ES3055898T3 - Alpha-truxillic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Alpha-truxillic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof

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ES3055898T3
ES3055898T3 ES17764162T ES17764162T ES3055898T3 ES 3055898 T3 ES3055898 T3 ES 3055898T3 ES 17764162 T ES17764162 T ES 17764162T ES 17764162 T ES17764162 T ES 17764162T ES 3055898 T3 ES3055898 T3 ES 3055898T3
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Iwao Ojima
Dale Deutsch
Martin Kaczocha
Kongzhen Hu
Simon Tong
Matthew Elmes
Su Yan
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto y un método para inhibir la actividad de una proteína de unión a ácidos grasos (FABP), que comprende poner en contacto la FABP con un compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura: Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] DERIVADOS DEL ÁCIDO α-TRUXÍLICO Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LOS MISMOSAntecedentes de la invención
[0004] <[0001] Los lípidos, debido a su insolubilidad en agua, requieren una variedad de proteínas chaperonas o>transportadoras de ácidos grasos (FABP) para transportarlos a través de las células (Furuhashi, M et al. 2008). Las FABP forman parte de la vía de inactivación de la anandamida por la hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH), una enzima localizada dentro de la célula en el retículo endoplásmico. El endocannabinoide anandamida (araquidonoiletanolamida o AEA) es un lípido neuromodulador sin carga que se inactiva a través de su absorción<celular por las FABP y su posterior hidrólisis por la FAAH en etanolamina y ácido araquidónico.>
[0005] Los cannabinoides como la anandamida tienen amplios efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) e influyen, por ejemplo, en el movimiento, la memoria, la nocicepción, la regulación endocrina, la termorregulación, la percepción sensorial, las funciones cognitivas y el estado de ánimo. Del mismo modo, estudios genéticos y<farmacológicos han revelado un amplio papel de la señalización endocannabinoide en una variedad de procesos>fisiológicos, incluyendo la liberación de neuromoduladores, el aprendizaje motor, la plasticidad sináptica, el apetito y la sensación de dolor. La anandamida produce la mayor parte de sus efectos farmacológicos al unirse y activar los receptores cannabinoides (CB-1 y CB-2) dentro del SNC. El aumento de la anandamida extracelular causado por la inhibición de las FABP desencadena la activación de la vía del receptor cannabinoide tipo 1 (CB-l), lo que<conduce al alivio del dolor neurogénico e inflamatorio.>
[0006] Recientemente, se ha demostrado que la anandamida (un endocannabinoide) utiliza las FABP, como la FABP5 (E-FABP) y la FABP7 (B-FABP), como transportadores intracelulares (Kaczocha, M. et al.2009). Las FABP son dianas farmacológicas similares a la FAAH, ya que los inhibidores de cada una de ellas disminuyen la hidrólisis<de la anandamida y su captación en las células, lo que eleva los niveles de anandamida extracelular (Figura 1)>(Howlett, A.C. et al. 2011; Kaczocha, M. et al. 2012; Ahn, K. et al. 2009). Se han descrito pocos inhibidores específicos de las FABP. Existen algunos que se diseñaron específicamente para la FABP4, como el BMS309403, que son importantes por los efectos protectores que ejercen en el síndrome metabólico y la aterosclerosis (Barf, T. et al.2009; Sulsky, R. et al.2007). El BMS309403 también se une a otras FABP, como la FABP5 y la FABP7,<que transportan anandamida, al igual que otros inhibidores diseñados originalmente para inhibir un supuesto>transportador transmembranario de anandamida (Kaczocha, M. et al.2012).
[0007] Breve Descripción de la Invención
[0009]
[0011] en donde
[0012] uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OR<13>o –C(=O)O-alquilo-R<14>,
[0013] en donde
[0014] <R13 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo , y>
[0015] R<14>es CF<3>, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; y
[0016] R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno independientemente, H -OR<15>o halógeno
[0017] en donde R<15>es H, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, arilo, o heteroarilo,
[0018] <en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno H, entones>el otro de R<1>o R<2>es otro de –C(=O)OR<13>donde R<13>es 1-naftaleno o 2-naftaleno o –C(=O)O-alquilo-R<14>donde el alquilo es un C<2>alquilo ramificado y el R<14>es fenilo,
[0019] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0020] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0021] Breve descripción de las figuras
[0022]
[0023] Fig. 1: Esquema que muestra la inactivación de la anandamida y la diana farmacológica FABP. La anandamida atraviesa la membrana por difusión, pero necesita las FABP para ser transportada a través del citoplasma hasta el retículo endoplásmico, donde es degradada por la FAAH. Los inhibidores de la FABP impiden que la AEA llegue a la FAAH para ser degradada, lo que da lugar a un aumento de los niveles de AEA en el receptor.
[0024] Fig. 2: Gráficos de barras que muestran la latencia (segundos) de la línea de base, el adyuvante completo de Freund (CFA), el vehículo, el compuesto A, compuesto B, compuesto C y compuesto D; y compuesto (µg/mL) del compuesto B y compuesto A. El compuesto A se refiere al compuesto 3, el compuesto B es un éster metílico del compuesto 3, el compuesto C se refiere al compuesto 3a y el compuesto D se refiere al compuesto 4a.
[0025] Descripción Detallada de la Invención
[0026] La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
[0028]
[0029] <en donde>
[0030] uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2 es>–C(=O)OR<13>o –C(=O)O-alquilo-R<14>,
[0031] en donde
[0032] R<13>es cicloalquilo, arilo o heteroarilo , y
[0033] R<14>es CF<3>, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; y
[0034] <R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, H -OR15 o halógeno>
[0035] en donde R<15 es>H, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, arilo, o heteroarilo,
[0036] en donde cuando uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno H, entones el otro de R<1>o R<2>es otro de –C(=O)OR<13>donde R<13>es 1-naftaleno o 2-naftaleno o –C(=O)O-alquilo-R<14>donde el alquilo es un C<2>alquilo ramificado y el R<14>es fenilo,
[0037] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0038] o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0039] La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
[0040]
[0042] en donde
[0043] uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2 es>–C(=O)OR<13>o –C(=O)O-alquilo-R<14>,
[0044] en donde
[0045] R13 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo , y
[0046] R14 es CF3, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y
[0047] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, H -OR15 o halógeno
[0048] en donde R15 es H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, arilo, o heteroarilo,
[0049] en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno H, entones el otro de R1 o R2 es otro de –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftaleno o 2-naftaleno o –C(=O)O-alquilo-R14 donde el alquilo es un C2 alquilo ramificado y el R14 es fenilo,
[0050] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0051] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0052] En algunas modalidades, el compuesto en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno H, entones el otro de R1 o R2 es otro de –C(=O)OR13 donde R13 es tolilo, 1-naftaleno o 2-naftaleno o –C(=O)O-alquilo-R14 donde el alquilo es un C2 alquilo ramificado y el R14 es fenilo.
[0053] En algunas modalidades, el compuesto en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftaleno o 2-naftaleno, entonces uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es otro de –H.
[0054] En algunas modalidades, el compuesto en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftaleno o 2-naftaleno, entonces dos de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es otro de –H.
[0055] En algunas modalidades, el compuesto en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftaleno o 2-naftaleno, entonces cuatro de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es otro de –H.
[0056] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0057] uno de R1 o R2 es –C(=O)R13,
[0058] en donde R13 es ciclohexilo, fenilo, bifenilo o indanilo; y
[0059] el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH.
[0060] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0061] uno de R1 o R2 es –C(=O)O-alquilo-R14,
[0062] en donde R14 es CF3, fenilo o fluorenilo;
[0063] el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH.
[0064] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0065] uno de R1 o R2 es –C(=O)O-(C1-6 alquilo)-R14,
[0066] en donde R14 es CF3, fenilo o fluorenilo;
[0067] el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH.
[0068] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0069] uno de R1 o R2 es –C(=O)O-CH3-R14,
[0070] en donde R14 es CF3, fenilo o fluorenilo;
[0071] el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH.
[0072] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo es un fenilo sustituido.
[0073] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo está sustituido con un halógeno, C<2>-C<6>alquinilo o -O(alquilo).
[0074] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo está sustituido con un F, Cl, Br, -OH, triazolilo, C2 alquilnilo, fenilo o –OCH3.
[0075] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo está sustituido con un F, Cl, Br, -OH, I, - triazolilo, C2 alquilnilo, fenilo, o –OCH3.
[0076] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo es un fenilo sustituido.
[0077] En algunas modalidades, en el compuesto el fenilo está sustituido con un halógeno, C2-C6 alquinilo o -O(alquilo).
[0078] En algunas modalidades, en el compuesto el ciclohexilo es un ciclohexilo sustituido.
[0079] En algunas modalidades, en el compuesto el ciclohexilo está sustituido con un fenilo.
[0081]
[0083] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0084] uno de R1 o R2 es
[0086]
[0087] y el otro de R<1 o>R<2 es>–C(=O)OH.
[0088] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0089] <uno de R1 o R2 es>
[0091]
[0093] y el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OH.
[0094] <[0026] En algunas modalidades, el compuesto en donde>
[0095] uno de R<1 o>R<2>es
[0096]
[0098] y el otro de R<1 o>R<2 es>–C(=O)OH.
[0099] En algunas modalidades, el compuesto en donde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno independientemente, -H, halógeno o -OR<15>,
[0100] R<15 es>-H o C<1-10>alquilo.
[0101] En algunas modalidades, en el compuesto R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno independientemente, -H, o -NO<2.>
[0102] En algunas modalidades, el compuesto en donde uno de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>es otro de –H.
[0103] En algunas modalidades, el compuesto en donde dos de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son otros de –H.
[0104] En algunas modalidades, el compuesto en donde cuatro de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son otros de –H.
[0105] En algunas modalidades, el compuesto en donde R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno halógeno o -OR13,
[0106] en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo o C2-10 alquinilo.
[0107] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno -OR13,
[0108] en donde R15 es -H o C1-10 alquilo.
[0109] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno -OR13,
[0110] en donde R15 es -H o C1-6 alquilo.
[0111] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno -OR15,
[0112] en donde R15 es -H o CH3.
[0113] En algunas modalidades, en el compuesto R4, R5, R6, R9, R10 y R11 son cada uno –H; R3 y R12 son cada uno –H, halógeno o -OR15; y R7 y R8 son cada uno halógeno o -OR13,
[0114] en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo o C2-10 alquinilo.
[0115] En algunas modalidades, en el compuesto R4, R5, R6, R9, R10 y R11 son cada uno –H; R3 y R12 son cada uno –H, halógeno o -OR15; y R7 y R8 son cada uno halógeno o -OR13,
[0116] en donde R15 es -H o C1-10 alquilo.
[0117] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 y R12 son cada uno –H; y R7 y R8 son cada uno F, Br, Cl o -OR13,
[0118] en donde R15 es -H o C1-6 alquilo.
[0119] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno Cl o -OR15,
[0120] en donde R15 es -H o CH3.
[0121] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R7, R8, R9 y R12 son cada uno –H; y R5, R6, R10 y R11 son cada uno halógeno o -OR13,
[0122] en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, arilo, o heteroarilo.
[0123] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R7, R8, R9 y R12 son cada uno –H; y R5, R6, R10 y R11 son cada uno -OR15,
[0124] en donde R15 es -H o C1-10 alquilo.
[0125] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R7, R8, R9 y R12 son cada uno –H; y R5, R6, R10 y R11 son cada uno -OR15,
[0126] en donde R15 es -H o C1-6 alquilo.
[0127] En algunas modalidades, en el compuesto R3, R4, R7, R8, R9 y R12 son cada uno –H; y R5, R6, R10 y R11 son cada uno -OR15,
[0128] en donde R15 es -H o CH3.
