ES3055679T3 - Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy - Google Patents

Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy

Info

Publication number
ES3055679T3
ES3055679T3 ES18759209T ES18759209T ES3055679T3 ES 3055679 T3 ES3055679 T3 ES 3055679T3 ES 18759209 T ES18759209 T ES 18759209T ES 18759209 T ES18759209 T ES 18759209T ES 3055679 T3 ES3055679 T3 ES 3055679T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
individual
subject
daily dose
dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18759209T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc J Semigran
June H Lee
Joseph Lambing
Eric Green
Marc Evanchik
Timothy Carlson
David Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Myokardia Inc
Original Assignee
Myokardia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Myokardia Inc filed Critical Myokardia Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3055679T3 publication Critical patent/ES3055679T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar la miocardiopatía hipertrófica y la disfunción diastólica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Mavacamten para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica
[0003] Antecedentes
[0004] La miocardiopatía hipertrófica (MCH) genética (hereditaria) comprende un grupo de enfermedades miocárdicas altamente penetrantes, monogénicas y autosómicas dominantes. La MCH está causada por una o varias de las más de 1.000 mutaciones puntuales conocidas en cualquiera de las proteínas que contribuyen a la unidad funcional del miocardio, el sarcómero. Aproximadamente 1 de cada 500 individuos de la población general presenta hipertrofia ventricular izquierda inexplicable por otras causas conocidas (por ejemplo, hipertensión o valvulopatía), y en muchos de ellos puede demostrarse la presencia de MCH, una vez excluidas otras causas hereditarias (por ejemplo, enfermedades por almacenamiento lisosómico), metabólicas o infiltrativas.
[0005] La terapia médica para la MCH se limita al tratamiento de los síntomas y no aborda la causa fundamental y subyacente de la enfermedad: las alteraciones de la función normal de los sarcómeros. Los tratamientos disponibles en la actualidad son más o menos eficaces para aliviar los síntomas, pero su eficacia suele disminuir a medida que aumenta la duración de la enfermedad. Así pues, los pacientes se tratan empíricamente con betabloqueantes, antagonistas del calcio no dihidropiridínicos y/o disopiramida. Ninguno de estos agentes tiene indicaciones etiquetadas para el tratamiento de la MCH, y básicamente no se dispone de pruebas de ensayos clínicos rigurosos que orienten su uso. Esta desafortunada situación se ve agravada por el hecho de que no se han identificado nuevas terapias médicas para la MCH desde hace muchos años. En aproximadamente el 60 % de los pacientes con MCH, el tracto de salida del ventrículo izquierdo se obstruye, impidiendo el flujo sanguíneo y creando un gradiente de presión entre la cavidad del VI y la aorta. En los pacientes con obstrucción hemodinámica significativa del tracto de salida (gradiente de ≥50 mmHg), puede recurrirse a la miectomía quirúrgica o a la ablación septal con alcohol para aliviar la obstrucción hemodinámica, aunque con una morbilidad y mortalidad clínicas significativas. Se proporcionan nuevos agentes y procedimientos terapéuticos que remedian la necesidad, largamente sentida, de mejorar el tratamiento de la MCH y otros trastornos cardíacos relacionados.
[0006] US2016030428A1 tiene un resumen, que dice "[p]roporcionan nuevos compuestos de pirimidina diona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) y afecciones asociadas con hipertrofia ventricular izquierda o disfunción diastólica. Se describen la síntesis y caracterización de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como procedimientos para tratar la MCH y otras formas de cardiopatía."
[0007] Joshua A Stern et al., PLOS ONE, vol.11, n. º 12, 14 de diciembre de 2016 tiene el título "[a] Small Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy."
[0008] Sumario
[0009] En un aspecto definido en la reivindicación 1, se proporciona un compuesto, que tiene la fórmula:
[0012]
[0014] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH), comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 a dicho sujeto, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %.
[0015] En otro aspecto definido en la reivindicación 9, se proporciona un compuesto, que tiene la fórmula:
[0018]
[0020] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la disfunción diastólica miocárdica en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 a dicho sujeto, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %.
[0021] En otro aspecto definido en la reivindicación 10, se proporciona un compuesto, que tiene la fórmula:
[0022]
[0024] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite, que comprende la administración de una dosis diaria de 5 mg del Compuesto 1 al individuo durante al menos una semana, y
[0025] aumentar dicha dosis diaria a 10 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0026] disminuir dicha dosis diaria a 2,5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
[0027] mantener dicha dosis diaria en 5 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
[0028] En otro aspecto definido en la reivindicación 11, se proporciona un compuesto, que tiene la fórmula:
[0031]
[0033] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite, alcanzando y manteniendo una concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml, comprendiendo dicho procedimiento a) administrar a un individuo una dosis diaria seleccionada del grupo que consiste en 2,5, 5, 10 y 15 mg del Compuesto 1.
[0034] En otro aspecto definido en la reivindicación 12, se proporciona un compuesto, que tiene la fórmula:
[0037]
[0039] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una dosis diaria total del Compuesto 1 en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg.
[0040] También se describe en el presente documento, pero no se reivindica en la actualidad, un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH). El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, tal como se describe en el presente documento, donde la cantidad farmacéuticamente eficaz es una dosis diaria total de aproximadamente 2 mg a 50 mg, o de aproximadamente 5 mg a 30 mg.
[0041] También se describe en el presente documento, pero no se reivindica en la actualidad, un procedimiento para tratar la disfunción diastólica miocárdica. El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, tal como se describe en el presente documento, donde la cantidad farmacéuticamente eficaz es una dosis diaria total de aproximadamente 2 mg a 50 mg, o de aproximadamente 5 mg a 30 mg.
[0042] También se describe en el presente documento, pero no se reivindica en la actualidad, un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que la necesita que comprende administrar el Compuesto 1 al individuo en una cantidad eficaz para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. La concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 puede alcanzarse y mantenerse entre 350 y 700 ng/ml. La cantidad eficaz para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 puede ser de 2 a 15 mg de Compuesto 1. La cantidad eficaz para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 puede ser de 2,5 a 15 mg del Compuesto 1. La cantidad eficaz para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 puede ser de 2 a 20 mg de Compuesto 1. La cantidad eficaz para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 puede ser de 2,5 a 20 mg del Compuesto 1.
[0043] La dosis diaria del Compuesto 1 puede ajustarse tras la administración inicial en función de la concentración plasmática sanguínea determinada. La MCH puede ser una MCH obstructiva (oMCH). La MCH puede ser una MCH no obstructiva.
[0044] Breve descripción de los dibujos
[0045] La FIG.1 muestra la FEVI en reposo ( %; 2DE) en una población de análisis de TTE.
[0046] La FIG.2A muestra un cambio respecto al valor basal en la FEVI en reposo (2DE) frente a las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 (MYK-461).
[0047] La FIG. 2B muestra un cambio respecto al valor basal en el TSVI-VTI en reposo (integral de tiempo de la velocidad del tracto de salida del ventrículo izquierdo, cm) frente a las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 (MYK-461).
[0048] La FIG.3 representa el esquema de estudio. Las abreviaturas utilizadas en las figuras son: CPET: prueba de ejercicio cardiopulmonar; D: día; EOS: final del estudio; HSE: ecocardiografía hemodinámica de estrés; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; PK: muestra farmacocinética; QD: una vez al día; RE/V: ecocardiografía en reposo/Valsalva; S: semana.
[0049] La FIG.4 muestra el cambio desde el valor basal en el gradiente TSVI posterior al ejercicio a lo largo del tiempo. La FIG. 5 muestra el porcentaje de fracción de eyección de esfuerzo (FE) en las semanas 0, 4 y 12 en los sujetos que recibieron tratamiento con el Compuesto 1.
[0050] La FIG.6 muestra el gradiente TSVI en reposo en sujetos que recibieron el Compuesto 1 (10, 15 o 20 mg) entre las semanas 0 y 12.
[0051] La FIG.7 traza el gradiente TSVI en reposo v. concentración del compuesto 1.
[0052] La FIG.8 representa gráficamente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ( %) frente a la concentración del compuesto 1.
[0053] La FIG.9 traza el gradiente medio del TSVI en reposo medido cada semana del estudio. La administración del Compuesto 1 se interrumpe después de la semana 12.
[0054] La FIG. 10 traza la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media en reposo ( %) medida cada semana del estudio. La administración del Compuesto 1 se interrumpe después de la semana 12.
[0055] La FIG. 11 ilustra un tipo de gráfico que puede obtenerse al medir el consumo de oxígeno (ml/kg/min) y el lactato arterial (mM/L) durante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
[0056] La FIG.12 muestra los valores de VO<2>máximo (pVO<2>) medidos durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) al inicio (0 semanas, barra sólida) y después de la semana 12 (barra sombreada).
[0057] La FIG. 13 muestra la potencia circulatoria máxima medida durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) al inicio (0 semanas, barra sólida) y después de la semana 12 (barra sombreada).
[0058] La FIG. 14 traza el cambio absoluto en la pVO<2>frente al cambio absoluto en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
[0059] La FIG. 15 traza la concentración de pro péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) (pg/ml) en las semanas 0, 4, 8 y 12 en sujetos que recibieron el Compuesto 1.
[0060] La FIG.16 representa gráficamente la concentración de pro péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) (pg/ml) frente a la concentración del Compuesto 1 (ng/ml).
[0061] La FIG.17 muestra la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) de los sujetos al inicio (0 semanas), después de 12 semanas de administración del Compuesto 1, y después de la semana 16 (12 semanas de administración del Compuesto 1 y 4 semanas de lavado del Compuesto 1).
[0062] La FIG.18 muestra la puntuación media de los síntomas de disnea para cada sujeto en los momentos indicados (Día 1 - Semana 12). El compuesto 1 se administró hasta la semana 12.
[0063] La FIG.19 traza el gradiente medio del TSVI en reposo después del ejercicio (mm Hg) en las semanas 4, 12 y 16 del ensayo Pioneer-MCH-B (12 semanas de administración del compuesto 1, 4 semanas de lavado). La FIG.20 traza el cambio en la FEVI en reposo ( %) en las semanas 1-8, 12 y 16 del ensayo Pioneer-MCH-B (12 semanas de administración del Compuesto 1, 4 semanas de lavado).
[0064] La FIG. 21 ilustra la mejoría en la clase funcional de la NYHA en individuos después de 12 semanas y la reversión de la mejoría después de 4 semanas de lavado del Compuesto 1 durante el ensayo Pioneer-MCH-B. La FIG.22 ilustra la rápida mejoría del pico de disnea a lo largo del ensayo Pioneer-MCH-B. También muestra que la mejora se invierte después de 4 semanas de lavado del Compuesto 1.
[0065] La FIG.23 ilustra la mejora del VO<2>máximo en la semana 12 durante el ensayo Pioneer-MCH-B.
[0066] La FIG.24 traza el TSVI en reposo (mmHg) en función de la concentración del Compuesto 1. La cohorte B son cuadrados abiertos y la cohorte A son cuadrados rellenos.
[0067] La FIG.25 muestra el diseño del estudio para el ensayo pivotal destinado a confirmar la seguridad y la eficacia en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oMCH).
[0068] Descripción detallada
[0069] En el presente documento se describen procedimientos para tratar la miocardiopatía hipertrófica (MCH) en un sujeto. Los procedimientos incluyen regímenes de dosificación específicos que tienen una gran eficacia en el tratamiento del paciente y que son bien tolerados por los pacientes. Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0070] Definiciones
[0071] Aunque en el presente documento se muestran y describen diversas realizaciones y aspectos de la presente invención, será obvio para los expertos en la materia que dichas realizaciones y aspectos se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se producirán ahora a los expertos en la materia sin apartarse de la invención. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento para poner en práctica la invención.
[0072] Los encabezamientos de sección utilizados en el presente documento tienen únicamente fines organizativos. A menos que se definan de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Véase, por ejemplo, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 2ª ed., J. Wiley & Sons (Nueva York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). En la práctica de esta invención pueden utilizarse cualesquiera procedimientos, dispositivos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. Las siguientes definiciones se ofrecen para facilitar la comprensión de determinados términos utilizados con frecuencia en el presente documento.
[0073] Los términos "un" o "una," tal como se utilizan en el presente documento significan uno o más.
[0074] Los términos "comprender", "incluir" y "tener" se utilizan en el presente documento indistintamente como términos amplios y abiertos. Por ejemplo, el uso de "que comprende", "que incluye" o "que tiene" significa que cualquiera que sea el elemento comprendido, tenido o incluido, no es el único elemento abarcado por el sujeto de la cláusula que contiene el verbo.
[0075] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa un intervalo de valores que incluye el valor especificado, que una persona con conocimientos ordinarios en la materia consideraría razonablemente similar al valor especificado. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro de una desviación estándar utilizando mediciones generalmente aceptables en la técnica. En algunas realizaciones, aproximadamente significa un rango que se extiende hasta /- 10 % del valor especificado. En algunas realizaciones, aproximadamente significa el valor especificado.
[0076] Tal como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se utilizan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluido, entre otros, un beneficio terapéutico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Asimismo, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de forma que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que éste pueda seguir padeciendo el trastorno subyacente. El tratamiento incluye provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad se desarrollen más lentamente mediante la administración de una composición; suprimir la enfermedad, es decir, provocar una reducción de los síntomas clínicos de la enfermedad; inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos mediante la administración de una composición tras la aparición inicial de los síntomas; y/o aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos mediante la administración de una composición tras su aparición inicial. Por ejemplo, ciertos procedimientos descritos en el presente documento tratan la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) disminuyendo o reduciendo la aparición o progresión de la MCH; o tratan la MCH disminuyendo un síntoma de la MCH. Los síntomas o resultados de pruebas que indican MCH serían conocidos o podrían ser determinados por una persona con conocimientos ordinarios en la materia y pueden incluir, entre otros, dificultad para respirar (especialmente durante el ejercicio), dolor torácico (especialmente durante el ejercicio), desmayo (especialmente durante o justo después del ejercicio), sensación de latidos cardíacos rápidos, sensación de latidos cardíacos rápidos, agitados o fuertes, arritmias auriculares y ventriculares, soplo cardíaco, ventrículo izquierdo hipertrofiado y no dilatado, músculo cardíaco engrosado, pared ventricular izquierda engrosada, gradiente de presión elevado en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), gradiente del TSVI elevado tras el ejercicio y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) elevada.
[0077] Una "cantidad eficaz" o una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para lograr un propósito declarado (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección, reducir la replicación viral en una célula). Un ejemplo de "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento o a la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta frase) significa disminución de la gravedad o frecuencia del síntoma o síntomas, o eliminación del síntoma o síntomas. La eficacia también puede expresarse como aumento o disminución "-doblar". Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede tener al menos un efecto 1,2 veces, 1,5 veces, 2 veces, 5 veces o más sobre un control.
[0078] "Paciente" o "sujeto" o "sujeto que lo necesita" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a una enfermedad o afección que puede tratarse mediante el uso de los procedimientos proporcionados en el presente documento. El término no indica necesariamente que al sujeto se le haya diagnosticado una enfermedad concreta, sino que suele referirse a un individuo bajo supervisión médica. Ejemplos no limitantes incluyen humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, gatos, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente, sujeto o sujeto que lo necesita es un ser humano.
[0079] La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define clínicamente como una hipertrofia inexplicable del ventrículo izquierdo (VI) en ausencia de causas conocidas como sobrecarga de presión, enfermedades sistémicas o procedimientos infiltrativos. El sello fenotípico de la MCH es la hipercontractilidad miocárdica acompañada de una reducción de la distensibilidad del VI, que se refleja clínicamente en una reducción del tamaño de la cámara ventricular, una fracción de eyección a menudo supranormal, un aumento del grosor de la pared y disfunción diastólica. Algunos de los síntomas y signos que presentan los pacientes con MCH son, entre otros, dificultad para respirar (especialmente durante el ejercicio), dolor torácico (especialmente durante el ejercicio), desmayos (especialmente durante o justo después del ejercicio), sensación de latidos rápidos, agitados o fuertes, y soplo cardíaco.
[0080] La MCH obstructiva (oMCH) se define como un gradiente de presión de al menos 30 mmHg (es decir, 30 mm Hg o superior) a través del TSVI en un individuo en reposo, durante o inmediatamente después de la maniobra de Valsalva, o después del ejercicio. En algunas realizaciones, un individuo con oMCH tiene un gradiente de presión TSVI de al menos 40 mm Hg, 45 mm Hg o 50 mm Hg. En algunas realizaciones, el gradiente de presión a través del TSVI en el individuo se mide en reposo. En algunas realizaciones, el gradiente de presión a través del TSVI en el individuo se mide durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva. En algunas realizaciones, el gradiente de presión a través del TSVI en el individuo se mide después del ejercicio. El grado de obstrucción y la manifestación de síntomas clínicos consistentes en insuficiencia cardíaca es el criterio principal para la intervención invasiva. La oMCH puede provocar síntomas graves de insuficiencia cardíaca, arritmias y/o la muerte. El alivio de la obstrucción mejora los síntomas y la función.
[0081] Tal como se utiliza en el presente documento "gradiente de Valsalva" se refiere al gradiente de presión a través del TSVI en un individuo mientras este individuo realiza una maniobra de Valsalva.
[0082] La disfunción diastólica está presente o es una característica importante de una serie de enfermedades que incluyen, entre otras, la miocardiopatía hipertrófica (MCH), la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFpEF) -incluidos tanto los trastornos de la relajación activa como los trastornos de la rigidez camerular (ICFpEF diabética)-; Miocardiopatía dilatada (MCD), miocardiopatía isquémica, vasculopatía del aloinjerto de trasplante cardíaco, miocardiopatía restrictiva, incluidos los subgrupos inflamatorios (por ejemplo, la miocardiopatía restrictiva).g., Loefllers y EMF), subgrupos infiltrativos (por ejemplo, amiloide, sarcoide y XRT), subgrupos de almacenamiento (por ejemplo, hemocromatosis, Fabry y enfermedad por almacenamiento de glucógeno), subgrupos idiopáticos/heredados como Trop I (beta miosina HC), Trop T (alfa actina cardiaca) y relacionados con la desmina (normalmente incluye músculo esquelético), subgrupos de cardiopatías congénitas (incluyendo VD con sobrecarga de presión, Tetrología de Fallot (disfunción diastólica preoperatoria y postoperatoria temprana, disfunción sistólica postoperatoria) y estenosis pulmonar), y cardiopatías valvulares (por ejemplo, estenosis aórtica, incluidas las formas congénitas y de edad avanzada tras RVA/TAVR).
[0083] Procedimientos
[0084] En un aspecto definido en la reivindicación 1, se proporciona en el presente documento el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH). El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, que tiene la fórmula:
[0087]
[0089] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del Compuesto 1 es de 2 mg a 10 mg, o de 2 mg a 5 mg, /- 10 %. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del compuesto 1 es de 2,5 mg a 15 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del compuesto 1 es de 5 mg a 15 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del compuesto 1 es de 2,5 mg a 15 mg.
[0090] En una realización, la invención se dirige al tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un sujeto que la necesita. En otra realización, el tratamiento está dirigido a la MCH obstructiva en el sujeto. En otra realización, el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 al sujeto. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz se dosifica de tal manera que la concentración plasmática del Compuesto 1 en dicho sujeto está entre 225-600 ng/ml. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz se dosifica de tal manera que la concentración plasmática del Compuesto 1 en dicho sujeto está entre 350-700 ng/ml. En algunas realizaciones, la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 está entre 150-600 ng/ml. En algunas realizaciones, la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 está entre 200-400 ng/ml. En otra realización, el tratamiento comprende la administración del Compuesto 1 al sujeto, por lo que el TSVI dentro del sujeto disminuye sin un cambio significativo en la FEVI. En otra realización, el tratamiento comprende la administración concomitante a dicho sujeto de uno o más betabloqueantes además del Compuesto 1.
