ES3053601T3

ES3053601T3 - Fgfr3 inhibitor compounds

Info

Publication number: ES3053601T3
Application number: ES22712686T
Authority: ES
Inventors: Adedoyin David Abraham; Desta Doro Bume; Kevin Ronald Condroski; Andrew Karl Dilger; Robert Alan Hazlitt; Timothy Scott Kercher; Andrew Terrance Metcalf; Kaveri Balan Urkalan; Shane Michael Walls
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2021-03-04
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2026-01-23
Anticipated expiration: 2042-03-03
Also published as: CN117120439A; IL304886A; TW202402754A; JP7480438B2; MA63601B1; JP2024099714A; US20230095122A1; HRP20251473T1; JOP20230206A1; EP4301468A1; TW202300491A; CR20230427A; KR20240148943A; JP2023554598A; CL2023002605A1; LT4301468T; MD4301468T2; US12209086B2; WO2022187443A1; AR125588A1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula:, para uso en el tratamiento de esclerosis sistémica, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar), acondroplasia, displasia tanatofórica (por ejemplo, tipo I), acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), síndrome de Muenke o cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos inhibidores de FGFR3

[0003] Antecedentes

[0004] El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ha sido reconocido como un mediador importante de muchos procesos fisiológicos, tal como la morfogénesis durante el desarrollo, la fibrosis y la angiogénesis. La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés) consiste en cinco miembros, cuatro de los cuales (FGFR 1-4) son glicoproteínas compuestas por dominios extracelulares similares a la inmunoglobulina (Ig), una región transmembrana hidrófoba y una parte citoplasmática que contiene un dominio de tirosina quinasa. La unión de FGF conduce a la dimerización de FGFR, seguida de la autofosforilación del receptor y la activación de las vías de señalización corriente abajo. La activación del receptor es suficiente para el reclutamiento y la activación de parejas de señalización corriente abajo específicas que participan en la regulación de diversos procesos tales como el crecimiento celular, el metabolismo celular y la supervivencia celular. Por lo tanto, la vía de señalización de FGF/FGFR tiene efectos pleiotrópicos en muchos procesos biológicos críticos para la proliferación, migración, invasión y angiogénesis de células tumorales.

[0005] Las patentes WO2010/017047 y WO2016/191172 describen derivados de pirazolopiridina que muestran una actividad de inhibición sobre el receptor FGFR.

[0006] Resumen

[0007] Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizarse en el método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico).

[0008] En la presente memoria se proporcionan compuestos de la fórmula

[0011]

[0013] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, Y, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Z, Z<1>, R<2>y R<6>son como se definen en la presente memoria.

[0014] En la presente memoria se proporcionan compuestos de la fórmula:

[0017]

[0019] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, X<1>, X<2>, Y, Y<1>, Y<2>, Z, Z<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>y R<9>son como se definen en la presente memoria.

[0020] En la presente memoria se proporcionan compuestos de la fórmula:

[0021]

[0023] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, X<1>, X<2>, Y, Y<1>, Y<2>, Z', R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son como se definen en la presente memoria.

[0024] En la presente memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0025] En la presente memoria se proporcionan métodos para utilizar los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN, por sus siglas en inglés), el síndrome de Muenke o trastornos proliferativos tales como el cáncer, particularmente para tratar el cáncer asociado a FGFR3. Los métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

[0026] En la presente memoria, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en terapia. En la presente memoria, se proporcionan además los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer, particularmente para utilizarse en el tratamiento del cáncer asociado a FGFR3. También se proporciona la utilización de compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la elaboración de un medicamento para tratar la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer, particularmente para utilizarse en el tratamiento del cáncer asociado a FGFR3.Descripción

[0027] En la presente memoria se proporcionan compuestos que se cree que tienen utilización clínica para el tratamiento de la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke, los trastornos proliferativos tales como el cáncer y particularmente para el tratamiento del cáncer asociado a FGFR3.

[0028] Ciertos compuestos proporcionados en la presente memoria tienen una potencia superior de FGFR3 en comparación con ciertos inhibidores de FGFR previamente conocidos. Ciertos compuestos proporcionados en la presente memoria tienen una selectividad superior para FGFR3 que para FGFR1 en comparación con ciertos inhibidores de FGFR previamente conocidos, lo que reduce la posible toxicidad limitante de dosis causada por la inhibición de FGFR1 (p. ej., la hiperfosfatemia).

[0029] Los compuestos proporcionados en la presente memoria son de la fórmula:

[0032]

[0035] en donde

[0036] A es pirazol, triazol, tiadiazol u oxadiazol, sustituidos con R<1>y R<1A>;

[0037] R<1>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

[0038] R<1A>es hidrógeno, halo, CN o alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH y OCH<3>;

[0039] X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N y C, en donde cuando uno de X<1>o X<2>es N, el otro es C;

[0040] X<3>es N o CH;

[0041] X<4>es N o C-R<9>;

[0042] Y es NH, O, S o un enlace;

[0043] Y<1>es un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>, CHR<7>-CH<2>, CF<2>, CH<2>-CF<2>o CF<2>-CH<2>;

[0044] Y<2>es un enlace, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>, CHR<3>-CH<2>, CF<2>, CH<2>-CF<2>o CF<2>-CH<2>;

[0045] Y<3>es CR<4>R<5>o CF<2>;

[0046] Y<4>es CR<3>R<4>o CF<2>;

[0047] Z es un enlace, CHR<9A>, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH<2>, CH<2>-CR<4>R<4A>, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo(1.1.1)pentano, biciclo(2.1.1)hexano, azetidina, pirrolidina o piperidina;

[0048] Z<1>es un enlace cuando Z es un enlace, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH<2>, CH<2>-CR<4>R<4A>, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo(1.1.1)pentano, biciclo(2.1.1)hexano, azetidina, pirrolidina o piperidina o Z<1>es CH<2>o CH<2>-CH<2>cuando Z es CHR<9A>;

[0049] Z<2>es un enlace, C(O), SO<2>o -NR<4>C(O);

[0050] Z<3>es un enlace, C(O), SO<2>o -NR<4>C(O);

[0051] R<2>es alquilo C<1>-C<5>o R<8>, en donde el alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, - Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN;

[0052] R<3>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, o un R<3>está fusionado con R<5>o R<7>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>;

[0053] R<4>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

[0054] R<4A>es hidrógeno, halo, OH o alquilo C<1>-C<3>;

[0055] R<5>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>;

[0056] R<6>es hidrógeno, halo, alquilo C<1>-C<5>, CN, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, metilo, halometilo, OH o OCH<3>y en donde alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de halo, OH y OCH<3>; R<7>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>; R<8>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>;

[0057] R<8A>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros;

[0058] R<9>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, o está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0059] R<10>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>;

[0060] R<11>es alquilo C<1>-C<4>, NH<2>, alquilo NHC<1>-C<3>, cicloalquilo NHC<3>-C<5>o N(alquilo C<1>-C<3>)<2>, en donde alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN;

[0061] R<12>es alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, NH<2>, alquilo NHC<1>-C<3>, cicloalquilo NHC<3>-C<5>o N(alquilo C<1>-C<3>)<2>, en donde alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; y

[0062] R<8>, R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, -Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>y -Z<3>-R<12>en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN;

[0063] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y de la fórmula:

[0066]

[0068] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y de la fórmula:

[0071]

[0073] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (II),

[0074] X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N y C, en donde cuando uno de X<1>o X<2>es N, el otro es C;

[0075] Z es un enlace, CHR<9A>, azetidina, pirrolidina o piperidina;

[0076] Z<1>es un enlace cuando Z es un enlace, azetidina, pirrolidina o piperidina, o Z<1>es CH<2>o CH<2>-CH<2>cuando Z es CHR<9A>; y

[0077] R<9>es hidrógeno o está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0078] En la fórmula (III),

[0079] X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N y C, en donde cuando uno de X<1>o X<2>es N, el otro es C; y Z' es un enlace, azetidina, pirrolidina o piperidina.

[0080] En la fórmula (II) y (III),

[0081] A es pirazol, triazol, tiadiazol u oxadiazol, opcionalmente sustituido con R<1>;

[0082] R<1>es alquilo C<1>-C<3>;

[0083] Y es NH, O, o un enlace;

[0084] Y<1>es un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>o CHR<7>-CH<2>;

[0085] Y<2>es un enlace, CH<2>, CF<2>, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>o CHR<3>-CH<2>;

[0086] R<2>es alquilo C<1>-C<5>o R<8>, en donde alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>;

[0087] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, o un R<3>está fusionado con R<5>o R<7>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0088] R<4>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

[0089] R<5>es hidrógeno, o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0090] R<6>es hidrógeno, CH<3>, CN, Cl o F;

[0091] R<7>es hidrógeno, o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0092] R<8>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>;

[0093] R<8A>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros;

[0094] R<10>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>; y

[0095] R<8>, R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, metilo, halometilo, metoxi, etilo, etoxi, metilamina, S(O)<2>CH<3>, C(O)NH<2>, N,N-dimetilamina y C(O)N,N-dimetilamina.

[0096] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III), X<1>puede ser C, y X<2>puede ser N; o X<1>puede ser N, y X<2>puede ser C. En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III), X<1>puede ser C, y X<2>puede ser N, lo cual forma:

[0099]

[0101] donde * indica el punto de conexión a A en la fórmula (I), (II) o (III).

[0102] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III), X<1>puede ser N, y X<2>puede ser C, lo cual forma:

[0105]

[0107] donde * indica el punto de conexión a A en la fórmula (I), (II) o (III).

[0108] Las convenciones de nomenclatura química específicas utilizadas en la presente memoria pretenden resultar familiares para un experto en la técnica química. Algunos términos se definen específicamente para mayor claridad. Como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburos que puede ser una cadena recta o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término “alquilo C<1>-C<5>” como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales hidrocarburos monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C<1>-C<5>incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, 2-metil-2-propilo, pentilo y neopentilo. Los ejemplos de alquilo C<1>-C<4>incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y 2-metil-2-propilo. Los ejemplos de alquilo C<1>-C<3>incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, 1-propilo o isopropilo.

[0109] Como se utiliza en la presente memoria, el término “cicloalquilo” significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término “cicloalquilo de 3-6 miembros” como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que tiene tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de 3-6 miembros incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

[0110] Como se utiliza en la presente memoria, el término “heterocicloalquilo” significa un grupo cíclico saturado que contiene el número indicado de átomos seleccionados de C(O)<0-1>, N, O y S(O)<0-2>. Por ejemplo, el término “heterocicloalquilo de 5-6 miembros” como se utiliza en la presente memoria se refiere a un sistema de anillos cíclicos saturados que tiene cinco o seis átomos en el anillo, uno, dos o tres de los cuales se seleccionan de N, O y S(O)<0-2>, siendo el resto C(O)<0-1>. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 4-6 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, dioxanilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo oxozolid-2-onilo e isotiazolid-2-onilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 5-6 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo oxozolid-2-onilo e isotiazolid-2-onilo.

[0111] Como se utiliza en la presente memoria, el término “arilo” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término “arilo de 5-6 miembros” como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que tiene cinco o seis átomos de carbono. Los ejemplos de arilos de 5-6 miembros incluyen ciclopentadienilo y fenilo.

[0112] Como se utiliza en la presente memoria, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo cíclico aromático que tiene el número indicado de átomos seleccionados de C, N, O y S. Por ejemplo, el término “heteroarilo de 5-6 miembros” como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo cíclico aromático que tiene cinco o seis átomos en el anillo, uno, dos o tres de los cuales se seleccionan de N, O y S, siendo el resto C. Los ejemplos de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de heteroarilos de 6 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

[0113] Como se utiliza en la presente memoria el término “halógeno” o “halo” se refiere a F (flúor), Cl (cloro), Br (bromo) e I (yodo).

[0114] Como se utiliza en la presente memoria el término “halometilo” se refiere a -CH<3>, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza(n) por un halo seleccionado independientemente.

[0115] Como se utiliza en la presente memoria el término “oxo” se refiere a la sustitución de CH<2>por O para formar C(O). Como se utiliza en la presente memoria el término “N(alquilo C<1>-C<3>)<2>” permite la selección independiente de cada sustituyente alquilo C<1>-C<3>, por ejemplo, N se puede sustituir por metilo y etilo.

[0116] Como se utiliza en la presente memoria el sustituyente -NR<4>C(O) está conectado a R<2>a través de N.

[0117] También se proporciona un compuesto de la fórmula:

[0120]

[0122] en donde

[0123] A es pirazol, triazol, tiadiazol u oxadiazol, opcionalmente sustituido con R<1>;

[0124] R<1>es alquilo C<1>-C<3>;

[0125] X<1A>y X<2A>se seleccionan independientemente de N y CH, en donde cuando uno de X<1A>o X<2A>es N el otro es CH; Y es NH, O, o un enlace;

[0126] Y<1>es un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>o CHR<7>-CH<2>;

[0127] Y<2>es un enlace, CH<2>, CF<2>, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>o CHR<3>-CH<2>;

[0128] Z es un enlace, CHR<9A>, azetidina, pirrolidina o piperidina;

[0129] Z<1>es un enlace cuando Z es un enlace, azetidina, pirrolidina o piperidina, o Z<1>es CH<2>o CH<2>-CH<2>cuando Z es CHR<9A>; R<2>es alquilo C<1>-C<5>o R<8>, en donde alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>;

[0130] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, o un R<3>está fusionado con R<5>o R<7>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0131] R<4>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

[0132] R<5>es hidrógeno, o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0133] R<6>es hidrógeno, CH<3>, CN, Cl o F;

[0134] R<7>es hidrógeno, o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0135] R<8>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>;

[0136] R<8A>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros;

[0137] R<9>es hidrógeno o está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

[0138] R<10>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>; y

[0139] R<8>, R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, metilo, halometilo, metoxi, etilo, etoxi, metilamina, S(O)<2>CH<3>, C(O)NH<2>, N,N-dimetilamina y C(O)N,N-dimetilamina;

[0140] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0141] En el compuesto de la fórmula (IIA), X<1A>puede ser CH, y X<2A>puede ser N, lo cual forma:

[0144]

[0146] en donde * indica el punto de conexión a A en la fórmula (IIA), lo cual forma un compuesto de la fórmula:

[0149]

[0150] En el compuesto de la fórmula (IIA), X<1A>puede ser N, y X<2A>puede ser CH, lo cual forma:

[0153]

[0155] en donde * indica el punto de conexión a A en la fórmula (IIA), lo cual forma un compuesto de la fórmula:

[0158]

[0160] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol, 1,2,4 triazol, 1,2,3 tiadiazol, 1,2,4 tiadiazol, 1,2,5 tiadiazol, 1,3,4 tiadiazol, 1,2,3 oxadiazol, 1,2,4 oxadiazol, 1,2,5 oxadiazol o 1,3,4 oxadiazol, sustituido con R<1>y R<1A>. En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>.

[0161] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>.

[0162] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es CH<3>.

[0163] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol, 1,2,4 triazol, 1,2,3 tiadiazol, 1,2,4 tiadiazol, 1,2,5 tiadiazol, 1,3,4 tiadiazol, 1,2,3 oxadiazol, 1,2,4 oxadiazol, 1,2,5 oxadiazol o 1,3,4 oxadiazol, opcionalmente sustituido con R<1>.

[0164] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, opcionalmente sustituido con R<1>.

[0165] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>. En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con CH<3>. En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0168]

[0171] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); y R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>;.

[0172] En los compuestos de la fórmula (I), Z puede ser CHR<9A>, ciclobutilo, azetidina, pirrolidina o piperidina.

[0173] En los compuestos de la fórmula (I), Z puede ser un enlace,

[0174]

[0177] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0178] En los compuestos de la fórmula (I), Z puede ser un enlace,

[0181]

[0184] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0185] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, azetidina, pirrolidina o piperidina.

[0186] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), Z puede ser un enlace,

[0189]

[0192] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (II) o (IIA).

[0193] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), Z puede ser:

[0196]

[0199] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (II) o (IIA).

[0200] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>se puede seleccionar de CH<2>o CH<2>-CH<2>, y R9 se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0201] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0202] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>-CH<2>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0203] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>se puede seleccionar de CH<2>o CH<2>-CH<2>, y R9 se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>.

[0204] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>se puede seleccionar de CH<2>o CH<2>-CH<2>, y R9 se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>-CH<2>.

[0205] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>.

[0206] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>-CH<2>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>-CH<2>.

[0207] En los compuestos de la fórmula (III), Z' puede ser:

[0210]

[0213] donde ** indica el punto de conexión a A y * indica el otro punto de conexión desde Z' en la fórmula (III).

[0214] En los compuestos de la fórmula (III), Z' puede ser:

[0217]

[0220] donde ** indica el punto de conexión a A y * indica el otro punto de conexión desde Z' en la fórmula (III).

[0221] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z puede ser un enlace.

[0222] En los compuestos de la fórmula (III), Z' puede ser un enlace.

[0223] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), Z<1>puede ser un enlace.

[0224] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), Y puede ser NH u O.

[0225] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), Y puede ser O.

[0226] En los compuestos de la fórmula (I), Y<1>puede ser un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>o CHR<7>-CH<2>, en donde R<7>se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>o CHR<3>-CH<2>, en donde R<3>se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH<3>.

[0227] En los compuestos de la fórmula (I), Y; puede ser un enlace o CHR<7>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace o CHR<3>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>.

[0228] En los compuestos de la fórmula (I), Y<1>puede ser un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>o CHR<7>-CH<2>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>o CHR<3>-CH<2>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>, lo cual forma:

[0229]

[0232] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (I).

[0234] En los compuestos de la fórmula (I), Y; puede ser un enlace o CHR<7>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace o CHR<3>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>, lo cual forma:

[0236]

[0239] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (I).

[0241] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>, lo cual forma:

[0244]

[0245]

[0248] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (II) o (IIA), o Z' en la fórmula (III).

[0249] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, o CF<2>, lo cual forma:

[0252]

[0255] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (II) o (IIA), o Z' en la fórmula (III).

[0256] En los compuestos de la fórmula (I), R<1A>puede ser hidrógeno, o alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH y OCH<3>.

[0257] En los compuestos de la fórmula (I), R<1A>puede ser hidrógeno o CH<3>.

[0258] En los compuestos de la fórmula (I), R<1A>puede ser hidrógeno.

[0259] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<1>puede ser metilo, etilo o propilo.

[0260] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<1>puede ser metilo.

[0261] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo - OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina y CN.

[0262] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R10<.>

[0263] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser

[0264]

[0267] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0268] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser

[0271]

[0274] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0275] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser

[0278]

[0281] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0282] En los compuestos de la fórmula (I), R<2>puede ser

[0283]

[0286] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>y cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0287] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0288] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0289] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0290] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0291] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser alquilo C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0292] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser:

[0295]

[0298] opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CF<3>y metoxi, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0299] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser:

[0302]

[0305] opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CF<3>y metoxi, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0306] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<2>puede ser:

[0307]

[0310] opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CF<3>y metoxi, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0311] En los compuestos de la fórmula (I), Y<3>puede ser CR<4>R<5>o CF<2>, en donde R<4>es hidrógeno o CH<3>y R<5>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<4>es CR<3>R<4>o CF<2>, en donde R<4>es hidrógeno o CH<3>, y R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>.

[0312] En los compuestos de la fórmula (I), Y<3>puede ser CR<4>R<5>, en donde R<4>es hidrógeno y R<5>está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>; e Y<4>es CR<3>R<4>, en donde R<4>es hidrógeno, y R<3>está fusionado con R<5>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>.

[0313] En los compuestos de la fórmula (I), Y<3>puede ser CR<4>R<5>, en donde R<4>es hidrógeno y R<5>está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>; e Y<4>es CR<3>R<4>, en donde R<4>es hidrógeno, y R<3>está fusionado con R<5>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>, lo cual forma:

[0316]

[0319] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (I).

[0320] En los compuestos de la fórmula (I), X<4>puede ser N o C-R<9>, en donde R<9>es hidrógeno o CH<3>.

[0321] En los compuestos de la fórmula (I), X<4>puede ser C-R<9>, en donde R<9>está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>; y Z<1>es CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0322] En los compuestos de la fórmula (I), X<4>puede ser N o CH.

[0323] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<3>puede ser hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, o fusionarse con R<5>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0324] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<3>puede ser hidrógeno, alquilo C<1>-C<2>, o fusionarse con R<5>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>.

[0325] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<3>puede ser hidrógeno o metilo.

[0326] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<4>puede ser hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>.

[0327] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<4>puede ser hidrógeno o metilo.

[0328] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<3>y R<4>pueden ser hidrógeno.

[0329] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<5>puede ser hidrógeno.

[0330] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<5>se puede fusionar con un R<3>para formar CH<2>-CH<2>.

[0331] En los compuestos de la fórmula (I), R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo.

[0332] En los compuestos de la fórmula (I), R<6>puede ser CN, F o Cl.

[0333] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<6>puede ser CN o Cl.

[0334] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<6>puede ser CN.

[0335] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<7>puede ser hidrógeno.

[0336] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<7>se puede fusionar con un R<3>para formar CH<2>.

[0337] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser cicloalquilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>. En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser cicloalquilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0338] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0339] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, fusionado con R<8A>.

[0340] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser fenilo o heteroarilo de 6 miembros. En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<9>puede ser hidrógeno.

[0341] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0342] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0343] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxozolid-2-onilo, isotiazolid-2-onilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0344] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0345] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0346] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo, opcionalmente fusionado con R<8A>.

[0347] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxozolid-2-onilo, isotiazolid-2-onilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo.

[0348] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo.

[0349] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo.

[0350] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo.

[0351] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser cicloalquilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, fusionado con R<8A>.

[0352] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, fusionado con R<8A>.

[0353] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>.

[0354] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>.

[0355] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>.

[0356] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>.

[0357] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros.

[0358] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxozolid-2-onilo, isotiazolid-2-onilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo.

[0359] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxozolid-2-onilo, isotiazolid-2-onilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo.

[0360] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<10>puede ser fenilo o piridinilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxozolid-2-onilo o isotiazolid-2-onilo.

[0361] En los compuestos de la fórmula (I), (II) o (IIA), donde tanto Z como Z<1>son un enlace, juntos forman un enlace simple. En los compuestos de la fórmula (I), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>, X<4>puede ser C-R<9>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>, lo cual forma:

[0364]

[0367] donde * indica el punto de conexión a A.

[0368] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), Z puede ser CHR<9A>, Z<1>puede ser CH<2>, y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>, lo cual forma:

[0371]

[0374] donde * indica el punto de conexión a A.

[0375] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<5>se puede fusionar con un R<3>para formar CH<2>-CH<2>, lo cual forma, por ejemplo:

[0376]

[0379] donde * indica el punto de conexión a Z<1>en la fórmula (I) o Z' en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0380] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), R<8>puede ser ciclopentilo, fusionado con R<8A>, en donde R<8A>puede ser piridinilo, lo cual forma, por ejemplo:

[0383]

[0386] donde * indica el punto de conexión a Y.

[0387] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; e Y puede ser NH u O.

[0388] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>; e Y puede ser NH u O.

[0389] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; e Y puede ser NH u O.

[0390] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0393]

[0396] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>; e Y puede ser NH u O.

[0397] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; e Y puede ser O.

[0398] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>; e Y puede ser O.

[0399] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; e Y puede ser O.

[0400] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0401]

[0404] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>; e Y puede ser O.

[0405] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; y R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo.

[0406] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>; y R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>.

[0407] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0410]

[0413] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); y R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo.

[0414] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0417]

[0420] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); y R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>.

[0421] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; y R<6>puede ser CN o Cl.

[0422] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0425]

[0426] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>; y R<6>puede ser CN o Cl.

[0427] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; e Y puede ser NH u O.

[0428] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>; R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; e Y puede ser NH u O.

[0429] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0432]

[0435] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; e Y puede ser NH u O.

[0436] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0439]

[0442] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; e Y puede ser NH u O.

[0443] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; R<6>puede ser CN o Cl; e Y puede ser NH u O.

[0444] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0447]

[0450] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>; R<6>puede ser CN o Cl; e Y puede ser NH u O.

[0451] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; e Y puede ser O.

[0452] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, en donde R<1A>es hidrógeno y R<1>es alquilo C<1>-C<3>; R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; e Y puede ser O.

[0453] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0456]

[0459] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; e Y puede ser O.

[0460] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0463]

[0466] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; e Y puede ser O.

[0467] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; R<6>puede ser CN o Cl; e Y puede ser O.

[0468] En los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0471]

[0474] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I), (II), (IIA) o (III); R<1>puede ser alquilo C<1>-C<3>; R<6>puede ser CN o Cl; e Y puede ser O.

[0475] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN. En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R10<.>En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0476]

[0479] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0480] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0483]

[0486] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0487] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0490]

[0493] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0494] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0495]

[0498] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0499] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0502]

[0505] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN. En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0508]

[0511] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R10<.>En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0512]

[0515] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0518]

[0521] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0523] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0526]

[0529] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0532]

[0533] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0535] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0538]

[0541] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0544]

[0547] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0549] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0552]

[0555] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0558]

[0559]

[0562] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I).

[0563] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0564] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0567]

[0570] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (II), (IIA) o (III); Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; y R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>.

[0571] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; y R<2>puede ser:

[0574]

[0577] opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CF<3>y metoxi, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0578] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0581]

[0584] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (II), (IIA) o (III); Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; y R<2>puede ser:

[0585]

[0588] opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CF<3>y metoxi, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (II), (IIA) o (III).

