ES3056033T3

ES3056033T3 - Complex braided scaffolds for improved tissue regeneration

Info

Publication number: ES3056033T3
Application number: ES17716358T
Authority: ES
Inventors: Kevin Rocco; Dale Peterson; Joseph Reilly
Original assignee: Biorez Inc
Current assignee: Biorez Inc
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2026-02-17
Anticipated expiration: 2037-03-27
Also published as: US20200306029A1; WO2017165889A3; EP3432940B1; WO2017165889A2; US20170273775A1; EP3432940A2

Abstract

Se describen dispositivos médicos implantables y prótesis para la rápida regeneración y reemplazo de tejidos, así como sus métodos de fabricación y uso. Los dispositivos médicos incluyen un complejo andamio trenzado tridimensional con una composición y estructura poliméricas adaptadas a los perfiles de degradación y propiedades mecánicas deseados. Los andamios trenzados tridimensionales compuestos se trenzan a partir de haces de hilos de fibras y/o filamentos poliméricos biodegradables y biorreabsorbibles. Las fibras monofilamento y/o multifilamento pueden torcerse/doblarse en diferentes combinaciones para formar hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos o hilos compuestos. Los dispositivos médicos son útiles tanto como prótesis estructurales que asumen la función del tejido a medida que se regenera, como como andamios in vivo para la fijación y el crecimiento celular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Andamios trenzados complejos para una mejor regeneración de tejidos

[0005] Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

[0007] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense No. 62/313,246, presentada el 25 de marzo de 2016.

[0009] Campo de la invención

[0011] La presente invención se encuentra en el campo de los dispositivos médicos implantables y prótesis para la reconstrucción, regeneración y reemplazo rápidos de tejido, incluyendo tejido blando, ligamentos y tendones, con una estructura trenzada compleja diseñada para producir propiedades mecánicas y perfiles de degradación deseados.

[0013] Antecedentes de la invención

[0015] Las lesiones ocurren con frecuencia en el sistema musculoesquelético y representan entre el 60-67 % de todas las lesiones no intencionales en los EE. UU. cada año. (Ma et al., Nanomedicine, 8(9): 1459-1481 (2013)). Se ha informado que cada año se realizan más de 34 millones de cirugías relacionadas con el sistema musculoesquelético en los EE. UU. (Deng et al, Trans Nanobiosci, 11L3-14 (2012)). Clínicamente, las principales opciones disponibles para el tratamiento quirúrgico de las lesiones musculoesqueléticas incluyen: trasplante de autoinjertos/aloinjertos/xenoinjertos y utilización de sustitutos sintéticos compuestos de metales, cerámicas, polímeros y/o materiales naturales, como seda, quitosano o colágeno. Sin embargo, cada estrategia adolece de una serie de limitaciones. Por ejemplo, los beneficios de los autoinjertos se ven contrarrestados por la pérdida de función y el dolor en los sitios donantes, la formación de tejido cicatricial, las diferencias estructurales entre los injertos del donante y del receptor que impiden una regeneración exitosa y la escasez de material de injerto para reparaciones extensas o adicionales. El uso de tejidos de aloinjerto evita las complicaciones en el sitio donante del autoinjerto, pero puede dar lugar a tasas más altas de fracaso, como en pacientes más jóvenes y más activos sometidos a reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL).Wassertein, Sports Health;7(3):207-216 (2015)). El aloinjerto también varía en calidad del tejido según el donante, la fuente del tejido y el método de procesamiento, y algunos pacientes y cultivos siguen siendo reacios a recibir injertos cadavéricos (Pallis Am J Sports Med. Jun;40(6):1242-1246 (2012), Cheung Knee.

[0016] 19(1):49-54 (2012)). Los sustitutos sintéticos, como las prótesis metálicas, sirven principalmente como reemplazo de tejidos o huesos dañados en lugar de como plataforma para la reparación y regeneración de defectos tisulares. También suelen estar asociados a problemas como mala integración con el tejido circundante e infección (Dale et al., Acta Orthop 83:449-458 (2012)).

[0018] Para superar las limitaciones asociadas con estos enfoques, la medicina regenerativa ha surgido como una estrategia prometedora para desarrollar construcciones de tejidos funcionales para reconstruir y restaurar tejidos u órganos musculoesqueléticos dañados.Badylak et al., Proc Natl Acad Sci USA, 107(8):3285-3286 (2010)). Se han adoptado tres estrategias generales para la creación de construcciones de tejidos: utilizar células aisladas para producir tejidos exvivo;Utilizar biomateriales/andamios acelulares capaces de inducir la regeneración tisular.in vivo;y utilizar una combinación de células y materiales, normalmente en forma de andamios, parain vivoaplicaciones (Langer and Vacanti, Tissue engineering. Science, 260(5110):920-926 (1993); Khademhosseini et al., Proc Natl Acad Sci USA.; 103(8):2480-2487 (2006)). Es fundamental diseñar y fabricar un andamio adecuado para su uso en la regeneración de tejidos específicos, ya que entra en contacto directo con las células y proporciona soporte estructural y orientación para el posterior desarrollo y regeneración de tejidos. (Khademhosseini et al., Progress in tissue engineering. Sci Am.; 300(5):64-71 (2009)). Con este fin, se ha prestado cada vez más atención al diseño de andamios para guiar el comportamiento celular y la regeneración de tejidos.

[0020] En los últimos años se han logrado avances significativos en el diseño de andamiajes de fibra para la reparación y regeneración de tejidos ortopédicos y blandos. Actualmente hay disponibles para uso clínico diversos andamiajes poliméricos para la reparación y regeneración de tejidos blandos y tejidos musculoesqueléticos. Entre estos se incluyen STR GRAFT® (Soft Tissue Regeneration, Inc., CT, EE. UU.), SERICUFF (Serica, Allergan PLC, Irvine, CA, EE. UU.), BIOFIBER® (Tomier, Wright Medical, Memphis, TN, EE. UU.), LARS® Ligament (Dijon, Francia), FIX SORB® (Takiron Co., Ltd, Osaka, Japón; tornillos, clavos, pasadores), NEOFIX® (Nicca USA Inc., CA, EE. UU.; tornillos, clavos, pasadores), tornillo de interferencia BIO-TENODESIS® (Arthrex, FL, EE. UU.), anclaje de sutura BIO-CORKSCREW® (Arthrex), SMARTSCREW® (Conmed Linvatec, NY, EE. UU.), SMARTNAIL® (Conmed Linvatec), SMARTTACK® (Conmed Linvatec), SMARTPIN® (Conmed Linvatec), BIOSCREW® (Conmed Linvatec), anclaje de sutura BIOSTATAK® (Zimmer, IN, EE. UU.), stent prostático, anclaje de sutura, tapón de cemento óseo, tornillos BIOFIX® (BD Biosciences, NJ, EE. UU.), suturas y malla DEXON™ (Covidien, Dublín, Irlanda), sutura BONDEK® (Teleflex, NC, EE. UU.), anillo de anastomosis y stent prostático VALTRAC™ (Covidien), ARTELON® SPORTMESH™ (Artimplant, Västra Frölunda, Suecia), espaciador articular ARTELON® CMC (Artimplant), andamiaje 3D OPLA® (ácido poliláctico de celda abierta) (BioMed Diagnostics, Inc., OR, EE. UU.), malla PHASIX™ (Davol Inc., RI, EE. UU.), ABSORB GT1 (Abbott, IL, EE. UU.) y muchos otros. No obstante, ha resultado difícil adaptar los andamiajes para reparación y regeneración de modo que proporcionen las propiedades mecánicas de los tejidos ortopédicos, especialmente en el caso en que el material sea biodegradable y, finalmente, sea reemplazado por células endógenas.

[0021] Los injertos o soportes de injerto ligamentoso sintéticos incluyen fibras de carbono, ligamento LEEDS-KEIO® (tereftalato de polietileno), prótesis GORE-TEX® (politetrafluoroetileno), prótesis ligamentosa STRYKER-DACRON® fabricada con cintas DACRON® envueltas en una funda de DACRON®, y el Dispositivo de Aumento Ligamentoso Kennedy (3M) fabricado en polipropileno. Estos injertos mostraron buenos resultados a corto plazo, pero presentaron dificultades clínicas en estudios a largo plazo. Las limitaciones de estos injertos ligamentosos sintéticos incluyen laxitud a largo plazo del material de sustitución, disminución de la resistencia mecánica en comparación con la estructura original y fragmentación del material de sustitución debida al desgaste. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no aprueba, o ya no aprueba, estos dispositivos para su comercialización, y actualmente no existen opciones de injerto sintético disponibles para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior.

[0023] Los ligamentos naturales son haces alargados de tejido blando colágeno que sirven, entre otras cosas, para mantener unidos los huesos que componen las articulaciones. Las características deseadas para una prótesis de ligamento incluyen tamaño y forma apropiados, compatibilidad biológica, capacidad de ser fácilmente fijada por el cirujano al cuerpo del paciente, alta resistencia a la fatiga y un comportamiento mecánico que se aproxime al del tejido ligamentoso que se busca reparar o reemplazar.

[0025] Se han desarrollado constructos ligamentosos que incluyen fibras de colágeno, polímeros biodegradables y materiales compuestos de los mismos. Se describen andamiajes de colágeno para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) sembrados con fibroblastos procedentes del ACL y de la piel en Bellincampi et al., J. Orthop. Res.16:414-420 (1998) y en la solicitud PCT WO 95/2550. Asimismo, se ha descrito un modelo de ligamento bioingenierizado, que incluye la adición de fibroblastos del ACL a la estructura, la ausencia de agentes reticulantes y el uso de tapones óseos para anclar el tejido bioingenierizado (Goulet et al., Tendones y ligamentos. En R. P. Lanza, R. Langer y W. L. Chick (eds.), Principles of Tissue Engineering, págs.639-645, R. G. Landes Company y Academic Press, Inc., 1997). La solicitud de patente de EE. UU. No.20020123805 de Murray et al. describe el uso de una composición de andamiaje tridimensional que incluye un núcleo inductivo hecho de colágeno u otro material, para reparar un ligamento cruzado anterior (ACL) roto, y un método para fijar dicha composición al ligamento cruzado anterior roto (véase también la solicitud de patente de EE. UU. No.20040059416). El documento WO 2007/087353 divulga andamiajes tridimensionales para la reparación de ligamentos desgarrados o rotos. El andamiaje puede estar hecho de proteína y puede pretratarse con un material de reparación tal como un hidrogel o colágeno. La solicitud de patente de EE. UU. No.20080031923 de Murray et al. describe la preparación de un gel de colágeno y de un gel de colágeno-MATRIGEL™ que se aplica a un ligamento desgarrado para su reparación. Estas matrices de colágeno son mayoritariamente dispositivos monocomponente.

[0027] Se han descrito varias prótesis de ligamentos multicomponentes (Patentes de EE. UU. No. 3,797,047; 4,187,558; 4,483,023, 4,610,688 y 4,792,336). Patente de EE. UU. No.4,792,336 de Hlavacek, et al. divulga un dispositivo con un componente absorbible que comprende un enlace de éster de ácido glicólico o láctico, y el resto del dispositivo que comprende un componente no absorbible. El dispositivo incluye una pluralidad de fibras que comprenden el componente absorbible que puede utilizarse como una trenza plana en la reparación de un ligamento o tendón. La resistencia a la tracción requerida se obtiene aumentando el denier final de la trenza. Patente de EE.UU. No. 5,061,283 de Silvestrini divulga un dispositivo bicomponente que comprende tereftalato de polietileno y un copolímero de bloque de poliéster/poliéter para su uso en la reparación de ligamentos. Patente de EE. UU. No. 5,263,984 de Li, et al., describe un ligamento protésico que es un compuesto de dos densidades de filamentos bioreabsorbibles.

[0029] Se han descrito otros andamios poliméricos para la reparación del tejido articular. Patentes de EE. UU. No, 8,486,143 y 8,758,437, y Solicitud de patente de EE. UU. No. 20110238179 de Laurencin. Estos describen dispositivos de reparación de tejido articular que contienen andamios trenzados tridimensionales poliméricos que se degradan después de un período de meses. Los andamios están formados por polímeros de ácido láctico, son porosos para permitir el crecimiento celular, pero se degradan y reabsorben lentamente in vivo.

[0030] El documento WO 2009/109778 A2 divulga un dispositivo para el reemplazo o regeneración de tendones y ligamentos que comprende un andamio trenzado tridimensional complejo que comprende haces de hilos multifilamento poliméricos, haces de hilos multifilamento compuestos, haces de hilos compuestos o combinaciones de los mismos, trenzados en un andamio trenzado tridimensional para formar al menos una región final para la fijación mecánica del dispositivo en un sitio de implantación y al menos una región de tejido para la regeneración de tejido de tendones o ligamentos, y proporciona función tisular en el sitio de implantación a medida que el tejido se integra en el dispositivo, en el que el dispositivo comprende fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de las mismas, cosidas, puntadas, atadas o soldadas al exterior del dispositivo y entre la región final y la región de tejido.

[0031] Todavía existe la necesidad de un dispositivo para reconstruir tejidos lesionados, incluidos ligamentos y tendones, que imite la fuerza y elasticidad del tejido, estabilice el área lesionada y fomente la remodelación del tejido blando en una estructura mecánicamente competente, y que pueda implantarse fácilmente utilizando técnicas quirúrgicas existentes.

[0032] Un objeto de la presente invención es proporcionar dispositivos biocompatibles para la reconstrucción y regeneración de tejidos lesionados que imiten la fuerza y elasticidad de los tejidos mientras estabilizan el área lesionada y permiten el crecimiento de tejido nuevo, y finalmente se reabsorben de una manera y duración consistente con y que apoyen los procesos regenerativos y de remodelación.

[0033] Otro objeto más de la presente invención es proporcionar métodos para producir dispositivos para la reconstrucción y regeneración de tejidos lesionados.