[0091] Los individuos con miocardiopatía hipertrófica pueden ser sintomáticos o asintomáticos. En términos generales, los individuos sintomáticos son aquellos que muestran evidencias o tienen manifestaciones que indican la existencia de su cardiopatía, como limitaciones en la actividad física, mientras que los individuos que no experimentan estas limitaciones se consideran asintomáticos. Como ejemplo no limitativo, los individuos de clase II, III o IV de la NYHA se consideran sintomáticos y los de clase I de la NYHA se consideran asintomáticos. En algunas realizaciones, los individuos tratados en los procedimientos descritos en el presente documento tienen miocardiopatía hipertrófica sintomática. En algunas realizaciones, los individuos tratados en los procedimientos descritos en el presente documento tienen una miocardiopatía hipertrófica asintomática. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia β-bloqueante durante un periodo de al menos una a ocho semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido un tratamiento con β-bloqueantes durante un periodo de al menos una, dos, tres o cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido un tratamiento con β-bloqueantes durante un periodo de al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido un tratamiento con β-bloqueantes durante un periodo de al menos tres semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido un tratamiento con β-bloqueantes durante un periodo de al menos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1.
[0092] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en combinación con una terapia β-bloqueante. En dicha terapia combinada, el tratamiento con β-bloqueantes y el Compuesto 1 se administran generalmente según las instrucciones de la etiqueta.
[0093] En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia bloqueante de los canales de Ca durante un periodo de al menos una a ocho semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia bloqueante de los canales de Ca durante un período de al menos una, dos, tres o cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia bloqueante de los canales de Ca durante un periodo de al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia bloqueante de los canales de Ca durante un periodo de al menos tres semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido una terapia bloqueante de los canales de Ca durante un periodo de al menos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1.
[0094] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en combinación con una terapia bloqueante de los canales de Ca. En dicha terapia combinada, el bloqueante de los canales de Ca y el Compuesto 1 se administran generalmente según las instrucciones de la etiqueta.
[0095] En los procedimientos descritos en el presente documento, puede ser deseable la coadministración de los Compuestos 1 con un medicamento adicional. En algunas realizaciones, el medicamento adicional se selecciona del grupo que consiste en terapia con β-bloqueantes y terapia con bloqueantes de los canales de Ca.
[0096] En algunas realizaciones, la MCH tratada mediante los procedimientos proporcionados en el presente documento es una MCH obstructiva (oMCH).
[0097] En algunas realizaciones, oMCH se caracteriza por tener al menos 30 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o superior) gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto en reposo.
[0098] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 35 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto en reposo. En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 40 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto en reposo.
[0099] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 45 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto en reposo.
[0100] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 50 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto en reposo.
[0101] En algunas realizaciones, oMCH se caracteriza por tener al menos 30 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o superior) gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva.
[0102] En algunas realizaciones, oMCH se caracteriza por tener al menos 35 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o superior) gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva.
[0103] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 40 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva.
[0104] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 45 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva.
[0105] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 50 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto durante o inmediatamente después de realizar una maniobra de Valsalva.
[0106] En algunas realizaciones, oMCH se caracteriza por tener al menos 30 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o superior) gradiente de presión a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en dicho sujeto post-ejercicio.
[0107] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 35 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en dicho sujeto después del ejercicio.
[0108] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 40 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en dicho sujeto después del ejercicio.
[0109] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 45 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en dicho sujeto después del ejercicio.
[0110] En algunas realizaciones, la oMCH se caracteriza por tener al menos 50 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mmHg o más) de gradiente de presión a través del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en dicho sujeto post-ejercicio.
[0111] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una forma de dosificación unitaria que incluye 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 15 mg de Compuesto 1. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente en dosis únicas, divididas o continuas.
[0112] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra una vez al día, en una cantidad de dosificación diaria de 2,5, 5, 10 o 15 mg. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra tres veces al día.
[0113] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos doce semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos diez semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos ocho semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos seis semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos cuatro semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos dos semanas.
[0114] En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente durante al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 u 84 días.
[0115] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir un gradiente TSVI postejercicio o en reposo a menos de 30 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 mmHg) en el sujeto tras la administración del compuesto. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir un gradiente TSVI posterior al ejercicio a menos de 10 mmHg (por ejemplo, aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5 mmHg) en el sujeto tras la administración del compuesto. El gradiente TSVI posterior al ejercicio (estrés) puede medirse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.
[0116] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 es suficiente para mejorar, estabilizar o retrasar el empeoramiento en la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) de los sujetos. La clasificación funcional de la NYHA clasifica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca en una de cuatro clases funcionales. La clasificación funcional de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento y orientar el tratamiento. La clasificación funcional de la NYHA basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:
[0117] Clase I: Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga ni palpitaciones.
[0118] Clase II: Ligera limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria le produce disnea, fatiga o palpitaciones.
[0119] Clase III: Marcada limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero una actividad física inferior a la ordinaria le produce una disnea excesiva, fatiga o palpitaciones.
[0120] Clase IV: Incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias. Puede haber síntomas en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumentan las molestias.
[0121] La administración del Compuesto 1 puede utilizarse para el tratamiento de todas las clases funcionales de insuficiencia cardiaca de la NYHA, pero particularmente las clases II-IV del sistema de clasificación funcional de la NYHA.
[0122] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 reduce la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) del sujeto. En algunas realizaciones, la clasificación funcional de la NYHA se reduce de clase IV a clase III, de clase IV a clase II o de clase IV a clase I. En algunas realizaciones, la clasificación funcional de la NYHA se reduce de clase III a clase II. En algunas realizaciones, la clasificación funcional de la NYHA se reduce de clase III a clase I. En algunas realizaciones, la clasificación funcional de la NYHA se reduce de clase II a clase I.
[0123] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 10 mg /- 10 % (por ejemplo, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10 mg/día, /- 10 %). En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14 o 15 mg/día /- 10 %). En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2,5 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 5 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 7,5 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 10 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 12,5 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 15 mg /- 10 %.
[0124] En algunas realizaciones, la dosis diaria total se ajusta según los requisitos individuales del paciente. Por ejemplo, la dosis diaria total puede ajustarse después de 1 a 8 semanas (por ejemplo, después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas, o cualquier número de días intermedios) de iniciar la terapia con el Compuesto 1 en función del perfil de respuesta del sujeto. En algunas realizaciones, la dosis diaria total se disminuye cuando se reduce la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) del sujeto. Como ejemplo no limitativo de esta reducción, en algunas realizaciones, la dosis diaria total se reduce de 5 mg a 2,5 mg cuando la clasificación funcional de la NYHA del sujeto se reduce de clase III a clase I, de clase III a clase II, o de clase II a clase I. En algunas realizaciones, la dosis diaria total se aumenta cuando la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) del sujeto no se reduce o empeora. Como ejemplo no limitativo de este aumento, en algunas realizaciones, la dosis diaria total se incrementa de 5 mg a 7,5 mg o 10 mg o 15 mg.
[0125] En algunas realizaciones, los requisitos de sujetos individuales utilizados para ajustar la dosis diaria total son la fracción de eyección ventricular izquierda en reposo del sujeto y el gradiente máximo del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en reposo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis diaria total es de 5 mg, y dicha dosis se aumenta cuando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo del sujeto es ≥55 % y el gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en reposo es ≥30 mm Hg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total se aumenta a 7,5 mg cuando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo del sujeto es ≥55 % y el gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en reposo es de ≥30 mm Hg a <50 mm Hg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total se aumenta a 10 mg cuando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo del sujeto es ≥55 % y el gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en reposo es ≥50 mm Hg. En un ejemplo adicional no limitante, en algunas realizaciones, la dosis diaria total es de 5 mg, y dicha dosis se aumenta a 7,5 mg cuando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo del sujeto es del 54-46 % y el gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en reposo es ≥50 mm Hg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ajustarse según el nivel de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) del sujeto.
[0126] En algunas realizaciones, el procedimiento proporcionado en el presente documento también incluye medir la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) en el sujeto antes de la administración del compuesto, proporcionando así un primer valor de FEVI (línea de base). En algunas realizaciones, el procedimiento proporcionado en el presente documento también incluye la medición de la FEVI en el sujeto en algún momento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 días) después de la imitación del compuesto, proporcionando así un segundo valor de FEVI, y el cálculo de un porcentaje de cambio del segundo valor de FEVI en comparación con el primer valor de FEVI. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la dosis diaria total se ajusta en función del porcentaje de cambio de la FEVI. En algunas realizaciones, la segunda FEVI se mide 4 semanas después de la administración del compuesto. En algunas realizaciones, la dosis diaria total se aumenta en 10 mg cuando dicho porcentaje de cambio es inferior al 10 % (por ejemplo, alrededor del 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos). En algunas realizaciones, la dosis diaria total se incrementa en 5 mg cuando dicho porcentaje de cambio es del 10 % o superior pero inferior al 15 % (por ejemplo, alrededor del 10 %, 11 %, 12 %, 13 % o 14 %). En algunas realizaciones, la dosis diaria total sigue siendo la misma cuando dicho porcentaje de cambio es del 15 % o superior pero inferior al 20 % (por ejemplo, alrededor del 15 %, 16 %, 17 %, 18 % o 19 %). En algunas realizaciones, la dosis diaria total se reduce en 5 mg cuando dicho porcentaje de cambio es del 20 % o superior (por ejemplo, alrededor del 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 % o superior). En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ajustarse según el peso del sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento proporcionado en el presente documento también incluye la medición del peso del sujeto antes de la administración del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la dosis diaria inicial es de 10 mg /- 10 % cuando dicho sujeto tiene un peso de 60 kg o menos. En algunas realizaciones, la dosis diaria inicial es de 15 mg /- 10 % cuando dicho sujeto tiene un peso superior a 60 kg. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de esta dosis diaria inicial durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 días. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de 10 mg /- 10 % durante las primeras cuatro semanas del tratamiento cuando dicho sujeto tiene un peso de 60 kg o menos. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de 15 mg /- 10 % durante las cuatro primeras semanas del tratamiento cuando dicho sujeto tiene un peso superior a 60 kg.
[0127] En cada uno de los procedimientos descritos en el presente documento, en algunas realizaciones, el individuo pesa al menos 45 kg.
[0128] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ajustarse en función de la concentración plasmática del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el procedimiento también incluye medir la concentración plasmática del Compuesto 1 al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 días después de la administración del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de la dosis diaria del Compuesto 1 puede ajustarse como se describe en el presente documento.
[0129] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ajustarse basándose en mediciones "valle". Las mediciones "mínimas" (ya sea la concentración o cualquier medición farmacodinámica) se refieren a las mediciones tomadas justo antes de la siguiente dosis. Por ejemplo, para la dosificación una vez al día (QD), se producen cada ~24 horas justo antes de que el paciente tome su siguiente dosis (normalmente un comprimido o cápsula). Por razones farmacocinéticas, estas mediciones se utilizan para estandarizar las evaluaciones y minimizar la variabilidad. Cuando un individuo "alcanza y mantiene" una determinada concentración plasmática de Compuesto 1 en sangre, la medición mínima del individuo no desciende por debajo del nivel mínimo de referencia ni supera el nivel máximo de referencia.
[0130] También pueden realizarse ajustes en la dosificación basándose en la capacidad de un individuo para metabolizar el Compuesto 1. Entre los metabolizadores deficientes del Compuesto 1 pueden incluirse individuos con formas mutantes de las enzimas CYP 2C19 o CYP 3A4. A los metabolizadores deficientes del compuesto 1 se les puede administrar una dosis inicial inferior y/o la dosis se puede ajustar a una cantidad inferior, tal como 1 mg. Por ejemplo, en algunas realizaciones, a un metabolizador deficiente del compuesto 1 se le administra una dosis inicial de 2,5 mg y la dosis puede ajustarse a 1 mg si la medición de la concentración mínima del compuesto 1 en el plasma sanguíneo del individuo es superior a un nivel máximo deseado. En algunas realizaciones, a un metabolizador deficiente del compuesto 1 se le administra una dosis inicial de 1 mg. En algunas realizaciones, los metabolizadores pobres del Compuesto 1 son de ascendencia japonesa. En algunas realizaciones, los procedimientos del presente documento comprenden además medir una concentración plasmática del Compuesto 1 dos semanas después de la administración.
[0131] En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene un grosor de la pared ventricular izquierda de 15 mm o más (por ejemplo, aproximadamente 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 mm o más).
[0132] En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene un índice de masa corporal (IMC) de aproximadamente 18 a aproximadamente 37 kg/m<2>. En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene un índice de masa corporal (IMC) de aproximadamente 18 a aproximadamente 50 kg/m<2>o superior (por ejemplo, aproximadamente 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 kg/m<2>).
[0133] En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene una FEVI del 55 % o superior (por ejemplo, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 % u 80 % o superior).
[0134] En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene un gradiente TSVI de 30 mmHg o superior (por ejemplo, aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, u 80 mmHg o superior).
[0135] En algunas realizaciones, el sujeto, antes del tratamiento, tiene un gradiente TSVI posterior al ejercicio de 50 mmHg o superior (por ejemplo, aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 u 80 mmHg o superior).
[0136] En otro aspecto definido en la reivindicación 9, se proporciona en el presente documento el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la disfunción diastólica miocárdica en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, que tiene la fórmula:
[0139]
[0140] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho sujeto, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %.
[0141] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg /- 10 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 10 mg a 15 mg /- 10 %.
[0142] Los sujetos que necesitan tratamiento para la disfunción diastólica incluyen sujetos de una población de pacientes caracterizada por cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva (MCH no-o), o sujetos caracterizados por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFpEF). Los sujetos que necesitan tratamiento para la disfunción diastólica incluyen sujetos que presentan rigidez del ventrículo izquierdo medida por ecocardiografía o rigidez del ventrículo izquierdo medida por resonancia magnética cardiaca.
[0143] En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita pertenece a una población de pacientes caracterizada por ICFpEF. En algunas realizaciones, el sujeto que padece ICFpEF tiene una fracción de eyección ≥50 % y evidencia una función diastólica anormal. La función diastólica anormal incluye la alteración de la relajación, el llenado, la distensibilidad diastólica o la rigidez del ventrículo izquierdo. Estos rasgos pueden medirse mediante ecocardiografía. En algunas realizaciones, se considera que los sujetos tienen una función diastólica anormal cuando se cumple al menos uno de los siguientes valores ecocardiográficos e' septal < 7 cm/seg; e' lateral < 10 cm/seg, relación media E/e' > 14; índice de volumen LA > 34ml/m<2>; velocidad TR pico > 2,8 m/seg. En algunas realizaciones, se considera que los sujetos tienen una función diastólica anormal cuando se cumplen al menos tres de los valores enumerados anteriormente.
[0144] En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita presenta rigidez del ventrículo izquierdo medida por ecocardiografía. Se considera que un sujeto tiene rigidez del ventrículo izquierdo medida por ecocardiografía cuando se cumple al menos una de las siguientes características: relación E/A mitral > 0,8; e' septal < 7 cm/seg; e' lateral < 10 cm/seg, media E/e'≥ 14; índice de volumen de la AI > 34 ml/m<2>; velocidad TR máxima > 2,8 m/seg. En algunas realizaciones, se considera que los sujetos tienen rigidez del ventrículo izquierdo cuando se cumplen al menos tres de los valores enumerados anteriormente.
[0145] Otros factores determinantes para diagnosticar la disfunción diastólica mediante ecocardiografía se describen en J Am Soc Echocardiogr.29(4):277-314 (2016).
[0146] En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita presenta rigidez del ventrículo izquierdo medida por resonancia magnética cardiaca. La resonancia magnética cardiaca se utiliza para determinar la tasa de llenado máximo, el tiempo hasta el llenado máximo y la tasa de deformación diastólica máxima. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un sujeto presenta rigidez del ventrículo izquierdo medida por resonancia magnética cardiaca cuando se cumple al menos una de las siguientes características: tasa de llenado máximo, tiempo hasta el llenado máximo o tasa de deformación diastólica máxima anormales.
[0147] Los sujetos con disfunción diastólica también pueden mostrar niveles aumentados de biomarcadores en la sangre. Por ejemplo, el péptido natriurético cerebral (BNP) o el N-terminal-pro-péptido natriurético cerebral (NT-pro BNP) están presentes en niveles elevados en la sangre de individuos con disfunción diastólica. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita presenta niveles séricos elevados de péptido natriurético cerebral (BNP) o péptido natriurético N-terminal-pro-cerebral (NT-pro BNP). En algunas realizaciones, los niveles de BNP en el suero sanguíneo de un sujeto son elevados cuando la concentración es de al menos 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 100, 105, 115 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles de BNP en el suero sanguíneo de un sujeto son elevados cuando la concentración es de al menos 35 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles de BNP en el suero sanguíneo de un sujeto son elevados cuando la concentración es de al menos 85 pg/ml. En algunas realizaciones, el nivel de pro-NT BNP en el suero sanguíneo de un sujeto es elevado cuando la concentración de pro-NT BNP es de al menos 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165 o 175 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles de pro-NT BNP en el suero sanguíneo de un sujeto son elevados cuando la concentración es de al menos 125 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles de pro-NT BNP en el suero sanguíneo de un sujeto son elevados cuando la concentración es de al menos 155 pg/ml. Una persona experta en la materia reconocerá que las muestras de sangre pueden tomarse de un número de ubicaciones diferentes en el cuerpo, siendo el brazo y el dedo dos de las ubicaciones más comunes. En algunas realizaciones, la sangre se extrae del brazo del sujeto.
[0148] En algunos aspectos, los procedimientos de tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica incluyen alcanzar y mantener una concentración plasmática sanguínea particular del Compuesto 1 durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los procedimientos de tratamiento de la MCH incluyen alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 es de 350 a 700 ng/ml.
[0149] La cantidad de Compuesto 1 que alcanza y mantiene la concentración plasmática sanguínea deseada variará dependiendo del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 2 a 15 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 2,5 a 15 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 2 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 2,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 10 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1 es de 15 mg. En algunas realizaciones, la cantidad administrada a un individuo para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada se ajusta durante el tratamiento basándose en los niveles medidos. Cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 supera el umbral superior, se reduce la cantidad de Compuesto 1 administrada, y cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 está por debajo del umbral inferior, se aumenta la cantidad de Compuesto 1 administrada. Como ejemplos no limitantes, la cantidad de Compuesto 1 administrada puede reducirse de 5 mg a 2 mg, de 5 mg a 2,5 mg, de 10 mg a 7,5 mg, de 7,5 mg a 5 mg, de 15 mg a 12,5 mg, o de 12,5 mg a 10 mg. Como ejemplos adicionales no limitantes, la cantidad de Compuesto 1 administrada puede aumentarse de 5 mg a 7,5 mg, de 5 mg a 10 mg, de 5 mg a 7,5 mg, de 10 mg a 12,5 mg o de 10 mg a 15 mg.
[0150] También se describen en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que la necesita que comprenden administrar el Compuesto 1 al individuo en una cantidad eficaz para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. Los procedimientos de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que la necesite pueden comprender la administración del Compuesto 1 al individuo en una cantidad eficaz para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml.
[0151] También se describen en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que la necesita que comprenden administrar el Compuesto 1 al individuo en una cantidad eficaz para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 150 a 1000 ng/ml. Los procedimientos de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que la necesite pueden comprender la administración del Compuesto 1 al individuo en una cantidad eficaz para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 1000 ng/ml.