[0589] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; y Z puede ser un enlace,

[0592]

[0595] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0596] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>; y Z puede ser un enlace,

[0599]

[0602] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0603] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0606]

[0609] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I); y Z puede ser un enlace,

[0612]

[0614] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0615] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0618]

[0620] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I); y Z puede ser un enlace,

[0623]

[0625] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0626] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0629]

[0631] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; y Z puede ser un enlace,

[0632]

[0635] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0636] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0639]

[0642] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>; y Z puede ser un enlace,

[0645]

[0648] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0649] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0652]

[0655] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede ser CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser:

[0658]

[0659]

[0662] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I); y Z puede ser un enlace,

[0665]

[0668] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0670] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0673]

[0676] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0679]

[0682] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I); y Z puede ser un enlace,

[0683]

[0686] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I).

[0687] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, alquilo -OC<1>-C<4>, cicloalquilo -OC<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en donde alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; Z puede ser un enlace,

[0690]

[0693] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I); Y<1>puede ser un enlace o CHR<7>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace o CHR<3>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>.

[0694] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>y R<1A>; R<6>puede ser CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo; Y puede ser NH u O; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>; Z puede ser un enlace,

[0697]

[0700] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I); Y<1>puede ser un enlace o CHR<7>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace o CHR<3>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>.

[0701] En los compuestos de la fórmula (I), A puede ser:

[0704]

[0707] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); R<6>puede CN, F, Cl o CF<3>; Y puede ser NH u O; y R<2>puede ser:

[0708]

[0711] opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>, cicloalquilo -OC<3>y R<10>, en donde * indica el punto de conexión a Y en la fórmula (I); Z puede ser un enlace,

[0714]

[0717] en donde * indica el punto de conexión a Z<1>y ** indica el punto de conexión a A en la fórmula (I); Y<1>puede ser un enlace o CHR<7>, en donde R<7>es hidrógeno, F, OH o CH<3>; e Y<2>puede ser un enlace o CHR<3>, en donde R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>.

[0718] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>.

[0719] En los compuestos de la fórmula (II), (IIA) o (III), A puede ser:

[0722]

[0725] en donde * indica el punto de conexión a Z o Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (II), (IIA) o (III); Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>.

[0726] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>; Z puede ser CHR<9A>; Z<1>puede ser CH<2>; y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>.

[0727] En los compuestos de la fórmula (II) o (IIA), A puede ser:

[0728]

[0730] en donde * indica el punto de conexión a Z y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (II) o (IIA); Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>; Z puede ser CHR<9A>; Z<1>puede ser CH<2>; y R<9>se puede fusionar con R<9A>para formar CH<2>.

[0731] En los compuestos de la fórmula (III), A puede ser pirazol, 1,2,3 triazol o 1,2,4 triazol, sustituido con R<1>; Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>; y Z' puede ser:

[0734]

[0736] donde ** indica el punto de conexión a A y * indica el otro punto de conexión desde Z'.

[0737] En los compuestos de la fórmula (III), A puede ser:

[0740]

[0742] en donde * indica el punto de conexión a Z' y ** indica el otro punto de conexión desde A en la fórmula (I); Y puede ser O; R<6>puede ser CN o Cl; R<2>puede ser alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, metoxi, halometilo y R<10>; Y<1>puede ser un enlace, CH<2>, o CH<2>-CH<2>; e Y<2>puede ser un enlace, CH<2>, CF<2>o CH<2>-CH<2>; y Z' puede ser:

[0745]

[0747] donde ** indica el punto de conexión a A y * indica el otro punto de conexión desde Z'.

[0748] En una realización, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0749]

[0750]

[0752] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

[0753] en donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0755]

[0757] Por ejemplo, para el compuesto de la fórmula:

[0759]

[0761] donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0763]

[0764] forma los compuestos:

[0766]

[0768] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0770]

[0771]

[0773] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0774]

[0776] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0777]

[0779] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0780]

[0782] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0784]

[0785]

[0787] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0788]

[0790] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0791]

[0793] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0794]

[0796] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0798]

[0799]

[0801] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0802]

[0804] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0806] s mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0807]

[0809] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0811]

[0813] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el enlace en la posición * es como se representa,

[0814]

[0816] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0818]

[0819]

[0821] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0822] En una realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en:

[0824]

[0825]

[0828] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0829] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto, o en un grupo o entidad particular dentro del compuesto, se pueden reemplazar por un deuterio o un tritio. Por lo tanto, una enumeración de alquilo incluye alquilo deuterado, donde desde uno hasta el número máximo de hidrógenos presentes puede reemplazarse por deuterio. Por ejemplo, etilo se refiere a C<2>H<5>o C<2>H<5>donde de 1 a 5 hidrógenos se reemplazan por deuterio, tal como en C<2>D<x>H<5-x>.

[0830] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos proporcionados en la presente memoria pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Se pretende incluir tales sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica (véase, p. ej.,P. Stahl, y col. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2a edición revisada (Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, y col., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.66, n.<o>1, enero de 1977). Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden mezclar con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son muy conocidos en la técnica (véase, p. ej.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, y col., eds., 21.<a>ed., Mack Publishing Co., 2005)).

[0831] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante una variedad de vías. Tales vías de administración incluyen la oral y la intravenosa.

[0832] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden combinar con uno o más de otros agentes terapéuticos.

[0833] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser un componente en una composición farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0834] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser un componente en una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0835] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden combinar con uno o más de otros agentes terapéuticos para la administración simultánea, separada o secuencial.

[0836] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y sus composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en los métodos descritos en la presente memoria.

[0837] Los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial y, por lo tanto, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.

[0838] Ciertos compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente a FGFR3. Por ejemplo, ciertos compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente a FGFR3 en lugar de a otro FGFR. Por ejemplo, ciertos compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente a FGFR3 en lugar de a FGFR1. Por ejemplo, ciertos compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son al menos aproximadamente 3 veces (p. ej., al menos aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 veces o más) más selectivos para FGFR3 que para FGFR1. Como se utiliza en la presente memoria, el término “selectividad” de un compuesto se refiere al compuesto que tiene una actividad más potente en la primera diana que en la segunda diana. La selectividad de cambio se puede calcular mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede calcular una selectividad de cambio dividiendo el valor de IC<50>de un compuesto para la segunda diana (p. ej., FGFR1) por el valor de IC<50>del mismo compuesto para la primera diana (p. ej., FGFR3). Un valor de IC<50>se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede determinar un valor de IC<50>como se describe en los ensayos a continuación.

[0839] Como se utiliza en la presente memoria, el término “cáncer” se refiere o describe la afección fisiológica en los pacientes que típicamente se caracteriza por una proliferación celular no regulada. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos.

[0840] Como se utiliza en la presente memoria, el término “cáncer asociado a FGFR3” se refiere a cánceres asociados a o que tienen una pérdida de la regulación del gen FGFR3, la proteína quinasa FGFR3, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos. En la presente memoria se describen ejemplos no limitativos de un cáncer asociado a FGFR3. Como se utiliza en la presente memoria un “cáncer asociado a FGFR3” incluye, aunque no de forma limitativa, cáncer de mama (p. ej., cáncer ductal invasivo, cáncer lobulillar invasivo), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer urotelial, cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no muscularmente invasivo, cáncer de vejiga muscularmente invasivo), cáncer del tracto superior (p. ej., cáncer urotelial del tracto superior), cáncer de uretra, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma (p. ej., melanoma cutáneo), cáncer de cabeza y cuello (p. ej., cáncer oral), cáncer de tiroides, cáncer renal (p. ej., cáncer de pelvis renal), glioblastoma, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario y cáncer testicular.

[0841] Como se utiliza en la presente memoria, el término “que trata” (o “tratamiento”) se refiere a restringir, retrasar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma, afección o trastorno existente.

[0842] Como se utiliza en la presente memoria, el término “paciente” se refiere a un mamífero, particularmente a un ser humano.

[0843] En la presente memoria, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en terapia.

[0844] En la presente memoria, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer.

[0845] En la presente memoria, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer.

[0847] En la presente memoria, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento del cáncer.

[0849] En la presente memoria, se proporciona la utilización de compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la elaboración de un medicamento para tratar la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer.

[0851] En la presente memoria, se proporciona la utilización de compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer.

[0853] En la presente memoria se proporcionan métodos para tratar la esclerosis sistémica, la fibrosis, la fibrosis pulmonar, la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), el síndrome de Muenke o el cáncer, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0855] En la presente memoria se proporcionan métodos para tratar el cáncer, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0857] Proporcionado en los métodos y las utilizaciones en la presente memoria, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama (p. ej., cáncer ductal invasivo, cáncer lobulillar invasivo), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer urotelial, cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no muscularmente invasivo, cáncer de vejiga muscularmente invasivo), cáncer del tracto superior (p. ej., cáncer urotelial del tracto superior), cáncer de uretra, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma (p. ej., melanoma cutáneo), cáncer de cabeza y cuello (p. ej., cáncer oral), cáncer de tiroides, cáncer renal (p. ej., cáncer de pelvis renal), glioblastoma, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario y cáncer testicular. Particularmente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama (p. ej., cáncer ductal invasivo, cáncer lobulillar invasivo), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer urotelial, cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no muscularmente invasivo, cáncer de vejiga muscularmente invasivo), cáncer del tracto superior (p. ej., cáncer urotelial del tracto superior), cáncer de uretra, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, melanoma (p. ej., melanoma cutáneo), cáncer renal (p. ej., cáncer de pelvis renal), glioblastoma, cáncer de endometrio y cáncer de ovario. Más particularmente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama (p. ej., cáncer ductal invasivo, cáncer lobulillar invasivo), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer urotelial, cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no muscularmente invasivo, cáncer de vejiga muscularmente invasivo), cáncer del tracto superior (p. ej., cáncer urotelial del tracto superior) y glioblastoma. Más particularmente, el cáncer es cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no muscularmente invasivo, cáncer de vejiga muscularmente invasivo).

[0859] Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar como se ilustra en las preparaciones y los ejemplos a continuación.

[0861] Ciertas abreviaturas se definen de la siguiente forma: “ACN” se refiere a acetonitrilo; “AcOH” se refiere a ácido acético; “Ac2O” se refiere al anhídrido acético; “ac.” se refiere a acuoso; “AIBN” se refiere a azobisisobutironitrilo; “BINAP” se refiere a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; “Pd(DtBPF)Cl<2>” se refiere a [1,1-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II); “NBS” se refiere a N-bromosuccinimida; “n-BuOH” se refiere a alcohol nbutílico o a n-butanol; “BOC” se refiere a terc-butiloxicarbonilo; “Boc<2>O” se refiere a dicarbonato de di-terc-butilo; “BuLi” se refiere a butil litio; “CuSO<4>5H<2>O” se refiere a sulfato de cobre pentahidratado; “CsF” se refiere al fluoruro de cesio; “F-TEDA” se refiere a 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano; “CuI” se refiere a yoduro de cobre; “DMP” se refiere a peryodinano de Dess-Martin; “DCE” se refiere a 1,2-dicloroetano; “DCM” se refiere a diclorometano o cloruro de metileno; “DMEA” se refiere a dimetiletilamina; “NDM” se refiere a 1-dodecanotiol; “DEA” se refiere a dietanolamina; “DEAD” se refiere a azodicarboxilato de dietilo; “DIAD” se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo; “DIEA” o “DIPEA” se refiere a N,N-diisopropiletilamina; “DMA” se refiere a N,N-dimetilanilina; “DMAP” se refiere a 4-dimetilaminopiridina; “DMF” se refiere a N,N-dimetilformamida; “DPPA” se refiere a difenilfosforil azida; “EAA” se refiere a acetoacetato de etilo; “EtOAc” se refiere a acetato de etilo; “FA” se refiere a ácido fórmico “h” se refiere a hora u horas; “i-PrMgCl” se refiere a cloruro de isopropilmagnesio; “IPA” se refiere a isopropilamina; “T3P” se refiere a anhídrido propilfosfónico; “KOAc” se refiere al acetato de potasio; “LiBH<4>” se refiere a borohidruro de litio; “LDA” se refiere a la diisopropilamida de litio; “MsCl” se refiere a cloruro de metanosulfonilo; “MTBE” se refiere a metil terc-butil éter; “NCS” se refiere a N-clorosuccinimida; “NIS” se refiere a N-yodosuccinimida; “MeMgBr” se refiere a bromuro de metilmagnesio; “NMP” se refiere a N-metil-2-pirrolidona; “-OAc” se refiere a acetato; -”OMs” se refiere a metanosulfonato, también conocido como mesilato; “min” se refiere a minuto o minutos; “N<2>” se refiere a nitrógeno; “sat.” se refiere a saturado; “sol.” se refiere a solución; “-OTf” se refiere al trifluorometanosulfonato, también conocido como triflato; “PCy<3>” se refiere a triciclohexilfosfina; “Pd(AcO)<2>” se refiere a acetato de paladio(II); “Pd(dba)<2>” se refiere a bis(dibencilidenacetona)paladio(0); “Pd<2>(dba)<3>” se refiere a tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); “Pd2(dba)<3>.CHCl<3>” se refiere a aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo; “Pd(dppf)Cl<2>” se refiere a [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II); “Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>” se refiere a complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano; “PE” se refiere al éter de petróleo; “K<3>PO<4>” se refiere a fosfato de potasio; “TA” se refiere a la temperatura ambiente; “PPh<3>” se refiere a trifenilfosfina; “Pd(PPh<3>)<4>” se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); “Ph” se refiere a fenilo; “NaH” se refiere a hidruro de sodio; “TBAF” se refiere a fluoruro de tetra-n-butilamonio; “TEA” se refiere a trietilamina; “TFA” se refiere al ácido trifluoroacético; “Tf<2>O” se refiere a anhídrido trifluorometanosulfónico; “THF” se refiere a tetrahidrofurano; “TsCl” se refiere a cloruro de 4-toluenosulfonilo; “TMSCF<3>” se refiere a (trifluorometil)trimetilsilano; “TMSOTf” se refiere a trifluorometanosulfonato de trimetilsililo; “(CF<3>SO<2>)<2>O” se refiere a anhídrido trifluorometanosulfónico; “t<(R)>” se refiere a tiempo de retención; “Xantphos” se refiere a 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; “X-Phos” se refiere a 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo; “XPhos Pd G2” se refiere a cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II); y “XPhos Pd G<4>” se refiere al n.º de CAS 1599466-81-5; “ZnCl<2>” se refiere a cloruro de zinc.

[0862] Ciertos centros estereoquímicos no se han especificado y ciertos sustituyentes se han eliminado en los siguientes esquemas por motivos de claridad y no pretenden limitar la enseñanza de los esquemas de ningún modo. Además, un experto en la técnica puede separar o resolver los isómeros, enantiómeros, y diastereómeros individuales en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, mediante métodos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatografía quiral (véase por ejemplo, J. Jacques, y col., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994). Las designaciones “isómero 1” e “isómero 2” se refieren a los compuestos que eluyen de la cromatografía quiral primero y segundo, respectivamente, en las condiciones descritas en la presente memoria y si la cromatografía quiral se inicia al principio de la síntesis, se aplica la misma designación a los productos intermedios y ejemplos posteriores. Cuando se lleva a cabo más de una cromatografía quiral en la preparación, se proporciona una designación adicional de “A” y “B” donde “A” se refiere a los compuestos que eluyen primero y “B” a los que eluyen en segundo lugar. Por ejemplo, “isómero 2A” se refiere a los primeros compuestos eluyentes de la cromatografía quiral de un compuesto previamente designado “isómero 2”. Adicionalmente, los intermedios descritos en los siguientes esquemas contienen un número de grupos protectores de nitrógeno u oxígeno. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso dependiendo de las condiciones de reacción particulares y de las transformaciones particulares que van a realizarse. Las condiciones de protección y desprotección son muy conocidas por los expertos en la técnica y se describen en la bibliografía (véase, por ejemplo, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, cuarta edición, de Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, John Wiley y Sons, Inc.

[0863] 2007).

[0865] En los esquemas a continuación, todos los sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son como se han definido anteriormente. “PG” se refiere a un grupo protector desarrollado para el grupo amino, tal como carbamatos y amidas, siendo un ejemplo un grupo protector BOC. Dichos grupos protectores son bien conocidos y apreciados en la técnica. Los reactivos y los materiales de partida están generalmente fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas estándar de química orgánica y heterocíclica que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos que siguen, incluido cualquier procedimiento novedoso. Los intermedios y los procesos útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), (II), (IIA) o (III) pretenden incluirse en esta descripción.

[0866]

[0869] El esquema 1 representa la preparación de compuestos de (4) y (8) que conducen al compuesto 13 a través de diferentes vías y se elaborarán adicionalmente hasta la fórmula (I). Un experto en la técnica reconocerá que el alcohol (1) puede reaccionar con un cloruro de mesilo para producir mesilato (2) que se puede hacer reaccionar adicionalmente con (3) para proporcionar (4). El tratamiento del compuesto (4) con LDA y un agente alquilante apropiado puede producir el compuesto (8). Alternativamente, un experto en la técnica puede comenzar con el compuesto (3) que es bromuro sustituido (3) que cuando se hace reaccionar con mesilato (2) produce directamente compuestos de (8).

[0870] El compuesto (8) también se puede sintetizar a través de una vía alternativa como se representa en el esquema 1. Adicionalmente, un experto en la técnica apreciará que el alcohol (1) puede reaccionar en las condiciones de Mitsunobu para proporcionar azida (5). La azida (5) se puede condensar con un beta-cetoéster para producir éster (6) de triazol que se puede someter a saponificación para proporcionar ácido carboxílico (7). El tratamiento del ácido carboxílico (7) con bromo en presencia de una base produce compuestos de (8).

[0872] El esquema 1 representa además la preparación de compuestos de (12) y (13) que se elaborarán adicionalmente hasta la fórmula (I). Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de (4) y (8) se pueden desproteger para dar (9) y (11) que cuando se hacen reaccionar con triflato (10) dan como resultado compuestos de bromuro de (12) y (13). El compuesto (12) se puede alquilar adicionalmente para dar compuestos de (13). Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de cetona se pueden sustituir por los compuestos de triflato de (10). Alternativamente, hacer reaccionar el compuesto (9) o (11) con una cetona apropiada en condiciones de aminación reductora también puede producir compuestos (12) o (13).

[0873]

[0876] El esquema 2 representa una preparación alternativa de compuestos de (12) y (13) que se elaborarán adicionalmente hasta la fórmula (I). Un experto en la técnica reconocerá que el alcohol (14) puede reaccionar con cloruro de mesilo para producir mesilato (15) que se puede hacer reaccionar adicionalmente con un compuesto (3) para proporcionar (12). Los compuestos de (12) se puede alquilar adicionalmente para proporcionar compuestos de (13). Alternativamente, el compuesto (3) que está sustituido se puede hacer reaccionar con (15) para dar directamente compuestos de (13).

[0878] Además, el compuesto (13) también se puede sintetizar a partir de vías alternativas como se representa en el esquema 2. El alcohol (14) puede reaccionar en las condiciones de Mitsunobu para proporcionar azida (16). La azida (16) se puede condensar con un beta-cetoéster para producir éster (17) de triazol que se puede someter a saponificación para proporcionar ácido carboxílico (18). El tratamiento del ácido carboxílico (18) con bromo en presencia de una base produce bromuro (13). Alternativamente, la azida (16) se puede hacer reaccionar con un trimetilsililalquino adecuadamente sustituido para producir el análogo (19) de trimetilsililo. La reacción de (19) con NBS en presencia de dióxido de silicio proporciona los compuestos de (13). Esquema 3

[0879]

[0882] El esquema 3 representa la preparación de compuestos de la fórmula (I). La reacción de (20) con cloroacetaldehído proporciona cloruro (21) de heteroarilo que se puede desmetilar para dar (22). El compuesto (22) puede reaccionar con alcohol (23) en las condiciones de Mitsunobu para proporcionar un cloruro (24) de heteroarilo sustituido con R<2>. Un experto en la técnica reconocerá que cuando R<2>es metilo, no es necesario desmetilar (22) para llegar a un (24) sustituido con R<2>. La conversión del cloruro (24) de heteroarilo en ácido borónico (25) se logra mediante el tratamiento de (24) con bis(pinocolato)diboro en condiciones catalizadas con paladio. El ácido borónico (25) se puede hacer reaccionar con bromuro (13) para dar como resultado compuestos de (26) a través del acoplamiento de Suzuki. La yodación de compuestos de (26) en presencia de NIS proporciona (27) que se puede elaborar adicionalmente para proporcionar compuestos de (28) sustituidos con R<6>. Alternativamente, como sabrá un experto en la técnica, los compuestos de (26) se pueden hacer reaccionar con reactivos tales como NCS o NBS para producir R<6>como cloro o bromo directamente sin el paso de yodación intermedio para llegar a (28). Los compuestos de (28) se desprotegen para proporcionar los compuestos de (29). La N-cianación de (29) da como resultado compuestos de N-cianoamino de la fórmula (I).

[0883] Alternativamente, un experto en la técnica apreciará que antes de la conversión de (24) en ácido borónico (25), los compuestos de (24) pueden yodarse primero y después hacerse reaccionar con cianuro de cobre en DMF para producir un cloruro (24) de heteroarilo sustituido con R<6>. A continuación, el cloruro (24) de heteroarilo sustituido con R<6>se puede convertir en un (25) sustituido con R<6>de ácido borónico sustituido con R<6>que se puede hacer reaccionar con bromuro (13) para proporcionar compuestos de (28). La desprotección de (28) seguida de N-cianación da como resultado compuestos de N-cianoamino de la fórmula (I).

[0886]

[0889] El esquema 4 representa la preparación de compuestos de (37a). La reacción de (30) en presencia de tetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4-diio produce el análogo (31) bicíclico fluorado. La reacción de (31) con bis(pinocolato)diboro en condiciones catalizadas con paladio proporciona el éster (32) de boronato. La reacción de (32) con bromuro (13) en condiciones catalizadas con paladio proporciona (34). La desmetilación de (34) con hidróxido de sodio acuoso y dodecano-1-tiol proporciona el análogo hidroxibicíclico (35). La alquilación de (35) con el bromuro apropiado da el compuesto (36). La desprotección de (36) seguida de N-cianación da como resultado compuestos de N-cianoamino de (37a).

[0890]

[0893] El esquema 5 representa una preparación alternativa de compuestos de cianoamino de la fórmula (I). Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de (30) se pueden desmetilar para producir (38). El (38) desmetilado se puede hacer reaccionar con alcohol (22) en condiciones de Mitsunobu para proporcionar compuestos (39) de bromuro sustituidos con R<2>. Alternativamente, el compuesto (39) se puede alquilar sustituyendo R<2>OH (22) por el correspondiente análogo de yodo R<2>I de (22). La conversión de bromuro (39) sustituido con R<2>en éster (40) de boronato se puede lograr tratando (39) con bis(pinocolato)diboro en condiciones catalizadas con paladio. El éster (40) de boronato reaccionado con (13) da como resultado compuestos de (28) a través del acoplamiento de Suzuki. Alternativamente, un experto en la técnica reconocerá que, como se representa en el esquema 5, los compuestos metilados de (30) se pueden tratar primero con bis(pinocolato)diboro en condiciones catalizadas con paladio para proporcionar éster (41) de boronato. El éster de boronato (41) se puede hacer reaccionar con (13) para dar compuestos de (42) a través del acoplamiento de Suzuki. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de (42) también son compuestos de (28) donde R<2>es metilo. Por último, los compuestos de (28) pueden desprotegerse para proporcionar la amina (29). La N-cianación de amina (28) da compuestos de N-cianoamino de la fórmula (I).

[0894]

[0897] El esquema 6 representa una preparación alternativa de compuestos de la fórmula (I) que parten de los compuestos (42) del esquema 5 y los compuestos (28) de los esquemas 3 y 5 donde R<2>es metilo. Los compuestos (42) se desmetilan para proporcionar compuestos de (43) que se hacen reaccionar con alcohol (22) en condiciones de Mitsunobu para proporcionar compuestos de (28) sustituidos con R<2>donde el grupo R<2>no es metilo. El (28) sustituido con R<2>puede desprotegerse para dar el compuesto (29) y después N-cianarse para dar compuestos de N-cianoamino de la fórmula (I).

[0899] Un experto en la técnica reconocerá que los reactantes alternativos también pueden dar como resultado compuestos de (28). Por ejemplo, el alcohol (22) se puede convertir en un análogo de triflato (R<2>-OTf) de (22) que después se puede hacer reaccionar con compuestos de (43) para dar compuestos de (28). Además, los compuestos de alcohol de (43) se pueden convertir primero en compuestos de triflato de (35) que después se pueden hacer reaccionar con análogos de R<2>-NH<2>de (22) para producir compuestos de (28) sustituidos con amina-R2<.>

[0900]

[0903] El esquema 7 representa la preparación de compuestos de (47) que se elaboran adicionalmente para proporcionar compuestos de cianoamino de la fórmula (I) en el esquema 8. El éster de boronato (40), como se prepara en el esquema 5, se puede hacer reaccionar con (8) para dar como resultado compuestos de (46) a través del acoplamiento de Suzuki. Alternativamente, un experto en la técnica reconocerá que el éster de boronato (41), como se prepara en el esquema 5, se puede hacer reaccionar con (8) para dar compuestos de (44) a través del acoplamiento de Suzuki. Un experto en la técnica reconocerá que (25) sustituido con R<6>de ácido borónico como se preparó en el esquema 3 se puede sustituir por ésteres borónicos (40) y (41) en estas reacciones. Los compuestos de (44) se pueden desmetilar para producir compuestos de (45) que cuando se hacen reaccionar con alcohol (22) en condiciones de Mitsunobu producen compuestos de (46). Por último, los compuestos de (44) o (46) pueden desprotegerse para proporcionar la amina (47).