[0034] El documento WO 2004/080346 A2 divulga un tejido protésico de soporte de tejido para implantación. El tejido puede transportar grupos funcionales, fármacos y otros reactivos biológicos. Las fibras de seda están dispuestas en paralelo y, opcionalmente, entrelazadas para formar una construcción. La sericina se puede extraer en cualquier momento durante la formación del tejido, dejando una estructura de fibras de fibroína de seda.

[0035] Resumen de la invención

[0036] El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento.

[0037] Se han desarrollado dispositivos para la reconstrucción y regeneración de tejidos lesionados, que imitan fielmente las propiedades mecánicas y la elasticidad de los tejidos que necesitan reconstrucción en el momento de la implantación, y métodos para fabricar y utilizar dichos dispositivos. Los dispositivos incluyen andamios trenzados tridimensionales complejos de polímeros biodegradables que tienen suficiente porosidad para el crecimiento y la regeneración de tejidos. Los andamios generalmente se trenzan con hilos poliméricos de fibras poliméricas retorcidas/dobladas utilizando diseños de trenzado tridimensional para imitar de cerca la resistencia mecánica y la elasticidad del tejido que necesita reconstrucción. La elasticidad y el módulo de estos andamio materiales evitan la protección contra el estrés y favorecen la regeneración del tejido funcional. Los andamios trenzados tridimensionales se pueden trenzar en varias formas. La selección de formas para los andamios trenzados tridimensionales puede guiarse por la anatomía del tejido que necesita reconstrucción. Por ejemplo, la reconstrucción del ligamento cruzado anterior ACL puede requerir un andamio trenzado alargado con una longitud, un ancho y un área de sección transversal diseñados para coincidir con los del ACL nativo. La tasa de degradación de la estructura está diseñada para coincidir con el proceso regenerativo biológico de un tejido determinado.

[0038] Las regiones finales pueden incluir estructuras adicionales, como suturas, y/o composiciones y materiales adicionales, como metales porosos, cerámicas, polímeros o compuestos minerales/polímeros para ayudar con la fijación mecánica de los dispositivos a los tejidos huéspedes y/o estimular la formación de un tipo de tejido diferente, como el hueso.

[0039] Los andamios trenzados tridimensionales complejos tienen al menos tres niveles de complejidad: la estructura de la fibra (fibras monofilamento o fibras multifilamento con diferente número de filamentos, diámetro, denier y composición de polímero), la estructura del hilo (hecha de uno o más tipos de fibra) y el diseño del trenzado (hecho de uno o más tipos de estructura de hilo) utilizado para formar los andamios.

[0040] Los complejos andamios trenzados tridimensionales están trenzados utilizando haces de hilos poliméricos. Los haces de hilos se forman retorciendo/enrollando fibras multifilamento de la misma o diferente estructura, o una combinación de fibras multifilamento y fibras monofilamento.

[0041] Normalmente, se extruyen o combinan entre 10 y 100 filamentos poliméricos para formar fibras multifilamento. Los filamentos poliméricos tienen un diámetro promedio que varía entre 1 micrómetro y 50 micrómetros y un denier que varía entre 0,1 denier y 10 denier por filamento (DPF). Luego se retuercen o entrelazan cualquier cantidad (normalmente entre 10 y 100) de fibras multifilamento para formar haces de hilos multifilamento. Alternativamente, las fibras son fibras monofilamento poliméricas, que tienen un diámetro de filamento promedio mayor a 45 micrómetros. Normalmente, se pueden torcer/enrollar entre 1 y 50 fibras multifilamento y entre 1 y 50 fibras monofilamento para formar hilos compuestos.

[0042] Las fibras multifilamento utilizadas en la construcción pueden ser filamentos de la misma composición polimérica y diámetro, la misma composición polimérica pero diferente diámetro, diferente composición polimérica pero el mismo diámetro de filamento, o diferente composición polimérica y diferente diámetro de filamento. Las fibras de monofilamento también pueden variar en composición polimérica y diámetro. Normalmente, los filamentos poliméricos y las fibras monofilamento son polímeros biodegradables. Los polímeros pueden ser homopolímeros, copolímeros en cualquier configuración, como copolímeros aleatorios o en bloque, mezclas de polímeros o combinaciones de los mismos. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliésteres biodegradables tales como polilactida (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), polidioxanona (PDO), los polihidroxialcanoatos, tales como poli(4-hidroxi butirato), poli(3-hidroxi butirato) y copolímeros asociados o mezclas de los mismos, polianhídridos, poli(orto ésteres), polifosfacenos, poli(aminoácidos), polialquilcianoacrilatos, poli(fumarato de propileno) y carbonato de trimetileno (TMC), así como polímeros naturales tales como seda, colágeno y quitosano, polímeros derivados sintéticamente de compuestos naturales, tales como ácido poli L-láctico (PLLA) y poli(sebacato de glicerol), y polímeros no degradables tales como poliéster, tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE) y polímeros acrílicos.

[0043] Por ejemplo, aproximadamente 48 fibras multifilamento de poli(ácido L-láctico) (PLLA), cada una de las cuales contiene aproximadamente 30 filamentos de PLLA, se pueden torcer/enrollar juntas para formar un conjunto de hilos multifilamento de PLLA. En otras realizaciones, 24 fibras multifilamento de una composición polimérica y 24 fibras multifilamento de otra composición polimérica, cada fibra conteniendo aproximadamente 30 filamentos, pueden torcerse juntas para formar haces de hilos multifilamento compuestos. En otras realizaciones más, se pueden torcer/enrollar entre 1 y 24 fibras de monofilamento y entre 1 y 48 fibras de multifilamento, de la misma o diferente composición, para formar haces de hilos compuestos.

[0045] Los complejos andamios trenzados tridimensionales se pueden trenzar utilizando diferentes diseños de trenzado en una trenzadora tridimensional. Los diseños pueden incluir entre 3 y 128 portadores que llevan bobinas con haces de hilo. En un diseño que tiene 36 portadores, los haces de hilos multifilamento, los haces de hilos multifilamento compuestos o los haces de hilos compuestos se pueden cargar en cualquier combinación en los 36 portadores de trenzado 1-36. Por ejemplo, se pueden cargar 3 hilos diferentes en cada uno de los 12 portadores, o se pueden cargar 12 tipos diferentes de hilo en tres portadores cada uno. En algunas realizaciones, los diseños de trenzado incluyen centros, por ejemplo entre 1 y 20, o más centros, que se introducen en la estructura entre los portadores y no se trenzan. Los centros contienen fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición. Por ejemplo, los centros pueden ser fibras monofilamento, fibras multifilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir entre 0 y 50 fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de las mismas, cosidas, unidas, atadas o soldadas a lo largo de una o más regiones del dispositivo.. El dispositivo puede comprender además fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de los mismos, cosidas, puntadas, atadas o soldadas en, sobre, dentro o entre una o más regiones del dispositivo. En esta realización, las fibras/hilos son cosidas, puntadas, atadas o soldadas entre la región terminal y la región tisular para separar las distintas regiones del dispositivo.

[0047] En algunas realizaciones como se describe pero no se reivindica específicamente en este documento, el dispositivo incluye uno o más insertos trenzados incorporados en el dispositivo. Normalmente, uno o más insertos trenzados se incorporan en las regiones finales del andamio trenzado tridimensional.

[0049] En algunas realizaciones como las divulgadas pero no reivindicadas específicamente en este documento, al menos una parte del dispositivo está incrustada en una espuma o esponja. En otras realizaciones, todo el dispositivo está incrustado en una espuma o esponja. Los andamios de los dispositivos presentan una superficie de soporte para la fijación y el crecimiento de células de tejido. La organización de las fibras de los andamios mediante combinaciones de tamaños y tipos de fibras ofrece control para cada tipo de fibra que tiene un propósito único y definido. Por ejemplo, las fibras multifilamento de reabsorción rápida con diámetros de filamento pequeños tienen una mayor relación área superficial/volumen para maximizar la cantidad de células que se adhieren al andamio y acelerar el proceso de reconstrucción y regeneración, mientras que las fibras o hilos de reabsorción más lenta pueden proporcionar una integridad estructural más prolongada. Además, el trenzado 3D permite colocar ciertas fibras estratégicamente en las esquinas de la estructura, o en el borde/cara de la estructura, o en el centro de la estructura, o en muchas combinaciones para controlar las propiedades y características clave del dispositivo, como la forma del dispositivo y las propiedades mecánicas en todo el perfil de reabsorción. La colocación de diversos tipos de fibras, como hilos compuestos o monofilamentos, en algunos o todos los soportes, o en algunos o todos los centros, permite controlar las propiedades mecánicas, en particular la rigidez de la estructura si se monitorizan y controlan las tensiones individuales de las fibras/hilos.

[0050] Los dispositivos son al menos parcialmente biodegradables. Normalmente, el tiempo de biodegradación de los dispositivos o de partes de ellos coincide con el tiempo de regeneración del tejido que se está reconstruyendo. Es la compleja estructura trenzada tridimensional del andamio, que permite el uso de múltiples tipos de fibras, como fibras que difieren en composición o tamaño, lo que permite controlar el perfil de degradación del dispositivo. El perfil de degradación incluye cambios en uno o más de los siguientes parámetros: resistencia mecánica, elongación y módulo elástico. El dispositivo facilita la regeneración del tejido durante todo el período de degradación.

[0052] La degradación del dispositivo se produce en tres fases durante la regeneración del nuevo tejido. En la primera fase, o fase de soporte, el injerto aporta la mayor parte del soporte estructural de la estructura, permitiendo que las células se infiltren, proliferen y se propaguen a lo largo del andamio poroso abierto. La naturaleza elástica y la rigidez relativamente baja del dispositivo crean influencias mecanobiológicas en las células que facilitan la creación de proteínas y tejido de la matriz extracelular. En la segunda fase, o fase de transición, el injerto reduce significativamente su resistencia máxima, transfiriendo y aumentando la carga al tejido funcional en desarrollo. En la tercera y última fase, o fase de degradación, el andamio biodegradable pierde toda su resistencia y el nuevo tejido soporta toda la carga mecánica de la estructura. A medida que el polímero se reabsorbe en masa y volumen, el tejido se remodela y se convierte en tejido maduro, recuperando el espacio dejado vacante por la reabsorción del polímero.

[0053] La fase de soporte ocurre dentro de los primeros 0 a 6 meses después de la cirugía, marcada por la pérdida de al menos el 50 % de la resistencia del andamio. La fase de transición ocurre entre 1 y 12 meses después de la cirugía y se caracteriza por una reducción de la fuerza inicial de al menos el 90 %. La fase de degradación ocurre entre los 3 y los 18 meses, como por ejemplo entre los 3 y los 12 meses, o entre los 3 y los 6 meses, después de la cirugía, marcada por una reducción de masa de al menos el 50 % del valor de masa inicial. El tejido recién formado es funcional entre 3 y 12 meses después de la cirugía de implantación. En el momento de la implantación y al menos dentro del mes siguiente a la misma, los dispositivos imitan la resistencia mecánica y la elasticidad del tejido que se está reconstruyendo.

[0054] En la realización preferida, el dispositivo pierde el 50 % de la resistencia a la tracción inicial máxima o “resistencia” a los 3 meses (finalización de la fase 1), el 90 % de la resistencia a los 6 meses (finalización de la fase 2) y el 50 % de la masa a los 12 meses (finalización de la fase 3) después de la cirugía. En otra realización, el dispositivo pierde el 50 % de su resistencia a los 4 meses, el 90 % de su resistencia a los 8 meses y el 50 % de su masa a los 18 meses.

[0055] En otra realización, la fase de soporte puede durar los primeros 3 meses, la fase de transición puede ocurrir durante los siguientes 3 meses (6 meses después de la cirugía) y la fase de degradación puede durar los siguientes 9 meses, ocurriendo entre 6 y 18 meses después de la cirugía. El tejido recién formado es completamente funcional a los 9 meses.

[0056] También se describen métodos para fabricar andamios trenzados tridimensionales, kits que contienen los dispositivos y métodos de uso de los dispositivos.

[0057] Breve descripción de los dibujos

[0058] Las figuras 1A-1G son esquemas de varias realizaciones para la organización de filamentos, fibras e hilos. Las figuras 2A-2Q son diagramas esquemáticos de diseños de trenzado en una máquina trenzadora tridimensional de cuatro carriles con las diversas disposiciones posibles de fibras e hilos en portadores y centros.

[0059] La figura 3 es una vista en perspectiva del dispositivo de reconstrucción de ligamentos multirregional.

[0060] La figura 4A es una vista en perspectiva del extremo de fijación ósea (región final) del dispositivo de la figura 3. La figura 4B es una vista en perspectiva de la región media del andamio de tejido del ligamento (región del tejido) del dispositivo.

[0061] Las figuras 5A y 5B son vistas prospectivas de la implantación del dispositivo para reemplazar un ACL roto. La figura 6 es un diagrama esquemático de un inserto trenzado.

[0062] La figura 7 es un gráfico lineal que muestra las propiedades mecánicas (carga (Newton) sobre extensión (mm)) de dos andamios trenzados tridimensionales complejos, D3 y D5, en el tiempo cero (T = 0) y después de 4 semanas de incubación en PBS (T = 4).

[0063] Descripción detallada de la invención

[0064] I. Definiciones

[0065] Tal como se utiliza en este documento, el término “filamento” se refiere a la unidad estructural más simple de un andamio trenzado tridimensional. Véase la Figura 1A.

[0066] Tal como se utiliza en el presente documento, el término “fibra” se refiere a una unidad estructural de un andamio trenzado tridimensional, en el que diez o más filamentos, normalmente entre 10 y 100, se retuercen o entrelazan para formar una fibra multifilamento. Alternativamente, “fibra” puede ser una fibra monofilamento, en cuyo caso se denomina “fibra monofilamento” o “fibras monofilamento”. Consulte las figuras 1B, 1D y 1F. Tal como se utiliza en este documento, el término “hilo” se refiere a una unidad estructural de un andamio trenzado tridimensional, en donde fibras monofilamento, fibras multifilamento o combinaciones de las mismas se retuercen/doblan juntas para formar hilos multifilamento (Figura 1C), hilos multifilamento compuestos (Figura 1E) o hilos compuestos (Figura 1G), respectivamente. Los hilos multifilamento tienen fibras multifilamento de la misma composición y diámetro/denier. Los hilos multifilamento compuestos tienen fibras multifilamento de diferentes composiciones y/o diámetro/denier. Los hilos compuestos tienen cualquier combinación de fibras multifilamento y fibras monofilamento de cualquier composición. Consulte las figuras 1C, 1E y 1G.