[0152] En algunas realizaciones, de 2 a 15 mg de Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre de Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 a 15 mg del Compuesto 1 alcanzan y mantienen una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, 2,5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, 10 mg /-10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml. En algunas realizaciones, 15 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml.
[0153] En algunas realizaciones, de 2 a 15 mg de Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre de Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 a 15 mg del Compuesto 1 alcanzan y mantienen una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, 2,5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, 10 mg /-10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, 15 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml.
[0154] En algunas realizaciones, de 2 a 15 mg de Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre de Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 a 15 mg de Compuesto 1 alcanzan y mantienen una concentración plasmática sanguínea de Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml. En algunas realizaciones, 2,5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml. En algunas realizaciones, 5 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml. En algunas realizaciones, 10 mg /-10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml. En algunas realizaciones, 15 mg /- 10 % del Compuesto 1 alcanza y mantiene una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de 200 a 400 ng/ml.
[0155] En otro aspecto definido en la reivindicación 10, se proporciona en el presente documento el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite que comprenden
[0156] administrar al individuo una dosis diaria de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, y aumentar dicha dosis diaria a 10 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0157] disminuir dicha dosis diaria a 2,5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
[0158] mantener dicha dosis diaria en 5 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
[0159] En algunas realizaciones, tras la administración de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicha dosis diaria se aumenta a 10 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a 350 ng/ml;
[0160] dicha dosis diaria en disminuida a 2,5 mg cuando la concentración plasmática sanguínea del Compuesto 1 en el individuo es superior a 700 ng/ml;
[0161] dicha dosis diaria se mantiene en 5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es de 350 ng/ml a 700 ng/ml.
[0162] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0163] En algunas realizaciones, al individuo se le administran 5 mg del Compuesto 1 durante al menos dos semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 5 mg del Compuesto 1 durante al menos cuatro semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 5 mg del Compuesto 1 durante al menos seis semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 5 mg del Compuesto 1 durante al menos ocho semanas.
[0164] En algunas realizaciones, después de la administración de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicha dosis diaria se aumenta a 10 mg, y se administra una dosis diaria de 10 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicho procedimiento comprende además
[0165] aumentar dicha dosis diaria a 15 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0166] disminuir dicha dosis diaria a 5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
[0167] mantener dicha dosis diaria en 10 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
[0168] En algunas realizaciones, después de la administración de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicha dosis diaria se aumenta a 10 mg, y se administra una dosis diaria de 10 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicho procedimiento comprende además
[0169] aumentar dicha dosis diaria a 15 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 350 ng/ml; o bien
[0170] disminuir dicha dosis diaria a 5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 700 ng/ml; o bien
[0171] manteniendo dicha dosis diaria en 10 mg de Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es de 350 a 700 ng/ml.
[0172] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes señalada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0173] En algunas realizaciones, al individuo se le administran 10 mg del Compuesto 1 durante al menos dos semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 10 mg del Compuesto 1 durante al menos cuatro semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 10 mg del Compuesto 1 durante al menos seis semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 10 mg del Compuesto 1 durante al menos ocho semanas.
[0174] En algunas realizaciones, después de la administración de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicha dosis diaria se disminuye a 2 mg, y se administran 2 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana adicional, dicho procedimiento comprende además
[0175] aumentar dicha dosis diaria a 5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0176] mantener dicha dosis diaria en 2 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
[0177] En algunas realizaciones, después de la administración de 5 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana, dicha dosis diaria se disminuye a 2,5 mg, y se administran 2 mg del Compuesto 1 durante al menos una semana adicional, dicho procedimiento comprende además
[0178] aumentar dicha dosis diaria a 5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 sea inferior a 350 ng/ml; o bien
[0179] manteniendo dicha dosis diaria en 2 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 sea de 350 a 700 ng/ml.
[0180] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0181] En algunas realizaciones, al individuo se le administran 2 mg del Compuesto 1 durante al menos dos semanas. En algunas realizaciones, al individuo se le administran 2 mg del Compuesto 1 durante al menos cuatro semanas. Alternativamente, en algunas realizaciones, pueden administrarse 2,5 mg del Compuesto 1 en lugar de 2 mg.
[0182] En algunas realizaciones, la MCH es MCH obstructiva (oMCH). En algunas realizaciones, la MCH es una MCH no obstructiva.
[0183] En otro aspecto definido en la reivindicación 11, se proporciona en el presente documento el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite, alcanzando y manteniendo una concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml, comprendiendo dicho procedimiento a) administrar a un individuo una dosis diaria seleccionada del grupo que consiste en 2,5, 5, 10 y 15 mg del Compuesto 1.
[0184] En algunas realizaciones, la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 es de 350 a 700 ng/ml. En algunas realizaciones, la dosis diaria del paso a) anterior, se selecciona del grupo que consiste en 2, 2,5, 5, 10, 12,5 y 15 mg del Compuesto 1.
[0185] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además.
[0186] b-i) aumentar dicha dosis diaria a la siguiente cantidad de dosis más alta cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0187] b-ii) disminuir dicha dosis diaria a la siguiente cantidad de dosificación más baja cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien b-iii) mantener dicha dosis diaria de Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
[0188] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además.
[0189] b-i) aumentar dicha dosis diaria a la siguiente cantidad de dosis más alta cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 350 ng/ml; o bien
[0190] b-ii) disminuir dicha dosis diaria a la siguiente cantidad de dosificación más baja cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 700 ng/ml; o bien b-iii) mantener dicha dosis diaria de Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 350 a 700 ng/ml.
[0191] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria (paso b-i)) sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 indicada anteriormente, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0192] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además
[0193] c) repetir el paso b) cada dos a cuatro semanas.
[0194] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además
[0195] c) repetir el paso b) cada dos a seis semanas.
[0196] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además
[0197] c) repetir el paso b) cada dos a ocho semanas.
[0198] En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además.
[0199] c) repetir el paso b) cada dos a doce semanas.
[0200] En algunas realizaciones, los pasos b) se repiten cada 2 semanas. En algunas realizaciones, el paso b) se repite cada 4 semanas. En algunas realizaciones, el paso b) se repite cada 6 semanas. En algunas realizaciones, el paso b) se repite cada 8 semanas. En algunas realizaciones, el paso b) se repite cada 10 semanas. En algunas realizaciones, el paso b) se repite cada 12 semanas.
[0201] En algunas realizaciones, la MCH es MCH obstructiva (oMCH). En algunas realizaciones, la MCH es una MCH no obstructiva.
[0202] En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, alcanzando y manteniendo una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo de entre 200 a 750 ng/ml, dicho procedimiento comprende administrar una dosis diaria 2,5 a 15 mg de Compuesto 1 y aumentando dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a 200 ng/ml; o disminuyendo dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es superior a 750 ng/ml.
[0203] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, alcanzando y manteniendo una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo de entre 350 a 700 ng/ml, dicho procedimiento comprende administrar una dosis diaria de 2,5 a 15 mg de Compuesto 1 y aumentando dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a 350 ng/ml; o disminuyendo dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es superior a 700 ng/ml.
[0204] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, alcanzando y manteniendo una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo de entre 200 a 400 ng/ml, dicho procedimiento comprende administrar una dosis diaria 2,5 a 15 mg de Compuesto 1 y aumentando dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a 200 ng/ml; o disminuyendo dicha dosis diaria cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es superior a 400 ng/ml.
[0205] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria del Compuesto 1 sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0206] En algunas realizaciones, la MCH es MCH obstructiva (oMCH). En algunas realizaciones, la MCH es una MCH no obstructiva.
[0207] En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, alcanzando y manteniendo una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 de entre 200 y 750 ng/ml, comprendiendo dicho procedimiento
[0208] a) administrar una dosis diaria de 2,5 a 15 mg del Compuesto 1 durante al menos 1 semana; b) medir la concentración plasmática en sangre del compuesto 1 en el individuo; y
[0209] c) aumentar la dosis diaria del compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0210] disminuir la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
[0211] continuando la misma dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es de 200 a 750 ng/ml.
[0212] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria en el paso c) sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0213] En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además
[0214] d) repetir los pasos a) a c) cada 1 a 12 semanas.
[0215] En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, alcanzando y manteniendo una concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo de entre 350 y 700 ng/ml, comprendiendo dicho procedimiento
[0216] a) administrar una dosis diaria de 2 a 15 mg del Compuesto 1 durante al menos 1 semana;
[0217] b) medir la concentración plasmática en sangre del compuesto 1 en el individuo; y
[0218] c) aumentar la dosis diaria del compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del compuesto 1 en el individuo sea inferior a 350 ng/ml; o bien
[0219] disminuir la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 700 ng/ml; o bien
[0220] continuando la misma dosis diaria de Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre de Compuesto 1 en el individuo es de 350 a 700 ng/ml.
[0221] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria en el paso c) sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0222] En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además
[0223] d) repetir los pasos a) a c) cada 1 a 12 semanas.
[0224] En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 2 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 4 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 6 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 8 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 10 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 12 semanas. En algunas realizaciones, la dosis diaria se selecciona del grupo que consiste en 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5 y 15 mg de Compuesto 1, y el aumento o disminución de la dosis diaria de Compuesto 1 en el paso c) es a la siguiente cantidad más alta o más baja de Compuesto 1. En algunas realizaciones, la dosis diaria se selecciona del grupo que consiste en 2,5, 5, 10 y 15 mg del Compuesto 1, y el aumento o disminución de la dosis diaria del Compuesto 1 en el paso c) es hasta la siguiente cantidad más alta o más baja del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la dosis diaria inicial del Compuesto 1 en el paso a) es de 5 mg.
[0225] En algunas realizaciones, la MCH es MCH obstructiva (oMCH). En algunas realizaciones, la MCH es una MCH no obstructiva.
[0226] En otro aspecto definido en la reivindicación 12, se proporciona en el presente documento el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita que comprende administrar al individuo una dosis diaria total del Compuesto 1 en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 2 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del Compuesto 1 se selecciona del grupo que consiste en 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg y 15 mg.
[0227] En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del Compuesto 1 es de 2 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del Compuesto 1 es de 2,5 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del compuesto 1 es de 5 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del compuesto 1 es de 7,5 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del compuesto 1 es de 10 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del compuesto 1 es de 12,5 mg. En algunas realizaciones, dicha dosis diaria total del compuesto 1 es de 15 mg.
[0228] En algunas realizaciones, dicha MCH es MCH obstructiva (oMCH).En algunas realizaciones, dicha MCH es MCH no obstructiva.
[0229] En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, comprendiendo dicho procedimiento a) administrar una dosis diaria de 2 a 15 mg del Compuesto 1 a dicho individuo durante al menos 1 semana;
[0230] b) vigilar a dicho individuo; y
[0231] c) ajustar la dosis diaria del Compuesto 1 basándose en medidas farmacocinéticas y/o farmacodinámicas.
[0232] En algunas realizaciones, la monitorización en el paso b) utiliza una técnica de monitorización no invasiva. Las técnicas de monitorización no invasivas incluyen, entre otras, la medición de los niveles máximos de actualización de oxígeno (VO<2>), la evaluación de la clasificación funcional de la NYHA, la medición del gradiente de Valsalva, la medición de la actividad cardiaca con un ecocardiograma y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la técnica de monitorización no invasiva empleada es la medición del VO<2>máximo. En algunas realizaciones, la monitorización en el paso b) incluye medir la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 en el individuo o la concentración en plasma sanguíneo del péptido natriurético N-terminalpro-cerebral (NT-pro BNP) en el individuo.
[0233] Los resultados de la etapa de monitorización se utilizan para ajustar la dosis diaria del Compuesto 1 para tratar mejor al individuo. Por ejemplo, en algunas realizaciones el paso de ajuste incluye:
[0234] aumentar la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicho individuo no demuestre mejoría clínica en una o más de las técnicas de monitorización no invasiva; o bien
[0235] disminuir la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicho individuo demuestre una regresión clínica en una o más de las técnicas de monitorización no invasiva; o bien
[0236] continuar con la misma dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicho individuo demuestre una mejoría clínica en una o más de las técnicas de monitorización no invasiva.
[0237] La evaluación de la mejoría clínica, estasis o regresión dependerá de las técnicas de monitorización empleadas. Por ejemplo, al evaluar los niveles de VO<2>máximo, un aumento del VO<2>máximo de 2,0 ml/kg/min o más con respecto al valor inicial se considera una mejora clínica, una disminución del VO<2>máximo de 2,0 ml/kg/min o más con respecto al valor inicial se considera una regresión clínica y una variación inferior a 2,0 ml/kg/min del VO<2>se considera una regresión clínica, y una variación inferior a 2,0 ml/kg/min en el VO<2>máximo se considera sin cambios clínicos. La ecocardiografía es especialmente útil para evaluar la rigidez del ventrículo izquierdo. Se considera que un sujeto tiene una rigidez anormal del ventrículo izquierdo cuando se cumple al menos una de las siguientes características: relación E/A mitral > 0,8; E/e'≥ 14; e' septal < 7 cm/seg; e' lateral < 10 cm/seg. Se considera mejoría o regresión clínica de la rigidez del ventrículo izquierdo cuando se produce un cambio de al menos el 5 % en una de las características enumeradas, mientras que un cambio inferior al 5 % se considera ausencia de mejoría clínica.
[0238] En algunas realizaciones, se monitoriza la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 y dicha etapa de ajuste comprende
[0239] aumentar la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
[0240] disminuir la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
[0241] continuando la misma dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es de 200 a 750 ng/ml.
[0242] En algunas realizaciones, se monitoriza la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 y dicha etapa de ajuste comprende
[0243] aumentar la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 350 ng/ml; o bien
[0244] disminuir la dosis diaria del Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 700 ng/ml; o bien
[0245] continuar la misma dosis diaria de Compuesto 1 cuando dicha concentración plasmática en sangre de Compuesto 1 en el individuo es de 350 a 700 ng/ml.
[0246] En algunas realizaciones, el aumento de la dosis diaria sólo se lleva a cabo cuando además de la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 antes indicada, el gradiente de Valsalva individual es mayor o igual a 30 mm Hg. Si el gradiente de Valsalva del individuo es inferior a 30 mm Hg y la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo es inferior a la concentración anotada, se mantiene la dosis diaria del individuo.
[0247] En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además
[0248] d) repetir los pasos a) a c) cada 1 a 12 semanas.
[0249] En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 2 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 4 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 6 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 8 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 10 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 12 semanas. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además
[0250] d) repetir los pasos a) a c) cada 1 a 12 semanas.
[0251] En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 2 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 4 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 6 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 8 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 10 semanas. En algunas realizaciones, los pasos a) a c) se repiten cada 12 semanas. En algunas realizaciones, la dosis diaria se selecciona del grupo que consiste en 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5 y 15 mg de Compuesto 1, y el aumento o disminución de la dosis diaria de Compuesto 1 en el paso c) es a la siguiente cantidad más alta o más baja de Compuesto 1. En algunas realizaciones, la dosis diaria se selecciona del grupo que consiste en 2, 2,5, 5, 10 y 15 mg del Compuesto 1, y el aumento o disminución de la dosis diaria del Compuesto 1 en el paso c) es a la siguiente cantidad más alta o más baja del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la dosis diaria inicial del Compuesto 1 en el paso a) es de 5 mg.
[0252] En algunas realizaciones, la MCH es MCH obstructiva (oMCH). En algunas realizaciones, la MCH es una MCH no obstructiva.
[0253] También se contemplan en el presente documento procedimientos para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita administrando una dosis de carga a un individuo. Una "dosis de carga" establece una cantidad basal de Compuesto 1 en el plasma sanguíneo de un individuo, de forma que éste alcance y mantenga rápidamente una concentración plasmática sanguínea deseada de Compuesto 1. Los plazos de "dosis de carga" incluyen 3 días, 5 días, 7 días, 10 días o 14 días. Las cantidades de "dosis de carga" incluyen una dosis diaria total de 15 mg una vez al día, 12,5 mg una vez al día, 10 mg una vez al día, 7,5 mg una vez al día. Tras completar la "dosis de carga", los ajustes de dosis descritos en el presente documento pueden utilizarse para reajustar el nivel de dosificación con el fin de alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada.
[0254] Como tal, en el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar la miocardiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que la necesita, comprendiendo el procedimiento
[0255] a) administrar una dosis de carga del Compuesto 1 al individuo durante 3 a 14 días;
[0256] b) medir la concentración plasmática en sangre del compuesto 1 en el individuo; y
[0257] c) ajustar la dosis diaria del Compuesto 1 basándose en las concentraciones plasmáticas sanguíneas descritas en esta solicitud para alcanzar y mantener la concentración plasmática sanguínea deseada del Compuesto 1.
[0258] También se describen en el presente documento procedimientos para eliminar los síntomas asociados con, mejorar o reducir la incidencia de cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite. El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de aproximadamente 2 mg a 50 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de aproximadamente 2 mg a 30 mg, 10 mg a 20 mg, 2 mg a 10 mg o 2 mg a 5 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2,5 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 5 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2,5 mg a 15 mg. Los procedimientos de eliminación de los síntomas asociados con la aparición, mejora o reducción de la incidencia de MCH pueden incluir además los pasos de ajuste de dosis descritos en el presente documento para alcanzar y mantener una concentración plasmática en sangre deseada.
[0260] También se describen en el presente documento procedimientos para prevenir o retrasar la aparición de cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite. El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de aproximadamente 2 mg a 50 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de aproximadamente 2 mg a 30 mg, 10 mg a 20 mg, 2 mg a 10 mg o 2 mg a 5 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2,5 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 5 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2 mg a 15 mg. La dosis diaria total del compuesto 1 puede ser de 2,5 mg a 15 mg. Los procedimientos de prevención o retraso de la aparición de MCH pueden incluir además los pasos de ajuste de dosis descritos en el presente documento para alcanzar y mantener una concentración plasmática sanguínea deseada.
[0262] Composiciones farmacéuticas
[0264] El compuesto 1 puede prepararse en diversas composiciones adecuadas para su suministración a un sujeto. Una composición adecuada para su administración a un sujeto comprende típicamente el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0266] Las composiciones farmacéuticas para la administración del Compuesto 1 o sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en el arte de la farmacia y la suministración de fármacos. Todos los procedimientos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con un portador que contiene uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el agente activo se incluye generalmente en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre la contractilidad miocárdica (es decir, para disminuir la contractilidad sistólica a menudo supranormal en la MCH) y para mejorar la relajación ventricular izquierda en diástole. Esta mejora de la relajación puede aliviar los síntomas de la miocardiopatía hipertrófica y otras etiologías de disfunción diastólica. También puede atenuar los efectos de la disfunción diastólica que provoca un deterioro del flujo sanguíneo coronario, mejorando este último como agente coadyuvante en la angina de pecho y la cardiopatía isquémica. También puede conferir beneficios sobre el remodelado ventricular izquierdo adverso en la MCH y otras causas de hipertrofia ventricular izquierda debida a la sobrecarga crónica de volumen o presión debida, por ejemplo, a una cardiopatía valvular o a la hipertensión sistémica.
[0268] Las composiciones farmacéuticas que contienen el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, troqueles, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvo efervescente y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada.
[0270] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Además, las emulsiones pueden prepararse con un ingrediente no miscible en agua, tales como aceites, y estabilizarse con tensioactivos como monodiglicéridos, ésteres de PEG y similares.