[0129] En algunas modalidades, en el compuesto R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<9>, R<10>y R<1a>son cada uno –H; y R<7>y R<12>son cada uno NO<2>.
[0130] En algunas modalidades, en el compuesto
[0131] uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 o –C(=O)O-alquilo-R14,
[0132] en donde
[0133] R13 es cicloalquilo o arilo , y
[0134] R14 es CF3 o arilo; y
[0135] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, H o -OR15,
[0136] en donde R15 es H o C1-10 alquilo,
[0137] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0138] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0139] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0140] uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 o –C(=O)O-alquilo-R14,
[0141] en donde
[0142] R13 es cicloalquilo o arilo , y
[0143] R14 es CF3, cicloheteroalquilo o arilo; y
[0144] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, H o -OR15,
[0145] en donde R15 es H o C1-10 alquilo,
[0146] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0147] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0148] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0149] R3 es idéntico a R8, R4 es idéntico a R9, R5 es idéntico a R10,
[0150] R6 es idéntico a R11 y R7 es idéntico a R12.
[0151] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0152] R3, R7 y R8 son idénticos a R12, R4, R6, y R9 son idénticos a R11, y R5 es idéntico a R10.
[0153] En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura
[0155]
[0157] En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura:
[0158]
[0159] <o un enantiómero o racemato del mismo;>
[0160] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0161] En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura:
[0162]
[0163]
[0165] <o un enantiómero o racemato del mismo;>
[0166] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0167] En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura:
[0168]
[0170] o un enantiómero o racemato del mismo;
[0171] <o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.>
[0172] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0173] R<13>es
[0174]
[0176] en donde cada uno de R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>, R<21>, R<22>y R<23>son cada uno, independientemente, H, halógeno, -NO<2>, -CN, -NHR<24>, -NR<24>R<25>, -SR<27>, -SO<2>R<28>, -OR<29>, -CO<2>R<30>, CF<3>, -alquilo-NR<24>R<25>, -alquilo-OR<29>, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
[0177] <en donde R24, R25, R26, R21, R27, R28, R29 y R30 son cada uno, independientemente, H, CF3, C1-10 alquilo, C2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
[0178] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0180]
[0182] en donde cada uno de R<31>, R<32>, R<33>, R<34>y R<35>son cada uno, independientemente, H, halógeno, -NO<2>, -CN, -NHR<24>, -NR<24>R<25>, -SR<27>, -SO<2>R<28>, -OR<29>, -CO<2>R<30>, CF<3>, -alquilo-NR<24>R<25>, -alquilo-OR<29>, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
[0183] en donde R<24>, R<25>, R<26>, R<21>, R<27>, R<28>, R<29>y R<30>son cada uno, independientemente, H, CF<3>, C<1-10>alquilo, C<2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.>
[0184] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0186] <NHR24,>
[0187] o, C<2-10>
[0188] alquinilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
[0189] en donde R<24>, R<25>, R<26>, R<21>, R<27>, R<28>, R<29>y R<30>son cada uno, independientemente, H, CF<3>, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
[0190] En algunas modalidades, el compuesto en donde
[0192]
[0193] en donde cada uno de R<31>, R<32>, R<34>y R<35>son cada uno, independientemente, H, halógeno, -NO<2>, -CN, -NHR<24>, -NR<24>R<25>, -SR<27>, -SO<2>R<28>, -OR<29>, -CO<2>R<30>, CF<3>, -alquilo-NR<24>R<25>, -alquilo-OR<29>, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
[0194] en donde R<24>, R<25>, R<26>, R<21>, R<27>, R<28>, R<29>y R<30>son cada uno, independientemente, H, CF<3>, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y
[0195] R<33>es halo o -OR<29>,
[0196] en donde R<29 es>H o C<1-10>alquilo,
[0197] En algunas modalidades, el triazolo está sustituido con un poliéter.
[0198] En algunas modalidades, R<13>es otro de naftilo. En algunas modalidades, R<14>es otro de naftilo. En algunas modalidades, R<13>y R<14>son cada uno otro de naftilo.
[0199] En algunas modalidades, R<13>es cicloalquilo, monoarilo o heteroarilo.
[0200] En algunas modalidades, R<14>es CF<3>, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, monoarilo o heteroarilo.
[0201] En algunas modalidades, en donde uno de R<1>o R<2>es –C(=O)O-alquilo-R<14>,
[0202] R<14>es CF<3>o arilo, y el alquilo en –C(=O)O-alquilo-R<14>es no ramificado.
[0203] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0204] La presente invención también proporciona una sal de cualquiera de los compuestos anteriores.
[0205] La presente invención también proporciona un éster de cualquiera de los compuestos anteriores.
[0206] La presente invención también proporciona un enantiómero de cualquiera de los compuestos anteriores.
[0207] <[0066] En algunas modalidades, un método para inhibir la actividad de una Proteína de Unión a Ácidos grasos>(FABP, por sus siglas en inglés) comprende poner en contacto la FABP con el compuesto de la presente invención.
[0208] En algunas modalidades, el método en donde el compuesto inhibe la unión de un ligando FABP a la FABP.
[0209] <[0068] En algunas modalidades, el método en donde el ligando de la FABP es un ligando endocannabinoide.>
[0210] En algunas modalidades, el método en donde el ligando FABP es anandamida (AEA) o 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
[0211] <[0070] En algunas modalidades, el método de inhibir la actividad de una Proteína de Unión a Ácidos Grasos (FABP)>comprende poner en contacto la FABP con un compuesto que tiene la estructura:
[0213]
[0215] en donde
[0216] <uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 o –C(=O)O-alquilo-R14,>
[0217] en donde
[0218] R<13>es ciclohexilo, fenilo, bifenilo o indanilo, y
[0219] R<14 es>CF<3>, fenilo o luorenilo; y
[0220] R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno independientemente, H, halógeno o -OR<15>,
[0221] en donde R<15>es H, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo o triazolo,
[0222] o su enantiómero o racemato;
[0223] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0224] En algunas modalidades, el método en donde el compuesto inhibe la unión de un ligando FABP a la FABP.
[0225] En algunas modalidades, el método en donde el ligando FABP es un ligando endocannabinoide.
[0226] En algunas modalidades, el método en donde el ligando FABP es anandamida (AEA) o 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
[0227] En algunas modalidades, el método en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno H, entones el otro de R1 o R2 es otro de –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftaleno o 2-naftaleno o –C(=O)O-alquilo-R14 donde el alquilo es un C2 alquilo ramificado y el R14 es fenilo.
[0228] En algunas modalidades, el método en donde el compuesto tiene la estructura:
[0230]
[0232] 3A 2R,4R 3B 2 ,4
[0233] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0234] El compuesto 3 se refiere a una mezcla racémica de los compuestos 3A y 3B anteriores.
[0235] Los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0244] En algunas modalidades, el compuesto es el enantiómero (S,S). En algunas modalidades, el compuesto es el enantiómero (R,R).
[0245] En algunas modalidades, la composición comprende una mezcla de enantiómeros enriquecida en enantiómero (S,S). En algunas modalidades, la composición comprende una mezcla de enantiómeros enriquecida en enantiómero (R,R).
[0246] <[0080] En algunas modalidades, el método en donde el compuesto es el enantiómero (S,S). En algunas>modalidades, el método en donde el compuesto es el enantiómero (R,R).
[0247] En algunas modalidades del método de inhibición de la actividad de una proteína de unión a ácidos grasos (FABP), en donde el compuesto inhibe la unión de un ligando FABP a la FABP.
[0248] <[0082] En algunas modalidades del método de inhibición de la actividad de una proteína de unión a ácidos grasos>(FABP), en donde el ligando FABP es un ligando endocannabinoide.
[0249] En algunas modalidades del método de inhibición de la actividad de una proteína de unión a ácidos grasos (FABP), en donde el ligando FABP es anandamida (AEA) o 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
[0250] En algunas modalidades, un método para tratar un trastorno neurológico que afecta al menos a uno de los siguientes aspectos: movimiento, memoria, estado de ánimo, apetito, nocicepción, regulación endocrina, termorregulación, percepción sensorial o funciones cognitivas.
[0251] <[0085] En algunas modalidades, un método para tratar un trastorno neurológico asociado con la adicción a las>drogas, la depresión, el comportamiento compulsivo, el dolor neuropático o un trastorno del movimiento.
[0252] En algunas modalidades, un método para tratar la adicción a las drogas, la depresión, el comportamiento compulsivo, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio o un trastorno del movimiento.
[0253] En algunas modalidades, un método para tratar el dolor, el dolor neuropático o el dolor inflamatorio.
[0254] En algunas modalidades, un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno neurológico que afecta al menos a uno de los siguientes aspectos: movimiento, memoria, estado de ánimo, apetito, nocicepción,<regulación endocrina, termorregulación, percepción sensorial o funciones cognitivas, que comprende administrar>al sujeto un compuesto de la presente solicitud.
[0255] En algunas modalidades, un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno neurológico asociado con la adicción a las drogas, la depresión, el comportamiento compulsivo, el dolor neuropático o un trastorno del<movimiento, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la presente solicitud.>
[0256] En algunas modalidades, un método para tratar a un sujeto que padece adicción a las drogas, depresión, comportamiento compulsivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio o un trastorno del movimiento, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la presente solicitud.
[0257] En algunas modalidades, un método para tratar a un sujeto que padece dolor, dolor neuropático o dolor inflamatorio, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la presente solicitud.
[0258] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “endocannabinoide” incluye cualquier molécula<que active los receptores cannabinoides. Ejemplos de dichos receptores son CB1 y CB2. Ejemplos de>endocannabinoides son la araquidonoiletanolamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
[0259] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “proteína de unión a ácidos grasos” o “FABP” se refiere a las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP) que funcionan como transportadores intracelulares que<transportan los cannabinoides (y, por extensión, las amidas de ácidos grasos (FAA)) a la FAAH, donde los>cannabinoides se hidrolizan y se degradan. Además, la absorción de endocannabinoides (y, por extensión, de FAA) por la célula y la posterior hidrólisis de los endocannabinoides (y, por extensión, de los FAA) se ven potenciadas por las FABP, y la inhibición de la interacción de los endocannabinoides (y, por extensión, de los FAA) con las FABP reduce la absorción y la hidrólisis de los endocannabinoides (y, por extensión, de los FAA). Las<FABP incluyen, por ejemplo, la proteína de unión a ácidos grasos 1 (FABP 1), la proteína de unión a ácidos grasos>2 (FABP 2), la proteína de unión a ácidos grasos 3 (FABP 3), la proteína de unión a ácidos grasos 4 (FABP 4), la proteína de unión a ácidos grasos 5 (FABP 5), la proteína de unión a ácidos grasos 6 (FABP 6), la proteína de unión a ácidos grasos 7 (FABP 7), la proteína de unión a ácidos grasos 8 (FABP 8), la proteína de unión a ácidos grasos 9 (FABP 9), la proteína de unión a ácidos grasos 10 (FABP 10), la proteína de unión a ácidos grasos 11<(FABP 11), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo (FABP 5-tipo 1), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 2>(FABP 5-tipo 2), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 3 (FABP 5-tipo 3), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 4 (FABP 5-tipo 4), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 5 (FABP 5-tipo 5), proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 6 (FABP 5-tipo 6) y proteína de unión a ácidos grasos 5-tipo 7 (FABP 5-tipo 7) (véase Chmurzynska et al. 2006 y la Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 2010/083532 A1, cuyos contenidos se<incorporan aquí como referencia).>
[0260] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “agente terapéutico” se refiere a cualquier agente utilizado para tratar una enfermedad o que proporciona un efecto terapéutico beneficioso a un sujeto.