[0067] Tal como se utiliza en este documento, el término “haz” o “haz de hilo” se refiere a un haz de fibras que forman el hilo.

[0068] Tal como se utiliza en este documento, el término “complejo” cuando se usa en referencia a andamios trenzados tridimensionales o andamios trenzados tridimensionales se refiere a un andamio o estructura que tiene al menos tres niveles de complejidad: la estructura de la fibra (fibras de monofilamento o fibras de multifilamento con número de filamento, diámetro, denier y composición de polímero variables), la estructura del hilo (hilos de multifilamento, hilos de multifilamento compuestos e hilos compuestos) y el diseño de trenzado utilizado para trenzar andamios o estructuras (número y disposición de portadores y presencia o ausencia de centros). Tal como se utiliza en este documento, el término “trenza” se refiere a una trenza tridimensional trenzada utilizando un método de trenzado tridimensional y haces de hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos o combinaciones de los mismos.

[0069] Tal como se utiliza en este documento, el término “inserto trenzado” se refiere a un objeto tridimensional incorporado en el dispositivo trenzado de tal manera que las fibras se trenzan alrededor del inserto trenzado. Tal como se utiliza en este documento, el término “degradar” se refiere a una reducción de una o más propiedades del polímero que forma fibras, hilos o andamios trenzados, a lo largo del tiempo. Una o más propiedades son el peso molecular, la masa total, la resistencia mecánica, la elasticidad o la porosidad de las fibras, hilos o andamios trenzados. Los polímeros biodegradables pueden degradarse enzimáticamente o mediante hidrólisis química de la cadena principal. En un polímero erosionable en masa, la red de polímero está completamente hidratada y degradada químicamente en todo el volumen del polímero. A medida que el polímero se degrada, el peso molecular disminuye. La reducción del peso molecular es seguida por una disminución de las propiedades mecánicas (por ejemplo, la resistencia) y de las propiedades del andamio. La disminución de las propiedades mecánicas es seguida por la pérdida de integridad mecánica y luego la erosión o pérdida de masa (Pistner et al., Biomateriales, 14: 291-298 (1993)).

[0070] Tal como se utiliza en este documento, el término “biocompatible” significa que los polímeros que forman los andamios trenzados tridimensionales normalmente no generan efectos sistémicos, tóxicos, agudos, a largo plazo (posteriores a la degradación del dispositivo) y cancerígenos después de la implantación.

[0071] Tal como se utiliza en este documento, el término “resistencia mecánica” se refiere a uno cualquiera de los siguientes: resistencia máxima a la tracción (tensión máxima soportada hasta el fallo (N)), carga máxima, carga en el punto de fluencia, alargamiento en el punto de fluencia, tenacidad, rigidez inicial (N/mm) o módulo de elasticidad (módulo de Young). El módulo de elasticidad mide la resistencia de un objeto o sustancia a deformarse elásticamente (es decir, de forma no permanente) cuando se le aplica una fuerza. El módulo elástico de un objeto se define como la pendiente de su curva de tensión-deformación en la región de deformación elástica. Se puede medir utilizando la fórmula (1):

[0072] E = Tensión/Deformación

[0073] donde la Tensión es la fuerza que provoca la deformación dividida por el área sobre la que se aplica dicha fuerza, y la Deformación específica es la relación entre la variación de un parámetro de longitud causada por la deformación y el valor original de dicho parámetro de longitud. El módulo de elasticidad se expresa en pascales (Pa), o megapascales (MPa).

[0074] Tal como se utiliza en este documento, el término “porosidad” o “espacio vacío” se refiere al espaciamiento o las aberturas entre los filamentos dentro de cada fibra, entre las fibras dentro de cada hilo y entre los hilos dentro del andamio, o la fracción de volumen libre. La estructura de andamio trenzado crea una gran cantidad de filamentos diminutos con una gran relación área de superficie a volumen para lograr máxima adhesión y proliferación celular (su área de superficie) mientras minimiza el espacio que ocupa en la estructura (su volumen) para permitir que el tejido se desarrolle en los espacios vacíos. La porosidad depende del diámetro del filamento, del denier del filamento, del denier de la fibra, de la densidad de empaquetamiento de la fibra, de la torsión/capado, del ángulo de trenzado y de la tensión. Las aberturas pueden ser espacios vacíos de cualquier forma, incluida una forma esférica con un diámetro determinado o un túnel largo, estrecho e ininterrumpido. El trenzado crea espacios vacíos entre fibras que no están en contacto. Por ejemplo, en la región media del dispositivo donde las fibras del andamio están trenzadas de forma suelta (menor ángulo de trenzado, menos hilos por pulgada) hay un mayor espacio vacío entre los filamentos sueltos. Este espacio vacío también es un espacio vacío ininterrumpido que tiene pocas constricciones de menos de 5 micrómetros, lo que permite que el tejido se desarrolle en un espacio vacío ininterrumpido dentro de la estructura. En la realización preferida, más del 50 % del volumen libre en el andamio no tiene constricciones menores a 5 micrómetros en la región media (tejido). La porosidad se informa aquí como una fracción de volumen porcentual (%) de un andamio, o como una fracción de volumen porcentual (%) de un volumen definido dentro de un andamio. Un volumen definido puede ser de 1 mm<3>, 5 mm<3>, o 10 mm<3>segmento de un andamio.

[0075] Tal como se utiliza en este documento, el término “período de soporte” o “fase de soporte” se refiere a un período de tiempo después de la implantación del dispositivo medido en días, semanas o meses, durante el cual la estructura del dispositivo no se degrada, o se degrada mínimamente, por ejemplo, conservando al menos el 50 % de su resistencia a la tracción máxima inicial. El período de soporte puede ser un período de tiempo de 3 días, 7 días, 10 días, 15 días, 20 días, 25 días, 30 días (1 mes), 1,5 meses, 2 meses, 2,5 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses. Algunos polímeros pierden mucha resistencia en las primeras semanas (pérdida por estallido) y luego se reabsorben más lentamente. Por el contrario, algunos polímeros pierden resistencia lentamente al principio y luego aceleran considerablemente.

[0076] Tal como se utiliza en este documento, el término “período de transición” o “fase de transición” se refiere a un período de tiempo posterior al período de soporte, medido en días, semanas o meses, durante el cual el andamio conserva al menos el 10 % de su resistencia a la tracción máxima inicial. El período de transición puede ser un período de tiempo de 10 días, 15 días, 20 días, 25 días, 30 días (1 mes), 1,5 meses, 2 meses, 2,5 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o 10 meses.

[0077] Tal como se utiliza en este documento, el término “período de degradación” o “fase de degradación” se refiere a un período de tiempo posterior al período de transición, medido en días, semanas o meses, durante el cual el andamio se degrada en masa en al menos el 50 % de su masa inicial. El período de degradación puede ser un período de tiempo de 10 días, 15 días, 20 días, 25 días, 30 días (1 mes), 1,5 meses, 2 meses, 2,5 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses o 18 meses.

[0078] La mención de rangos de valores en este documento tiene como único fin servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se recitara individualmente en este documento.

[0079] El uso del término “aproximadamente” pretende describir valores superiores o inferiores al valor indicado en un rango de aproximadamente /- 10 %. Los rangos anteriores tienen como objetivo aclararlos mediante el contexto y no implican ninguna limitación adicional.

[0080] II. Dispositivo

[0081] Se han desarrollado dispositivos implantables para la reconstrucción y regeneración de tejidos musculoesqueléticos que, en el momento de la implantación y durante un período de soporte inicial, imitan las propiedades estructurales y mecánicas y adoptan la función de los tejidos que necesitan reconstrucción y regeneración. Los dispositivos implantados pueden ser total o parcialmente degradables a lo largo de un período de tiempo definido.

[0082] A. Estructura

[0083] Los dispositivos implantables incluyen un andamio trenzado tridimensional complejo. Los andamios están trenzados a partir de unidades poliméricas como se muestra en las Figuras 1A-1G: filamentos 10 formar fibras multifilamento 12. Las fibras multifilamento 12 se retuercen/doblan juntos para formar hilos multifilamento 14. Las fibras multifilamento 12 puede torcerse o enrollarse junto con fibras multifilamento 16 para formar hilos multifilamento compuestos 18 hilos. En esta realización, la fibra multifilamento 16 se diferencia de las fibras multifilamento 12 en composición polimérica y/o denier.

[0084] Alternativamente, fibras de monofilamento 20 y fibras multifilamento, como las fibras multifilamento 12 o 16, pueden torcerse o enrollarse juntos para formar hilos compuestos 22.

[0085] Los andamios pueden tener diversas dimensiones y formas, que coinciden o imitan de cerca las formas y propiedades mecánicas de los tejidos que necesitan reconstrucción o regeneración. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) es un dispositivo alargado con una longitud de entre 85 y 130 mm y un diámetro/ancho de entre 2 mm y 16 mm, como entre 3 mm y 15 mm, 5 mm y 10 mm, o 5 mm y 7 mm. El área de la sección transversal, perpendicular al eje principal (longitudinal) del andamio, puede ser de entre 9 mm<2>y 650 mm<2>, como por ejemplo entre 10 mm<2>y 600 mm<2>, 20 mm<2>y 500 mm<2>, 30 mm<2>y 400 mm<2>, 50 mm<2>y 300 mm<2>, o 100 mm<2>y 200 mm<2>. El dispositivo puede incluir un andamio trenzado tridimensional que está trenzado para incluir tres regiones: dos regiones finales diseñadas para la fijación mecánica del dispositivo en el sitio de implantación, que permiten el crecimiento de células óseas, y una región media (región de tejido), que sirve como andamio para el crecimiento de células de ligamentos o tendones, lo que da como resultado el reemplazo de un ligamento o tendón. Las regiones finales del dispositivo se utilizan para la fijación mecánica del dispositivo al hueso en la zona del túnel óseo. Normalmente, la región media es lo suficientemente larga para ingresar a la zona del túnel óseo, pero no se utiliza para fijar el dispositivo al hueso.

[0086] En esta realización, la región media difiere de las dos regiones finales en uno o más de los siguientes aspectos: diámetro de fibra, estructura de fibra, torsión de fibra, trenzado de fibra, estructura del hilo, torsión del hilo, trenzado del hilo, composición del polímero, química de la superficie, ángulo de trenzado, porosidad, volumen del espacio vacío, densidad de empaquetamiento, hilos por pulgada, tamaño, forma, tensión, propiedades mecánicas y tasa de degradación. El trenzado se puede definir en pasadas por pulgada, que es la cantidad de vueltas que se producen a lo largo del eje de trenzado. Por ejemplo, se puede formar una trenza suelta haciendo avanzar la trenzadora para aumentar la longitud sin trenzar ni torcer, reduciendo así los hilos por pulgada para esa región y creando una trenza más suelta.

[0087] En algunas realizaciones, los andamios trenzados tridimensionales pueden tener regiones finales diseñadas para la fijación del andamio a los tejidos del huésped. Las regiones finales pueden incluir estructuras adicionales, como suturas, y/o composiciones y polímeros adicionales, como compuestos de polímeros/minerales porosos para ayudar con la fijación de los dispositivos a los tejidos huéspedes o para estimular la formación de un tipo de tejido diferente, como el hueso. Las secciones finales también pueden diferir en composición química o contener células, fluidos biológicos como PRP o compuestos naturales o sintéticos como proteínas o factores de crecimiento para ayudar en la formación e integración con el hueso. El dispositivo con un andamio trenzado tridimensional incluye fibras/hilos centrales, por ejemplo entre 1 y 50, o más fibras/hilos centrales, que se introducen en el andamio pero no se trenzan. Las fibras/hilos centrales son fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición. Por ejemplo, las fibras/hilos centrales pueden ser fibras de monofilamento, fibras de multifilamento, hilos de multifilamento, hilos de multifilamento compuestos, hilos compuestos, construcciones trenzadas o cualquier combinación de los mismos. Normalmente, las fibras/hilos centrales están bajo tensión y terminan mayormente rectos a lo largo del andamio entre los haces de fibras trenzadas. Aunque se denominan “fibras/hilos centrales”, dichas fibras/hilos pueden atravesar el andamio en cualquier posición descentrada a lo largo de su longitud.

[0088] En otras realizaciones, el dispositivo puede incluir entre 0 y 50 fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de las mismas, cosidas, unidas, atadas o soldadas a lo largo de una o más regiones del dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir puntadas de látigo (sutura multifilamento trenzada no reabsorbible) en las regiones finales para ayudar en la cirugía/implantación. El dispositivo también puede incluir fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de las mismas, cosidas, unidas, atadas o soldadas al dispositivo y entre la región final y la región del tejido. En esta realización, estas fibras/hilos se cosen y se atan para separar las diferentes regiones del dispositivo.

[0089] En algunas realizaciones, el dispositivo incluye uno o más insertos trenzados incorporados en el dispositivo. Normalmente, uno o más insertos trenzados se incorporan en las regiones finales del andamio trenzado tridimensional.

[0090] Al menos una parte del dispositivo puede estar incrustada en un material de espuma o esponja. En algunas realizaciones, todo el dispositivo está incrustado en un material de espuma o esponja.

[0091] 1. Filamentos

[0092] El filamento es la unidad estructural más simple en un andamio trenzado tridimensional. Los filamentos utilizados en la formación de andamios trenzados tridimensionales son estructuras poliméricas de diferente composición polimérica, diámetro, denier (D) y resistencia mecánica. Los filamentos pueden estar formados por polímeros biodegradables o lentamente biodegradables.