[0271] Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes y uno o más edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
[0272] Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, tales como los mencionados anteriormente, y aromatizantes para obtener un preparado oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
[0273] Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, tal como edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
[0274] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
[0275] Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
[0276] Formas farmacéuticas
[0277] La presente divulgación incluye formas de dosificación farmacéuticas novedosas del Compuesto 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las formas de dosificación descritas en el presente documento son adecuadas para la administración oral a un sujeto. La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para la administración oral, incluyendo, pero no limitado a, una cápsula o un comprimido.
[0278] Se describe en el presente documento una forma de cápsula o comprimido de dosificación unitaria única que contiene 2-10 mg o 2-15 mg del Compuesto 1, que tiene la fórmula:
[0281]
[0283] La cantidad de Compuesto 1 puede ser de aproximadamente 2 a 5 mg. La cantidad de Compuesto 1 puede ser de aproximadamente 5 a 10 mg. La cantidad de Compuesto 1 puede ser de aproximadamente 2,5 mg. La cantidad de compuesto 1 puede ser de aproximadamente 5 mg. La cantidad de compuesto 1 puede ser de aproximadamente 7,5 mg. La cantidad de compuesto 1 puede ser de aproximadamente 10 mg.
[0284] La forma de dosificación unitaria del Compuesto 1 puede ser una cápsula. La forma farmacéutica unitaria del compuesto 1 puede ser un comprimido.
[0285] La forma de dosificación unitaria puede estar en una cápsula de tamaño #0, #1, #2, #3, #4 o #5. La forma farmacéutica unitaria puede presentarse en una cápsula de tamaño #4. La forma farmacéutica unitaria puede presentarse en una cápsula de tamaño #5.
[0286] Conjuntos
[0287] La divulgación también abarca conjuntos que comprenden composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención.
[0288] También se describe en el presente documento un conjunto que incluye el Compuesto 1. Algunos de los conjuntos descritos en el presente documento incluyen una etiqueta que describe un procedimiento de administración del Compuesto 1. Algunos de los conjuntos descritos en el presente documento incluyen una etiqueta que describe un procedimiento de tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica (MCH). Los conjuntos descritos en el presente documento pueden incluir una etiqueta que describa un procedimiento de tratamiento de la MCH obstructiva (oMCH). Los conjuntos descritos en el presente documento pueden incluir una etiqueta que describa un procedimiento para reducir el gradiente del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) de un sujeto. Los conjuntos descritos en el presente documento pueden incluir una etiqueta que describa un procedimiento para reducir el gradiente de presión del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) en reposo de un sujeto. Los conjuntos descritos en el presente documento pueden incluir una etiqueta que describa un procedimiento para reducir el gradiente de tensión del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) de un sujeto. Las composiciones descritas en el presente documento, incluyendo pero sin limitarse a, composiciones que comprenden el Compuesto 1 en una botella, frasco, vial, ampolla, tubo u otro sistema de envase-cierre aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) u otro organismo regulador, que puede proporcionar una o más dosis que contienen los compuestos. El envase o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado al envase en la forma prescrita por un organismo gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, en el que se indique la aprobación del organismo. El conjunto puede incluir una formulación o composición tal como se describe en el presente documento, un sistema de cierre de envase que incluya la formulación o una forma de unidad de dosificación que incluya la formulación, y un aviso o instrucciones que describan un procedimiento de uso tal como se describe en el presente documento.
[0289] Ejemplos
[0290] Ejemplo 1. Preparación de (S)-3-isopropil-6-((1-feniletil) amino) pirimidina-2, 4(1H,3H)-diona.
[0293]
[0295] Compuesto 1.1. Isopropilurea. A una solución agitada de isopropilamina (15,3 g, 0,258 mol, 1,0 equiv) en CH<2>Cl<2>(200 ml) bajo argón a 0 °C se añadió gota a gota isocianato de trimetilsililo (30 g, 0,26 mol, 1,0 equiv). La mezcla resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Tras enfriar a 0 °C, se añadió gota a gota CH<3>OH (100 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas (h) a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo bruto se recristalizó de CH<3>OH:Et<2>O (1:20) para producir 15,4 g (58 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS: m/z (ES+) 103 (M+H)<+>.
[0298]
[0300] Compuesto 1.2. Ácido 1-isopropil barbitúrico. A una disolución agitada de 1,1 (14,4 g, 0,14 mol, 1,00 equiv) en CH<3>OH (500 ml) se añadieron malonato de dimetilo (19,55 g, 0,148 mol, 1,05 equiv) y metóxido sódico (18,9 g, 0,35 mol, 2,50 equiv). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 65 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente y después a 0 °C, el pH se ajustó cuidadosamente a 3 con HCl acuoso concentrado. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se tomó en EtOH (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando CH<2>Cl<2>/CH<3>OH (20:1) como eluyente para obtener 16,8 g (50 %) del compuesto del título como sólido blanco. LC/MS: m/z (ES+) 171 (M+H)<+>.<11>H-NMR (300 MHz, d<6>-DMSO): δ 11,19 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[0303]
[0305] Compuesto 1.3.6-cloro-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía el compuesto 1,2 (11,4 g, 66,99 mmol, 1,00 equiv) bajo argón se añadieron cloruro de trietilbencilamonio (21,3 g, 93,51 mmol, 1,40 equiv) y POCl<3>(30 ml). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 50 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH<2>Cl<2>(150 ml) seguido de adición lenta de H<2>O (100 ml). Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con H<2>O (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/éter de petróleo (1:1) como eluyente para obtener 5,12 g (40 %) del compuesto del título como sólido amarillo claro.<1>H-RMN (300 MHz, d<6>-DMSO): δ 12,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[0308]
[0310] Compuesto 1. (5)-3-Isopropil-6-((1-feniletil) amino) pirimidina-2, 4(1H,3H)-diona. A una solución de 6-cloro-3-isopropilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,3, 1,0 g, 5,31 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió (S)-αmetilbencilamina (Sigma-Aldrich, 1,43 g, 11,7 mmol, 2,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (70 ml) y se lavó con HCl 1N acuoso (2 x 50 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro y después se concentró a presión reducida hasta la mitad del volumen original para obtener un precipitado. Se añadió hexano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano (20 ml) y se secó para obtener 1,0 g (69 %) del compuesto del título como sólido blanco. LC/MS: m/z (ES+) 274 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, d<6>-DMSO): δ 9,77 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (d,J =6,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,31 (d,J=6,8 Hz, 1H), 1,37 (m, 3H ), 1,24 (m, 6H).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 7,39-7,20 (m, 5H), 5,01 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 (m, 6H).
[0311] Referencia Ejemplo 2. Estudios clínicos de fase I
[0312] Tres estudios clínicos han investigado la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 hasta la fecha; la realización de 2 estudios ha finalizado y 1 estudio está en curso. Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis única ascendente (SAD) (Compuesto 1-002) en hombres sanos. Los sujetos recibieron dosis únicas de 1 mg a 48 mg. También se ha completado la realización de un estudio abierto secuencial en grupos de pacientes con MCH clínicamente estable (compuesto 1-001), en el que se administraron dosis únicas de hasta 144 mg. Además, se está llevando a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis múltiples ascendentes (MAD) (Compuesto 1-003) en el que sujetos adultos sanos han recibido dosis múltiples del Compuesto 1 de hasta 25 mg una vez al día (QD) durante un máximo de 28 días.
[0314]
[0315]
[0317] 2.1 Ensayo del compuesto 1-002
[0318] En el Estudio Compuesto 1-002, se administraron dosis únicas de 1 mg a 48 mg como suspensión oral a hombres sanos. Todos los niveles de dosis fueron bien tolerados y no se notificaron acontecimientos adversos graves(SAE), muertes ni abandonos del estudio debidos a acontecimientos adversos(AE). La incidencia de AE emergentes del tratamiento no pareció aumentar con la dosis. El perfil farmacocinético (PK) del compuesto 1 mostró una rápida absorción y posterior distribución, seguidas de una larga fase de eliminación, con una semivida de eliminación media de aproximadamente 8 días. Las dosis únicas de ≥ 12 mg del Compuesto 1 se asociaron a reducciones detectables de la contractilidad del VI con respecto al valor basal, evaluadas mediante 3 medidas ecocardiográficas independientes (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI], acortamiento fraccional del VI (acortamiento fraccional del VI) e integral del tiempo de velocidad del TSVI [ITV]). Con la dosis más alta estudiada en sujetos sanos (48 mg), la reducción media de la FEVI en cualquier momento fue del -6 % con respecto al valor basal. No se detectaron cambios en la presión arterial sistólica (PA) ni en la frecuencia cardiaca (FC) en ninguno de los niveles de dosis probados en este estudio.
[0319] 2.2 Ensayo del compuesto 1-001
[0320] En el Estudio MYK-461-001, se administraron dosis únicas de hasta 144 mg a 15 sujetos con MCH. Todos los niveles de dosis fueron bien tolerados sin muertes, retiradas debidas a AE o AE emergentes del tratamiento relacionados con la dosis, excepto en 1 de 5 sujetos que recibieron la dosis de 144 mg. Este sujeto experimentó un SAE descrito como una reacción vasovagal caracterizada por un periodo de asistolia e hipotensión que se resolvió espontáneamente sin secuelas. En cuanto a la evaluación de la causalidad, no existen datos no clínicos u otros datos clínicos que impliquen al Compuesto 1 en la modulación de la corriente de los canales iónicos cardíacos, o en la generación o conducción de impulsos cardíacos. El compuesto 1 no tiene propiedades vasoactivas documentadas y es bioquímicamente inactivo frente a la miosina del músculo liso. Otras posibles contribuciones al acontecimiento incluyen el bloqueo beta crónico con succinato de metoprolol 150 mg QD y la observación de que el sujeto realizó inadvertidamente la maniobra de Valsalva durante la evaluación de la fuerza de prensión de la mano inmediatamente antes del acontecimiento.
[0321] La obstrucción del TSVI se resolvió en los pacientes tras una dosis única del Compuesto 1, tal como se muestra en los resultados de la Tabla 2. Dos sujetos incluidos en el estudio 001 mostraron un gradiente de presión del TSVI (tras provocación). A cada paciente se le administró una dosis única de 96 mg del Compuesto 1. Los gradientes de ambos pacientes se resolvieron tras la dosificación.
[0324]
[0326] El análisis PK preliminar en el Compuesto de Estudio 1-001 reveló un perfil PK en sujetos con MCH similar al de sujetos sanos. Todos los sujetos con MCH demostraron la prueba del mecanismo en términos de documentar una contractilidad del VI reducida mediante al menos 1 de 3 medidas ecocardiográficas independientes. En 2 sujetos, los gradientes medibles del TSVI tras Valsalva se redujeron a < 10 mm Hg tras una dosis única de 96 mg del Compuesto 1.
[0327] 2.3 Ensayo del compuesto 1-003
[0328] En el Estudio Compuesto 1-003, se han dosificado 4 cohortes de sujetos adultos sanos, cada una programada para dosificar durante 28 días. El compuesto 1 fue bien tolerado a dosis múltiples de hasta 25 mg QD. Todos los AE fueron de gravedad leve o moderada, y no se produjeron SAE. En la cohorte 3, 3 de los 12 sujetos que recibieron tratamiento ciego (bien Compuesto 112,5 mg o placebo QD) presentaron diarrea y/o calambres abdominales. A uno de estos sujetos se le suspendió la medicación debido a la recurrencia de la diarrea tras la reexposición, y a los otros 2 sujetos se les reinició con éxito la medicación del estudio. El investigador consideró estos AE gastrointestinales de gravedad leve o moderada y probablemente relacionados con la medicación del estudio. No se notificaron AE gastrointestinales en la cohorte 4 (Compuesto 125 mg o placebo).
[0329] La dosificación en la cohorte 4 fue interrumpida en el Día 25 por el investigador, porque 5 de 12 sujetos que recibieron tratamiento ciego (bien Compuesto 125 mg o placebo QD) alcanzaron el criterio de interrupción predefinido para el ascenso de dosis de ≥ 20 % de reducción de la FEVI. Todos los sujetos permanecieron asintomáticos.
[0330] La evidencia de PD de contractilidad reducida fue aparente en los grupos de mayor nivel de dosis (12,5 mg QD y 25 mg QD). Estos datos, junto con los datos PK y PD de todos los sujetos en todos los estudios hasta la fecha, se han incorporado a un modelo robusto PK-PD para ayudar a informar una estrategia de dosificación segura para el estudio actual que también es probable que sea eficaz.
[0331] En general, se ha demostrado un perfil de seguridad favorable en pacientes con MCH y voluntarios sanos, tal como se muestra en la Tabla 3 siguiente.
[0333]
[0335] Se observó una respuesta clínicamente relevante y dependiente de la dosis en todos los grupos de pacientes en los ensayos de fase 1.
[0338]
[0340] En la tabla 5 siguiente se resumen los tres programas de la fase 1.
[0342]
[0343]
[0345] Ejemplo 3. Estudio piloto abierto de fase 2 para evaluar la eficacia, farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad del compuesto 1 en sujetos con miocardiopatía hipertrófica sintomática y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Pioneer-MCH-A).
[0346] Objetivos del estudio:
[0347] Objetivo principal:
[0348] Caracterizar el efecto de 12 semanas de tratamiento con el Compuesto 1 en la reducción del gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) tras el ejercicio en sujetos con miocardiopatía hipertrófica (MCH) sintomática y obstrucción del TSVI.
[0349] Objetivos secundarios:
[0350] Evaluar la proporción de sujetos que logran una respuesta de gradiente del TSVI de gradiente máximo postejercicio < 30 mm Hg en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0351] Evaluar los efectos de 12 semanas de tratamiento con el Compuesto 1 sobre la puntuación de los síntomas de disnea, el consumo máximo de oxígeno (pVO<2>) y la pendiente del volumen espirado (VE)/producción de dióxido de carbono (VCO<2>) en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0352] Evaluar la farmacocinética (PK) del Compuesto 1 en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI. Evaluar la farmacodinámica (PD) del Compuesto 1 en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI evaluada mediante una variedad de parámetros de imagen ecocardiográfica en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0353] Evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI. Evaluar la reversibilidad postratamiento de los efectos del Compuesto 1 tras 4 semanas de lavado en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0354] Objetivos exploratorios:
[0355] Evaluar la proporción de sujetos que logran una respuesta de gradiente del TSVI de gradiente máximo postejercicio < 10 mm Hg en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0356] Evaluar los efectos de 12 semanas de tratamiento con el Compuesto 1 sobre la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), los niveles de péptido natriurético tipo pro B N-terminal (NT-proBNP) y la puntuación global del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0357] Evaluar los efectos del tratamiento con el Compuesto 1 sobre la morfología de la onda de pulso arterial evaluada mediante un biosensor óptico en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0358] Evaluar el efecto del tratamiento con el Compuesto 1 sobre la frecuencia cardiaca y el ritmo cardiaco evaluados mediante un parche cutáneo de monitorización cardiaca en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI.
[0359] Criterios de inclusión:
[0360] Cada sujeto debe cumplir los siguientes criterios para ser incluido en este estudio.
[0361] 1. Ser capaz de comprender y cumplir los procedimientos del estudio, entender los riesgos que conlleva y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices federales, locales e institucionales antes del primer procedimiento específico del estudio.
[0362] 2. Ser hombres o mujeres de 18 a 70 años en la visita de cribado.
[0363] 3. Ser diagnosticados de MCH (ventrículo izquierdo hipertrofiado y no dilatado en ausencia de causa sistémica u otra causa conocida), con grosor de pared del ventrículo izquierdo [VI] ≥ 15 mm en el momento del diagnóstico inicial o ≥ 13 mm con antecedentes familiares positivos de MCH.
[0364] 4. Tener un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 37 kg/m<2>, inclusive, en la visita de cribado, calculado mediante la fórmula estándar de la institución.
[0365] 5. Cumplir todos los parámetros de laboratorio de seguridad (química, hematología y análisis de orina) dentro de los límites normales (intervalo de referencia de laboratorio) en la visita de cribado según la evaluación del laboratorio central, o si están fuera de los límites deben cumplir los dos criterios siguientes:
[0366] ● que el investigador considere sin importancia clínica
[0367] ● si se trata de un resultado de una prueba de la función hepática, debe ser < 1,5 × el límite superior del intervalo de referencia del laboratorio.
[0368] 6. Tener documentada una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 55 % en la visita de Cribado según lo determinado por el investigador y el laboratorio de ecocardiografía del centro de investigación. 7. Tener un gradiente del TSVI en reposo ≥ 30 mg Hg y gradiente pico del TSVI después del ejercicio ≥ 50 mm Hg en la visita de cribado, según lo determinado por el investigador y el laboratorio de ecocardiografía del centro de investigación.
[0369] 8. Clase funcional II o superior de la NYHA, considerada por el investigador como debida a obstrucción del TSVI.
[0370] 9. Poseer ventanas acústicas adecuadas, a juicio del investigador y del laboratorio de ecocardiografía del centro de investigación, para permitir la realización de ecocardiogramas transtorácicos (TTE) precisos.
[0371] 10. Las mujeres no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia y, si son sexualmente activas, deben utilizar uno de los siguientes procedimientos anticonceptivos aceptables desde la visita de cribado hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación (MI).
[0372] ● Procedimiento de doble barrera (por ejemplo, preservativo para el hombre y diafragma o capuchón cervical para la mujer)
[0373] ● Anticoncepción de barrera más anticoncepción hormonal (por ejemplo, el hombre usa preservativo y la mujer anticoncepción hormonal)
[0374] ● Mujer quirúrgicamente estéril durante 6 meses o posmenopáusica durante 2 años. La esterilización permanente incluye histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral y/u oclusión tubárica bilateral documentada al menos 6 meses antes del cribado. Las mujeres se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante al menos 2 años o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) se encuentran en el intervalo posmenopáusico.
[0375] 11. Los varones con parejas femeninas (incluidas las posmenopáusicas) deben comprometerse a utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces desde la visita de cribado hasta 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio. La anticoncepción de alta eficacia incluye la vasectomía documentada, la abstinencia de relaciones sexuales, el procedimiento de doble barrera (por ejemplo, que el varón utilice preservativo y la mujer diafragma o capuchón cervical) o la anticoncepción de barrera más hormonal (por ejemplo, que el varón utilice preservativo y la mujer anticoncepción hormonal). Dado que puede existir riesgo de secreción del fármaco en el eyaculado, los sujetos varones (incluidos los hombres que se hayan sometido a vasectomía) cuyas parejas estén actualmente embarazadas deberán utilizar procedimientos de barrera durante la duración del estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de la medicación del estudio. Además, los varones con pareja sexual deben utilizar preservativos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio, aunque la pareja no esté embarazada ni pueda quedarse embarazada, con el fin de evitar la transmisión del Compuesto 1 a la pareja en el eyaculado.
[0376] 12. Debe ser capaz de completar la Escala de Calificación Numérica de la Disnea (NRS) y el KCCQ según las directrices establecidas.
[0377] Criterios de exclusión:
[0378] Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio.
[0379] 1. Hipersensibilidad al Compuesto 1 o a cualquiera de los componentes de la formulación del Compuesto 1.
[0380] 2. Presencia de cualquier afección médica que impida la realización de pruebas de esfuerzo.
[0381] 3. Antecedentes de taquiarritmia ventricular sostenida.
[0382] 4. Antecedentes de síncope con el ejercicio en los últimos 6 meses.
[0383] 5. Infección activa.
[0384] 6. Fibrilación auricular persistente o fibrilación auricular en el cribado.
[0385] 7. Presentar QTc Fridericia (QTcF) > 500 ms, o cualquier otra anomalía en el electrocardiograma (ECG) que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del sujeto (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II).
[0386] 8. Estenosis aórtica u obstrucción subaórtica fija.