[0905] Un experto en la técnica reconocerá que la amina (47) también se puede preparar reemplazando los compuestos (8) sustituidos con R<1>por compuestos (4) no sustituidos para dar como resultado la amina (47) donde el grupo A no está sustituido.

[0906]

[0909] El esquema 8 representa la preparación de compuestos de la fórmula (I). La aminación reductora de los compuestos de (47), como se preparan en el esquema 7, con cetona (48) produce compuestos de la fórmula (I). Alternativamente, la alquilación de (47) con triflato (49) da compuestos de la fórmula (I). Un experto en la técnica también apreciará que los compuestos de mesilato (-OMs) de (49) se pueden sustituir por triflato (49).

[0911] Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de cetona N-protegidos de (50) y los compuestos de triflato de (10) también se pueden utilizar en lugar de los compuestos (48) y (49) de N-cianoamino. La aminación reductora de los compuestos de (47), como se preparan en el esquema 7, con cetona N-protegida (50) produce (28) N-protegido. La alquilación de los compuestos de (47) con triflato N-protegido (10) también produce (28) N-protegido. El (28) protegido puede desprotegerse para dar compuestos de (29) que cuando se hacen reaccionar con bromuro de cianógeno dan como resultado compuestos de N-cianoamino de la fórmula (I).

[0912]

[0915] El esquema 9 representa la preparación de compuestos de (54a). Los compuestos de R<10>, donde R<10>es un arilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, aunque no de forma limitativa, con un halógeno, pueden experimentar un intercambio halógeno-magnesio con reactivos tales como iPrMgCl. El reactivo de Grignard resultante se hace reaccionar con aldehído (51) de R<2>de alcohol protegido con TBDMS para convertir el aldehído en el alcohol (52). Se pueden utilizar grupos protectores distintos de TBDMS para proteger el alcohol de R<2>en este paso. Hacer reaccionar el alcohol (52) en condiciones de Mitsunobu proporciona compuestos (53). El tratamiento de (53) en condiciones ácidas produce el compuesto (54) doblemente desprotegido. Hacer reaccionar (54) con bromuro de cianógeno da como resultado compuestos de N-cianoamino de (54a).

[0916]

[0919] El esquema 10 representa la preparación de compuestos de (60a).4,6-dicloropiridin-2-amina se hace reaccionar con una solución de 2-bromo-1,1-dimetoxipropano previamente tratada con HCl ac. en EtOH para producir 5,7-dicloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridina. El intermedio 5,7-dicloro se trata con metóxido de sodio para producir 7-cloro-5-metoxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridina. El éster de boronato (55) se forma mediante la reacción catalizada con Pd de 7-cloro-5-metoxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridina con bis(pinacolato)diboro. El acoplamiento de Suzuki del éster de boronato (55) con bromuro (56) produce el compuesto (57). La hidrólisis de (57) con NaOH proporciona el compuesto hidroxilado (58). La alquilación de (58) con mesilato (59) proporciona el compuesto (60). La desprotección de (60) produce (61) con es bromuro de cianógeno para producir los compuestos de N-cianoamino de (60a).

[0920]

[0923] El esquema 11 representa la preparación de (65a). El tratamiento de R<2>OH en presencia de una base seguido de la adición de 4,6-dicloropiridin-2-amina produce el compuesto (61). El éster de boronato (62) se forma mediante la reacción catalizada con Pd del compuesto (61) con bis(pinacolato)diboro. El acoplamiento de Suzuki del éster de boronato (62) y el compuesto (13) proporciona el compuesto (63). La cloración de (63) con 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona produce el compuesto (64) que después se desprotege en condiciones ácidas para dar el compuesto (65). El tratamiento posterior de (65) con bromuro de cianógeno produce los compuestos de N-cianoamino de (65a).

[0924]

[0927] El esquema 12 representa la preparación de (71a). El tratamiento de 7-cloro-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona con éster de boronato (67) en condiciones catalizadas con paladio proporciona (68). La reacción de (68) en condiciones de Mitsunobu produce (70). La halogenación de (70) en presencia de NCS produce (69). La desprotección de (69) produce (71). El tratamiento posterior de (71) con bromuro de cianógeno produce compuestos de (71a).

[0928] Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse según las siguientes preparaciones y ejemplos mediante métodos muy conocidos y apreciados en la técnica. Las condiciones de reacción adecuadas para los pasos de estas preparaciones y ejemplos son muy conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y correactivos están dentro de los conocimientos de la técnica. Del mismo modo, los expertos en la técnica apreciarán que los productos intermedios sintéticos puedan aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas muy conocidas según sea necesario o deseado, y que frecuentemente, será posible utilizar diversos productos intermedios directamente en los pasos sintéticos posteriores con poca o ninguna purificación. Como una ilustración, los compuestos de las preparaciones y ejemplos pueden aislarse, por ejemplo, mediante purificación en gel de sílice, aislarse directamente mediante filtración, o cristalización. Además, el experto en la técnica apreciará que, en algunas circunstancias, el orden en el que se introducen las porciones no sea crítico. El orden particular de los pasos requeridos para producir los compuestos de la presente invención depende del compuesto particular que se esté sintetizando, del compuesto de partida, y de la capacidad relativa de las porciones sustituidas, como es bien apreciado por el químico experto. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se han definido anteriormente, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.

[0929] Preparaciones y ejemplos

[0930] Preparación 1

[0931] 3-benciloxiciclobutanol

[0934]

[0936] Una mezcla de 3-(benciloxi)ciclobutan-1-ona (20 g, 113,5 mmol) y NaBH<4>(4,29 g, 113,5 mmol) en MeOH (50 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O a 0 °C, se extrae con EtOAc (3 x 100 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca con Na<2>SO<4>y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para producir el compuesto del título (20 g, 98,9 %) como un aceite amarillo claro. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42-7,21 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 2,82-2,63 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H).

[0937] Preparación 2

[0938] (2S,4S)-2-ciclopropil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

[0941]

[0943] A clorhidrato de trans-2-ciclopropilpiperidin-4-ol (3,00 g, 16,9 mmol) en H<2>O (15,00 ml) y DCM (15,00 ml) se añade NaOH (2,03 g, 50,7 mmol) en porciones a 0 °C en N<2>. La mezcla se agita durante 10 min a temperatura ambiente, después se añade Boc<2>O (4,05 g, 18,6 mmol) en porciones. La reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con H<2>O (100 ml) y se extrae con DCM (2 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan con Na<2>SO<4>y se filtran. El filtrado se concentra al vacío para producir el compuesto del título (5 g, bruto) como un sólido amarillo, que se lleva al siguiente paso sin purificación adicional. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (d,1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,18 (m, 2H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,54-0,45 (m, 1H), 0,42-0,26 (m, 2H), 0,22-0,12 (m, 1H).

[0944] Preparación 3

[0945] N-diazo-1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida

[0948]

[0950] A una solución de NaN<3>(9,22 g, 142 mmol) e hidrogenosulfato de tetra(but-1-il)amonio (481 mg, 1,42 mmol) en H<2>O destilado (30 ml) a 0 °C se añade lentamente una solución de (CF<3>SO<2>)<2>O (8,00 g, 28,4 mmol) en heptano (25 ml). La reacción se agita 1-2 h a 0 °C. Se añade heptano (25 ml) a la reacción y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con heptano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gránulos de NaOH. La capa orgánica se decanta y la solución se utiliza inmediatamente en la reacción posterior.

[0951] Preparación 4

[0952] (1r,3r)-3-azidociclobutanol

[0955]

[0957] Una solución de (1r,3r)-3-aminociclobutan-1-ol (1,23 g, 14,2 mmol), NaHCO<3>(4,05 g, 48,2 mmol) y CuSO<4>5H<2>O (1,77 g, 7,08 mmol) en MeOH (15 ml) y H<2>O (15 ml) (v/v) se trata con una solución madre recién preparada de N-diazo-1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida en heptano (4,96 g, 28,3 mmol). Se añade MeOH adicional a la reacción en incrementos de 5 ml hasta que se obtiene una mezcla homogénea (20 ml añadidos en total). La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío para producir una solución de color verde oscuro. Rendimiento cuantitativo supuesto. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,05-2,31 (m, 4 H) 4,07-4,18 (m, 1 H) 4,29 (br s, 1 H) 5,14-5,32 (m, 1H).

[0958] Preparación 5

[0959] 4-(2-azido-1,1-dimetil-etil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[0962]

[0964] A una solución agitada de 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (6,00 g, 23,22 mmol) y DBU (4,24 g, 27,87 mmol) en tolueno (100 ml) se añade DPPA (7,67 g, 27,89 mmol) gota a gota a 0 °C en N<2>. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE;EtOAc (20:1 a 10:1) para producir el compuesto del título (6 g, 91,2 %) como un aceite amarillo claro. ES/MS m/z: 284,3 [M+H]<+>.

[0965] Preparación 6

[0966] 2-azido-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo

[0969]

[0971] A 2-hidroxi-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo (10 g, 41,44 mmol) y al PPh<3>(15,22 g, 58,01 mmol) en THF (150 ml) se añade DEAD (10,10 g, 58,01 mmol) gota a gota a 0 °C en N<2>. La reacción se agita 1 h a 0 °C, después se añade gota a gota DPPA (13,68 g, 49,72 mmol). La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra al vacío, después se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título (14,5 g, bruto) como un aceite incoloro que prosigue sin purificación adicional. NMR de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 3,98-3,84 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 4H), 2,32-2,20 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

[0972] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-azido-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El DIAD se puede sustituir por DEAD.

[0973] Tabla 1

[0975]

[0976]

[0979] Preparación 17

[0981] (3S,4S)-4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

[0984]

[0987] Se añade imidazol-1-sulfonilazida (3,75 g, 21,63 mmol) a una mezcla de (3S,4S)-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,9 g, 18,03 mmol), K<2>CO<3>(1,25 g, 9,02 mmol) y CuSO<4>.5H<2>O (0,45 g, 1,80 mmol) en MeOH (25 ml) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con H<2>O y la mezcla se extrae con EA (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 300 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran al vacío para producir el compuesto del título (4,3 g, bruto) como un aceite amarillo claro. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,67 (d, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 1H), 2,67 (d, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24-1,16 (m, 1H).

[0988] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (3S,4S)-4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El DIAD se puede sustituir por DEAD.

[0989] Tabla 2

[0991]

[0993] Preparación 21

[0994] (2S)-2-hidroxipropanohidrazida

[0997]

[0999] Una mezcla de lactato de etilo (3,00 g, 25,40 mmol), hidrato de hidrazina (7,63 g, 152,37 mmol, 80 % en H<2>O) y EtOH (10,00 ml) se calienta durante 12 h a 50 °C en N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío para producir el compuesto del título (3,0 g, bruto). El compuesto del título se lleva al siguiente paso sin purificación adicional. ES/MS m/z: 105,2 [M+H]<+>.

[1000] Preparación 22

[1001] (2S)-N-[(E)-dimetilaminometilenamino]-2-hidroxi-propanamida

[1004]

[1006] Una mezcla de (2S)-2-hidroxipropanohidrazida (3,0 g, bruto), (dimetoximetil)dimetilamina (6,44 g, 43,22 mmol) e i-PrOH (15 ml) se calienta a 50 °C durante 5 h en N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (10:1 a 8:1) para producir el compuesto del título (3,0 g, 62,1 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z: 160,2 [M+H]<+>.

[1007] Preparación 23

[1008] 4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[1011]

[1012] A una solución de 1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazina (500 mg, 2,99 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (0,25 ml) se añade TEA (605 mg, 5,98 mmol). Después de agitar 15 minutos, se añade BOC<2>O (783 mg, 3,59 mmol). La reacción se agita a 50 °C durante 15 minutos. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el pH se ajusta a ~14 mediante la adición de NaOH 19N (ac.). La mezcla se extrae con CHCl<3>:iPrOH de 3:1. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (asegurando que el pH permanezca cerca de 12), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (647 mg, 2,42 mmol). ES/MSm/z:168,1 [M+2H-BOC]<+>.

[1013] Preparación 24

[1014] 2-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-benzamida

[1017]

[1019] Se evacúa un matraz de reacción que contiene 2-etil-N,N-dimetilbenzamida (0,81 g, 4,6 mmol), AIBN (75 mg, 0,46 mmol) y NBS (0,89 g, 5,0 mmol) y se vuelve a rellenar con N<2>(3 veces). Se añade CCl<4>(5 ml) y la reacción se agita 2 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se filtra, el material insoluble se lava con CCl<4>(2 x 10 ml), después se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (0,8 g, 70 %), que prosigue sin purificación adicional. NMR de<1>H (400 MHz, CdCl<3>), δ 7,67 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,18 (3H), 2,91 (3H), 2,08 (3H).

[1020] Preparación 25

[1021] 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-acetamida

[1024]

[1026] A clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,68 g, 37,70 mmol) en N<2>se añade DCM (40 ml) y la solución se enfría hasta -10 °C. Se añade lentamente trimetilaluminio 2M en hexanos (2,72 g, 37,70 mmol) a la reacción. Una vez que se completa la adición, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. En un matraz separado, se añaden 2-fluoroacetato de etilo (2,00 g, 18,85 mmol) y DCM (20 ml) en N<2>, y la mezcla de reacción se enfría -10 °C. A continuación, la solución preparada a partir de trimetilaluminio y N,O-dimetilhidroxilamina se transfiere lentamente a la reacción que contiene 2-fluoroacetato de etilo, se calienta hasta TA y se agita durante 18 h. La reacción se inactiva añadiendo lentamente sal de Rochelle 1M (10 ml). La mezcla se agita durante 1 h, se diluye con H<2>O, las capas se separan y la capa ac. se extrae con DCM (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con Na<2>SO<4>, y se concentran al vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (1,6 g, 13 mmol). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 3,15 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 5,01 (d, J = 47,6 Hz, 2H).

[1027] Preparación 26

[1028] 7-fluoro-N-metoxi-N-metil-isoquinolina-4-carboxamida

[1031]

[1033] A una mezcla de ácido 7-fluoroisoquinolina-4-carboxílico (900 mg, 4,71 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (551 mg, 5,65 mmol) en DCM (5 ml) se añade gota a gota DIEA (2,43 g, 18,8 mmol). La solución se agita durante 5 min, seguido de la adición gota a gota de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano-2,4,6-trióxido (4,49 g, 14,1 mmol). La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se diluye con H<2>O y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica mediante columna de cromatografía en gel de sílice con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para producir el compuesto del título (1,03 g, 93,4 %). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 3,47 (br s, 6 H), 7,50-7,61 (m, 1 H), 7,65 (dd, J=8,44, 2,20 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J=9,11, 5,07 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).

[1034] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 7-fluoro-N-metoxi-N-metil-isoquinolina-4-carboxamida utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1035] Tabla 3

[1036]

[1037] Preparación 35

[1038] 4-oxopiperidina-1-carbonitrilo

[1041]

[1043] Se añade gota a gota una solución de BrCN (256 mg, 2,42 mmol) en DCM (3,00 ml) a una mezcla agitada de 4-piperidinona (200 mg, 2,02 mmol) y NaHCO<3>(509 mg, 6,05 mmol) en H<2>O (4,50 ml) y DCM (1,50 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 30 min a 0 °C, después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactiva con H<2>O (10 ml) y se extrae con DCM (3x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHCO<3>sat. (3x5 ml) y salmuera (3x10 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (120 mg, 48 %). NMR de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 3,54 (t, 4H), 2,47 (t, 4H).

[1044] Preparación 36

[1045] 1-metilpirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxilato de etilo

[1048]

[1050] Una mezcla de 4-bromo-1-metil-pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg, 1 mmol), oxalato de dietilo (415 mg, 2,84 mmol), PdCl<2>(PPh<3>)<2>(9,98 mg, 14,2 µmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (347 mg, 2,84 mmol) en EtOH (327 mg, 7,11 mmol) se calienta a 170 °C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se diluye con EtOAc (10 ml) y se lava con NH<4>Cl sat. ac. (10 ml). La capa ac. se extrae con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en agua para producir el compuesto del título (265 mg, 54,8 %). ES/MSm/z:205,1 [M+H]<+>.

[1051] Preparación 37

[1052] (1-metilpirrolo[2,3-c]piridin-4-il)metanol

[1055]

[1057] A una solución de 1-metilpirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxilato de etilo (265 mg, 1,30 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se añade una solución de LiAlH<4>1M (73,9 mg, 1,95 mmol) en Et<2>O. La reacción se agita durante 20 min, después se deja calentar hasta TA y se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con Et<2>O y después de enfriarse hasta 0 °C, se añade lentamente H<2>O (0,1 ml). A continuación, se añade una sol. ac. al 15 % de NaOH (0,07 ml), seguida de H<2>O (0,2 ml), y la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, se añade MgSO<4>y la mezcla se agita durante 15 min adicionales. Los sólidos se eliminan mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para producir el compuesto del título (190 mg, 90,3 %). ES/MSm/z163,1 [M+H]<+>.

[1058] Preparación 38

[1059] 1-metilpirrolo[2,3-c]piridina-4-carbaldehído

[1062]

[1063] A una solución de (1-metilpirrolo[2,3-c]piridin-4-il)metanol (190 mg, 1,17 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C se añade DMP (646 mg, 1,52 mmol) y la reacción se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con DCM (10 ml) y se lava con NaHCO<3>sat. ac. (10 ml) y salmuera (10 ml). Los volátiles se eliminan al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en agua para producir el compuesto del título (70 mg, 37 %). ES/MSm/z161,1 [M+H]<+>.

[1064] Preparación 39

[1065] 2-morfolino-5-(trifluorometil)piridina-3-carbaldehído

[1068]

[1070] 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (700 mg, 3,34 mmol) y morfolina (291 mg, 3,34 mmol) se disuelven en EtOH (10 ml) y se tratan con TEA (338 mg, 3,34 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calienta hasta 80 °C durante 6 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 % al 20 % de MeOH en DCM para producir el compuesto del título como un aceite transparente (0,7 g, 80 %). ES/MSm/z261,1 [M+H]<+>.

[1071] Preparación 40

[1072] 5,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridina

[1075]

[1077] A un tanque de presión de 1 l se añade 4,6-dicloropiridin-2-amina (100,00 g, 614 mmol), NaHCO<3>(154,6 g, 1840 mmol), cloroacetaldehído (180,5 g, 920 mmol, 40 % en agua) yn-BuOH (500 ml) a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla resultante se agita durante la noche a 80 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (8:1 a 5:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (88 g, 76,7 %). ES/MSm/z187,0 [M+H]<+>. Preparación 41

[1078] 5,7-dicloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridina

[1081]

[1083] A una solución de 2-bromo-1,1-dimetoxipropano (16,84 g, 92 mmol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente en N<2>se añade HCl 12M (33,55 g, 920 mmol). La reacción se agita durante la noche a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente pH 8 con NaHCO<3>(90,19 g, 1074 mmol). A continuación, se añade 4,6-dicloropiridin-2-amina (5,0 g, 30,68 mmol) a la reacción y la mezcla se agita durante una noche a 80 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y la torta filtrada se lava con EtOAc (3 x 100 ml). El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (10:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,5 g, 40,5 %). ES/MSm/z201,1 [M+H]<+>.

[1084] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 5,7-dicloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridina utilizando los reactivos apropiados y ajustando la temperatura y el tiempo de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1085] Tabla 4

[1086]

[1088] Preparación 43

[1089] 7-cloro-5-metoxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridina

[1092]

[1094] A 5,7-dicloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 7,46 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente en N<2>se añade NaOMe (4,03 g, 74,61 mmol). La reacción se agita a 80 °C durante 1 h, después se concentra al vacío. El residuo se diluye con H<2>O (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 30 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,35 g, 92,0 %). ES/MSm/z197,1 [M+H]<+>.

[1095] Preparación 44

[1096] 5,7-dicloro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina

[1099]

[1101] A 5,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridina (5,00 g, 26,73 mmol) en DCM (50,00 ml) se añade NIS (12,03 g, 53,47 mmol) en porciones a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h, después se inactiva con H<2>O (100 ml). La mezcla se extrae con DCM (3 x 50 ml), las capas orgánicas se lavan con salmuera (3 x 50 ml) y se secan con Na<2>SO<4>. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (12,0 g, bruto). ES/MSm/z312,9 [M+H]<+>.

[1102] Preparación 45

[1103] 6-bromo-3-yodo-4-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridina

[1106]

[1108] 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (0,41 g, 1,81 mmol) y NIS (609 mg, 2,71 mmol) se disuelven en ACN (8 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente lineal del 0 % al 100 % de EtOAc en heptano. Las fracciones que contienen el compuesto del título se concentran al vacío y se combinan con el sólido filtrado para producir el compuesto del título (0,60 g, 94,1 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 352,6/354,6 [M+H]<+>.

[1109] Preparación 46

[1110] 6-bromo-3-fluoro-4-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridina

[1113]

[1114] Una solución de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (5 g, 22,02 mmol) y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (7,04 g, 22,021 mmol) en ACN (50 ml) se agita durante la noche a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (50 ml), después se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan con Na<2>SO<4>y se filtran. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, ACN del 30 % al 40 % en H<2>O (0,1 % de FA), durante un período de 10 min. para producir el compuesto del título (810 mg, 15,01 %) como un sólido amarillo. NMR de<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,56 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,97 (s, 3H).

[1115] Preparación 47

[1116] 6-bromo-4-metoxi-3-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina

[1119]

[1121] Una mezcla de 6-bromo-3-yodo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (0,6 g, 1,7 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,5 g, 2,6 mmol) y CuI (0,4 g, 2,1 mmol) en DMF (6 ml) se calienta durante 6 h a 80 °C. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente lineal del 0 % al 100 % de EtOAc en heptaneto producir el compuesto del título (0,125 g, 20 %) como un sólido blanco. ES/MSm/z249,9 [M+H]<+>.

[1122] Preparación 48

[1123] 5,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[1126]

[1128] A de 5,7-dicloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (11,00 g, 35,15 mmol) en DMF (50,00 ml) se añade en porciones CuCN (6,30 g, 70,31 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añade gota a gota NH<4>OH (100 ml) durante 5 minutos. La mezcla se diluye con H<2>O (300 ml), se agita durante 2 h, después se extrae con DCM (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (3 x 300 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (5:1 a 1:2), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (3,5 g, 47,0 %). ES/MSm/z(<35>Cl/<37>Cl) 211,9/213,9 [M+H]<+>.

[1129] Preparación 49

[1130] 6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[1133]

[1135] Una solución agitada de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (5,60 g, 22,22 mmol) y NDM (5,39 g, 26,66 mmol) en DMA (20,0 ml) se trata con NaOH (5,33 g, 66,65 mmol, 50 % en H<2>O) a temperatura ambiente en N<2>, y la mezcla se agita durante 2 h a 50 °C en N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (200 ml), se acidifica a pH 4-5 con HCl conc., y se extrae con EtOAc (3x200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (3x100 ml) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,6 g, 90,7 %) ES/MSm/z235,9/237,9 [M-H]-.

[1136] Preparación 50

[1137] 6-bromo-4-isopropoxi-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[1138]

[1140] Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,84 mmol) y Cs<2>CO<3>(410,63 mg, 1,26 mmol) en DMF (2 ml) se trata con 2-yodopropano (0,1 ml, 1 mmol) y se agita durante 7,5 h. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc (0-100 %) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (174,2 mg, 0,62 mmol, 74,02 %). ES/MS m/z 282,00 [M+H]<+>. Preparación 51

[1141] 2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxiazetidin-1-il]-5-(trifluorometil)piridina-3-carbaldehído

[1144]

[1146] 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (575 mg, 2,74 mmol) y 3-((tercbutildimetilsilil)oxi)azetidina (566 mg, 3,02 mmol) se disuelven en EtOH (8 ml) y se tratan con NEt<3>(305 mg, 3,02 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calienta durante 4 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para obtener el compuesto del título (0,73 g, 2,03 mmol, 74 %) como un aceite transparente. NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,90 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

[1147] Preparación 52

[1148] 1-(4-isoquinolil)etanol

[1151]

[1153] A una solución de isoquinolina-4-carbaldehído (500 mg, 3,18 mmol) en THF anhidro (7 ml) a 0 °C se añade bromuro de metilmagnesio 3M (455 mg, 3,82 mmol). La reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos, se deja calentar hasta temperatura ambiente, después se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con NH<4>Cl sat., se extrae con EtOAc (3 x 30 ml), se seca con Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 0 % al 100 % en heptano para dar el compuesto del título. (540 mg, 98,0 %). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 1,73 (d, J=6,48 Hz, 3H), 2,72 (br s, 1H), 5,59 (q, J=6,48 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J=8,10, 7,00, 1,04 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J=8,47, 6,94, 1,34 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,07 Hz, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).

