otros proporcionados por la invención, también pueden prepararse usando los métodos descritos en PCT/US2014/042055, presentada el 18 de diciembre de 2014, o PCT/US2016/067617, presentada el 19 de diciembre de 2016.
[0262] Intermedio A: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0265]
[0266]
[0269] Etapa 1: 4-bromo-2-yodoanilina
[0271] A una solución de 4-bromoanilina (500 g, 2,90 mol) en ciclohexano (2,5 L) se le añadió yodo (368 g, 1,45 mol) y la mezcla se calentó a 50 °C. Tras 30 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea y se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 % (250 mL). La reacción se calentó durante 4 h a 50 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5,0 L) y se lavó con una solución acuosa de sulfito de sodio (2,5 kg en 4,0 L). La capa orgánica se lavó con agua (3,0 L) y salmuera (3,0 L), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-20 % y hexanos) para obtener 4-bromo-2-yodoanilina (650 g, 75 %), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100 %. R<f>del producto: 0,6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 297,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,72 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
[0272] Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo
[0274] A una solución de 4-bromo-2-yodoanilina (750 g, 2,51 mol) en DMF (5,0 L) se le añadieron acrilato de etilo (277 g, 2,76 mol) y bicarbonato de sodio (680 g, 6,29 mol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de acetato de paladio (28,8 g, 128,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se filtró a través de CELITE® y el lecho de CELITE se lavó con acetato de etilo (2 x 500 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-20 % en hexanos) para obtener (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 77 %), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 20 % en hexanos. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z: 270,2 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,75 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd,J= 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,20 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Se pueden usar otros acrilatos en lugar de acrilato de etilo para proporcionar diferentes ésteres. Por ejemplo, se pueden usar acrilato de metilo, acrilato de propilo, acrilato de butilo y otros en lugar de acrilato de etilo.
[0276] Etapa 3: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo
[0278] A una solución de (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 2,29 mol) en 1,4-dioxano (4,0 L) se añadió DIPEA (1,26 L, 8,88 mol, 3,9 equiv, GLR) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron XantPhos (92,9 g, 106 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (84 g, 91,0 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta RT, se añadió bencil mercaptano (455,5 g, 3,67 mol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4 h adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (4,0 L). La mezcla se filtró a través de CELITE y el lecho de CELITE se lavó con acetato de etilo (2 x 1,0 L). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-40 % y éter de petróleo) para obtener (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (520 g, 72,0 %), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z: 314,1 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,79 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 5H) 7,10 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,32 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,20 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0279] Etapa 4: 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno
[0281] A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (500,0 g, 2,44 mol) en DCM (5,0 L) se añadió trifluorometanosulfonato de plata (686,0 g, 2,68 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió yodo (678,0 g, 2,68 mol) a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (3,0 L) y se filtró a través de CELITE. El lecho de CELITE se lavó con DCM (2 x 1,0 L) y el filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 20 % (3,0 L) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3,0 L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-5 % y éter de petróleo) para obtener 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (720 g, 87 %), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100 %. R<f>del producto: 0,6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 331,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,55 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0283] Etapa 5: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
[0285] A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (300 g, 958,1 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (348,0 g, 1.051,6 mmol) en tolueno (2,5 L) se añadió Cs₂CO₃ (468 g, 1.436,3 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron Pd₂(dba)₃ (35 g, 38,2 mmol) y XantPhos (44,6 g, 76,4 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (2,0 L) y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante agitación con acetato de etilo al 5 % en hexanos (3,0 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (350 g, 71 %) como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. Rf del producto<:>0,5. MS (ESI, ion positivo) m/z: 516,2 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,73-7,61 (m, 3H), 7,34-7,15 (m, 6H), 7,02 (d,J= 11,4 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 21,2 Hz, 1H), 6,33 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,22 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Nota: no se observó el protón NH.
[0287] Etapa 6: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5 -fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona
[0289] A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (250,0 g, 484,0 mmol) en metanol (2,5 L) se añadió tri(n-butil)fosfina (solución al 50 % en acetato de etilo, 48,9 mL, 96,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt, se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante agitación con acetato de etilo al 5 % en hexanos (1,0 mL) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (201,0 g, 88 %) como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. R<f>del producto: 0,3. MS (ESI, ion positivo) m/z; 470,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,92 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 6H), 6,68 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
[0291] Etapas 7 y 8: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0292] A una solución de 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (250,0 g, 531,5 mmol) en acetonitrilo (2,5 L) se le añadieron ácido acético (200 mL) y agua (130 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (188,5 g, 956,7 mmol) por partes durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La suspensión resultante se agitó a 0-5 °C bajo nitrógeno durante 45 min. A continuación, se añadió una solución de pentafluorofenol (127,2 g, 690,95 mmol) en acetonitrilo (200 mL) durante 5 min, seguida de NEt<3>(307,7 mL, 2,12 mol) durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla se continuó agitando a 0-5 °C durante 30 min. Se añadió agua (4,0 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 L). La capa orgánica se lavó con salmuera (1,0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el crudo, que se purificó agitando con alcohol isopropílico: hexanos (1:1, 1,0 L) y se filtró para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (190 g, 60 %) como un sólido blanco. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z: 594,2 (M+1).<1>H-RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm, 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 6,95-6,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
[0294] Etapa 9: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de (P)-perfluorofenilo
[0295] Se separó 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (76,90 g) mediante una columna Chiralcel OJ (MeOH a 40 %/CO₂ al 60 %) para proporcionar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de (P)-perfluorofenilo y 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de (M)-perfluorofenilo como sólidos floculantes de color amarillo pálido. Datos para el pico 1: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>.
[0296] Etapa 10: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0297] Una solución en THF (200 mL) de 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de (P)-perfluorofenilo (6,00 g, 10,10 mmol) y 3-aminoisoxazol (0,821 mL, 11,11 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se enfrió hasta 0 °C y se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1,0 M en THF, 21,20 mL, 21,20 mmol) gota a gota. Tras agitar la solución amarilla a 0 °C durante 15 min, se inactivó a 0 °C con HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo de color marrón claro. Se añadió Et₂O y la suspensión de sólidos se tituló y sonicó. La filtración proporcionó un sólido blanquecino, que se lavó dos veces con Et₂O y se secó al vacío, para rendir 3,88 g de producto como un sólido blanquecino. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (12 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc/hept del 35 % al 100 %) para obtener 1,36 g adicionales de producto como un sólido floculante de color amarillo pálido. Se obtuvo un total de 5,24 g de (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonamida. m/z (ESI) 494,1 (M+H)<+>.
[0299] Intermedio B: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0302] Una solución en THF (159 mL) de 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (9,45 g, 15,90 mmol) y 3-aminoisoxazol (1,292 mL, 17,49 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1,0 M en THF, 33,4 mL, 33,4 mmol). Tras agitar la solución a 0 °C durante 1 h, se inactivó a 0 °C con HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO₄<,>se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo de color marrón claro, rindiendo 3,81 g del producto. El filtrado contenía producto por LCMS y, en consecuencia, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (120 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc/heptano del 20 % al 80 %) que rindió 1,01 g adicionales de producto. Se obtuvo 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (4,82 g, 9,75 mmol, rendimiento del 61,3 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI) 494,1 (M+H)<+>.
[0303] intermedio C: 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0305]
[0308] Etapa 1: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
[0309] Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenilo)acrilato de etilo (2,39 g, 7,63 mmol), se añadieron 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno (2,86 g, 9,15 mmol), XantPhos (0,221 g, 0,381 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,175 g, 0,191 mmol) y carbonato de cesio (4,97 g, 15,25 mmol). Se conectó un condensador de reflujo y el matraz se sumergió en un baño de calentamiento a 110 °C. Después de 2 h, se añadió una porción adicional de carbonato de cesio (1,4 g) y la temperatura del baño se elevó hasta 120 °C. La mezcla se calentó durante otras 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de CELITE con la ayuda de EtOAc. El filtrado se concentró. El residuo oleoso se recogió en 2-PrOH. La mezcla se concentró para dar un sólido amarillo con algo de sólido oleoso presente. La mezcla se recogió en 2-PrOH para dar una suspensión, y la suspensión se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó con 2-PrOH (3x). El sólido recogido se secó sobre el filtro bajo un flujo de N₂ durante 15 min para dar (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (3,136 g, 6,29 mmol,
[0310] 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo brillante.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d,J= 16,0 Hz, 1 H), 7,68 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,37-7,19 (m, 6 H), 7,13 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (dd,J= 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,52 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,15 (q,J= 7,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,23 (t,J= 7,1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 498,0 (M+H)<+>.
[0312] Etapa 2: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona
[0314] Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (3,13 g, 6,28 mmol) y MeOH (31,4 mL) para obtener una suspensión amarilla. Se añadió metóxido de sodio (25 % en peso en MeOH, 0,271 mL, 1,256 mmol). Se conectó un condensador de reflujo y el matraz se sumergió en un baño de calentamiento a 75 °C. El baño alcanzó rápidamente una temperatura de aproximadamente 80-85 °C, pero volvió a 70-75 °C después de 30 min. La reacción se agitó durante 16 h, y la mezcla se diluyó con DCM y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna SNAP Ultra de 50 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc al 10-60 %/Heptano) para dar 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (1,95 g, 4,31 mmol, rendimiento del 69 %) como un sólido amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (d,J= 9,5 Hz, 1 H), 7,78 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,43-7,16 (m, 8 H), 6,66 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,47 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI) 452,0 (M+H)<+>.
[0316] Etapa 3: 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0318] Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (1,777 g, 3,93 mmol), acetonitrilo (18,49 mL), ácido acético (0,693 mL) y agua (0,462 mL) para obtener una solución. El matraz se enfrió en un baño de agua helada durante 10 min y, a continuación, se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,813 g, 4,12 mmol) en una sola porción. Después de 20 min, se añadió una porción adicional de 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,813 g, 4,12 mmol) en una sola porción. Tras otros 20 min, se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (1,085 g, 5,89 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió trietilamina (2,190 mL, 15,71 mmol) gota a gota durante 30 s y luego la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna SNAP Ultra de 50 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc al 10-60 %/Heptano). Se aisló 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (1,644 g, 2,85 mmol, rendimiento del 72,6 %) como una espuma blanca.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 8,24 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd,J= 2,3, 9,1 Hz, 1 H), 7,56 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 7,44-7,26 (m, 2 H), 6,86 (dd,J= 9,4, 13,7 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H). m/z (ESI) 575,9 (M+H)<+>.
[0320] Etapa 4: 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0322] Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (1,070 g, 1,857 mmol), isoxazol-3-amina (0,158 mL, 2,135 mmol) y THF (12 mL) para obtener una solución transparente. El matraz se enfrió en un baño de agua helada durante 10 min y, a continuación, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 3,90 mL, 3,90 mmol). Después de 10 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl ac.1 N. La capa ac. se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (columna SNAP Ultra de 50 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para dar 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,867 g) como una espuma marrón que tenía una pureza aproximada del 90 %. m/z (ESI) 476,1 (M+H)<+>.
[0324] Etapa 5: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0326] Se purificó 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonamida racémica (400 mg) mediante una columna (S,S) Whelk-O, 2x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con isopropanol al 60 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (M)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonamida (150 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (154 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 8,65-8,94 (m, 1 H), 8,37 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 8,23 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 7,97 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,43 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 6,70-6,80 (m, 2 H), 6,45 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 476,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 8,72-8,87 (m, 1 H), 8,37 (d,J= 1,7 Hz, 1 H), 8,23 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,97 (d,J= 9,5 Hz, 1 H), 7,78 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,43 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,16 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 6,69-6,80 (m, 2 H), 6,45 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 476,0 (M+H)<+>.
[0328] Intermedio D: N-(4-metoxibenzil)isoxazol-3- amina
[0330]
[0333] A un matraz de fondo redondo de 20 L se le añadió isoxazol-3-amina (150 g, 1.784 mmol) y 4-metoxibenzaldehído (274 g, 2.016 mmol) en metanol (9.000 mL), agua (150 mL) y ácido acético (101 mL) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron dióxido de dicloruro de molibdeno (17,74 g, 89 mmol) y fenilsilano (193 g, 1.784 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la masa de la reacción se concentró, se diluyó con diclorometano (5.000 mL) y se lavó con NaHCO<3>ac. sat. (2.000 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2.000 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4.>La solución se filtró y se concentró al vacío para dar el producto inicial como un sólido naranja<.>El producto inicial se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 30 % en hexano, para proporcionar N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (272 g, 1.332 mmol, rendimiento del 75 %) como un sólido blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 7,16-7,37 (m, 2 H), 6,71-6,97 (m, 2 H), 6,56 (t,J= 6,0 Hz, 1 H), 5,97 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 4,18 (d,J= 6,0 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 205,1 (M+H)<+>.
[0334] Intermedio E: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0337]
[0340] Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (11,34 g, 19,08 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (4,09 g, 20,04 mmol), purgándose después con nitrógeno. Se introdujo tetrahidrofurano (191 mL) y la solución marrón resultante se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota, mediante una jeringa, una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 21,0 mL, 21,0 mmol) a la mezcla de reacción agitada durante 10 min. Después de 15 min, se introdujo HCl 1,0 N (100 mL) y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta rt. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía ultrarrápida en columna (columna Biotage de 100 g, eluyente: gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en heptano con CH₂Cl₂ al 10 % como aditivo) para obtener (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonamida (9,54 g, 15,53 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido amorfo blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (d,J=2,3 Hz, 1H), 8,17 (d,J=9,4 Hz, 1H), 7,76 (t,J=5,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J=6,1 Hz, 1H), 7,63 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,26 (d,J=7,9 Hz, 2H), 6,91-6,78 (m, 4H), 6,74 (d,J=2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 6H), 3,32 (s, 1H). m/z (ESI) 615,1 (M+H)<+>.
[0342] Intermedio F: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-vinilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0344]
[0347] Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,300 g, 0,607 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,056 g, 0,061 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0,058 g, 0,121 mmol) y carbonato de potasio (0,419 g, 3,03 mmol). Se añadieron DMSO (3,0 mL) y éster dibutílico del ácido vinilborónico (0,40 mL, 1,8 mmol). La reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante dos horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de HCl 1 N. La capa cuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material se purificó mediante cromatografía en columna (columna RediSep Gold de 40 g, gradiente de elución 0-50 % [EtOAc/EtOH]:heptano 3:1) para obtener (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-vinilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0348] (0,206 g, 0,467 mmol, rendimiento del 77 %) como un sólido amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo): 442,0 (M+H)<+>.
[0349] Intermedio G:1-bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno
[0351]
[0354] A una solución de 2-bromo-1-cloro-4-metoxibenceno (500 g, 2.258 mmol) en diclorometano (7.500 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de plata(I) (638 g, 2.483 mmol) a temperatura ambiente bajo entorno de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y se añadió yodo (630 g, 2.483 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se diluyó con DCM (4.500 mL) y se filtró a través de CELITE. El lecho de CELITE se lavó con DCM (2 x 1,0 L). El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 20 % (5,0 L) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5,0 L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-5 % y éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno (610 g, 1.756 mmol, rendimiento del 78 %) como un sólido blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,83 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
[0355] Intermedio H: N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina
[0357]
[0360] En un vial de microondas de 50 mL se disolvieron sucesivamente en EtOH (20 mL), 2-cloropirimidina (1,5 g, 13,10 mmol), (4-metoxifenil)metanamina (2,15 g, 15,72 mmol) y trietilamina (2,65 g, 26,2 mmol). El tubo de reacción se selló y se irradió en la cavidad de un reactor de microondas a una temperatura de techo de 120 °C a una potencia máxima de 80 W durante 1 h. Después de que la mezcla de reacción se enfriara con un flujo de aire durante 15 min, se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con CH<2>Cl<2>(2x150 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). El extracto orgánico se lavó con NaCl ac. sat. (1 x 50 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. La solución se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto inicial como un aceite amarillo. El producto inicial se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente de EtOAc del 20 % al 30 % en hexano, para proporcionar N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (1,5 g, 6,97 mmol, rendimiento del 53 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI) 216,2 (M+H)<+>.
[0362] Intermedio I: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0364]
[0365]
[0367] Etapa 1: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato
[0368] A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (175 g, 555,0 mmol) y 1-bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno (231,3 g, 666,2 mmol) en tolueno (1,5 L), se añadió carbonato de cesio (357,5 g, 1.100 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12,5 g, 13,0 mmol) y XantPhos (15,8 g, 27,2 mmol) a la mezcla de reacción y esta se calentó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (1,0 L) y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó agitando con acetato de etilo al 5 % en hexano (1,5 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (290 g, rendimiento del 85 %) como un sólido amarillo. m/z (ESI) 532,2 (M+H)<+>.