[0387] 9. Antecedentes de disfunción sistólica del VI (FEVI < 45 %) en cualquier momento de su evolución clínica.
[0388] 10. Antecedentes de enfermedad coronaria.
[0389] 11. Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier tipo, con las siguientes excepciones: cáncer de cuello uterino in situ más de 5 años antes del cribado o cánceres de piel no melanomatosos extirpados quirúrgicamente más de 2 años antes del cribado.
[0390] 12. Prueba serológica positiva en el cribado para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB).
[0391] 13. Prueba positiva de alcohol o drogas de abuso en el cribado.
[0392] 14. Antecedentes o pruebas de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa (a excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de MyoKardia, pudiera suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio.
[0393] 15. Participó en un ensayo clínico en el que el sujeto recibió cualquier fármaco en investigación (o está utilizando actualmente un dispositivo en investigación) en los 30 días anteriores a la Selección, o al menos 5 veces la respectiva semivida de eliminación (la que sea más larga). La participación previa en un ensayo clínico con el Compuesto 1 es aceptable siempre que se cumplan estos criterios.
[0394] 16. Consumo actual de productos que contienen tabaco o nicotina superior a 10 cigarrillos al día o equivalente.
[0395] 17. Sujetos que, en opinión del investigador, requieran un tratamiento continuado con β-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio o disopiramida. Los sujetos que tomen cualquiera de estos medicamentos y que, en opinión del investigador, puedan ser retirados de forma segura, son elegibles siempre y cuando la medicación se interrumpa al menos 14 días antes de la visita de Selección.
[0396] 18. Tratamiento previo con agentes cardiotóxicos como doxorrubicina o similares, o tratamiento actual con fármacos antiarrítmicos que tengan actividad inotrópica negativa, por ejemplo, flecainida o propafenona. 19. Incapaz de cumplir con las restricciones/requisitos del estudio, incluyendo el número de visitas requeridas al centro clínico.
[0397] 20. Es empleado o familiar de alguien empleado por MyoKardia, el investigador o su personal o familia. Diseño y plan general del estudio
[0398] Se trata de un estudio piloto abierto de fase 2 para evaluar la eficacia, PK, PD, seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 en sujetos con MCH sintomática y obstrucción del TSVI. Se inscribirán aproximadamente 10 sujetos adultos con MCH sintomática, un gradiente del TSVI en reposo ≥ 30 mm Hg y un gradiente máximo del TSVI tras el ejercicio ≥ 50 mm Hg. El estudio tendrá una fase de tratamiento de 12 semanas y una fase de lavado de 4 semanas (FIG.3).
[0399] En el Cribado, los sujetos se someterán a una ecocardiografía transtorácica (TTE) en decúbito supino o decúbito lateral izquierdo. Además de una TTE completa estandarizada, se recogerán tanto el gradiente pico instantáneo del TSVI en reposo (línea de base) como el gradiente pico provocado del TSVI. A continuación, los sujetos se someterán a una prueba de esfuerzo estándar limitada por los síntomas (ecocardiografía hemodinámica de esfuerzo). Se evaluará sistemáticamente si los sujetos presentan síntomas de disnea y/o angina. El gradiente pico instantáneo del TSVI se evaluará inmediatamente después del ejercicio mediante TTE.
[0400] En el Día 1, se realizará TTE en reposo, se extraerán muestras de sangre para PK, y los sujetos tendrán una evaluación de pVO<2>, VE/VCO<2>, y otras variables mediante prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET). Después del CPET, los sujetos recibirán una dosis oral abierta del Compuesto 1 en el centro de investigación y serán observados durante al menos 1 hora después de la dosis, con evaluación de los signos vitales y ECG a 1 hora después de la dosis. A los sujetos se les suministrará entonces el Compuesto 1 suficiente para la dosificación QD en casa.
[0401] Los sujetos serán evaluados en el centro de investigación en las Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 y 16. En cada una de estas visitas, se realizará una TTE en reposo y se extraerán muestras de sangre para PK. En los días de visita del estudio, se administrará la medicación del estudio en el centro de investigación con el fin de recoger muestras de sangre para PK unas 2 horas antes de la dosis. En las semanas 4, 12 y 16, se realizará una ecocardiografía hemodinámica de estrés y se evaluará el gradiente máximo del TSVI. El CPET se realizará entre las semanas 10 y 12 (ambas inclusive).
[0402] La dosis inicial del Compuesto 1 será de 10 mg para sujetos que pesen alrededor de 60 kg y de 15 mg para sujetos que pesen > 60 kg. Al final de la Semana 4 (Día 28), se evaluará la FEVI de cada sujeto, y la dosis del sujeto podrá aumentarse, disminuirse o mantenerse sin cambios basándose en los criterios predeterminados en la Tabla 6, en consulta entre el investigador y el monitor médico. Si la concentración plasmática del compuesto 1 supera los 750 ng/ml en la semana 2, no se permite aumentar la dosis, independientemente de los datos de FEVI en la semana 4; sin embargo, en esta circunstancia se permite disminuir la dosis según los datos de FEVI. El sujeto recibirá posteriormente esa dosis desde la Semana 5 hasta la Semana 12.
[0404]
[0406] A todos los sujetos que den su consentimiento, se les extraerá sangre el Día 1 para la evaluación del genotipo de MCH y potencialmente secuenciación adicional del ácido desoxirribonucleico (ADN).
[0407] Además, los sujetos pueden consentir por separado la recogida de muestras farmacogenéticas que se almacenarán para posibles análisis futuros de biomarcadores genéticos de parámetros de eficacia, relacionados con la seguridad, la PD o la PK, según determinen futuros estudios que utilicen criterios de valoración clínicamente significativos, mediante secuenciación del ADN u otras pruebas genéticas.
[0408] Se recogerán muestras de sangre de todos los sujetos el Día 1 y en la Semana 12 y se almacenarán para análisis exploratorios de biomarcadores circulantes, por ejemplo, análisis proteómicos relacionados con la actividad de la enfermedad, vías metabólicas, medidas de eficacia o medidas de seguridad.
[0409] La duración prevista del estudio es de aproximadamente 8 meses (4 meses para el reclutamiento y 4 meses para la realización del estudio). Se espera que cada sujeto permanezca en el estudio no más de 140 días: hasta 28 días para el cribado y hasta 112 días para la realización del estudio.
[0410] Compuesto 1, administración y calendario
[0411] La medicación del estudio consistirá en comprimidos orales de liberación inmediata del Compuesto 1, suministrados en 4 concentraciones: 2 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg. Los comprimidos del Compuesto 1 no están recubiertos y tienen un aspecto liso y blanco. Los comprimidos de 2 mg y 5 mg tienen forma redonda-convexa y tamaños diferentes, mientras que los de 10 mg y 20 mg tienen forma ovalada y tamaños diferentes.
[0412] Los comprimidos del compuesto 1 se fabrican de acuerdo con la normativa vigente sobre buenas prácticas de fabricación (cGMP). Se suministrarán en botellas de polietileno de alta densidad con precintos de inducción y tapones a prueba de niños, a razón de 30 unidades por botella. Toda la medicación del estudio se etiquetará de acuerdo con las directrices normativas locales aplicables.
[0413] Los comprimidos del Compuesto 1 deben conservarse a temperatura ambiente controlada de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F) en el envase suministrado por MyoKardia. La medicación del estudio en el centro de investigación se almacenará en un área segura con acceso limitado al personal autorizado del estudio.
[0414] El IMP se suministrará a los sujetos al menos cada 4 semanas en frascos de polietileno de alta densidad de 30 unidades debidamente etiquetados, con instrucciones escritas para la dosificación diaria. Se indicará a los sujetos que guarden los comprimidos/frascos del Compuesto 1 en un lugar fresco y seco. El medicamento debe tomarse con aproximadamente 8 onzas de agua.
[0415] Ejemplo 4. Resultados de la fase 2 de evaluación de la eficacia, farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad del compuesto 1 en sujetos con miocardiopatía hipertrófica sintomática y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Pioneer-MCH-A).
[0416] Los siguientes resultados se obtuvieron en general siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 3. Cada sujeto de los siguientes ensayos suspendió el tratamiento con β-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y/o disopiramida al menos 14 días antes de la visita de cribado.
[0417] En las semanas 0, 4 y 12 se midieron el gradiente de esfuerzo del TSVI y el porcentaje de fracción de eyección de esfuerzo en los sujetos que recibieron tratamiento con el Compuesto 1 (10 o 15 mg). En ambas poblaciones de pacientes, el gradiente de estrés del TSVI se suprimió con un cambio mínimo en la FEVI.Véase,FIG.
[0418] 4 y FIG.5.
[0419] También se midió el gradiente TSVI en reposo en sujetos que recibieron el Compuesto 1 (10, 15 o 20 mg). El gradiente TSVI en reposo fue abolido ya en la semana 1 en la mayoría de los sujetos y en la semana 2 en todos los sujetos con exposiciones bajas al Compuesto 1.Véase,FIG.6.
[0420] La FIG.7 traza el gradiente TSVI en reposo v. concentración del compuesto 1.
[0421] La FIG.8 representa gráficamente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ( %) frente a la concentración del compuesto 1. El gráfico muestra una disminución dependiente de la exposición de la FEVI en reposo.
[0422] La FIG.9 traza el gradiente medio del TSVI en reposo medido cada semana del estudio. La FIG.10 traza la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media en reposo ( %) medida cada semana del estudio. La administración del Compuesto 1 se interrumpe después de la semana 12. El fenotipo de MCH obstructiva (oMCH) reaparece tras la suspensión del compuesto 1.
[0423] La FIG. 11 ilustra un tipo de gráfico que puede obtenerse al medir el consumo de oxígeno (ml/kg/min) y el lactato arterial (mM/L) durante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
[0424] La FIG. 12 muestra los valores máximos de VO<2>medidos durante el CPET al inicio (0 semanas, sólido) y después de la semana 12 (barra sombreada). El compuesto 1 mejora la métrica CPET.
[0425] La FIG. 13 muestra la potencia circulatoria máxima medida durante el CPET al inicio (0 semanas, sólido) y después de la semana 12 (barra con muescas). El compuesto 1 mejora la métrica CPET.
[0426] La FIG. 14 traza el cambio absoluto en la pVO<2>frente al cambio absoluto en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Este gráfico muestra que el aumento de la capacidad de ejercicio con el tratamiento con el Compuesto 1 es mayor en los pacientes con el menor descenso de la FEVI.
[0427] La FIG. 15 traza la concentración de pro péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) (pg/ml) en las semanas 0, 4, 8 y 12 en sujetos que recibieron el Compuesto 1. La FIG.16 traza la concentración de pro péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) (pg/ml) v. la concentración del Compuesto 1. Estas cifras muestran que los niveles de NT-proBNP se reducen tras 4 semanas de compuesto 1, pero pueden repuntar con exposiciones más altas.
[0428] La FIG. 17 muestra la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) de los sujetos al inicio (0 semanas), después de 12 semanas de administración del Compuesto 1 y después de la semana 16 (12 semanas de administración del Compuesto 1 y 4 semanas de lavado del Compuesto 1).
[0429] La FIG.18 muestra la puntuación media de los síntomas de disnea para cada sujeto en los momentos indicados (Día 1 - Semana 16). El compuesto 1 se administró hasta la semana 12. El punto de datos de la semana 16 es después de 4 semanas de lavado del Compuesto 1. En general, los datos muestran que la disnea mejora con la administración del Compuesto 1, volviendo tras el cese de la terapia.
[0430] El ensayo de fase 2 indica que:
[0431] ● El compuesto 1 se tolera bien a dosis de hasta 20 mg QD.
[0432] ● El compuesto 1 a una concentración de >225 ng/ml se asocia con una reducción del gradiente en reposo por debajo de lo hemodinámicamente significativo
[0433] ● Dos parámetros pronósticos de la CPET, el VO<2>máximo (pVO<2>) y la potencia circulatoria (CP), mejoran en pacientes con MCH oH tratados con el compuesto 1.
[0434] ● Las mejoras más notables en la pVO<2>(> 3ml/min/kg) se asociaron a cambios mínimos en la FEVI en reposo
[0435] ● Las concentraciones plasmáticas del compuesto 1 de 225-600 ng/ml proporcionan un efecto inotrópico positivo sobre la contractilidad miocárdica y la reducción del gradiente
[0436] ● La clase NYHA y la puntuación de disnea mejoran con el tratamiento con Compuesto 1.
[0437] Ejemplo 5. Estudio piloto abierto de fase 2 para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad del compuesto 1 en sujetos con miocardiopatía hipertrófica sintomática y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Pioneer-MCH-B).
[0438] Este ensayo fue similar al ensayo descrito en el Ejemplo 3, pero tendrá varias diferencias importantes. Por ejemplo, no se requerirá que los sujetos del ensayo de fase 2-B interrumpan su terapia con β-bloqueantes, y la dosis del Compuesto 1 se reducirá a 2 a 5 mg. La Tabla 7, a continuación, describe algunos detalles del ensayo en comparación con el ensayo de Fase 2-A descrito anteriormente.
[0440]
[0442] Ejemplo 6. Resultados de fase 2 que evalúan la eficacia, farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad del compuesto 1 en sujetos con miocardiopatía hipertrófica sintomática y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Pioneer-MCH-B).
[0443] Los siguientes resultados se obtuvieron en general siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 3 y Ejemplo 5.
[0444] La FIG.19 traza el gradiente medio del TSVI en reposo después del ejercicio (mm Hg) en las semanas 4, 12 y 16 del ensayo (12 semanas de administración del Compuesto 1, 4 semanas de lavado).
[0445] La FIG.20 traza el cambio en la FEVI en reposo ( %) en las semanas 1-8, 12 y 16 del ensayo (12 semanas de administración del Compuesto 1, 4 semanas de lavado).
[0446] La FIG. 21 ilustra la mejoría en la clase funcional de la NYHA en individuos después de 12 semanas y la reversión de la mejoría después de 4 semanas de lavado del Compuesto 1.
[0447] La FIG.22 ilustra la rápida mejoría del pico de disnea a lo largo del ensayo. También muestra que la mejora se invierte después de 4 semanas de lavado del Compuesto 1.
[0448] La FIG.23 ilustra el cambio en el VO<2>máximo en la semana 12 durante el ensayo.
[0449] La FIG.24 traza el TSVI en reposo (mmHg) en función de la Concentración del Compuesto 1. La cohorte B son cuadrados abiertos y la cohorte A son cuadrados rellenos.
[0450] Los resultados de la Cohorte B (dosis diarias de 2-5 mg) se muestran a continuación en la Tabla 8. En particular, 4 sujetos presentaron una mejora del VO<2>máximo de ≥ 2,9 ml/kg/min.
[0452]
[0454] Cabe destacar que 5 de los 10 pacientes presentaron una mejoría >1,5 ml/kg/min en la pVO<2>, y 8 de los 10 pacientes mejoraron la clase de la NYHA.
[0455] Las partes A y B del ensayo de fase 2 indican que:
[0456] ● Las concentraciones plasmáticas del compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml se asociaron con reducciones del gradiente del TSVI por debajo del nivel de 30 mm Hg.
[0457] ● La reducción del gradiente se acompañó de una mejoría de los síntomas, de la pVO<2>durante el ejercicio, de una disminución del NT pro-BNP y de una mejoría de las medidas ecocardiográficas de la función diastólica
[0458] ● Concentraciones plasmáticas del compuesto 1 de 350 a 700 ng/ml produjeron una mejoría clínica en la oMCH (mejoría de los síntomas y VO<2>máximo) mientras se mantenía una FEVI ≥ 55 %.
[0459] ● La rabia de concertación terapéutica fue bien tolerada y se asoció a una disminución limitada de la FEVI, representando a menudo una normalización del estado hipercontráctil presente en la situación basal
[0460] ● Las concentraciones superiores a 1000 ng/ml se asociaron a un efecto farmacológico excesivo Las partes A y B del ensayo de fase 2 también indican una mejora diastólica con el compuesto 1 (véase,Tabla 9 y Tabla 10).
[0461] Tabla 9: Cohorte A: e' y E/e' Inicio y semana 12
[0464]
[0465]
[0467] Tabla 10: Cohorte B: e' y E/e' Inicio y semana 12
[0470]
[0472] Ejemplo 7. Un ensayo pivotal para confirmar la seguridad y eficacia en pacientes con oMCH (Explorer-MCH) El ensayo durará 24 semanas e incluirá a unas 220 personas. Una métrica clave medida en este ensayo será el VO<2>máximo. La FIG.25 muestra el diseño del estudio.
[0473] Se trata de un estudio de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, internacional, de grupos paralelos, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de mavacamten comparado con placebo (1:1) en participantes con oMCH sintomática. Se inscribirán aproximadamente 220 participantes. Esto incluye ~80 participantes (~40 por grupo de tratamiento) que consienten en participar en un subestudio de CMR en centros seleccionados. La aleatorización se estratificará según la clasificación funcional de la NYHA (II o III), el tratamiento actual con β-bloqueantes (sí o no), el tipo de ergómetro previsto utilizado durante el estudio (cinta rodante o bicicleta estática) y el consentimiento para el subestudio de CMR (sí o no).
[0474] El estudio comprenderá 3 periodos, resumidos en la FIG.25.
[0475] Período de cribado (Día -28 a Día -1): Los participantes se someterán a diversas evaluaciones generales, cardiopulmonares, de laboratorio, de síntomas y de PRO durante 1 o 2 días para evaluar los criterios de elegibilidad, incluida la presencia de MCH y de obstrucción (en reposo o provocada). El investigador también debe confirmar que el participante puede realizar adecuadamente una maniobra de Valsalva. Las pruebas de cribado clave incluyen ECG; TTE realizada en reposo, con maniobra de Valsalva y tras el ejercicio; y CPET. Los resultados de las pruebas de cribado comunicados por los laboratorios centrales (laboratorio central de electrocardiograma, laboratorio central de ecocardiografía y laboratorio central de CPET) se utilizarán para confirmar la elegibilidad para la aleatorización. Se necesitará un mínimo de 14 días para llevar a cabo los procedimientos de cribado.
[0476] El CPET y el TTE post-ejercicio pueden realizarse el mismo día o en días separados durante el periodo de Cribado. Si la CPET y la TTE posterior al ejercicio se realizan el mismo día, los participantes deben ejercitarse una sola vez para ambos procedimientos, y los participantes se someterán a la CPET seguida de la TTE posterior al ejercicio. Si los participantes se someten a CPET y TTE post-ejercicio en días diferentes, entonces los participantes se someterán primero a TTE en reposo, Valsalva y post-ejercicio (y enviarán el ecocardiograma al laboratorio central para determinar los gradientes del TSVI para cada uno) y se someterán a CPET en un día posterior.
[0477] Los participantes que estén recibiendo tratamiento para su afección de oMCH deben estar en tratamiento médico óptimo para su afección según determine el investigador e informado por las directrices de tratamiento de la MCH (por ejemplo, β-bloqueante, verapamilo o diltiazem). Este tratamiento debe ser estable y bien tolerado durante al menos 2 semanas antes del cribado. La medicación concomitante en el cribado debe mantenerse a una dosis estable durante todo el estudio, a menos que surjan problemas de seguridad o tolerabilidad.
[0478] También se puede considerar la inscripción de un participante si el investigador ha determinado que no recibir tratamiento para su enfermedad subyacente de oMCH es una opción válida (por ejemplo, en caso de intolerancia o contraindicación previa a los β-bloqueantes). En tales casos, no debe planificarse el inicio del tratamiento (con β-bloqueante, verapamilo o diltiazem) tras la aleatorización en el estudio.