[0093] a. Polímeros

[0094] Los filamentos poliméricos suelen ser biodegradables. Los polímeros adecuados para formar los filamentos pueden ser homopolímeros, copolímeros, copolímeros de bloque o mezclas. Los polímeros biodegradables incluyen, pero no se limitan a, ácidos polihidroxi tales como ácidos polilácticos y poliglicólicos y copolímeros de los mismos, polianhídridos, poliortoésteres, polifosfacenos, policaprolactonas, poliuretanos biodegradables, polianhídrido-co-imidas, fumaratos de polipropileno, polidiaxonano, polihidroxialcanoatos, poli(carbonato de trimetileno) y/o combinaciones de los mismos en forma de mezclas y copolímeros. Los homopolímeros de polihidroxialcanoato adecuados incluyen poli-3-hidroxibutirato (PHB), poli-4-hidroxibutirato (P4HB), poli-3-hidroxivalerato (PHV), poli-3-hidroxipropionato (PHP), poli-2-hidroxibutirato (P2HB), poli-4-hidroxivalerato (P4HV), poli-5-hidroxivalerato (P5HV), poli-3-hidroxihexanoato (PHH), poli-3-hidroxioctanoato (PHO), ácido poli-3-hidroxifenilvalérico (PHPV) y ácido poli-3-hidroxifenilhexanoico (PHPH) que se pueden utilizar para suturas de autorretención. En realizaciones alternativas de la invención, copolímeros de polihidroxialcanoato que incluyen poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (PHBV) y poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxihexanoato) (PHBH).

[0095] También se pueden utilizar polímeros biodegradables naturales como proteínas y polisacáridos, por ejemplo, componentes de la matriz extracelular, colágeno, fibrina, polisacárido, celulosa, seda o quitosano.

[0096] En algunas realizaciones, los filamentos poliméricos incluyen polímeros que son flexibles, elásticos o tienen un módulo de elasticidad bajo. Los polímeros bioabsorbibles ejemplares con bajo módulo de elasticidad incluyen policaprolactona (PCL), poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), polidioxanona (PDO), poli(4-hidroxibutirato) (PHB) y poli(succinato de butileno) (PBS), y mezclas y copolímeros de los mismos.

[0097] Se pueden generar andamios con un módulo elástico y una tasa de degradación deseados a partir de filamentos que son copolímeros que incorporan comonómeros como caprolactona, carbonato de trimetileno, dioxanona, butirato de 4-hidroxilo o succinato de butileno. Por ejemplo, los comonómeros pueden ser lactida-caprolactona, lactida-carbonato de trimetileno, lactida-4-hidroxibutirato o lactida-caprolactona-carbonato de trimetileno, etc. Los polímeros pueden combinarse como copolímeros tales como copolímeros aleatorios, dibloque o tribloque con uno o más bloques siendo en sí mismo un copolímero, mientras que otro bloque puede tener alguna otra estructura tal como un copolímero alterno, copolímero de bloque, copolímero aleatorio o grupo ramificado o colgante. Las proporciones de comonómeros en los copolímeros pueden variar entre 100:0 y 0:100, o entre 100:0:0, 0:100:0 y 0:0:100, o entre 100:0:0:0, 0:100:0:0, 0:0:100:0 y 0:0:0:100. Estos rangos incluyen cualquier relación que se encuentre entre 100:0 y 0:100, como por ejemplo relaciones entre 30:70 y 70:30; entre 100:0:0 y 0:0:100, o entre 100:0:0:0 y 0:0:0:100.

[0098] Por ejemplo, los copolímeros PLA-PCL, o los copolímeros PLA-PCL-PTMC, pueden tener proporciones de comonómero como una fracción en peso del peso total de comonómeros, en cualquier configuración estructural, como se presenta en la Tabla 1 a continuación.

[0099] Tabla 1. Proporciones de comonómeros en una premezcla de comonómeros en algunas realizaciones de composiciones de filamentos poliméricos.

[0101]

[0104] En otras realizaciones, los polímeros biodegradables son polímeros de ácido láctico tales como ácido poli(L-láctico (PLLA), ácido poli(DL-láctico (PLA) y ácido poli(DL-láctico-co-glicólico) (PLGA). Las proporciones de comonómero (lactida-glicólido) del ácido poli(DL-láctico-co-glicólico) están preferiblemente entre 100:0 y 50:50. Lo más preferible es que las relaciones de comonómero estén entre 85:15 (PLGA 85:15) y 50:50 (PLGA 50:50). También se pueden utilizar mezclas de PLLA con PLGA, preferiblemente PLGA 85:15 y PLGA 50:50.

[0105] En algunas realizaciones, los filamentos poliméricos están formados por polímeros que se degradan muy lentamente, y que no se degradan durante uno a tres años después de la implantación. Estos filamentos poliméricos que se degradan muy lentamente se pueden utilizar en hilos para formar las secciones finales de los andamios y ayudar en la fijación de los andamios a los tejidos. Los polímeros para filamentos de degradación muy lenta incluyen polietileno, poliestireno, tereftalato de polietileno, silicona, polifluoroetileno, ácido poliacrílico, una poliamida (por ejemplo, nailon, Kevlar), policarbonato, polisulfona, poliuretano, polibutadieno, polibutileno, polietersulfona, polieterimida, óxido de polifenileno, polimetilpenteno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, poliftalamida, sulfuro de polifenileno, polieteretercetona (“PEEK”), poliimida, polimetilmetacrilato y/o polipropileno. En algunos casos, el polímero puede incluir una cerámica como fosfato tricálcico, hidroxiapatita, fluorapatita, óxido de aluminio u óxido de circonio, o compuestos de polímero/mineral porosos.

[0106] b. Diámetro

[0107] Se pueden utilizar filamentos de distintos diámetros para formar fibras. El diámetro del filamento está entre aproximadamente 1 micrómetro y 1000 micrómetros. Por ejemplo, el diámetro del filamento puede ser de aproximadamente 1 micrómetro, 5 micrómetros, 15 micrómetros, 25 micrómetros, 35 micrómetros o 45 micrómetros. El monofilamento, si se utiliza para soporte estructural, podría superar los 35 micrómetros, probablemente los 150-200 micrómetros o incluso más, como los 400-500 micrómetros. Los diámetros de los filamentos dentro de una fibra multifilamento serían todos inferiores a 50 micrómetros. Estas fibras multifilamento mejoran las interacciones celulares.

[0108] c. Denier

[0109] Los filamentos de las fibras multifilamento pueden tener deniers (D) que varían entre aproximadamente 0.1 deniers y 20 deniers por filamento (dpf). En realizaciones preferidas, el dpf varía entre 1 y 5, más preferiblemente entre aproximadamente 2 y 3.

[0110] d. Resistencia

[0111] La resistencia mecánica de los filamentos depende del diámetro del filamento, la relación de estiramiento y la composición polimérica.

[0112] 2. Fibras

[0113] Hay al menos tres tipos de fibras. Un tipo es el multifilamento, formado por extrusión de múltiples filamentos que tienen un diámetro pequeño y baja torsión. Un segundo tipo es el monofilamento, un filamento único, que a menudo tiene un diámetro superior a 50 micrómetros. Un tercer tipo es la sutura multifilamento, que es similar al multifilamento pero se trenza por separado en una construcción apretada. Esta sutura multifilamento puede fijarse con calor. La sutura multifilamento puede comportarse como una sola fibra. Estos se pueden utilizar en centros o torcidos con los multifilamentos para formar hilos compuestos y llevarse en centros o cargarse en bobinas, etc. Las fibras formadas a partir de filamentos son fibras multifilamento. Se pueden torcer o entrelazar dos o más filamentos para formar una fibra multifilamento. Normalmente, se combinan entre 10 y 250 filamentos poliméricos para formar fibras multifilamento. En realizaciones preferidas, el número de filamentos por fibra está entre aproximadamente 20 y 60, más preferiblemente aproximadamente 30. Véase las figuras 1A y 1B. Las fibras multifilamento pueden formarse a partir de filamentos de la misma composición polimérica y diámetro, la misma composición polimérica pero diferente diámetro, diferentes composiciones poliméricas pero el mismo diámetro de filamento, o diferente composición polimérica y diferente diámetro de filamento.

[0114] Alternativamente, las fibras son fibras monofilamento. Las fibras de monofilamento también pueden variar en composición polimérica y diámetro.

[0115] Normalmente, los filamentos poliméricos y las fibras monofilamento son polímeros biodegradables. En algunas realizaciones, las fibras monofilamento pueden ser suturas bioabsorbibles o no bioabsorbibles. Los ejemplos de suturas bioabsorbibles incluyen suturas hechas de catgut (colágeno), tendones de canguro, polímeros de ácido glicólico, polímeros de ácido l-láctico, polímeros de ácido d-láctico, polímeros de carbonato de trimetileno, polímeros de para-dioxanona, polímeros de épsilon-caprolactona, polímeros de polihidroxialcanoato, así como copolímeros que utilizan cualquier combinación de estos materiales, así como otros materiales químicamente similares. Los ejemplos de suturas no bioabsorbibles incluyen suturas hechas de poliamida, polibutilésteres, polieteréster, polieteretercetona, polietileno, tereftalato de polietileno, poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, metales, aleaciones metálicas, algodón y seda.

[0116] La clasificación de suturas bioabsorbibles y no bioabsorbibles no es absoluta. Por ejemplo, la mayoría de los poliésteres no son bioabsorbibles (como el tereftalato de polietileno), excepto que algunos poliésteres (como los fabricados con ácido poliglicólico, ácido poliláctico o polihidroxialcanoatos) son bioabsorbibles. De manera similar, la seda generalmente se considera un material no bioabsorbible, pero durante un largo período de tiempo (por ejemplo, de 10 a 25 años), el cuerpo puede descomponer las suturas de seda implantadas en el cuerpo, o la seda puede modificarse para que sea más bioabsorbible.

[0117] a. Diámetro

[0118] El diámetro de las fibras depende de la cantidad y el diámetro de los filamentos utilizados para formarlas, así como de la densidad de empaquetamiento de los filamentos, la torsión/capa y la tensión. Por ejemplo, se pueden utilizar entre 20-60 microfilamentos, cada uno con un diámetro de aproximadamente 10-25 micrómetros, para formar una fibra multifilamento. La torsión de los filamentos compacta los filamentos de modo que el diámetro de las fibras suele ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 micrómetros.

[0119] Los diámetros de las fibras de monofilamento oscilan entre aproximadamente 20 micrómetros y 700 micrómetros. Por ejemplo, el diámetro de las fibras de monofilamento puede ser de aproximadamente 20 micrómetros (USP 10-0), 110 micrómetros, 120 micrómetros, 130 micrómetros, 140 micrómetros, 150 micrómetros (USP 4-0), 160 micrómetros, 170 micrómetros, 180 micrómetros, 190 micrómetros, 200 micrómetros o 600 micrómetros.

[0120] b. Denier

[0121] El denier es una medida más útil del peso de la fibra y depende de la cantidad de filamentos por fibra, según la Fórmula I a continuación:

[0123]

[0125] dondeFDes el denier de la fibra,Nfes el número de filamentos en la fibra, yDfes el denier de uno de los filamentos que forman la fibra. El denier se expresa normalmente como el peso en gramos de 9000 metros de fibra. Una longitud de 9,000 metros de fibra de 75 deniers pesa 75 gramos.

[0126] Por ejemplo, en una fibra PLLA de 30 filamentos, donde cada filamento de PLLA tiene aproximadamente 2.5 dpf, el denier de la fibra es 75 (30*2.5 = 75).

[0127] Normalmente, el denier de las fibras multifilamento y de las fibras monofilamento varía entre 1 y 1000 denier.

[0128] 3. Hilos

[0129] Cualquier número de fibras multifilamento, fibras monofilamento, suturas multifilamento trenzadas o combinaciones de las mismas se pueden torcer o entrelazar para formar hilos. Los hilos formados a partir de fibras multifilamento son hilos multifilamento, los hilos formados a partir de fibras multifilamento de diferente composición, diámetro y/o denier son hilos multifilamento compuestos, y los hilos formados a partir de fibras multifilamento y monofilamento son hilos compuestos (véanse las figuras 1A-1G).

[0130] Cualquier número, pero típicamente entre 10 y 100 fibras multifilamento se retuercen o entrelazan para formar haces de hilos multifilamento. En algunas realizaciones, los hilos multifilamento se forman a partir de 10-60 fibras multifilamento, cada fibra conteniendo entre aproximadamente 20 y 60 filamentos, preferiblemente aproximadamente 30 filamentos, y cada filamento teniendo un diámetro de 10-25 micrómetros. En otras realizaciones, los hilos compuestos se forman a partir de la torsión de entre 1 y 50 fibras multifilamento y entre aproximadamente 1 y 50 fibras monofilamento, o combinaciones de las mismas, para formar hilos compuestos. a. Denier

[0131] Los hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos o hilos compuestos tienen entre 100 y 64000 deniers por hilo (dpy), preferiblemente entre aproximadamente 1000 y 5000 dpy. El denier por hilo depende del denier y del número de filamentos de las fibras, y del número de fibras del hilo, según la Fórmula II:

[0133]

[0135] dondeYDes el denier del hilo, o denier por hilo (dpy),NFes el número de fibras en el hilo,Nfes el número de filamentos en la fibra, yDfes el denier de uno de los filamentos que forman la fibra.

[0136] Por ejemplo, un hilo de PLLA formado por 48 fibras multifilamento de PLLA, cada fibra conteniendo aproximadamente 30 filamentos de PLLA, y cada filamento teniendo aproximadamente 2.5 deniers, tiene un YD de 3600 dpy (48*30*2.5 = 3600).

[0137] b. Resistencia

[0138] La resistencia mecánica de los hilos depende de la composición polimérica de las fibras utilizadas, de la relación de estiramiento de los filamentos, de los tratamientos térmicos aplicados y de la organización estructural del hilo. Normalmente, la resistencia del hilo varía entre 100 y 3000 MPa.