[0369] Etapa 2: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona
[0370] A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (300,0 g, 5.630,0 mmol) en metanol (3,0 L) se añadió tri(n-butil)fosfina (solución al 50 % en acetato de etilo, 56,2 mL, 1.126 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó agitando con acetato de etilo al 5 % en hexano (1,0 mL) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (210,0 g, 76,6 %) como un sólido blanquecino, m/z (ESI) 486,0 (M+H)<+>. Etapa 3: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0371] A una solución de 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (400,0 g, 824,9 mmol) en acetonitrilo (2,5 L) y THF (2,5 L), se añadieron ácido acético (1,0 L) y agua (700 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (292 g, 1.484,8 mmol) en porciones durante 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La suspensión resultante se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 45 min. A continuación, se añadió una solución de pentafluorofenol (197,4 g, 1.072,3 mmol) en acetonitrilo (500 mL) durante 5 min, seguida de trietilamina (477 mL, 3.299 mmol) durante 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla se continuó agitando a 0 °C durante 50 min. Se añadió agua (4,0 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2,0 L). La capa orgánica se lavó con salmuera (2,0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el crudo, que se purificó agitando con alcohol isopropílico y hexano (1:1, 2,0 L) y se filtró para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2 metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (360 g, 72 %) como un sólido blanco. m/z (ESI) 610,6 (M+H)<+>.
[0373] Etapa 4: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0375] Se purificó 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (156 g, 255 mmol) mediante cromatografía SFC quiral ((S,S) Whelk-O, isopropanol al 45 %) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (72,66 g, rendimiento del 93 %) y (M)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (76,13 g, rendimiento del 98 %) como sólidos blancos, m/z (ESI) 610,6 (M+H)<+>.
[0377] Etapa 5: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0379] Se añadieron N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (9,72 g, 45,1 mmol) y (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (25,06 g, 41,0 mmol) a un matraz de 500 mL. El matraz se purgó con una corriente de N₂, luegose añadió tetrahidrofurano (136 mL) y la reacción se enfrió hasta 2 °C bajo N₂. Se añadió terc-pentóxido de sodio (solución al 30 % en THF, 197 mL, 492 mmol) durante 30 min mediante un embudo de adición, manteniendo la temperatura interna en torno a 5 °C, y la solución amarilla pálida se tornó naranja tras la adición. La reacción se agitó durante 30 min en un baño de hielo. A continuación, la reacción se inactivó con una solución NH<4>Cl ac. sat. y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa de aguase extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron. Se añadió IPA y se formó un precipitado blanco. El disolvente se evaporó hasta aproximadamente
[0380] 100 mL, luego se añadió IPA adicional y la reacción se agitó durante 18 h. La suspensión de sólidos se filtró y el sólido se lavó con IPA. El sólido se recogió en 150 mL de MTBE y se calentó a 40 °C durante 2 horas. La suspensión de sólidos se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para obtener un sólido blanco. El material impuro se disolvió en 500 mL de MeOH al 10 %/DCM y se agitó con 500 mL de NaHCO<3>ac. sat. durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo dos veces con MeOH al 10 %/DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los filtrados de las titulaciones con IPA y MTBE se combinaron y se cargaron en un cartucho de sílice de 25 g y se purificaron mediante cromatografía en columna (columna RediSep Rf Gold de 120 g, gradiente de elución del 10 % al 50 % 3:1 de EtOAc:EtOH en heptano con aditivo de diclorometano al 10 %). El producto puro de la columna y el producto de la extracción con NaHCO₃ se combinaron para obtener (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (16,94 g, 26,4 mmol, rendimiento del 64 %) como una espuma amarilla pálida.<1>H RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,58 (d,J=4,9 Hz, 2 H), 8,39 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 8,13 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J=9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,29 (d,J=8,8 Hz, 2 H), 7,13 (t,J=4,9 Hz, 1 H), 6,87 (d,J=8,8 Hz, 2 H), 6,78 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 642,8 (M+H)<+>.
[0382] Intermedio J: N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina
[0384]
[0387] A un matraz de fondo redondo de 25 mL se le añadió 4-metoxibenzaldehído (1,00 g, 7,34 mmol) y piridazin-3-amina (0,838 g, 8,81 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). A continuación, se añadió isopropóxido de titanio(IV) (6,46 mL, 22,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (0,556 g, 14,69 mmol) en porciones. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se filtró. A continuación, el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). El extracto orgánico se lavó con NaCl ac. sat. (30 mL) y se secó sobre Na₂SO₄.La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto inicial como un aceite naranja. El producto inicial se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con MeOH del 0 % al 15 % en CH₂Cl₂ para proporcionar N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (0,680 g, 3,16 mmol, rendimiento del 43,0 %) como un sólido amarillo. m/z (ESI, ion positivo): 216,2 (M+H)<+>.
[0388] Intermedio K: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0390]
[0393] Un matraz de recuperación de 100 mL que contenía (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (5,00 g, 8,41 mmol) y N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (1,902 g, 8,83 mmol) se purgó con nitrógeno y posteriormente se cargó con THF (34 mL). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (8,4 mL, 11,78 mmol, 1,4 M en THF). La solución amarilla pálida se agitó a 0 °C durante 15 min y, a continuación, se eliminaron los volátiles al vacío. Se añadió agua para provocar la formación de un precipitado blanco. Este precipitado se aisló, se disolvió en diclorometano y se trató con heptano para provocar la formación de (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (4,20 g, 6,71 mmol, rendimiento del 80 %) como un precipitado blanco. m/z (ESI, ion positivo) 625,0 (M+H)<+>.
[0395] Intermedio L: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0397]
[0400] Etapa 1: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo
[0402] Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (4,729 g, 15,09 mmol), se añadieron 1-bromo-4-yodo-5-metoxi-2-metilbenceno (5,18 g, 15,84 mmol), XantPhos (0,437 g, 0,754 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,345 g, 0,377 mmol), carbonato de cesio (9,83 g, 30,2 mmol) y tolueno (30 mL). Se conectó un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 h, se añadieron porciones adicionales de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (172 mg) y XantPhos (213 mg). Tras 2 h, se añadieron porciones adicionales de carbonato de cesio (aprox. 2 g) y 1-bromo-4-yodo-5-metoxi-2 metilbenceno (600 mg). Tras 30 min adicionales de reflujo, la mezcla se enfrió y se filtró a través de CELITE. La almohadilla del filtro se lavó con EtOAc (3x). El filtrado se concentró. El residuo se concentró a partir de MeOH y se recogió en MeOH. La suspensión resultante se calentó a ebullición, se sonicó y se enfrió hasta RT. La mezcla se filtró y el sólido recogido se lavó con MeOH (3x) y se secó bajo una corriente de N<2>durante 48 h para proporcionar (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo (5,21 g, 10,17 mmol, rendimiento del 67,4 %) como un sólido amarillo brillante.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,75 (d,J= 15,9 Hz, 1 H), 7,66 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,37-7,20 (m, 6 H), 7,14 (s, 1 H), 6,85 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 (d,J= 15,9 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,15 (q,J= 7,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,14 (s, 2 H), 1,23 (t,J= 7,1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 512,2 (M+H)<+>.
[0403] Etapa 2: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona
[0404] Un matraz de fondo redondo se cargó con (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo (5,12 g, 9,99 mmol) y MeOH (50,0 mL) para dar una suspensión amarilla. Se añadió metóxido de sodio (al 25 % en peso en MeOH, 0,432 mL, 1,998 mmol). Se conectó un condensador de reflujo y el matraz se sumergió en un baño de calentamiento a 70 °C. Después de 1 h, se añadieron porciones adicionales de MeOH (25 mL) y solución de metóxido de sodio (aprox. 0,85 mL) en secuencia. Después de 7 h, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna Redi-Sep de 80 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, cargada como una solución en MeOH-DCM, eluyendo entonces con EtOAc al 25-75 %/heptano que contenía DCM al 10 %. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona (4,233 g, 9,08 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido marrón. m/z (ESI) 466,1 (M+H)<+>.
[0405] Etapa 3: 1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0406] Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona (4,23 g, 9,07 mmol), DCM (71,1 mL), ácido acético (2,67 mL) y agua (1,778 mL) para proporcionar una solución transparente de color marrón claro. El matraz se enfrió en un baño de agua helada durante 10 min y, a continuación, se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (3,66 g, 18,59 mmol) en una porción. Después de 40 min, se añadió una porción adicional de oxidante (850 mg). La mezcla se agitó durante otros 20 min, luego se añadieron 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (2,504 g, 13,60 mmol) y trietilamina (5,06 mL, 36,3 mmol) en secuencia. Después de 20 min, la mezcla se diluyó con agua. Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna Redi-Sep Gold de 80 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc al 10-60 %/heptano con DCM al 10 %) para rendir 1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (3,37 g, 5,71 mmol, rendimiento del 63 %). m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>.
[0407] Etapa 4: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo Se purificó 1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (22,896 g, 38,79 mmol) usando una columna (S,S) Whelk-O, 5x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con diclorometano al 50 %; caudal: 350 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (10,425 g). El segundo pico de elución se asignó a (M)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (10,76 g). Datos para el pico 1: m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>.
[0408] Intermedio M: N-(2,4-dimetoxibencil)isoxazol-3-amina
[0410]
[0412] A una solución de isoxazol-3-amina (100 g, 1.190 mmol) en una mezcla de metanol (6.500 mL), ácido acético (67,0 mL) y agua (100 mL) se le añadió 2,4-dimetoxibenzaldehído (223 g, 1.340 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se le añadió dióxido de dicloruro de molibdeno (11,82 g, 59,5 mmol) seguido de fenilsilano (218 ml, 1.784 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (5.000 mL), se lavó con NaHCO<3>ac. sat. (2 x 2.000 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para rendir un sólido naranja<.>El sólido se purificó por cromatografía (sílice de malla 60-120, elución en gradiente EtOAc al 0-30 %:hexano) para rendir N-(2,4-dimetoxibencil)isoxazol-3-amina (170 g, 726 mmol, rendimiento del 61 %).
[0414] Intermedio N: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0416]
[0419] Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó secuencialmente con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo (2,00 g, 3,37 mmol), tetrahidrofurano (16,8 mL) y N-(2,4-dimetoxibencil)isoxazol-3-amina (0,828 g, 3,53 mmol), y la solución resultante se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (3,70 mL, 3,70 mmol, 1,0 M en THF) a la mezcla de reacción agitada. Tras 15 min, se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa de HCl (1,0 M, 100 mL) y EtOAc (100 mL), que posteriormente se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía ultrarrápida en columna (columna Biotage de 100 g, gradiente de elución, EtOAc al 0-100 %:heptano con CH₂Cl₂ al 10 % como coeluyente) para rendir (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonamida (1,50 g, 2,33 mmol, rendimiento del 69 %) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 644,0 (M+H)<+>.
[0421] Intermedio O: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico
[0423]
[0426] Etapa 1: 4-bromo-2-yodoanilina
[0428] A una solución de 4-bromoanilina (500 g, 2,90 mol, 2,0 equiv., Saibain Chem) en ciclohexano (2,5 L) se le añadió yodo (368 g, 1,45 mol, 1,0 equiv., Qualigens) y la mezcla se calentó a 50 °C. Tras 30 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 % (250 mL, Spectrochem). La reacción se calentó durante 4 h a 50 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5,0 L) y se lavó con una solución acuosa de sulfito de sodio (2,5 kg en 4,0 L). La capa orgánica se lavó con agua (3,0 L) y salmuera (3,0 L), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-20 % y hexanos) para obtener 4-bromo-2-yodoanilina (650 g, 75,0 %), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100 %. R<f>del producto: 0,6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 297,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,72 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H). Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo
[0429] A una solución de 4-bromo-2-yodoanilina (750 g, 2,51 mol, 1,0 equiv) en DMF (5,0 L) se le añadió acrilato de etilo (277 g, 2,76 mol, 1,1 equiv, Avra) y bicarbonato de sodio (680 g, 6,29 mol, 2,5 equiv). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de acetato de paladio (28,8 g, 128,27 mmol, 0,05 equiv, Hindustan Platinum). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se filtró a través de CELITE® y el lecho de CELITE® se lavó con acetato de etilo (2 x 500 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-20 % en hexanos) para obtener (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 77,0 %), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 20 % en hexanos. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z: 270,2 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,75 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd,J= 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,20 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0431]
[0433] Etapa 3: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo
[0434] A una solución de (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 2,29 mol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (4,0 L) se le añadió DIPEA (1,26 L, 8,88 mol, 3,9 equiv., GLR) y se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron XantPhos (92,9 g, 106 mmol, 0,05 equiv., GLR) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (84 g, 91,0 mmol, 0,04 equiv., Hindustan Platinum) a la mezcla de reacción. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta RT y se añadió bencil mercaptano (455,5 g, 3,67 mol, 1,6 equiv., Alfa Aesar) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4 h adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (4,0 L). La mezcla se filtró a través de CELITE® y el lecho de CELITE® se lavó con acetato de etilo (2 x 1,0 L). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-40 % y éter de petróleo) para obtener (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (520 g, 72,0 %), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 314,1 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,79 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 5H) 7,10 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,32 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,20 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0436]
[0438] Etapa 4: 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno
[0439] A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (500,0 g, 2,44 mol, 1,0 equiv) en DCM (5,0 L) se añadió sulfonato de trifluorometano de plata (686,0 g, 2,68 mol, 1,1 equiv, Angene) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió yodo (678,0 g, 2,68 mol, 1,1 equiv) a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (3,0 L) y se filtró a través de CELITE®. El lecho de CELITE se lavó con DCM (2 x 1,0 L) y el filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 20 % (3,0 L) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3,0 L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución acetato de etilo al 0-5 % y éter de petróleo) para obtener 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (720 g, 87 %), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100 %. R<f>del producto: 0,6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 331,0 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>) δ 7,55 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0442]
[0445] Etapa 5: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
[0447] A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (300 g, 958,1 mmol, 1,0 equiv) y 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (348,0 g, 1.051,6 mmol, 1,1 equiv) en tolueno (2,5 L) se añadió Cs<2>CO<3>(468 g, 1.436,3 mmol, 1,5 equiv, Spectrochem) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadieron Pd<2>(dba)<3>(35 g, 38,2 mmol, 0,04 equiv, Hindustan Platinum) y XantPhos (44,6 g, 76,4 mmol, 0,08 equiv, GLR) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (2,0 L) y se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante agitación con acetato de etilo al 5 % en hexanos (3,0 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (350 g, 71 %) como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. R<f>del producto: 0,5. MS (ESI, ion positivo) m/z; 516,2 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,73-7,61 (m, 3H), 7,34-7,15 (m, 6H), 7,02 (d,J= 11,4 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 21,2 Hz, 1H), 6,33 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,22 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Nota: no se observó el protón NH.
[0449]
[0452] Etapa 6: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona
[0454] A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (250,0 g, 484,0 mmol, 1,0 equiv) en metanol (2,5 L) se añadió tri(n-butil)fosfina (solución al 50 % en acetato de etilo, 48,9 mL, 96,8 mmol, 0,2 equiv, Spectrochem) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt, se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante agitación con acetato de etilo al 5 % en hexanos (1,0 mL) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (201,0 g, 88 %). como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en hexanos. R<f>del producto: 0,3. MS (ESI, ion positivo) m/z: 470,0 (M+1). ¹H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,92 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 6H), 6,68 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
[0456] Etapas 7 y 8: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0457] A una solución de 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (250,0 g, 531,5 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (2,5 L) se le añadieron ácido acético (200 mL) y agua (130 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (188,5 g, 956,7 mmol, 1,8 equiv., Aldrich) por porciones durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La suspensión resultante se agitó a 0-5 °C bajo nitrógeno durante 45 min. A continuación, se añadió una solución de pentafluorofenol (127,2 g, 690,95 mmol, 1,3 equiv., Apollo) en acetonitrilo (200 mL) durante 5 min, seguida de NEt₃ (307,7 mL, 2,12 mol, 4,0 equiv.) durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla se continuó agitando a 0-5 °C durante 30 min. Se añadió agua (4,0 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 L). La capa orgánica se lavó con salmuera (1,0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el crudo, que se purificó mediante agitación con alcohol isopropílico: hexanos (1:1, 1,0 L) y se filtró para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (190 g, 60 %) como un sólido blanco. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. R<f>del producto: 0,4. MS (ESI, ion positivo) m/z: 594,2 (M+1).<1>H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 6,95-6,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
[0459] Intermedio P: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0461] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0462] Se separó 1-(4-bromo-5-fluoro-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (véanse las Etapas 7 y 8 del Intermedio O anterior, 76,90 g) mediante una columna Chiralcel OJ (MeOH al 40 %/CO₂ al 60 %) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonato de perfluorofenilo como sólidos floculantes de color amarillo pálido. Datos para el pico 1: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>.
[0464] Etapa 2: (P)-1-(4-bromo-5 -fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0466]
[0469] Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (véase la Etapa 1 del Intermedio B1 anterior, 11,34 g, 19,08 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (4,09 g, 20,04 mmol), después se purgó con nitrógeno. Se introdujo tetrahidrofurano (191 mL) y la solución marrón resultante se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota, mediante una jeringa, una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,0 M, 21,0 mL, 21,0 mmol) a la mezcla de reacción agitada durante 10 min. Tras 15 min, se introdujo HCl 1,0 N (100 mL) y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta RT. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna ultrarrápida (columna Biotage de 100 g, eluyente: gradiente, EtOAc del 0 al 100 % en heptano con CH<2>Cl<2>al 10 % como aditivo) para rendir (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (9,54 g, 15,53 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido amorfo blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,76 (t,J=5,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J=6,1 Hz, 1H), 7,63 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,26 (d,J=7,9 Hz, 2H), 6,91 -6,78 (m, 4H), 6,74 (d,J=2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 6H), 3,32 (s, 1H). m/z (ESI) 615,1 (M+H)<+>.