[0261] Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión “inhibe la interacción” se emplea para referirse a cualquier alteración, parcial o total, del efecto natural de las FABP sobre el metabolismo de los endocannabinoides.
[0262] <[0096] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “actividad” se refiere a la activación, producción,>expresión, síntesis, efecto intercelular y/o efecto patológico o aberrante de la molécula a la que se hace referencia, ya sea dentro y/o fuera de una célula. Dichas moléculas incluyen, entre otras, citocinas, enzimas, factores de crecimiento, factores procrecimiento, factores de crecimiento activos y proenzimas. Las moléculas tales como citocinas, enzimas, factores de crecimiento, factores procrecimiento, factores de crecimiento activos y proenzimas<pueden producirse, expresarse o sintetizarse dentro de una célula donde pueden ejercer un efecto. Dichas>moléculas también pueden transportarse fuera de la célula a la matriz extracelular, donde pueden inducir un efecto sobre la matriz extracelular o sobre una célula vecina. Se entiende que la activación de citocinas, enzimas y proenzimas inactivas puede producirse dentro y/o fuera de una célula y que tanto las formas inactivas como las activas pueden estar presentes en cualquier punto dentro y/o fuera de una célula. También se entiende que las<células pueden poseer niveles basales de dichas moléculas para su funcionamiento normal y que niveles>anormalmente altos o bajos de dichas moléculas activas pueden dar lugar a efectos patológicos o aberrantes que pueden corregirse mediante intervención farmacológica.
[0263] Tal y como se utiliza en el presente documento, “tratar” significa reducir, ralentizar, detener, prevenir, revertir<o mejorar de cualquier manera la progresión de una enfermedad o trastorno o un síntoma de la enfermedad o>trastorno.
[0264] En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención incluyen todos los hidratos, solvatos y complejos de los compuestos utilizados por esta invención.
[0265] En algunas modalidades, si un centro quiral u otra forma de centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, se pretende que todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluidos los enantiómeros y diastereómeros, estén cubiertas en el presente documento.
[0266] <[0100] En algunas modalidades, si un centro quiral u otra forma de centro isomérico está presente en un compuesto>de la presente invención, solo se pretende cubrir aquí las formas enantioméricas.
[0267] Los compuestos que contienen un centro quiral pueden utilizarse como mezcla racémica, como mezcla enriquecida en enantiómeros, o la mezcla racémica puede separarse utilizando técnicas bien conocidas y puede<utilizarse un enantiómero individual por sí solo. Los compuestos descritos en la presente invención se encuentran>en forma racémica o como enantiómeros individuales. El ejemplo 6 proporciona un método para obtener los enantiómeros individuales de cada uno de los compuestos aquí contenidos. En el documento WO 2014/015276, publicado el 23 de enero de 2014, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia, también se describe un método para obtener los enantiómeros individuales.
[0268] Tal y como se utiliza en el presente documento, los “enantiómeros” son imágenes especulares no idénticas y no superponibles entre sí. Para cualquier compuesto quiral dado, solo existe un par de enantiómeros. Los enantiómeros pueden separarse utilizando técnicas conocidas, incluidas las descritas en Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC.
[0269] En los casos en que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como los trans (E) están dentro del alcance de la presente invención.
[0270] Los compuestos de la invención en cuestión pueden tener formas tautoméricas espontáneas. En los casos<en que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, como los tautómeros ceto-enol, se contempla que>cada forma tautomérica está incluida en la presente invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma.
[0271] En las estructuras de los compuestos aquí descritas, no se muestran los átomos de hidrógeno de los átomos<de carbono que tienen menos de cuatro enlaces con átomos que no sean de hidrógeno. Sin embargo, se entiende>que existen suficientes átomos de hidrógeno en dichos átomos de carbono para satisfacer la regla del octeto.
[0272] La presente invención también proporciona variantes isotópicas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo aquellas en las que el átomo isotópico es<2>H y/o aquellas en las que el átomo isotópico es<13>C. En consecuencia, en los compuestos proporcionados en el presente documento, el hidrógeno puede estar
enriquecido con el isótopo deuterio. Debe entenderse que la invención abarca todas estas formas isotópicas.
[0273] Se entiende que las estructuras descritas en las modalidades de los métodos anteriormente mencionados pueden ser las mismas que las estructuras de los compuestos descritos anteriormente.
[0274] Se entiende que, cuando se menciona un rango numérico en el presente documento, la presente invención contempla cada número entero entre los límites superior e inferior, incluidos estos, a menos que se indique lo contrario.
[0275] <[0109] Salvo que se especifique lo contrario, si la estructura de un compuesto de la presente invención incluye un>átomo de carbono asimétrico, se entiende que el compuesto se presenta como un racemato, una mezcla racémica y un enantiómero único aislado. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Salvo que se especifique lo contrario, cada carbono estereogénico puede tener la configuración R o S. Por consiguiente, se entiende que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo,<todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen en el ámbito de la presente invención, salvo que se indique>lo contrario. Dichos isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada, como las descritas en “Enantiomers, Racemates and Resolutions” (Enantiómeros, Racematos y Resoluciones), de J. Jacques, A. Collet y S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, Nueva York, 1981. Por ejemplo, la resolución puede llevarse a cabo mediante cromatografía preparativa<en una columna quiral.>
[0276] La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos aquí descritos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen el<tritio y el deuterio. Los isótopos del carbono incluyen el C-13 y el C-14.>
[0277] Cabe señalar que cualquier notación de carbono en las estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se utiliza sin más notaciones, pretende representar todos los isótopos de carbono, tales como<12>C,<13>C o<14>C. Además, cualquier compuesto que contenga<13>C o<14>C puede tener específicamente la estructura de cualquiera de los<compuestos descritos en el presente documento.>
[0278] Cabe señalar también que cualquier notación de un hidrógeno en las estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se utiliza sin más notaciones, pretende representar todos los isótopos de hidrógeno, tales como<1>H,<2>H o<3>H. Además, cualquier compuesto que contenga<2>H o<3>H puede tener específicamente la estructura de cualquiera<de los compuestos descritos en el presente documento.>
[0279] Los compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, utilizando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados.
[0280] En los compuestos utilizados en el método de la presente invención, los sustituyentes pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente lo contrario.
[0281] En los compuestos utilizados en el método de la presente invención, los grupos alquilo, heteroalquilo,<monociclo, biciclo, arilo, heteroarilo y heterociclo pueden sustituirse adicionalmente sustituyendo uno o más átomos>de hidrógeno por grupos alternativos que no sean hidrógeno. Estos incluyen, entre otros, halo, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, ciano, carbamoilo y aminocarbonilo y aminotiocarbonilo.
[0282] Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos utilizados en el método<de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la materia para proporcionar compuestos>que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido por más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre que el resultado sea una estructura estable.
[0283] Al elegir los compuestos utilizados en el método de la presente invención, un experto en la materia reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R<1>, R<2>, etc., deben elegirse de conformidad con los principios bien conocidos de conectividad de la estructura química.
[0284] <[0118] Tal y como se utiliza en el presente documento, “alquilo” incluye tanto grupos hidrocarbonados alifáticos>saturados ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono y pueden estar sustituidos o no sustituidos. Por lo tanto, C<1>-C<n>, como en “C<1>–C<n>alquilo”, se define para incluir grupos individuales que tienen cada uno 1, 2, ..., n-1 o n carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, C<1>– C<6,>como en “C<1>–C<6>alquilo”, se define para incluir grupos individuales que tienen cada uno 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos<en una disposición lineal o ramificada, y específicamente incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo,>pentilo, hexilo y octilo.
[0285] Tal y como se utiliza en el presente documento, “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal o ramificado, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y hasta el número máximo posible de<dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos, y puede estar sustituido o no sustituido. Por ejemplo, “alquenilo>C<2>-C<6>” significa un radical alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y hasta 1, 2, 3, 4 o 5 dobles enlaces carbono-carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
[0286] El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y hasta el número máximo posible de triples enlaces carbono-carbono no aromáticos, y puede estar sustituido o no sustituido. Por lo tanto, “C2-C6 alquinilo” significa un radical alquinilo que tiene 2 o 3 átomos de carbono y 1 triple enlace carbono-carbono, o que tiene 4 o 5 átomos de carbono y hasta 2 triples enlaces carbono-carbono, o que tiene 6 átomos de carbono y hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
[0287] “Alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno” significarán, respectivamente, un radical alcano, alqueno y alquino divalente. Se entiende que un alquileno, alquenileno y alquinileno pueden ser lineales o ramificados. Un alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0288] Tal y como se utiliza en el presente documento, “heteroalquilo” incluye tanto grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro de la cadena o ramificación.
[0289] Tal y como se utiliza en el presente documento, “heterociclo” o “heterociclilo” se refiere a un anillo no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Por lo tanto, “heterociclilo” incluye: imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiperidinilo, tetrahidrotiofenilo. Si el heterociclo contiene nitrógeno, se entiende que los N-óxidos correspondientes también están incluidos en esta definición.
[0290] En el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a anillos cíclicos de alcanos con un total de entre tres y ocho átomos de carbono, o cualquier número dentro de este rango (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo).
[0291] Tal y como se utiliza en el presente documento, “monociclo” incluye cualquier anillo de carbono poliatómico estable de hasta 10 átomos y puede estar sustituido o no sustituido. Ejemplos de tales elementos monociclos no aromáticos incluyen, entre otros: ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de tales elementos monociclos aromáticos incluyen: fenilo.
[0292] Tal y como se utiliza en el presente documento, “biciclo” incluye cualquier anillo de carbono poliatómico estable de hasta 10 átomos que esté fusionado a un anillo de carbono poliatómico de hasta 10 átomos, siendo cada anillo independientemente no sustituido o sustituido. Ejemplos de tales elementos biciclos no aromáticos incluyen, entre otros: decahidronaftaleno. Ejemplos de tales elementos biciclos aromáticos incluyen: naftaleno.
[0293] Tal y como se utiliza en el presente documento, “arilo” se refiere a cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o policíclico estable de hasta 10 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y puede estar sustituido o no sustituido. Entre los ejemplos de tales elementos arilo se incluyen fenilo, p-toluenilo (4-metilfenilo), naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión se produce a través del anillo aromático.
[0294] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “bicíclico” se refiere a estructuras de anillos fusionados múltiples insaturados o parcialmente insaturados, que pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0295] El término “alquilrilo” se refiere a los grupos alquilo descritos anteriormente en los que uno o más enlaces con el hidrógeno que contienen se sustituyen por un enlace con un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. Se entiende que un grupo “arilalquilo” está unido a una molécula central a través de un enlace desde el grupo alquilo y que el grupo arilo actúa como un sustituyente en el grupo alquilo. Ejmplos de fracciones de arilalquilo incluyen, bencilo (fenilmetilo), p-trifluorometilbencilo (4-trifluorometilfenilmetilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares.
[0296] [0130] El término “heteroarilo”, tal y como se utiliza en el presente documento, representa un anillo monocíclico, bicíclico o policíclico estable de hasta 10 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen anillos de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina que están (a) fusionados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) fusionados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furano, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, aziridinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo,<dihidrobenzoxazolilo, dihidrofurano, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo,>dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazino, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotienilo, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furano,<tienilo, benzotienilo, benzofurano, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo,>piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión se produce a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente. Si el heteroarilo contiene átomos de nitrógeno, se entiende que los N-óxidos correspondientes también están incluidos en esta definición.