[0139] 4. Andamios trenzados tridimensionales

[0140] Los dispositivos incluyen andamios trenzados tridimensionales complejas de polímeros biodegradables. En algunas realizaciones, los andamios también pueden incluir polímeros que se degradan muy lentamente. Los andamios generalmente se trenzan con hilos poliméricos utilizando una técnica de trenzado tridimensional y diseños de trenzado preseleccionados con portadores, o portadores y centros. Los andamios trenzados tridimensionales complejos tienen al menos tres niveles de complejidad: la estructura de la fibra (fibras de monofilamento, fibras de multifilamento o combinaciones de las mismas con diferente número de filamentos, diámetro, denier y composición de polímero), la estructura del hilo (hilos de multifilamento, hilos de multifilamento compuestos e hilos compuestos) y el diseño del trenzado.

[0141] En algunas realizaciones, la trenza resultante puede contener entre 50 % y 100 % de fibras multifilamento, tal como entre aproximadamente 55 % y 95 %, 60 % y 90 %, 65 % y 85 %, 70 % y 80 %, 75 %, 97,5 % o 99 % de fibras multifilamento, y entre 50 % y 0 % de fibras monofilamento, tal como entre aproximadamente 45 % y 5 %, 40 % y 10 %, 35 % y 15 %, 30 % y 20 %, 25 %, 2,5 % o 1 % de fibras monofilamento.

[0142] Los andamios trenzados imitan de cerca la resistencia mecánica y la elasticidad del tejido que necesita reconstrucción. Es la compleja estructura trenzada tridimensional del andamio, que incorpora múltiples tipos de materiales, en diferentes tamaños y configuraciones y permite controlar las características del dispositivo, como la resistencia mecánica, elongación, módulo elástico, adhesión y crecimiento celular, y perfil de degradación/reabsorción. Además, la compleja estructura trenzada permite empaquetar una gran cantidad de filamentos de diámetro micrométrico (diámetro de entre 1 y 100 micrómetros) en el volumen del dispositivo. Esta estructura crea una gran cantidad de filamentos diminutos con una gran relación área superficial/volumen para una máxima adhesión y proliferación celular (su área superficial) mientras minimiza el espacio que ocupa en la estructura (su volumen) para permitir que el tejido se desarrolle en el espacio vacío.

[0143] a. Forma y estructura

[0144] Los andamios trenzados tridimensionales se pueden trenzar en varias formas. La selección de formas para los andamios trenzados tridimensionales puede guiarse por la anatomía del tejido que necesita reconstrucción. Los andamios trenzados tridimensionales pueden ser uniformes en toda la estructura trenzada. En esta realización, los andamios tienen un ángulo de trenzado, una porosidad y una tasa de degradación uniformes. La forma física no afecta la degradación. El andamio tiene un ángulo de trenzado uniforme, hilos por pulgada, empaquetamiento de trenza y porosidad.

[0145] En otras realizaciones, los andamios trenzados tridimensionales pueden tener dos o más regiones que difieren entre sí en uno o más de los siguientes aspectos: diámetro de fibra, estructura de fibra, torsión de fibra, estratificación de fibra, estructura de hilo, torsión de hilo, estratificación de hilo, composición de polímero, química de superficie, ángulo de trenzado, porosidad, volumen de espacio vacío, densidad de empaquetamiento, tamaño, forma, tensión, propiedades mecánicas y tasa de degradación. Los andamios trenzados tridimensionales también pueden tener regiones finales diseñadas para la fijación del andamio a los tejidos del huésped. Las regiones finales pueden incluir además otras estructuras, tales como suturas, insertos trenzados y/u otras composiciones y polímeros biocompatibles, tales como compuestos de polímeros/minerales porosos para facilitar la fijación de los dispositivos a los tejidos del huésped.

[0146] Se pueden incorporar al andamio agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico, así como compuestos inorgánicos. El agente puede estar encapsulado dentro del andamio, disperso dentro de la matriz polimérica que forma el andamio, asociado covalente o no covalentemente con la superficie del andamio o combinaciones de los mismos.

[0147] El agente a encapsular y administrar puede ser un agente de molécula pequeña (es decir, un agente no polimérico que tenga un peso molecular menor a 2000, 1500, 1000, 750 o 500 Dalton) o una macromolécula (por ejemplo, un oligómero o polímero) tal como proteínas, enzimas, péptidos, ácidos nucleicos, etc. Los agentes activos de molécula pequeña adecuados incluyen compuestos orgánicos, inorgánicos y/u organometálicos. Los andamios se pueden utilizar para in vivo y/o in vitro entrega del agente.

[0148] Los agentes terapéuticos ejemplares que se pueden incorporar en los andamios incluyen, pero no se limitan a, proteínas, ácidos nucleicos, sacáridos y polisacáridos, y combinaciones de los mismos. Estos pueden ser factores de crecimiento, antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos locales u hormonas.

[0149] Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen moléculas paramagnéticas, compuestos fluorescentes, moléculas magnéticas y radionúclidos, agentes de imágenes de rayos X y agentes de contraste.

[0150] Las composiciones inorgánicas biocompatibles adecuadas incluyen, por ejemplo, hidroxiapatita, fosfato alfatricálcico, fosfato beta-tricálcico, vidrio bioactivo, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, material óseo xenogénico y alogénico y combinaciones de los mismos. Los materiales de vidrio bioactivo adecuados incluyen silicatos que contienen vidrio de fosfato de calcio o vidrio de fosfato de calcio con cantidades variables de partículas sólidas agregadas para controlar el tiempo de reabsorción. Los compuestos inorgánicos adecuados que pueden incorporarse al vidrio bioactivo de fosfato de calcio incluyen, entre otros, óxido de magnesio, óxido de sodio, óxido de potasio y combinaciones de los mismos.

[0151] Para lograr diferentes tasas de degradación, la fibra puede tener la misma composición polimérica y diámetro, la misma composición polimérica pero diferente diámetro, diferentes composiciones poliméricas pero el mismo diámetro de filamento, o diferente composición polimérica y diferente diámetro de filamento.

[0152] Uno o más materiales de fibra pueden integrarse en la trenza a través de un sistema portador 3D que permite la colocación de ciertas fibras en ciertas partes de la trenza. Los andamios trenzados tridimensionales complejos se pueden trenzar utilizando diferentes diseños de trenzado en la trenzadora tridimensional (Figuras 2A-2Q). Los diseños pueden incluir entre 1 y 36 portadores que llevan bobinas con haces de hilo. Los haces de hilos multifilamento, haces de hilos multifilamento compuestos o haces de hilos compuestos se pueden cargar en cualquier combinación de los 36 portadores de trenzado 1-36. Por ejemplo, se pueden cargar 3 hilos diferentes en cada uno de los 12 portadores, o se pueden cargar 12 tipos diferentes de hilo en tres portadores cada uno. Los centros contienen fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición. Por ejemplo, los centros pueden ser fibras monofilamento, fibras multifilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos o cualquier combinación de los mismos. Los centros pueden tirarse dentro de la trenza, pero no trenzarse, y tensarse por separado de la trenza. Los transportistas normalmente pasan por estos centros. b. Denier

[0153] El denier para los andamios trenzados tridimensionales complejos depende de la estructura del andamio y se calcula de acuerdo con la Fórmula III a continuación:

[0155]

[0157] dondeBDes el denier de la trenza (o denier por trenza, dpb),Nyes el número de hilos en la trenza,NFes el número de fibras en el hilo,Nfes el número de filamentos en la fibra, yDfes el denier de uno de los filamentos que forman la fibra.

[0158] Por ejemplo, un andamio trenzado a partir de 36 haces de hilos de PLLA, cada haz de hilos de PLLA formado por 48 fibras de PLLA, cada fibra conteniendo aproximadamente 30 filamentos de PLLA, y cada filamento tiene aproximadamente 2.5 deniers, tiene un BD de 129,600 dpb (36*48*30*2.5 = 129,600).

[0159] Normalmente, el denier para los andamios trenzados tridimensionales complejos varía entre aproximadamente 160 y 6,400,000.

[0160] c. Porosidad y tamaño de poro

[0161] Los andamios generalmente poseen una estructura altamente porosa con una geometría abierta completamente interconectada para proporcionar una gran área de superficie que permitirá el crecimiento celular, la distribución celular y, si es necesario, facilitará la neovascularización del tejido en regeneración. El tamaño promedio de los poros, la distribución del tamaño de los poros, el volumen de los poros, la interconectividad de los poros, la forma de los poros, el tamaño de la garganta de los poros y la rugosidad de la pared de los poros pueden variar según los andamios individuales y dependen de la composición del polímero del filamento, la presencia de materiales de recubrimiento, la arquitectura de la fibra y del hilo y el diseño del trenzado. Normalmente, el andamio proporciona una red biocompatible porosa en la que se induce el tejido circundante y actúa como una plantilla temporal para el crecimiento y la reorganización del nuevo tejido. Es importante destacar que la organización de las fibras de los andamios ofrece una mayor relación entre el área de superficie y el volumen para maximizar la cantidad de células que se adhieren al andamio y acelerar el proceso de reconstrucción y regeneración.

[0162] Por ejemplo, 30 filamentos de la misma composición polimérica y el mismo diámetro forman una fibra multifilamento, y 48 de dichas fibras se retuercen/se entrelazan para crear haces de hilos compuestos por 1440 filamentos. Los 1440 filamentos se trenzan luego en 36 portadores que sostienen los haces de hilos para crear una estructura compuesta por 51,840 filamentos. Esta estructura crea una gran cantidad de filamentos diminutos con una gran relación superficie-volumen para lograr máxima adhesión y proliferación celular (su superficie) mientras minimiza el espacio que ocupa en la estructura (su volumen) para permitir que el tejido se desarrolle en los espacios vacíos.

[0163] El tamaño de los poros y/o el volumen del espacio vacío varían según el diseño del andamio individual. El tamaño del poro, medido en cualquier orientación, puede tener un diámetro de 3 micrómetros (µm, micrómetro) o más para el crecimiento celular, 12 micrómetros o más para la neovascularización y alrededor de 50 micrómetros o más para el crecimiento óseo. Los andamios pueden tener aberturas de poro con un diámetro que varía entre aproximadamente 5 µm y 20 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 250 µm, o entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 750 µm. Los poros pueden estar interconectados con áreas vacías mucho más pequeñas para permitir la transferencia de masa de oxígeno y nutrientes.

[0164] El volumen del espacio vacío, o la porosidad, puede ser tan bajo como 10 % a 20 % dentro de un segmento de radio de 10 mm.<3>de un andamio, o hasta un 50 % a 90 % dentro de un segmento de radio de 10 mm<3>de un andamio. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye una región final que tiene más del 20 % de espacio vacío sin ninguna constricción menor a aproximadamente 3 micrómetros, y una región de tejido que tiene más del 40 % de espacio vacío sin ninguna constricción menor a aproximadamente 3 micrómetros.

[0165] 5. Inserto de trenza

[0166] El dispositivo puede incluir uno o más insertos trenzados colocados en cualquier ubicación del dispositivo. Preferiblemente, los insertos trenzados se posicionan en las regiones finales del dispositivo, o en una transición desde la región media a la región final del dispositivo.

[0167] a. Forma y dimensiones

[0168] El inserto trenzado es un objeto tridimensional, como un cubo, un cuboide, un prisma, una pirámide, una esfera, un óvalo, un cono, una mancuerna o un cilindro.

[0169] El inserto trenzado incluye un orificio pasante axial que pasa a lo largo del eje principal del inserto trenzado. Por ejemplo, cuando el inserto trenzado es un cilindro, el orificio pasante axial pasa a lo largo del eje principal, longitudinal del cilindro. En insertos trenzados sin un eje principal identificable, como insertos trenzados con forma de cubo o de esfera, el eje principal puede ser cualquier eje que pase a través del inserto trenzado. El inserto trenzado también puede incluir orificios pasantes horizontales, que son orificios ubicados en uno o más ejes desplazados del eje principal. En la Figura 6 se presenta un inserto trenzado ejemplar. El inserto trenzado 40 incluye un orificio pasante axial 42 y dos agujeros pasantes horizontales 45a y 45b.

[0170] El inserto trenzado puede tener cualquier dimensión adecuada que permita su incorporación en una trenza tridimensional. Las dimensiones incluyen ancho, largo, alto, diámetro interior y diámetro exterior, cada uno de los cuales puede estar entre aproximadamente 0,4 mm y 9 mm, como 0.5 mm, 0.75 mm, 1 mm, 2 mm, 2.5 mm, 3 mm, 3.5 mm, 4 mm, 4.5 mm, 5 mm, 5.5 mm, 6 mm, 6.5 mm, 7 mm, 7.5 mm, 8 mm, 8.5 mm, 9 mm, 10 mm, 12.5 mm, 15 mm, 17.5 mm, 20 mm, 22.5 mm y 25 mm. En algunas realizaciones, el inserto trenzado tiene un diámetro exterior entre 0,5 mm y 5 mm, un diámetro interior entre 0.4 mm y 4.5 mm y una longitud entre 0.5 mm y 25 mm, como por ejemplo una longitud entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 25 mm, aproximadamente 2.5 mm y aproximadamente 22 mm, aproximadamente 5 mm y aproximadamente 20 mm. b. Material de inserción de trenza

[0171] El inserto trenzado generalmente está hecho de cualquier material compatible con los huesos, preferiblemente un material que promueva y apoye la curación ósea a través de mecanismos osteogénicos, osteoinductivos y/o osteoconductores. Los ejemplos incluyen polímeros, metales, materiales óseos porosos, tejido de aloinjerto, cerámica, minerales, materiales naturales, sus mezclas o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el inserto trenzado puede estar formado por titanio, aleaciones de titanio biocompatibles (por ejemplo, aluminuros de titanio γ, Ti6-Al4-V ELI (ASTM F 136) o Ti6-Al4-V (ASTM F 1108 y ASTM F 1472)), acero inoxidable, cobaltocromo, platino o cualquier otro metal biocompatible, o una combinación de los mismos. Opcionalmente, el metal se recubre con un polímero termoendurecible.

