ES3055982T3 - Materials and methods for protecting against neuromas - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona dispositivos y métodos para aliviar las molestias asociadas con la formación de neuromas. Los dispositivos y métodos de la invención utilizan eficazmente la respuesta natural del cuerpo a la reconstrucción de los biomateriales implantados para minimizar el tamaño, aislar y proteger un neuroma. En realizaciones preferidas, el dispositivo consiste en una tapa cilíndrica, cuya cámara interna divide físicamente el nervio para permitir la disposición de las fibras nerviosas (a diferencia de la disposición aleatoria de las fibras nerviosas que suele producirse en los neuromas). Además, el material de la tapa se remodela formando un cojín tisular tras la implantación, lo que protege al neuroma de la estimulación y la inducción de dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Materiales y procedimientos de protección contra los neuromas

[0003] REFERENCIA A OTRA SOLICITUD RELACIONADA

[0004] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de EE. UU. número de serie 61/705,251, depositada el 25 de septiembre de 2012.

[0005] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0006] Los neuromas se desarrollan como parte de un proceso reparador normal después de una lesión del nervio periférico. Se forman cuando la recuperación nerviosa hacia el extremo distal del nervio o el órgano diana falla y las fibras nerviosas se regeneran de forma incorrecta e irregular en el tejido cicatricial circundante. Los neuromas consisten en una arquitectura alterada de axones enredados, células de Schwann, células endoneuriales y células perineuriales en una matriz de colágeno densa con fibroblastos circundantes (documento de Mackinnon SE y col.

[0007] 1985. Alteration of neuroma formation by manipulation of its microenvironment. Plast Reconstr Surg.76:345-53). La regulación ascendente de determinados canales y receptores durante el desarrollo del neuroma también puede provocar una sensibilidad anormal y actividad espontánea de los axones lesionados (documento de Curtin C y Carroll I. 2009. Cutaneous neuroma physiology and its relationship to chronic pain. J. Hand Surg Am.34:1334-6). Se sabe que las fibras nerviosas dispuestas fortuitamente producen una actividad anormal que estimula las neuronas centrales (documento de Wall PD y Gutnick M. 1974. Ongoing activity in peripheral nerves; physiology and pharmacology of impulses originating from neuroma. Exp Neurol. 43:580-593). Esta actividad continua se puede mejorar mediante estimulación mecánica, por ejemplo, a partir de la cicatriz constantemente reconstruida en el sitio de la lesión (documento de Nordin M y col. 1984. Ectopic sensory discharges and paresthesiae in patients with disorders of peripheral nerves, dorsal roots and dorsal columns. Pain.20:231-245; Scadding JW.1981. Development of ongoing activity, mechanosensitivity, and adrenaline sensitivity in severed peripheral nerve axons. Exp Neurol.73:345-364).

[0008] Los neuromas del muñón nervioso son consecuencias inevitables de una lesión nerviosa cuando el nervio no se repara, o no se puede reparar, y pueden resultar en dolor debilitante. Esto es particularmente probable si el neuroma está presente en o cerca de la superficie, ya que la estimulación física induce la señalización en el nervio, lo que resulta en una sensación de dolor.

[0009] Las estrategias de prevención y atenuación del neuroma han usado varios procedimientos para limitar el tamaño del neuroma y proteger el neuroma de estímulos externos. Los procedimientos de prevención actuales, ver Fig.1, intentan limitar el tamaño del neuroma y así reducir o limitar las posibles comunicaciones entre axones dentro del sitio nervioso lesionado al limitar la cantidad de otros axones y contactos de axones en la estructura desorganizada que caracteriza a los neuromas. Debido a una variedad de factores, los procedimientos actuales de mitigación/prevención del neuroma tienen un nivel de eficacia inaceptable.

[0010] Si bien se han intentado varios procedimientos para prevenir, minimizar o proteger los neuromas, el "estándar de oro" clínico actual para tratar los neuromas es enterrar el extremo nervioso (que formará el neuroma) en el músculo o un agujero perforado en el hueso. El tejido circundante amortigua y aísla el neuroma para que no se estimule (para que no cause sensaciones dolorosas). Sin embargo, este procedimiento puede complicar enormemente la cirugía, ya que se requiere una disección adicional importante de tejido sano para colocar el muñón nervioso. Por estas razones, la colocación del muñón nervioso a menudo no se realiza en amputaciones (y muchos otros procedimientos nerviosos) a pesar del hecho de que un ~30 % de los neuromas se vuelven dolorosos y problemáticos.