[0471] Ejemplos
[0473] Ejemplo 1: (P)-1-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0475]
[0478] Se cargó un vial de 5 ml con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 mg, 0,303 mmol), aducto de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano (49,6 mg, 0,061 mmol) y ácido (2,2-dimetilciclopropil)borónico (69,2 mg, 0,607 mmol). A continuación, se cargó secuencialmente el recipiente de reacción con 1,4-dioxano (3 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1 ml, 1,9 M) mediante una jeringa. Se selló el vial con un tapón revestido de PTFE y la mezcla roja resultante se purgó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C. Tras 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente HCl 1 M, seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo marrón se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna XBridge Prep Shield RP18 de 19 x 100 mm. La fase móvil se operó con un gradiente de elución: agua al 35-85 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %; caudal: 40 ml/min. Esto rindió (P)-1-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,029 g, 0,060 mmol, rendimiento del 20 %) como un sólido marrón.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,74 (d,J=1,9 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,15-8,27 (m, 1 H), 7,81-7,88 (m, 1 H), 7,29 (dd,J=8,6, 1,1 Hz, 1 H), 6,94-7,04 (m, 1 H), 6,76-6,80 (m, 1 H), 6,67-6,73 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 1,90-1,98 (m, 1 H), 1,28 (s, 3 H), 1,05-1,18 (m, 1 H), 0,87-0,95 (m, 4 H). m/z (ESI, ion negativo) 482,0 (M-H)<+>.
[0480] Ejemplo 2: (P)-1-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0482]
[0485] Se cargó un vial de 5 ml con (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 mg, 0,303 mmol), aducto de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ii)-diclorometano (51,4 mg, 0,063 mmol) y ácido (2,2-dimetilciclopropil)borónico (71,8 mg, 0,630 mmol). A continuación, se cargó secuencialmente el recipiente de reacción con 1,4-dioxano (3 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1 ml, 1,9 M) mediante una jeringa. Se selló el vial con una tapa revestida de PTFE y la mezcla roja resultante se purgó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C. Tras 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente HCl 1 M, seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo marrón se purificó por HPLC de fase inversa utilizando una columna XBridge Prep Shield RP18 de 19 x 100 mm. La fase móvil se operó con un gradiente de elución; agua al 35-85 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %; caudal: 40 ml/min. Esto rindió (P)-1-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,024 g, 0,052 mmol, rendimiento del 16 %) como un sólido marrón.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 8,34 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 8,18 (d,J= 9,7 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J= 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 7,14 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,04 (dd,J= 14,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,90 (ddd,J= 10,9, 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (d,J= 9,7 Hz, 1 H), 6,67 (d,J= 8,9 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,9 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 1,99 (dd,J=8,2, 6,1 Hz, 1 H), 1,25 (s, 3 H), 0,96-1,03 (m, 1 H), 0,91 (s, 3 H), 0,85 (dd,J=8,5, 4,8 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion negativo) 464,0 (M-H)<+>.
[0487] Ejemplos 3, 4 y 5:trans-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0489]
[0492] Se cargó un vial con 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (Intermedio A) (0,200 g, 0,405 mmol),trans-6-metil-2-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (0,322 g, 1,214 mmol), aducto de cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenilpaladio(II)-metil-t-butil éter (0,066 g, 0,081 mmol) y carbonato de potasio (0,224 g, 1,618 mmol). Se añadieron 1,4-dioxano (1,5 mL) y agua (0,5 mL), el vial se purgó con argón y la reacción se calentó a 130 °C durante seis horas. A continuación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución de HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material se purificó mediante cromatografía en columna (columna RediSep Gold de 40 g, gradiente de elución 0-75 % [3:1 EtOAc/EtOH]:heptano) para rendirtrans-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-ihidroquinolina-6-sulfonamida (0,072 g, 0,138 mmol, rendimiento del 34 %) como un sólido blanquecino.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,52-11,84 (m, 1 H), 8,72 (d,J= 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,20 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dt,J= 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,00 (t,J= 6,0 Hz, 1 H), 6,73-6,85 (m, 2 H), 6,44 (d,J= 1,3 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,53-2,67 (m, 2 H), 1,43-1,62 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 523,8 (M+H)<+>.
[0494] Los diastereómeros y atropisómeros se separaron detrans-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0495] (63 mg) usando dos etapas sucesivas de cromatografía SFC quiral. Para la primera separación, se utilizó una columna (S,S) Whelk-O, 2x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 30 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución de esta separación se separó entonces adicionalmente usando una columna Chiralcel OJ, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con etanol al 20 %; caudal: 65 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (16 mg), y el segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (12 mg). Ambos materiales se aislaron como sólidos blancos. Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,48-11,87 (m, 1 H), 8,71 (d,J= 1,3 Hz, 1 H), 8,34 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd,J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,36 (d,J=10,1 Hz, 1 H), 6,99 (d,J=6,7 Hz, 1 H), 6,69-6,85 (m, 2 H), 6,43 (d,J=1,6 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,52-2,59 (m, 2 H), 1,53-1,63 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49-11,76 (m, 1 H), 8,72 (d,J= 1,3 Hz, 1 H), 8,35 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J= 9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,00 (d,J= 6,7 Hz, 1 H), 6,78 (dd,J= 9,1, 7,0 Hz, 2 H), 6,44 (d,J= 1,3 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,53-2,63 (m, 2 H), 1,48-1,63 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>.
[0496] Ejemplos 6 y 7: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0498]
[0501] Se cargó un vial de 40 mL con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (22 mg, 0,024 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (23 mg, 0,049 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (300 mg, 0,488 mmol), fosfato de potasio (518 mg, 2,441 mmol), éster de pinacol del ácidotrans-2-metil-ciclopropilborónico (116 mg, 0,635 mmol), 1,4-dioxano (1,0 mL) y agua (0,3 mL). El vial se purgó con nitrógeno durante 30 segundos y luego se calentó hasta 65 °C. Tras 6 h de agitación, la reacción se filtró a través de un separador de fases, lavando con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se volvió a recoger en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluorometanosulfónico (0,13 ml, 1,5 mmol). Tras 2 h de agitación, se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo se purificó usando una columna Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (20 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (16 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 8,07 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,87 (br d,J=8,6 Hz, 1 H), 7,01 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,81 (br dd,J=14,5, 9,1 Hz, 2 H), 6,74 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 6,47 (br s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,81-1,93 (m, 1 H), 1,21-1,29 (m, 4 H), 1,08-1,18 (m, 1 H), 0,82-0,91 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 470,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,07 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,87 (br d,J=8,6 Hz, 1 H), 7,01 (d,J=9,9 Hz, 1 H), 6,83 (br d,J=8,6 Hz, 1 H), 6,80 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,73 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 6,47 (br s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,83-1,91 (m, 1 H), 1,22-1,29 (m, 4 H), 1,07-1,13 (m, 1 H), 0,84-0,91 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 470,0 (M+H)<+>.
[0503] Ejemplos 8 y 9: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0505]
[0508] Los compuestos del título se prepararon según el método de los Ejemplos 6 y 7, excepto que se usó éster de pinacol del ácidotrans-2-fenilciclopropilborónico (155 mg, 0,635 mmol) en lugar de éster de pinacol del ácidotrans-2-metilciclopropilborónico. La purificación se logró usando una columna Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 45 %; caudal: 70 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (6 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (4 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,27 (s, 1 H), 8,11 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 7,78 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,74 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,31-7,38 (m, 3 H), 7,20-7,25 (m, 3 H), 6,93 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 6,86 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,79 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=6,2 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,42 (td,J=7,4, 4,9 Hz, 1 H), 2,35 (td,J=7,5, 4,8 Hz, 1 H), 1,56-1,63 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 532,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,27 (br s, 1 H), 8,11 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 7,78 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd,J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,31-7,38 (m, 2 H), 7,23-7,26 (m, 3 H), 6,92 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 6,86 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,79 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 6,62 (br s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,40-2,48 (m, 1 H), 2,32-2,39 (m, 1 H), 1,55-1,60 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 532,0 (M+H)<+>.
[0510] Ejemplos 10 y 11: (P)-(R)-1-(4-(2,2-difluorociclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-(S)-1-(4-(2,2-difluorociclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0512]
[0515] A un vial que contenía (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-vinilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (500 mg, 0,890 mmol), (trifluorometil)trimetilsilano (0,33 mL, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 mL), se añadió en porciones yoduro de sodio (66,7 mg, 0,445 mmol). Después de 10 min, la reacción se calentó hasta 60 °C. Después de 3 h, la reacción se enfrió hasta rt y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó a 40 °C durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó usando una columna Chiralcel OJ-H, 2x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-(R)-1-(4-(2,2-difluorociclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. El segundo pico de elución se asignó a (P)-(S)-1-(4-(2,2-difluorociclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,16-8,34 (m, 2 H), 8,07 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,81-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 7,09 (d,J= 6,2 Hz, 1 H), 6,69-6,89 (m, 2 H), 6,24 (br s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,98-3,03 (m, 1 H), 1,90-2,13 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 491,8 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,09 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,89 (br d,J= 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 7,09 (d,J= 6,5 Hz, 1 H), 6,76-6,84 (m, 2 H), 6,47 (br s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,98-3,09 (m, 1 H), 1,91-2,10 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 491,8 (M+H)<+>.
[0517] Ejemplos 12 y 13: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0520]
[0523] Etapa 1:trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0524] Se cargó un vial de 40 ml con precatalizador RuPhos Pd de 4ª generación (372 mg, 0,438 mmol), fosfato de potasio (864 mg, 4,38 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (937 mg, 1,46 mmol) ytrans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (696 mg, 2,63 mmol). El vial se tapó y se rellenó con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (4,5 ml) y agua (1,5 ml), y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min. El vial se calentó entonces hasta 100 °C durante 4 h y después a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. Las capas se separaron y el extracto acuoso se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución 20-80 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendirtrans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (401 mg, 0,598 mmol, rendimiento del 41 %). m/z (ESI, ion positivo) 671,0 (M+H)<+>.
[0526] Etapa 2: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0528] Se recogiótrans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (401 mg, 0,598 mmol) en diclorometano (5 mL), se enfrió hasta 0 °C y se añadió ácido trifluorometanosulfónico (250 µL, 2,82 mmol). Tras agitar a 0 °C durante 30 min, la reacción se inactivó añadiendo gota a gota la mezcla de reacción a NaHCO<3>sat. agitado vigorosamente. Tras cesar el desprendimiento de gas, la mezcla se extrajo cuatro veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó usando una columna (S,S) Whelk-O, 2x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 40 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico se purificó adicionalmente usando una columna Chiralcel OJ-H, 3x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con etanol al 20 %; caudal: 120 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (43 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (37 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,59-12,12 (m, 1 H), 8,49 (d,J= 4,7 Hz, 2 H), 8,45 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,03 (br s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,76 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,73 (d,J= 9,1 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,58-2,67 (m, 1 H), 2,52-2,55 (m, 1 H), 1,59-1,71 (m, 1 H), 1,49 (dt,J= 9,5, 5,8 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 551,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,71-12,06 (m, 1 H), 8,41-8,54 (m, 3 H), 8,23 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,93-7,09 (m, 2 H), 6,65-6,83 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,55-2,68 (m, 2 H), 1,45-1,60 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 551,0 (M+H)<+>.
[0530] Ejemplos 14 y 15: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0531]
[0534] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0536] Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (5,00 g, 8,19 mmol) y N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (1,939 g, 9,01 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno y luego se cargó con tetrahidrofurano (54,6 mL). Después de que todos los sólidos se disolvieron, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadióterc-pentóxido de sodio (6,7 mL, 9,4 mmol, 1,4 M en THF) gota a gota durante 5-10 minutos. Después de 1,5 h, la reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio ac. sat. La mezcla heterogénea se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El aceite crudo oscuro resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente 20-100 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendir (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (2,84 g, 4,42 mmol, rendimiento del 54 %). m/z (ESI, ion positivo) 641,0 (M+H)<+>.
[0538] Etapa 2:trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0540] Se cargó un vial de 40 ml con precatalizador RuPhos Pd de 4ª generación (0,331 g, 0,389 mmol), fosfato de potasio (0,992 g, 4,67 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,00 g, 1,56 mmol) ytrans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (0,743 g, 2,80 mmol). El vial se tapó y se rellenó con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (5,8 ml) y agua (1,9 ml), y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min. A continuación, el vial se calentó hasta 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta rt y, a continuación, se añadieron porciones adicionales detrans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (0,200 g, 0,744 mmol) y precatalizador RuPhos Pd de 4ª generación (0,100 g, 0,118 mmol). Tras agitar durante 5 h adicionales a 100 °C, la reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente 55-85 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendirtrans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (450 mg, 0,671 mmol, rendimiento del 43 %). m/z (ESI, ion positivo) 671,0 (M+H)<+>.
[0541] Etapa 3: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0543] Se recogiótrans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (450 mg, 0,671 mmol) en diclorometano (0,5 mL), se enfrió hasta 0 °C y se añadió ácido trifluoroacético (1,8 mL). Después de agitar durante 1 h y luego a 40 °C durante 1 h, la reacción se enfrió hasta rt, se diluyó con diclorometano y se inactivó mediante la adición gota a gota de la mezcla de reacción en NaHCO<3>sat. agitado vigorosamente. Una vez cesado el desprendimiento de gas, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó utilizando una columna (S,S) Whelk-O, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 50 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico se purificó adicionalmente utilizando una columna Chiralcel OJ-H, 3x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (51 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,17-14,77 (m, 1 H), 8,33 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,28-8,32 (m, 1 H), 8,18 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,86-7,95 (m, 1 H), 7,83 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd,J=9,5, 4,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,75 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,69 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,58-2,65 (m, 1 H), 2,51-2,54 (m, 1 H), 1,64 (dt,J=8,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,49 (dt,J=9,3, 5,7 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 551,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,96-14,63 (m, 1 H), 8,29-8,35 (m, 2 H), 8,17 (d,J=9,8 Hz, 1 H), 7,82 (br dd,J=8,9, 1,3 Hz, 2 H), 7,60-7,68 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,74 (d,J=9,4 Hz, 1 H), 6,70 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,55-2,69 (m, 2 H), 1,44-1,59 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 551,0 (M+H)<+>.
[0545] Ejemplos 16 y 17: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0548]
[0549] Se cargó un vial de 40 mL con Pd-171 (80 mg, 0,12 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (500 mg, 0,799 mmol), fosfato de potasio (509 mg, 2,40 mmol) ytrans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (318 mg, 1,20 mmol), 1,4-dioxano (3,0 mL) y agua (1,0 mL). El vial se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 95 °C. Tras agitar durante 6 h, la mezcla se filtró a través de un separador de fases, lavando con diclorometano. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (1 mL) y se trató con ácido trifluorometanosulfónico (0,2 mL, 2,4 mmol). Tras calentar a 50 °C durante 1 h, se eliminaron los volátiles y el producto se purificó utilizando una columna (S,S) Whelk-O, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 40 %; caudal: 80 mL/min. El primer pico se purificó adicionalmente utilizando una columna Chiralcel OJ-H, 3x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 80 mL/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (31 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (37 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,34 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,18-8,29 (m, 1 H), 8,11 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,87-7,97 (m, 2 H), 7,59 (dd,J= 9,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,12 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,96 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 6,82 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 6,80 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,59 (dt,J=8,8, 6,0 Hz, 1 H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 1,45-1,53 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 535,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,33 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 8,20-8,29 (m, 1 H), 8,10 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,83-7,96 (m, 2 H), 7,58 (dd,J=9,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,11 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,94 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 6,82 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,79 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,53 ¬2,64 (m, 1 H), 2,21-2,34 (m, 1 H), 1,42-1,53 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 535,0 (M+H)<+>.
[0551] Ejemplos 18 y 19: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0554]
[0557] Etapa 1: 6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0559] Se cargó un vial de 40 mL con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (1,50 g, 3,08 mmol),trans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (1,23 g, 4,62 mmol), fosfato de potasio (1,96 g, 9,24 mmol) y precatalizador RuPhos Pd de 4ª generación (0,786 g, 0,924 mmol). Se tapó el vial y se rellenó con nitrógeno antes de añadir 1,4-dioxano (15,4 mL) y agua (5,1 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se purgó con nitrógeno. Tras calentar hasta 80 °C durante 16 h, se añadió precatalizador RuPhos Pd de 4ª generación adicional (150 mg, 0,176 mmol) y la reacción se calentó hasta 100 °C durante 8 h. Tras enfriar hasta rt, la reacción se vertió sobre una mezcla de EtOAc y agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de elución: EtOAc al 10-75 %:heptano) para rendir 6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,00 g, 1,94 mmol, rendimiento del 63 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,78 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 7,48 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 7,38 (ddd,J=8,8, 5,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,31-7,35 (m, 2 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 6,99 (d,J=6,2 Hz, 1 H), 6,66 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,48 (dd,J=8,7, 6,9 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,53-2,66 (m, 2 H), 1,53-1,66 (m, 1 H), 1,45-1,52 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 516,0 (M+H)<+>.