[0297] El término “alquilheteroarilo” se refiere a los grupos alquilo descritos anteriormente en los que uno o más enlaces con hidrógeno contenidos en ellos se sustituyen por un enlace con un grupo heteroarilo como se ha descrito anteriormente. Se entiende que un grupo “alquilheteroarilo” está conectado a una molécula central a través de un enlace desde el grupo alquilo y que el grupo heteroarilo actúa como un sustituyente en el grupo alquilo.<Algunos ejemplos de fracciones alquilheteroarilo incluyen -CH2-(C5H4N), -CH2-CH2-(C5H4N) y similares.>
[0298] El término “heterociclo” o “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico que puede ser saturado o contener uno o más grados de insaturación y contener uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y/o S, incluidos los óxidos de N, los óxidos de azufre y los dióxidos. Preferiblemente, el<anillo tiene de tres a diez miembros y es saturado o tiene uno o más grados de insaturación. El heterociclo puede>estar sin sustituir o sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dichos anillos pueden estar opcionalmente fusionados con uno o más de otro(s) anillo(s) “heterocíclico(s)”, anillo(s) heteroarílico(s), anillo(s) arílico(s) o anillo(s) cicloalquílico(s). Algunos ejemplos de heterociclos son, entre otros, el tetrahidrofurano, el pirano, el 1,4-dioxano, el 1,3-dioxano, la piperidina, la piperazina, la pirrolidina, la morfolina, la tiomorfolina, el<tetrahidrotiofano, el tetrahidrotiofeno, el 1,3-oxatiolano y similares.>
[0299] Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente lo contrario. En los compuestos de la presente invención, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo pueden sustituirse adicionalmente sustituyendo<uno o más átomos de hidrógeno por grupos alternativos que no sean hidrógeno. Estos incluyen halo, hidroxi,>mercapto, amino, carboxi, ciano y carbamoilo.
[0300] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “halógeno” se refiere a F, Cl, Br e I.
[0301] <[0135] Los términos “sustitución”, “sustituido” y “sustituyente” se refieren a un grupo funcional como el descrito>anteriormente en donde uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en él se sustituyen por un enlace con átomos que no sean de hidrógeno o carbono, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Los grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno se sustituyen por uno o más enlaces, incluidos enlaces dobles o<triples, con un heteroátomo. Entre los ejemplos de grupos sustituyentes se incluyen los grupos funcionales>descritos anteriormente y los halógenos (es decir, F, Cl, Br e I); los grupos alquilo, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo y trifluorometilo; hidroxilo; grupos alcoxi, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi; grupos ariloxi, tales como fenoxi; arilalquiloxi, tales como benciloxi (fenilmetoxi) y ptrifluorometilbenciloxi (4-trifluorometilfenilmetoxi); grupos heteroariloxi; grupos sulfonilo, tales como<trifluorometanosulfonilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo; nitro, nitrosilo; mercapto; grupos sulfanilo, tales como>metilsulfanilo, etilsulfanilo y propilsulfanilo; ciano; grupos amino, tales como amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino; y carboxilo. Cuando se describen o reivindican múltiples grupos sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido de forma independiente por uno o más de los grupos sustituyentes descritos o reivindicados, de forma individual o múltiple. Por sustituido de forma independiente se entiende que los (dos o más)<sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.>
[0302] El término “tolilo” se refiere a uno de los tres grupos isoméricos CH<3>C<6>H<4>derivados del tolueno.
[0303] El término “naftaleno” se refiere a un hidrocarburo aromático bicíclico que consiste en un par fusionado de<anillos de benceno.>
[0304] Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como mediante los<métodos que se exponen a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente>está sustituido por más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre que se obtenga una estructura estable.
[0305] Al elegir los compuestos de la presente invención, un experto en la materia reconocerá que los diversos<sustituyentes, es decir, R1, R2, etc., deben elegirse de conformidad con los principios bien conocidos de>conectividad de la estructura química. Los diversos grupos R unidos a los anillos aromáticos de los compuestos descritos en el presente documento pueden añadirse a los anillos mediante procedimientos estándar, por ejemplo, los establecidos enAdvanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis,Francis Carey y Richard Sundberg, (Springer) 5ª ed. (2007).
[0306] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas bien conocidas en síntesis orgánica y familiares para un profesional con conocimientos habituales en la materia. Sin embargo, es posible que estos no sean los únicos medios para sintetizar u obtener los compuestos deseados.
[0307] <[0141] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas>descritas en Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5ª Edición (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5ª Edición (2007), y las referencias que allí se incluyen, que se incorporan aquí como referencia. Sin embargo, estos pueden no ser los únicos medios para<sintetizar u obtener los compuestos deseados.>
[0308] Otro aspecto de la invención comprende un compuesto utilizado en el método de la presente invención como composición farmacéutica.
[0309] <[0143] En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente>invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0310] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “agente farmacéuticamente activo” significa cualquier sustancia o compuesto adecuado para su administración a un sujeto y que proporciona actividad<biológica u otro efecto directo en el tratamiento, cura, mitigación, diagnóstico o prevención de enfermedades, o>que afecta a la estructura o cualquier función del sujeto. Los agentes farmacéuticamente activos incluyen, entre otros, las sustancias y compuestos descritos en laPhysicians' Desk Reference(PDR Network, LLC; 64.ª edición; 15 de noviembre de 2009) y “Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations” (Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., 30.<ª>edición, 2010), que se incorporan aquí como referencia. Los<agentes farmacéuticamente activos que tienen grupos de ácido carboxílico colgantes pueden modificarse de>acuerdo con la presente invención utilizando reacciones y métodos de esterificación estándar fácilmente disponibles y conocidos por aquellos que tienen conocimientos normales en el campo de la síntesis química. Cuando un agente farmacéuticamente activo no posea un grupo ácido carboxílico, un técnico con conocimientos habituales en la materia podrá diseñar e incorporar un grupo ácido carboxílico en el agente farmacéuticamente<activo, donde posteriormente se podrá llevar a cabo la esterificación, siempre que la modificación no interfiera con>la actividad o el efecto biológico del agente farmacéuticamente activo.
[0311] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención pueden estar en forma de sal. Tal y como se utiliza en el presente documento, una “sal” es una sal de los compuestos instantáneos que ha sido modificada<mediante la formación de sales ácidas o básicas de los compuestos. En el caso de los compuestos utilizados para>tratar una infección o enfermedad causada por un patógeno, la sal es farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, entre otros, las sales minerales u orgánicas de residuos básicos, como las aminas; las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, como los fenoles. Las sales pueden prepararse utilizando un ácido orgánico o inorgánico. Dichas sales ácidas son cloruros, bromuros, sulfatos,<nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y>similares. Las sales fenolato son las sales de metales alcalinotérreos, sodio, potasio o litio. El término “sal farmacéuticamente aceptable” en este sentido se refiere a las sales de adición de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos relativamente no tóxicos de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por<separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre o ácido libre con un ácido o base>orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Entre las sales representativas se incluyen el bromhidrato, el clorhidrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el nitrato, el acetato, el valerato, el oleato, el palmitato, el estearato, el laurato, el benzoato, el lactato, el fosfato, el tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. (Véase,por ejemplo,Bergeet al.(1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[0312] Los compuestos de la presente invención también pueden formar sales con aminoácidos básicos como lisina, arginina, etc. y con azúcares básicos como N-metilglucamina, 2-amino-2-desoxiglucosa, etc. y cualquier otra sustancia básica fisiológicamente no tóxica.
[0313] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención pueden administrarse en diversas formas, incluidas las que se detallan en el presente documento. El tratamiento con el compuesto puede ser un componente de una terapia combinada o una terapia complementaria, es decir, el sujeto o paciente que necesita el fármaco es tratado o se le administra otro fármaco para la enfermedad junto con uno o más de los compuestos instantáneos.<Esta terapia combinada puede ser una terapia secuencial en donde el paciente es tratado primero con un fármaco>y luego con el otro, o bien se administran los dos fármacos simultáneamente. Estos pueden administrarse de forma independiente por la misma vía o por dos o más vías de administración diferentes, dependiendo de las formas de dosificación empleadas.
[0315] <[0148] Tal y como se utiliza en el presente documento, un “vehículo farmacéuticamente aceptable” es un disolvente,>agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable para administrar los compuestos instantáneos al animal o al ser humano. El vehículo puede ser líquido o sólido y se selecciona teniendo en cuenta la forma de administración prevista. Los liposomas también son un vehículo farmacéuticamente aceptable, al igual que los vehículos de liberación lenta.
[0317] La dosis de los compuestos administrados en el tratamiento variará en función de factores tales como las características farmacodinámicas de un agente quimioterapéutico específico y su modo y vía de administración; la edad, el sexo, la tasa metabólica, la eficiencia de absorción, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concomitante que se administra; la frecuencia del tratamiento; y el<efecto terapéutico deseado.>
[0319] Una unidad de dosificación de los compuestos utilizados en el método de la presente invención puede comprender un solo compuesto o mezclas del mismo con agentes antitumorales adicionales. Los compuestos pueden administrarse en formas de dosificación oral como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos,<elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos también pueden administrarse por vía>intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, o introducirse directamente, por ejemplo, mediante inyección, aplicación tópica u otros métodos, en o tópicamente sobre un sitio de enfermedad o lesión, todo ello utilizando formas de dosificación bien conocidas por los expertos en el campo farmacéutico.
[0321] <[0151] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención pueden administrarse mezclados con>diluyentes, extensores, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados, tales como las nuevas nanoesferas programables de liberación sostenida y multicompartimental (denominadas colectivamente en el presente documento “portadores farmacéuticamente aceptables”), seleccionados adecuadamente en función de la forma de administración prevista y de conformidad con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad tendrá una<forma adecuada para la administración oral, nasal, rectal, tópica, intravenosa o por inyección directa o parenteral.>Los compuestos pueden administrarse solos o mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo puede ser sólido o líquido, y el tipo de vehículo se elige generalmente en función del tipo de administración que se utilice. El agente activo puede coadministrarse en forma de comprimido o cápsula, liposoma, como polvo aglomerado o en forma líquida. Entre los ejemplos de excipientes sólidos adecuados se incluyen la lactosa, la<sacarosa, la gelatina y el agar. Las cápsulas o los comprimidos pueden formularse fácilmente y pueden hacerse>fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, colorantes, aromatizantes, agentes fluidificantes y agentes fundentes adecuados. Entre los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas se incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros<disolventes orgánicos, incluidos ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o>suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas de dosificación líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes fundentes adecuados. Las formas de dosificación oral contienen opcionalmente aromatizantes y colorantes. Las<formas parenterales e intravenosas también pueden incluir minerales y otros materiales para hacerlas compatibles>con el tipo de inyección o sistema de administración elegido.
[0323] Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores,<1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical>Dosage Forms, 2ª edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutcal Sciences, serie 36 (James<McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical>Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Todas las publicaciones mencionadas anteriormente se incorporan aquí como referencia.
[0324] Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, colorantes, aromatizantes, agentes fluidificantes y agentes fundentes adecuados. Por ejemplo, para la administración oral en forma de dosis unitaria de comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un excipiente oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa,<glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares.>Entre los aglutinantes adecuados se incluyen el almidón, la gelatina, azúcares naturales como la glucosa o la betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como la acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro<de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma>xantana.
[0325] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares<grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales>como lecitina, esfingomielina, proteolípidos, vesículas encapsuladas en proteínas o a partir de colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos pueden administrarse como componentes de emulsiones dirigidas a los tejidos.
[0326] <[0155] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros>solubles como portadores de fármacos dirigidos o como profármacos. Dichos polímeros incluyen polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspártamida-fenol o polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoil. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido<poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsiloncaprolactona, ácido>polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
[0327] Las cápsulas de gelatina pueden contener los compuestos del principio activo y excipientes en polvo, como<lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden utilizar>diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación inmediata o como productos de liberación prolongada para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas. Los comprimidos se pueden recubrir con azúcar o con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o se pueden<recubrir con un recubrimiento entérico para su desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.>
[0328] Para la administración oral en forma de dosis líquida, los componentes del fármaco oral se combinan con cualquier excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como etanol, glicerol, agua y similares. Entre los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas se incluyen soluciones o suspensiones en agua,<grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluidos ésteres,>emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas de dosificación líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes fundentes adecuados.