[0011] Otro procedimiento usado es diseccionar el muñón nervioso para dejar un segmento del epineurio sobresaliente y a continuación, ligar el epineurio sobresaliente, o cubrir la cara del muñón nervioso con el epineurio liberado (o usar un segmento del epineurio del nervio distal). Otro procedimiento que se usa comúnmente hoy en día es una ligadura con sutura. Básicamente, se coloca un bucle de sutura alrededor del extremo del nervio y se aprieta. Se cree que esta presión bloquea mecánicamente la salida de los axones y eventualmente forma tejido cicatricial en el sitio. Sin embargo, la evidencia clínica y preclínica ha demostrado que se puede formar un neuroma doloroso detrás de una ligadura. El nervio ligado generalmente no está posicionado para minimizar la estimulación mecánica del neuroma, aunque los estudios han demostrado que posicionar el nervio en una zona protegida puede resolver el dolor crónico del muñón.

[0012] También se ha usado cubrir el muñón nervioso con un tubo de caucho de silicona, una vena o un tapón de caucho de silicona (es decir, un tubo con un extremo sellado).

[0013] Los procedimientos actuales para tratar los neuromas no han tenido éxito em general y, por tanto, no se han adoptado de forma generalizada.

[0014] [0009]El documento US4778467A pretende describir varios dispositivos para inhibir la formación de neuromas, tales como un tubo de extremo abierto o un dispositivo de inhibición de neuroma formado como un elemento de tapa que tiene un depósito formado en este.

[0015] RESUMEN BREVE

[0016] La presente invención proporciona dispositivos para aliviar las molestias asociadas con la formación de neuromas y procedimientos para fabricar estos dispositivos. Específicamente, la presente invención proporciona dispositivos biomédicos para la limitación del tamaño del neuroma y la protección del neuroma y procedimientos para fabricar estos dispositivos.

[0017] En realizaciones preferidas, el dispositivo en cuestión es una tapa cilíndrica para su aplicación a los nervios dentro del cuerpo de un sujeto (por ejemplo, estéril), donde la cámara interna de la tapa cilíndrica divide físicamente el nervio para permitir una disposición de fibras nerviosas (a diferencia de las fibras nerviosas dispuestas al azar como se produce a menudo en neuromas). Preferentemente, el dispositivo es estéril. Además, el material de la tapa se remodela en una almohadilla de tejido después de la implantación, lo que protege el neuroma de ser estimulado e inducir dolor. Preferentemente, las dimensiones del cuerpo del dispositivo son: alrededor de 1 mm a 25 mm de diámetro y 1 mm a 100 mm de longitud.

[0018] En una realización específica, la división interna de la tapa tiene la forma de un canal en espiral. El material de la tapa es un biomaterial que puede remodelarse para generar un volumen de tejido conectivo protector alrededor de un neuroma (en lugar del uso actual de un biomaterial para contener un neuroma volumétricamente). En una realización preferida, el material de la tapa es un biomaterial de membrana tal como submucosa del intestino delgado (Small Intestine Submucosa, SIS), amnio, dermis o fascia descelularizada.

[0019] Se proporciona un dispositivo que contiene una hendidura hueca en un extremo para permitir la inserción del muñón nervioso y una capa densa de biomaterial en la superficie exterior para aislar el neuroma mecánicamente y evitar que los axones se salgan del dispositivo. La hendidura hueca contiene particiones para subdividir el neuroma que se formará a partir del muñón nervioso. En un procedimiento de uso (no reivindicado), el muñón nervioso se fija en la hendidura hueca. Después de implantar el dispositivo, se remodela en el propio tejido del cuerpo para proporcionar una almohadilla para el neuroma.

[0020] La combinación de limitar el crecimiento del neuroma a través de la partición física junto con la creación de una cápsula de tejido conectivo es única. Esta novedosa combinación de características y diseño usa eficazmente la respuesta natural del cuerpo de reconstruir biomateriales implantados para minimizar el tamaño, aislar y proteger el neuroma.

[0021] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0022]

[0023] LaFigura 1muestra una presentación esquemática de etapas consecutivas de varios procedimientos actuales de taponamiento de muñón nervioso: 1 - transección nerviosa; 2 - preparación del muñón nervioso (A y B, la vaina nerviosa debe retirarse, a continuación, se retira un pedazo del nervio para preparar un fragmento de epineurio similar a una manga; C, la tapa se puede formar de cualquier tejido autólogo, suturado al epineurio); 3 - el extremo del epineurio se puede atar (A) o suturar (B y C). Documento de Lewin-Kowalik J. y col. (2006) Prevention and Management of Painful Neuroma. Neurol Med Chir (Tokio), 46:62-568.