[0560] Etapa 2:trans-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0562] Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml contrans-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,00 g, 1,94 mmol), seguido de acetonitrilo (6,1 ml), agua (0,15 ml) y ácido acético (0,23 ml). Esta solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (0,382 g, 1,94 mmol). Tras 90 min a 0 °C, se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (0,191 g, 0,969 mmol) adicional. Tras 15 min, se añadió pentafluorofenol (0,428 g, 2,34 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol). Tras 30 min a 0 °C, la reacción se calentó hasta rt y se diluyó con EtOAc (25 mL) y agua:salmuera 1:1 (50 mL). La mezcla se agitó brevemente antes de extraer tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de elución 0-35 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendirtrans-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (760 mg, 1,19 mmol, rendimiento del 61 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,54-8,69 (m, 1 H), 8,24 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,96 (ddd,J= 9,0, 4,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,63 (d,J= 1,6 Hz, 1 H), 7,04 (d,J= 3,4 Hz, 1 H), 6,80-6,91 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,53-2,67 (m, 2 H), 1,54-1,69 (m, 1 H), 1,47-1,54 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 639,9 (M+H)<+>.
[0564] Etapa 3: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0566] Se cargó un vial de 40 ml contrans-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (781 mg, 1,22 mmol) e isoxazol-3-amina (123 mg, 1,47 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (8,1 ml) mediante una jeringa y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,5 ml, 1,5 mmol, 1,0 M en THF) gota a gota mediante una jeringa. Tras agitar a 0 °C durante 1 h, se añadió más bis(trimetilsilil)amida de litio (1,2 ml, 1,2 mmol, 1,0 M en THF) y la reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. y se extrajo cuatro veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de elución 10-65 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendirtrans-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (611 mg, 1,13 mmol, rendimiento del 93 %). Este producto se purificó adicionalmente utilizando una columna (S,S) Whelk-O, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 50 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico se purificó adicionalmente utilizando dos columnas en línea Chiralcel OJ-H, 3x25 cm y Chiralcel OJ-H, 3x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 30 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (70 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (70 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1 H), 8,71 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,34 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 8,20 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,77 (dd,J=9,3, 6,2 Hz, 2 H), 6,43 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,58-2,66 (m, 1 H), 2,51-2,54 (m, 1 H), 1,64 (dt,J=8,9, 6,2 Hz, 1 H), 1,50 (dt,J=9,5, 5,8 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 540,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1 H), 8,71 (d,J=1,8Hz, 1 H), 8,35 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 8,20 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,71-6,88 (m, 2 H), 6,43 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 1,46-1,60 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 540,0 (M+H)<+>.
[0568] Ejemplos 20 y 21: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0571]
[0572] Se cargó un vial de 40 ml con Pd-171 (80 mg, 0,12 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (500 mg, 0,799 mmol), fosfato de potasio (509 mg, 2,40 mmol) ytrans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (318 mg, 1,20 mmol), 1,4-dioxano (3,0 ml) y agua (1,0 ml). El vial se purgó con nitrógeno y se calentó entonces hasta 95 °C. Tras agitar durante 6 h, la mezcla se filtró a través de un separador de fases, lavando con diclorometano. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (1 mL) y se trató con ácido trifluorometanosulfónico (0,2 mL, 2,4 mmol). Después de calentar a 50 °C durante 1 h, se eliminaron los volátiles y el producto se purificó utilizando una columna (S,S) Whelk-O, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 40 %; caudal: 80 mL/min. El primer pico se purificó aún más utilizando una columna Chiralcel OJ-H, 3x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 80 mL/min. El segundo y tercer pico de elución se aislaron y cada uno se recogió en PhMe (1 mL) y se calentó hasta 100 °C durante 1 h. A continuación, se eliminó el disolvente.
[0574] El segundo pico se purificó aún más utilizando una columna (S,S) Whelk-O1, 2,1x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 35 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (14,3 mg).<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,89-11,97 (m, 1 H), 8,65 (d,J=4,9 Hz, 2 H), 8,42 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd,J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,85 (d,J=9,9 Hz, 1 H), 7,01 (t,J=4,8 Hz, 1 H), 6,96 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 6,84 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,69-6,78 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), 2,03 (dq,J=8,8, 5,8 Hz, 1 H), 1,50 (dt,J=9,7, 5,6 Hz, 1 H), 1,32-1,41 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 534,9 (M+H)<+>.
[0576] El tercer pico de lo anterior se purificó aún más utilizando una columna (S,S) Whelk-O1, 2,1x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 40 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (13,7 mg).<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,75-12,14 (m, 1 H), 8,65 (d,J= 4,7 Hz, 2 H), 8,42 (d,J= 1,6 Hz, 1 H), 8,05 (dd,J= 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,85 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,01 (t,J= 4,8 Hz, 1 H), 6,95 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 6,85 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,70-6,78 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,45-2,63 (m, 1 H), 1,97-2,14 (m, 1 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 1,32-1,42 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 535,0 (M+H)<+>.
[0578] Ejemplo 22: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0581]
[0584] Etapa 1: (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con (P)-6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (2,00 g, 4,25 mmol), fosfato de potasio (2,71 g, 12,8 mmol) y bis-(di-terc-butil-1(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (0,602 g, 0,850 mmol). El vial se purgó con nitrógeno antes de añadir 1,4-dioxano (18 mL), agua (6,1 mL) y éster de hexilenglicol del ácido 1-(trifluorometil)vinilborónico (1,1 mL, 5,3 mmol). El recipiente se calentó hasta 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gradiente de elución EtOAc al 5-60 %:heptano) rindió (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,80 g, 3,71 mmol, rendimiento del 87 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7,96 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 7,80 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 7,49 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd,J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,32-7,35 (m, 2 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,68 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,50 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 6,43 (d,J=1,0 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 486,0 (M+H)<+>.
[0586] Etapa 2: (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0588] Se cargó un vial de 40 ml con (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (516 mg, 1,06 mmol), bis(catecolato)yodometilsilicato de trietilamonio (1,30 g, 2,67 mmol) y 2,4,5,6-tetraquis(carbazol-9-il)-1,3-dicianobenceno (85 mg, 0,11 mmol). El vial se purgó con nitrógeno antes de añadir DMSO (11 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, se irradió con LED azules en un fotorreactor Penn OC m1 a una intensidad del 5 %, con agitación a 1.000 rpm y una velocidad del ventilador de 4.500 rpm durante 6 h, y luego a una intensidad del 50 %, con agitación a 1.000 rpm y una velocidad del ventilador de 4.500 rpm durante 2,5 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con NaOH 2 N. El extracto orgánico se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc al 10-60 %:heptano) para rendir (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (193 mg, 0,386 mmol, rendimiento del 36 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 7,79 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd,J= 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,39 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,31-7,36 (m, 3 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 6,67 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,45 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 1,44-1,53 (m, 2 H), 1,28-1,36 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 500,0 (M+H)<+>.
[0590] Etapa 3: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0592] Se cargó un vial de 40 mL con (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (560 mg, 1,12 mmol), acetonitrilo (4,25 mL), agua (0,11 mL) y ácido acético (0,16 mL). La solución se enfrió hasta 0 °C antes de añadir 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (331 mg, 1,68 mmol) en dos porciones. Después de 1 h, se añadieron secuencialmente pentafluorofenol (248 mg, 1,35 mmol) y luego trietilamina (0,625 mL, 4,48 mmol). Después de 5 min, la reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N y se extrajo 5 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc al 25-50 %:heptano) para rendir (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (403 mg, 0,646 mmol, rendimiento del 58 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 8,26 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,99 (dd,J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,40 (d,J= 6,5 Hz, 1 H), 6,89 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,82 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,45-1,54 (m, 2 H), 1,27-1,36 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 624,0 (M+H)<+>.
[0594] Etapa 4: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0596] Se cargó un vial de 2 dracmas con isoxazol-3-amina (0,019 mL, 0,28 mmol), (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (150 mg, 0,241 mmol) y THF (1,6 mL). El vial se enfrió hasta 0 °C y se añadióterc-pentóxido de sodio (0,34 mL, 0,48 mmol, 1,4 M en THF). La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. (elución en gradiente EtOAc al 20-70 %:heptano) para rendir (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (54 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 43 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,22 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,45 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 7,36 (d,J=6,2 Hz, 1 H), 6,80 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 1,44-1,53 (m, 2 H), 1,24-1,37 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>.
[0598] Ejemplo 23: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0599]
[0602] Se cargó un vial de 2 dracmas con 2-pirimidinamina (26 mg, 0,28 mmol), (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (150 mg, 0,241 mmol) y THF (1,6 mL). El vial se enfrió hasta 0 °C y se añadióterc-pentóxido de sodio (0,34 mL, 0,48 mmol, 1,4 M en THF). La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente). elución EtOAc al 20-70 %:heptano) para rendir (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (60 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 47 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62-12,01 (m, 1 H), 8,50 (d,J= 4,7 Hz, 2 H), 8,47 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,25 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,99 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,44 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 7,36 (d,J=6,5 Hz, 1 H), 7,05 (br s, 1 H), 6,78 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,71 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 1,42-1,54 (m, 2 H), 1,23-1,35 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 535,0 (M+H)<+>.
[0603] Ejemplo 24: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0605]
[0608] Etapa 1: (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0609] Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con (P)-6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (3,50 g, 7,19 mmol), fosfato de potasio (4,58 g, 21,6 mmol) y bis-(di-terc-butil-1(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ii) (1,02 g, 1,44 mmol). El vial se purgó con nitrógeno antes de añadir 1,4-dioxano (27 mL), agua (9 mL) y éster de hexilenglicol del ácido 1-(trifluorometil)vinilborónico (1,9 mL, 9,4 mmol). El recipiente se calentó hasta 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 h, y luego se agitó a 45 °C durante 15,5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gradiente de elución EtOAc al 0-70 %:heptano) rindió (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (3,14 g, 6,26 mmol, rendimiento del 87 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,80 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,44 (dd,J=8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,32-7,37 (m, 2 H), 7,26-7,31 (m, 3 H), 7,18-7,25 (m, 1 H), 6,68 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,49 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 502,0 (M+H)<+>.
[0611] Etapa 2: (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0613] Se cargó un vial de 40 mL con (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,10 g, 2,19 mmol), bis(catecolato)yodometilsilicato de trietilamonio (3,20 g, 6,57 mmol) y 2,4,5,6-tetraquis(carbazol-9-il)-1,3-dicianobenceno (175 mg, 0,349 mmol). El vial se purgó con nitrógeno antes de añadir DMSO (22 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y se irradió con LED azules en un fotorreactor Penn OC m1 a una intensidad del 50 %, con agitación a 1.000 rpm y una velocidad del ventilador de 4.500 rpm durante 6 h. Paralelamente, se llevaron a cabo otras dos reacciones idénticas usando 150 mg y 915 mg de (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (usando una estequiometría y concentraciones de reactivos y disolvente similares). Las reacciones se combinaron, se diluyeron con EtOAc, se enfriaron usando un baño de hielo y se lavaron tres veces con NaOH 2 N. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua y luego con salmuera, se secó sobre Na₂SO₄ y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc al 0-60 %:heptano) para rendir (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (712 mg, 1,38 mmol, rendimiento del 35 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 7,78 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,42 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,31-7,35 (m, 2 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 6,67 (d,J= 9,3 Hz, 1 H), 6,44 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,45-1,69 (m, 2 H), 1,32-1,41 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 516,0 (M+H)<+>.
[0615] Etapa 3: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0617] Se cargó un vial con (P)-6-(benciltio)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (712 mg, 1,38 mmol), acetonitrilo (4,5 mL), agua (0,11 mL) y ácido acético (0,17 mL). La solución se enfrió hasta 0 °C antes de añadir 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (408 mg, 2,07 mmol). Después de 30 min, se añadieron secuencialmente pentafluorofenol (305 mg, 1,66 mmol) y luego trietilamina (0,77 mL, 5,5 mmol). Después de 5 min, la reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N y se extrajo 4 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄ y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc al 10-65 %:heptano) para rendir (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (624 mg, 0,975 mmol, rendimiento del 71 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 8,25 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd,J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,89 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,82 (d,J= 9,1 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 1,57 (br t,J= 3,1 Hz, 2 H), 1,29-1,46 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 640,0 (M+H)<+>.
[0619] Etapa 4: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0621] Se cargó un vial de 2 dracmas con isoxazol-3-amina (0,025 mL, 0,37 mmol), (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (203 mg, 0,317 mmol) y THF (2 mL). El vial se enfrió hasta 0 °C y se añadióterc-pentóxido de sodio (0,40 mL, 0,56 mmol, 1,4 M en THF). La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 45 min y, a continuación, se añadió una porción adicional deterc-pentóxido de sodio (0,10 mL, 0,14 mmol, 1,4 M en THF). Tras agitar la reacción durante 5 min, se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El residuo se purificó utilizando una columna Torus Diol, 3x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones de gradiente; CO₂ supercrítico con metanol al 10-30 %; caudal: 100 ml/min. Esto rindió (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (77,5 mg, 0,144 mmol, rendimiento del 45 %).<1>H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,36 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 8,22 (d,J= 9,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd,J= 9,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,80 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 1,56 (s, 2 H), 1,26-1,42 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 539,8 (M+H)<+>.
[0623] Ejemplo 25: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0624]
[0627] Se cargó un vial de 2 dracmas con 2-pirimidinamina (35 mg, 0,37 mmol), (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (203 mg, 0,317 mmol) y THF (2 mL). El vial se enfrió hasta 0 °C y se añadióterc-pentóxido de sodio (0,40 mL, 0,56 mmol, 1,4 M en THF). La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 20 min y, a continuación, se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y agua. A continuación, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El residuo se purificó utilizando una columna Torus Diol, 3x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones de gradiente; CO₂ supercrítico con metanol al 10-30 %; caudal: 100 ml/min. Esto rindió (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (93,0 mg, 0,169 mmol, rendimiento del 53 %).<1>H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60-12,10 (m, 1 H), 8,45-8,60 (m, 3 H), 8,25 (d,J= 9,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,05 (br t,J= 4,5 Hz, 1 H), 6,78 (d,J= 9,8 Hz, 1 H), 6,71 (d,J= 9,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,56 (s, 2 H), 1,30-1,45 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 551,0 (M+H)<+>.
[0629] Ejemplos 26 y 27: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0632]
[0633]
[0636] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0638] Se cargó un vial de 40 mL con N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (270 mg, 1,32 mmol), (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5- metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (650 mg, 1,10 mmol) y THF (5,6 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota terc-pentóxido de sodio (0,60 mL, 1,5 mmol, 30 % en THF). Después de 30 min, la reacción se inactivó mediante la adición de NH<4>Cl ac. sat. y se extrajo 4 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente 10-80 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendir (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (640 mg, 1,05 mmol, rendimiento del 95 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 8,27-8,40 (m, 1 H), 8,15 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,77 (dd,J=9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 6,84-6,91 (m, 2 H), 6,81 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,69-6,75 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 610,0 (M+H)<+>.
[0639] Etapa 2:trans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0641] Se cargó un vial de 40 ml con (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (431 mg, 0,706 mmol), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (46 mg, 0,071 mmol),trans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (234 mg, 0,883 mmol), fosfato de potasio (599 mg, 2,82 mmol) y luego se purgó con nitrógeno. Se añadieron tolueno (3,75 ml) y agua (0,94 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y después se calentó hasta 50 °C durante 22,5 h. La reacción se vertió entonces sobre una mezcla 1:1 de salmuera:agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución de gradiente 0-30 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano) para rendirtrans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (404 mg, 0,632 mmol, rendimiento del 89 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (dd,J=1,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,33 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 8,12 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,76 (td,J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (d,J=7,8 Hz, 2 H), 7,12 (d,J=1,6 Hz, 1 H), 6,92 (d,J=3,1 Hz, 1 H), 6,85 (d,J=8,3 Hz, 2 H), 6,79 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,72 (dd,J=1,8, 1,0 Hz, 1 H), 6,65 (dd,J=9,1, 3,9 Hz, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,44-2,46 (m, 1 H), 2,29-2,38 (m, 4 H), 1,40-1,46 (m, 1 H), 1,23-1,29 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 640,0 (M+H)<+>.
[0643] Etapa 3: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0645] Se cargó un vial de 40 ml que conteníatrans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (404 mg, 0,632 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml). La reacción se agitó a rt durante 16,75 h. A continuación, la reacción se vertió sobre NaHCO₃ ac. sat. con agitación. Tras cesar el desprendimiento de gas, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó utilizando una columna Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 30 %; caudal: 60 mL/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (127,8 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (123,2 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (br s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,5 Hz, 1 H), 8,34 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d,J= 9,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,77 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 6,71 (d,J= 8,7 Hz, 1 H), 6,44 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 2,29-2,39 (m, 4 H), 1,49-1,58 (m, 1 H), 1,40 (dt,J= 9,5, 5,4 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 520,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (br s, 1 H), 8,71 (d,J=1,5 Hz, 1 H), 8,34 (d,J=2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d,J=9,8 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J=8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,77 (d,J=9,8 Hz, 1 H), 6,72 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,33-1,50 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 520,0 (M+H)<+>.