[0329] Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación por parte del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles como el propilenglicol o los polietilenglicoles son excipientes adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración<parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes>adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes, como el bisulfito de sodio, el sulfito de sodio o el ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se utilizan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol. Los excipientes farmacéuticos<adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de>referencia estándar en este campo.
[0330] Los compuestos utilizados en el método de la presente invención también pueden administrarse por vía intranasal mediante el uso de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica, utilizando aquellas formas<de parches transdérmicos bien conocidos por los expertos en la materia. Para su administración en forma de>sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis será generalmente continua, en lugar de intermitente, a lo largo del régimen de dosificación.
[0331] Las formas parenterales e intravenosas también pueden incluir minerales y otros materiales, como solutol<y/o etanol, para hacerlas compatibles con el tipo de inyección o sistema de administración elegido.>
[0332] Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación oral como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos también pueden administrarse por vía intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, o introducirse directamente, por ejemplo, mediante administración tópica, inyección u otros métodos,<en la zona afectada, como una herida, incluidas las úlceras de la piel, utilizando formas de dosificación bien>conocidas por los expertos en el campo farmacéutico.
[0333] En la patente estadounidense No.3,903,297 de Robert, emitida el 2 de septiembre de 1975, se describen ejemplos específicos de excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular<formas de dosificación oral de la presente invención. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de>dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David<Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor>Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology;<J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,>Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Todas las publicaciones mencionadas anteriormente se incorporan aquí como referencia.
[0334] El término “profármaco”, tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto<que, cuando se administra a un sistema biológico, genera el compuesto de la invención, como resultado de>reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o reacciones químicas metabólicas. Por lo tanto, un profármaco es un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto de la invención.
[0335] <[0164] El ingrediente activo puede administrarse por vía oral en formas de dosificación sólidas, como cápsulas,>comprimidos, polvos y chicles; o en formas de dosificación líquidas, como elixires, jarabes y suspensiones, incluyendo, entre otros, enjuagues bucales y pastas dentífricas. También puede administrarse por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.
[0336] <[0165] Las formas de dosificación sólidas, como cápsulas y comprimidos, pueden recubrirse con un recubrimiento>entéri
[0338] Los compuestos y composiciones de la invención pueden recubrirse sobre stents para su implantación temporal o permanente en el sistema cardiovascular de un sujeto.
[0339] Cada modalidad descrita en el presente documento se contempla como aplicable a cada una de las demás modalidades descritas. Por lo tanto, todas las combinaciones de los diversos elementos descritos en el presente documento están dentro del alcance de la invención.
[0340] <[0168] La presente invención se comprenderá mejor con referencia a los detalles experimentales que se exponen>a continuación, pero los expertos en la materia comprenderán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solo ilustrativos de la invención, tal y como se describe más detalladamente en las reivindicaciones que siguen a continuación.
[0341] Detalles experimentales
[0342] Materiales y métodos
[0343] Los expertos en la materia de la síntesis orgánica comprenderán que las modificaciones de los<procedimientos generales y las rutas sintéticas contenidas en esta solicitud pueden utilizarse para obtener>derivados adicionales y compuestos estructuralmente diversos. Las transformaciones orgánicas adecuadas se describen en Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Wiley-Interscience; 6ª edición, 2007), de March.
[0344] <Ensayo de desplazamiento de fluorescencia de alto rendimiento con estearato de NBD>
[0345] Síntesis química
[0346] Ácido α-2,4-difenilciclobuteno-1,3-dicarboxílico (1a)
[0347] Se colocó ácido E-cinámico (1 g, 6,7 mmol) en una placa de pyrex y se expuso a luz a 350 nm y una intensidad de 280 nW/cm<2>durante 5 días con agitación periódica. Este proceso se llevó a cabo en estado sólido y se supervisó mediante (<1>H RMN. Una vez completada la fotorreacción, el sólido blanco se lavó con dietiléter (20 ml) para obtener ácido α-truxílico.
[0348] De la misma manera, se sintetizaron y caracterizaron otros monoésteres 1b a 1f, a partir del ácido (E)-cinámico sustituido correspondiente.
[0349] ácido α-2,4-Bis(2-metoxilfenilo)ciclobuteno-1,3-dicarboxílico (1b)
[0350] Sólido blanco;<1>H RMN (700 MHz, DMSO-d<6>) δ 3.74 - 3.79 (m, 8 H), 4.42 (dd,J= 10.1, 7.6 Hz, 2 H), 7.20 -7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 11.90 (s, 2 H).<13>C RMN (175 MHz, DMSO-d<6>) δ 36.0, 44.6, 55.4, 110.5, 120.1, 127.1, 127.5, 127.9, 157.2, 173.4.
[0351] ácido α-2,4-Bis(2-clorofenilo)ciclobuteno-1,3-dicarboxílico (1c)
[0352] Sólido blanco;<1>H RMN (700 MHz, DMSO-d<6>) δ 3.89 (d,J= 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (d,J= 6.3 Hz, 2 H), 7.08 (td,J= 7.6, 1.3 Hz, 2 H), 7.12 (t,J= 7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.33 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H).
[0353] ácido α-2,4-Bis(2,6-diclorofenilo)ciclobuteno-1,3-dicarboxílico (1d)
[0354] Sólido blanco; mp (in progress);<1>H RMN (700 MHz, dmso-d<6>) δ 3.90 (d,J= 6.3 Hz, 2 H), 4.64 (d,J= 6.3 Hz, 2 H), 7.06 - 7.06 (m, 4 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 12.59 (s, 2 H).
[0355] ácido α-2,4-Bis(2-bromofenilo)ciclobuteno-1,3-dicarboxílico (1e)
[0356] Sólido blanco; mp;<1>H RMN (700 MHz, dmso-d<6>) 3.86 (dd,J= 4.0, 2.4 Hz, 2H), 4.63 (d,J= 6.4 Hz, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.16 (t,J= 7.5 Hz, 2 H), 7.33 (d,J= 7.7 Hz, 2 H), 7.40 (d,J= 7.7 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H);<13>C RMN (175 MHz, dmso-d<6>) δ 42.6,43.9, 124.7, 127.1, 128.5, 129.1, 132.3, 137.8, 173.6; HRMS (ESI)m/z: calc. para<C18H15Br2O4H>+<, 451.9259, encontrado, 451.9261; (Δ = 0.44 ppm)>
[0357] Bencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3a) y dibencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (5a).
[0358] <[0188] Al ácido α-truxílico (1a, 200 mg, 0.66 mmol) suspendido en cloruro de tionilo (3 ml) se le añadieron tres>gotas de DMF y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h con agitación. El exceso de cloruro de tionilo y DMF se eliminó al vacío para obtener el correspondiente dicloruro de ácido α-truxílico (2a) como sólido amarillo claro, que se utilizó directamente en la reacción posterior. A una solución de 2a en THF (10 ml) se le añadieron alcohol bencílico (0.53 mmol, 0.8 eq) y piridina (4.0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La reacción se<detuvo añadiendo agua destilada (10 ml) con agitación durante 30 min. La solución resultante se diluyó con acetato>de etilo (15 ml) y se lavó con sulfato de cobre acuoso (5 ml x 3) y agua (5 ml x 3). Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexanos/AcOEt/AcOH = 79/20/1) como eluyente para dar el monoéster 3a y el diéster 5a.
[0359] <[0189] 3a, Sólido blanco; 61% rendimiento;>1<H RMN (300 MHz, acetona-d6) δ 7.50 – 7.19 (m, 13H), 7.05 (s, 2H),>4.83 (d,J= 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (d,J= 12.2 Hz, 1H), 4.55 – 4.41 (m, 2 H), 4.10 - 3.96 (m, 2H);<13>C RMN (101 MHz, acetona-d<6>) δ 172.20, 171.56, 139.37, 139.32, 135.97, 128.32, 128.27, 128.21, 128.08, 127.85, 127.75, 127.64, 126.95, 126.81, 65.92, 46.69, 46.23, 41.76, 41.47.
[0360] <[0190] 5a, Sólido blanco; 13% rendimiento;>1<H RMN (500 MHz, acetona-d6)>δ<3.99 - 4.17 (m, 2 H), 4.52 (dd, J =>10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.64 (d,J= 12.21 Hz, 2 H), 4.81 (d,J= 12.51 Hz, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 7 H), 7.30 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.45 (m, 4 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d<6>) δ 42.6, 47.5, 66.9, 128.0, 128.7, 128.8, 129.1, 129.2, 129.3, 136.9, 140.1, 172.3; HRMS (ESI)m/zcalculado para C<32>H<28>O<4>H<+>: 477.206, encontrado 477.2059 (Δ = 0.34 ppm)
[0361] De la misma manera, se sintetizaron y caracterizaron otros monoésteres 3b a 3r y diésteres 5b a 5e, a partir de ácido α-2,4-difenilociclobuteno-1,3-dicarboxílico (1a).
[0362] 4-Metoxibencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3b) y di(4-metoxi)bencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (5b).
[0363] 3b, Sólido blanco; 40% rendimiento; mp 99-102 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d<6>) δ 3.78 (s, 3 H), 3.93 -4.07 (m, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 4.58 (d,J= 11.9 Hz, 1 H), 4.74 (d,J= 11.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 6.93 -7.03 (m, 2 H),7.21 -7.39 (m, 8 H),7.41 (d,J=7.32 Hz, 2 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d<6>) δ 42.4, 42.7, 47.1, 47.6, 55.6, 66.7, 114.6, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 129.1, 129.2, 130.9, 140.3, 160.6, 172.5, 173.1; HRMS (ESI)m/zcalc. para C26H24O5H<+>: 434.1962, encontrado 434.1964 (Δ = 0.42 ppm).
[0364] 5b, Sólido blanco; 12% rendimiento; mp 145-148 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 3.78 (s, 6 H), 3.97 -4.08 (m, 2 H), 4.47 (dd,J= 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.56 (d,J= 12.2 Hz, 2 H), 4.73 (d,J= 12.2 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 4 H), 6.93 - 7.01 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 8 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 42.5, 47.5, 55.6, 66.7, 114.6, 127.9, 128.6, 129.3, 130.9, 140.1, 160.6, 172.3; HRMS (ESI)m/zcalc. para C26H24O5H<+>: 554.2536, encontrado 544.2537 (Δ = 0.2 ppm)
[0365] 4-Fluorobencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3c) y di(4-fluorobencil) α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (5c).
[0366] 3c: Sólido blanco; 34% rendimiento; mp 145-148 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 4.03 (dd,J= 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.35 - 4.58 (m, 2 H), 4.68 (d,J= 12.21 Hz, 1 H), 4.80 (d,J= 12.21 Hz, 1 H), 6.93 - 7.14 (m, 4 H), 7.21 - 7.45 (m, 10 H), 10.63 (br. s., 1 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.6, 66.1, 115.8, 116.0, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.2, 131.3, 133.1, 140.2, 140.3, 162.4, 164.3, 172.4, 173.0; HRMS (ESI)m/zcalculado para C25H21FO4 (M+H)<+>: 405.1497, encontrado 405.1502 (Δ = 1.3 ppm).