[0024] LaFigura 2muestra vistas en perspectiva (2A y 2C) de dos realizaciones de la invención y una vista lateral (2B) de una realización del dispositivo de la presente invención.

[0025] LaFigura 3muestra una vista lateral recortada y una vista superior del extremo proximal de la realización mostrada en la Figura 2.

[0026] LaFigura 4Aes un dibujo esquemático que muestra un neuroma no tratado.

[0027] LaFigura 4Bes un dibujo esquemático que muestra un neuroma tratado usando una realización de un dispositivo de la presente invención.

[0028] LaFigura 5Aes un dibujo esquemático que muestra una vista en perspectiva de otra realización del dispositivo de la invención.

[0029] LaFigura 5Bes una vista que ilustra un proceso de conformación en prensa ejecutado por el aparato de conformación en prensa para fabricar una realización del dispositivo que se muestra en la Figura 5A.

[0030] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0031] La presente invención proporciona dispositivos para aliviar las molestias asociadas con neuromas y procedimientos para fabricar estos dispositivos. Más específicamente, la presente invención se refiere a dispositivos para limitar el tamaño del neuroma y rodear físicamente el neuroma para prevenir la estimulación que provoca dolor neuropático, y a procedimientos para fabricar estos dispositivos. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un andamiaje diseñado por el tejido que proporciona: una barrera que limita el tamaño de un neuroma, subdivisión del volumen de neuroma para reducir la conversación cruzada entre axones y aislamiento mecánico del neuroma.

[0032] Un dispositivo de la presente invención está diseñado para convertirse en una cápsula protectora de tejido conectivo que rodea el neuroma. Dentro del volumen creado por la barrera, subdividir el nervio lesionado limita la cantidad de interacción entre axones, limitando así las cascadas de señalización dentro del neuroma que pueden interpretarse como dolor cuando se produce la señalización de neuronas sensoriales. Al proporcionar aislamiento mecánico, el dispositivo en cuestión limita la estimulación del neuroma, que es una causa importante de las cascadas de señalización, que a su vez son la causa directa del dolor. La capacidad del material del dispositivo en cuestión para biorremodelar en una almohadilla de tejido nativo es otra característica ventajosa cuando se combina con la partición física del muñón axonal.

[0033] La presente invención proporciona los beneficios del colgajo epineural (o ligadura) para limitar el tamaño del neuroma y enterrar el nervio en una ubicación aislada mecánicamente en un único dispositivo listo para usar. Este dispositivo aísla y protege el neuroma evitando así sensaciones dolorosas sin necesidad de reposicionar el nervio. En su lugar, el dispositivo se fija al muñón del nervio y a continuación, se integra en los tejidos hospedadores.

[0034] En las Figuras 2-4 se muestra un esquema de una realización de la presente invención. En una realización ilustrada en la Figura 2, el dispositivo10de la presente invención tiene un cuerpo15que comprende un extremo proximal20y un extremo distal25.

[0035] En la Figura 2 se puede observar que una realización del cuerpo15del dispositivo10tiene una forma cilíndrica. Sin embargo, la forma del cuerpo15del dispositivo10puede variar dependiendo del tipo, diámetro y ubicación de un muñón nervioso, así como otros factores conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la forma circunferencial del cuerpo puede ser variable y ser, a modo de ejemplos no limitantes, una forma ovoide, circular, cuadrada, rectangular, triangular o cualquier otra forma poligonal. En una realización ejemplificada, la forma circunferencial del cuerpo es generalmente circular.

[0036] Las dimensiones del cuerpo pueden variar dependiendo del tipo, diámetro y ubicación de un muñón nervioso, así como otros factores conocidos por los expertos en la materia. El cuerpo del dispositivo puede tener dimensiones de aproximadamente 1 mm a 25 mm de diámetro y de 1 mm a 100 mm de longitud. El cuerpo del dispositivo tendrá típicamente menos de 100 mm de diámetro y menos de 500 mm de longitud.