[0647] Ejemplos 28 y 29: (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0650]
[0653] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0655] Se cargó un vial de 40 mL con N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (284 mg, 1,32 mmol), (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (650 mg, 1,10 mmol) y THF (5,6 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota terc-pentóxido de sodio (0,60 mL, 1,5 mmol, 30 % en THF). Después de 30 min, la reacción se inactivó mediante la adición de NH₄Cl ac. sat. y se extrajo 4 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente 50-80 % [3:1 EtOAc:EtOH]:heptano con diclorometano al 15 % como coeluyente) para rendir (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (299 mg, 0,481 mmol, rendimiento del 44 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,58 (d,J=4,9 Hz, 2 H), 8,38 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 8,12 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,28 (d,J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (t,J=4,9 Hz, 1 H), 6,84-6,90 (m, 2 H), 6,77 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,67 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 621,0 (M+H)<+>.
[0657] Etapa 2:trans-(P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0659] Se cargó un vial de 2 dracmas con (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (299 mg, 0,481 mmol), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (31 mg, 0,048 mmol),trans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (159 mg, 0,601 mmol), fosfato de potasio (408 mg, 1,92 mmol) y luego se purgó con nitrógeno. Se añadieron tolueno (2,6 mL) y agua (0,65 mL) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y después se calentó hasta 50 °C durante 16 h. La reacción se diluyó entonces con EtOAc y agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na₂SO₄, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc al 30-80 %:heptano) para rendirtrans-(P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (307 mg, 0,472 mmol, rendimiento del 98 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,57 (d,J= 4,7 Hz, 2 H), 8,36 (t,J=1,9 Hz, 1 H), 8,10 (d,J=9,9 Hz, 1 H), 7,89-8,01 (m, 1 H), 7,28 (dd,J=8,7, 1,4 Hz, 2 H), 7,06-7,17 (m, 2 H), 6,92 (d,J=3,9 Hz, 1 H), 6,85-6,88 (m, 2 H), 6,76 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,61 (dd,J=9,0, 5,6 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 2,43-2,48 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,37-1,46 (m, 1 H), 1,26-1,30 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 651,0 (M+H)<+>.
[0661] Etapa 3: (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0663] Se cargó un vial de 40 ml que conteníatrans-(P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (307 mg, 0,472 mmol) con ácido trifluoroacético (2,4 ml). La reacción se agitó a rt durante 17,5 h. A continuación, se vertió sobre NaHCO₃ ac. sat. con agitación. Tras cesar el desprendimiento de gas, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó utilizando dos columnas Chiralpak IG, 2x15 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con 35 % [4:1 EtOH:diclorometano]; caudal: 50 mL/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (76,0 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (70,1 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,57-12,09 (m, 1 H), 8,50 (d,J=4,9 Hz, 2 H), 8,45 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 8,22 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,05 (t,J=4,7 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,76 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,68 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,46 (dt,J=9,4, 5,7 Hz, 2 H), 2,26-2,37 (m, 4 H), 1,48-1,58 (m, 1 H), 1,40 (dt,J= 9,6, 5,4 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 531,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,67-12,10 (m, 1 H), 8,49 (d,J= 4,9 Hz, 2 H), 8,44 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,22 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,94 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,04 (br t,J= 4,7 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,75 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,69 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,40-2,46 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,37-1,48 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 531,0 (M+H)<+>.
[0665] Ejemplos 30 y 31: (P)-1-(4-((1S,2S)-[1,1’-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(4-((1R,2S)-[1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0668]
[0669] Etapa 1:trans-(P)-1-(4-([1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0671] A un vial que contenía (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (800 mg, 1,24 mmol), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (81 mg, 0,12 mmol), fosfato de potasio (1,05 g, 4,97 mmol) y éster de pinacol del ácidotrans-1-ciclopropil-ciclopropil-2-borónico (310 mg, 1,49 mmol), se le añadieron tolueno (4,0 mL) y agua (1,0 mL). La reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua. Después, se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente, 0-30 % [3:1 EtOAc/EtOH]:heptano) para rendir 1-(4-([1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (589 mg, 0,912 mmol, rendimiento del 74 %). m/z (ESI, ion positivo) 646,0 (M+H)<+>.
[0673] Etapa 2: (P)-1-(4-((1S,2S)-[1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(4-((1R,2S)-[1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0675] A un vial que contenía (P)-1-(4-([1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (500 mg, 0,774 mmol) en diclorometano (1 mL), se añadió TFA (1 mL). La reacción se dejó agitando a 40 °C durante 4 h. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa utilizando una columna XBridge Prep Shield RP18, 19 x 100 mm. La fase móvil se operó con una elución en gradiente: agua/acetonitrilo al 25-70 % con ácido fórmico al 0,1 %; caudal: 40 mL/min. El material se purificó adicionalmente utilizando una columna Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 30 %; caudal: 60 ml/min. El primer pico de elución se asignó a (P)-1-(4-((1S,2S)-[1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (101,5 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(4-((1R,2S)-[1,1'-bi(ciclopropan)]-2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (136,7 mg). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,77 (br s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,12 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 7,68-7,80 (m, 2 H), 6,87 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 6,84 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,76 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 6,51-6,62 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,87-1,98 (m, 1 H), 1,20-1,34 (m, 1 H), 0,98-1,06 (m, 1 H), 0,95 (dt,J=8,7, 5,3 Hz, 1 H), 0,89 (dt,J=8,6, 5,5 Hz, 1 H), 0,39-0,53 (m, 2 H), 0,14-0,28 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 496,0 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 9,01 (br s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,13 (d,J=1,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd,J=9,1, 1,8 Hz, 2 H), 6,85 (br dd,J=17,3, 9,5 Hz, 2 H), 6,77 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 6,44-6,66 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,85-1,99 (m, 1 H), 1,22-1,36 (m, 1 H), 0,98-1,11 (m, 1 H), 0,94 (dt,J=8,6, 5,2 Hz, 1 H), 0,88 (dt,J=8,6, 5,5 Hz, 1 H), 0,39-0,57 (m, 2 H), 0,16-0,32 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 496,0 (M+H)<+>.
[0677] Ejemplos 32 y 33: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0678]
[0680] Etapa 1: (P)-1-(4-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0681] Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (600 mg, 0,976 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (127 mg, 0,195 mmol), terc-butildifenil(((1R,2R)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil)metoxi)silano (511 mg, 1,172 mmol) y fosfato tripotásico (829 mg, 3,91 mmol). El vial se purgó con nitrógeno y, a continuación, se añadieron tolueno (3,9 mL) y agua (0,98 mL). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó en columna para obtener el producto deseado como una mezcla de isómeros de trans ciclopropilo (0,96 g).
[0682] Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0683] A una solución de (P)-1-(4-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (960,1 mg, 1,138 mmol) en tetrahidrofurano (5,7 mL) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,4 mL, 3,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas, la reacción se diluyó y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar la mezcla de reacción cruda como un aceite. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución 0-50 % (3:1)). EtOAc/etanol) en heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (527 mg, 0,87 mmol, rendimiento del 76 %). m/z (ESI, ion positivo) 606,2 (M+H)<+>.
[0685] Etapa 3: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0687] Se cargó un vial con fluoruro de potasio (200 mg, 3,45 mmol), trifluorometanosulfonato de plata (670 mg, 2,6 mmol), selectfluor® (460 mg, 1,3 mmol) y (P)-1-(5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (526 mg, 0,87 mmol) bajo una corriente de nitrógeno. El vial se purgó con nitrógeno y se añadieron acetato de etilo (2,18 mL), 2-fluoropiridina (253 mg, 225 µL, 2,61 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (371 mg, 386 µL, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, que se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución 0-40 % (3:1 EtOAc/etanol con DCM al 10 %) en heptanos). Este material se purificó adicionalmente utilizando una columna Chiralpak AZ-H, 2x25 cm, 5 µm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con etanol al 30 %; caudal: 60 ml/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50 mg). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50,4 mg). m/z (ESI, ion positivo) 674,2 (M+H)<+>.
[0689] Etapa 4: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0691] Por separado, se disolvieron (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50 mg, 0,074 mmol) y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50,4 mg, 0,075 mmol) en ácido trifluoroacético (171 mg, 171 µL, 1,5 mmol) y se añadió trietilsilano (43 mg, 60 µL, 0,37 mmol) a cada reacción. Las reacciones se agitaron a 50 °C durante 4 horas y, a continuación, se vertieron en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Los productos crudos se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice: elución 0-40 % (3:1 EtOAc/etanol) en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (35,5 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 86 %) y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-((trifluorometoxi)metil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (38,7 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 93 %). Datos para el pico 1:<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ 8,27 (d,J= 1,69 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 2,08 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 9,60 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 2,21, 8,95 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,92 (d,J= 9,34 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 9,60 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 8,95 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 6,36 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 1,82 Hz, 1H), 4,03-4,11 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,13-2,19 (m, 1H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 1H), 1,15 (m, 1H). m/z (ESI, ion positivo) 554,1 (M+H)<+>. Datos para el pico 2:<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ 8,27 (d,J=1,43 Hz, 1H), 8,11 (d,J=2,08 Hz, 1H), 7,69-7,82 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (d,J=9,21 Hz, 1H), 6,85 (d,J=9,60 Hz, 1H), 6,77 (d,J=8,95 Hz, 1H), 6,66 (d,J=6,36 Hz, 1H), 6,62 (d,J=1,82 Hz, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 3,97-4,03 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,09-1,26 (m, 2H).
[0693] Ejemplo 34: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0694]
[0696] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (50 mg, 0,084 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)] (13 mg, 0,021 mmol), fosfato tripotásico (71 mg, 0,34 mmol) y 6-metil-2-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (45 mg, 0,17 mmol). El vial se purgó con nitrógeno y, a continuación, se añadieron tolueno (450 µL) y agua (112 µL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 50 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se repartió entonces entre cloruro de sodio acuoso semisaturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto inicial se adsorbió sobre un tapón de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 60 %/heptano. El filtrado se concentró para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (59 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 112 %). m/z (ESI, ion positivo) 624,0 (M+H)<+>.
[0697] Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0698] Se cargó un vial con N-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (121 mg, 0,546 mmol) y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (309,4 mg, 0,496 mmol). El vial se purgó con nitrógeno y después se añadió tetrahidrofurano (5,0 mL) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. A la reacción se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (1,4 M en THF, 430 µl, 0,60 mmol) mediante una jeringa y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución EtOAc del 20 % al 80 % en heptano con aditivo de diclorometano al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (174 mg, 0,263 mmol, rendimiento del 53,0 %) como un sólido ceroso incoloro. m/z (ESI, ion positivo) 660,8 (M+H)<+>.
[0699] Etapa 3: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0700] A una solución de (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (172 mg, 0,260 mmol) en TFA (2,0 mL) se añadió trietilsilano (151 mg, 0,21 mL, 1,3 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución 10 % al 60 % (3:1 EtOAc/etanol) en heptano aditivo de diclorometano al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (64,7 mg, 0,12 mmol, rendimiento del 46 %) como un sólido blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (s, 1 H), 8,28 (d,J=2,21 Hz, 1 H), 8,20 (d,J=9,60 Hz, 1 H), 7,80 (dd,J=8,95, 2,21 Hz, 1 H), 7,34 (d,J=9,86 Hz, 1 H), 7,00 (d,J=6,75 Hz, 1 H), 6,76 (d,J=9,60 Hz, 1 H), 6,72 (d,J=8,95 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,51-2,58 (m, 2 H), 1,56-1,61 (m, 1 H), 1,46-1,51 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 540,8 (M+H)<+>.
[0702] Ejemplos 35 y 36: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0705]
[0708] Etapa 1: (P)-1-(5-fluoro-2metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil))-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0710] Se cargó un vial con 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,0 g, 1,7 mmol), 6-metil-2-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (531 mg, 2,0 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (109 mg, 0,17 mmol) y fosfato tripotásico (1,42 g, 6,7 mmol), y luego se añadieron tolueno (4,0 mL) y agua (1,0 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó durante la noche a 50 °C. Tras 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución 0-30 % (3:1 EtOAc/etanol) en heptano) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (780 mg, 1,2 mmol, rendimiento del 72 %) como una mezcla de isómeros de ciclopropilo trans. m/z (ESI, ion positivo) 644,0 (M+H)<+>.
[0711] Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0713] Una solución de (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (780 mg, 1,2 mmol) en TFA (1,0 mL) se purgó con nitrógeno y se agitó a 50 °C durante 4 horas. Se eliminó el disolvente y el producto crudo se volvió a disolver en DMSO y se purificó por RP_HPLC (C18, elución 25-70 % (ACN/ácido fórmico al 0,1 %) en (agua/ácido fórmico al 0,1 %)) como una mezcla de isómeros trans de ciclopropilo. Los isómeros se separaron por cromatografía quiral utilizando una columna OHJ 21x250 cm, 5 µm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con etanol al 20 %; caudal: 40 ml/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (144 mg, 0,28 mmol, rendimiento del 23 %). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (205 mg, 0,39 mmol, rendimiento del 32 %). Datos para el pico 1: ¹H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,24 (br s, 1 H), 7,89 (br d,J= 8,43 Hz, 1 H), 7,77-7,86 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,97 (br d,J= 9,08 Hz, 1 H), 6,91 (br s, 1 H), 6,84 (br d,J= 7,66 Hz, 1 H), 6,70-6,80 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 1,99-2,10 (m, 1 H), 1,44-1,54 (m, 1 H), 1,27-1,43 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,2 (M+H)<+>. Datos para el pico 2: ¹H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,24 (br s, 1 H), 7,89 (br d,J= 7,53 Hz, 1 H), 7,84 (br s, 1 H), 7,08 (br s, 1 H), 6,97 (br d,J= 8,17 Hz, 1 H), 6,92 (br s, 1 H), 6,84 (br s, 1 H), 6,75 (br d,J= 5,97 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,51-2,59 (m, 1 H), 1,98-2,10 (m, 1 H), 1,47-1,53 (m, 1 H), 1,30-1,45 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,2 (M+H)<+>.
[0715] Ejemplo 37: (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0717]
[0720] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0722] A una solución a 0 °C de (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (20 g, 32,7 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (7,02 g, 34,4 mmol) en tetrahidrofurano (109 mL), se añadió terc-pentóxido de sodio (solución al 30 % en THF, 14,4 mL, 36,0 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La solución, de color rojo oscuro, se agitó vigorosamente a 0 °C durante 1 hora, pero se observó material de partida sin reaccionar. Se añadieron otros 500 mg de N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina), seguidos de 1,7 ml de terc-pentóxido de sodio. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se inactivó con 100 ml de HCl acuoso 2 N y 150 ml de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla se diluyó con 2-propanol (500 ml) y se formó un sólido blanco. La mezcla se agitó durante la noche y el precipitado se aisló por filtración al vacío, se lavó con 2-propanol y se secó bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (17,1 g, 27,2 mmol, rendimiento del 83 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 524,2 (M+H)<+>.
[0723] Etapa 2: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0724] A una solución de (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (500 mg, 0,793 mmol) y 6-metil-2-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (252 mg, 0,951 mmol) en tolueno (6,3 mL) se añadió una solución de fosfato de potasio (673 mg, 3,2 mmol) en agua (1,6 mL), seguido de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (51,7 mg, 0,079 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón y se agitó a 50 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución acetato de etilo al 40-100 % en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (400 mg, 0,61 mmol, rendimiento del 76 %) como un aceite amarillo claro que solidificó durante la noche. m/z (ESI, ion positivo) 659,8 (M+H)<+>. Etapa 3: (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0725] A una suspensión de (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (400 mg, 0,61 mmol), hexacianoferrato(II) de potasio trihidratado (128 mg, 0,30 mmol) y acetato de potasio (7,43 mg, 0,076 mmol) en dioxano (1,5 mL) y agua (1,5 mL) en un vial para microondas se añadió metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II) (103 mg, 0,121 mmol). El vial se purgó con argón, se tapó y se irradió a 100 °C durante 30 minutos. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución acetato de etilo al 40-100 % en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (245 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 62 %) como una mezcla de isómeros de ciclopropilo trans. Los isómeros se separaron mediante cromatografía quiral utilizando una columna ASH 21x250 cm, 5 µm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con etanol al 20 %; caudal: 40 mL/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (44 mg, 0,068 mmol, rendimiento del 18 %). El segundo pico de elución se asignó a (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (38 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 15 %). Datos para el pico 2: m/z (ESI, ion positivo) 650,8 (M+H)<+>.