[0367] 5c: Sólido blanco; 15% rendimiento; mp 103-105 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 4.06 (dd,J= 10.53, 7.48 Hz, 2 H), 4.51 (dd,J= 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.66 (d,J= 12.36 Hz, 2 H), 4.78 (d,J= 12.36 Hz, 2 H), 6.93 – 7.17 (m, 8 H), 7.20 – 7.44 (m, 10 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 42.5, 47.4, 66.1, 115.8, 116.0, 128.0, 128.6, 129.3, 131.3, 131.3, 133.1, 133.1, 140.0, 162.4, 164.3, 172.2; HRMS (ESI)m/zcalc. Para C32H26F2O4H<+>: 513.1872, encontrado 513.1882 (Δ = 2.0 ppm).
[0368] 4-Bromobencil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3d).
[0369] Sólido blanco;44% rendimiento; mp 175-177 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 4.40 - 4.57 (m, 2 H), 4.69 (d,J= 12.66 Hz, 1 H), 4.78 (d,J= 12.66 Hz, 1 H), 6.96 (d,J= 8.54 Hz, 2 H), 7.20-7.29 (m, 2 H), 7.32 (t,J= 7.48 Hz, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 4 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.5, 66.0, 122.3, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.0, 132.3, 136.4, 140.2, 140.3, 172.4, 173.1; HRMS (ESI)m/zcalc. para C25H21BrO4H<+>: 465.0696, encontrado 465.0697 (Δ = 0.27 ppm).
[0370] Di-tetrahidropirano-4-metil α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (5d).
[0371] Sólido blanco; 21% rendimiento;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 0.91 – 1.10 (m, 4 H), 1.16 – 1.31 (m, 4 H), 1.38 – 1.55 (m, 2 H), 3.17 (tt,J= 11.71, 2.33 Hz, 4 H), 3.58 (d,J= 6.41 Hz, 4 H), 3.67 – 3.81 (m, 4 H), 3.90 – 4.08 (m, 2 H), 4.48 (dd,J= 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 7.19 – 7.31 (m, 2 H), 7.31 – 7.46 (m, 8 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 35.2, 42.5, 47.7, 67.8, 67.8, 69.4, 127.9, 128.7, 129.3, 140.3, 172.3; HRMS (ESI)m/zcalculado para C30H36O6H<+>: 493.2585, encontrado 493.2591 (Δ = 1.24 ppm).
[0372] Bifenilo -2-il α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3g).
[0373] Sólido blanco; 21% rendimiento; mp 195-196 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 3.81 (dt,J= 11.67, 10.49 Hz, 2 H), 4.39 (t,J= 10.07 Hz, 1 H), 4.68 (t,J= 10.68 Hz, 1 H), 5.99 (dd,J= 8.09, 1.07 Hz, 1 H), 7.11 – 7.19 (m, 3 H), 7.20 – 7.28 (m, 2 H), 7.28 – 7.40 (m, 11 H), 7.40 – 7.46 (m, 2 H);<13>C RMN (126 MHz, acetona-d6) δ 42.3, 45.4, 46.8, 47.0, 123.4, 127.1, 127.4, 128.1, 128.4, 129.2, 129.3, 129.6, 129.8, 131.3, 135.8, 138.5, 139.2, 143.2, 148.7, 170.6, 172.9; HRMS (ESI)m/zcalc. Para C30H24O4H<+>: 449.1747, encontrado 449.1754 (Δ = 1.55 ppm).
[0374] Bifenilo-3-il α-2,4-Difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3h)
[0375] Sólido blanco;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 4.14 (dd,J= 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.29 – 4.35 (m, 1 H), 4.61 (dd,J= 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.67 (dd,J= 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 6.53 (t,J= 1.9 Hz, 1 H), 6.55 – 6.57 (m, 1 H), 7.29 (d,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (d,J= 7.9 Hz, 1 H), 7.36 – 7.41 (m, 4 H), 7.44 – 7.55 (m, 9 H), 7.59 (d,J= 7.5 Hz, 2 H).Di-bifenilo-3-il α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (5e).
[0376] Sólido blanco;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ4.45 (dd,J= 10.8, 7.3 Hz, 2 H), 4.81 (dd,J= 10.6, 7.4 Hz, 2 H), 6.53 (m, 2 H), 6.54 – 6.58 (m, 2 H), 7.34 (t,J= 7.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 4 H), 7.43 – 7.55 (m, 14 H), 7.65 (d,J= 7.6 Hz, 4 H).
[0377] 2’-HO-bifenilo-2-il α-2,4-difenilociclobutano-1,3-dicarboxilato (3j)
[0378] 110.32, 110.48, 117.59, 120.74, 125.30, 134.41, 146.62, 157.55, 157.78, 171.30, 177.82. HRMS (ESI)m/z: calc. Para C<30>H<27>O<6>H<+>, 483.1802; encontrado, 483.1807 (Δ = 1.03 ppm).
[0379] 1-Naftilo α-2,4-di(2-nitrofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4c).
[0380] Sólido blanco; 38% rendimiento; mp 189.0-190.0 ºC.<1>H RMN (500 MHz, dmso-d<6>) δ 4.37 (s, 1 H).4.68 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 7.79 (m, 15 H), 13.23 (s, 1 H).<13>C RMN (125 MHz, dmso-d<6>) δ 40.3, 40.7, 42.2, 43.0, 118.1, 121.3, 124.5, 125.7, 126.4, 128.0, 129.6, 132.2, 132.4, 133.0, 146.3, 148.9, 171.1, 173.6.
[0381] 1-Naftilo α-2,4-di(4-tertbutildimetilsiloxilfenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4d-i).
[0382] Sólido blanco; 64% rendimiento; mp 169-170 ºC;<1>H RMN (300 MHz, acetona-d<6>) δ 0.24 (s, 6H), 0.27 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 6.50 (d,J= 7.50 Hz, 1H), 6.64 (m, 4H), 7.30 (m, 8H), 7.74 (d,J= 8.19 Hz, 1H), 7.89 (d,J= 8.19 Hz, 1 H);<13>C RMN (100 MHz, acetona-d<6>) δ -5.2, -5.1, 17.9, 17.9, 25.2, 40.9, 41.4, 46.9, 47.1, 117.9, 119.7, 120.1, 121.4, 125.2, 125.7, 126.2, 126.3, 127.7, 129.0, 129.4, 132.0, 132.2, 134.5, 146.8, 154.7, 155.1, 170.7, 172.2.
[0383] 1-Naftilo α-2,4-di(4-tertbutildimetilsiloxilfenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4d).
[0384] A una solución del compuesto 4d-i (94 mg, 0.14 mmol) con THF (10 mL) y ácido acético (0.5 mL) se le añadió 1 M de TBAF (0.5 mL) y la mezcla de reacción se concentró tras completarse. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash para dar 4d como sólido blanco (48 mg, 76 %); mp >230 ºC;<1>H RMN (300 MHz, acetona-d6) δ 4.00 (dd,J= 10.0, 7.5 Hz, 1H), 4.40 (dd,J= 10.2, 7.5 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 6.61 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (q,J= 7.6 Hz, 4H), 7.15 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 7H), 7.73 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H);<13>C RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 40.97, 41.40,47.03, 47.40, 115.06, 115.54, 118.05, 121.56, 125.25, 125.62, 126.14, 126.24, 126.93, 127.56, 128.99, 129.42, 129.99, 130.25, 134.47, 146.95, 156.45, 156.94, 170.85, 172.27.
[0385] (1R,2S)-2-Fenilociclohexil α-2,4-di(2-metoxilfenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4e).
[0386] Sólido blanco; 48 % rendimiento; mp 163.0-165.0 ºC.<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ 0.72 (td,J= 12.8, 3.4 Hz, 1 H), 1.27 (ddd,J= 40.6, 20.3, 8.1 Hz, 2 H), 1.39 – 1.56 (m, 2 H), 1.66 (t,J= 13.7 Hz, 2 H), 1.82 (d,J= 13.2 Hz, 1 H), 2.51 – 2.40 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.81 (dd,J= 10.5, 6.2 Hz, 1 H), 3.85 – 3.93 (m, 1 H), 4.39 – 4.29 (m, 1 H), 4.69 (dd,J= 10.7, 6.6 Hz, 1 H), 6.71 (d,J=8.1 Hz, 1 H),6.76 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (t,J= 7.4 Hz, 1 H), 6.87 (d,J= 6.8 Hz, 1 H), 6.94 (t,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd,J= 16.6, 7.2 Hz, 3 H), 7.13 – 7.24 (m, 5 H).<13>C RMN (125 MHz, cloroformo-d) δ 24.7, 25.8, 31.4, 37.2, 44.5, 45.8, 54.9, 55.2, 76.0, 110.0, 110.1, 120.2, 126.4, 127.5, 128.0, 143.2, 157.3, 171.6, 178.5. HRMS (ESI)m/z: calc. Para C32H35O6H<+>, 515.2428, encontrado, 515.2434 (Δ = 1.2 ppm).
[0387] (1R,2S)-2-Fenilociclohexil α-2,4-di(2-clorofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxiliate (4f).
[0388] Sólido blanco; 30% rendimiento;<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ1.32 – 1.6 (m, 4 H), 1.80 (d,J= 12.7 Hz, 1 H), 1.85 – 2.02 (m, 2 H), 2.15 – 2.33 (m, 1 H), 2.64 – 2.81 (m, 1 H), 3.52 (t,J= 8.4 Hz, 1 H), 3.50 – 3.77 (m, 2 H), 4.48 (dd,J= 16.4, 9.8 Hz, 1 H), 4.75 – 4.89 (m, 1 H), 5.16 (dt,J= 17.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.78 – 6.96 (m, 2 H), 6.99 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 7.02 – 7.11 (m, 3 H), 7.13 – 7.31 (m, 7 H).<13>C RMN (125 MHz, cloroformo-d) δ 24.9, 25.9, 32.2, 41.5, 49.7, 49.9, 126.2, 126.6, 127.5, 127.7, 128.0, 128.5, 129.7, 134.7, 143.0, 171.0. HRMS (ESI)m/z: calc. Para C30H29Cl2O4H<+>, 523.1437, encontrado, 523.1443 (Δ = 0.10 ppm).
[0389] (1R,2S)-2-Fenilociclohexil α-2,4-di(2,6-diclorofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4g).
[0390] Sólido blanco; 30% rendimiento; mp 209.0-201.5 ºC.<1>H RMN (700 MHz, cloroformo-d) δ1.40 (dd,J= 14.4, 11.3 Hz, 1 H), 1.44 – 1.61 (m, 3 H), 1.79 (d,J= 13.2 Hz, 1 H), 1.88 (d,J= 10.1 Hz, 1 H), 1.97 (d,J= 13.4 Hz, 1 H), 2.18 – 2.26 (m, 1 H), 2.76 (td,J= 12.1, 3.6 Hz, 1 H), 4.45 – 4.52 (m, 1 H), 4.70 – 4.78 (m, 1 H), 5.04 (dd,J= 11.6, 9.3 Hz, 1 H),5.21 (td,J= 10.4, 4.2 Hz, 1 H), 5.27 (dd,J= 11.8, 8.1 Hz, 1 H), 6.95 (t,J= 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (t,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d,J= 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (d,J= 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (t,J= 7.1 Hz, 1 H), 7.30 – 7.25 (m, 5 H).<13>C RMN (175 MHz, cloroformo-d) δ 25.0, 25.9, 32.1, 42.3, 49.8, 76.7, 126.6, 127.8, 128.1, 128.5, 129.0, 134.1, 134.3, 143.3, 171.5, 177.5. HRMS (ESI)m/z: calc. Para C30H27Cl4O4H<+>, 591.0658, encontrado, 591.0661 (Δ = 0.50 ppm).
[0391] (1R,2S)-2-Fenilociclohexil α-2,4-di(2-bromofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4h).