[0037] En una realización, el diámetro del extremo distal25del cuerpo15puede ser más estrecho que el diámetro del extremo proximal20, como se ve, por ejemplo, en las Figuras 2 y 3. En una realización, por ejemplo, como se muestra en la Figura 3, el extremo proximal20está abierto y el extremo distal25del cuerpo15está completamente cerrado30para formar una tapa. La Figura 3 también ilustra una realización donde se proporciona una hendidura hueca35en el cuerpo15.En determinadas realizaciones, la superficie interior de la parte cerrada30del cuerpo15puede tener la forma de un bisel40; como alternativa, una parte cerrada puede ser una superficie plana.

[0038] Según una realización de la invención, el cuerpo15puede incluir particiones en espiral45.

[0039] Ventajosamente, las particiones en espiral permiten la subdivisión y disposición de axones desde el muñón nervioso. En determinadas realizaciones relacionadas, el cuerpo comprende una espiral estrechamente empaquetada de una lámina sólida de biomaterial. Preferentemente, cuando el cuerpo comprende una espiral fuertemente empaquetada de una lámina sólida de biomaterial, no hay huecos presentes que puedan conducir a una salida axonal del dispositivo.

[0040] En una realización, tal como se ilustra en la Figura 4B, se proporciona una capa sin cámaras de biomaterial50en la superficie exterior del cuerpo15con cámaras del dispositivo. El biomaterial preferentemente aísla el neuroma y evita que los axones se salgan del cuerpo15del dispositivo. La Figura 4A es un dibujo esquemático que muestra un neuroma no tratado.

[0041] [0025]Tanto los biomateriales naturales como los sintéticos se pueden usar para fabricar el dispositivo de la presente invención. En determinadas realizaciones, el biomaterial es un material homogéneo. Los ejemplos de biomateriales para su uso en la fabricación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polietileno de alta densidad (HDPE), hidrogel de polietilenglicol (PEG), proteínas purificadas de fuentes humanas o animales (p. ej., membrana de colágeno purificado o fibrina) y construcciones tisulares descelularizadas (p. ej., hueso desmineralizado, amnio, SIS, dermis o fascia). Un dispositivo de HDPE o PEG puede comprender o consistir en un cilindro de HDPE poroso o PEG rodeado por una capa de HDPE o PEG no poroso. Los biomateriales que pueden formar un material fluido, tal como colágeno purificado soluble o partículas SIS y dermis, se pueden fundir directamente para formar el dispositivo sin una membrana como un intermedio.

[0042] En determinadas realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede fabricarse haciendo rodar una lámina de biomaterial para formar particiones en espiral. Cuando el cuerpo del dispositivo es un "rollo" de particiones en espiral, las capas del rollo se separan ligeramente para permitir que la regeneración nerviosa continúe una corta distancia en el dispositivo antes de encontrarse con, y ser detenidas por, tejido no nervioso infiltrante (es decir, la versión enrollada tiene poros o características longitudinales). En realizaciones relacionadas específicas, las capas del biomaterial enrollado están situadas de manera que un canal en espiral está presente en la cara del dispositivo orientada hacia el muñón nervioso, pero la cara del dispositivo externa al muñón nervioso es sólida.

[0043] En otras realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede estar hecho de un biomaterial poroso. En aun otras realizaciones, el cuerpo incluye una cavidad central hueca para facilitar la inserción de un muñón nervioso. En otras realizaciones determinadas, se proporciona un cuerpo con una cavidad hueca donde las capas de andamiaje de biomaterial llenan una porción de la cavidad hueca para crear una construcción laminar o multi-laminar60(véase la Figura 2C).

[0044] En una realización alternativa tal como se ilustra en la Figura 5A, el cuerpo15del dispositivo se asemeja a un tubo de ensayo, donde el cuerpo está hecho de una capa fina de biomaterial (ya sea una sola capa o una pequeña cantidad de capas) y está presente una cavidad central hueca55para facilitar la inserción de un muñón nervioso.

[0045] En la Figura 5B se ilustra un procedimiento para producir la realización del dispositivo de la Figura 5A. La Figura 5B ilustra un aparato de conformación en prensa100para fabricar el dispositivo de la Figura 5A. Como se muestra en la Figura 5A, una capa fina de biomaterial105(ya sea una sola capa o una pequeña cantidad de capas de biomaterial) se monta en una parte receptora115del aparato de conformación en prensa100.La parte receptora115tiene una abertura120para recibir un punzón125, donde la forma de la abertura120se corresponde con la del punzón125.La parte receptora115y el punzón125se pueden fabricar mediante moldeo a presión. Preferentemente, el punzón125tiene forma de varilla; sin embargo, se pueden usar otras formas conocidas por el experto en la técnica para la abertura de la parte receptora y el punzón.