[0726] Etapa 4: (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0727] Una solución de (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (38 mg, 0,058 mmol) en TFA (2 mL) se agitó a 40 °C durante 2 horas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución 10-60 % (3:1 acetato de etilo/etanol) en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (30 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 84 %) como un polvo blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1 H), 8,73 (d,J= 1,82 Hz, 1 H), 8,37 (d,J= 2,21 Hz, 1 H), 8,22 (d,J= 9,60 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,82 (dd,J= 8,95, 2,21 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1H), 6,80 (t,J=9,67 Hz, 2 H), 6,44 (d,J=1,82 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 1,60-1,69 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 531,0 (M+H)<+>.
[0728] Ejemplos 38 y 39: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0729]
[0732] Etapa 1: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0733] A una solución de (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,90 g, 1,51 mmol) y 6-metil-24(1s,2s)-2-(trifluorometil)ciclopropil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (0,48 g, 1,81 mmol) en tolueno (12,00 mL) se añadió una solución de fosfato tripotásico (1,28 g, 6,0 mmol) en agua (3 mL), seguido de [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,098 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón y se agitó a 50 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución acetato de etilo al 40-100 % en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,38 g, 0,61 mmol, rendimiento del 40,3 %) como una mezcla de isómeros trans de ciclopropilo. La mezcla de isómeros se separó por cromatografía quiral utilizando una columna ASH 21x250 cm, 5 µm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con etanol al 15 %; caudal: 50 mL/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (133 mg, 0,213 mmol, rendimiento del 14 %). El segundo pico de elución se asignó a (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (147 mg, 0,235 mmol, rendimiento del 16 %).
[0735] Etapa 2: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0737] Por separado, una solución de (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (133 mg, 0,213 mmol) en TFA (2 mL) y una solución de (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (147 mg, 0,235 mmol) en TFA (2 mL) se agitaron a 50 °C durante 2 horas. Después de 2 horas, las reacciones se concentraron y los productos crudos se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice: elución 10-60 % (3:1 acetato de etilo/etanol) en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (107 mg, 0,212 mmol, rendimiento del 100 %) y (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (118 mg, 0,233 mmol, rendimiento del 110 %) como polvos blancos. Datos para (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (s, 1 H), 8,72 (d,J=1,82 Hz, 1 H), 8,34 (d,J=2,21 Hz, 1 H), 8,19 (d,J=9,60 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J=9,02, 2,27 Hz, 1 H), 7,20 (d,J=8,04 Hz, 1 H), 7,12 (d,J=1,82 Hz, 1 H), 6,99 (dd,J=8,04, 1,82 Hz, 1 H), 6,77 (d,J=9,60 Hz, 1 H), 6,73 (d,J=8,95 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,69 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,42-2,57 (m, 2 H), 1,37-1,47 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 505,8 (M+H)<+>. Datos para (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (s, 1 H), 8,72 d,J=1,82 Hz, 1 H), 8,34 (d,J=2,21 Hz, 1 H), 8,19 (d,J=9,73 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J=9,02, 2,27 Hz, 1 H), 7,20 (d,J=8,04 Hz, 1 H), 7,11 (d,J=1,69 Hz, 1 H), 7,00 (dd,J=8,04, 1,82 Hz, 1 H), 6,77 (d,J=9,60 Hz, 1 H), 6,73 (d,J=8,95 Hz, 1 H), 6,44 (d,J=1,82 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H) 2,52-2,57 (m, 1 H) 2,44-2,48 (m, 1 H) 1,38-1,48 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 505,8 (M+H)<+>.
[0739] Ejemplo 40: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0742]
[0745] Etapa 1: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0747] A una suspensión de (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (500 mg, 0,802 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y 2-amino-1,3,4-tiadiazol (97 mg, 0,962 mmol) a 0 °C se le añadió terc-pentóxido de sodio (0,613 mL, 2,005 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y, a continuación, se inactivó con metanol y se adsorbió sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución 0-100 % (3:1 acetato de etilo/etanol) en (9:1 heptano/DCM)) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (322 mg, 0,60 mmol, rendimiento del 74 %) como un polvo blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (s, 1 H), 8,24 (d,J=2,2 Hz, 1 H), 8,18 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,77 (dd,J=8,9, 2,1 Hz, 1 H), 7,33 (d,J=9,9 Hz, 1 H), 6,99 (d,J=6,7 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,70 (d,J=9,0 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,52-2,58 (m, 2 H), 1,55-1,61 (m, 1 H), 1,44-1,52 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 541,0 (M+H)<+>.
[0749] Ejemplo 41: (P)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0750]
[0752] Etapa 1: (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0753] Un matraz de tres bocas de 1 L, equipado con un agitador superior, un condensador de reflujo y un adaptador Claisen con salida de nitrógeno, se cargó con 6-metil-2-[(1r,2r)-2-(trifluorometil)ciclopropil]-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (14,9 g, 56,1 mmol), (P)-6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (22,0 g, 46,8 mmol) y fosfato de potasio tribásico (39,7 g, 187 mmol). Los sólidos se suspendieron en tolueno (400 mL) y agua (100 mL), y la mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 1 hora. A la reacción se añadió dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (1,52 g, 2,34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C con agitación vigorosa. Tras 5,5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (200 ml) y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se suspendió en 25 ml de metanol y 5 ml de agua, y la suspensión se agitó durante la noche y se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado para proporcionar (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (21,81 g, 43,7 mmol, rendimiento del 93 %) como una mezcla de isómeros trans de ciclopropilo. m/z (ESI, ion positivo) 500,2 (M+H)<+>.
[0754] Etapa 2: (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona A una solución de (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (5,0 g, 10,0 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió tribromuro de boro (solución 1 M en DCM, 20 mL, 20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL), se diluyó con DCM (100 mL) y se separaron las fases. La capa orgánica se concentró para obtener (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-4-((1R,2S)-2 (trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona como mezcla de isómeros trans de ciclopropilo. Los isómeros de ciclopropilo se separaron mediante cromatografía quiral utilizando una columna Whelk-O (S,S) 30x150 cm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 25 %; caudal: 200 ml/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,60 g, 1,73 mmol, rendimiento del 17 %). m/z (ESI, ion positivo): 486,0 (M+H)<+>.
[0756] Etapa 3: (P)-6-(benciltio)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0758] Se cargó un vial de microondas con (P)-6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (0,84 g, 1,73 mmol), N,N-dimetilacetamida (5,8 mL), carbonato de cesio (1,7 g, 5,2 mmol), yoduro de potasio (0,14 g, 0,87 mmol) y bromociclopropano (0,209 g, 1,73 mmol). El vial se tapó y se irradió durante 24 horas a 150 °C. El vial se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución acetato de etilo al 0-100 % en heptano con DCM al 10 %) para proporcionar 6-(benciltio)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (0,65 g, 1,24 mmol, rendimiento del 71 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 526,0 (M+H)<+>.
[0760] Etapa 4: 1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0762] A una suspensión de 6-(benciltio)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (0,65 g, 1,24 mmol) en DCM (11,6 mL), ácido acético (0,44 mL) y agua (0,29 mL) a 0 °C, se le añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,61 g, 3,1 mmol) en una sola porción. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C y, a continuación, se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (0,455 g, 0,26 mL, 2,47 mmol), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0,313 g, 0,431 mL, 3,09 mmol). La reacción se agitó durante dos horas. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con DCM (10 mL) y la capa orgánica se separó y concentró. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución acetato de etilo al 0-50 % en heptano) para rendir 1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0,562 g, 0,87 mmol, rendimiento del 70 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 649-8 (M+H)<+>.
[0764] Etapa 5: (P)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0766] A una solución de 1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0,562 g, 0,87 mmol) e isoxazol-3-amina (0,080 g, 0,95 mmol) en tetrahidrofurano (4,3 mL) a 0 °C, se le añadió gota a gota terc-pentóxido de sodio (0,95 mL, 1,9 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se repartió entre HCl acuoso 1N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl ac.1N y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: elución etanol al 0-10 % en acetato de etilo) para rendir 1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida como un sólido de color amarillo claro. Los atropisómeros se separaron mediante cromatografía quiral utilizando una columna Whelk-O (S,S) 2x15 cm, 5 µm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 30 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (192 mg, 0,35 mmol, rendimiento del 37 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,76 Hz, 1 H), 8,34 (d,J= 2,18 Hz, 1 H), 8,19 (d,J= 9,64 Hz, 1 H), 7,78-7,87 (m, 1 H), 7,36 (d,J= 9,95 Hz, 1 H), 7,25 (d,J=6,84 Hz, 1 H), 6,76 (dd,J=9,28, 5,55 Hz, 2 H), 6,42 (d,J=1,55 Hz, 1 H), 3,84-3,99 (m, 1 H), 2,54-2,61 (m, 2 H), 1,42-1,62 (m, 2 H), 0,53-0,72 (m, 2 H), 0,11-0,41 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 549,8 (M+H)<+>.
[0768] Ejemplos 42 y 43: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (M)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0769]
[0772] Etapa 1: 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2 (1H)-ona
[0773] Se cargó un vial de 20 ml con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (500 mg, 1,063 mmol), 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (472 mg, 2,126 mmol), fosfato de potasio tribásico (677 mg, 3,19 mmol) y cloruro de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paladio(II) (151 mg, 0,213 mmol) y se purgó con nitrógeno. El recipiente de reacción se cargó entonces secuencialmente con dioxano (3,8 mL) y agua (1,3 mL) mediante una jeringa. El vial se selló y se calentó hasta 50 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de HCl 1,0 N (5 mL) y la mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color tostado, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice: elución EtOAc al 0 a 40 % en heptano con CH2Cl2 al 5 % como aditivo) para rendir 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (516 mg, 1,063 mmol, rendimiento del 100 %) como un sólido de color tostado. m/z (ESI, ion positivo) 486,0 (M+H)<+>.
[0774] Etapa 2: 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0775] A una solución de 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropil-1-en-2-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (506 mg, 1,04 mmol) en DCM (5,2 mL) se añadió (trimetilsilil)diazometano (2 M en heptano, 1,5 mL, 3,13 mmol).
[0776] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a 50 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas, se añadió cuidadosamente TFA (798 µl, 10,4 mmol) a la mezcla de reacción agitada mediante una pipeta. Después de 30 min, la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución EtOAc al 0-30 %:DCM) para rendir 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (430 mg, 0,815 mmol, rendimiento del 78 %) como un sólido amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) 528,0 (M+H)<+>.
[0777] Etapa 3: 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0779] Se cargó un recipiente a presión de 140 mL, equipado con una válvula de alivio de presión, con 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)fenil)quinolin-2(1H)-ona (1,13 g, 2,14 mmol) y 1,2-diclorobenceno (10,7 mL). La reacción se agitó a 208 °C durante 6 horas y, posteriormente, a 230 °C durante 9 horas más. La mezcla de reacción marrón se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución EtOAc al 0-75 % en heptano) para rendir 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (493 mg, 0,99 mmol, rendimiento del 46 %) como un sólido de color tostado. m/z (ESI, ion positivo) 500,0 (M+H)<+>.
[0781] Etapa 4: 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0783] A una solución de 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (440 mg, 0,881 mmol) en DCM (8,3 mL), ácido acético (311 µL) y agua (207 µL) a 0 °C se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (434 mg, 2,20 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (185 µL, 1,76 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (307 µL, 2,20 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas y, a continuación, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: elución EtOAc al 0-50 %:heptano) para rendir 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (500 mg, 0,80 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 623,8 (M+H)<+>.
[0785] Etapa 5: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (M)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
[0787] A una solución de isoxazol-3-amina (23 µL, 0,31 mmol) en THF (2,4 mL) se añadió 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (150 mg, 0,24 mmol). Se añadió otra porción de THF (2,4 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C, y luego se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF) (553 µL, 0,553 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se diluyó con DMSO y se filtró a través de un filtro de 0,45 micrómetros. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (C18: 25-85 % (ACN/ácido fórmico al 0,1 %) en (agua/ácido fórmico al 0,1 %)). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y liofilizaron para rendir 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (30 mg, 0,057 mmol). Los atropisómeros se separaron mediante cromatografía quiral, utilizando una columna ChiralPak AS-H 2x25 cm, 5 mm. La fase móvil se operó en condiciones isocráticas; CO₂ supercrítico con metanol al 20 %; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (11,9 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 9 %), y el segundo pico se asignó a: (M)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (12,3 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 10 %). Datos para el atropisómero (P):<1>H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 8,37-8,42 (m, 1 H), 8,27 (d,J= 2,28 Hz, 1 H), 8,01 (d,J= 9,64 Hz, 1 H), 7,82 (dd,J= 8,97, 2,23 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 6,32 Hz, 1 H), 7,15 (d,J= 9,64 Hz, 1 H), 6,78 (dd,J= 9,33, 4,87 Hz, 2 H), 6,47 (d,J= 1,87 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,49-1,57 (m, 2 H), 1,29 (s, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 523,8 (M+H)<+>. Datos para el atropisómero (M):<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (br s, 1 H), 8,11-8,30 (m, 3 H), 7,76 (dd,J= 8,81, 2,07 Hz, 1 H), 7,39-7,47 (m, 1 H), 7,35 (d,J= 6,43 Hz, 1 H), 6,72 (d,J= 9,64 Hz, 1 H), 6,60 (d,J= 8,71 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 1,43-1,53 (m, 2 H), 1,32 (br s, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>.
[0789] Ejemplo 44: (P)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0790]
[0793] Etapa 1: 1-(5-(benciltio)-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)amino)fenil)etan-1-ona
[0794] Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con carbonato de cesio (10,13 g, 31,1 mmol), 1-(2-amino-5-(benciltio)fenilbutan-1-ona (2 g, 7,77 mmol), 1-fluoro-5-yodo-4-metoxi-2-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)benceno (2,80 g, 7,77 mmol) y tolueno (25,9 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos antes de añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,356 g, 0,389 mmol) y (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilxanten-4-il)-difenilfosfano (0,450 g, 0,777 mmol). La reacción se agitó a 110 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de CELITE, que se lavó con EtOAc. La solución oscura resultante se evaporó a sequedad. Se purificó mediante cromatografía en columna (RediSepRf Gold 80 g, elución en gradiente EtOAc del 10 % al 60 % en heptano) para rendir 1-(5-(benciltio)-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)amino)fenil)etan-1-ona (2,8247 g, 5,77 mmol, rendimiento del 74 %) como un aceite amarillo brillante. m/z (ESI, ion positivo) 490,0 (M+H)<+>. Etapa 2: 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
[0795] Se añadió carbonato de dimetilo (2,076 g, 1,940 mL, 23,04 mmol) a una suspensión de sólidos de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,922 g, 23,04 mmol) en tetrahidrofurano (57,6 mL). La temperatura se elevó hasta 60 °C y la reacción se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de 1-(5-(benciltio)-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)amino)fenil)etan-1-ona (2,82 g, 5,76 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió agua para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RediSepRf Gold 80 g, elución en gradiente del 10 % al 80 % 3:1 EtOAc:EtOH en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (1,666 g, 3,23 mmol, rendimiento del 56 %) como un sólido anaranjado claro. m/z (ESI, ion positivo) 515,8 (M+H)<+>.
[0796] Etapa 3: 6-(benciltio)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona
[0797] La mezcla PhenoFluor se secó calentándola a 140 °C a alto vacío durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente al vacío, se añadió al vial 6-(benciltio)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (500 mg, 0,970 mmol), suspendida en tolueno seco (9,7 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora y, posteriormente, a 100 °C durante 1,5 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de CELITE, que se lavó con acetato de etilo. La solución de color tostado resultante se evaporó a sequedad. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en columna (RediSepRf Gold 40 g, elución en gradiente EtOAc del 10 % al 60 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir 6-(benciltio)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (406,8 mg, 0,786 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido verde claro. m/z (ESI, ion positivo) 517,8 (M+H)<+>. Etapa 4 y 5: 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
[0798] Una suspensión de acetonitrilo (2,45 mL), ácido acético (93 µL) y agua (61,4 µL) de 6-(benciltio)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-trifluorometil)ciclopropil)fenil)quinolin-2(1H)-ona (405 mg, 0,783 mmol) en un vial de 40 mL se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (308 mg, 1,565 mmol) en porciones. La suspensión verde pálida se disolvió para dar una solución amarilla durante la adición, y luego se formó un precipitado blanco mientras la reacción se agitaba a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió perfluorofenol (223 mg, 1,213 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL), seguido de trietilamina (396 mg, 545 µl, 3,91 mmol). La suspensión de color verde pálido se agitó a 0 °C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó entonces con diclorometano, se filtró a través de un cartucho separador de fases y se concentró al vacío hasta obtener un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RediSepRf Gold 24 g, elución en gradiente de EtOAc del 10 % al 60 % en heptano) para rendir 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (378,4 mg, 0,590 mmol, rendimiento del 75 %) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 641,8 (M+H)<+>.