[0392] Sólido blanco; 29% rendimiento; mp 136.0-138.0 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 1.33 – 1.44 (m, 1 H), 1.44 – 1.54 (m, 2 H), 1.62 (dd,J= 12.9, 3.1 Hz, 1 H), 1.76 (d,J= 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd,J= 28.6, 11.6 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.16 (d,J= 9.6 Hz, 1 H), 2.71 (td,J= 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.61 (dd,J= 10.1, 7.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd,J= 10.0, 7.6 Hz, 1 H), 4.44 – 4.54 (m, 1 H), 4.82 (dd,J= 9.6, 7.7 Hz, 1 H), 5.10 (td,J= 10.2, 4.0 Hz,1 H),7.01 (dd,J= 12.9, 7.1 Hz, 3 H), 7.11 (dt,J= 15.3, 7.4 Hz, 4 H), 7.21 (d,J= 3.9 Hz, 4 H), 7.34 (d,J= 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 1 H).<13>C RMN (125 MHz, acetona-d<6>) δ 25.4, 26.5, 32.9, 34.7, 43.4, 50.4, 76.9, 125.7, 125.9, 127.2, 127.9, 128.4, 129.1, 139.0, 144.1, 171.9, 173.2, HRMS (ESI)m/z: calc. Para C<30>H<29>Br<2>O<4>H<+>, 611.0427, encontrado, 611.0424 (Δ = 0.49 ppm).
[0393] (1R,2S)-2-Fenilociclohexil α-2,4-di(2-nitrofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4i).
[0394] Sólido blanco; 36% rendimiento; mp 200.0-202.0 ºC;<1>H RMN (500 MHz, acetona-d<6>) δ 1.35 – 1.45 (m, 1 H), 1.49 (dd,J= 21.7, 11.8 Hz, 2 H), 1.64 (dd,J= 12.9, 2.9 Hz, 1 H), 1.77 (d,J= 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd,J= 25.5, 11.5 Hz, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 2.70 (td,J= 12.2, 3.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd,J= 10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.92 (t,J= 9.6 Hz, 1 H),<4.76 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 5.01 – 5.13 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J>= 4.1 Hz, 4 H), 7.34 – 7.25 (m, 2 H), 7.37 (t,J= 7.4 Hz, 2 H), 7.52 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 1 H).<13>C RMN (125 MHz, acetona-d<6>) δ 25.4, 26.5, 32.8, 34.4, 40.9, 50.5, 77.3, 125.2, 125.5, 127.2, 128.5, 128.8, 129.1, 130.1, 130.2, 134.0, 144.0, 149.7, 151.0, 171.4, HRMS (ESI-TOF) (m/z): calc. Para C<30>H<29>N<2>O<8>H<+>, 545.1918, encontrado, 545.1921 (Δ = 0.55 ppm).
[0395] 9-Fluorenilmetil α-2,4-di(2-metoxilfenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4j).
[0396] Sólido blanco; 70% rendimiento; mp 160.0-162.0 ºC;<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ 3.76 (d,J= 11.6 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.96 (dd,J= 10.6, 8.0 Hz, 1 H), 4.06 (dd,J= 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.17 – 4.10 (m, 2 H), 4.66 (dd,J= 10.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.72 (dd,J= 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 6.86 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (q,J= 7.1 Hz, 2 H), 7.24 (t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.36 – 7.27 (m, 5 H), 7.41 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 7.51 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 7.5 Hz, 2 H).<13>C RMN (125 MHz, cloroformo-d) δ 37.1, 37.7, 44.6, 46.9, 55.2, 55.3, 66.4, 110.1, 110.3, 120.0, 125.1, 127.1, 127.7, 141.2, 141.3144.0, 144.4, 157.5, 157.6, 172.6, 178.6. HRMS (ESI)m/z: calc. Para C<34>H<31>O<6>H<+>, 538.2208; encontrado, 538.2228 (Δ = 3.72 ppm).
[0397] 9-Fluorenilmetil α-2,4-di(2-clorofenilo)ciclobutano-1,3-dicarboxilato (4k).
[0398] Sólido blanco; 55% rendimiento; mp 186.5-187.5 ºC.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>), δ 4.01 (dd,J= 9.7, 7.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 (t,J= 7.0 Hz, 1 H), 4.38 (p,J= 10.6 Hz, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 4.70 - 4.82<(m, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 4 H), 7.26 (dt, J = 24.3, 8.7 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.62 (t,>J
= 7.5 Hz, 2H), 7.87 (dd,J= 7.1, 3.2 Hz, 2 H), 12.74 (s, 1 H).<13>C RMN (125 MHz, DMSO-d<6>,) δ 41.2, 41.6, 42.5, 46.2, 66.2, 120.2, 125.2, 133.5, 140.7, 143.4, 143.6, 172.1, 173.7. HRMS (ESI)m/z: calc. para C<32>H<25>Cl<2>O<4>H<+>, 543.1124, encontrado, 543.1123 (Δ = 0.18 ppm).
[0399] Como muestra el Esquema 1, el procedimiento general para la síntesis de los monoésteres del ácido αtruxílico 3 comenzó con la reacción fotoquímica del ácidotrans-cinámico mediante irradiación en estado sólido a 360 nm durante 3-5 días, dependiendo de la escala. Esta reacción se llevó a cabo mediante una adición cíclica [2+2] cabeza con cola para dar ácido α-truxílico (1a) con un rendimiento del 93-95 %. La reacción de 1a con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF) bajo reflujo dio lugar al dicloruro de α-truxílico (2a), que se utilizó directamente en las reacciones posteriores.
[0402]
[0403] Esquema 1. Síntesis de monoáesteres de ácido α-truxílico (3)
[0404] El compuesto 3s se sintetizó a partir de 3f mediante una reacción click catalizada por cobre (Esquema 2).
[0406]
[0409] Esquema 2. Síntesis de 3s.
[0411] <[0227] Se sintetizó una serie de monoésteres de ácido α-truxílico con sustituyentes en los restos fenilo 4 de la>misma manera que para 3 a partir de los ácidos trans-cinámicos sustituidos correspondientes, como se muestra en el Esquema 3.
[0414]
[0417] Esquema 3. Síntesis de 4b-4l.
[0419] El compuesto 4a se sintetizó a partir del ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico disponible en el mercado, con una modificación en la etapa de monoesterificación, en la que se utilizó carbodiimida soluble en agua, EDC.HCl, como reactivo de condensación (Esquema 4).
[0420]
[0423] Esquema 4. Síntesis de 4a.
[0425] <[0229] Se descubrió que el compuesto 3l (racémico) tenía una afinidad de unión a la FABP5 superior a la del 3A>en un factor de 4-5. Sin embargo, el 3l tiene cuatro posibles estereoisómeros debido al centro quiral en su grupo éster, así como al grupo ácido a-truxílico. Por lo tanto, se intentó aislar estos cuatro estereoisómeros de 3l utilizando dos enantiopuros puros de 2-fenil-1-ciclohexanol y recristalización fraccionada. Estos esfuerzos condujeron al aislamiento exitoso de dos estereoisómeros puros, 3l-A y 3l-B, que contienen grupos (1R,2S)-2-fenilociclohex-1-il<y (1S,2R)-2-fenilociclohex-1-il, respectivamente. Además, se obtuvo una mezcla diastereomérica de 3l-A y 3l-C,>así como de 3l-B y 3l-D, y todas esas muestras se sometieron a ensayos de desplazamiento de fluorescencia. Curiosamente, las cuatro muestras mostraron la misma afinidad de unión a la FABP5 dentro de la desviación estándar. Los procedimientos para la síntesis de los estereoisómeros 3l se ilustran en el Esquema 5 y las estructuras de cada diastereómero se recogen en el Esquema 6.
[0428]
[0431] Esquema 5. Síntesis de 3l.
[0432] Esquema 5. Síntesis de 3l.
[0434]
[0436] Esquema 6. Estructuras de cada diastereómero 31-A a 3l-D.
[0437] Ejemplo 2. Determination of Ki
[0438] La determinación de K<i>se derivó de ensayos DAUDA o de desplazamiento de esterarato de NBD (ver Tabla 1).
[0439] Tabla 1. Afinidades in vitro (Ki) de inhibidores de FABP
[0440] (1: mono éster de ácido α-truxílico; 4: mono éster de ácido α-truxílico sustituido)
[0441] Compuesto FABP3 Ki FABP5 Ki FABP7 Ki
[0442] 3 2.70 ± 0.42 μM 0.81 ± 0.09 μM 0.45 ± 0.07 μM
[0443] 3-A 3.26 ± 0.70 μM 0.78 ± 0.14 μM 0.89 ± 0.24 μM
[0444] 3-B 2.82 ± 0.10 μM 0.80 ± 0.14 μM 0.66 ± 0.16 μM
[0445] 3a >10 μM 3.81 ± 0.53 μM 0.53 ± 0.12 μM
[0446] 3b >10 μM 2.15 ± 0.10 μM 1.14 ± 0.06 μM
[0447] 3c >10 μM 2.42 ± 0.18 μM 1.65 ± 0.21 μM
[0448] 3d >10 μM 1.58 ± 0.16 μM 1.25 ± 0.03 μM
[0449] 3e 1.18 ± 0.10 μM 1.34 ± 0.21 μM 0.94 ± 0.34 μM
[0450] 3f >10 μM 0.89 ± 0.15 μM 0.78 ± 0.12 μM
[0451] 3g 0.70 ± 0.42 μM 0.77 ± 0.08 μM 0.35 ± 0.12 μM
[0452] 3h 9.75 ± 0.79 μM 0.85 ± 0.22 μM 0.74 ± 0.17 μM
[0453] 3i 3.93 ± 0.16 μM 2.52 ± 0.36 μM 2.27 ± 0.03 μM
[0454] 3j 3.52 ± 0.53 μM 1.59 ± 0.43 μM 0.54 ± 0.18 μM
[0455] 3k 2.98 ± 0.85 μM 0.80 ± 0.11 μM 0.54 ± 0.02 μM
[0456] 3l 1.08 ± 0.37 μM 0.21 ± 0.02 μM 0.40 ± 0.03 μM
[0457] 3l-A --- 0.20 ± 0.03 μM ---3l-B --- 0.18 ± 0.03 μM --
[0458] 3l-C --- 0.21 ± 0.02 μM ---3l-D --- 0.18 ± 0.01 μM ---3m >10 μM 1.57 ± 0.15 μM 2.41 ± 0.09 μM
[0459] 3o 2.82 ± 0.18 μM 0.97 ± 0.18 μM 1.12 ± 0.45 μM
[0460] 3p 4.94 ± 0.31 μM 3.92 ± 0.75 μM 1.03 ± 0.22 μM
[0461] 3q >10 μM 2.56 ± 0.16 μM 2.70 ± 0.62 μM
[0462] 3r >10 μM >10 μM 1.59 ± 0.24 μM
[0463] 3s >10 μM 2.17 ± 0.32 μM 0.50 ± 0.11 μM
[0464] 3t >10 μM >10 μM 1.06 ± 0.07 μM
[0465] 4a 1.06 ± 0.19 μM >10 μM 2.12 ± 0.19 μM
[0466] 4b 0.69 ± 0.17 μM 0.55 ± 0.05 μM 0.67 ± 0.04 μM
[0467] 4d 2.30 ± 0.47 >10 μM 1.06 ± 0.34
[0468] 4e 0.40 ± 0.08 μM 0.68 ± 0.06 μM 0.40 ± 0.03 μM
[0469] 4f >10 μM 1.70 ± 0.33 μM >10 μM
[0470] 4g >10 μM 1.23 ± 0.18 μM 6.32 ± 0.96 μM
[0471] 4h >10 μM 2.76 ± 0.16 μM >10 μM
[0472] 4j >10 μM 1.72 ± 0.12 μM >10 μM
[0473] 4k >10 μM 0.89 ± 0.05 μM 3.54 ± 0.77 μM
[0474] *Todos los valores se han obtenido a partir de ensayos de unión por fluorescencia
[0475] DAUDA, ANS o NBD-estearato. Los valores Ki representan una media ± S.E. de al menos
[0476] tres experimentos independientes.