[0172] El inserto trenzado puede estar formado por polímeros biocompatibles. Los ejemplos de polímeros incluyen polímeros termoendurecibles biológicamente estables, como polietileno, polimetilmetacrilato, poliuretano, polisulfona, polieterimida, poliimida, polietileno de peso molecular ultra alto (UHMWPE), UHMWPE reticulado y miembros de la familia de poliariletercetona (PAEK), incluyendo poliéter éter cetona (PEEK), PEEK reforzado con carbono y poliéter cetona (PEKK). Los polímeros termoendurecibles preferidos incluyen, entre otros, poliéter cetona (PEKK) y poliéter éter cetona (PEEK, por ejemplo, PEEK-OPTIMA<®>, Invibio Inc.). El PEEK es especialmente adecuado porque su módulo de elasticidad coincide estrechamente con el del hueso.

[0173] El inserto trenzado puede estar formado a partir de material cerámico, como hidroxiapatita, fosfato alfatricálcico, fosfato beta-tricálcico, fosfato de calcio bifásico, sulfato de calcio, hueso sintético, rellenos sintéticos de huecos óseos o combinaciones de los mismos.

[0174] El inserto trenzado puede formarse a partir de, o combinarse con, materiales naturales tales como autoinjerto, aloinjerto o xenoinjerto, biocompuestos, matrices óseas desmineralizadas (DBM), aspirado de médula ósea, plasma rico en plaquetas, sangre, células o combinaciones de los mismos.

[0175] El propio inserto trenzado puede ser radiopaco o contener un marcador radiopaco para facilitar la visualización durante la obtención de imágenes. El propio inserto trenzado puede contener materiales de sacrificio que se disuelven o se degradan rápidamente, como cristales de sal o polímeros degradables, para crear porosidad adicional in vivo o para ajustar el perfil de degradación general. El propio inserto trenzado puede contener células, factores o proteínas adicionales para promover la formación o la curación ósea, como proteínas morfogénicas óseas, incluida BMP-2.

[0176] c. Implantación

[0177] Durante la implantación del dispositivo, los insertos trenzados se pueden utilizar como medio para asegurar el dispositivo al hueso. Por ejemplo, los orificios pasantes horizontales del inserto trenzado pueden aceptar dispositivos de fijación, como hardware de fijación disponible comercialmente, como tornillos de fijación, herramientas de fijación suspensoria, sutura y puntadas de látigo, ENDOBUTTON<®>, u otro equipo de fijación. El inserto trenzado ayuda a evitar el colapso del espacio vacío en la trenza cuando el dispositivo se pone bajo tensión durante la implantación y durante el ciclo de marcha del paciente. El inserto permite que el dispositivo mantenga una geometría de diámetro exterior más grande, utilizando una menor cantidad de fibras de las que se requerirían de otro modo. Esto permite que haya más espacio vacío en la construcción para la regeneración del tejido. Por ejemplo, un diámetro de sección transversal de 8 mm se consigue normalmente con 51,840 filamentos, pero utilizando un inserto se puede conseguir un diámetro de sección transversal similar utilizando 25,920 filamentos. Este espacio vacío adicional también mejora la integración del andamio en un material compuesto como una esponja de colágeno.

[0178] El inserto trenzado se puede utilizar como un compuesto óseo con el andamio o se puede recortar antes de implantar el dispositivo. El inserto óseo se puede implantar con el andamio para promover la formación de hueso dentro de los túneles óseos, lo que depende de la elección del material y de la longitud de cada región del dispositivo.

[0179] Los insertos trenzados pueden ser reabsorbibles, no reabsorbibles, de reabsorción muy lenta o combinaciones de estas, o pueden permanecer en el sitio de implantación durante toda la vida del sujeto que recibe el dispositivo.

[0180] 6. Andamios para la reconstrucción del ACL

[0181] Usando la reconstrucción del ACL como ejemplo, un dispositivo implantable con un andamio trenzado tridimensional puede trenzarse para tener dimensiones similares a las del ACL. Las dimensiones adecuadas para un andamio trenzado tridimensional para la reconstrucción del ACL incluyen una longitud de entre 85 y 140 mm y un diámetro/ancho de entre 5 y 15 mm. El área de la sección transversal, perpendicular al eje principal del andamio, puede variar entre 30 mm<2>y 50 mm<2>.

[0182] Los andamios para la reconstrucción del ACL se pueden trenzar para tener al menos tres regiones: dos regiones finales diseñadas para la fijación del dispositivo en el sitio de implantación, que permiten la fijación mecánica y el crecimiento de células óseas, y una región media que sirve como andamio para el crecimiento de células de ligamentos o tendones, lo que da como resultado el reemplazo de un ligamento o tendón. En esta realización, la región media difiere de las dos regiones finales en uno o más aspectos: diámetro de fibra, estructura de fibra, torsión de fibra, estratificación de fibra, estructura de hilo, torsión de hilo, estratificación de hilo, composición de polímero, química de superficie, ángulo de trenzado, porosidad, volumen de espacio vacío, densidad de empaquetamiento, tamaño, forma, tensión, propiedades mecánicas y tasa de degradación. Por lo tanto, la región media representa la zona intraarticular del andamio del ACL y es más porosa que las regiones de los extremos (50 % y al menos el 90 % de los 10 mm<3>). El segmento de esta región del andamio es volumen vacío). Las regiones finales sirven como zonas de túnel óseo para la fijación del andamiaje del ACL a los huesos. Las regiones de los extremos están trenzadas con un ángulo de trenzado más alto que el de la región media y, por lo tanto, tienen trenzas más apretadas con menor porosidad.

[0183] Normalmente, los andamios trenzados tridimensionales para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) se trenzan para incorporar hilos poliméricos biodegradables en la región media y filamentos poliméricos que se degradan muy lentamente en las regiones de los extremos. Las regiones finales se utilizan para la fijación mecánica de la trenza al hueso en la zona del túnel óseo y pueden contener materiales adicionales, como polihidroxietilmetacrilato (PHEMA), poli(metilmetacrilato) (PMMA), titanio, Ti-6Al-4V, CoCr, acero inoxidable, minerales o compuestos de polímeros minerales como biovidrio, fosfato tricálcico, hidroxiapatita o una combinación de fosfato tricálcico e hidroxiapatita. Las regiones finales pueden tener poros con tamaños de entre 50 y 500 micrómetros.

[0184] a. Andamio ejemplar para la reconstrucción del ACL

[0185] El dispositivo de reconstrucción de ligamentos o tendones preferido 30 se muestra en la Figura 3, basado en la metodología de diseño jerárquico. El dispositivo está compuesto de fibra polimérica degradable y uno o más materiales de fibra polimérica de degradación muy lenta. En una realización preferida, el dispositivo está compuesto de tres regiones, con dos regiones finales 32a, 32b designado para la fijación mecánica del dispositivo al hueso (mostrados en las Figuras 5A, 5B), y una región media 34 que sirve como tejido de reemplazo intraarticular (ligamentoso). En esta realización, la región media 34 difiere de las dos regiones finales 32a, 32b en uno o más de los siguientes: diámetro de fibra, estructura de fibra, composición de polímero, ángulo de trenzado, porosidad, tamaño y tasa de degradación (Figuras 4A, 4B). La resistencia mecánica inicial de las regiones media y final es preferiblemente la misma, excepto por pequeñas diferencias causadas por las revoluciones de trenzado adicionales en la región de unión ósea, lo que reduce ligeramente la resistencia. El crecimiento de células del ligamento ocurre en la región media y el crecimiento de células óseas ocurre en las dos regiones de los extremos. Con el tiempo, el dispositivo comienza a degradarse. La región media puede degradarse a un ritmo o tener áreas con diferentes ritmos de degradación.

[0186] Los extremos 32a, 32b se colocan en túneles óseos y se aseguran con tornillos de interferencia, remaches y suturas 36 u otras técnicas, como se muestra en las Figuras 5A y 5B. El dispositivo está diseñado para ser implantado utilizando las mismas técnicas que actualmente utilizan los cirujanos para implantar injertos de tendón rotuliano.

[0187] B. Estabilidad y degradación

[0188] La bioestabilidad y biodegradación de los andamios dependen de la composición química del material y de factores adicionales como el tamaño, la relación entre el área superficial y el volumen, la resistencia, la elasticidad y las contribuciones del entorno local, como las fuerzas mecánicas, el pH, la exposición al agua, la actividad celular, el desgaste mecánico, etc.

[0189] Dependiendo de la composición polimérica, el diámetro y el denier de los filamentos, fibras e hilos utilizados para trenzar los andamios trenzados tridimensionales, el andamio puede tener diferentes tasas de estabilidad y degradación. La estabilidad de los andamios se caracteriza por la duración de su período de soporte, período de transición y período de degradación. Algunos andamios pueden tener únicamente un período de soporte y un período de degradación, cada uno con diferentes duraciones, como de uno a tres meses, después de los cuales el andamio se reabsorbe por completo. Otros andamios pueden tener un período de soporte, un período de transición y un período de degradación, cada uno con diferentes duraciones, como de uno a tres meses o de uno a seis meses.

[0190] La biodegradación de biomateriales poliméricos implica la escisión de enlaces hidrolítica o enzimáticamente sensibles en el polímero, lo que conduce a la rotura de la cadena del polímero. La tasa de degradación del andamio depende de la tasa de degradación de los filamentos, fibras e hilos utilizados para formar los andamios.

[0191] Por ejemplo, los filamentos, fibras e hilos poliméricos que se degradan rápidamente pierden entre el 80 % y el 90 % del peso molecular del polímero dentro de una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses o tres meses después de la implantación. Estos filamentos pueden degradarse completamente durante el período de soporte del andamio, dejando atrás filamentos, fibras e hilos que se degradan gradualmente, que se degradan lentamente y que se degradan muy lentamente. Ejemplos de dichos filamentos, fibras e hilos que se degradan rápidamente incluyen filamentos, fibras e hilos hechos de ácido poliglicólico.

[0192] Los filamentos, fibras e hilos poliméricos que se degradan gradualmente pierden entre el 5 % y el 10 % del peso molecular del polímero durante la primera semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses o tres meses siguientes a la implantación. Los filamentos, fibras e hilos poliméricos pierden entonces entre el 10 % y el 80 % de su peso molecular en el plazo de un mes, dos meses o tres meses. Estos filamentos pueden degradarse casi por completo durante el período de transición del andamio, dejando atrás filamentos, fibras e hilos que se degradan lentamente y muy lentamente.

[0193] Los filamentos, fibras e hilos poliméricos que se degradan lentamente pierden entre el 0 % y el 5 % de su peso molecular durante la primera semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses o tres meses siguientes a la implantación. Estos filamentos, fibras e hilos pierden entonces entre el 5 % y el 20 % de su integridad estructural en el plazo de un mes, dos meses o tres meses, y luego se degradan por completo en el plazo de un mes, dos meses o tres meses. Estos filamentos pueden degradarse casi por completo durante el período de degradación del andamio, dejando atrás filamentos, fibras e hilos que se degradan muy lentamente. Los filamentos, fibras e hilos que se degradan muy lentamente permanecen estables durante los primeros uno a tres años de la implantación y pueden degradarse gradualmente durante los siguientes tres a seis años. Los ejemplos de dichos filamentos, fibras e hilos que se degradan muy lentamente incluyen filamentos, fibras e hilos formados de polietileno, tereftalato de poliéter, poliestireno, silicona, politetrafluoroetileno, ácido poliacrílico, una poliamida (por ejemplo, nailon), policarbonato, polisulfona, poliuretano, Hytrel, polibutadieno, polibutileno, polietersulfona, polieterimida, óxido de polifenileno, polimetilpenteno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, poliftalamida, sulfuro de polifenileno, polieteretercetona (“PEEK”), poliimida, polimetilmetacrilato y/o polipropileno. En algunos casos, el polímero puede incluir una cerámica como fosfato tricálcico, hidroxiapatita, fluorapatita, óxido de aluminio u óxido de circonio, biovidrio y polímeros adicionales, como polihidroxietilmetacrilato (PHEMA) y poli(metilmetacrilato) (PMMA).

[0194] La degradación de los andamios puede ocurrir a través de mecanismos que involucran procesos físicos o químicos y/o procesos biológicos que son mediados por agentes biológicos, como enzimas en la remodelación de tejidos. El andamio biodegradable se degrada gradualmente durante un período predeterminado para ser reemplazado por tejido recién desarrollado a partir de las células adheridas. La degradación da como resultado el desmantelamiento del andamio y la disolución/reabsorción del material a través de los tipos de degradación de la superficie y/o del volumen del andamio. Los andamios poliméricos que experimentan degradación en masa sufren una ruptura de la estructura interna del andamio, lo que reduce la masa molecular. Un andamio polimérico que sufre principalmente degradación superficial puede describirse de manera similar a la disolución del jabón. La velocidad a la que se degrada la superficie suele ser constante. Por lo tanto, aunque el tamaño del andamio se hace más pequeño, la estructura en general se mantiene. Este tipo de andamios degradables proporcionan una mayor estabilidad mecánica para que el tejido se regenere.

[0195] C. Resistencia mecánica

[0196] Las resistencias mecánicas de los andamios trenzados tridimensionales varían de acuerdo con la composición polimérica de los filamentos y el diseño del trenzado del hilo. Los andamios imitan de cerca el módulo elástico del tejido que necesita reconstrucción.

[0197] El módulo de elasticidad para una región de un andamio divulgado en este documento puede variar entre 0.1 MPa y 20 GPa, e incluye rangos de entre aproximadamente 0.1 MPa y 10 MPa, 10 MPa y 100 MPa, 100 MPa y 1 GPa, y 1 GPa y 20 GPa, cuando se mide a temperatura y humedad ambiente.