[0799] Etapa 6: 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0800] Se cargó un vial de 40 mL con isoxazol-3-amina (73,7 mg, 0,877 mmol) y 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (375 mg, 0,585 mmol). El vial se purgó con nitrógeno durante 10 minutos antes de añadir tetrahidrofurano (1,95 mL). La reacción se enfrió hasta -78 °C bajo nitrógeno. Se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio, solución al 30 % en THF (0,491 mL, 1,228 mmol) mediante una jeringa y la reacción se tornó amarilla tras la adición. La reacción se agitó durante 15 minutos a -78 °C. Se añadieron cloruro de amonio saturado y diclorometano a la reacción. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 2X con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó por filtración a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (RediSepRf Gold 40 g, elución en gradiente del 10 % al 40 % 3:1 de EtOAc:EtOH en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (296,1 mg, 0,547 mmol, rendimiento del 94 %) como una espuma blanca. m/z (ESI, ion positivo) 541,8 (M+H)<+>.
[0801] Etapa 7: (P)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0802] Se purificó 4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (296 mg, 0,547 mmol) por SFC utilizando una columna Regis Whelk-O s,s (2 x 15 cm, 5 micrómetros), con una fase móvil de metanol al 30 % usando un caudal de 100 ml/min. Esto rindió (P)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2 dihidroquinolina-6-sulfonamida (121 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 41 %) que se obtuvo como un sólido blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (br s, 1 H), 8,73 (d,J=1,69 Hz, 1 H), 8,27 (d,J=2,08 Hz, 1 H), 7,96 (dd,J=9,08, 2,21 Hz, 1 H), 7,37 (d,J=9,86 Hz, 1 H), 7,01 (d,J=6,75 Hz, 1 H), 6,89 (dd,J=9,02, 1,49 Hz, 1 H), 6,80 (d,J=11,68 Hz, 1 H), 6,45 (d,J=1,82 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,51-2,59 (m, 2 H), 1,55-1,61 (m, 1 H), 1,49 (dt,J=9,34, 5,77 Hz, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 541,8 (M+H)<+>.
[0804] Ejemplos 45 y 46: (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0807]
[0810] Etapa 1: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0811] Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (6,01 g, 9,82 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (2,48 g, 12,14 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de añadir tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla se enfrió hasta -78 °C, tras lo cual se añadió gota a gota terc-pentóxido de sodio, solución al 30 % en THF (6 mL, 15,00 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso 5 M y después se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage Isolera One, Biotage Sfar sílice HC D 20 um 50 g, acetato de etilo al 0-80 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (5,0 g, 7,91 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 634,0 (M+H)<+>.
[0813] Etapa 2:trans-(P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0815] Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (3,914 g, 6,19 mmol),trans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (1,972 g, 7,44 mmol), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ii) (0,484 g, 0,743 mmol) y fosfato de potasio tribásico (5,25 g, 24,76 mmol). Este matraz se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de la adición de tolueno (30,9 mL) y agua (7,74 mL). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y luego se agitó a 50 °C. Después de 16 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (Biotage Isolera One, Biotage Sfar sílice HC D 25 g, eluyente acetato de etilo al 0-70 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (3,748 g, 5,67 mmol, (rendimiento del 92 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 662,2 (M+H)<+>.
[0817] Etapa 3: (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0818] Se sometió (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (3,748 g, 5,67 mmol) a SFC a través de una columna Chiralpak IE 2x25 cm, 5 µm; una fase móvil de etanol al 35 % utilizando un caudal de 70 ml/min para generar (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,68 g, 2,54 mmol, rendimiento del 45 %) y (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,75 g, 2,65 mmol, rendimiento del 47 %).
[0820] Etapa 4: (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0822] Se cargaron dos viales de 40 mL con (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,68 g, 2,54 mmol) o (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,75 g, 2,65 mmol). Luego, se añadió ácido 1,1,1-trifluoroacético (23,84 g, 16 mL, 209 mmol).
[0824] Las mezclas resultantes se agitaron durante 2,5 horas a 40 °C. Las reacciones se enfriaron y el exceso de TFA se eliminó al vacío. Los residuos resultantes se sometieron a purificación en fase inversa (ISCO, acetonitrilo al 25-70 % en agua, ácido fórmico al 0,1 % como aditivo) para rendir (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0,9991 g, 1,845 mmol, rendimiento del 73 %) y (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1,1023 g, 2,036 mmol, rendimiento del 80 %) como polvos blancos después de la liofilización.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,96 (br s, 1 H), 8,72 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 8,22 (d,J= 9,7 Hz, 1 H), 7,35 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 6,99 (d,J= 6,7 Hz, 1 H), 6,74 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 6,53 (d,J= 11,9 Hz, 1 H), 6,38 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,5-2,6 (m, 2 H), 1,5-1,6 (m, 1 H), 1,48 (td,J=5,9, 9,3 Hz, 1 H), m/z (ESI, ion positivo) 542,0 (M+H)<+>y<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,96 (br s, 1H), 8,72 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 8,45 (d,J=7,8 Hz, 1 H), 8,21 (d,J=9,7 Hz, 1 H), 7,34 (d,J=9,9 Hz, 1 H), 7,00 (d,J=6,7 Hz, 1 H), 6,74 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,55 (d,J=11,9 Hz, 1 H), 6,38 (d,J=1,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,6-2,6 (m, 1 H), 2,5-2,6 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 2H), m/z (ESI, ion positivo) 542,2 (M+H)<+>.
[0825] Ejemplos 47 y 48: (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0827]
[0828]
[0831] Etapa 1: (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo
[0832] Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 4-bromo-5-fluoro-2-yodoanilina (15 g, 47,5 mmol), acrilato de etilo (4,99 g, 5,43 mL, 49,9 mmol), bicarbonato de sodio (9,97 g, 119 mmol), acetato de paladio(ii) (0,533 g, 2,374 mmol) y N,N-dimetilformamida (31,7 mL). La reacción se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Biotage Snapultra 340 g, acetato de etilo al 0-60 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo (11,3 g, 39,2 mmol, rendimiento del 83 %). m/z (ESI, ion positivo) 288,0 (M+H)+.
[0833] Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo
[0834] Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo (10 g, 34,7 mmol), 1,4-dioxano (87 mL) y n,n-diisopropiletilamina (13,46 g, 18,19 mL, 104 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y, a continuación, se añadieron bis[tris(dibencilidenacetona)paladio(0)] (1,589 g, 1,735 mmol), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilxanten-4-il)-difenilfosfano (2,008 g, 3,47 mmol) y bencilmercaptano (5,17 g, 4,88 mL, 41,6 mmol). La reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró sobre CELITE. El CELITE se lavó con diclorometano y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage SNAP ultra 100 g, elución en gradiente acetato de etilo al 0-80 % en heptano) para proporcionar (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (9,9 g, 29,9 mmol, rendimiento del 86 %). m/z (ESI, ion positivo): 332,0 (M+H)<+>. Etapa 3: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo
[0835] Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con carbonato de cesio (14,35 g, 44,1 mmol), (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (3,65 g, 11,01 mmol), 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno (3,45 g, 11,01 mmol) y tolueno (36,7 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y se añadieron entonces tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,555 g, 0,606 mmol) y (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilxanten-4-il)-difenilfosfano (0,701 g, 1,212 mmol). La reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial, que se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage Snapultra 50 g, acetato de etilo al 0-70 % con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendir (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (1,95 g, 3,78 mmol, rendimiento del 34 %). m/z (ESI, ion positivo) 517,8 (M+H)<+>.
[0836] Etapa 4: 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona
[0837] Se disolvió (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (1,9 g, 3,68 mmol) en metanol (9,68 mL). Se añadió tributilfosfina (0,223 g, 0,276 mL, 1,104 mmol) a la reacción. A continuación, la reacción se agitó a 70 °C durante 5 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage Snapultra 25 g, acetato de etilo al 0-80 % en heptano) para rendir 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (1,32 g, 2,81 mmol, rendimiento del 76 % ). m/z (ESI, ion positivo) 472,0 (M+H)<+>.
[0838] Etapa 5 y 6: 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (1,3 g, 2,76 mmol), acetonitrilo (14 mL), ácido acético (0,800 mL) y agua (0,500 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió en porciones 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (0,871 g, 4,42 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadió una solución de pentafluorofenol (1,017 g, 5,53 mmol) en acetonitrilo (14 mL) durante 10 min, seguida de trietilamina anhidra (1,398 g, 1,942 mL, 13,82 mmol) durante 20 min. La mezcla se continuó agitando durante 30 min. Se añadió agua helada y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto inicial se purificó agitando con metanol (150 mL), se filtró, se lavó con MeOH (50 mL) y se secó para obtener 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (1.300 mg, 2,188 mmol, rendimiento del 79 %) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 593,8 (M+H)<+>.
[0839] Etapa 7: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo Se purificó en primer lugar 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo mediante SFC utilizando una columna Chiralcel OJ-H (3 x 15 cm, 5 micrómetros), con una fase móvil de isopropanol al 15 % y un caudal de 160 ml/min. El producto resultante se purificó posteriormente mediante SFC utilizando una columna Whelk-O s,s (2x15 cm, 5 micrómetros), con una fase móvil de 3:1 isopropanol:diclorometano al 50 % usandoun caudal de 80 ml/min. Esto rindió (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (380 mg, 0,639 mmol, rendimiento del 29 %). Etapa 8: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0840] Se disolvieron (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (380 mg, 0,639 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (157 mg, 0,767 mmol) en tetrahidrofurano (3,20 mL). La solución se enfrió hasta -78 °C. Se añadió lentamente una solución de terc-pentóxido de sodio al 30 % en THF (384 µl, 0,959 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso 5 M y se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage Snapultra 100 g, acetato de etilo al 0-80 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil )-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (316 mg, 0,514 mmol, rendimiento del 80 %) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 613,8 (M+H)<+>.
[0841] Etapa 9:trans-(P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0842] Se cargó un vial de 40 ml con (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (316 mg, 0,514 mmol),trans-6-metil-2-(2-(trifluorometil)ciclopropil)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (164 mg, 0,617 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ii) (67,0 mg, 0,103 mmol) y fosfato de potasio tribásico (437 mg, 2,057 mmol). Este vial se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de añadir tolueno (2,57 mL) y agua (0,643 mL). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y luego se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla cruda se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Biotage snapultra 10 g, acetato de etilo al 0-60 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendirtrans-(P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (340 mg, 0,528 mmol, rendimiento del 103 %). m/z (ESI, ion positivo) 644,0 (M+H)<+>.
[0843] Etapa 10:trans-(P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0844] Se disolvió (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (340 mg, 0,528 mmol) en ácido trifluoroacético (26,4 mL). La reacción se agitó a 40 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó mediante una corriente de nitrógeno. El producto inicial se purificó por cromatografía en columna (Biotage Snapultra 10 g, acetato de etilo al 0-60 % en heptano con diclorometano al 10 % como aditivo) para rendirtrans-(P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida.
[0845] Etapa 11: (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
[0846] Se purificótrans-(P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida por SFC a través de dos columnas Chiralpak AS-H, 5 µm (3x25 cm 3x25 cm); una fase móvil de etanol al 25 % utilizando un caudal de 80 ml/min para generar (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (44 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 16 %) y (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (36 mg, 0,068 mmol, rendimiento del 13 %).<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,95 (br s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 8,18 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 7,21 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d,J= 1,7 Hz, 1 H), 6,99 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,29-6,36 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,93 (br s, 1 H), 2,52-2,56 (m, 1 H), 1,38-1,47 (m, 2 H); m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>y<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,96 (br s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d,J=7,5 Hz, 1 H), 8,18 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 7,21 (d,J=7,9 Hz, 1 H), 7,12 (d,J=1,7 Hz, 1 H), 6,98 (dd,J=8,1, 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (d,J=9,6 Hz, 1 H), 6,29-6,36 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,93 (br s, 1 H), 2,52-2,56 (m, 1 H), 1,34-1,46 (m, 2 H); m/z (ESI, ion positivo) 524,0 (M+H)<+>.
[0847] Ejemplos biológicos
[0848] Los siguientes ensayos se utilizaron para ensayar los compuestos ejemplares de la invención. Los datos de los ejemplos ensayados según los procedimientos descritos a continuación se presentan en la Tabla 1.
[0849] Ensayo de pinzamiento zonal de Ionworks Barracuda (IWB) automatizado (mismo protocolo para seres humanos y ratones)
[0850] Las corrientes de NaV1.7 humano se registraron en modo de pinzamiento zonal poblacional con el sistema de electrofisiología automatizado IWB (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). Se cultivaron células HEK pulsantes (sin transfección con Kir2.1) y se prepararon para los registros como se describió previamente para el ensayo IonWorks Quattro<1>. La solución externa consistió en lo siguiente (en mM): NaCl 140, KCl 5, CaCl<2>2<,>MgCl<2>2, HEPES 10 y glucosa 11, pH 7,4, con N-metil-D-glucamina a 320 mOsmol. La solución interna consistió en lo siguiente (en mM): KCl 70, KF 70, MgCl<2>0,25, HEDTA 5 y HEPES 10, pH 7,25, con N-metil-D-glucamina, 300 mOsmol. A partir de un potencial de mantenimiento de -110 mV, se generaron corrientes mediante un tren de 26 despolarizaciones de 150 ms de duración a -20 mV a una frecuencia de 5 Hz. Las células se fijaron entonces a -20 mV durante un período de 4 minutos en presencia de una única concentración del compuesto de ensayo. Tras este período de incubación del compuesto, las células se fijaron a -110 mV durante tres segundos para recuperar los canales no unidos y se sometieron al mismo protocolo de voltaje de 26 pulsos que el anterior. La corriente de entrada máxima durante el pulso 26 a -20 mV en presencia del compuesto se dividió por la corriente de entrada máxima evocada por el pulso 26 a -20 mV en ausencia del compuesto para determinar el porcentaje de inhibición. Se generaron curvas de respuesta a la concentración del porcentaje de inhibición como una función de la concentración para calcular los valores de CI<50>como se describe en Kornecook, T.J.; Yin, R.; Altmann, S.; et al. Pharmacological Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel NaVl.7. J Pharmacol. Exp. Ther.2017, 362, 146-160.
[0851] Ensayo de aclaramiento intrínseco microsomal
[0852] El propósito de este ensayo es determinar el aclaramiento intrínseco del compuesto de ensayo en microsomas de especies preclínicas y humanas mediante la monitorización de la desaparición del artículo de ensayo con el tiempo en microsomas hepáticos. Se utilizó una solución madre de microsomas 20 mg/mL, almacenada a -80 °C. Lista de productos químicos utilizados: (1) Artículo de ensayo, solución madre 10 mM (DMSO) o polvo del banco de muestras; (2) Verapamilo, solución madre 10 mM; (3) NADPH, polvo (Sigma); (4) Tampón de fosfato de potasio, 100 mM, pH 7,4; y (5) Tolbutamida (o equivalente). Las concentraciones finales de incubación fueron 0,25 mg/mL de proteína microsomal y artículo de ensayo 0,5 µM, y las incubaciones se realizan por triplicado. Los puntos de tiempo típicos para el ensayo fueron 1, 5, 10, 20, 30 y 40. El ensayo se llevó a cabo en un formato de 96 pocillos y se tomaron muestras seriadas de 400 µL de incubación. En los puntos de tiempo apropiados, las incubaciones se inactivaron con acetonitrilo que contenía estándar interno (tolbutamida). La tolbutamida fue el estándar interno predeterminado porque tiene una señal por espectrometría de masas iónica positiva o negativa. El control positivo para el ensayo de aclaramiento intrínseco microsomal fue verapamilo. Las muestras se sometieron a análisis por LC-MS/MS y la cantidad relativa del compuesto se calculó por el área del pico del compuesto normalizada al área del pico del estándar interno (A/IS). Los cálculos del aclaramiento intrínseco se realizaron con Galileo.
[0853] Procedimiento:
[0854] Los microsomas se retiraron del congelador a -80 °C y se descongelaron a temperatura ambiente o en un baño de agua a 37 °C. Una vez descongelados, se almacenaron en hielo. Se añadieron microsomas (0,53 mg/ml) a tampón de fosfato 0,1 M y se tomó una alícuota de 250 µL por reacción. Se preparó una solución madre de 10 mM del artículo de ensayo en DMSO. Se diluyó una porción 1/100 en acetonitrilo:agua 50:50 para obtener una solución madre de 100 µM. Se añadieron aproximadamente 2,5 µL de la solución madre de artículo de ensayo 100 µM a cada reacción hasta una concentración final de sustrato de 1,05 µM. (Nota: En esta etapa, las concentraciones fueron aproximadamente 2X mayores que las condiciones finales de incubación, lo que explica la dilución aproximadamente 1:1 con NADPH).
[0855] Se preparó una solución de NADPH 1,9 mM en tampón fosfato 0,1 mM. Se prepararon entonces 4 pocillos de réplica de 250 µL de sustrato y los microsomas que contenían sustrato 1,05 µM y 0,53 mg/mL de proteína. También se prepararon 3 pocillos de réplica que contenían 210 µL de NADPH 1,90 mM 1 pocillo de tampón (-NADPH). Los microsomas, el tampón fosfato 0,1 M y el artículo de ensayo se preincubaron durante 5 minutos a 37 °C. Para iniciar la reacción, se añadieron 190 µL del sustrato a los pocillos que contenían NADPH, para rendir una concentración final de 0,25 mg/mL de microsomas, artículo de ensayo 0,5 µM y NADPH 1 mM. Se extrajeron alícuotas de 35 µL a los 1, 5, 10, 20, 30 y 40 minutos. La reacción se inactivó entonces en una proporción 1:1 con acetonitrilo que contenía estándar interno, se colocó en un agitador Vórtex y se centrifugó. La solución se transfirió entonces para bioanálisis mediante LC-MS/MS.