[0477] Como es evidente, cada uno de los compuestos 3a, 3b, 3c, 3d, 3f, 3h, 3m, 3q, 3s, 4a, 4d, y 4k, muestran una selectividad inesperadamente mejorada inhibiendo dos de FABP3, FABP 5 o FABP 7 y cada uno de los compuestos 3r, 3t, 4f, 4g y 4j muestra selectividad inesperadamente mejorada para inhibir uno de FABP3, FABP5<o FABP7, en comparación lateral con los compuestos 3, 3-A y 3-B.>
[0478] Ejemplo 3. Absorción de AEA en las células
[0479] Se ha demostrado anteriormente que las FABP son transportadores intracelulares que transportan<endocannabinoides y N-aciletanolaminas relacionadas a sitios intracelulares, como la FAAH para su hidrólisis>(Kaczocha, M. et al.2209; Kaczocha, M. et al.2012). La inhibición farmacológica o genética de las FABP reduce el catabolismo de la AEA en las células, lo que confirma el papel esencial de estas proteínas en la inactivación de los endocannabinoides. Por lo tanto, se examina si los actuales inhibidores de las FABP reducen la captación de AEA mediada por las FABP en las células.
[0480] Los compuestos que se muestran en la tabla 1 inhiben la acumulación celular de AEA y no reducen la captación de AEA en las células que presentan una disminución de FABP5, la principal FABP expresada en las células HeLa. Además, los compuestos no inhiben la FAAH. En consecuencia, los compuestos que se muestran en la tabla 1 inhiben selectivamente la FABP.
[0481] Ejemplo 4. Efectos antinociceptivos y antiinflamatorios en ratones.
[0482] Al igual que los agonistas de los receptores cannabinoides, los inhibidores de la inactivación de los endocannabinoides producen efectos antiinflamatorios y antinociceptivos (Cravatt, B.F. et al.2001; Lichtman, A.H.
[0483] <1990). Es importante destacar que los inhibidores de la FAAH carecen de los efectos psicotrópicos adversos de>los agonistas de los receptores cannabinoides (Cravatt, B.F. et al. 2004), lo que pone de relieve la ventaja terapéutica de actuar farmacológicamente sobre la inactivación de los endocannabinoides. Dado que la inhibición del transporte de AEA a la FAAH reduce la inactivación de la AEA, planteamos la hipótesis de que los inhibidores de la FABP podrían poseer igualmente propiedades antinociceptivas y antiinflamatorias. Los compuestos actuales<se examinan utilizando dos modelos nociceptivos: la prueba de formalina y la hiperalgesia térmica inducida por>carragenina.
[0484] En la prueba de formalina, la inyección de formalina da lugar a la inducción de dos fases de dolor temporalmente distintas, en las que la primera fase (0-5 min) representa la activación de los nociceptores y la segunda fase (15-45 min) representa el dolor inflamatorio y la sensibilización central. Los compuestos 4-<enumerados en la tabla 1 reducen el comportamiento nociceptivo durante la primera fase de la prueba de formalina.>
[0485] Los presentes compuestos alivian el dolor inflamatorio inducido por la inyección intraperitoneal de carragenina λ. Los compuestos enumerados en la tabla 1 (se utiliza una dosis de 20 mg/kg, i.p.) reducen la hiperalgesia térmica inducida por carragenina y el edema de la pata.
[0486] Ejemplo 5. Estudios adicionales in vivo en ratones y datos farmacocinéticos
[0487] Los compuestos enumerados en la tabla 1 se administran mediante una única inyección y se analizan las concentraciones plasmáticas y cerebrales durante 24 horas. Los compuestos que se muestran en la tabla 1<también reducen la primera y la segunda fase de la nocicepción inducida por formalina en ratones. Los compuestos>enumerados en la tabla 1 reducen los retorcimientos inducidos por el ácido acético en ratones. Los compuestos enumerados en la tabla 1 también elevan los niveles cerebrales del endocannabinoide anandamida (AEA).
[0488] Ejemplo 6. Resolución óptica de monoésteres de ácido α-truxílico
[0489] Como se muestra a continuación (Esquema 7), partiendo de una mezcla racémica, se puede lograr un alto exceso enantiomérico de cada uno de los dos enantiómeros del compuesto 17 mediante resolución quiral por recristalización.
[0491]
[0493] Ejemplo 7. Síntesis de un análogo del PEG
[0494] <[0239] Como se muestra a continuación (Esquema 8), los análogos de PEG pueden prepararse mediante una>reacción de clic. El ejemplo siguiente muestra un análogo de PEG que se preparó a partir de un PEG-azida y un monoéster de ácido α-truxílico que contiene alquino.
[0495] Esquema 8.
[0498]
[0499] Discusión
[0501] Recientemente se ha estudiado el diseño de compuestos basados en el ácido truxílico dirigidos a la fase inicial (respuesta al dolor neurogénico) y a la fase tardía (respuesta al dolor inflamatorio) basándose en la estructura<del producto natural (-)-incarvillateína. Este producto natural se aisló por primera vez de la especie vegetal>Incarvillea sinensis
, conocida en la medicina tradicional china para tratar el reumatismo y el dolor. Curiosamente, se descubrió que la (-)-incarvillateína aislada poseía propiedades antinociceptivas al mismo nivel que la morfina.
[0503] Recientemente se llevó a cabo una investigación (Chi, Y. et al. 2005) para identificar posibles pistas con<fines comerciales, centrándose en los diésteres y los derivados del ácido dicarboxílico. A pesar de la falta de>identificación de objetivos, se diseñaron, sintetizaron y probaron derivados de diésteres y ácidos dicarboxílicos de ácido α y β-truxílico contra el dolor en fase temprana y tardía en modelos de ratones inducidos con formalina para estudiar los efectos de cada análogo in vivo. Los resultados del estudio SAR mostraron claramente que el ácido αtruxílico por sí solo era el mejor agente antinociceptivo tanto en el dolor en fase temprana como en fase tardía.<Aunque la funcionalización para-hidroxilo en los anillos fenilo mejoró ligeramente el alivio del dolor en fase tardía,>redujo drásticamente el alivio del dolor en fase temprana.
[0505] Como se describe en el presente documento, los monoésteres del ácido α-2,4-difenil-ciclobutano-1,3-dicarboxílico son inhibidores reversibles de las FABP. Estos compuestos se unen a las FABP y bloquean el<transporte de endocannabinoides dentro de la célula, lo que aumenta los niveles endógenos del endocannabinoide>anandamida al eludir la degradación por la FAAH. El aumento de los niveles de anandamida da lugar a la activación de la vía CB1, lo que conduce al alivio del dolor antinociceptivo y a la reducción de la inflamación, como se ha demostrado en un modelo de ratón inducido por formalina (resultadosin vivo).
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Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura:
<en donde>
uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2 es>–C(=O)OR<13>o –C(=O)O-alquilo-R<14>,
en donde
R<13>es cicloalquilo o arilo; y
R<14>es CF<3>o arilo; y
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno independientemente, H -OR<15>o halógeno
en donde R<15 es>H, C<1-10>alquilo, C<2-10>alquenilo, C<2-10>alquinilo, o heteroarilo,
en donde cuando uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno H, entones el otro de R<1>o R<2>es otro de –C(=O)OR<13>donde R<13>es 1-naftilo o 2-naftilo o –C(=O)O-alquilo-R<14>donde el alquilo<es un C2 alquilo ramificado y el R14 es fenilo,>
o un enantiómero o racemato del mismo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
en donde
uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2 es>–C(=O)OR<13>o –C(=O)O-alquilo-R<14>,
en donde
R<13>es ciclohexil, fenilo, bifenilo, o indanil; y
R14 es CF3, fenilo, o fluorenil; y
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, H -OR15 o halógeno
en donde R15 es H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, o triazolo,
en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno H, entones el otro de R1 o R2 es otro de –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftilo o 2-naftilo, o –C(=O)O-alquilo-R14 donde el alquilo es un C2 alquilo ramificado y el R14 es fenilo,
o un enantiómero o racemato del mismo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde cuando uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son cada uno H, entones el otro de R<1>o R<2>es otro de –C(=O)OR<13>donde R<13>es tolilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o –C(=O)O-alquilo-R<14>donde el alquilo es un C<2>alquilo ramificado y el R<14 es>fenilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde cuando uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OR<13>donde R<13>es 1-naftilo o 2-naftilo, then uno de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>es otro de –H; o
en donde cuando uno de R<1>o R<2>es –C(=O)OH y el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OR<13>donde R<13>es 1-naftilo o 2-naftilo, then two of R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es otro de –H; o
en donde cuando uno de R1 o R2 es –C(=O)OH y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OR13 donde R13 es 1-naftilo o 2-naftilo, entonces cuatro de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es otro de –H.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
en donde
uno de R1 o R2 es –C(=O)OR13,
en donde R13 es ciclohexil, fenilo, bifenilo, o indanil; y el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH; o en donde
uno de R1 o R2 es –C(=O)O-alquilo-R14,
en donde R14 es CF3, fenilo, o fluorenil; y
el otro de R1 o R2 es –C(=O)OH.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde el fenilo es un fenilo sustituido, en donde el fenilo está sustituido con un halógeno, C2-C6 alquinilo o –O (alquilo); o en donde el ciclohexilo es un ciclohexilo sustituido, en donde el ciclohexilo está sustituido con un fenilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde el fenilo está sustituido con un F, Cl, Br, -OH, I, triazolilo, C2 alquinilo, fenilo, o –OCH3.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
en donde
uno de R1 o R2 es
el otro de R1 o R2 es – = H; o
en donde
uno de R1 o R2 es
y
el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OH; o
<en donde>
uno de R<1>o R<2>es
el otro de R<1>o R<2>es –C(=O)OH.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde uno de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>es otro de –H; o en donde dos de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son otros de –H; o en donde cuatro de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>son otros de –H.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son cada uno –H; y R5 y R10 son cada uno halógeno o -OR15,
en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, o C2-10 alquinilo; o en donde R4, R5, R6, R9, R10 y R11 son cada uno –H; R3 y R12 son cada uno –H, halógeno o -OR15; y R7 y R8 son cada uno halógeno o -OR15,
en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, o C2-10 alquinilo; o en donde R3, R4, R7, R8, R9 y R12 son cada uno –H; y R5, R6, R10 y R11 son cada uno halógeno o -OR15,
en donde R15 es -H, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, o C2-10 alquinilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente, -H, -NO2, halógeno o -OR15,
en donde R15 es -H o C1-10 alquilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
o un enantiómero o racemato del mismo;
<o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.>
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable; o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente<aceptable.>
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en:
(a) inhibir la actividad de una Proteína de Unión a Ácidos Grasos (FABP); o
(b) inhibir la actividad de una Proteína de Unión a Ácidos Grasos (FABP), en donde el compuesto inhibe la<unión de un ligando FABP a la FABP; o en donde el compuesto inhibe la unión de un ligando endocannabinoide,>anandamida (AEA) o 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
15. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-12 para su uso en:
(a) tratar un trastorno neurológico que afecta al menos a uno de movimiento, memoria, estado de ánimo,<apetito, nocicepción, regulación endocrina, termorregulación, percepción sensorial o funciones cognitivas;>
(b) tratar un trastorno neurológico asociado con la adicción a las drogas, la depresión, el comportamiento compulsivo, el dolor neuropático o un trastorno del movimiento; o
(c) tratar la adicción a las drogas, la depresión, el comportamiento compulsivo, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio o un trastorno del movimiento.
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