[0198] Los andamios suelen tener una resistencia a la tracción máxima y una rigidez similares a la resistencia a la tracción máxima y la rigidez de los tejidos que necesitan reconstrucción. Por ejemplo, los andamios para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) pueden generarse para tener una región media con una resistencia máxima a la tracción en el tiempo cero (en el momento de la implantación) que varía entre 500 N y más de 4200 N, en algunas realizaciones, entre 1000 y 6500 N, y puede ser cualquier valor que se encuentre dentro de estos rangos. Por ejemplo, el rango adecuado para la resistencia máxima a la tracción para la región media de un andamio ACL puede oscilar entre 1700 N y 4000 N. Durante todo el período de soporte, el andamio mantiene más del 80 %, o más del 90 %, de su resistencia máxima a la tracción.

[0199] Los andamios también pueden variar en rigidez y pueden diseñarse para tener una rigidez inicial que oscile entre 100 N/mm y 1000 N/mm. Por ejemplo, los andamios para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) pueden tener una región media con una rigidez que varía entre aproximadamente 100 N/mm y 600 N/mm, mientras que los andamios para el injerto de cuádriceps y semitendinoso-grácil pueden tener una rigidez que varía entre 300 N/mm y 810 N/mm.

[0200] D. Siembra de células

[0201] Los dispositivos pueden opcionalmente ser sembrados con células, preferiblemente células de mamíferos, más preferiblemente células humanas. Alternativamente, se implantan y las células pueden adherirse a los dispositivos y proliferar dentro de ellos. Se pueden utilizar varios tipos de células para la siembra. En una realización preferida, para el reemplazo de ligamentos y tendones, las células son de origen mesenquimal o capaces de generar células mesenquimales. De acuerdo con lo anterior, los tipos de células preferidos son los del tejido conectivo, así como las células madre adultas o embrionarias multipotentes o pluripotentes, preferiblemente células madre pluripotentes.

[0202] Para la regeneración o reconstrucción del ACL, puede ser preferible sembrar el andamio con células huésped del ACL, dejando restos del ACL nativo e implantando el dispositivo junto a los restos o dentro de ellos. Sin embargo, los andamios se pueden sembrar con cualquier tipo de célula que muestre adhesión y crecimiento interno y que sea adecuada para el propósito previsto del andamio trenzado. Algunos tipos de células ejemplares que pueden sembrarse en estos andamios cuando se utilizan para la reconstrucción, regeneración o aumento de tejido conectivo u otros tipos de tejidos tales como tejidos parenquimatosos, incluyen, pero no se limitan a, osteoblastos y células similares a osteoblastos, fibroblastos, condrocitos y células progenitoras tales como mioblastos o células madre, particularmente células madre pluripotentes.

[0203] Las células utilizadas pueden ser recolectadas, cultivadas y transferidas a cultivos de tejidos, pueden provenir de una línea celular cultivada o pueden provenir de tejido recolectado y disociado en el momento de la implantación. En la realización preferida, las células no se siembran en el andamio, sino que crecen en el andamio desde el tejido circundante. Luego, las células cultivadas se siembran en el andamio trenzado tridimensional para producir un material de injerto compuesto de células vivas y una matriz parcialmente degradable. Se puede sembrar en cada región del andamio. Los osteoblastos o células madre mesenquimales en la región final ayudan a regenerar el hueso y el ligamento. Las células madre mesenquimales de la región media regeneran el ligamento. Este material de injerto puede luego implantarse quirúrgicamente en un paciente en el sitio de la lesión del ligamento o tendón para promover la curación y reconstrucción del ligamento o tendón dañado.

[0204] En algunas realizaciones, se pueden utilizar aspirados de médula ósea autóloga o un derivado de la sangre como plasma rico en plaquetas. Los aspirados de médula ósea contienen plasma rico en plaquetas (PRP) y células mononucleares de médula ósea (BM-MNC) y pueden acelerar la reconstrucción de la lesión del tendón. Los aspirados de médula ósea o el plasma rico en plaquetas se pueden aplicar junto con el andamio o inyectarse en el sitio de implantación antes o después de la implantación del andamio.

[0205] E. Recubrimientos

[0206] Se pueden utilizar materiales sintéticos, factores de crecimiento, proteínas y otros agentes bioactivos para recubrir fibras, hilos o andamios. Se pueden recubrir o incrustar diferentes regiones del dispositivo con diferentes materiales de recubrimiento.

[0207] Los ejemplos de recubrimientos sintéticos adecuados incluyen hidrogeles o polímeros de reticulación como polietilenglicol y poli(sebacato de glicerol), o materiales osteoinductores y osteoconductores.

[0208] Los ejemplos de agentes bioactivos adecuados incluyen la multitud de factores de crecimiento heterólogos o autólogos que se sabe que promueven la curación y/o regeneración de tejido lesionado o dañado. Estos factores de crecimiento se pueden incorporar directamente al andamio o, alternativamente, el andamio puede incluir una fuente de factores de crecimiento, como por ejemplo, plaquetas. Los “agentes bioactivos” incluyen uno o más de los siguientes: agentes quimiotácticos; agentes terapéuticos (por ejemplo, antibióticos, analgésicos esteroides y no esteroides y antiinflamatorios, agentes antirrechazo como inmunosupresores y fármacos anticancerígenos); diversas proteínas (por ejemplo, péptidos de corto plazo, proteínas morfogénicas óseas, glicoproteínas y lipoproteínas); mediadores de unión celular; ligandos biológicamente activos; secuencia de unión a integrinas; ligandos; diversos agentes de crecimiento y/o diferenciación y fragmentos de los mismos (por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), IGF-I, IGF-II, TGF-p I-III, factores de crecimiento y diferenciación, factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento derivado de insulina (IGF) y factores de crecimiento transformantes, hormona paratiroidea, péptido relacionado con la hormona paratiroidea, beta-FGF; factores de la superfamilia TGF-beta; BMP-2; BMP-4; BMP-6; BMP-12; sonic hedgehog: GDF5; GDF6; GDF8; MP52, CDMP1); pequeñas moléculas que afectan la regulación positiva de factores de crecimiento específicos; tenascina-C; ácido hialurónico; sulfato de condroitina; fibronectina; decorina; tromboelastina; péptidos derivados de la trombina; dominios de unión a heparina; heparina; sulfato de heparán; fragmentos de ADN y plásmidos de ADN.

[0209] En una realización preferida, estos incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y las proteínas morfogénicas óseas (BMP). También se pueden utilizar materiales adhesivos como fibronectina y vimentina. Estos se añaden preferiblemente en cantidades que oscilan entre 0,1 nanogramo y 1 microgramo.

[0210] 1. Espuma o esponja

[0211] Al menos una parte del dispositivo puede estar incrustada en un material de espuma o esponja. En algunas realizaciones, todo el dispositivo está incrustado en un material de espuma o esponja.

[0212] El tamaño de poro de la espuma o esponja porosa puede estar entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 30 µm y 450 µm, entre aproximadamente 50 µm y 400 µm, entre aproximadamente 75 µm y 350 µm, entre aproximadamente 100 µm y 300 µm, y cualquier valor dentro de estos rangos. Los poros están interconectados, lo que permite que las células ingresen al dispositivo y se propaguen en él antes, durante o después de la implantación.

[0213] La espuma o esponja puede entrar en contacto con el dispositivo en el exterior, rellenar los espacios vacíos del dispositivo o ambas cosas. La espuma o esponja puede estar reticulada o estar unida a las fibras del dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo está recubierto e incrustado en la espuma o esponja sin reticulación. La porosidad de la espuma o esponja aumenta la relación entre el área superficial y el volumen del dispositivo. La espuma o esponja se puede utilizar con andamios que tengan un menor volumen de filamentos sin comprometer el área superficial de los andamios, lo que permite la adhesión y proliferación celular.

[0214] Por ejemplo, un andamio trenzado tridimensional sin espuma o esponja y trenzado con 51,840 filamentos puede tener aproximadamente la misma área de superficie total que un andamio trenzado tridimensional con espuma o esponja y trenzado con 17,280 filamentos idénticos; debido al menor volumen de material de esponja necesario para crear un área de superficie equivalente. La relación entre la superficie total y el volumen del último dispositivo es significativamente mayor en comparación con la del anterior y permite una mejor adhesión y proliferación celular.

[0215] La esponja o espuma puede tener un perfil de degradación o reabsorción diferente al de los filamentos, típicamente más rápido que los filamentos, creando un perfil de degradación de dos o más etapas para mejorar la curación y la transferencia de carga.

[0216] Se puede utilizar la adición de una espuma o esponja para hidratar el dispositivo con líquido antes de la implantación. Los fluidos ejemplares incluyen sangre, plasma rico en plaquetas (PRP), células mononucleares derivadas de médula ósea, aspirado de médula ósea o cualquier preparación de fluido o células del paciente. Alternativamente, se pueden administrar o inyectar células o fluidos en la esponja después de la implantación o fijación quirúrgica. La espuma o esponja porosa puede formarse a partir de cualquier material adecuado, como polímeros sintéticos o naturales, productos biológicos o una combinación de polímeros y productos biológicos. Normalmente, la esponja porosa de celdas abiertas se crea vertiendo el andamio trenzado en una solución y luego liofilizando las construcciones. Por ejemplo, una solución de polímero o colágeno del 5 % en peso se puede verter en un molde de dispositivo y luego liofilizar. Esto normalmente crea una esponja abierta con aproximadamente un 95 % de espacio vacío. Este tipo de andamio trenzado incrustado dentro de un relleno, espuma o esponja, puede considerarse un material compuesto.

[0217] a. Polímeros

[0218] Los polímeros adecuados incluyen polímeros sintéticos bioreabsorbibles, tales como polietilenglicol (PEG), ácido poli(glicólico) (PGA), ácido poli(láctico) (PLA), polidioxanona (PDO), polirricinoleato de poliglicerol (PGPR), polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(sebacato de glicerol) (PGS), poli(orto)ésteres, poliuretanos, ácido poli(bútico), ácido poli(valérico), poli(caprolactona) (PCL), poli(hidroxibutirato), poli(lactida-co-glicólido), poli(lactida-co-caprolactona) y copolímeros, mezclas y derivados químicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones realizadas rutinariamente por los expertos en la materia). b. Biológicos

[0219] Los productos biológicos incluyen péptidos, proteínas, proteoglicanos, polisacáridos, fosfolípidos, esfingolípidos, moléculas pequeñas, bioactivos y combinaciones de los mismos.

[0220] Las proteínas adecuadas incluyen proteínas de la matriz extracelular liofilizadas (ECM, que incluyen colágeno, elastina, fibronectina y laminina), proteínas séricas (como albúmina e inmunoglobulinas), factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Los proteoglicanos adecuados incluyen sulfato de heparán, sulfato de condroitina y sulfato de queratán.

[0221] Los polisacáridos adecuados incluyen ácido hialurónico, alginato, quitosano, dextrano y celulosa. Las moléculas pequeñas adecuadas incluyen colesterol, vitaminas, azúcares y aminoácidos. Los bioactivos adecuados incluyen agentes terapéuticos, como agentes antimicrobianos.

[0222] i. Colágeno

[0223] El colágeno puede estar en forma de procolágeno, o como fibrilar (tipo I, II, III, V, XI), FACIT (colágenos asociados a fibrillas con triples hélices interrumpidas, tipo IX, XII, XIV), de cadena corta (tipo VIII, X), de membrana basal (tipo IV), otros tipos (tipo VI, VII, XIII) o combinaciones de los mismos.

[0224] El colágeno puede obtenerse de cualquier fuente animal, como humana, bovina, ovina, equina, aviar o porcina, o puede ser un colágeno sintético. El colágeno puede obtenerse de cualquier órgano adecuado, como la piel, los tendones, el cartílago, el hueso, la membrana basal, el cabello o la placenta.

[0225] El colágeno puede ser colágeno liofilizado, gel de colágeno o una solución de colágeno líquido. Cuando se utiliza en solución, la concentración de colágeno puede variar entre aproximadamente 0.1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml y aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, y preferiblemente aproximadamente 2 mg/ml. Este colágeno líquido se puede verter en el andamio trenzado y luego liofilizar para crear una esponja de colágeno de células abiertas dentro y alrededor de los filamentos trenzados. El colágeno se puede reticular para mejorar la estabilidad y las propiedades mecánicas a través de métodos como la reticulación térmica, la reticulación química, la reticulación en fase de vapor y otros métodos de reticulación conocidos.

[0226] El colágeno puede utilizarse en forma liofilizada. El colágeno puede estar presente en la espuma o esponja en un porcentaje final en peso (% en peso) del dispositivo combinado y la espuma o esponja de aproximadamente 0.05 % en peso y aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 80 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 7 % en peso, o aproximadamente 5 % en peso.