[0479] Periodo de tratamiento doble ciego (Día 1 [aleatorización] a Semana 30/EOT):
[0480] Los participantes que cumplan todos los criterios de elegibilidad serán aleatorizados en primer lugar mediante un sistema interactivo de respuesta (IXRS) en una proporción 1:1 para recibir tratamiento con mavacamten 5 mg dosis inicial o placebo QD coincidente.
[0481] En general, el período de tratamiento doble ciego de 30 semanas incluye un total de 10 visitas clínicas programadas, lo que permite mantener el contacto con los participantes cada 2 a 4 semanas. Todas las visitas clínicas incluirán, pero no se limitarán a: evaluación clínica (síntomas, evaluaciones PRO, evaluaciones AE/SAE, medicaciones concomitantes). En todas las visitas, excepto en las de la semana 8 y 14, también se realizarán ECG, TTE y evaluaciones de laboratorio. Se extraerá sangre para PK (concentraciones plasmáticas mínimas) en todas las visitas excepto en la semana 14. Los resultados de las TTE realizadas en cada visita programada tras la aleatorización deben mantenerse ciegos para el investigador y el personal del centro del estudio. Puede producirse una excepción si se mide una FEVI ≤30 % en el centro, entonces se notificará al investigador y se suspenderá permanentemente el fármaco del estudio.
[0482] Tras la aleatorización, los participantes serán vistos por primera vez en la Semana 4 para una evaluación inicial de la tolerabilidad clínica y la seguridad. En esta visita se realizará la toma de muestras PK y la TTE ciega. En el caso improbable de que los resultados de la Semana 4 superen los criterios PK/PD (700 ng/ml < a través de PK < 1000 ng/ml), la dosis se disminuirá en la Semana 6 a 2,5 mg mediante el IXRS.
[0483] Posteriormente, se citará a los participantes en la Semana 6 y en la Semana 12 para repetir la evaluación. Se llevarán a cabo evaluaciones ciegas que incluirán la PK mínima y mediciones mediante TTE de la FEVI y el gradiente del TSVI con Valsalva para guiar el ajuste de la dosis mediante el IXRS. En la Semana 8 y en la Semana 14, se ajustará la dosis (aumento de la dosis, disminución de la dosis, mantenimiento de la dosis) en función de los resultados de las evaluaciones de la Semana 6 y de la Semana 12.
[0484] Para mayor seguridad, se extraerá una muestra de sangre de la Semana 8 para determinar la PK plasmática mínima. Si la PK es superior a 700 e inferior a 1000 ng/ml, se concertará una visita no programada 2 semanas después para reducir la dosis. En cualquier momento si la concentración plasmática de PK ≥ 1000 ng/ml, entonces se suspenderá temporalmente el fármaco del estudio.
[0485] Después de la semana 14, no hay titulaciones de dosis adicionales programadas. Las evaluaciones ciegas en las semanas 18, 22 y 26 pueden informar sobre la reducción de dosis o la interrupción temporal del fármaco del estudio. Siempre que se reduzca una dosis de mavacamten, el participante continuará con la dosis reducida hasta el EOT (Semana 30) a menos que surjan otros problemas de seguridad o intolerabilidad.
[0486] En la Semana 30/EOT, los participantes completarán TTE post-ejercicio (entre la Semana 26 y la Semana 30) y CPET (en la Semana 30). Para cualquier participante que interrumpa permanentemente el tratamiento antes de la Semana 30, debe realizarse una visita de finalización anticipada (ET) lo antes posible, incluyendo CPET y TTE post-ejercicio. También se animará a los participantes con ET a completar todas las visitas y evaluaciones restantes del estudio, incluida la Semana 30.
[0487] Periodo de seguimiento postratamiento (Semana 30/EOT a Semana 38/final del estudio [EOS]): Una vez finalizado el periodo de tratamiento doble ciego (semana 30), se contactará con los participantes por teléfono en la semana 34 y volverán en la semana 38 para una visita EOS. En la visita EOS, se repetirán las evaluaciones basales en reposo. Este período de seguimiento posterior al tratamiento se aplica únicamente a los participantes que reciben el fármaco del estudio después de la semana 22.
[0488] Criterios de inclusión
[0489] Cada participante debe cumplir los siguientes criterios para ser inscrito en este estudio.
[0490] 1. Capaz de comprender y cumplir los procedimientos del estudio, entender los riesgos que conlleva y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices federales, locales e institucionales antes del primer procedimiento específico del estudio.
[0491] 2. Tener al menos 18 años en el momento del cribado
[0492] 3. Peso corporal superior a 45 kg en el momento del cribado
[0493] 4. Tiene ventanas acústicas adecuadas para permitir TTEs precisas
[0494] 5. Diagnóstico de oMCH según las directrices actuales de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association y la Sociedad Europea de Cardiología, es decir, que satisfagan los dos criterios siguientes (criterios que deberá documentar el laboratorio central de ecocardiografía):
[0495] a. Presenta hipertrofia del VI inexplicada con cámaras ventriculares no dilatadas en ausencia de otra enfermedad cardiaca (por ejemplo, hipertensión, estenosis aórtica) o sistémica y con un grosor máximo de la pared del VI ≥15 mm (o ≥13 mm con antecedentes familiares positivos de MCH), y b. Presenta un gradiente máximo del TSVI ≥50 mmHg durante el cribado, evaluado mediante ecocardiografía en reposo, tras la maniobra de Valsalva o tras el ejercicio (confirmado por interpretación del laboratorio central de ecocardiografía).
[0496] 6. Tiene una FEVI documentada ≥55 % mediante la lectura del laboratorio central de ecocardiografía de la TTE de cribado
[0497] 7. Presenta síntomas de clase II o III de la NYHA en el momento del cribado
[0498] 8. Ha documentado una saturación de oxígeno en reposo ≥90 % en el cribado
[0499] 9. Es capaz de realizar un CPET en posición vertical y tiene una relación de intercambio respiratorio (RER) ≥1,0 en Cribado por lectura central; si la RER está entre 0,91 y 1,0, el participante sólo podrá ser inscrito si se determina por el laboratorio central de CPET que se ha alcanzado el pico de ejercicio en el sujeto (las únicas razones permitidas para un rendimiento por debajo del pico son [1] una disminución de la presión arterial sistólica (PAS) o [2] angina grave, tal como se describe en el Manual del Laboratorio de CPET).
[0500] 10. Las mujeres participantes no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia y, si son sexualmente activas, deben utilizar uno de los siguientes procedimientos anticonceptivos aceptables desde la visita de cribado hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación (MI). Los anticonceptivos hormonales no se consideran anticonceptivos de alta eficacia para este estudio porque mavacamten podría reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
[0501] ● Procedimiento de doble barrera (por ejemplo, vasectomía o preservativo para el hombre y diafragma o capuchón cervical para la mujer)
[0502] ● Barrera (por ejemplo, preservativo masculino) y dispositivo intrauterino no hormonal (DIU) o sistema intrauterino (SIU) femenino
[0503] ● Mujer quirúrgicamente estéril durante 6 meses o posmenopáusica durante 2 años. La esterilización permanente incluye histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral y/u oclusión tubárica bilateral documentada al menos 6 meses antes del cribado. Las mujeres se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante al menos 2 años o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) se encuentran en el rango posmenopáusico.
[0504] 11. Los participantes masculinos con pareja sexual deben comprometerse a utilizar preservativos durante la duración del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de IMP para evitar la transmisión de mavacamten a la pareja en la eyaculación.
[0505] Criterios de exclusión
[0506] Se excluirá del estudio a todo participante que cumpla alguno de los siguientes criterios.
[0507] 1. Participó previamente en un estudio clínico con mavacamten
[0508] 2. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de mavacamten
[0509] 3. Ha participado en un ensayo clínico en el que el participante ha recibido cualquier fármaco en investigación (o está utilizando actualmente un dispositivo en investigación) en los 30 días anteriores a la selección, o al menos 5 veces la respectiva semivida de eliminación (la que sea más larga).
[0510] 4. Trastorno infiltrativo o de almacenamiento conocido que causa hipertrofia cardiaca que imita la oMCH, tal como la enfermedad de Fabry, la amiloidosis o el síndrome de Noonan con hipertrofia del VI.
[0511] 5. Padece alguna enfermedad que impida realizar una prueba de esfuerzo en posición vertical.
[0512] 6. Tiene antecedentes de síncope o taquiarritmia ventricular sostenida con el ejercicio en los 6 meses anteriores al cribado.
[0513] 7. Tiene antecedentes de parada cardiaca súbita resucitada (en cualquier momento) o antecedentes conocidos de alta apropiada de desfibrilador cardioversor implantable (DCI) por arritmia ventricular potencialmente mortal en los 6 meses anteriores al cribado.
[0514] 8. Presenta fibrilación auricular paroxística e intermitente según la evaluación del ECG del participante, realizada por el investigador en el momento del cribado.
[0515] 9. Tiene fibrilación auricular persistente o permanente no anticoagulada durante al menos 4 semanas antes del cribado y/o no controlada adecuadamente en los 6 meses anteriores al cribado (Nota: se permiten pacientes con fibrilación auricular persistente o permanente que estén anticoagulados y controlados adecuadamente).
[0516] 10. Tratamiento actual (en los 14 días anteriores a la selección) o previsto durante el estudio con disopiramida o ranolazina
[0517] 11. Tratamiento actual (en los 14 días anteriores a la selección) o tratamiento previsto durante el estudio con una combinación de β-bloqueantes y verapamilo o una combinación de β-bloqueantes y diltiazem.
[0518] 12. En el caso de personas que toman betabloqueantes, verapamilo o diltiazem, cualquier ajuste de la dosis de esa medicación <14 días antes de la selección o un cambio previsto en el régimen de tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
[0519] 13. Tiene un gradiente del TSVI con maniobra de Valsalva (gradiente de Valsalva) <30 mmHg en la TTE de cribado
[0520] 14. Ha sido tratado con éxito con reducción septal invasiva (miectomía quirúrgica o ASA percutánea) en los 6 meses anteriores al cribado o tiene previsto someterse a cualquiera de estos tratamientos durante el estudio (nota: los individuos con una miectomía o ASA percutánea sin éxito realizada >6 meses antes del cribado pueden ser inscritos si se cumplen los criterios de elegibilidad del estudio para los criterios de gradiente del TSVI).
[0521] 15. Colocación de un DCI en los 6 meses anteriores al cribado o colocación prevista de un DCI durante el estudio
[0522] 16. Presenta un intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) >480 ms o cualquier otra anomalía en el ECG que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del participante (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II).
[0523] 17. Presenta enfermedad coronaria obstructiva documentada (estenosis >70 % en una o más arterias coronarias epicárdicas) o antecedentes de infarto de miocardio.
[0524] 18. Presenta estenosis de la válvula aórtica moderada o grave (a juicio del investigador) en el momento del cribado.
[0525] 19. Presenta cualquier afección comórbida aguda o grave (por ejemplo, infección grave o disfunción hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina) que, a juicio del investigador, podría provocar la finalización prematura de la participación en el estudio o interferir en la medición o interpretación de las evaluaciones de eficacia y seguridad del estudio.
[0526] 20. Tiene una enfermedad pulmonar que limita la capacidad de ejercicio o la saturación arterial sistémica de oxígeno
[0527] 21. Antecedentes de enfermedad maligna clínicamente significativa en los 10 años anteriores al cribado:
[0528] ● Los participantes que hayan sido tratados con éxito de carcinoma cutáneo no metastásico de células escamosas o de células basales o que hayan sido tratados adecuadamente de carcinoma cervical in situ pueden ser incluidos en el estudio.
[0529] ● Los participantes con otras neoplasias malignas que hayan estado libres de cáncer durante más de 10 años antes del cribado pueden ser incluidos en el estudio
[0530] 22. Tiene parámetros de laboratorio de seguridad (química, hematología, coagulación y análisis de orina) fuera de los límites normales (según el intervalo de referencia del laboratorio central) en el momento del cribado, según la evaluación del laboratorio central; sin embargo, un participante con parámetros de laboratorio de seguridad fuera de los límites normales puede ser incluido si cumple todos los criterios siguientes:
[0531] ● El investigador considera que el parámetro de laboratorio de seguridad fuera de los límites normales no es clínicamente significativo.
[0532] ● Si hay un resultado de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa, el valor debe ser <3 × el límite superior del intervalo de referencia del laboratorio.
[0533] ● La tasa de filtración glomerular estimada ajustada al tamaño corporal es ≥30 ml/min/1,73 m<2>23. Tiene una prueba serológica positiva en el cribado para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B.
[0534] 24. Tiene antecedentes o pruebas de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad del participante o interfiera en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio.
[0535] 25. Está tomando actualmente, o ha tomado en los 14 días anteriores al cribado, una medicación prohibida, tal como un inhibidor del CYP 2C19 (por ejemplo, omeprazol), un inhibidor potente del CYP 3A4 o la hierba de San Juan.
[0536] 26. Tratamiento previo con agentes cardiotóxicos como doxorrubicina o similares.
[0537] 27. Incapacidad para cumplir los requisitos del estudio, incluido el número de visitas obligatorias al centro clínico.
[0538] 28. Es pariente en primer grado del personal directamente afiliado al estudio en el centro del estudio clínico, de cualquier proveedor del estudio o del patrocinador del estudio.
[0539] Mavacamten y placebo equivalente, administración y calendario
[0540] Las cápsulas de Mavacamten y el placebo a juego tienen el mismo aspecto. La presentación del fármaco del estudio es tamaño 2, cápsulas opacas azules impresas con una banda amarilla en el cuerpo y una banda negra en la tapa. Cada cápsula contiene polvo entre blanco y blanquecino. Las cápsulas activas se suministran en 4 concentraciones: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg.
[0541] Las cápsulas de Mavacamten activo y placebo se han fabricado de acuerdo con la normativa vigente sobre buenas prácticas de fabricación (cGMP). Se suministrarán en botellas de polietileno de alta densidad con precintos de inducción y tapones a prueba de niños, a razón de 30 unidades por botella. Todos los fármacos del estudio se etiquetarán de acuerdo con las directrices normativas locales aplicables.
[0542] Las cápsulas de mavacamten activo y placebo deben conservarse entre 2 °C y 25 °C (36 °F y 77 °F) en el envase suministrado por MyoKardia. La medicación del estudio en el centro de investigación se almacenará en un área segura con acceso limitado al personal autorizado del estudio.
[0543] El fármaco del estudio se suministrará a los participantes en frascos de polietileno de alta densidad de 30 unidades debidamente etiquetados. Los participantes tomarán el fármaco del estudio según las indicaciones del investigador del estudio. Se indicará a los participantes que guarden las cápsulas y los frascos del fármaco del estudio en un lugar fresco y seco. El fármaco del estudio debe tomarse con aproximadamente 48 cucharadas soperas (~235 ml) de agua.
[0544] Ajustes de dosis
[0545] Período de valoración de dosis (del día 1 a la semana 14)
[0546] El periodo de tratamiento doble ciego incluirá un esquema de titulación de dosis en dos pasos en la Semana 8 y en la Semana 14 diseñado para lograr una dosificación segura y eficaz para cada participante en función de sus propios parámetros de respuesta PK/PD (FIG.25 y Tabla 11).
[0547] En este estudio, la dosis inicial del fármaco del estudio es mavacamten 5 mg o placebo QD coincidente, y cada participante recibirá esta dosis del fármaco del estudio desde el Día 1 hasta la Semana 8 a menos que se cumpla un criterio PK/PD en la Semana 4, en cuyo caso la dosis se reducirá en la Semana 6 (Tabla 11). En las Semanas 8 y 14, los participantes se someterán a un ajuste de dosis (aumento de dosis, disminución de dosis o dosis sin cambios) basado en sus resultados de las evaluaciones PK/PD en la Semana 6 y Semana 12, respectivamente (Tabla 11). Tenga en cuenta que Tabla 11 se proporciona para la programación de IXRS. Los centros y los investigadores no ajustarán activamente las dosis. Todos los ajustes de dosis se realizarán a doble ciego mediante IXRS, y todos los participantes, tanto si reciben mavacamten como placebo equivalente, se someterán a evaluaciones que podrían conducir a un ajuste de dosis a ciegas. Sin embargo, tenga en cuenta que los participantes que estén recibiendo placebo seguirán recibiendo placebo (de forma ciega) a menos que el participante sufra una interrupción temporal o una interrupción permanente del tratamiento.
[0548] Para mayor seguridad, se extraerá una muestra de sangre de la Semana 8 para determinar la PK plasmática mínima. Si la PK es superior a 700 e inferior a 1000 ng/ml, se concertará una visita no programada 2 semanas después para reducir la dosis (ver Tabla 11). La reducción de dosis se producirá a través de IXRS. Para evitar posibles sesgos, el IXRS seleccionará aleatoriamente a un participante del brazo placebo para que se someta a una visita de seguimiento no programada.
[0549] Si la dosis de mavacamten se reduce en cualquier momento durante el estudio, entonces el participante continuará con la dosis reducida hasta el EOT (Semana 30) a menos que surjan problemas de seguridad o intolerabilidad que requieran una reducción adicional de la dosis o la interrupción de la dosis.
[0550] Basándose en el modelado PK informado por estudios clínicos previos de mavacamten, y dependiendo de la demografía de los pacientes inscritos, se estima que los siguientes porcentajes de participantes alcanzarán las concentraciones objetivo en estado estacionario para las siguientes dosis: 2,5 mg (< 1 %), 5 mg (5-20 %), 10 mg (40-50 %) y 15 mg (30-55 %).
[0551] Si se cumplen los criterios PK/PD para la reducción de dosis, entonces la reducción de dosis se implementará de la siguiente manera:
[0552] Tabla 11: Programa ciego de ajuste de dosis (del día 1 a la semana 14) Criterios PK/PD para la reducción de dosis (requiere FEVI ≥50 %)<a>.
[0554]
[0556] En las semanas 6 y 12: Si no se cumplen los criterios PK/PD para reducir la dosis, se puede proceder a un posible aumento de la dosis como se indica a continuación:
[0557] Titulación de dosis (requiere FEVI ≥50 %)
[0559]
[0560]
[0562] Período de dosificación (semana 14 a semana 30)
[0563] Después de la segunda titulación de dosis en la Semana 14, no hay más titulaciones al alza; la intención es que la dosis permanezca inalterada a menos que por motivos de seguridad u otras razones se interrumpa prematuramente. Después de la semana 14, los participantes volverán al centro clínico para el seguimiento a intervalos programados de 4 semanas (semanas 18, 22, 26 y 30 [±7 días]). En cada visita se evaluarán los AE, la medicación concomitante y los síntomas, y se realizarán ECG, PK plasmática y TTE para la monitorización continua de la seguridad. El cumplimiento con el fármaco del estudio también se controlará mediante el recuento de cápsulas en cada visita. Si se cumplen los criterios PK/PD, se requerirá una visita no programada 2 semanas más tarde para reducir la dosis como se muestra en la Tabla 12.
[0564] Tabla 12 Programa ciego de ajuste de dosis (semana 14 a semana 30/EOT) Criterios PK/PD para reducción de dosis (requiere FEVI ≥50 %)a
[0566]
[0568] Ajuste ciego de la dosis que conduce a la interrupción temporal
[0569] Además de los ajustes de dosis ciegos descritos anteriormente (que no van precedidos de la interrupción de la dosis), en cualquier momento (T) durante el período de tratamiento, la dosificación puede interrumpirse temporalmente en caso de efecto farmacológico exagerado (disfunción sistólica), concentración plasmática superior a la esperada o prolongación excesiva del QTcF, tal como se describe a continuación.