[1154] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 1-(4-isoquinolil)etanol utilizando los reactivos apropiados y ajustando la temperatura y los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1155] Tabla 5

[1157]

[1158]

[1159]

[1161] Preparación 66

[1162] 1-(5-fluoro-3-metil-2-piridil)etanona

[1165]

[1167] A 2-bromo-5-fluoro-3-metilpiridina (3 g, 15,8 mmol) en tolueno (50 ml) se añade i-PrMgCl (12 ml, 23,7 mmol, 2 M en THF) gota a gota a temperatura ambiente en N<2>. Después de agitar 3 h a temperatura ambiente, se añade HCl de N-metoxi-N-metilacetamida (2,4 g, 23,7 mmol). La reacción se agita 2 h, después se inactiva con H<2>O (100 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (100 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para dar el compuesto del título (2 g, 83 %). ES/MSm/z154,1 [M+H]+<.>Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 1-(5-fluoro-3-metil-2-piridil)etanona utilizando los reactivos apropiados y ajustando la temperatura y los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1168] Tabla 6

[1170]

[1171]

[1173] Preparación 71

[1174] 1-(7-fluoro-4-isoquinolil)etanona

[1177]

[1179] A una solución de 7-fluoro-N-metoxi-N-metilisoquinolina-4-carboxamida (500 mg, 2,13 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se añade gota a gota una solución de MeMgBr 3M en Et<2>O (255 mg, 2,13 mmol, 0,71 ml). La reacción se agita a 0 °C durante 20 min, después se deja calentar hasta TA y se agita durante 2 h adicionales. La reacción se inactiva con una solución de NH<4>Cl sat. ac. Las capas se separan y la capa ac. se extrae con EtOAc. Los orgánicos combinados se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 10 % en DCM para dar el compuesto del título (389 mg, 96,3 %). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 2,81 (s, 3 H), 7,59-7,67 (m, 2 H), 8,99 (dd, J=9,11, 5,32 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H).

[1180] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 1-(7-fluoro-4-isoquinolil)etanona utilizando los reactivos apropiados y ajustando la temperatura y los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1181] Tabla 7

[1183]

[1184]

[1186] Preparación 75

[1187] 2-fluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etanona

[1190]

[1192] Una solución de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,1 g, 6,3 mmol) en tolueno (6 ml) se enfría hasta -78 °C en N<2>, después se añade lentamente una sol. de n-BuLi (0,44 g, 2,8 ml, 6,9 mmol, 2,5M en hexanos). La mezcla de reacción se agita después a -78 °C durante 30 min. Se añade 2-fluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (0,83 g, 6,9 mmol) en tolueno (2,0 ml) a la reacción. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se retira el baño de enfriamiento y la reacción se inactiva con NH<4>Cl sat. ac. y se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na<2>SO<4>, se filtra, y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (0,9 g, 90 %) como un sólido marrón. NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 5,77 (d, J = 47,6 Hz, 2 H), 7,46- 7,55 (m, 1 H), 8,05-8,12 (m, 1 H), 8,39-8,44 (m, 1 H)

[1193] Preparación 76

[1194] 1-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-2-piridil]etanona

[1197]

[1199] A 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metoxietoxi)piridina (1,7 g, 6,80 mmol) en THF (50 ml, 617,2 mmol) se añade n-BuLi (2,72 ml, 6,80 mmol, 2,5 M en hexano) gota a gota a -78 °C en N<2>. La reacción se agita durante 0,5 h a -78 °C. A continuación, se añade N-metoxi-N-metilacetamida (2,10 g, 20,39 mmol) y la agitación continúa durante 1 h adicional a -78 °C. La reacción se inactiva mediante la adición de H<2>O (50 ml) a -78 °C. Tras el calentamiento a temperatura ambiente, la reacción se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (3 x 50 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se usa en una etapa posterior directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z213,9 [M+H]<+>.

[1200] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 1-[5-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-2-piridil]etanona utilizando los reactivos apropiados y ajustando la temperatura y el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción.

[1201] Tabla 8

[1203]

[1205] Preparación 78

[1206] Oxima de (1E)-2-bromobenzaldehído

[1207]

[1209] Una mezcla de 2-bromobenzaldehído (10 g, 54,05 mmol) y NH<2>OH.HCl (4,1 g, 59,45 mmol) en EtOH (100 ml) se agita durante 2 h a 80 °C en N<2>. La reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (100 ml) y se lava con H<2>O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (12 g) que prosigue sin purificación adicional. ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 200/202 [M+H]<+>. NMR de<1>H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,34 (td, 1H).

[1210] Preparación 79

[1211] 3-(2-bromofenil)isoxazol

[1214]

[1216] A una solución agitada de (E)-N-[(2-bromofenil)metiliden]hidroxilamina (5 g, 25,00 mmol) y NCS (4,33 g, 32,49 mmol) en CCl<4>(50 ml) se añaden gota a gota carburo de calcio (11,19 g, 175,00 mmol) y H<2>O (6,30 g, 349,93 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante la noche. La suspensión se filtra, la torta de filtración se lava con DCM (3 x 30 ml). El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (12:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (3,5 g, 62,50 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 224/226 [M+H]<+>.

[1217] Preparación 80

[1218] 2-(1-etoxivinil)-6-(trifluorometil)pirazina

[1221]

[1223] A una solución agitada de 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina (2000 mg, 10,957 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (4748,68 mg, 13,148 mmol) en dioxano (25 ml) se añade Pd(PPh<3>)<4>(1266,16 mg, 1,096 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla resultante se agita durante 4 h a 80 °C. La mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (8:1 a 4:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1,8 g, 75,29 %). NMR de<1>H (300 MHz,d6-DMSO) δ 9,18-9,16 (m, 2H), 5,47-5,41 (m, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).

[1224] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 2-(1-etoxivinil)-6-(trifluorometil)pirazina utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Tabla 9

[1226]

[1228] Preparación 82

[1229] 1-(2-isoxazol-3-ilfenil)etanona

[1232]

[1234] A 3-[2-(1-etoxietenil)fenil]-1,2-oxazol (2,20 g, 10,22 mmol) en MeOH (20 ml) se añade HCl 4M en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 1 h en N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O (100 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (3:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1,6 g, 83,6 %). ES/MSm/z188,1 [M+H]<+>.

[1235] Preparación 83

[1236] 1-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]etanona

[1239]

[1241] Una mezcla de 2-(1-etoxietenil)-6-(trifluorometil)pirazina (1,20 g, 5,50 mmol) y HCl 12 M (2,29 ml, 27,50 mmol) en THF (20 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla resultante se concentra al vacío para producir el compuesto del título que prosigue sin purificación adicional. NMR de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 9,45 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).

[1242] Preparación 84

[1243] 2-metoxi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona

[1246]

[1248] Una solución dei-PrMgCl (3,3 ml, 6,61 mmol) se añade gota a gota en N<2>a 0 °C a una solución de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (1,00 g, 4,42 mmol) en THF seco (40 ml). La solución se agita durante 1 h en N<2>a 50 °C. A la solución anterior se añade N-2-dimetoxi-N-metilacetamida (1,18 g, 8,86 mmol) en THF seco (1 ml) en N<2>a temperatura ambiente. La solución se agita durante 2 h en N<2>a temperatura ambiente. El residuo se acidifica a pH 6 con HCl conc. ac. La mezcla se diluye con H<2>O (50 ml), el pH se ajusta a 11 con Na<2>CO<3>sólido, y se extrae con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (3x50 ml) y se secan con Na<2>SO<4>anhidro. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto bruto (5,00 g) se utiliza sin purificación adicional. NMR de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 9,38-9,30 (d, 1H), 9,14-9,05 (m, 1H), 8,56-8,48 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 3H). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-metoxi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1249] Tabla 10

[1250]

[1252] Preparación 89

[1253] 2-metoxi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol

[1256]

[1258] Se añade NaBH<4>(860 mg, 22,73 mmol) en porciones a temperatura ambiente en N<2>a una mezcla agitada de 2-metoxi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona (5,00 g) en MeOH (20 ml). La reacción se inactiva con H<2>O (5 ml) a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (500 mg, 9,91 %) como un líquido amarillo. ES/MSm/z222,0 [M+H]<+>.

[1259] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-metoxi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1260] Tabla 11

[1262]

[1263]

[1264]

[1265]

[1267] Preparación 113

[1268] Cis-3-benciloxiciclobutanol

[1271]

[1273] Una mezcla de 3-(benciloxi)ciclobutan-1-ona (20 g, 113,5 mmol) y NaBH<4>(4,29 g, 113,5 mmol) en MeOH (50 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O a 0 °C, se extrae con EtOAc (3 x 100 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca con Na<2>SO<4>y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para producir el compuesto del título (20 g, 98,9 %) como un aceite amarillo claro. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42-7,21 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 2,82-2,63 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H).

[1274] Preparación 114

[1275] 3-(5-fluoro-2-piridil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propanonitrilo

[1278]

[1280] Se añade lentamente diisopropilamida de litio en THF (2,57 g, 24,0 mmol, 2M en THF) a una solución enfriada de isobutironitrilo (1,66 g, 24,0 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C en N<2>. La reacción se agita a -78 °C durante 30 minutos. A continuación, se añade lentamente a la reacción 5-fluoropicolinaldehído (2,00 g, 16,0 mmol) en THF (6 ml). Después de agitar durante una hora adicional, la reacción se deja calentar hasta TA. La reacción se inactiva con NH<4>Cl sat., se extrae con EtOAc, se seca con Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida de fase eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (1,60 g, 51,5 %) como un sólido blanco. NMR de<1>H (400 MHz, CdCl<3>) δ 8,46 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,54 (brs, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

[1281] Preparación 115

[1282] 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol

[1283]

[1285] A 5-fluoropiridina-2-carbaldehído (2 g, 15,99 mmol) y a TMSCF<3>(3,41 g, 23,98 mmol) en THF (5,00 ml) se añade TBAF (3,20 ml, 3,200 mmol) gota a gota a 0 °C en N<2>. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con 50 % de EtOAc en PE para producir el compuesto del título como un sólido blanco (2 g, 64,12 %). ES/MSm/z196,1 [M+H]<+>.

[1286] Preparación 116

[1287] 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(4-isoquinolil)etanol

[1290]

[1292] A 4-bromoisoquinolina (2,00 g, 9,61 mmol) disuelta en THF (8 ml) en N<2>se añade gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2M (1,48 g, 14,42 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente, después se añade gota a gota 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído (3,35 g, 19,23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, después se inactiva con NH<4>Cl ac. sat. La mezcla se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano. El material aislado se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20 % de DCM en EtOAc para producir el compuesto del título que está contaminado con el biproducto de isoquinolina (400 mg, 13,7 %). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 0,07 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 3,72-3,91 (m, 1H), 3,99 (dd, J=10,27, 3,42 Hz, 1H), 5,47 (dd, J=8,38, 3,36 Hz, 1H), 7,58-7,78 (m, 7H), 7,84 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,62 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).

[1293] Preparación 117

[1294] 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol

[1297]

[1299] Una solución dei-PrMgCl (5,11 ml, 10,23 mmol, 2M en THF) se añade gota a gota a 0 °C en N<2>a una solución agitada de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,2 g, 6,82 mmol) en tolueno (10,00 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>. Se añade 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]acetaldehído (1,78 g, 10,23 mmol) gota a gota durante 10 min a 0 °C a la mezcla. La mezcla se agita 2 h a 0 °C. La reacción se inactiva con H<2>O y se extrae con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2x10 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (420 mg, 22,69 %) como un aceite incoloro. ES/MSm/z272,2 [M+H]<+>

[1300] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1301] Tabla 12

[1302]

[1304] Preparación 125

[1305] 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, isómero 1 y

[1306] 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, isómero 2

[1307]

[1309] La separación de los enantiómeros de 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (70 g, 257,915 mmol) se realiza utilizando las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IG, 7*25 cm, 10 µm; eluyendo con 60 % de ACN en H<2>O (0,05 % de dietilamina); Caudal: 200 ml/min; 266/204/208 nm; para producir 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 1, el t<(R)>es de 7,5 min (20,0 g) y 2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 2, el t<(R)>es de 11,2 min (20,5 g).

[1310] 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 1, se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE/EA (20:1 a 4:1) para producir 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 1 (15,0 g, rendimiento del 21 %) con un 98,6 % ee, ES/MS m/z 272,1 [M+H]+.

[1311] 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 2, se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE/EA (30:1 a 20:1) para producir 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 2 (14,0 g, rendimiento del 20 %) con un 93,1 % ee, ES/MS m/z 272,1 [M+H]+. Preparación 126

[1312] 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]4-metilbencenosulfonato, isómero 2

[1315]

[1317] A una solución de 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, el isómero 2 (30,4 g, 112 mmol), DMAP (1,37 g, 11,2 mmol) y Et<3>N (22,7 g, 224 mmol) en DCM (0,2 l) enfriado hasta 0 °C se añade TsCl (27,8 g, 146 mmol). La reacción se agita a 0 °C durante 3 horas y después se almacena durante la noche a 0 °C. La suspensión resultante se filtra y el material insoluble se enjuaga con MTBE. Se añade H<2>O (5 ml) al filtrado. Después, el filtrado se concentra al vacío y el material se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 100 % de EA en heptano para producir el compuesto del título (39,8 g, 93,5 mmol) como un sólido ceroso blanco. ES/MS m/z 426,0 [M+H]<+>. Preparación 127

[1318] 2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etanol

[1321]

[1323] TMSCF<3>(3,74 g, 26,28 mmol) y TBAF (3,50 ml, 3,50 mmol, 1 mol/l) se añaden gota a gota a 0 °C en N<2>a una solución agitada de oxano-4-carbaldehído (2,00 g, 17,52 mmol) en THF (20,00 ml) y la mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se interrumpe mediante la adición de MeOH (5 ml) y la mezcla se seca a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,1 g, 96,07 %). NMR de<1>H (300 MHz,d6-DMSO) δ 6,16 (d, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,39-3,20 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 1H), 1,60 (d, 1H), 1,56-1,35 (m, 3H).

[1324] Preparación 128

[1325] 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, isómero 1, y

[1326] 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, isómero 2

[1327]

[1329] A una solución agitada de 2-yodopiridina (10,0 g, 48,78 mmol) en THF (150,0 ml) se añade gota a gota una sol. den-BuLi (21,4 ml, 53,65 mmol, 2,5M) en hexanos a -75 °C en N<2>. La mezcla resultante se agita a -75 °C durante 1 h. A la mezcla anterior se añade pivaldehído (5,0 g, 58,51 mmol) gota a gota durante un período de 10 minutos. Después de agitarse a -75 °C durante 1 h, la reacción se deja calentar hasta TA, después se inactiva con H<2>O (100,0 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (20:1 a 15:1), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 32 %). ES/MSm/z166,3 [M+H]<+>.

[1330] La separación de los enantiómeros de 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (1,1 g, 6,7 mmol) se realiza utilizando las siguientes condiciones: Columna: CHIRALCEL AY-H, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 5 % de EtOH en hex. (NH<3>10 mM en MeOH); 260/216 nm; para producir 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, el isómero 1, como un sólido amarillo claro (400 mg, 36 %). t<(R)>= 5,3 min. y 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, el isómero 2, como un sólido blanco (440 mg, 40 %). t<(R)>= 6,2 min. Columna analítica utilizada para la temperatura ambiente: CHIRALCEL AY-3, 4,6*50 cm; eluyendo con 5 % de EtOH en hexanos; 254 nm.

[1331] Preparación 129

[1332] Acetato de 1-(2-piridil)propilo, isómero 2

[1335]

[1337] A una solución agitada de 1-(piridin-2-il)propan-1-ol (2,00 g, 14,58 mmol) y Ac<2>O (2,98 g, 29,16 mmol) en DCM (10,00 ml) se añade TEA (4,43 g, 43,74 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante toda la noche, se inactiva con H<2>O (20 ml) y se extrae con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 10 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente de ACN del 40 % al 50 % en agua; UV de 254 nm para producir un aceite marrón (2,50 g, 95,7 %). ES/MSm/z180,3.

[1338] El aceite marrón (1,00 g, 5,58 mmol) se somete a las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 µm; eluyendo con 15 % de EtOH en CO<2;>203 nm; para producir acetato de 1-(piridin-2-il)propilo, el isómero 2 (400 mg), el t<(R)>es de 3,86 min con ee = 100 %; ES/MS m/z 180,3 [M+H]+<.>

[1339] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para acetato de 1-(2-piridil)propilo, el isómero 1, utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Tabla 13

[1341]

[1343] Preparación 131

[1344] 1-(2-piridil)propan-1-ol, isómero 2

[1345]

[1347] A acetato de 1-(piridin-2-il)propilo, el isómero 2 (380 mg, 2,12 mmol) en MeOH (3,00 ml) y H<2>O (3,00 ml), se añade LiOH (101,55 mg, 4,24 mmol) en porciones a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 1 h. La reacción se diluye con H<2>O (20 ml), después se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 10 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (260 mg, 90 %). ES/MSm/z138,1 [M+H]<+>.

[1348] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 1-(2-piridil)propan-1-ol, el isómero 2, utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Tabla 14

[1350]

[1352] Preparación 133

[1353] 1-[2-(2-metoxietilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]etanol

[1356]

[1358] Una solución de 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ol (0,200 g, 0,89 mmol), 2-metoxietan-1-amina (200 mg, 2,66 mmol) y DIPEA (573 mg, 4,43 mmol) eni-PrOH (4 ml) se agita durante 18 h a 100 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente lineal de 0 % al 30 % de MeOH en DCM para producir el compuesto del título (30 mg, 13 %) como un aceite marrón. ES/MSm/z265,1 [M+H]<+>.

[1359] Preparación 134

[1360] (1S)-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazol-3-il]etanol

[1363]

[1365] Una mezcla de hidrazida de (2S)-N'-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-hidroxipropano (3,0 g, 18,8 mmol), ACN (10,0 ml) y HOAc (2,26 g, 37,7 mmol) se calienta a 90 °C en N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. ES/MS m/z 196,1 [M+H]+.

[1366] Preparación 135

[1367] Metanosulfonato de (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etilo

[1368]

[1370] A una solución agitada de (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (500,0 mg, 3,54 mmol) y TEA (1,07 g, 10,63 mmol) en DCM (10,0 ml) se añade gota a gota MsCl (608,69 mg, 5,313 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente, se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 20 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (740 mg, 95,2 %). ES/MSm/z220,0 [M+H]<+>.

[1371] Preparación 136

[1372] [2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]trifluorometanosulfonato

[1375]

[1377] A 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (700,00 mg, 3,59 mmol) y TEA (1,09 g, 10,76 mmol) en DCM (5,00 ml) se añade Tf<2>O (2,02 g, 7,17 mmol) gota a gota a 0 °C en N<2>. La mezcla resultante se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se diluye con agua (5 ml) y se separa. La capa ac. se extrae con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío para dar el compuesto del título como un producto bruto (1 g) que prosigue sin purificación adicional. ES/MSm/z328,0 [M+H]<+>.

[1378] Preparación 137

[1379] Trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etilo

[1382]

[1384] Se añade Tf<2>O (766,02 mg, 2,715 mmol) gota a gota a una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etanol (500,00 mg, 2,72 mmol) y DIEA (1052,71 mg, 8,14 mmol) en DCM (10,00 ml) a 0 °C en N<2>. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente en N<2>y después se utiliza directamente sin purificación adicional.

[1385] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de -70 °C a 0 °C.

[1386] Tabla 15

[1388]

[1389]

[1391] Preparación 142

[1392] 4-(metanosulfoniloxi)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1395]

[1397] Se añade TEA (940,02 mg, 9,29 mmol) gota a gota a una mezcla agitada de 4-hidroxi-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (800,00 mg, 3,72 mmol) en DCM (10,00 ml) a temperatura ambiente en N<2>. Se añade MsCl (553,35 mg, 4,83 mmol) gota a gota a la solución durante 2 min a 0 °C, y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con H<2>O (150 ml) y la mezcla se extrae con DCM (2x200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x150 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo marrón (1,1 g, bruto), que se utiliza directamente sin purificación adicional. NMR de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 5,23-5,18 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,40-2,14 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (d, 3H).

[1398] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(metanosulfoniloxi)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1399] Tabla 16

[1401]

[1402]

[1404] Preparación 148

[1405] 2-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-benzamida

[1408]

[1410] 2-etil-N,N-dimetilbenzamida (0,81 g, 4,6 mmol), AIBN (75 mg, 0,46 mmol) y NBS (0,89 g, 5,0 mmol) se añaden a un vial que se evacúa y se vuelve a rellenar con N<2>(3 veces). Se añade CCl<4>(5 ml) y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se filtra y los sólidos se enjuagan con CCl<4>(2 x 10 ml). El filtrado se concentra para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (0,8 g, 70 %), que prosigue sin purificación adicional.

[1411] Preparación 149

[1412] 4-(2-terc-butoxicarbonilhidrazino)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1415]

[1417] Una mezcla de 3,3-difluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (10,00 g, 42,51 mmol),terc-butoxicarbohidrazida (3,09 g, 23,38 mmol) y AcOH (2,55 g, 42,51 mmol) en MeOH (40 ml) se agita durante 30 min a 50 °C en N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añade NaBH<3>CN (8,01 g, 127,53 mmol) en porciones. La reacción se agita durante 2 h a 50 °C. La mezcla se basifica a pH 8 con NaHCO<3>ac. saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 150 ml), las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (3x50 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (10:1 a 5:1), para producir el compuesto del título como un aceite blanquecino (5 g, 67 %). ES/MS m/z 240,2 [M+H-C8H16]<+>.

[1418] Preparación 150

[1419] 3,3-difluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)piperidina

[1422]

[1424] Una mezcla de 4-[[(terc-butoxicarbonil)amino]amino]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (5,50 g, 15,7 mmol) y 4,4-dimetoxibutan-2-ona (3,10 g, 23,5 mmol) en AcOH (100 ml) se agita durante la noche a 50 °C en N<2>. A la mezcla anterior se añade HBr (25 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche. La LCMS no detecta ningún producto bromado. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. ES/MSm/z202,3 [M+H]<+>.

[1425] Preparación 151

[1426] 3,3-difluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1429]

[1431] A 3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidina (5,50 g, 27,33 mmol) y TEA (27,66 g, 273,3 mmol) en DCM (100 ml) se añade Boc<2>O (29,83 g, 136,67 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita 2 h, después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (20:1 a 10:1) para dar el producto bruto. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, eluyendo con 40 % al 60 % de ACN en agua (0,1 % de FA) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (3 g, 36,4 %). ES/MSm/z302,3 [M+H]<+>.

[1432] Preparación 152

[1433] 4-[3-(2-metoxi-2-oxo-etil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1436]

[1438] A 2-(5-metil-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (6 g, 38,92 mmol) y Cs<2>CO<3>(25,36 g, 77,83 mmol) en DMF (80 ml) a temperatura ambiente se añade 4-(metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (16,31 g, 58,39 mmol). La reacción se agita durante 3 h a 60 °C en N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se vierte en H<2>O (400 ml), se extrae con EtOAc (3 x 500 ml), las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (3 x 200 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se enjuagan con EtOAc (3 x 80 ml). El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa utilizando las siguientes condiciones: Columna: HEXI SpringXB-C18, 50*250, 10 µm; eluyendo con un gradiente del 30 % al 55 % de ACN en H<2>O (0,05 % de TFA), caudal: 100 ml/min; para producir el compuesto del título (420 mg, 3,20 %) como un aceite amarillo. ES/MS m/z 338,3 [M+H]<+>.

[1439] Preparación 153

[1440] 4-(5-bromo-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[1443]

[1445] Una solución de 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (538 mg, 2,01 mmol) y NBS (430 mg, 2,41 mmol) en MeOH (5 ml) se calienta hasta 40 °C durante 20 minutos. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se extrae con cloroformo:iPrOH de 3:1 (v/v). La fase orgánica se lava con 10 % de Na<2>S<2>O<3>, H<2>O, y salmuera, se seca con Na<2>SO<4>, se filtra, y se concentra al vacío hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 5 al 20 % en DCM para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (620 mg, 89,0 %). ES/MSm/z246,1, 248,8 (<79>Br/<81>Br) [M+2H-Boc]<+>. Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(5-bromo-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos y disolventes apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1446] Tabla 17

[1447]

[1449] Preparación 156

[1452]

[1454] Una solución de 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol (4,00 g) en DCM (20 ml) se basifica a pH ~10 con DIEA (3 ml), después se enfría hasta -60 °C en N<2>. Se añade gota a gota (3R)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo y la reacción se agita durante 4 h a -60 °C. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; eluyendo con 20 % al 30 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA), 220 nm. Para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (7,00 g). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 385,1/ 387,1 [M+H]<+>.

[1455] Preparación 157

[1456] (1R,3r,5S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo

[1459]

[1461] Se añade Cs<2>CO<3>(19,20 g, 58,941 mmol) en porciones a una mezcla agitada a temperatura ambiente de 4-bromopirazol (2,89 g, 19,65 mmol) y (1R,3s,5S)-3-((metilsulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato deterc-butilo (6,00 g, 19,65 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se agita durante la noche a 70 °C en N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (10:1-5:1) para dar el producto bruto (5,2 g). El producto bruto se vuelve a purificar mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 80 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA), 220 nm, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (3,5 g, 47,5 %). ES/MSm/z341,1/343,1 [M+H-tBu+ACN]<+>.

[1462] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (1R,3r,5S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. También se puede utilizar K<2>CO<3>como base. La temperatura varía de 70 °C a 80 °C.

[1463] Tabla 18

[1464]

[1466] Preparación 165 2-(4-bromopirazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo

[1469]

[1472] Cs<2>CO<3>(18,36 g, 56,35 mmol) se añade en porciones a temperatura ambiente en N<2>a una mezcla agitada de 2-(metanosulfoniloxi)-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo (6,00 g, 18,78 mmol) y 4-bromopirazol (2,76 g, 18,78 mmol) en DMF (50,00 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a 100 °C en N<2>. La mezcla se enfría hasta TA, se diluye con H<2>O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2x200 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18, eluyendo con un gradiente del 40 % al 50 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA), 220 nm, para dar el compuesto del título (5 g). El producto se disuelve en DCM (100 ml), se lava con salmuera (2x150 ml), se seca con Na<2>SO<4>anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (4,5 g, 64,7 %). NMR de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

[1474] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-(4-bromopirazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de 70 °C a 100 °C.