[0856] Actividad locomotora en campo abierto en ratones.
[0857] El día del ensayo, se administró por vía oral a ratones macho C57B1/6 el compuesto NaV1.7 o una formulación de control de vehículo a un volumen de dosis de 10 ml/kg. El vehículo utilizado fue HPMC al 2 %/Tween 80 al 1 % pH 10 con NaOH; agua DI a pH 10 con NaOH; o HPMC al 2 %/Tween 80 al 1 % pH 2,2.
[0858] De dos a tres horas después del tratamiento con el artículo de ensayo, dependiendo de la cmáx de cada compuesto de ensayo NaV1.7 de la invención, los animales se colocaron en una cámara de campo abierto y se monitorizó el comportamiento de los animales durante 30 minutos. Para los experimentos en el Sitio Thousand Oaks, se utilizó una cámara de campo abierto de 40,6 x 40,6 cm, de KINDER SCIENTIFIC®, San Diego, CA. Para los experimentos en el Sitio Cambridge, Massachusetts, se utilizó una cámara de campo abierto de 40,6 x 40,6 cm, SAN DIEGO INSTRUMENTS®, San Diego, CA. Los parámetros de la actividad locomotora (movimiento horizontal y actividad a dos patas) se midieron de forma automatizada mediante fotointerferencias infrarrojas.
[0859] Ensayo de inducción de CYP 3A4 humano
[0860] Los hepatocitos humanos crioconservados se sembraron en placas recubiertas de colágeno de 96 pocillos a 70.000 células por pocillo en medio de siembra de hepatocitos (HPM, concentraciones finales: 1x medio de Eagle modificado por Dulbecco, dexametasona 0,1 µM, suero bovino fetal al 10 %, 1x ITS, 1x PSG) seguido de incubación a 37 °C bajo CO<2>al 5 % y 90 % de humedad relativa durante 2 días para permitir que los hepatocitos formaran una capa confluente. El Día 3, los hepatocitos se trataron con el compuesto de ensayo o rifampina (20 µM, control positivo para la inducción de CYP3A) preparada en medio de incubación de hepatocitos ((HIM, concentraciones finales: 1X Medio E de William, dexametasona 0,1 µM, 1x ITS, 1x PSG). El tratamiento se realizó durante 72 horas con 2 concentraciones (2 µM o 10 µM) o un rango de concentraciones (0,001 µM a 100 µM) del compuesto de ensayo para obtener la curva de respuesta a la dosis completa. Los medios frescos que contenían las concentraciones relevantes del compuesto de ensayo se reemplazaron todos los días hasta que se procesaron las muestras. Después de 72 horas de incubación, las muestras se procesaron para el análisis de ARNm utilizando tecnología de ADNb usando las instrucciones del fabricante (Affymetrix, Fremont, CA). La viabilidad celular se ensayó al final del experimento utilizando el kit de ensayo MTT (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). Los datos se analizaron y presentaron como porcentaje del control (POC) y E<máx>y CE<50>obtenida cuando fue apropiado, de acuerdo con la guía del Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), 2006, Guía para la Industria, Estudios de Interacción Farmacológica-Diseño del Estudio, Análisis de Datos e Implicaciones para la Dosificación y el Etiquetado.
[0861] Los hepatocitos humanos crioconservados se sembraron en placas recubiertas de colágeno de 96 pocillos a 70.000 células por pocillo en medio de siembra de hepatocitos (HPM, concentraciones finales: 1x medio de Eagle modificado por Dulbecco, dexametasona 0,1 µM, suero bovino fetal al 10 %, 1x ITS, 1x PSG) seguido de incubación a 37 °C bajo CO<2>al 5 % y 90 % de humedad relativa durante 2 días para permitir que los hepatocitos formaran una capa confluente. El Día 3, los hepatocitos se trataron con compuesto de ensayo o rifampina (20 µM, control positivo para la inducción de CYP3A) preparada en medio de incubación de hepatocitos ((HIM, concentraciones finales: 1X Medio E de William, dexametasona 0,1 µM, 1x ITS, 1x PSG). El tratamiento se realizó durante 72 horas con 2 concentraciones (2 µM o 10 µM) o un rango de concentraciones (0,001 µM a 100 µM) del compuesto de ensayo para obtener una curva de respuesta a la dosis completa. Los medios nuevos que contenían las concentraciones relevantes del compuesto de ensayo se reemplazaron todos los días hasta que se procesaron las muestras. Después de 72 horas de incubación, las muestras se procesaron para el análisis de ARNm utilizando tecnología de ADNb usando las instrucciones del fabricante (Affymetrix, Fremont, CA). La viabilidad celular se ensayó al final del experimento utilizando el kit de ensayo MTT (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). Los datos se analizaron y presentaron como porcentaje del control (POC) y E<máx>y CE<50>obtenida cuando fue apropiado, como se describe en Halladay, J. et al., 2012, An “allinclusive” 96-well cytochrome P450 induction method: Measuring enzyme activity, mRNA levels, protein levels, and cytotoxicity from one well using cryopreserved human hepatocytes, Pharmacological and Toxicological Methods, 66:270-275.
[0863] Los compuestos de la presente invención también pueden ensayarse en los siguientes ensayos in vivo.
[0864] Modelo de formalina en rata y dolor persistente
[0866] El día del ensayo, los animales (ratas Sprague Dawley macho sin tratamiento previo) con un peso de entre 260-300 g al inicio del ensayo pueden obtenerse de Harlan (Indianápolis, IN). Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h, con las luces encendidas a las 06:00 h. Los roedores pueden alojarse de dos en dos por jaula, en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maíz, y pueden tener acceso a alimento y aguaad libitum. Se debe permitir que los animales se acostumbren al vivario durante al menos cinco días antes de comenzar el ensayo y deben ingresar en la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. Los animales se pretratan con el compuesto de ensayo apropiado, ya sea por sonda oral o inyección intraperitoneal, en el tiempo de pretratamiento deseado (típicamente, dos horas antes del inicio del ensayo) y luego se devuelven a sus jaulas de origen. Después de la dosificación y al menos 30 minutos antes del inicio del ensayo, los animales pueden aclimatarse a las cámaras de ensayo individuales. En el momento del ensayo, cada animal puede ser envuelto suavemente en una toalla con la pata trasera izquierda expuesta. Una solución diluida de formalina (2,5 %) en solución salina tamponada con fosfato puede inyectarse subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda en un volumen de 50 µL con una aguja de 30 g. Inmediatamente después de la inyección, puede fijarse una pequeña banda metálica a la cara plantar de la pata trasera izquierda con una gota de LOCTITE (adhesivo). Los animales pueden colocarse entonces en las cámaras de ensayo y puede registrarse el número de encogimientos entre 10 a 40 minutos después de la inyección de formalina. Un encogimiento se define como un movimiento rápido y espontáneo de la pata trasera inyectada no asociado con la deambulación. Los encogimientos pueden ser cuantificados con la ayuda del Analizador Automatizado de Nocicepción construido por la Universidad de California, Departamento de Anestesiología de San Diego. Los datos individuales se pueden expresar como un % de efecto potencial máximo (%MPE) calculado con la siguiente fórmula: (-(Puntuación individual-Puntuación promedio del vehículo)/Puntuación promedio del vehículo)) * 100 = %MPE.;[0868] El análisis estadístico puede realizarse mediante análisis de varianza (ANOVA), con análisis post-hoc usando Bonferroni en comparación con el grupo del vehículo para determinar un efecto principal significativo. Los datos pueden representarse como la media de %MPE ± error estándar para cada grupo.;[0870] Ensayo de campo abierto con ratas;[0872] El día del ensayo, los animales (ratas Sprague Dawley macho sin tratamiento previo) con un peso de entre 260-300 g al inicio del ensayo pueden obtenerse de Harlan (Indianápolis, IN). Todos los animales pueden alojarse bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h con las luces encendidas a las 06:00 h. Los roedores pueden alojarse de dos en dos por jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maíz y pueden tener acceso a alimento y aguaad libitum. Se debe permitir que los animales se acostumbren al vivario durante al menos cinco días antes de comenzar el ensayo y deben ingresar en la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. En una sala separada de la sala de ensayo, los animales pueden ser pretratados con el compuesto de ensayo apropiado, ya sea por sonda oral o inyección intraperitoneal, en el tiempo de pretratamiento deseado (típicamente, dos horas antes del inicio del ensayo) y luego pueden devolverse a sus jaulas de origen hasta que haya transcurrido el pretratamiento. En el momento del ensayo, los animales pueden transferirse a la sala de ensayo de campo abierto en sus jaulas de origen. Cada animal puede colocarse en una cámara de ensayo separada y se activa el sistema de seguimiento del movimiento. Las luces de la sala de ensayo deben apagarse y los animales pueden explorar el nuevo campo abierto durante 30 minutos. Se puede utilizar un rastreador de movimiento automatizado, fabricado por San Diego Instruments, San Diego, CA, para capturar la exploración de los animales con la ayuda de rayos infrarrojos para detectar el movimiento de los animales. Estos comportamientos incluyen el movimiento básico y la postura vertical en dos patas, que pueden utilizarse como puntos finales primarios para este ensayo. Al final del ensayo, se pueden encender las luces de la sala y los animales deben ser retirados del aparato de ensayo. Los datos pueden expresarse como un cambio porcentual con respecto al control del vehículo utilizando la siguiente ecuación.;[0873] (1-(Media del ensayo/Media del vehículo))*100= % de Cambio.
[0874] El análisis estadístico se puede realizar mediante análisis de varianza (ANOVA), con análisis post-hoc utilizando Dunnett para realizar el seguimiento de los efectos principales significativos.
[0875] Modelo de formalina en ratón de dolor persistente
[0876] Se obtuvieron ratones (sin tratamiento previo, C57B1/6 machos) con un peso de entre 22-30 g al inicio del ensayo de Harlan (Indianápolis, N). Todos los animales se alojaron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h con luces encendidas a las 06:30. Los roedores se alojaron individualmente en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorca de maíz y tuvieron acceso a comida y aguaad libitum. Se permitió que los animales se habituaran al vivario durante al menos cinco días antes de comenzar el ensayo y se llevaron a la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. Los animales se pretrataron con el compuesto de ensayo apropiado, ya sea por sonda oral o inyección intraperitoneal, en tiempo de pretratamiento deseado (típicamente, dos horas antes del inicio del ensayo) y luego se devolvieron a sus jaulas de origen. Después de la dosificación y al menos 5 minutos antes del inicio del ensayo, los animales se aclimataron a las cámaras de ensayo individuales. En el momento del ensayo, cada animal se envolvió suavemente en un guante de tela con la pata trasera izquierda expuesta. Se inyectó subcutáneamente una solución diluida de formalina (2 %) en solución salina tamponada con fosfato en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda, en un volumen de 20 µl, con una aguja de 30 g. Los animales se colocaron entonces en cámaras de observación y se registraron los comportamientos durante 60 minutos tras la inyección de formalina. Se definió como comportamiento similar al dolor el lamido y/o la falta de apoyo de la pata trasera inyectada, no asociado con la deambulación.
[0877] El análisis estadístico se realizó mediante análisis de varianza (ANOVA), con un análisis post-hoc usando la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo del vehículo para detectar cualquier efecto principal significativo. Los datos se representaron como media /- error estándar para cada grupo.
[0878] La Tabla 1 proporciona datos de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud y su documento de prioridad, como compuestos representativos de la presente invención, como sigue: nombre del compuesto (como se denomina usando ChemDraw Ultra versión 15.1; se añadieron designaciones estereoquímicas específicas como P, M,cisytrans); y datos biológicos, incluyendo datosin vitrode IWQ de Nav 1.7 humano (CI50 en µM) y la inducción del ARNm de CYP3A4 humano a 10 µM de porcentaje del control (POC) (%), cuando estaban disponibles. El no. de ej. se refiere al No. de Ejemplo. ND significa que no hay datos disponibles.
[0879] La potencia de los compuestos de la presente invención se evaluó en los canales Na<v>1.7 humanos utilizando la plataforma de electrofisiología automatizada IonWorks Barracuda, descrita anteriormente, que evalúa la capacidad de los compuestos para bloquear la conductancia de sodio a través de los canales Na<v>1.7. Se prosiguió con un protocolo de voltaje que realiza la inhibición tanto dependiente del estado como dependiente del uso, ya que se considera que estos modos de acción son más relevantes para el estado nativo de los canales Nav1.7 en neuronas sensibles al dolor in vivo.
[0880] El citocromo P450 (CYP) es una conocida superfamilia de enzimas que son responsables de la transformación metabólica oxidativa y reductora de los medicamentos utilizados en la práctica clínica. Además, las enzimas CYP se asocian comúnmente con numerosas interacciones fármaco-fármaco clínicamente relevantes. De las enzimas CYP, CYP3A4 no solo es la enzima CYP más prevalente en el hígado y el intestino, sino que también es responsable del metabolismo y la eliminación de aproximadamente el 50 % de los fármacos comercializados. Además, la actividad de CYP3A4 puede inducirse (o aumentarse) o inhibirse (disminuirse) en respuesta a la administración de ciertos fármacos, lo que afecta así las concentraciones de estos o de ciertos fármacos concomitantes presentes en el cuerpo. Típicamente, la inducción de la CYP3A4 es una propiedad indeseable de la molécula del fármaco, ya que puede resultar en la reducción de las concentraciones del fármaco parental, lo que puede aumentar el riesgo de que los pacientes presenten una falta de eficacia o una mayor formación de metabolitos, lo que puede conllevar un riesgo de seguridad. La propiedad de inducción de CYP3A4 se evaluó en un ensayo de inducción in vitro en el que hepatocitos humanos se expusieron a los compuestos de ensayo en concentraciones fisiológicamente relevantes. Los cambios en los niveles de CYP3A4 se evaluaron al final del experimento y se compararon con el aumento de los niveles tras el tratamiento con rifampina, un inductor de CYP3A4 bien establecido.
[0881] Los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades favorables contra hNav1.7 IWQ o datos favorables de inducción de CYP3A4 humano en comparación con el Compuesto X, que se denomina 1-(4-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, que tiene la siguiente estructura:
[0882]
[0885] El compuesto X se ejemplificó en la Publicación de Patente Internacional No. WO2014201206A1, No. de Ejemplo 1145. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen actividades favorables contra Nav1.7 IWQ humano y datos favorables de inducción de CYP3A4 humano en comparación con el Compuesto X. pág 117
[0887] Tabla 1: datos bioló icos
[0889]
[0890]
[0891]
[0894] La invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. Los expertos en la técnica entienden que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior tiene carácter ilustrativo y no restrictivo. Por lo tanto, el alcance de la invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que, en su lugar, debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (Ia):
o un enantiómero, diastereoisómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R<1a>es flúor, metilo, -O-CF3,<CF3>, ciclopropilo o fenilo,
R<2>es H, halo, CN, alqC<1-6>o haloalqC<1-6>;
R<3>es alqC<1-6>, haloalqC<1-6>, -O-alqC<1-6>, -O-ciclopropilo o -O-ciclobutilo;
R<4>es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
cada uno de R<6>y R<7>es H; y
cada uno de R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>y R<5e>es independientemente H o halo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1a>se selecciona de F o CF<3>; o
R<1a>se selecciona de F o CF<3>, en donde dicho anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans.
3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<2>es H, flúor, cloro, CN, metilo, CF<3>, CHF<2>o CH<2>F.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<3>es metoxi.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
a) cada uno de R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>y R<5e>es H;
b) R<5a>es F; y cada uno de R<5b>, R<5c>, R<5d>y R<5e>es H; o
c) R<5d>es F; y cada uno de R<5a>, R<5b>, R<5c>; y R<5e>es H.
7. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R<1a>es CF<3>o metilo; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans; R<2>es H o F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H o F; o
R<1a>es CF<3>o metilo; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerocis; R<2>es H o F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H o F; o
R<1a>es CF<3>; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans; R<2>es H; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es F; o
R<1a>es CF<3>; el anillo de ciclopropilo conectado a R<1a>por un enlace sencillo es un isómerotrans; R<2>es F; R<4>es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo o tiadiazolilo; y R<5a>es H.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4>es isoxazolilo.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un enantiómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho atropisómero, cuando está presente, es un atropisómero P.
10. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:
a) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
b) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
c) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
d) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
e) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-fenilciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
f) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
g) (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
h) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
i) (P)-1-(5-ciano-2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
j) (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
k) (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
l) (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
m) (P)-1-(2-ciclopropoxi-5-fluoro-4-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
n) (P)-4-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida;
o) (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o
p) (P)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento del dolor, la tos o el picor, en donde el dolor se selecciona de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con osteoartritis, dolor asociado con cáncer, neuropatía diabética periférica o lumbalgia neuropática; y en donde la tos se selecciona de tos posviral, tos viral o tos viral aguda.
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