[0570] Si el participante tiene una FEVI en reposo <50 %, una concentración plasmática del fármaco ≥1000 ng/ml, o un QTcF ≥500 mseg (determinado por el laboratorio central de ecocardiografía, el laboratorio de análisis PK, o el laboratorio central de ECG, respectivamente), se comunicará al investigador y al Patrocinador que se ha cumplido un criterio para la interrupción temporal. Una vez recibida esta información, el centro del estudio/investigador se pondrá en contacto con el participante por teléfono y le indicará que deje de tomar el fármaco del estudio y que vuelva para una visita in situ en un plazo de 2 a 4 semanas (T+2 a 4 semanas). Puede corresponder a una visita programada o no programada. Tenga en cuenta que para evitar posibles sesgos, por cada participante que tenga una visita de seguimiento no programada debido a una señal de seguridad, el IXRS seleccionará aleatoriamente a un participante del brazo placebo para que se someta a una visita de seguimiento no programada.
[0571] En la visita de seguimiento (T+2 a 4 semanas), se repetirán el ECG, la PK plasmática y la TTE y se planificará otra visita no programada para 2 semanas después (T+4 a 6 semanas). Si FEVI ≥50 % Y concentración plasmática del fármaco <1000 ng/ml Y QTcF <500 mseg, entonces el fármaco del estudio se reiniciará a una dosis menor (en T+6 semanas) durante el resto del estudio de la siguiente manera (dosis previa → dosis de reinicio):
[0572] ● Placebo → placebo
[0573] ● 2,5 mg → placebo
[0574] ● 5 mg → 2,5 mg
[0575] ● 10 mg → 5 mg
[0576] ● 15 mg → 10 mg
[0577] Si la FEVI, la concentración plasmática del fármaco y/o el QTcF persisten fuera de rango en la visita de seguimiento, entonces el fármaco del estudio se cambiará permanentemente a placebo.
[0578] Evaluaciones de estudios
[0579] Para las evaluaciones que requieren que los participantes estén en posición semiacostada o supina, las evaluaciones deben realizarse con los participantes en la misma posición en todos los puntos temporales. Cuando se vayan a realizar varias evaluaciones en el mismo momento, el orden preferido de las evaluaciones es ECG, constantes vitales, PK y, a continuación, TTE, todo ello antes de la administración del fármaco del estudio. El orden de las evaluaciones puede variar ligeramente en puntos temporales específicos (por ejemplo, muestreo PK adicional de 1 hora posdosis el Día 1 y la Semana 30/EOT) para facilitar la realización más contemporánea de las evaluaciones requeridas. Si el investigador lo considera necesario, podrán realizarse evaluaciones de seguridad adicionales o no programadas. Siempre que sea posible, se recomienda hablar con el monitor médico.
[0580] Ecocardiografía y pruebas de esfuerzo cardiopulmonar
[0581] Todos los datos de ecocardiografía se enviarán a un laboratorio central de diagnóstico por imagen y los datos de CPET se enviarán a un laboratorio central; los resultados de ecocardiografía preespecificados de múltiples visitas y los resultados de CPET de la visita de cribado únicamente se transmitirán al IXRS para confirmar la elegibilidad y mantener el cegamiento.
[0582] Ecocardiografía transtorácica en reposo
[0583] La TTE en reposo se evaluará antes de la dosificación durante las visitas in situ. Se evaluará el gradiente pico instantáneo del TSVI en reposo y el gradiente pico provocado del TSVI (maniobra de Valsalva). El investigador debe confirmar durante el cribado que el participante puede realizar adecuadamente la maniobra de Valsalva. Se debe tener cuidado de seleccionar la mejor ventana y ángulo al obtener la señal Doppler para evaluar el gradiente del TSVI y evitar la contaminación por el chorro de regurgitación mitral (RM) si está presente. También se analizarán la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI bidimensional) y el acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo, junto con otras diversas medidas ecocardiográficas (véase el Manual de referencia del estudio). Todos los resultados de la TTE realizados en cada visita programada tras la aleatorización deben mantenerse cegados para el investigador y el equipo local del estudio, excepto el ecografista no cegado. En el cribado y en el EOT, debe realizarse una TTE en reposo antes de la ecocardiografía de estrés post-ejercicio y/o CPET.
[0584] Ecocardiografía de estrés post-ejercicio
[0585] Los participantes se someterán a una prueba de esfuerzo estándar limitada por los síntomas (ecocardiografía de esfuerzo posterior al ejercicio) en el Cribado y entre las Semanas 26 y 30 antes de la dosificación del fármaco del estudio. Esta prueba puede realizarse en un día diferente al de la CPET; sin embargo, si ambos procedimientos se realizan el mismo día, los participantes deben hacer ejercicio una sola vez para ambas pruebas, sometiéndose el participante primero a la CPET y después a la ecocardiografía de estrés posterior al ejercicio). El gradiente pico instantáneo del TSVI se evaluará inmediatamente después del ejercicio mediante TTE. Se debe tener cuidado de seleccionar la mejor ventana y ángulo al obtener la señal Doppler para evaluar el gradiente del TSVI y evitar la contaminación por el chorro de RM si está presente. Los participantes en tratamiento estándar de cardiomiopatía (por ejemplo, betabloqueantes o antagonistas del calcio) deben recibir la misma dosis al inicio y en el ecocardiograma de esfuerzo EOT siempre que sea posible, y esta medicación debe administrarse antes de la prueba de esfuerzo.
[0586] Pruebas de esfuerzo cardiopulmonar
[0587] El CPET se llevará a cabo utilizando una cinta rodante estandarizada o una bicicleta ergométrica en el Cribado y en la Semana 30 antes de la dosificación del fármaco del estudio. Debe utilizarse la misma modalidad (cinta rodante o bicicleta vertical) para todos los CPET realizados a un participante determinado. Las pruebas en posición supina (es decir, utilizando una bicicleta reclinada) no están permitidas para CPET. Las pruebas de esfuerzo limitadas por los síntomas se realizarán tras un ayuno de 4 horas (se permite el agua). Se animará a los participantes a rendir al máximo para alcanzar su frecuencia cardíaca (FC) máxima de ejercicio y su nivel de esfuerzo previstos. Se evaluarán los parámetros cardiovasculares y otros múltiples parámetros de rendimiento en reposo y en ejercicio máximo, incluidos, entre otros, los siguientes: consumo de oxígeno (VO<2>), porcentaje de VO<2>previsto para la edad, producción de dióxido de carbono (VCO<2>), ventilación espiratoria (VE), relación VE/VO<2>, eficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO<2>), RER, potencia circulatoria (pico VO<2>/pico PAS), equivalentes metabólicos alcanzados (METS), pulso de O<2>en el pico de ejercicio y CO<2>tidal final. Los participantes en tratamiento estándar de cardiomiopatía (por ejemplo, β-bloqueante o bloqueante de los canales de calcio) deben recibir la misma dosis en la prueba de cribado y en la EOT CPET siempre que sea posible, y esta medicación debe administrarse antes de la prueba de esfuerzo.
[0588] Clase de la Asociación Cardiaca de Nueva York
[0589] La Clasificación Funcional de la NYHA de la insuficiencia cardíaca asigna a los participantes a 1 de 4 categorías en función de los síntomas del participante. La clasificación de la insuficiencia cardiaca será evaluada por el investigador en cada visita del estudio y registrada como se indica en la base de datos clínica.
[0590] Clasificación funcional del corazón de la New York Heart Association
[0591] Fallo
[0592] Clase Síntomas del paciente
[0593] I Ninguna limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca fatiga excesiva, palpitaciones, disnea (falta de aliento).
[0594] II Ligera limitación de la actividad física. Cómodo en reposo. La actividad física ordinaria provoca fatiga, palpitaciones, disnea (falta de aliento).
[0595] III Limitación marcada de la actividad física. Cómodo en reposo. La actividad inferior a la ordinaria provoca fatiga, palpitaciones o disnea.
[0596] IV Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumentan las molestias.
[0597] Fuente:http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp#.VrtuzPkrKUl
[0598] Cuestionario de síntomas de la miocardiopatía hipertrófica
[0599] El Cuestionario de Síntomas de MCH (MCHSC) es un cuestionario autoadministrado de 11 ítems que evalúa los síntomas centrales de la MCH (cansancio/fatiga, palpitaciones, dolor torácico, mareos y dificultad respiratoria). Los participantes completarán el MCHSC una vez al día, por la tarde. El MCHSC se cumplimentará en un dispositivo electrónico portátil. Los participantes recibirán formación sobre el uso del dispositivo electrónico en la visita de cribado. Durante el periodo de cribado, los participantes completarán el MCHSC durante un mínimo de 7 días consecutivos. Desde el día 1 hasta la semana 6, los participantes completarán el MCHSC diariamente. Durante el resto del período de tratamiento (hasta la semana 30/EOT), los participantes completarán el MCHSC durante 7 días consecutivos cada 4 semanas; los participantes también completarán el MCHSC durante 7 días consecutivos en la semana 38/EOS. Se utilizarán alarmas de recordatorio en el dispositivo electrónico y recordatorios clínicos del personal del centro para garantizar que se completa el MCHSC en la fecha prevista.
[0600] Evaluaciones exploratorias
[0601] Impresión global del paciente sobre la gravedad e impresión global del paciente sobre el cambio
[0602] La Impresión Global de Gravedad del Paciente (PGIS) es un cuestionario de un solo ítem que pide a los participantes que califiquen la gravedad general de sus síntomas en la última semana en una escala de calificación categórica de 5 puntos (ninguno, leve, moderado, grave, muy grave). La Impresión Global de Cambio del Paciente (PGIC) es un cuestionario de un solo ítem que pide a los participantes que califiquen su cambio general en la gravedad de los síntomas a lo largo del tiempo (desde que empezaron a tomar la medicación del estudio) en una escala de calificación categórica de 7 puntos (mucho mejor a mucho peor). El PGIC y otras evaluaciones PRO completadas en las visitas deben completarse antes de que tenga lugar cualquier otro procedimiento del estudio, siempre que sea posible, y antes de cualquier discusión significativa sobre el estudio o el tratamiento del estudio con el personal del centro de investigación.
[0603] Cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad
[0604] El cuestionario Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-SHP) se creó como una evaluación cuantitativa informada por el paciente de la capacidad para trabajar y realizar actividades habituales. En concreto, el WPAI-SHP pregunta sobre el impacto de un problema de salud específico (en este caso MCH) en el absentismo, el presentismo y el deterioro de la actividad diaria. El WPAI-SHP y otras evaluaciones PRO completadas en las visitas deben completarse antes de que tenga lugar cualquier otro procedimiento del estudio, siempre que sea posible, y antes de cualquier discusión significativa sobre el estudio o el tratamiento del estudio con el personal del centro de investigación.
[0605] Cuestionario EuroQol de cinco dimensiones (5 niveles)
[0606] El cuestionario EuroQol de cinco dimensiones y cinco niveles (EQ-5D-5L) es un instrumento genérico de PRO que mide el estado de salud y la calidad de vida relacionada con la salud. El EQ-5D-5L consta de 2 componentes: (1) una puntuación del índice de utilidad para la salud derivada de 5 ítems que abordan la movilidad, el cuidado personal, las actividades habituales, el dolor/malestar y la ansiedad/depresión "hoy") y (2) una puntuación del estado de salud general actual ("ahora mismo") derivada de una única escala analógica visual (EAV) que va de 0 a 100. Cada uno de los ítems que contribuyen a la puntuación del índice de utilidad para la salud EQ-5D-5L tiene la misma escala de respuesta de 5 puntos (1 = ningún problema, 2 = problemas leves, 3 = problemas moderados, 4 = problemas graves, 5 = problemas muy graves). La EVA se ancla con "el mejor estado de salud imaginable" y "el peor estado de salud imaginable". El EQ-5D-5L es fundamental para que muchos organismos de evaluación de tecnologías sanitarias lo acepten a la hora de tomar decisiones de cobertura. El EQ-5D-5L y otras evaluaciones PRO completadas en las visitas deben completarse antes de que tenga lugar cualquier otro procedimiento del estudio, siempre que sea posible, y antes de cualquier discusión significativa sobre el estudio o el tratamiento del estudio con el personal del centro de investigación.
[0607] Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (versión de 23 ítems)
[0608] El Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (versión de 23 ítems) (KCCQ-23) es un cuestionario informado por el paciente que mide el impacto de la enfermedad cardiovascular de los pacientes o su tratamiento en 6 dominios distintos utilizando un recuerdo de 2 semanas: síntomas/signos, limitaciones físicas, calidad de vida, limitaciones sociales, autoeficacia y estabilidad de los síntomas. Además de los dominios individuales, pueden calcularse 2 puntuaciones de resumen a partir del KCCQ-23: la puntuación de resumen global (incluye las puntuaciones de síntoma total, limitación física, limitaciones sociales y calidad de vida) y la puntuación de resumen clínico (combina las escalas de síntoma total y limitación física). Las puntuaciones van de 0 a 100, y las más altas reflejan un mejor estado de salud. Antes de que tenga lugar cualquier otro procedimiento del estudio, siempre que sea posible, y antes de cualquier discusión significativa sobre el estudio o el tratamiento del estudio con el personal del centro de investigación.
[0609] Acelerómetro de muñeca
[0610] Se proporcionará a los participantes un acelerómetro (GT9X ActiGraph Link) que se llevará en la muñeca en 2 momentos del estudio para recoger datos sobre la actividad. El dispositivo tiene batería suficiente para almacenar datos de actividad durante un máximo de 11 días. Tras un periodo de recogida de datos, se devolverá el acelerómetro para cargar y analizar los datos. El análisis describirá el recuento de pasos diarios. Estos datos se utilizarán para explorar la cantidad y el tipo de actividad física realizada antes y durante el tratamiento con el fármaco del estudio. Los acelerómetros se proporcionarán en el cribado (al menos 11 días antes del día 1) y en la semana 26.
[0611] Evaluaciones farmacocinéticas, farmacogenéticas y de biomarcadores
[0612] Evaluaciones farmacocinéticas
[0613] Se recogerán muestras de sangre para las evaluaciones de la concentración plasmática de mavacamten en todas las visitas in situ posteriores al Día 1 antes de la administración de la dosis. En la semana 30 (última dosis), también se recogerá una muestra de sangre PK entre 1 y 2 horas después de la dosis para el modelado PK. Podrán recogerse muestras PK no programadas o adicionales si el investigador y/o el promotor lo consideran apropiado.
[0614] En todas las visitas desde el Día 1 hasta la Semana 30, el fármaco del estudio se administrará en el centro de investigación para facilitar la recogida de muestras de PK. Se documentarán la fecha y la hora de la dosificación. Todas las muestras de PK se enviarán a un laboratorio central para su procesamiento y los resultados se transmitirán al IXRS.
[0615] Genotipo/Farmacogenética/Evaluación de biomarcadores.
[0616] Genotipado MCH
[0617] A los participantes que den su consentimiento, se les extraerá sangre antes de la administración de la dosis el Día 1 para la evaluación del genotipo de MCH y potencialmente secuenciación adicional del ADN. Si un participante con una prueba de genotipo clínico previa positiva para mutación genética asociada a MCH consiente en proporcionar los resultados, no se realizará ninguna otra evaluación del genotipo.
[0618] Evaluaciones farmacogenéticas
[0619] Se extraerá sangre en el Cribado para el genotipado de CYP 2C19. El material residual de esta muestra farmacogenética también se almacenará para posibles análisis futuros de biomarcadores genéticos de parámetros de eficacia, relacionados con la seguridad, la PD o la PK, según determinen futuros estudios que utilicen criterios de valoración clínicamente significativos, mediante secuenciación del ADN u otras pruebas genéticas. Las muestras de los fallos de la criba deben destruirse.
[0620] Evaluaciones exploratorias de biomarcadores
[0621] Se recogerán muestras de sangre el Día 1 y en la Semana 30 y se almacenarán para marcadores exploratorios relevantes de la enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a análisis proteómicos y/o de ARN relacionados con la actividad de la enfermedad, vías metabólicas, medidas de eficacia o medidas de seguridad.
[0622] NT-proBNP
[0623] Se recogerán muestras de sangre para las concentraciones de NT-proBNP en todas las visitas in situ posteriores al cribado. Todas las extracciones de sangre para NT-proBNP deben realizarse en reposo y antes de cualquier ejercicio. Las concentraciones séricas de NT-proBNP se incluirán en el paquete de datos proporcionado para las reuniones periódicas del IDMC. Podrán recogerse muestras de sangre no programadas o adicionales si el investigador lo considera oportuno (por ejemplo, para el tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca) y/o el promotor. Siempre que sea posible, se recomienda hablar con el monitor médico.
[0624] Evaluaciones de seguridad
[0625] La seguridad se evaluará a lo largo del estudio. Las evaluaciones de seguridad incluyen la historia clínica, exámenes físicos, ECG, constantes vitales, AE observados y notificados por los participantes, pruebas de embarazo y resultados de laboratorio de seguridad. Cualquier hallazgo anormal que el investigador considere clínicamente importante se registrará como AE.
[0626] El CEAC adjudicará los siguientes criterios de valoración de seguridad: Muerte, ictus, infarto agudo de miocardio, todas las hospitalizaciones (CV y no CV), eventos de insuficiencia cardiaca (IC) (incluye hospitalizaciones por IC y visitas urgentes a urgencias/ambulatorios por IC), fibrilación/flutter auricular (nuevo en el cribado), tratamiento con DCI, parada cardiaca reanimada, taquiarritmias ventriculares (incluye taquicardia ventricular (TV) y fibrilación ventricular (FV); también cualquier Torsades de Pointe identificada durante la revisión CEAC).
[0627] Historial médico
[0628] En la visita de Cribado se registrará una historia clínica completa, que incluirá la evaluación (pasada o presente) de los siguientes aspectos: general, cabeza y cuello, ojos, oídos, nariz, garganta, tórax/respiratorio, corazón/cardiovascular, gastrointestinal/hígado, ginecológico/urogenital, musculoesquelético/extremidades, piel, neurológico/psiquiátrico, endocrino/metabólico, hematológico/linfático, alergias/sensibilidades a fármacos, cirugías anteriores, abuso de sustancias o cualquier otra enfermedad o trastorno, así como la participación en estudios clínicos (medicación del estudio y/o dispositivo u otra terapia).
[0629] Examen físico
[0630] En las visitas seleccionadas, se realizará un examen físico completo que incluirá un examen neurológico (motricidad gruesa y reflejos tendinosos profundos), estatura (sólo Cribado) y peso, y evaluación de lo siguiente: aspecto general, piel, cabeza y cuello, boca, ganglios linfáticos, tiroides, abdomen, sistema musculoesquelético, cardiovascular y respiratorio. En todas las demás visitas, se realizará un examen físico cardiopulmonar abreviado, y se evaluarán otros sistemas según lo indique la historia del intervalo.
[0631] Se medirán la altura (cm) y el peso corporal (kg) en el Cribado, y se calculará el índice de masa corporal (kg/m2). Los participantes deberán descalzarse y llevar la ropa especificada por el centro clínico.
[0632] El peso corporal se captará en la clínica en el Cribado y en la Semana 30.
[0633] ECG de 12 derivaciones
[0634] Se realizarán evaluaciones de ECG de 12 derivaciones después de 10 minutos de reposo en el Cribado y en todas las visitas del estudio in situ excepto en las visitas de la Semana 8 y 14. Todos los datos de ECG se enviarán a un laboratorio cardiaco central y se transmitirán a IXRS.
[0635] El Día 1, se realizará un ECG en las 2 horas previas a la dosis. En todas las demás visitas, se realizarán ECG antes de la administración de la dosis.