[1476] Tabla 19

[1478]

[1481] Preparación 171

[1482] 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1485]

[1488] Una solución agitada de 3-(4-bromopirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (7,50 g, 24,82 mmol) en THF (160 ml) a 0 °C en N<2>se trata con LDA (2 mmol/l en THF) (37 ml, 74,46 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min. Se añade CH<3>I (10,57 g, 74,46 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (9:1~5:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,13 g, 52,62 %), que se utiliza directamente sin purificación adicional. NMR de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 7,53 (s, 1H), 5,04-4,93 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

[1490] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de -78 °C a temperatura ambiente. La reacción también se puede inactivar con NH<4>Cl.

[1492] Tabla 20

[1494]

[1495]

[1497] Preparación 186

[1498] 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol

[1500]

[1502] Una solución de 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (3,00 g, 9,488 mmol) en TFA (10 ml) y DCM (20 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón (4 g, bruto, sal de TFA), que se utiliza directamente sin purificación adicional. NMR de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 7,50 (s, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,25 (s, 3H). El compuesto se utiliza directamente sin purificación adicional.

[1503] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Tabla 21

[1505]

[1507] Preparación 188

[1508] (3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1511]

[1513] Se añade Tf<2>O (3,62 g, 12,82 mmol) gota a gota a una mezcla agitada de (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,00 g, 10,68 mmol) y DIEA (4,14 g, 32,05 mmol) en DCM (30 ml) a -40 °C en N<2>. La mezcla se añade gota a gota a una solución agitada de 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol (4 g, bruto) en DCM (30 ml). La mezcla se basifica a pH ~10 con DIEA (3 ml) a -40 °C en N<2>. La mezcla se agita durante 4 h adicionales a -40 °C y después se concentra al vacío. La solución se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 20 % al 30 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA); 220 nm, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (500 mg, 12 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 385,1/387,1 [M+H]<+>.

[1514] Preparación 189

[1515] (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1518]

[1520] Se añade gota a gota (3S)-3-(trifluorometanosulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,05 g, 6,41 mmol, bruto) a una solución agitada de 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol (3 g, 13,88 mmol, bruto) en DCM (30 ml). La solución se basifica a pH ~10 con DIEA (3 ml) a -40 °C en N<2>y la mezcla se agita durante 4 h a -40 °C. La solución se inactiva con H<2>O (30 ml) y se extrae con DCM (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x80 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (520 mg, 38,5 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 385,0/387,0 [M+H]<+>.

[1521] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de -70 °C a -40 °C.

[1522] Tabla 22

[1523]

[1525] Preparación 191

[1526] 3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1529]

[1531] Se añade NaBH<3>CN (2,18 g, 34,709 mmol) en porciones a una mezcla agitada de 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol (5,00 g, 23,14 mmol) y 3-oxopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (5,53 g, 27,77 mmol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h. La reacción se inactiva con H<2>O (50 ml) y se extrae con EtOAc (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (5:1~1:1) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (4,0 g, 43,2 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 399,1/401,1 [M+H]<+>.

[1532] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de temperatura ambiente a 50 °C.

[1533] Tabla 23

[1535]

[1537] Preparación 194

[1538] (3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1541]

[1542] Preparación 195

[1543] (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1546]

[1548] 3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g) se separa mediante preparativa quiral con las siguientes condiciones: Columna, Phenomenex Lux 5 µ Cellulose-4, empaquetada de AXIA, 2,12*25 cm, 5 µm; eluyendo con 20 % de MeOH en CO<2>, caudal 40 ml/min; 210 nm; Las condiciones de LC analíticas son: Columna Lux Cellulose-4, 0,46*10 cm, 3,0 µm eluyendo con 10 % al 50 % de MeOH (0,1 % de DEA) en CO<2>, caudal de 2 ml/min para dar t<(R)>(3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo, el t<(R)>es de 1,85 min con un 100 % ee, como un sólido amarillo claro (460 mg); El t<(R)>de (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo es de 2,18 min con un 100 % ee, como un sólido amarillo claro (450 mg). ES/MSm/z399,1/401,1 [M+H]<+>.

[1549] Preparación 196

[1550] (3R,4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1553]

[1555] Una mezcla de (3R,4S)-4-azido-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,00 g, 4,09 mmol) y trimetil(prop-1-in-1-il)silano (1,38 g, 12,28 mmol) se irradia con radiación de microondas durante 1 h a 150 °C. La reacción se concentra a vacío para producir el compuesto del título (1,5 g) como un sólido blanco, que se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. ES/MSm/z357,1 [M+H]<+>

[1556] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (3R,4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[1557] Tabla 24

[1559]

[1560]

[1562] Preparación 207

[1563] 4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1565]

[1566] Se añade K<2>CO<3>(414,00 mg, 3,00 mmol) en porciones a una solución agitada de 4-azidopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (226,00 mg, 1,00 mmol) y EAA (130,00 mg, 1,20 mmol) en DMSO (5,00 ml) a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se agita durante 6 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se añade H<2>O (10 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x20 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (10:1 a 0:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (330 mg, 66,8 %). ES/MSm/z339,3 [M+H]<+>.

[1567] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. También se puede usar DMF como disolvente. La temperatura varía de temperatura ambiente a 80 °C.

[1568] Tabla 25

[1570]

[1571]

[1573] Preparación 219

[1574] Ácido 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-carboxílico

[1577]

[1579] Una solución de 4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (300,00 mg, 0,890 mmol) y KOH (100,00 mg, 1,780 mmol) en H<2>O (5,00 ml) se agita durante 2 h a 50 °C en N<2>. La mezcla se acidifica a un pH de 4 con HCl (ac.) (1N) a 0 °C y se extrae con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x15 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (250 mg, 90 %). ES/MSm/z311,3 [M+H]<+>.

[1580] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para ácido 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-carboxílico utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El disolvente puede ser DMSO y la base puede ser NaOH.

[1581] Tabla 26

[1583]

[1584]

[1586] Preparación 229

[1587] 4-[4-bromo-3-(2-hidroxietil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1590]

[1592] A una solución de 4-[4-bromo-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (390 mg, 0,94 mmol) en MeOH (5 ml) se añade LiBH<4>(24,49 mg, 1,12 mmol) a 0 °C en N<2>. La reacción se agita 1 h a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 °C y se inactiva con H<2>O (10 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (2 x 10 ml), se secan con Na<2>SO<4>y se filtran. El filtrado se concentra al vacío para producir el compuesto del título (350 mg, 96,22 %) como un aceite amarillo. ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 388,1/390,1 [M+H]<+>.

[1593] Preparación 230

[1594] 7-cloro-5-[[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[1595]

[1597] A 5,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo (600 mg, 2,83 mmol) y a clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (749,7 mg, 4,25 mmol) en tolueno (10 ml) se añade Cs<2>CO<3>(5532 mg, 16,98 mmol), BINAP (176,2 mg, 0,28 mmol) y Pd(AcO)<2>(4,33 mg, 0,005 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a 100 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (5:1 a 1:3), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (250 mg, 28 %). ES/MSm/z316,1 [M+H]<+>.

[1598] Preparación 231

[1599] 7-cloro-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina

[1602]

[1604] Una solución de 4-cloro-6-metoxipiridin-2-amina (7,00 g, 44,14 mmol), cloroacetaldehído (8,32 g, 52,99 mmol, 50 %) y NaHCO<3>(11,12 g, 132,42 mmol) enn-butanol (140,00 ml) se divide en catorce lotes y se agita durante la noche a 65 °C en tubos cerrados. La solución se enfría hasta TA, se diluye con H<2>O (200 ml) y se extrae con EtOAc (3x200 ml). Los extractos orgánicos se secan con Na<2>SO<4>anhidro y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (6,1 g, 75,68 %). ES/MSm/z183,10 [M+H]<+>.

[1605] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 7-cloro-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de las reacciones. Tabla 27

[1607]

[1609] Preparación 233

[1610] 7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-ol

[1613]

[1615] Una mezcla de 7-cloro-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (2,00 g, 10,95 mmol), NaOH (50 % en H<2>O) (1,31 g, 16,43 mmol) y NDM (3,33 g, 16,43 mmol) en DMA (10,00 ml) se agita durante 2 h a 50 °C en N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (100 ml), se acidifica a pH 4-5 con HCl 1 M para dar sólidos precipitados que se recogen mediante filtración y se lavan con PE (3x100 ml), H<2>O (3x10 ml) y se secan al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,5 g, 81,24 %). ES/MSm/z169,2 [M+H]<+>.

[1616] Preparación 234

[1617] [2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-dimetil-silano deterc-butilo

[1618]

[1620] A 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (6,53 g, 24,06 mmol) en THF (50,00 ml) se añade 60 % de NaH (0,96 g, 24,06 mmol) a 0 °C en N<2>. Después de agitarse a 0 °C durante 0,5 h, se añade 5,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridina (3 g, 16,04 mmol) a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h en N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O (50 ml), después se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 50 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (5:1 a 4:1), para producir el compuesto del título como un sólido marrón (2,5 g, 36,93 %). ES/MSm/z422,2. [M+H]<+>.

[1621] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para [2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-dimetil-silano deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[1622] Tabla 28

[1624]

[1626] Preparación 237

[1627] 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[1630]

[1632] Una solución de 6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (2,00 g, 8,40 mmol), (1S)-1-(piridin-2-il)etanol (1,14 g, 9,24 mmol) y PPh<3>(2,64 g, 10,08 mmol) en THF (20,0 ml) se agita durante 10 min a temperatura ambiente en N<2>. Se añade DEAD (1,76 g, 10,08 mmol) gota a gota a la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agita durante 2 h adicionales a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (PE~3:1) para dar el compuesto del título como un aceite verde (1,48 g, 51,3 %). ES/MSm/z343,0/345,0 [M+H]<+>.

[1633] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 0 °C a temperatura ambiente.

[1634] Tabla 29

[1636]

[1637]

[1639] Preparación 245

[1640] (3R,4S)-4-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1643]

[1645] A (3R,4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,5 g) y SiO<2>(505,58 mg, 8,41 mmol) en ACN (15 ml) se añade NBS (2,00 g, 11,22 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se inactiva con H<2>O. La suspensión se filtra y se lava con EtOAc (2 x 5 ml). La filtrado se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE:EA (3:1) para producir el compuesto del título (1,3 g, 85,1 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 363,0/365,0 [M+H]<+>.

[1646] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (3R,4S)-4-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[1647] Tabla 30

[1649]

[1650]

[1652] Preparación 256

[1653] 2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo

[1656]

[1658] A 2-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (11,1 g, 29,3 mmol) en H<2>O (100 ml) se añade KOH (6,59 g, 117,3 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se utiliza en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.

[1659] Al ácido 1-(7-terc-butoxicarbonil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-5-metil-triazol-4-carboxílico se añade Br<2>(6,95 g, 43,99 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente, después se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con Na<2>S<2>O<3>sat. (100 ml), salmuera (100 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para producir el compuesto del título como un sólido blanco (8,7 g, 75,35 %). NMR de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,84-4,69 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).

[1660] Preparación 257

[1661] 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1664]

[1665] Se añade Br<2>(154,00 mg, 0,96 mmol) en porciones a una solución agitada de ácido 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-carboxílico (248 mg, 0,80 mmol) y KOH (54,00 mg, 0,96 mmol) en H<2>O (6 ml) y la mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente en N<2>. Se produce un precipitado y la mezcla se extrae con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x15 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (190 mg, 69 %). ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 345,2/347,2 [M+H]<+>, que se utiliza directamente sin purificación adicional.

[1666] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 0 °C a temperatura ambiente. Se puede usar HBr/AcOH como disolvente.

[1667] Tabla 31

[1669]

[1670]

[1672] Preparación 267

[1673] 4-[2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-1,1-dimetil-etil]piperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[1676]

[1678] A 4-[2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-1,1-dimetil-etil]-3-oxo-piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1 g, 2,40 mmol) en THF (10,00 ml) se añade BH<3>(12,01 ml, 12,01 mol, 1M en THF) gota a gota a 0 °C en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 °C y se inactiva con MeOH (10 ml). La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc (4:1 a 2:1) para producir el compuesto del título (0,53 g, 54,8 %) como un aceite amarillo claro. ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 401,8/403,8 [M+H]<+>. Preparación 268

[1679] Cis-3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciclobutanol

[1682]

[1684] Una mezcla de 1-(3-benciloxiciclobutil)-4-bromo-5-metil-triazol (8,5 g, 26,38 mmol) y FeCl<3>(8,56 g, 52,76 mmol) en DCM (100 ml) se agita durante 2 h a 50 °C en N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye con H<2>O (50 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2x100 ml), se secan con Na<2>SO<4>y se filtran. El filtrado se concentra al vacío para producir el compuesto del título (8,00 g, bruto) como un sólido marrón. NMR de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,09-4,99 (m, 1H), 4,55-4,42 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).

[1685] Preparación 269

[1686] 3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciclobutanona

[1689]

[1691] Una mezcla de 3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciclobutanol (4,00 g, 17,23 mmol) y Dess-Martin (10,97 g, 25,85 mmol) en DCM (40 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (100 ml), se extrae con EtOAc (3 x 100 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca con Na<2>SO<4>y se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, 20 % al 40 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA), para producir el compuesto del título (2,10 g, 52,96 %) como un sólido blanco. ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 229,9/231,9 [M+H]<+>.

[1692] Preparación 270

[1693] 1-bromo-3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-ona

[1696]

[1698] Una mezcla de 3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-ona (700,00 mg, 2,62 mmol) y Br<2>(418,39 mg, 2,62 mmol) en HBr en AcOH (40 %, 6,00 ml) se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se inactiva con NaHCO<3>/hielo (300 ml) a 0 °C. La mezcla se extrae con DCM (2x300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x300 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra presión reducida para dar el compuesto del título (800 mg) como un sólido amarillo que se utiliza sin purificación adicional. ES/MSm/z(<79>Br/<81>Br) 346,0/348,0 [M+H]<+>.

[1699] Preparación 271

[1700] 1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-ona

[1703]

[1705] Una mezcla de 1-bromo-3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-ona (2,10 g, 6,07 mmol) y NaHCO<3>(764,21 mg, 9,10 mmol) en DMF (6,00 ml) y H<2>O (1,50 ml) se agita durante 12 horas a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con H<2>O (3x80 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (2x80 ml), se seca con Na<2>SO<4>anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 24 % al 27 % de ACN en H<2>O para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,30 g, 75,4 %). ES/MSm/z284,3 [M+H<2>O+H]+<.>Preparación 272

[1706] 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[1709]

[1711] Una mezcla de 4-metoxi-6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (300,00 mg, 0,89 mmol), 1-(fenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-ona (473,29 mg, 1,78 mmol), AcOH (5,36 mg, 0,089 mmol) y NaBH<3>CN (140,11 mg, 2,23 mmol) en MeOH (4,00 ml) se agita durante 12 horas a 50 °C en N<2>. La reacción se inactiva con NaHCO<3>(50 ml) a temperatura ambiente y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 38 % al 40 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (400 mg, 76,57 %). ES/MSm/z586,3 [M+H]<+>.

[1712] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La reacción también se puede inactivar con H<2>O y el filtrado se puede lavar con EtOAc.

[1713] Tabla 32

[1714]

[1716] Preparación 275

[1717] 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo, isómero 1, y Preparación 276

[1718] 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo, isómero 2

[1721]

[1723] Los isómeros de 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,9 g) se aíslan mediante HPLC preparativa quiral con las siguientes condiciones: Columna, N--CHIRALPAK IG (n.º de lote IG30CS-VL001), 4,6*100 mm, 3,0 µm; eluyendo con un gradiente de MeOH del 10 % - 50 % (20 mM de NH<3>); caudal: 2 ml/min; 210 nm; el t<(R)>del isómero 1 es de 2,30 min con 100 % ee, como un sólido blanco (810 mg, 42,63 %); el t<(R)>del isómero 2 es de 2,52 min con 100 % ee, como un sólido blanco (788 mg, 41,47 %).

[1724] Preparación 277

[1725] 6,6-difluoro-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona

[1728]

[1730] Se añade F-TEDA (23,95 g, 67,61 mmol) en porciones a una solución agitada de 5H,6H-ciclopenta[b]piridin-7-ona (3,00 g, 22,53 mmol) y Na<2>SO<4>(16,00 g, 112,64 mmol) en ACN (30 ml) a temperatura ambiente en N<2>, y la mezcla se agita durante 3 h a 80 °C en N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE/EtOAc (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,2 g, 57,73 %). NMR de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 8,88 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 3,75 (t, 2H).

[1731] Preparación 278

[1732] 6,6-difluoro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol

[1735]

[1737] Una solución agitada de 6,6-difluoro-3H,4H,5H-ciclopenta[b]piridin-7-ona (1 g, 5,84 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con NaBH<4>(220 mg, 5,82 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE/EtOAc (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 80 %). ES/MSm/z172,0 [M+H]<+>. Preparación 279

[1738] Trifluorometanosulfonato de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etilo

[1741]

[1743] Se añade Tf<2>O (597,33 mg, 2,12 mmol) gota a gota a 0 °C a una solución agitada de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanol (250 mg, 1,41 mmol) y TEA (428,47 mg, 4,23 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (20 ml) y se extrae con EtOAc (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x20 ml), se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (280 mg, bruto). El producto se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z309,8 [M+H]<+>.

[1744] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para trifluorometanosulfonato de (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[1745] Tabla 33

[1747]

[1749] Preparación 281

[1750] 4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo [1,5-a]piridina

[1753]

[1755] A 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (5,00 g, 22,02 mmol) y bis(pinacolato)diboro (6710,27 mg, 26,43 mmol) en dioxano (10 ml) se añaden KOAc (6,48 g, 66,06 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(322,25 mg, 0,44 mmol, 0,02 equiv.) a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla resultante se agita durante 2 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla prosigue sin purificación adicional. ES/MSm/z275,1 [M+H]+.

[1756] Preparación 282

[1757] Ácido [5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]borónico

[1758]

[1760] Una mezcla de [2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-dimetil-silano de terc-butilo (1,8 g, 4,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,62 g, 6,40 mmol), KOAc (1,05 g, 10,67 mmol) y Xphos (0,24 g, 0,51 mmol), Pd<2>(dba)<3>(0,39 g, 0,427 mmol) en dioxano (20 ml) se agita a 80 °C durante 2 h en N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se lleva al siguiente paso sin purificación adicional. ES/MSm/z432,1 [M+H]<+>. Preparación 283

[1761] Ácido 5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico

[1764]

[1766] Una mezcla agitada de 7-cloro-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (1,00 g, 5,48 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,67 g, 6,57 mmol) en 1,4-dioxano se trata con KOAc (1,61 g, 16,43 mmol) y Xphos Pd G4 (0,05 g, 0,06 mmol) a temperatura ambiente en N<2>y se agita durante 8 h a 80 °C. La mezcla se diluye con H<2>O (100 ml), se acidifica a pH 4 con HCl ac. (1 N) y se extrae coni-PrOH:CHCl<3>(3:1) (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan con Na<2>SO<4>anhidro y se concentran al vacío para dar el compuesto del título como un sólido rosado claro (1,4 g, bruto). ES/MSm/z193,0 [M+H]<+>.

[1767] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para ácido 5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El catalizador también puede ser XPhos Pd G4.

[1768] Tabla 34

[1770]

[1771] Preparación 287

[1772] 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[1775]

[1777] Una solución a temperatura ambiente agitada de 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (1,40 g, 4,08 mmol), KOAc (1,20 g, 12,24 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,24 g, 4,90 mmol) en dioxano (20,00 ml) en N<2>se trata con Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>(0,17 g, 0,20 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h a 100 °C en N<2>. La mezcla se filtra, la torta de filtración se lava con EtOAc (3x20 ml), y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido negro (2,5 g, bruto), que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z391,3 [M+H]<+>.

[1778] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 80 °C a 100 °C. La base también puede ser KF. El catalizador también puede ser Pd(PPh<3>)<4>, Pd<2>(dba)<3>o Pd(dppf)Cl<2>y se puede utilizar solo o junto con XPhos Pd G4.

[1779] Tabla 35

[1781]

[1782]

[1783]

[1785] Preparación 302

[1786] 3-cloro-4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina

[1789]

[1791] Una mezcla de 4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (5,06 g, 18,46 mmol) y NCS (2,47 g, 18,46 mmol) en CHCl<3>(5 ml) se calienta a 50 °C durante 1 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se lava con H<2>O, NaHCO<3>sat. ac., salmuera, se seca con Na<2>SO<4>y se filtra. El filtrado se concentra para producir el compuesto del título (5,79 g, 18 mmol) como un sólido marrón claro. ES/MS m/z 227,0 [M+H-C6H12]<+>.

[1792] Preparación 303

[1793] 4-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1796]

[1798] A 7-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridina (700,0 mg, 3,02 mmol) y 4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (946,7 mg, 2,41 mmol) en dioxano/H<2>O (4:1, 10,0 ml) se añaden Pd(PPh<3>)<4>(349,4 mg, 0,30 mmol) y KF (527,0 mg, 9,07 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante 2 h a 100 °C en N<2>. La mezcla resultante se filtra, la torta de filtración se lava con EtOAc (3 x 100 ml). El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (1:2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (700 mg, 55,6 %). ES/MS m/z 416,2 [M+H]<+>.

[1799] Preparación 304

[1800] 4-[5-metil-4-(5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1801]

[1803] 7-cloroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (300 mg, 1,77 mmol), 4-(5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g, 2,65 mmol), diciciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (127 mg, 0,27 mmol) y K<3>PO<4>(1,13 g, 5,31 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se tratan con Pd<2>(dba)<3>(243 mg, 0,27 mmol) y se rocían con N<2>durante 5 min. La reacción se cierra y se calienta a reflujo durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye con H<2>O y se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H<2>O, seguido de salmuera, se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se disuelve en DCM y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 10 % de MeOH en DCM para producir el compuesto del título (470 mg, 1,18 mmol, 66,7 %) como un sólido. ES/MS m/z 399,2 [M+H]<+>.

[1804] Preparación 305

[1805] 4-(4-[5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1808]

[1810] Una mezcla de 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,60 g, 4,63 mmol), ácido 5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico (1,33 g, bruto), K<2>CO<3>(1,92 g, 13,90 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(0,27 g, 0,23 mmol), dioxano (8 ml) y H<2>O (2,00 ml) se agita durante 8 h a 90 °C en N<2>. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H<2>O (50 ml) y después salmuera (80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (3: 1 a 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (520 mg, 18,2 %). ES/MSm/z413,3 [M+H]<+>.

[1811] Preparación 306

[1812] 4-[4-(4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1815]

[1817] A 4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (5 g, 18,24 mmol) y 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (6,93 g, 20,06 mmol) en dioxano (80 ml) y agua (20 ml) se añade K<2>CO<3>(7,56 g, 54,72 mmol) y Pd(DtBPF)Cl<2>(0,24 g, 0,36 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La reacción se agita durante la noche a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluye con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 80 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 30 % al 60 % de EtOAc en PE para producir el compuesto del título como un sólido marrón claro (4,5 g, 59,8 %). ES/MSm/z413,2 [M+H]<+>.

[1818] Preparación 307

[1819] 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1820]

[1822] Una solución de 4-(4-(4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (16,1 g, 39,02 mmol) en CHCl<3>(50 ml) se trata con PPTS (981 mg, 3,90 mmol) seguido de NCS (5,21 g, 39,02 mmol). La reacción se agita a 40 °C durante 95 min. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice de fase eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (17,7 g, 101 %) como un sólido incoloro. ES/MSm/z391,2 [M+2H-tBu]<+>.

[1823] Preparación 308

[1824] 3-[5-metil-4-[5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]triazol-1-il]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1827]

[1829] Al ácido 5-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico (1,00 g, 3,53 mmol), a 3-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,23 g, 3,89 mmol) y a K<2>CO<3>(1,46 g, 10,60 mmol) en dioxano (8,00 ml) y H<2>O (2,00 ml) se añade Pd(PPh<3>)<4>(0,41 g, 0,35 mmol) a temperatura ambiente en N<2>. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas bajo N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 5 % al 10 % en DCM para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (550 mg, 32,74 %). ES/MSm/z476,1 [M+H]<+>.

[1830] Preparación 309

[1831] 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1834]

[1836] Una mezcla de ácido 5-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico (1,6 g, 3,71 mmol), 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,41 g, 4,08 mmol), K<2>CO<3>(1,54 g, 11,13 mmol), Pd(DtBPF)Cl<2>(242 mg, 0,37 mmol) en dioxano (20 ml) y H<2>O (5 ml) se agita a 80 °C durante 2 horas bajo N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc (1:2 a 1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (1,2 g, 49,63 %). ES/MSm/z652,4 [M+H]<+>.

[1837] Preparación 310

[1838] 3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a] iridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1839]

[1841] Una solución agitada de 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo(2,50 g, 7,91 mmol) y 4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (2,37 g, 7,91 mmol) en dioxano:H<2>O (80 ml:20 ml) se trata con K<2>CO<3>(3,28 g, 23,72 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(0,09 g, 0,08 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>, y la mezcla se agita durante la noche a 100 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con H<2>O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x150 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (10:1-1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1,88 g, 58,21 %).<1>H NMR (300 MHz,d6-DMSO) δ 8,61-8,51 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,41-5,26 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

[1842] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a] iridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 80 °C a 100 °C. El disolvente también puede ser tolueno: H<2>O. La base también puede ser KOAc, K<3>PO<4>, o KF. El catalizador también puede ser CsF, Pd(AcO)<2>, PCy<3>, Pd(dppf)Cl<2>DCM, Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>o Pd(dppf)Cl<2>, solo o en combinación con X-Phos o Xphos Pd G4. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo sin un catalizador. La mezcla también se puede extraer con PE y CHCl<3>:i-PrOH.