[0046] La capa fina de biomaterial105está dispuesta sobre la abertura120de la parte receptora115.Una vez que el biomaterial105está colocado, el punzón125se impulsa hacia abajo y se recibe en la abertura120.De esta manera, se forma el cuerpo15del dispositivo.

[0047] En realizaciones adicionales, se proporciona un cuerpo cilíndrico que tiene un interior hueco con extremos abiertos. El extremo distal del cuerpo puede estar "ondulado" durante el proceso de fabricación para presentar un biomaterial más sólido como una barrera para una salida axonal del dispositivo. Un ejemplo es el uso de un molde ondulado durante el prensado al vacío de un cilindro enrollado, de modo que un extremo tenga un diámetro menor.

[0048] En una realización preferida, el cuerpo del dispositivo en cuestión comprende un cilindro de SIS. Se proporciona una cavidad hueca en el extremo proximal para permitir la inserción de un muñón nervioso. Existe una partición en espiral profunda en el cuerpo para subdividir el neuroma que se formará a partir del muñón nervioso, y se proporciona una capa densa de biomaterial en toda la superficie exterior para aislar mecánicamente el neuroma y evitar que los axones se salgan del dispositivo.

[0049] En un procedimiento de uso (no reivindicado), un muñón nervioso se fija en la hendidura hueca mediante una sutura, grapa, clip o adhesivo o sellador quirúrgico. Después de la implantación, la tapa se remodela en el propio tejido del cuerpo y proporciona una almohadilla para el neuroma. A medida que las células hospedadoras se infiltran en el biomaterial, se convierte en una forma de tejido conectivo. También se infiltrarán desde el muñón axones y células de Schwann. A medida que los fibroblastos (y otras células que apoyan la remodelación en un tejido conectivo) 1) migran y proliferan más rápidamente que las células de Schwann/axones y 2) se infiltran desde múltiples lados y 3) la regeneración axonal se detiene cuando se encuentra con otros tejidos (como músculo, capas de tejido conectivo, etc.); el dispositivo dará como resultado una capa de tejido conectivo que rodea un neuroma pequeño en una cápsula de tejido vascularizado. Esta cápsula proporciona el aislamiento y la protección deseados.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Una tapa (10) adecuada para su aplicación en un extremo nervioso, comprendiendo la tapa:

un cuerpo (15) que tiene un extremo proximal abierto (20) y un extremo distal cerrado (25), donde el cuerpo tiene una hendidura hueca en un extremo para permitir la inserción del extremo nervioso, donde la hendidura hueca contiene particiones para subdividir un neuroma si se forma a partir del extremo nervioso; y

un biomaterial que se remodela en una almohadilla de tejido después de la implantación, proporcionándose el biomaterial en la superficie exterior para aislar mecánicamente el extremo nervioso y para evitar que los axones que vuelvan a crecer se salgan del dispositivo.

2. La tapa según la reivindicación 1, donde el cuerpo de la tapa tiene una longitud de entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 100 mm.

3. La tapa según la reivindicación 1 o 2, donde el biomaterial se selecciona del grupo consistiendo en polietileno de alta densidad (HDPE), hidrogel de polietilenglicol (PEG) y proteína purificada de origen humano o animal.

4. La tapa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el biomaterial se selecciona del grupo consistiendo en submucosa del intestino delgado (Small Intestine Submucosa, SIS), amnio, dermis, colágeno y fascia descelularizada.

5. La tapa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cuerpo tiene forma cilíndrica.

6. La tapa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la tapa es adecuada para al menos uno de: proteger frente a los neuromas, aliviar las molestias asociadas a los neuromas o limitar el tamaño de los neuromas.

7. Un procedimiento de fabricación de una tapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento:

conformación en prensa de una capa de biomaterial.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, donde la capa de biomaterial se conforma en prensa en forma de varilla.

9. El procedimiento según la reivindicación 7 u 8, donde la conformación en prensa de una capa de biomaterial comprende:

montar una capa de biomaterial en una parte receptora de un aparato de conformación en prensa, donde la parte receptora tiene una abertura para recibir un punzón, donde la forma de la abertura se corresponde con la del punzón;

disponer la capa de biomaterial sobre la abertura de la parte receptora; y

una vez colocado el biomaterial, impulsar el punzón hacia abajo para que se reciba en la abertura.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, donde el punzón tiene forma de varilla.