[0636] El investigador podrá realizar evaluaciones de seguridad con ECG de 12 derivaciones si considera que es necesario por cualquier otra razón de seguridad. Estas evaluaciones deben registrarse como evaluaciones no programadas.
[0637] Parche cutáneo de monitorización cardiaca
[0638] En 2 momentos durante el estudio, los participantes llevarán un pequeño dispositivo para recoger datos continuos de FC y ritmo durante un máximo de 14 días. El dispositivo autónomo se adhiere a la piel mediante adhesivo médico y contiene electrodos de superficie, componentes electrónicos internos para captar una forma de onda ECG continua, un acelerómetro para captar la actividad física, memoria de estado sólido suficiente para almacenar datos durante varios días y una batería para alimentar el dispositivo. Tras un periodo de recogida de datos, el dispositivo se transportará a un laboratorio central donde se cargarán para su análisis las formas de onda continuas del ECG y el registro de actividad almacenados en el dispositivo. El análisis proporcionará información completa sobre la FC, el ritmo cardíaco y la actividad física durante el periodo en el que el dispositivo se aplicó y funcionó correctamente. El dispositivo se utilizará para explorar el patrón de FC y ritmo cardíaco antes y durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
[0639] Signos vitales
[0640] Se evaluarán los signos vitales en cada visita in situ del estudio, excepto en las visitas de la Semana 8 y 14. En el cribado, la ET, la semana 30/EOT y la semana 38, se obtendrán las constantes vitales completas, incluyendo temperatura, FC, frecuencia respiratoria y presión arterial (PA). En todas las demás visitas, sólo se requieren la FC y la PA.
[0641] Los signos vitales se obtendrán con el participante en la misma posición; la PA se tomará después de descansar durante al menos 5 minutos mediante un registrador automático.
[0642] En todas las visitas, se tomarán las constantes vitales antes de la dosificación. Se marcarán los valores de alerta. Consulte el Manual del Laboratorio de Estudios para más detalles.
[0643] Otras evaluaciones de seguridad
[0644] Se realizará una prueba de embarazo en suero en el Cribado a todas las mujeres en edad fértil. Además, se realizarán pruebas de embarazo en orina en la clínica o en casa cada 4-6 semanas durante todo el estudio. Se realizará un análisis de suero de confirmación si algún análisis de orina es positivo.
[0645] Subestudio de Resonancia Magnética Cardíaca
[0646] Para los centros participantes cualificados, los participantes tendrán la opción de participar en el subestudio CMR. Se inscribirán aproximadamente 80 participantes (~40 por grupo de tratamiento). Los participantes se someterán a una CMR en el día 1 y en la semana 30. Consulte el Manual de referencia del subestudio CMR para más detalles.
[0647] Restricciones a los participantes durante este estudio
[0648] ● Se aplican las siguientes restricciones para las horas especificadas durante el periodo de estudio. Si un participante no cumple estas restricciones o da positivo en alguna prueba de laboratorio (por ejemplo, drogas, alcohol, embarazo), podrá ser excluido o retirado del estudio.
[0649] ● Desde 72 horas antes de la primera dosis hasta la última visita de seguimiento, los participantes no deben realizar ejercicio intenso no acostumbrado, excepto durante las pruebas de ejercicio especificadas en el protocolo
[0650] ● A partir del cribado, los participantes deberán abstenerse de donar sangre o plasma hasta 3 meses después de la última visita del estudio.
[0651] ● A partir del día 1 y hasta la última visita de seguimiento, se pedirá a los participantes que se abstengan de tomar pomelo o zumo de pomelo, naranjas de Sevilla y quinina (por ejemplo, agua tónica).
[0652] Ejemplo 8. Propiedades lusitrópicas del compuesto 1
[0653] El compuesto 1 estabiliza el estado fuera de actina de la miosina, reduciendo así el número de cabezas de miosina disponibles para participar en la contracción. Esta reducción provoca una disminución directa de la función sistólica y puede mejorar la distensibilidad diastólica al requerir que se desprendan menos cabezas durante la diástole. Este trabajo adicional con el Compuesto 1 y compuestos relacionados indica que un clínico podría seleccionar de forma independiente agentes que optimicen los efectos sistólicos y diastólicos mediante la selección de diferentes agentes y dosis de estos agentes para proporcionar un mayor beneficio lusitrópico por un menor coste inotrópico negativo. La capacidad de optimizar estos efectos permite el uso del Compuesto 1 y compuestos relacionados para tratar enfermedades de disfunción diastólica (incluyendo MCR) donde la perturbación de la función sistólica debe ser mínima.
[0654] Preclínicamente, el Compuesto 1 reduce la contractilidad con un perfil distinto de otros inótropos negativos. La administración aguda o crónica del Compuesto 1 disminuyó la contractilidad miocárdica y aumentó las dimensiones telediastólicas del VI, preservando al mismo tiempo la presión arterial sistémica y la presión telediastólica del VI, lo que sugiere una mejora de la distensibilidad. A diferencia de los efectos agudos de otros inotrópicos negativos, el compuesto 1 preserva las presiones telediastólicas, así como la rigidez telediastólica estimada (lineal), a pesar de los marcados aumentos de la precarga (VDE), lo que concuerda con un desplazamiento saludable hacia abajo/derecha de las relaciones presión-volumen.
[0655] Datos emergentes del estudio PIONEER en la MCH obstructiva (Tabla 13:). Cohorte A; Tabla 14: Cohorte B) sugieren además que el Compuesto 1 está mejorando la distensibilidad del ventrículo izquierdo en el contexto de una función diastólica deteriorada, manifestada por un aumento del VDVI acompañado de una reducción de la presión de llenado del VI (evaluada mediante E/e').
[0656] Tabla 13. Efecto del Compuesto 1 sobre las medidas ecocardiográficas del gradiente del TSVI y la función sistólica y diastólica del VI - Cohorte A (10-15 mg/día) N=10 (FEVI N=4); media ± DE.
[0659]
[0661] Tabla 14. Efectos preliminares del Compuesto 1 sobre las medidas ecocardiográficas del gradiente del TSVI y la función sistólica y diastólica del VI - Cohorte B (2 mg/día); media ± DE (N) el número de pacientes es 6-8 aquí, pero 10 en la Tabla 10.
[0664]
[0665]
[0667] El compuesto 1 (15 mg/día) elimina el gradiente del TSVI en pacientes con oMCH y disminuye la función sistólica del VI en reposo. Esto se acompaña de una mejora de la presión de llenado del VI (reducción de E/e') y de la tensión de la pared diastólica (reducción de NTpro-BNP), así como de un aumento de la velocidad diastólica máxima del anillo mitral, acompañado de un aumento del VDVI incompatible con una mejora de la función diastólica del VI. No puede excluirse el efecto de una disminución de la poscarga del VI sobre la velocidad del anillo mitral.
[0668] Preliminarmente, el Compuesto 1 (2 mg/día durante 4 semanas) tiene un efecto consistente sobre los gradientes del TSVI en reposo y en ejercicio en los pacientes analizados hasta el momento. A ese nivel de dosificación, la función sistólica del VI en reposo e inmediatamente después del ejercicio no se ve afectada por el compuesto 1. Sin embargo, se observan efectos beneficiosos sobre la presión de llenado del VI (↓E/e' y NTpro-BNP) y en la velocidad diastólica máxima del anillo mitral (e') en ausencia de un cambio en la poscarga. Esto es coherente con un efecto beneficioso sobre la función diastólica.
[0669] Las principales indicaciones potenciales para un agente lusitrópico positivo incluirían (en orden creciente de complejidad):
[0670] ● MCH sintomática no obstructiva
[0671] ● Miocardiopatías restrictivas hereditarias no infiltrativas (por ejemplo, Troponina I, T; relacionadas con la desmina)
[0672] ● Trastornos sintomáticos de la relajación activa (presentes en aproximadamente el 75 % de los casos de ICFpEF), excluyendo la enfermedad infiltrativa (amiloide) y la fibrosis (esclerodermia, miocardiopatía inducida por radioterapia, fibrosis idiopática).
[0673] ● Sintomático tras sustitución de válvula aórtica (quirúrgica o transcatéter).
[0674] Las indicaciones potenciales con mayor probabilidad de éxito técnico serán aquellas en las que existan pruebas demostrables de un trastorno de relajación activo. Es probable que la población más homogénea sea el grupo de pacientes sintomáticos con MCH no obstruida. Para la población con ICFpEF más amplia, los pacientes elegibles se seleccionarían siguiendo las directrices de la ESC 2016, que estipulan una fracción de eyección normal (≥ 50 %) acompañada de evidencia directa de función diastólica anormal: alteración de la relajación, llenado, distensibilidad diastólica o rigidez del VI medida por ecocardiografía (relación E/A mitral > 0,8; E/e' ≥ 14; e' septal < 7 cm/seg; e' lateral < 10 cm/seg) o resonancia magnética cardíaca (velocidades de llenado máximas anormales, tiempo hasta el llenado máximo, velocidades de deformación diastólica máxima) junto con niveles elevados de BNP (> 35 pg/ml) o NT-pro BNP (> 125 pg/ml)..."
[0675] Ejemplo 9. Determinación de la concentración del compuesto 1 en plasma sanguíneo
[0676] Las concentraciones del compuesto 1 se midieron en plasma humano mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) acoplada con espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Este procedimiento se utilizó para el bioanálisis del Compuesto 1 en todos los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, y todos los datos clínicos se han recogido utilizando plasma. A continuación se describe brevemente el procedimiento.
[0677] Se utilizó extracción líquido-líquido y HPLC/MS/MS para determinar la concentración del Compuesto 1 en plasma humano. Se inyectó una alícuota del extracto en un instrumento HPLC acoplado a un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo (Sciex API5500). Se utilizó una columna HPLC Lux 3u Cellulose-4 (150 x 2,0 mm) de Supelco, para separar el Compuesto 1, de los compuestos interferentes que pudieran estar presentes en el extracto de la muestra. El patrón interno era un análogo multideuterado del compuesto 1 para garantizar que el patrón interno utilizado en el ensayo tuviera propiedades químicas similares a las del analito pero una masa diferente para la detección selectiva. El área del pico del ion producto del compuesto 1 se comparó con el área del pico del ion producto del patrón interno para determinar la concentración.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 a dicho sujeto, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %.
2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto no ha recibido una terapia con β-bloqueantes durante un período de al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con el Compuesto 1.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que:
dicho sujeto tiene al menos un gradiente de presión de 30 mmHg a través del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) del sujeto, antes de iniciar el tratamiento; o bien
la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir un gradiente pico TSVI posterior al ejercicio a menos o igual a 30 mmHg en dicho sujeto.
4. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para aumentar el pico de VO<2>(ml/kg/min) de 3,0 o más en dicho sujeto, o 1,5 o más en dicho sujeto.
5. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que se administra dicho Compuesto 1:
por vía oral; o
una vez al día; opcionalmente, en el que dicho compuesto 1 se administra diariamente durante al menos doce semanas.
6. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que dicho sujeto:
tiene un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 37 kg/m<2>+/- 10 % antes del tratamiento; o bien antes del tratamiento, tiene un gradiente pico del TSVI después del ejercicio de 50 mmHg o superior.
7. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1, en forma de comprimido o cápsula de dosificación unitaria única que comprende 2-15 mg del Compuesto 1, que tiene la fórmula:
8. El compuesto para uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto está en una composición farmacéutica.
9. Un compuesto, que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la disfunción diastólica miocárdica en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 a dicho sujeto, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de 2 mg a 15 mg /- 10 %.
10. Un compuesto, que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite, que comprende la administración de una dosis diaria de 5 mg del Compuesto 1 al individuo durante al menos una semana, y
aumentar dicha dosis diaria a 10 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea inferior a 200 ng/ml; o bien
disminuir dicha dosis diaria a 2,5 mg cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea superior a 750 ng/ml; o bien
mantener dicha dosis diaria en 5 mg del Compuesto 1 cuando la concentración plasmática en sangre del Compuesto 1 en el individuo sea de 200 a 750 ng/ml.
11. Un compuesto, que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica (MCH) en un individuo que lo necesite, alcanzando y manteniendo una concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 de 200 a 750 ng/ml, comprendiendo dicho procedimiento a) administrar a un individuo una dosis diaria seleccionada del grupo que consiste en 2,5, 5, 10 y 15 mg del Compuesto 1.
12. Un compuesto, que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la cardiomiopatía hipertrófica en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una dosis diaria total del Compuesto 1 en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg.
13. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11 o 12, en el que dicha MCH es MCH obstructiva (oMCH).
ES18759209T 2017-08-04 2018-08-03 Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy Active ES3055679T3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762541591P 2017-08-04 2017-08-04
US201762584537P 2017-11-10 2017-11-10
US201862639922P 2018-03-07 2018-03-07
US201862671585P 2018-05-15 2018-05-15
PCT/US2018/045180 WO2019028360A1 (en) 2017-08-04 2018-08-03 MAVACAMTEN FOR USE IN THE TREATMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3055679T3 true ES3055679T3 (en) 2026-02-13

Family

ID=63350605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18759209T Active ES3055679T3 (en) 2017-08-04 2018-08-03 Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy

Country Status (28)

Country Link
US (6) US20200054636A1 (es)
EP (2) EP4659806A3 (es)
JP (3) JP2020529996A (es)
KR (2) KR20250116181A (es)
CN (2) CN118593507A (es)
AU (2) AU2018311974B2 (es)
CA (1) CA3071948A1 (es)
DK (1) DK3661514T3 (es)
ES (1) ES3055679T3 (es)
FI (1) FI3661514T3 (es)
HR (1) HRP20251598T1 (es)
HU (1) HUE073047T2 (es)
IL (2) IL272300B2 (es)
LT (1) LT3661514T (es)
MA (1) MA49760B1 (es)
MX (3) MX2020001406A (es)
MY (1) MY208231A (es)
PL (1) PL3661514T3 (es)
PT (1) PT3661514T (es)
RS (1) RS67534B1 (es)
RU (1) RU2020109345A (es)
SG (2) SG10202112960QA (es)
SI (1) SI3661514T1 (es)
SM (1) SMT202500413T1 (es)
TW (1) TWI907332B (es)
UA (1) UA130213C2 (es)
UY (1) UY37834A (es)
WO (1) WO2019028360A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
EP3814342B1 (en) 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
WO2020257609A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 MyoKardia, Inc. Diagnostics and treatments for cardiac disease
CN110698415B (zh) * 2019-10-21 2023-05-09 上海先行医药开发有限公司 一种肌球蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN114945372A (zh) * 2019-11-10 2022-08-26 迈奥卡迪亚公司 用肌球蛋白调节剂的治疗方法
JP7795063B2 (ja) * 2020-01-28 2026-01-07 アッシア・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド マバカムテンの固体形態及びその調製のための方法
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
US20240010639A1 (en) 2020-11-20 2024-01-11 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Triazine dione derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
US20240082248A1 (en) * 2021-02-01 2024-03-14 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of mavacamten and solid state forms thereof
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
CN112939876A (zh) * 2021-03-10 2021-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 Mavacamten的晶型I及其制备方法
WO2022189599A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Sandoz Ag Crystalline forms of mavacamten for the treatment of hcm
EP4370116B1 (en) * 2021-07-16 2025-01-15 Cytokinetics, Inc. Aficamten dosage regimens for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
JP7732586B2 (ja) * 2021-09-24 2025-09-02 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の尤度を生成する方法及びシステム
KR20250128292A (ko) 2022-09-26 2025-08-27 엣지와이즈 테라퓨틱스, 인크. 1,4-디하이드로퀴나졸리논 화합물 및 이의 용도
WO2024097284A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 MyoKardia, Inc. Mavacamten and derivatives thereof for use in treating atrial dysfunction
WO2024206345A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Edgewise Therapeutics, Inc. Quinazoline dione compounds and uses thereof
CN121194963A (zh) 2023-03-27 2025-12-23 艾知怀斯治疗学公司 喹啉酮酰胺类化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202000071T1 (it) * 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020529996A (ja) 2020-10-15
FI3661514T3 (fi) 2025-12-12
TW201916882A (zh) 2019-05-01
US20260007671A1 (en) 2026-01-08
MA49760A (fr) 2020-06-10
IL272300A (en) 2020-03-31
IL272300B2 (en) 2025-12-01
HRP20251598T1 (hr) 2026-01-30
HUE073047T2 (hu) 2025-12-28
AU2024203872A1 (en) 2024-06-27
UY37834A (es) 2019-02-28
CN118593507A (zh) 2024-09-06
JP2023065372A (ja) 2023-05-12
CA3071948A1 (en) 2019-02-07
US20240423981A1 (en) 2024-12-26
SMT202500413T1 (it) 2025-11-10
PT3661514T (pt) 2025-12-10
US20220313695A1 (en) 2022-10-06
JP2025020292A (ja) 2025-02-12
WO2019028360A1 (en) 2019-02-07
MY208231A (en) 2025-04-25
AU2018311974B2 (en) 2024-03-07
US20200054636A1 (en) 2020-02-20
DK3661514T3 (da) 2025-12-15
SI3661514T1 (sl) 2026-01-30
AU2018311974A1 (en) 2020-02-06
TWI907332B (zh) 2025-12-11
EP4659806A2 (en) 2025-12-10
MA49760B1 (fr) 2025-11-28
PL3661514T3 (pl) 2026-02-23
EP3661514A1 (en) 2020-06-10
IL272300B1 (en) 2025-08-01
LT3661514T (lt) 2025-11-10
EP4659806A3 (en) 2026-02-18
KR20200035973A (ko) 2020-04-06
SG10202112960QA (en) 2021-12-30
CN111182901A (zh) 2020-05-19
RU2020109345A (ru) 2021-09-06
UA130213C2 (uk) 2025-12-24
US20220226324A1 (en) 2022-07-21
SG11202000549TA (en) 2020-02-27
MX2024000348A (es) 2024-01-26
MX2024008096A (es) 2024-07-15
KR20250116181A (ko) 2025-07-31
EP3661514B1 (en) 2025-09-17
MX2020001406A (es) 2020-03-09
US20250213565A1 (en) 2025-07-03
IL322175A (en) 2025-09-01
RS67534B1 (sr) 2026-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3055679T3 (en) Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
ES2315640T3 (es) Metodo para tratar la insuficiencia cardiaca grave y medicamento para la misma.
WO2024182469A1 (en) Myosin inhibitors for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
JP7620758B2 (ja) 肺動脈性肺高血圧症の治療方法
JP2025514817A (ja) 胃不全麻痺を処置するための重水素化ドンペリドン
EA032534B1 (ru) Способ профилактики или лечения артериальной недостаточности
WO2001000196A2 (en) Mirtazapine for weight gain in wasting diseases
HK40026724A (en) Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
HK40026724B (en) Mavacamten for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
HK40028703A (zh) 用於在肥厚型心肌病的治疗中使用的玛伐凯泰
US20210393592A1 (en) Pharmaceutical composition for use in treatment of hypertrophic cardiomyopathy
ES2653801T3 (es) Sustancia seleccionada entre midodrina, una sal farmacéutica y el metabolito activo de la misma, para uso en el tratamiento de cardiopatía obstructiva
JP2016516825A (ja) 筋ジストロフィーの治療のためのホスホジエステラーゼ５ａ阻害物質
WO2018119190A1 (en) Microtubule polymerization modulators for treating lmna-related dilated cardiomyopathy
TW202539641A (zh) 用於治療心臟病之方法
US20060173045A1 (en) Preventative or remedy for grinding
after Acute Converting Enzyme in Patients