[1843] Tabla 36

[1845]

[1846]

[1847]

[1848]

[1849]

[1850]

[1851]

[1853] Preparación 361

[1854] 4-(4-[3-ciano-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1857]

[1859] Una solución de 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,28 mmol), 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (487 mg, 1,41 mmol), K<2>CO<3>(531 mg, 3,84 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(148 mg, 0,13 mmol), H<2>O (2 ml) y dioxano (8 ml) se agita durante la noche a 100 °C bajo N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x20 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente de 50 % a 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>), para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (354 mg, 52,27 %). ES/MSm/z529,3 [M+H]+<.>Preparación 362

[1860] 2-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo

[1863]

[1865] Una mezcla agitada de 2-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo (200,00 mg, 0,52 mmol) y 4-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (171,24 mg, 0,57 mmol) en dioxano (4,00 ml) y H<2>O (1 ml) se trata con K<2>CO<3>(215,77 mg, 1,56 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(120,27 mg, 0,10 mmol) en partes a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agita durante 2 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE:EtOAc (3:1 a 2:1), para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (110 mg, 44,3 %). ES/MSm/z462,3 [M-tBu+ACN+H]<+>.

[1866] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 80 °C a 100 °C. Tolueno:H<2>O también se puede utilizar como el disolvente. También se puede utilizar Pd(AcO)<2>, PCy<3>, XPhos Pd G2, XPhos Pd G4, o Pd(dppf)Cl<2>como el catalizador o no se puede utilizar un catalizador. K<3>PO<4>, KF o CsF también se puede utilizar como la base. Pd(DtBPF)Cl<2>también se puede utilizar como un catalizador.

[1868] Tabla 37

[1870]

[1871]

[1872]

[1873]

[1875] Preparación 393 (3R)-3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

[1878]

[1880] Se añade gota a gota (trifluorometanosulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato (10 ml, 8,32 mmol) durante 5 minutos a una solución agitada de 4-metoxi-6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (400,00 mg, 1,18 mmol) y DIEA (307,36 mg, 2,37 mmol) en DCM (5,00 ml) a -60 °C bajo N<2>. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>, se lava con H<2>O (3x20 ml), y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM: MeOH (9:1) para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (411 mg, 68,36 %). ES/MSm/z506,3 [M+H]<+>.

[1881] Preparación 394

[1882] (2S,4R)-4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1885]

[1887] Se añade gota a gota Tf<2>O (420,55 mg, 1,491 mmol) a una solución agitada de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (300,00 mg, 1,491 mmol) y DIEA (577,94 mg, 4,472 mmol) en DCM (5,00 ml) a -70 °C bajo N<2>durante 1 hora. La solución de (2S,4S)-2-metil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo después se añade gota a gota a una solución agitada de 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (400,00 mg, 0,95 mmol) y DIEA (367,20 mg, 2,84 mmol) en DCM (20,00 ml) a -70 °C bajo N<2>. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente, se inactiva mediante H<2>O (50 ml), y se extrae con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (80 mg, 17,18 %). ES/MSm/z492,2 [M+H]<+>. Preparación 395

[1888] (3S)-3-(4-(4-(3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1891]

[1893] Una mezcla de 4-metoxi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (300,00 mg, 0,89 mmol), (3R)-3-(metanosulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,37 g, 8,92 mmol) y K<2>CO<3>(369,75 mg, 2,68 mmol) en tolueno (3,00 ml) se agita durante 4 horas a 150 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en H<2>O (20 ml), y se extrae con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado. (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH (95:5-90:10) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (260 mg, 57,66 %). ES/MSm/z506,4 [M+H]<+>.

[1894] Preparación 396

[1895] 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1898]

[1900] Una mezcla de 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (400,00 mg, 0,68 mmol), Boc<2>O (447,11 mg, 2,05 mmol) y Pd(OH)<2>/C (287,69 mg) en MeOH (10,00 ml) se agita durante 12 horas a temperatura ambiente bajo H<2>. La mezcla se filtra, la torta de filtración se lava con MeOH (2 x 30 ml), y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 30 % al 33 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (260 mg, 73,27 %). ES/MSm/z520,4 [M+H]<+>.

[1901] Preparación 397

[1902] 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo, Isómero 1 y

[1903] Preparación 398

[1904] 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-y1]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo, Isómero 2

[1907]

[1909] Los isómeros de 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo (390,00 mg) se separan mediante cromatografía quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con un gradiente de 30 % de iPrOH en hexanos (10 mM de NH<3>MeOH); caudal 20 ml/min; 254/220 nm; t<(R)>del isómero 1 es 10,2 minutos (110 mg, 28,21 %) como un sólido amarillo con 100 % ee; t<(R)>del isómero 2 es 12,7 minutos (120 mg, 30,77 %) como un sólido amarillo con 99,6 % ee. ES/MSm/z520,4 [M+H]<+>.

[1910] Preparación 399

[1911] 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1914]

[1916] Se añade 3-oxoazetidina-1-carboxilato deterc-butilo (101,18 mg, 0,59 mmol) en MeOH (4,00 ml) a 4-metoxi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (100,00 mg, 0,30 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 hora a 40 °C. Después de que la solución se enfría a temperatura ambiente, se añade NaBH<3>CN (37,14 mg, 0,591 mmol) y la mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con H<2>O (2 x 50 ml). El extracto orgánico se seca sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente de 50 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (130 mg, 89,5 %). ES/MSm/z492,2 [M+H]<+>. Preparación 400

[1917] (3R)-3-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1918]

[1920] Se añade 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (241 mg, 0,78 mmol) a una solución agitada de (3S)-3-(trifluorometanosulfoniloxi) pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,3 ml, 0,78 mmol, 3,4 M en DCM) en DCM (5 ml) a -50 °C bajo N<2>. Después de que la solución se agita durante 1 hora a -50 °C, se añade (3S)-3-(trifluorometanosulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo adicional (2,3 ml, 0,78 mmol, 3,4 M en DCM) y se continúa la agitación a -50 °C durante un hora adicional. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con H<2>O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: C18; eluyendo con un gradiente del 35 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (80 mg, 20,6 %). ES/MSm/z478,4 [M+H]<+>.

[1921] Preparación 401

[1922] 4-(4-[3-yodo-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1925]

[1927] Una solución agitada a temperatura ambiente de 4-(4-[5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,21 mmol) en DCM (6 ml) se trata con NIS (300 mg, 1,33 mmol) y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H<2>O (20 ml), y después salmuera (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (820 mg, bruto), que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z539,2 [M+H]<+>.

[1928] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-yodo-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. El compuesto también puede clorarse con NCS, o con 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona. La reacción se puede inactivar con Na<2>SO<3>, y la mezcla también se puede extraer con DCM. La temperatura varía de -60 °C a temperatura ambiente.

[1929] Tabla 38

[1931]

[1932]

[1934] Preparación 501

[1935] 4-[4-(3-ciclopropil-4-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1937]

[1938] A una solución de 4-[4-(3-yodo-4-metoxi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 0,929 mmol) en tolueno:H<2>O 10:1 (6,6 ml) se añade ácido ciclopropilborónico (160 mg, 1,86 mmol), K<3>PO<4>(986 mg, 4,64 mmol), triciclohexilfosfano (57,3 mg, 0,204 mmol), y PdOAc<2>(22,9 mg, 0,102 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluye con EtOAc (20 ml) y H<2>O (20 ml), las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (79 mg, 19 %). ES/MS m/z 452,9 [M+H]<+>.

[1939] Preparación 502

[1940] 4-(4-[3-ciano-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1943]

[1945] Una solución de 4-(4-[3-yodo-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (800 mg, bruto), DMF (8,00 ml), y CuCN (173,01 mg, 1,93 mmol) se agita durante 2 horas a 100 °C bajo N<2>. La mezcla se diluye con DCM (100 ml), se lava primero con H<2>O (20 ml), y después se lava con salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título (450 mg, 46 %). ES/MSm/z438,3 [M+H]<+>.

[1946] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de 80 °C a 100 °C. La reacción también se puede inactivar con H<2>O o NH<4>OH acuoso, y la mezcla se puede extraer con EtOAc o DCM.

[1947] Tabla 39

[1949]

[1950]

[1952] Preparación 510

[1953] 6-(1-((1r,3r)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclobutil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-cloro-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina

[1956]

[1958] Una solución de (1r,3r)-3-(4-(3-cloro-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutan-1-ol (1,03 g, 3,09 mmol), terc-butildimetilclorosilano (930 mg, 6,17 mmol) en DCM (15 ml) e imidazol (420 mg, 6,17 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se carga directamente en una columna de gel de sílice que se eluye con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (700 mg, 1,56 mmol) como sólido. ES/MS m/z 448,2 [M+H]<+>.

[1959] Preparación 511

[1960] 4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1963]

[1965] NaOH (50 % acuoso) Se añade gota a gota (8,23 g, 102,856 mmol) a una solución agitada de 4-(4-[3-ciano-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (15,00 g, 34,29 mmol) y NDM (10,41 g, 51,43 mmol) en DMA (200,00 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agita durante 2 h a 50 °C bajo N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (1500 ml) y PE (500 ml) y se acidifica a pH 4 con FA. Los sólidos precipitados se recogen por filtración, se lava con H<2>O (2 x 50 ml), PE (2 x 100 ml), y se secan bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (13 g, 89,54 %). ES/MSm/z424,2 [M+H]<+>.

[1966] Preparación 512

[1967] 4-[4-(4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1970]

[1972] A 4-[4-(4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (900 mg, 2,18 mmol) y NaOH en agua (523,60 mg, 6,55 mmol, 50 % en agua) en DMA (10 ml) se añade dodecano-1-tiol (883 mg, 4,36 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita a 50 °C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua (150 ml) y PE (50 ml). El pH de la mezcla se acidifica a pH 4 con FA. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente bajo N<2>. El precipitado resultante se filtra y después se lava con agua (3 x 10 ml) y PE (3 x 10 ml). Los sólidos se concentran al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (740 mg, 85,12 %). ES/MSm/z399,2 [M+H]<+>.

[1973] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[4-(4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[1974] Tabla 40

[1976]

[1977]

[1978]

[1980] Preparación 529

[1981] 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1984]

[1986] NaOH (50 % acuoso) Se añade gota a gota (36,57 g, 457,14 mmol) a una mezcla agitada de 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (40,00 g, 91,43 mmol) y NDM (55,51 g, 274,28 mmol) en DMA (400 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 8 h a 50 °C. La mezcla se diluye con H<2>O (400 ml), se acidifica a pH 6 con FA, se filtra, y la torta de filtración se lava con H<2>O, y se seca al vacío. El sólido se tritura con una mezcla de hexanos (200 ml) y Et<2>O (200 ml), se filtra, y se agita en MeOH (400 ml) durante 2 horas a 60 °C. La mezcla se filtra, y la torta de filtración se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (32 g, 82,6 %). ES/MSm/z424,3 [M+H]<+>.

[1987] Preparación 530

[1988] 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1989]

[1991] NaOH (50 % acuoso) Se añade (10,44 g, 130,58 mmol) a una mezcla agitada de 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (19,00 g, 43,53 mmol) y NDM (26,43 g, 130,58 mmol) en DMA (150 ml) bajo N<2>y la mezcla se agita durante 3 horas a 60 °C bajo N<2>. La mezcla se diluye con H<2>O (1 l), se acidifica < pH~4 con FA, y se extrae con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (3x800 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza con MTBE:DCM:MeOH (1000 ml: 100 ml: 10 ml). Los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lavan con hexanos (3 x 50 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido gris (15,03 g, 81,7 %). ES/MSm/z421,30 [M-H]-.

[1992] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. Los pasos de extracción/lavado/secado/cristalización se pueden omitir. Los sólidos también se puede lavar con H<2>O, hexanos, y PE. El disolvente también puede ser 1,4-dioxano. La temperatura varía de 50 °C a 60 °C. Tabla 41

[1994]

[1996] Preparación 534

[1997] (3S)-3-[3-[4-[3-ciano-4-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2000]

[2002] A (S)-3-(3-(4-(3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (300 mg, 0,64 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometanosulfonilmetanosulfonamida (346 mg, 0,97 mmol) en DCM (10,00 ml) se añade TEA (196 mg, 1,94 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa al 10 % de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (350 mg, 90 %). ES/MSm/z596,2 [M+H]<+>.

[2003] Preparación 535

[2004] 4-[4-(3-ciano-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi]pirazolo[1,5-a] piridina-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2007]

[2009] Una solución agitada de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (150,00 mg, 1,32 mmol) y DIEA (509,87 mg, 3,95 mmol) en DCM (5,00 ml) se trata con Tf<2>O (371,02 mg, 1,32 mmol) a 0 °C bajo N<2>, y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se añade directamente a una mezcla agitada de 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a] piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (100 mg, 0,41 mmol) y K<2>CO<3>(168,46 mg, 1,22 mmol) en CAN (8,00 ml). La mezcla se agita durante 5 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con H<2>O (50 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (PE:EtOAc 2:1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (60 mg, 48,89 %). ES/MSm/z504,3 [M-tBu+H]<+>.

[2010] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 4-[4-(3-ciano-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi]pirazolo[1,5-a]216iridina-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2011] Tabla 42

[2013]

[2015] Preparación 537

[2016] (3S)-3-[3-[4-[3-ciano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2019]

[2021] A (3S)-3-[3-[4-[3-ciano-4-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (350 mg, 0,58 mmol) y (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (358 mg, 2,93 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente se añade Cs<2>CO<3>(765 mg, 2,35 mmol), XantPhos (68 mg, 0,11 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(53 mg, 0,05 mmol). La reacción se agita durante la noche a 100 °C bajo N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con DCM;MeOH (20:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título como un sólido verde (60 mg, 17 %). ES/MSm/z568,4 [M+H]<+>.

[2022] Preparación 538

[2023] 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2026]

[2028] A 4-(4-{5-hidroxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (600,0 mg, 1,46 mmol) y metanosulfonato de (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etilo (382,66 mg, 1,75 mmol) en DMF (10,0 ml) se añade Cs<2>CO<3>(1,42 g, 4,37 mmol) temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H<2>O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (3 x 100 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (DCM/MeOH 20:1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (240 mg, 30,8 %). ES/MSm/z536,3 [M+H]<+>.

[2029] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción y la temperatura, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2030] Tabla 43

[2032]

[2033]

[2035] Preparación 546

[2036] 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2039]

[2041] A una solución de 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oxo-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,08 mmol) en MeOH (5 ml) se añade NaBH<4>(3,7 mg, 0,098 mmol). La reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con EtOAc y H<2>O. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, y se concentran para obtener el compuesto del título (45 mg, 0,08 mmol,) como un sólido blanco. El producto bruto se utiliza en la siguiente sin purificación adicional. ES/MSm/z556,2 [M+H]<+>.

[2042] El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se describe para 4-[4-[3-ciano-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción y la temperatura, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2043] Tabla 44

[2044]

[2046] Preparación 548

[2047] 4-[4-[3-cloro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2050]

[2052] A una solución de 4-[4-[3-cloro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oxo-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,35 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añade una solución de MeMgBr (3M en Et2O) (50,2 mg, 0,42 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 60 minutos, la reacción se inactiva con NH<4>Cl, saturado, se extrae con EtOAc (2X), se seca sobre Na<2>SO<4>y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (170 mg, 82,7 %) como un sólido blanco. ES/MS,m/z586,4 [M+H]<+>.

[2053] Preparación 549

[2054] 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2057]

[2059] A una solución de 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oxo-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (180 mg, 0,33 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se añade MeMgBr (3M de solución) (58,2 mg, 0,49 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la reacción se inactiva con NH<4>Cl, saturado, se extrae con EtOAc (2X), se seca sobre Na<2>SO<4>y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (90 mg, 49 %) como un sólido blanco. ES/MS,m/z570,4 [M+H]<+>.

[2060] Preparación 550

[2061] 4-(4-{4-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2062]

[2064] A una mezcla agitada de PPh<3>(9,93 g, 97,87 mmol) en THF (30 ml) se añade gota a gota DIAD (7,66 g, 37,87 mmol) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agita a 0 °C durante 0,5 horas bajo N<2>. A la mezcla se añade 2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (1,93 g, 7,10 mmol) y 4-(4-{3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (2 g, 4,73 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con 80 % al 100 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,7 g, 85,9 %). ES/MS,m/z676,4 [M+H]<+>.

[2065] Preparación 551

[2066] 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2069]

[2071] A PPh<3>(789,88 mg, 3,01 mmol) en THF (15 ml) se añade gota a gota DIAD (568,36 mg, 2,811 mmol) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agita a 0 °C durante 0,5 horas. A la mezcla se añade a 4-[4-(4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metiltriazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (400 mg, 1,00 mmol) y 2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (408,68 mg, 1,51 mmol) en THF (10 ml). Después de agitarse 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con 70 % al 80 % de ACN en H2O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un aceite marrón claro (450 mg, 68,77 %). ES/MS,m/z652,4 [M+H]<+>.

[2072] Preparación 552

[2073] 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2076]

[2078] Se añade DEAD (185,1 mg, 1,06 mmol) a una solución agitada de PPh<3>(278,7 mg, 1,06 mmol) en THF (5,0 ml) a 0 °C bajo N<2>. Después la mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>, una solución de 4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (150,0 mg, 0,35 mmol) y (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (60,0 mg, 0,425 mmol) en THF (5,0 ml) se añade a la mezcla a temperatura ambiente bajo N<2>y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (80,0 mg, 41,3 %). ES/MSm/z547,2 [M+H]<+>.

[2079] Preparación 553

[2080] 4-[4-[3-ciano-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2083]

[2085] Se añade gota a gota DIAD (334,25 mg, 1,65 mmol) a una mezcla agitada de PPh<3>(464,52 mg, 1,77 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C bajo N<2>y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>. A la mezcla se añade a 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol (135,42 mg, 0,71 mmol) y 4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (250,00 mg, 0,59 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con 0 al 100 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título (150 mg, 42,59 %) como un sólido blanquecino. ES+H,m/z596,9 [M+H]<+>

[2086] Preparación 554

[2087] 4-[4-[3-ciano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2090]

[2092] Se añade gota a gota DIAD (171,90 mg, 0,85 mmol) a una mezcla agitada de PPh<3>(241,55 mg, 0,92 mmol) en THF (10,00 ml) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>, después la mezcla se añade a 1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoxietanol (133,39 mg, 0,78 mmol) y 4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (300,00 mg, 0,71 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Eluir con 55 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (160 mg, 39,17 %) como un sólido blanquecino. ES/MS,m/z577,3 [M+H]<+>.

[2093] Preparación 555

[2094] 4-[4-[3-ciano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2097]

[2099] Se añade gota a gota DIAD (171,90 mg, 0,85 mmol) a una mezcla agitada de PPh<3>(241,55 mg, 0,92 mmol) en THF (10,0 ml) a 0 °C bajo N<2>y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se añade a 1-(5-fluoropiridin-2-il)propan-1-ol (120,92 mg, 0,78 mmol) y -4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (300,00 mg, 0,71 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Eluyendo con 55 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (210 mg, 52,87 %) como un sólido gris. ES/MSm/z561,5 [M+H]<+>.

[2100] Preparación 556

[2101] 4-[4-[3-ciano-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2104]

[2107] Se añade gota a gota DIAD (143,25 mg, 0,71 mmol) a una mezcla agitada de PPh<3>(201,29 mg, 0,77 mmol) en THF (15,00 ml) a 0 °C bajo N<2>y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>. A la mezcla se añade a 1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoxietanol (111,16 mg, 0,65 mmol) y 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (250,00 mg, 0,59 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Eluyendo con 55 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (200 mg, 58,75 %) como un sólido blanquecino. ES/MSm/z577,1+<.>

[2108] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. DIAD, DIEA y DMAP también se pueden utilizar en lugar de DEAD. La temperatura varía de 0 °C a 80 °C. Se puede utilizar PPh<3>soportado en polímero en lugar de PPh<3>.

[2110] Tabla 45

[2112]

[2113]

[2114]

[2115]

[2116]

[2117]

[2118]

[2119]

[2120]

[2121]

[2122]

[2123]

[2124]

[2125]

[2126]

[2128] Preparación 675

[2129] (3R)-3-(3-(4-(3-ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

[2132]

[2134] Una mezcla agitada de (R)-3-(3-(4-(3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,64 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometanosulfonilmetanosulfonamida (346 mg, 0,97 mmol) en DCM (10,00 ml) se trata con TEA (196,00 mg, 1,94 mmol) y DMAP (7,00 mg, 0,06 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH (10:1) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro (350 mg, 90,8 %). ES/MSm/z596,3 [M+H]<+>.

[2135] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (R)-3-(3-(4-(3-ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. También se puede usar DMF como disolvente y DIEA se puede usar como base. La temperatura varía de 0 °C a temperatura ambiente.

[2136] Tabla 46

[2138]

[2140] Preparación 679

[2141] (3R)-3-[4-(3-ciano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2144]

[2146] Una mezcla agitada de (3R)-3-[4-[3-ciano-4-(trifluorometanosulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (102,00 mg, 0,19 mmol) y (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (27,67 mg, 0,23 mmol) en tolueno (20,00 ml) se trata con Cs<2>CO<3>(184,45 mg, 0,57 mmol), Xantphos (65,51 mg, 0,11 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(86,40 mg, 0,094 mmol) se añade en partes a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agita durante 4 h a 80 °C bajo N<2>. La solución se enfría a temperatura ambiente, se filtra, la torta de filtración se lava con EtOAc (5x50 ml), y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con las siguientes condiciones: gel de sílice C18; H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) en ACN, eluyendo con un gradiente del 70 % al 80 %. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 51,69 %). ES/MSm/z513,3 [M+H]<+>.

[2147] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (3R)-3-[4-(3-ciano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. El catalizador también puede ser Pd(OAc)<2>, Pd(dba)<2>. La temperatura varía de 80 °C a 100 °C.

[2148] Tabla 47

[2150]

[2153] Preparación 684

[2155] 7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato deterc-butilo, Isómero 2

[2158]

[2161] Una solución de (1S,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutan-1-ol (190 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (214 mg, 1,66 mmol) en DCM (4,0 ml) se enfría a -78 °C se trata con (CF<3>SO<2>)<2>O (1,40 g, 0,50 mmol). La reacción se agita a -78 °C durante 15 minutos. La reacción se trata posteriormente con una solución de DIPEA (214 mg, 1,66 mmol) y 9-boc-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (151 mg, 0,66 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla se calienta hasta 40 °C durante 16 h. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. La reacción se diluye con H<2>O después se extrae con 4:1 DCM:IPA. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con H<2>O, salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc en DCM para obtener el compuesto del título (100 mg, 38,5 %) como un sólido pardo. ES/MSm/z783,4 [M+H]<+>.

[2162] Preparación 685

[2163] 4-[4-[3-ciano-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2166]

[2168] A 4-(4-[3-ciano-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (600,00 mg, 1,42 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etilo (0,927 g, 2,83 mmol) en ACN (5,00 ml) se añade K<2>CO<3>(587,45 mg, 4,25 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>, La mezcla resultante se agita a 80 °C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 60 % de ACN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>): UV 254 nm para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (450 mg, 52,88 %). ES/MSm/z601,3 [M+H]<+>.

[2169] Preparación 686

[2170] 4-(4-[3-ciano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2173]

[2175] Una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etil trifluorometanosulfonato (204,12 mg, 0,65 mmol) y K<2>CO<3>(267,64 mg, 1,94 mmol) en ACN (5,00 ml) se trata con 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (300,00 mg, 0,71 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>y la mezcla se agita durante 3 horas a 80 °C bajo N<2>. La solución se filtra, la torta de filtración se lava con DCM (2 x 10 ml), y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; ACN en H<2>O, eluyendo con un gradiente del 60 % al 65 % para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (320 mg, 84,22 %). ES/MSm/z589,1 [M+H]<+>.

[2176] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La torta filtrada también se puede lavar con EtOAc.

[2177] Tabla 48

[2179]

[2180]

[2182] Preparación 690

[2183] 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-cianofenil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2186]

[2188] Una mezcla de 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-bromofenil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (550 mg, 0,94 mmol), Zn(CN)<2>(334 mg, 2,84 mmol), Zn (62 mg, 0,95 mmol), X-Phos (226 mg, 0,47 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(434 mg, 0,47 mmol) en DMA (100 ml) se agita durante la noche a 100 °C bajo N<2>. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extrae con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo con 10 % al 100 % de EtOAc en PE para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (390 mg, 78 %). ES/MS m/z 527,3 [M+H]<+>.

[2189] Preparación 691

[2190] 4-[4-[3-ciano-4-((1S)-2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2193]

[2195] 4-(4-[3-ciano-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (250 mg, 590 µmol), (R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ol (208 mg, 1,18 mmol), PPh<3>(310 mg, 1,18 mmol), DCM (4 ml), y (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (299 mg, 1,30 mmol) se añaden secuencialmente juntos y la mezcla se agita durante 2 horas a 50 °C. La mezcla se concentra y se diluye con NMP. El residuo se purifica utilizando HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de ACN:H<2>O (10-90 %, 0,5 % de HCl) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (94 mg, 0,14 mmol, 23 %). ES/MSm/z582,4 [M+H]<+>.

[2196] Preparación 692

[2197] 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-formil-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2200]

[2202] A ZnCl<2>(56,1 mg, 0,41 mmol) y NaH (32,9 mg, 60 % en peso, 0,82 mmol) en un vial sellado bajo N<2>, (R)-4-(4-(3-ciano-4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (150 mg, 0,27 mmol) en THF (3 ml) se añade y la reacción mixture se agita durante 1,5 horas a 40 °C. En este punto, se añade ZnCl<2>(56,1 mg, 0,41 mmol) y NaH (32,9 mg, 60 % en peso, 0,82 mmol) adicional y se continúa agitando durante 1,5 horas a 40 °C. La reacción se enfría a 0 °C, se añade sílice (1,0 g), se diluye con hexanos (5 ml) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, se lava con EtOAc seguido de 20 % de MeOH en DCM y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase inversa C18 eluyendo con un gradiente lineal del 10 % al 100 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (30 mg, 20 %) como un sólido blanquecino. ES/MS 550,8m/z[M+H]<+>.

[2203] Preparación 693

[2204] 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2207]

[2209] Se añade NaBH<4>(2,8 mg, 0,07 Mmol) a una solución de (R)-4-(4-(4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)-3-formilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (20 mg, 0,04 mmol) en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentra al vacío. El residuo se suspende en EtOAC y H<2>O, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAC (2X). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>y se concentran al vacío. El residuo se usa en una etapa posterior sin purificación adicional. ES/MS 553,8m/z[M+H]<+>.

[2210] Preparación 694

[2211] 3-[4-[3-cloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2214]

[2216] A 3-[5-metil-4-[5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]triazol-1-il]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (200,00 mg, 0,421 mmol) en DMF (2,00 ml) se añade 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (41,43 mg, 0,21 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactiva con H<2>O (10 ml) y se extrae con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 10 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>, y se filtran. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (5 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (140 mg, 65,27 %). ES/MS,m/z510,0 [M+H]<+>.

[2217] Preparación 695

[2218] 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(2-piridil)etoxi]-3-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2221]

[2223] Una mezcla de 4-(4-{4-[(1R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (770 mg, 1,22 mmol) y NCS (146 mg, 1,09 mmol) en DCM (10 ml) se agita durante 3 horas a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se diluye con H<2>O (30 ml), se extrae con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 50 ml), se secan con Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 50 % de PE en EA para obtener el compuesto del título (700 mg, 86,22 %) como un sólido amarillo claro. %). ES/MS, m/z 668,4 [M+H]<+>.

[2224] Preparación 696

[2225] 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2228]

[2230] Una mezcla de 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1 g, 1,53 mmol) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,272 g, 1,38 mmol) en DCM (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O (20 ml) después se extrae con DCM (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 20 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE / EtOAc (2:1-1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (460 mg, 43,69 %). ES/MSm/z686,3 [M+H]<+>.

[2231] Preparación 697

[2232] 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2235]

[2237] A 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (330 mg, 0,51 mmol) en DCM (5 ml) se añade NCS (64,22 mg, 0,481 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con 65 % al 75 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título (185 mg, 53,25 %) como un aceite amarillo claro. ES/MSm/z686,0 [M+H]<+>.

[2238] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2240] Tabla 49

[2242]

[2243]

[2244]

[2246] Preparación 714

[2247] 4-[4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2250]

[2252] Una solución de 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-yodo-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (74,0 mg, 0,11 mmol) y CuCN (11,0 mg, 0,13 mmol) en DMF (2,5 ml) se agita a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con NH<4>OH acuoso y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H<2>O, salmuera, se seca con Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc en DCM para obtener el compuesto del título (57 mg, 91 %) como una espuma incolora. ES/MSm/z547,2 [M+H]<+>.

[2253] Preparación 715

[2254] 4-[4-[3-ciano-4-[1-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2257]

[2259] Se añade gota a gota una solución de MeMgBr (178 mg, 3 molar, 1,50 mmol) en THF a una solución de 4-(4-(3-ciano-4-(1-(2-(metoxicarbonil)fenil)etoxi) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (292 mg, 0,50 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C. La reacción se agita durante 2 horas a 0 °C. Se añade lentamente H<2>O (3 ml), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con DCM (20 ml) y H<2>O (20 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (192 mg, 65,7 %). ES/MSm/z585,8 [M+H]+<.>

[2260] Preparación de 716

[2261] Ácido 2-[1-[6-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-3-ciano-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oxietil]benzoico

[2262]

[2264] A 4-(4-(3-ciano-4-(1-(2-(metoxicarbonil)fenil) etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (274 mg, 468 µmol) en THF (12 ml) se añade una solución acuosa de LiOH (112 mg, 4,68 mmol) y la mezcla se agita durante 3 horas. El pH se ajusta a 5 utilizando Se añade HCl (0,1 M) y después EtOAc (10 ml). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 X 10 ml). Las orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran, y se concentran al vacío para obtener el compuesto del título (260 mg, 97,2 %). ES/MS m/z 572,2 [M+H]<+>.

[2265] Preparación 717

[2266] 4-[4-[4-[1-(2-carbamoilfenil)etoxi]-3-ciano-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2269]

[2271] Al ácido 2-(1-((6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)oxi)etil)benzoico (260 mg, 455 µmol) y NH<4>Cl (122 mg, 2,27 mmol) en DMF (4 ml) se añade T3P (868 mg, 50 % en peso, 1,36 mmol) en DMF, seguido de DIEA (588 mg, 4,55 mmol) y la reacción se agita durante 3 horas. La mezcla se diluye con DCM (10 ml) y H<2>O (10 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (3 x 10 ml) y las orgánicas combinadas se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 0 % al 100 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (80 mg, 31 %). ES/MS m/z 571,3 [M+H]+<.>Preparación 718

[2272] 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-isotiazol-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

[2275]

[2277] Una mezcla de 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-yodo-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (600 mg, 0,93 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (293 mg, 1,39 mmol), CsF (422 mg, 2,78 mmol) y Pd(DtBPF)Cl<2>(60,39 mg, 0,09 mmol) en dioxano (4 ml) se agita durante 3 horas a 60 °C bajo N<2>. La reacción se concentra al vacío. La mezcla se diluye con agua (50 ml), se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1 x 50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando las siguientes condiciones: columna, C18; Fase móvil, eluyendo con un gradiente lineal del 30 % al 50 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (400 mg, 71,4 %) como un sólido blanco. ES/MSm/z605,5 [M+H]<+>.

[2278] Preparación 719

[2279] 7-[1-(azetidin-3-il)-5-metil-triazol-4-il]-3-cloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina. TFA

[2280]

[2282] A una solución agitada de 3-(4-[3-cloro-5-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (140,00 mg, 0,28 mmol) en DCM (2,00 ml) se añade TFA (1,00 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente después se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (120 mg, bruto) como un sólido amarillo, que se utiliza directamente sin una purificación adicional. ES/MSm/z410,0 [M+H]<+>.

[2283] Preparación 720

[2284] 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo. HCl

[2287]

[2289] Una mezcla de 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-ciano-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,7 g, 4,00 mmol) en DCM (50 ml) y 4M HCl en 1,4-dioxano (25 ml) se agita durante 1hr a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla resultante se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (2,3 g, bruto, sal de HCl), que se utiliza directamente sin una purificación adicional. ES/MSm/z462,2 [M+H]<+>.

[2290] Preparación 721

[2291] 2-[3-cloro-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl

[2294]

[2296] Una solución de 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metiltriazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (175 mg, 0,26 mmol) en DCM (3 ml) y 4M HCl en 1,4-dioxano (1,5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N<2>. La mezcla resultante se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (165 mg) que se utiliza directamente sin una purificación adicional. ES/MSm/z472,2 [M+H]<+>. Preparación 722

[2297] 2-[3-cloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl

[2300]

[2301] A 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]-3-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 0,66 mmol) en DCM (4 ml) se añade 4M HCl en 1,4-dioxano (4 ml). Después de agitarse 1 horas a temperatura ambiente la reacción se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (300 mg, sal de HCI) que se utiliza directamente sin una purificación adicional. ES/MSm/z472,2 [M+H]<+>. Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para HCI de 2-[3-cloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2302] Tabla 50

[2304]

[2305]

[2306]

[2307]

[2309] Preparación 746

[2310] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo. HCl

[2313]

[2315] A una solución agitada de 4-[4-[3-ciano-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metiltriazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (450,00 mg, 0,75 mmol) en DCM (5,00 ml) se añade 4M HCl en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (300 mg). El compuesto del título se utiliza directamente sin una purificación adicional. ES/MSm/z501,2 [M+H]<+>.

[2316] Preparación 747

[2317] 5-metoxi-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2320]

[2322] Una solución de 4-(4-[3-etinil-5-metoxiimidazo[1,2-a]272iridina-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (450,00 mg, 1,03 mmol), DCM (10 ml), y HCl (4 M) en 1,4-dioxano (10,00 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se diluye con EtOAc (3 ml) y hexanos (20 ml), y se agita 5 minutos. El sólido se recoge por filtración, y la torta de filtración se lava con hexanos (2 x 10 ml) y se liofiliza para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (110 mg, 28,6 %). ES/MSm/z338,0 [M+H]<+>. Preparación 748

[2323] 4-isopropoxi-6-[5-metil-1-[piperidin-4-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo. TFA

[2324]

[2326] Se agita 4-[4-(3-ciano-4-isopropoxi-pirazolo[1,5-a]272iridina-6-il)-5-metil-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (75 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en TFA (1 ml) durante 30 minutos. La mezcla se concentra a sequedad para obtener el compuesto del título (54,2 mg, 92,12 %) que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z365,2 [M+H]<+>

[2327] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-isopropoxi-6-[5-metil-1-[piperidin-4-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de temperatura ambiente a 50 °C. La mezcla también se puede inactivar con Na<2>CO<3>acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2328] Tabla 51

[2330]

[2331]

[2333] Preparación 757

[2334] 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.FA

[2337]

[2339] Una solución de 3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]274iridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo (480 mg, 1,18 mmol) y TFA (20 ml) en DCM (20 ml) se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El pH del residuo se ajusta a pH 8 con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrae con DCM:iPrOH (3:1) (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x10 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 0 % al 30 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg, 57 %). ES/MSm/z309,05 [M+H]<+>.

[2340] Preparación 758

[2341] 5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2344]

[2346] Una solución agitada de 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]275iridina-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 0,128 mmol) en DCM (3,0 ml) se trata con 4 M HCl en 1,4-dioxano (1,0 ml) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se lava con EtOAc (3 x 20 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (95 mg, bruto). ES/MSm/z447,2 [M+H]<+>.

[2347] Preparación 759

[2348] 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]-4-[(1R)-1-(275iridina-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo. TFA

[2351]

[2353] Una solución de 4-(4-[3-ciano-4-[(1R)-1-(275iridina-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]275iridina-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (354 mg, 0,67 mmol) y TFA (1 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante trituración con MTBE (5 ml). Los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lava con MTBE (2 x 2 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (456 mg), que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z429,3 [M+H]<+>.

[2354] Preparación 760

[2355] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etilamino]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA

[2358]

[2360] Una solución de 4-[4-[3-ciano-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]276iridina-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 0,251 mmol), TFA (5 ml) y DCM (10 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título. ES+H,m/z497,3 [M+H]<+>.

[2361] Preparación 761

[2362] 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA

[2365]

[2367] Una mezcla de 4-[4-[3-ciano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]276iridina-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (150,00 mg, 0,26 mmol) en TFA (2,00 ml) y DCM (4,00 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título que se utiliza directamente sin purificación adicional (140 mg). ES/MSm/z477,2 [M+H]<+>

[2368] Preparación 762

[2369] 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2370]

[2372] Una mezcla de (200,0,mg, 0,36 mmol) 4-[4-[3-ciano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridina-7-il]-5-metiltriazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo en 4 M HCl (gas) en 1,4-dioxano (2,00 ml) y DCM (3,00 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (200 mg) que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z461,3 [M+H]<+>.

[2373] Preparación 763

[2374] 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2377]

[2379] Una mezcla de 4-[4-[3-ciano-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (180,00 mg, 0,31 mmol) en 4 M HCl (gas) en 1,4-dioxano (2,00 ml) y DCM (4,00 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (160 mg) que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z477,2 [M+H]<+>.

[2380] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. El TFA y el trifluoroacetaldehído pueden sustituirse por HCl. Los sólidos precipitados también se pueden triturar con Et<2>O y DCM. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2381] Tabla 52

[2383]

[2384]

[2385]

[2386]

[2387]

[2388]

[2389]

[2390]

[2391]

[2392]

[2394] Preparación 833 4-metoxi-6-(5-metil-1-[1-[(3S)-pirrolidin-3-il]piridina290-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2397]

[2400] Una mezcla de (3S)-3-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]290iridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il piridina290-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 0,42 mmol) en TFA (5 ml) y DCM (5 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite verde oscuro (260 mg). El pH del producto bruto (60 mg) se ajusta con NaHCO<3>y se purifica mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Xbridge Shield RP18 OBD, 19*150 mm, 5 µm; eluyendo con un gradiente del 20 % al 35 % de ACN en H<2>O (10 mmol/l NH<4>HCO<3>), caudal: 25 ml/minuto; 254 nm; t<(R)>5,57 minutos para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 12,7 %). ES/MSm/z378,3 [M+H]<+>.

[2402] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (S)-4-metoxi 6-(5-metil-1-[1-[(3S)-pirrolidin-3-il]piridina290-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. El producto bruto también se puede disolver en MeOH y Na<2>CO<3>también se puede utilizar como una base alternativa. 2,6-lutidina en DCM también se puede utilizar como la combinación de base y disolvente. También se puede usar HCl en 1,4-dioxano en lugar de TFA. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2404] Tabla 53

[2406]

[2407]

[2408]

[2410] Preparación 847

[2411] 5-metoxi-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2414]

[2416] Una solución de terc-butil 4-(4-[3-etinil-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (450,00 mg, 1,03 mmol), DCM (10 ml), HCl (4 M) en 1,4-dioxano (10,00 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se diluye con EtOAc (3 ml) y hexanos (20 ml), y se agita 5 minutos. El sólido se recoge por filtración, y la torta de filtración se lava con hexanos (2 x 10 ml) y se liofiliza para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (110 mg, 28,6 %). ES/MSm/z338,0 [M+H]<+>. Preparación 848

[2417] 6-[1-[1-(azetidin-3-il)piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2420]

[2422] Se añade gota a gota TFA (2 ml) a una solución agitada de 3-[4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 0,20 mmol) en DCM (2,00 ml) y la solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (120 mg, bruto). El producto se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MSm/z392,2 [M+H]<+>.

[2423] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 6-[1-[1-(azetidin-3-il)piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.2,6-lutidina en DCM también se puede utilizar como el disolvente. HCl en 1,4-dioxano o TMSOTf también se puede utilizar en lugar de TFA. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2424] Tabla 54

[2425]

[2426]

[2427]

[2428]

[2429]

[2430]

[2431]

[2432]

[2433]

[2434]

[2436] Preparación 923

[2437] 5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[2440]

[2442] A una solución de 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi] imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,20 mmol) en DCM (5,0 ml) se añade gota a gota 2,6-lutidina (216 mg, 2,0 mmol, 10,00) y TMSOTf (224 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N<2>. La reacción se agita durante 1 hora después se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (400 mg) como un líquido amarillo. ES/MSm/z446,1 [M+H]<+>.

[2443] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal de triflato mono-, divalente para cada ejemplo El material se llevó a la siguiente etapa tal como se aisló.

[2444] Tabla 55

[2446]

[2447]

[2448]

[2450] Preparación 934

[2451] 4-metoxi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl

[2454]

[2456] Una mezcla agitada a temperatura ambiente de (3R)-3-(4-(3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]311iridina-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (480 mg, 1,13 mmol) en DCM (5 ml) se trata con 4 M HCl en 1,4-dioxano (5 ml) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente para obtener los sólidos blancos precipitados. Los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lava con EtOAc (3 x 20 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (350 mg, 84,1 %). ES/MSm/z324,1 [M+H]<+>.

[2457] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-metoxi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. El residuo también se puede concentrar bajo presión reducida y el producto bruto se lava con DCM. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo. Tabla 56

[2459]

[2460]

[2463] Preparación 944

[2465] 4-metoxi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2468]

[2471] Una solución de (3R)-3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (950,00 mg, 2,25 mmol) en TFA (5 ml) y DCM (5 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica directamente mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, gel C18; eluyendo con un gradiente del 25 % al 30 % de ACN en H<2>O (0,1 % de TFA). El residuo purificado se concentra al vacío, el pH se ajusta a 10 con una solución saturada. Na<2>CO<3>(acuoso) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x50 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (490 mg, 67,6 %). El producto (50 mg) se repurifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, gel C18; eluyendo con un gradiente del 60 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>). La solución se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (36,2 mg, 72,4 %). ES/MSm/z323,05 [M+H]<+>.

[2472] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-metoxi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2473] Tabla 57

[2475]

[2477] Preparación 948

[2478] 3-[4-[4-[3-ciano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]-1-piperidil]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2481]

[2483] A TFA de 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (250 mg, 0,59 mmol) y 2,2-dimetil-3-oxoazetidina-1-carboxilato deterc-butilo (234 mg, 1, 17 mmol) en MeOH (5,0 ml) se añade AcOH (71 mg, 1,17 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 50 °C después NaBH<3>CN (111 mg, 1,76 mmol) se añade y se agita durante la noche a 50 °C. La suspensión se filtra, la torta filtrada se lava con EtOAc (3 x 100 ml), las capas orgánicas se combinan y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa PE:EtOAc (1: 1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (90 mg, 26 %). ES/MS m/z 610,3 [M+H]<+>.

[2484] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para terc-butil 3-[4-[4-[3-ciano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]-1-piperidil]-2,2-dimetil-azetidina-1-carboxilato de tercbutilo ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción.

[2485] Tabla 58

[2486]

[2488] Preparación 951

[2489] TFA de 6-[1-[1-(2,2-dimetilazetidin-3-il)-4-piperidil]-5-metil-pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2492]

[2494] A 3-[4-[4-(3-ciano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo (90 mg, 0,15 mmol) en DCM (3,0 ml) se añade TFA (1,0 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente después se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (110 mg). ES/MS m/z 510,3 [M+H]<+>.

[2495] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para TFA de 6-[1-[1-(2,2-dimetilazetidin-3-il)-4-piperidil]-5-metil-pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. Se puede usar HCl en 1,4-dioxano en lugar de TFA. Para los compuestos donde la sal de amina se aisló, la formación de la sal mono-, di-, o trivalente depende del pKa de la amina y del ácido utilizado para formar la sal. No se identificó la forma de sal mono, di o trivalente exacta para cada ejemplo.

[2496] Tabla 59

[2498]

[2499]

[2501] Preparación 954

[2502] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2505]

[2507] Una mezcla de 4-[1-(5-Fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (2,3 g, sal de HCI), DIEA (6,44 g, 49,84 mmol) y BrCN (0,63 g, 5,98 mmol) en DCM (50 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se inactiva con H<2>O (400 ml) después se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 ml) y se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro. Después de filtrase, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con 40 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (1,46 g, 60,2 %) como un sólido blanco. ES/MSm/z487,3 [M+H]<+>.

[2508] Preparación 955

[2509] 4-[4-[3-cloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2512]

[2514] A una solución agitada de 2-[3-cloro-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl (165 mg, bruto) y DIEA (452 mg, 3,50 mmol) en DCM (1 ml) se añade BrCN (44 mg, 0,42 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después de agitarse 1 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (PE / EtOAc 1:5 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (110 mg, 63,31 %). ES/MSm/z497,2 [M+H]<+>.

[2515] Preparación 956

[2516] 4-[4-[3-cloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2519]

[2520] Una mezcla de 2-[3-cloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oxi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol HCl (300 mg, 0,64 mmol), DIEA (0,82 g, 6,36 mmol) y BrCN (74 mg, 0,70 mmol) en DCM (12,00 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N<2>. La reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>; UV 254 nm; para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (120 mg, 37,99 %). ES/MSm/z497,2 [M+H]<+>.

[2521] Preparación 957

[2522] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[2525]

[2527] A HCI de 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo (300,00 mg, 0,60 mmol) en DCM (5,00 ml) se añade DIEA (0,774 g, 5,99 mmol) y BrCN (76,19 mg, 0,72 mmol) en partes a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla resultante se agita durante 1 horas a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil; eluyendo con un gradiente del 50 % al 60 % de ACN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>); UV 254 nm; para obtener el compuesto del título como un sólido gris (200 mg, 63,49 %). ES/MSm/z526,2 [M+H]<+>.

[2528] Preparación 958

[2529] 4-(4-[3-ciano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo

[2532]

[2534] Una solución agitada de 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oxan-4-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl (250,00 mg, bruto) y DIEA (661,41 mg, 5,12 mmol) en DCM (5,00 ml) se trata con BrCN (65,05 mg, 0,61 mmol) en partes a temperatura ambiente bajo N<2>y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La solución se diluye con DCM (80 ml), se lava con NaHCO<3>saturado (2 x 20 ml) y salmuera (15 ml), y la fase H<2>O se inactiva mediante solución de hipoclorito sódico (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 55 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 38,05 %). ES/MSm/z514,3 [M+H]<+>.

[2535] Preparación 959

[2536] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)320iridina320-1-il]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carbonitrilo

[2539]

[2541] Una solución agitada de 6-[1-[1-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)320iridina320-3-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (250,0 mg, 0,62 mmol) en DCM (5,0 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>se trata con DIEA (796,8 mg, 6,17 mmol) y BrCN (58,8 mg, 0,56 mmol), y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 37,4 %). ES/MSm/z431,2 [M+H]+<.>Preparación 960

[2542] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[2545]

[2547] Una mezcla de 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (140,00 mg, 0,28 mmol) en DCM (15,00 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>se trata con DIEA (364,43 mg, 2,82 mmol) y BrCN (35,84 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente de 0 al 100 % de ACN en H<2>O (0,1 % de FA) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ES+Hm/z522,2 [M+H]<+>.

[2548] Preparación 961

[2549] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[2552]

[2554] Una mezcla de 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (150,00 mg), DIEA (542,45 mg, 4, 20 mmol) y BrCN (48,90 mg, 0,462 mmol) en DCM (6,00 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa eluyendo con 50 % al 55 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>), para obtener el compuesto del título (110 mg, 69,68 %) como un sólido blanquecino. ES/MSm/z502,2 [M+H]<+>Preparación 962

[2555] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo

[2558]

[2560] Una mezcla de 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl (200 mg), DIEA (561 mg, 4,34 mmol) y BrCN (55 mg, 0,52 mmol) en DCM (6,00 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa eluyendo con 45 % al 50 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (150 mg, 71,14 %) como un sólido blanquecino. ES/MSm/z486,4 [M+H]<+>.

[2561] Preparación 963

[2562] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo

[2563]

[2565] Una mezcla de 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo HCl, DIEA (406,84 mg, 3,15 mmol) y BrCN (36,68 mg, 0,35 mmol) en DCM (4,00 ml) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra bajo presión reducida y después se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa eluyendo con 50 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título (140 mg, 88,63 %) como un sólido blanquecino. ES/MSm/z502,2 [M+H]<+>.

[2566] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi] pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[2567] Tabla 60

[2569]

[2571] Ejemplo 1

[2572] 2-[1-[3-ciano-6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-4-il]oxietil]benzamida

[2575]

[2577] 2-[1-[3-ciano-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oxietil]benzamida (63 mg, 0,13 mmol) y DIEA (52 mg, 0,40 mmol) en DCM (0,9 ml) se añade una solución de BrCN (14 mg, 0,13 mmol) en DCM (0,1 ml). La mezcla se agita durante 10 minutos después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa para obtener el compuesto del título (33 mg) LCMS m/z: [M+H]: 496,2; Temperatura ambiente = 0,84 minutos Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 2-[1-[3-ciano-6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-4-il]oxietil]benzamida utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.

[2578] Tabla 61

[2580]

[2581]

[2582]

[2583]

[2584]

[2586] Ejemplo 39

[2587] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2588] Ejemplo 40

[2589] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carbonitrilo, Isómero 2

[2592]

[2593] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carbonitrilo (100 mg) se separa mediante HPLC quiral con las siguientes condiciones: Columna, CHIRAL ART Cellulose-SC, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 1:1 hexanos:DCM y 30 % de iPrOH, 254/210 nm; t<(R)>del isómero 1 es 6,15 minutos (33,1 mg, 32,9 %) como un sólido blanco con 100 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 9,07 minutos (35,5 mg, 35,2 %) como un sólido blanco con 100 % ee. ES/MSm/z431,20 [M+H]<+>.

[2594] Ejemplo 41

[2595] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2596] Ejemplo 42

[2597] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2600]

[2602] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (90,00 mg) se separa mediante HPLC quiral con las siguientes condiciones: Columna CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 30 % de MTBE (0,1 % dietilamina) y EtOH, 254/210 nm; 20 ml/min; t<(R)>del isómero 1 es 6 minutos (35,3 mg, 38,83 %) con 100 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 10,4 minutos (34,6 mg, 37,87 %) con 100 % ee, ES/MSm/z522,20 [M+H]<+>.

[2603] Ejemplo 43

[2604] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2605] Ejemplo 44

[2606] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2609]

[2611] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo se separa mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 50 % de hexanos (10 mM NH<3>en MeOH) en iPrOH, 254/270 nm, t<(R)>del isómero 1 es 11,90 minutos (319 mg, 35,4 %) con 99 % ee, ES/MS m/z 487,2 [M+H]<+>, t<(R)>del isómero 2 es 16,12 minutos (320 mg, 35,4 %) con 96,1 % ee, ES/MSm/z487,2 [M+H]<+>.

[2612] Ejemplo 45

[2613] 4-[4-[3-cloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2614] Ejemplo 46

[2615] 4-[4-[3-cloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo, Isómero 2

[2616]

[2618] 4-[4-[3-cloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo se separa mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna: ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 20 % 5:1 Hex:DCM (0,5 % de 2M NH<3>en MeOH) en EtOH, 210/244 nm; t<(R)>del isómero 1 es 6,81 minutos (32 mg, 29,1 %) con 100 % ee, ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>, t<(R)>del isómero 2 es 8,00 minutos (31 mg, 28,2 %) con 96,7 % ee, ES/MSm/z497,2 [M+H]<+>.

[2619] Ejemplo 47

[2620] 4-[4-[3-cloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo, Isómero 2

[2623]

[2625] 4-[4-[3-cloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo se separa con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 30 % de EtOH:ACN (2:1) en hexanos (10 mM NH<3>en MeOH); 246/310 nm; t<(R)>del isómero 1 es 14,56 minutos (39,6 mg, 12,5 %) como un sólido blanquecino con 99,5 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 17,6 minutos (44,6 mg, 14,1 %) como un sólido blanquecino con 95,12 % ee. ES/MSm/z497,2 [M+H]<+>.

[2626] Ejemplo 48

[2627] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1

[2630]

[2632] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo se separa con la siguiente condición: Columna: NB Lux i-Cellulose-5, 2,12*25 cm, 5 µm; eluyendo con 30 % de MTBE (10 mM NH<3>en MeOH) en EtOH; 254/320 nm; t<(R)>del isómero 1 es 11,61 minutos (52,3 mg, 26,15 %) con 100 % ee, ES/MSm/z526,2 [M+H]<+>.

[2633] Ejemplo 49

[2634] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2635] Ejemplo 50

[2636] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol -4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2637]

[2639] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo (110,00 mg) se separa mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 30 % de MTBE (10 mM de NH<3>-MeOH) y EtOH, 254/320 nm, t<(R)>del isómero 1 es 8,65 minutos (36,6 mg) con 100 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 11,51 minutos (30,9 mg) con 100 % ee, ES/MSm/z502,35 [M+H]<+>.

[2640] Ejemplo 51

[2641] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2642] Ejemplo 52

[2643] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2646]

[2648] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo (120 mg) se separa mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna: (R,R)-WHELK-01-Kromasil, 5*25 cm, 5 µm; eluyendo con 50 % de hexanos (10 mM de NH<3>-MeOH) y EtOH, 254/220 nm, t<(R)>del isómero 1 es 7,27 minutos (52,9 mg) con 100 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 14,52 minutos (53,1 mg) con 100 % ee, ES/MSm/z486,20 [M+H]<+>.

[2649] Ejemplo 53

[2650] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1

[2651] Ejemplo 54

[2652] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2655]

[2657] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoxi-etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (160 mg) se aísla mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 30 % de MTBE (10 mM de NH3-MeOH) y EtOH, 250/215 nm, t<(R)>del isómero 1 es 7,06 minutos (61,5 mg) con 100 % ee, t<(R)>del isómero 2 es 9,34 minutos (70,6 mg) con 100 % ee, ES/MSm/z502,20 [M+H]<+>.

[2658] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piridina-1-il]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carbonitrilo, Isómero 1 e Isómero 2, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2659] Tabla 62

[2660]

[2661]

[2662]

[2663]

[2664]

[2666] Ejemplo 85

[2667] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2668] Ejemplo 86

[2669] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2672]

[2674] A 6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (200,00 mg, 0,40 mmol) en DCM (5 ml) se añade DIEA (520,62 mg, 4,03 mmol) y BrCN (51,20 mg, 0,48 mmol) en partes a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita 2 horas a temperatura ambiente después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, eluyendo con 50 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (170 mg, 80,92 %). ES/MSm/z522,1 [M+H]<+>.

[2675] 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo se somete a HPLC quiral preparativa: Columna, CHIRAL ART Amylose-SA, 2 * 25 cm, 5 µm; eluyendo con 10 % de EtOH en Hex:DCM (5:1) (0,5 % de 2M NH<3>-MeOH) para obtener 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi] pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1, t<(R)>es 16,5 minutos (30,5 mg, 17,9 %) con 99,7 % ee, ES/MS m/z 522,15 [M+H]<+>y 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi] pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2, t<(R)>del isómero 2 es 22,5 minutos (42,1 mg, 24,8 %) con 98,0 % ee, ES/MSm/z522,10 [M+H]<+>.

[2676] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 6-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoxi]pirazolo [1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1, e Isómero 2, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. Los tiempos de retención indicados en la Tabla 57 son para los enantiómeros separados.

[2677] Tabla 63

[2678]

[2679]

[2680]

[2681]

[2682]

[2683]

[2684]

[2685]

[2686]

[2687]

[2688]

[2689]

[2690]

[2691] Ejemplo 166

[2692] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoxiciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 1 y

[2693] Ejemplo 167

[2694] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoxiciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo, Isómero 2

[2697]

[2699] Al ácido 3-ciano-5-[(5-fluoropiridin-2-il)(1-metoxiciclopropil)metoxi] imidazo[1,2-a]piridin-7-ilborónico (400 mg, 1,05 mmol), 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo (424 mg, 1,57 mmol), XPhos (49,90 mg, 0,105 mmol) y K<3>PO<4>(667 mg, 3,14 mmol) en dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml) se añade XPhos Pd G3 (88,60 mg, 0,105 mmol) en partes a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agita durante 2 horas a 60 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluye con H<2>O (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 20 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (EtOAc) para obtener 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoxiciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (130 mg, 24 %). ES/MSm/z528,2 [M+H]<+>.

[2700] 7-[1-(1-ciano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoxiciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo se somete a HPLC quiral preparativa: Columna: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 µm; eluyendo con 35 % de MeOH en hexanos:MTBE (1: 1) (0,5 % de 2M NH<3>-MEOH), 320/254 nm; para obtener el compuesto del título, el Isómero 1, t<(R)>es 9,04 minutos (38,9 mg, 32,4 %) con 97,6 % ee, ES/MS m/z 528,15 [M+H]<+>y el compuesto del título, el Isómero 2, t<(R)>es 10,79 minutos (18,9 mg, 15,8 %) con 97,6 % ee, ES/MS m/z 528,40 [M+H]+<.>

[2701] Ejemplo 168

[2702] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2705]

[2707] Una solución de 4-oxopiperidina-1-carbonitrilo (80 mg, 0,65 mmol) y 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) en MeOH (3 ml) se trata con NaBH<3>CN (102 mg, 1,62 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se inactiva con H<2>O (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purifica mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield RP18 OBD, 19*150 mm, 5 µm; eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % de ACN en H<2>O (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (26,3 mg, 19,4 %). ES/MSm/z417,30 [M+H]<+>.

[2708] Ejemplo 169

[2709] 4-(4-[3-ciano-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo

[2712]

[2713] Una solución de 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (200 mg, 0,47 mmol), DIEA (603 mg, 4,67 mmol) en DCM (8 ml) se trata con BrCN (59 mg, 0,56 mmol) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, sílice C18; eluyendo con un gradiente del 30 % al 40 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (90,5 mg, 42,8 %). ES/MSm/z454,15 [M+H]<+>.

[2714] Ejemplo 170

[2715] 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo

[2718]

[2720] Una solución agitada de 5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl (85,0 mg, 0,19 mmol) y DIEA (246,0 mg, 1,90 mmol) en DCM (5,0 ml) se trata con BrCN (24,2 mg, 0,23 mmol) y se agita durante 30 minutos a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (32,9 mg, 36,2 %). ES/MSm/z472,10 [M+H]<+>.

[2721] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para permitir la finalización de la reacción, y alterando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de 0 °C a temperatura ambiente.

[2722] Tabla 64

[2724]

[2725]

[2726]

[2727]

[2728]

[2729]

[2731] Ejemplo 215

[2732] (3S)-3-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2735]

[2737] Una solución de 4-metoxi-6-(5-metil-1-[1-[(3S)-piperidin-3-il]azetidin-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,26 mmol) y DIEA (330 mg, 2,55 mmol) en DCM (2 ml) se trata con BrCN (27 mg, 0,255 mmol) y se agita durante 2 horas a -60 °C bajo N<2>. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se inactiva con NaHCO<3>(acuoso) saturado (10 ml) y se extrae con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2x10 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 44 % al 49 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 28,20 %). ES/MSm/z417,20 [M+H]<+>.

[2738] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (3S)-3-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de -60 °C a -75 °C.

[2739] Tabla 65

[2740]

[2741]

[2743] Ejemplo 227

[2744] 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo

[2747]

[2749] Una solución de 4-metoxi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (60 mg, 0,18 mmol) y K<2>CO<3>(74 mg, 0,53 mmol) en DMF (1 ml) se trata con BrCN (23 mg, 0,21 mmol) y se agita durante 16 horas a 80 °C bajo N<2>. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se inactiva con H<2>O (10 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (3x15 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Kinetex EVO C18 Columna, 21,2*150, 5 µm; eluyendo con un gradiente del 30 % al 45 % de ACN en H<2>O (0,05 % de NH<3>H<2>O) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 14 %). ES/MSm/z362,15 [M+H]+.

[2750] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo ajustando el tiempo de reacción para permitir la finalización de la reacción y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. La temperatura varía de 80 °C a 100 ° C. Tabla 66

[2752]

[2753]

[2755] Ejemplo 232

[2756] 3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidina-1-carbonitrilo

[2759]

[2761] Una solución de 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (80 mg, 0,26 mmol), BrCN (33 mg, 0,31 mmol) y Cs<2>CO<3>(254 mg, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) se agita durante 2 horas a 80 °C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; 10-50 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (20,6 mg, 23,8 %). ES/MSm/z334,10 [M+H]<+>.

[2762] Ejemplo 233

[2763] 4-[3-[4-[3-cloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2766]

[2768] Una mezcla de 7-[1-(azetidin-3-il)-5-metil-triazol-4-il]-3-cloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridina TFA (100,00 mg), 4-oxopiperidina-1-carbonitrilo (90,86 mg, 0,73 mmol) y AcOH (1,47 mg, 0,02 mmol) en MeOH (5,00 ml) se agita a 50 °C durante 30 minutos bajo N<2>. Después de enfriarse a temperatura ambiente, NaBH<3>CN (23,00 mg, 0,37 mmol) se añade en partes. La mezcla resultante se agita a 50 °C durante 2 h y después se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Kinetex EVO Columna C18, 21,2*150, 5 µm; eluyendo con 21 % al 47 % de ACN en H<2>O (0,05 % de NH<4>OH); 254/220 nm; para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (16,3 mg, 12,9 %). ES/MSm/z518,20 [M+H]<+>.

[2769] Ejemplo 234

[2770] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2773]

[2775] Una solución de 6-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (100,00 mg), 4-oxopiperidina-1-carbonitrilo (210,90 mg, 1,70 mmol) y AcOH (2,04 mg, 0,034 mmol) en MeOH (3,00 ml) se agita durante 40 minutos a 50 °C bajo N<2>. La solución se trata con NaBH<3>CN (42,70 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora a 50 °C. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 60 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (23,8 mg, 17,40 %). ES/MSm/z403,25 [M+H]<+>.

[2776] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado. Tabla 67

[2778]

[2780] Ejemplo 240

[2781] 4-[3-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-3-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2784]

[2786] Se añade gota a gota AcOH (1,95 mg, 0,03 mmol) y NaBH<3>CN (61,14 mg, 0,97 mmol) se añade en partes a una mezcla de 6-(1-(azetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.TFA (90,00 mg, 0,32 mmol) y 4-oxopiperidina-1-carbonitrilo (201,31 mg, 1,62 mmol) en MeOH (3,00 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agita durante 1 h a 50 °C. La reacción se inactiva con NH<4>Cl (50 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 50 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (40,8 mg, 30 %). ES/MSm/z417,1 [M+H]+<.>Ejemplo 241

[2787] 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo

[2790]

[2792] Se añade en partes BrCN (42,71 mg, 0,40 mmol) a una solución agitada de 4-metoxi-6-[1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo.HCl (100,00 mg, 0,31 mmol) y DIEA (400,91 mg, 3,10 mmol) en DCM (5,00 ml), y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se inactiva con H<2>O (10 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHCO<3>saturado (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; eluyendo con un gradiente del 45 % al 55 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (41,7 mg, 38,7 %). ES/MSm/z348,25 [M+H]<+>.

[2793] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para 4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para terminar la finalización de la reacción, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2794] Tabla 68

[2796]

[2797]

[2798]

[2799]

[2800]

[2801]

[2802]

[2804] Ejemplo 287

[2805] (4R)-4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azepano-1-carbonitrilo

[2808]

[2810] Se añade gota a gota BrCN (22,22 mg, 0,21 mmol) en DCM (1 ml) a una solución agitada de 6-[1-[(4R)-azepan-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo (70 mg, 0,20 mmol) y DIEA (260 mg, 2,0 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente bajo N<2>y después se diluye con DCM (50 ml). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO<3>(acuoso) saturado (2x40 ml), se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (25,6 mg, 38 %). ES/MSm/z376,2 [M+H]<+>.

[2811] Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe para (4R)-4-(4-[3-ciano-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azepano-1-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción, y ajustando el sistema de purificación según sea apropiado.

[2812] Tabla 69

[2814]

[2815]

[2816]

[2818] Ejemplo 297

[2819] 4-[4-[3-cloro-4-[(1R)-1-(2-cianofenil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo

[2822]

[2824] Una solución de 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-cianofenil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo (73 mg, 0,162 mmol) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (16 mg, 0,081 mmol) en DCM (5 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se inactiva con NaHCO<3>ac. saturado. La mezcla se extrae con DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml) después se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida inversa: Columna, C18; fase móvil, eluyendo con 10 % al 70 % de ACN en H<2>O (0,1 % de NH<4>HCO<3>), 254 nm para obtener el compuesto del título (60 mg,76,37 %) como un sólido blanco (60 mg, 76 %). ES/MSm/z486,0 [M+H]<+>.

[2825] Ejemplo 298

[2826] 4-[4-[3-cloro-4-[2-(2,2-difluoroetilamino)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidina-1-carbonitrilo, Isómero 2

[2829]

[2831] A una solución de 4-(4-(3-cloro-4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroxietoxi) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carbonitrilo (150 mg, 0,302 mmol) y DIPEA (117 mg, 0,906 mmol) en DCM (1,5 ml) a -78 C se añade Tf<2>O (111 mg, 0,392 mmol). El baño de enfriamiento se cambia entonces a un baño de hielo/salmuera y la reacción se agita 1 hora a -20 °C. Después, una solución de 2,2-difluoroetan-1-amina (24,5 mg, 0,302 mmol) en DCM (0,5 ml) se añade lentamente a la reacción y se deja que el baño de enfriamiento se agote durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con DCM (10 ml) y se lava con NaHCO<3>(10 ml), salmuera (10 ml), y las capas se separan. La capa orgánica se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente del 0 % al 100 % de ACN en H<2>O para obtener el compuesto del título (110 mg, 65 %). ES/MSm/z560,4 [M+H]<+>.

[2832] Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente como se describe en los métodos anteriores.

[2833] Tabla 70

[2834]

[2835]

[2836]

[2838] Ensayos biológicos

[2839] Los siguientes ensayos demuestran que los compuestos proporcionados en la presente memoria son inhibidores de FGFR3. Los siguientes ensayos demuestran que ciertos compuestos proporcionados en la presente memoria se dirigen selectivamente a FGFR3.

[2840] Ensayo enzimático FGFR3 y FGFR1

[2841] La proteína FGFR3 se adquirió de Reaction Biology (n.º de cat. 1068), y la proteína FGFR1 se adquirió de ThermoFisher Scientific (n.º PV4105). La actividad enzimática se monitorizó utilizando el kit de ensayo KinEASE<™>-TK (CisBio, n.º de cat.62TK0PEC) según las instrucciones del fabricante. Todos los ensayos se realizaron a la KmATP respectiva para cada quinasa en el tampón para quinasas KinEASE<™>. Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 384 pocillos de poliestireno blanca y de pequeño volumen (Greiner, n.º de cat.784075-25).

[2842] Se llevó a cabo una incubación con proteína FGFR3 o proteína FGFR1, 125,0 nM de sustrato TK-Biotin (CisBio), 7,81 nM de estreptavidina-XL665 (CisBio), 0,25 x de Anti-Phosphorylate TK-Biotin-Cryptate (CisBio). Las concentraciones enzimáticas finales fueron 0,25 nM en reacciones de 10 ul. Las titulaciones de los compuestos se realizaron de manera semilogarítmica en 100 % de dimetilsulfóxido (DMSO) partiendo de 1 uM. Antes de la iniciación de la reacción por adenosín trifosfato (ATP), la proteína FGFR1 y los compuestos se preincubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente, y la proteína FGFR3 y los compuestos se preincubaron en hielo durante 15 minutos. Las reacciones se desarrollaron durante 30 minutos a 30 °C. Las placas se inactivaron mediante la adición de la mezcla de anticuerpo criptato Anti-TK criptato/estreptavidina-XL665. Después de 1 hora en la solución de parada, las placas se leyeron en un lector de placas Envision ((Perkin Elmer) (Filtro de excitación 320 nm y Em1665 nm/ Em2615 nm)).

[2843] Las relaciones se convirtieron a porcentaje del control (POC) utilizando un factor ratiométrico de emisión. Se determinó cien POC en ausencia de compuesto de ensayo, y se determinó 0 POC en presencia de 1 uM de un inhibidor de control apropiado. Se ajustó una curva logística de 4 parámetros a los valores de POC en función de la concentración del compuesto, y el valor de IC<50>se definió como el punto donde la curva de mejor ajuste cruza el 50 POC.

[2844] En los ensayos anteriores los compuestos de los ejemplos 1-160, 165-275, 280, 281 y 287-298 exhibieron todos, los valores de IC<50>de menores que 350 nM para FGFR3.

[2845] En los ensayos anteriores los compuestos de los ejemplos 13, 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 75, 77, 79, 94, 99, 142, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 225, 226, 228, 233, 245, 257, 264, 274, 280, 281, 291, 292 y 297 exhibieron todos, los valores de IC<50>de menores que 100 nM para FGFR3 y son 3 veces más selectivos para FGFR3 que para FGFR1.

[2846] En los ensayos anteriores los compuestos de los ejemplos 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 79, 94, 99, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 226, 228, 245, 257, 280, 281, 291, 292 y 297 exhibieron todos, los valores de IC<50>de menores que 50 nM para FGFR3 y son al menos 10 veces más selectivo para FGFR3 que para FGFR1.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

A es pirazol, triazol, tiadiazol u oxadiazol, sustituidos con R<1>y R<1A>;

R<1>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

R<1A>es hidrógeno, halo, CN o alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH y OCH<3>;

X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N y C, en la que cuando uno de X<1>o X<2>es N, el otro es C; X<3>es N o CH;

X<4>es N o C-R<9>;

Y es NH, O, S o un enlace;

Y<1>es un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>, CHR<7>-CH<2>, CF<2>, CH<2>-CF<2>o CF<2>-CH<2>;

Y<2>es un enlace, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>, CHR<3>-CH<2>, CF<2>, CH<2>-CF<2>o CF<2>-CH<2>;

Y<3>es CR<4>R<5>o CF<2>;

Y<4>es CR<3>R<4>o CF<2>;

Z es un enlace, CHR<9A>, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH<2>, CH<2>-CR<4>R<4A>, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo(1.1.1)pentano, biciclo(2.1.1)hexano, azetidina, pirrolidina o piperidina;

Z<1>es un enlace cuando Z es un enlace, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH<2>, CH<2>-CR<4>R<4A>, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo(1.1.1)pentano, biciclo(2.1.1)hexano, azetidina, pirrolidina o piperidina o Z<1>es CH<2>o CH<2>-CH<2>cuando Z es CHR<9A>;

Z<2>es un enlace, C(O), SO<2>o -NR<4>C(O);

Z<3>es un enlace, C(O), SO<2>o -NR<4>C(O);

R<2>es alquilo C<1>-C<5>o R<8>, en el que el alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, - Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en el que el alquilo C<1>-C<4>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; R<3>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, o un R<3>está fusionado con R<5>o R<7>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>;

R<4>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>;

R<4A>es hidrógeno, halo, OH o alquilo C<1>-C<3>;

R<5>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>;

R<6>es hidrógeno, halo, alquilo C<1>-C<5>, CN, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo de 3-6 miembros, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo de 5-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, metilo, halometilo, OH o OCH<3>y en el que el alquilo C<1>-C<5>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de halo, OH y OCH<3>;

R<7>es hidrógeno, F, OH, OCH<3>, alquilo C<1>-C<3>o está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>;

R<8>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>;

R<8A>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros;

R<9>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<3>, o está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>;

R<10>es cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, arilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado o sustituido con R<8A>;

R<11>es alquilo C<1>-C<4>, NH<2>, alquilo NHC<1>-C<3>, cicloalquilo NHC<3>-C<5>o N(alquilo C<1>-C<3>)<2>, en el que el alquilo C<1>-C<4>, el alquilo C<1>-C<3>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN;

R<12>es alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, NH<2>, alquilo NHC<1>-C<3>, cicloalquilo NHC<3>-C<5>o N(alquilo C<1>-C<3>)<2>, en el que el alquilo C<1>-C<4>, el alquilo C<1>-C<3>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN; y R<8>, R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, -Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>y -Z<3>-R<12>en los que el alquilo C<1>-C<4>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X<1>es C, y X<2>es N; o X<1>es N, y X<2>es C.

3. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X<3>es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R<1A>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH y OCH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R<1A>es hidrógeno o CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R<1A>es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R<9>es hidrógeno o está fusionado con R<9A>para formar CH<2>o CH<2>-CH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R<6>es CN, F, Cl, CH<3>, CF<3>o ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R<6>es CN, F o Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que A es pirazol o triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que A es triazol, sustituido con R<1>y R<1A>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que Z es un enlace, ciclobutilo, biciclo(1.1.1)pentano, biciclo(2.1.1)hexano, azetidina o piperidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que Z es un enlace, ciclobutilo, azetidina o piperidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R<2>es alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, -Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en el que el alquilo C<1>-C<4>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R<2>se selecciona de:

opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, oxo, -Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>, -Z<2>-R<11>y R<10>, en el que el alquilo C<1>-C<4>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, en las que * indica el punto de conexión a Y, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que R<2>se selecciona de:

19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en el que R<2>está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, CN, oxo, -OCH<3>y -Ocicloalquilo C<3>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R<10>es heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R<10>es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente fusionado con R<8A>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, -Oalquilo C<1>-C<4>, -Ocicloalquilo C<3>-C<5>y -Z<3>-R<12>en el que el alquilo C<1>-C<4>y el cicloalquilo C<3>-C<5>están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, OCH<3>, metilamina, N,N-dimetilamina y CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que R<10>y R<8A>están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, CH<3>, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, -OCH<3>, -C(O)NH<2>y -S(O)<2>CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en el que Y<1>es un enlace, CHR<7>, CH<2>-CHR<7>o CHR<7>-CH<2>, en las que R<7>se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en el que Y<2>es un enlace, CHR<3>, CH<2>-CHR<3>o CHR<3>-CH<2>, en las que R<3>se selecciona de hidrógeno, F, OH y CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que Y<3>es CR<4>R<5>o CF<2>en la que R<4>es hidrógeno o CH<3>y R<5>es hidrógeno, F, OH o CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que Y<3>es CR<4>R<5>, en la que R<4>es hidrógeno y R<5>está fusionado con un R<3>para formar CH<2>, CH<2>-CH<2>o CH<2>OCH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en el que Y<4>es CR<3>R<4>o CF<2>, en la que R4 es hidrógeno o CH<3>y R<3>es hidrógeno, F, OH o CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en el que R<1>es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en el que Y es NH o O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. El compuesto según la reivindicación 30, en el que Y es O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en el que R<6>es CN o Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. El compuesto según la reivindicación 32, en el que R<6>es CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. El compuesto según la reivindicación 32, en el que R<6>es Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que Z es un enlace, azetidina o piperidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-35, en el que Z<1>es un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que Z es CHR<9A>, Z<1>es CH<2>y R<9>está fusionado con R<9A>para formar CH<2>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-37, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

40. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-38, para su uso en terapia.

41. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-38, para su uso en el tratamiento de esclerosis sistémica, fibrosis, fibrosis pulmonar, acondroplasia, displasia tanatofórica, acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), síndrome de Muenke o cáncer.

42. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 41, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama lobular invasivo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer urotelial, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no músculo-invasivo, cáncer de vejiga músculo-invasivo, cáncer del tracto superior, cáncer urotelial del tracto superior, cáncer de uretra, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, melanoma cutáneo, cáncer de cabeza y cuello, cáncer oral, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de pelvis renal, glioblastoma, cáncer de endometrio, cáncer cervical, cáncer de ovario y cáncer testicular.

43. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 41, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama lobular invasivo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de

células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer urotelial, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no músculo-invasivo, cáncer de vejiga músculo-invasivo, cáncer del tracto superior, cáncer urotelial del tracto superior y glioblastoma.

44. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 41, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urotelial, cáncer de vejiga no músculo-invasivo y cáncer de vejiga músculo-invasivo.

45. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer según una cualquiera de las reivindicaciones 41-44, en el que el cáncer es un cáncer asociado a FGFR3.