[0227] ii. agentes antimicrobianos

[0228] Los agentes antimicrobianos adecuados incluyen agentes contra infecciones virales, bacterianas o fúngicas, tales como neomicina, estreptomicina, cloranfenicol, cefalosporina, ampicilina, penicilina, tetraciclina y ciprofloxacino griseofulvina, ketoconazol, itraconizol, anfotericina B, nistatina y candicidina, antihistamínicos/antipruríticos (por ejemplo, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, terfenadina, fumarato de clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, maleato de dexclorfeniramina y metdilazina); agentes antibacterianos (por ejemplo, sulfato de amikacina, aztreonam, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, ciprofloxacino, clindamicina, palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol, sulfato de gentamicina, clorhidrato de lincomicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato de sodio y sulfato de colistina); agentes antivirales (por ejemplo, interferón alfa, beta o gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina y aciclovir); antimicrobianos (por ejemplo, cefalosporinas como cefazolina sódica, cefradina, cefaclor, cefapirina sódica, ceftizoxima sódica, cefoperazona sódica, cefotetán disódico, cefuroxima e azotil, cefotaxima sódica, cefadroxilo monohidrato, cefalexina, cefalotina sódica, clorhidrato de cefalexina monohidrato, nafato de cefamandol, cefoxitina sódica, cefonicida sódica, ceforanida, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefadroxilo, cefradina y cefuroxima sódica; penicilinas como ampicilina, amoxicilina, penicilina G benzatínica, ciclacilina, ampicilina sódica, penicilina G potásica, penicilina V potásica, piperacilina sódica, oxacilina sódica, clorhidrato de bacampicilina, cloxacilina sódica, ticarcilina disódica, azlocilina sódica, carbenicilina indanil sódica, penicilina G procaína, meticilina sódica y nafcilina sódica; eritromicinas como etilsuccinato de eritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, estearato de eritromicina y etilsuccinato de eritromicina; y tetraciclinas como clorhidrato de tetraciclina, hiclato de doxiciclina e clorhidrato de minociclina, azitromicina, claritromicina); antiinfecciosos (por ejemplo, GM-CSF); compuestos esteroideos, hormonas y análogos hormonales (por ejemplo, incretinas y miméticos de incretinas como GLP-1 y exenatida, andrógenos como danazol, cipionato de testosterona, fluoximesterona, etiltestosterona, enatato de testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona y cipionato de testosterona; estrógenos como estradiol, estropipato y estrógenos conjugados; progestinas como acetato de metoxiprogesterona y acetato de noretindrona; corticosteroides como triamcinolona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, suspensión de acetato de metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, succinato sódico de hidrocortisona, hexacetonida de triamcinolona, hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, prednisolona, acetato de fludrocortisona, acetato de parametasona, tebutato de prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona y succinato sódico de hidrocortisona; u hormonas tiroideas como la levotiroxina sódica), o una combinación de dos o más de estos agentes.

[0229] En algunas realizaciones, la espuma o esponja es una combinación de la espuma o esponja de polímero sintético con la molécula biológica.

[0230] La espuma o esponja porosa puede ser de cualquier dimensión adecuada para encerrar al menos una parte del dispositivo.

[0231] Se conocen en la técnica métodos para fabricar espumas y esponjas. Los métodos ejemplares incluyen la liofilización, la lixiviación de sal y el uso de CO<2>supercrítico o CO2 líquido como agente de expansión, o una reacción química o polimerización para formar una estructura de poro interconectada con un tamaño de poro entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 500 µm.

[0232] c. Reticulación

[0233] Se puede añadir espuma o esponja al dispositivo y reticularla. En otras realizaciones, los materiales que forman la espuma o esponja pueden añadirse al dispositivo y reticularse.

[0234] Por ejemplo, los materiales que forman la espuma o esponja en forma liofilizada, en forma de gel o solubilizados en cualquier líquido adecuado, como en un tampón acuoso, pueden añadirse al dispositivo y reticularse. Cuando se utiliza en una solución, la concentración de los materiales puede variar entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml, aproximadamente 1 µg/ml y aproximadamente 1000 µg/ml, aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml y aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, y preferiblemente aproximadamente 2 mg/ml, 5 mg/ml, 35 mg/ml o 50 mg/ml. La solución puede añadirse al dispositivo, reticularse y luego lavarse y secarse el dispositivo con la espuma o esponja para formar un dispositivo con un andamio trenzado tridimensional al menos parcialmente incrustado en una espuma o esponja porosa.

[0235] Se puede utilizar cualquiera de los materiales de espuma o una combinación de materiales de espuma para formar la forma liofilizada. Los materiales liofilizados pueden agregarse al dispositivo y reticularse. Los materiales liofilizados pueden estar presentes en la espuma o esponja en una concentración final de entre aproximadamente 0,05 % en peso y aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 80 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 7 % en peso, o aproximadamente 5 % en peso.

[0236] El material de espuma o esponja puede estar reticulado o estar reticulado a las fibras del dispositivo. Los materiales ejemplares que pueden reticularse incluyen polietilenglicol (PEG), poli(sebacato de glicerol) (PGS) o colágeno.

[0237] En la técnica se conocen métodos de reticulación de moléculas biológicas, e incluyen el uso de agentes de reticulación tales como glutaraldehído, paraformaldehído y formaldehído.

[0238] d. Esterilización

[0239] El dispositivo solo o en combinación con la espuma o esponja puede esterilizarse mediante cualquier medio adecuado, como esterilización con óxido de etileno, esterilización con dióxido de nitrógeno, esterilización con glutaraldehído y formaldehído, esterilización con peróxido de hidrógeno, esterilización con ácido peracético, irradiación gamma y esterilización con haz de electrones.

[0240] e. Hidratación

[0241] La espuma o esponja se puede hidratar con cualquier medio adecuado antes de la implantación del dispositivo. En la técnica se conocen medios hidratantes ejemplares para hidratar la espuma o esponja e incluyen tampones (tales como solución salina tamponada con fosfato (PBS), tampón de fosfato (PB), solución salina equilibrada de Hank (HBSS), medios de cultivo celular, medios de almacenamiento de células, suero y soluciones del mismo, sangre, células en medios de cultivo, aspirados de médula ósea y otras composiciones biológicas similares. La hidratación de la espuma o esponja y del dispositivo normalmente ocurre antes de la implantación del dispositivo. En algunas realizaciones, la hidratación de la espuma o esponja y del dispositivo ocurre después de la implantación. La hidratación puede iniciarse aproximadamente 10 min, aproximadamente 15 min, aproximadamente 20 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 40 min, aproximadamente 50 min, aproximadamente 1 hora, 1.5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas antes de la implantación del dispositivo. Alternativamente, el dispositivo y la espuma o esponja se almacenan hidratados en un medio hidratante estéril.

[0242] Normalmente, la espuma o esponja se reabsorbe entre una semana y tres meses, es decir, entre una semana y seis semanas, después de la implantación.

[0243] III. Métodos de fabricación del dispositivo

[0244] A. Métodos de fabricación de filamentos poliméricos

[0245] Los métodos para formar filamentos poliméricos son conocidos en la técnica e incluyen moldeo, como moldeo por inyección, extrusión, hilado, incluido hilado por fusión, hilado en seco, hilado en húmedo y electrohilado, o fundición (Stevens, Química de polímeros: una introducción, 3.ª ed., 1999, Oxford University Press, Nueva York, Nueva York, 10016). Luego, los filamentos poliméricos se retuercen o se entrelazan para formar fibras multifilamento.

[0246] B. Métodos para fabricar andamios tridimensionales trenzados

[0247] El dispositivo se prepara utilizando equipos y técnicas estándar para trenzado tridimensional. El equipo y las técnicas se pueden modificar para crear andamios con múltiples regiones (dos extremos para la fijación y al menos una, dos, tres o más regiones).

[0248] Los dos métodos principales para trenzar los andamios trenzados tridimensionales son el trenzado “cartesiano” (o en su versión modificada cilíndrico), también llamado “fila y columna” (“anillo y columna”, respectivamente) y el trenzado “rotativo” (también conocido como “homgear”). Los parámetros geométricos que determinan la forma y la arquitectura de la fibra de las trenzas tridimensionales incluyen la distribución del ángulo de trenzado, la fracción de volumen del hilo, el número de portadores, el número de centros y el ancho del hilo de trenzado. En la parte inferior de la máquina trenzadora se guarda una placa de seguimiento. Los paquetes, que suministran hilos axiales, se guardan debajo de la placa de seguimiento. Las bobinas están montadas en el portador, que se mueve sobre la placa de seguimiento. Los hilos para trenzar se alimentan desde estas bobinas. En el trenzado circular, las bobinas (con direcciones de rotación opuestas) se mueven en dos órbitas concéntricas. Las dos órbitas interfieren para formar oscilaciones sinusoidales desfasadas que determinan el patrón del hilo y el punto de cruce. En este punto de cruce, las bobinas cambian su trayectoria para producir el lado superior e interior de la trenza. Generalmente, el proceso de trenzado circular produce trenzas con simetría rotacional. El proceso de trenzado excesivo sigue el mismo principio que el proceso de trenzado circular, pero la única modificación es que el punto de cruce se ubica en el centro.

[0249] En el proceso de trenzado de cuatro etapas, las bobinas se mueven en los ejes X e Y, que son mutuamente perpendiculares entre sí. En cada etapa, las bobinas se mueven al punto de cruce vecino en dos direcciones y se detienen durante un intervalo de tiempo específico. La disposición básica del campo de trenzado se obtiene después de un mínimo de cuatro etapas.

[0250] En el proceso de trenzado de dos etapas, las bobinas se mueven continuamente sin detenerse. Se mueven sobre la placa de seguimiento a través de toda la estructura y alrededor de los extremos fijos, de modo que los movimientos de las bobinas son más rápidos en comparación con el proceso de trenzado de cuatro etapas. Las bobinas solo pueden moverse en dos direcciones, por lo que el proceso se denomina proceso de trenzado de dos etapas.

[0251] El proceso de trenzado rotatorio 3D consta de placas base con engranajes de bocina y bobinas móviles dispuestas sobre ellas. Los interruptores se utilizan para controlar la posición de las roscas y los engranajes del cuerno.

[0252] C. Incorporación de insertos trenzados en el dispositivo

[0253] Durante el trenzado, el inserto trenzado se incorpora al andamio trenzado tridimensional a través de filamentos centrales que pasan a través del orificio pasante axial del inserto trenzado. Un inserto a la vez se baja a través de los filamentos centrales hasta la ubicación deseada y se ata con los filamentos trenzados a través de los orificios pasantes horizontales. Esto asegura el inserto trenzado en la ubicación deseada.

[0254] IV. Kits

[0255] Los dispositivos normalmente se proporcionan en un kit estéril, como uno de papel de aluminio o TYVEX.<®>paquete. En una realización preferida, el dispositivo incluirá suturas o puntos de sutura en el injerto, para facilitar su colocación. También se proporciona un kit que contiene un dispositivo al menos parcialmente incrustado en una espuma o una esponja. Un kit que contiene un dispositivo al menos parcialmente incrustado en una espuma o una esponja puede incluir un medio hidratante estéril adecuado y un recipiente para contener e hidratar el dispositivo con la espuma o la esponja. Se puede proporcionar cualquier recipiente adecuado, como una bandeja, un frasco, un cuenco, un tubo, etc.

[0256] El kit generalmente incluye el hardware y el equipo necesarios para la implantación y fijación de los dispositivos a los tejidos, incluido el hardware de fijación disponible comercialmente, como tornillos de fijación, herramientas de fijación suspensoria, sutura y puntadas de látigo, ENDOBUTTON<®>, u otro equipo de fijación suspensiva. Además, los kits pueden contener equipos para la extracción y aislamiento de tejidos, fluidos, fracciones o células del propio paciente. Este equipo incluye jeringas estériles de tamaño adecuado y agujas estériles de tamaño adecuado para la extracción de células de médula ósea derivadas del paciente, células madre epiteliales y células mesenquimales musculares. El kit también puede contener matraces de cultivo dimensionados para acomodar los dispositivos de los kits, así como medios de crecimiento con factores de crecimiento para apoyar el crecimiento in vitro y proliferación de las células extraídas. Los kits también pueden contener soluciones y equipos para el pretratamiento y la esterilización de los andamios antes de la siembra y el cultivo de células. Los kits también pueden incluir equipos para sembrar y/o incubar el andamio con fluidos que contienen sustancias derivadas del paciente.

[0257] V. Métodos de uso

[0258] El dispositivo se utiliza para la regeneración o reconstrucción de lesiones del tejido musculoesquelético, incluidas lesiones del tejido articular. Los dispositivos poliméricos se implantan en un sitio que necesita reconstrucción.

[0259] Se pueden implantar en un sujeto que los necesite dispositivos con propiedades biomecánicas y tasas de degradación que imitan las propiedades biomecánicas y las tasas de reconstrucción de los tejidos lesionados. Los dispositivos permiten un retorno temprano a la función normal después de la operación. El dispositivo implantado soporta las cargas aplicadas y comienza el crecimiento del tejido. Las propiedades mecánicas del material biodegradable del implante se deterioran lentamente después de la implantación, para permitir una transferencia gradual de carga al tejido fibroso encarnado. El crecimiento adicional continúa en el espacio proporcionado por el material biodegradable del implante a medida que se absorbe. Este proceso continúa hasta que el material biodegradable se absorbe completamente y sólo queda el tejido recién formado. En una realización preferida, la degradación del material biodegradable se completa después de aproximadamente 9-12 meses después de la implantación.

[0260] Después de la implantación en un sitio del tejido que necesita reconstrucción, el dispositivo se fija al tejido que necesita reconstrucción o a los tejidos cercanos. La fijación de los dispositivos se puede lograr utilizando técnicas dentro del alcance de los expertos en la materia utilizando, por ejemplo, suturas, grapas, alfileres o tornillos, con o sin el uso de anclajes, apósitos y otros accesorios de fijación disponibles comercialmente, como tornillos de fijación, herramientas de fijación suspensoria, sutura y puntadas, ENDOBUTTON<®>, u otro equipo de fijación suspensiva.

[0261] En otras realizaciones, los dispositivos se pueden utilizar para cultivar células de médula ósea derivadas del paciente, células madre epiteliales, células mesenquimales u otras células pluripotentes o multipotentes in vitro,para formar construcciones biológicas auto/alógenas. Después del cultivo, la construcción biológica que contiene algo de polímero o ningún polímero se puede tratar para mejorar la estabilidad de almacenamiento antes de la implantación y la integración después de la implantación. Los tratamientos adecuados pueden “descelularizar” la construcción para eliminar factores inmunogénicos y/o esterilizarla para aumentar su vida útil y/o facilitar su integración después de la implantación. Los procesos de tratamiento deseables normalmente eliminarían o inactivarían una amplia gama de patógenos bacterianos, virales y fúngicos, no serían tóxicos para la construcción biológica y el huésped, conservarían o mejorarían las características deseables de la construcción, como su resistencia biomecánica o propiedades inductoras del crecimiento, y serían eficaces en una amplia gama de andamios diseñados para una amplia variedad de tipos de tejidos. Se conocen métodos adecuados en la técnica y se analizan en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. US 2013/0302435 y Patente de EE. UU. No.8,563,232.

[0262] A. Reconstrucción del sistema musculoesquelético

[0263] El dispositivo se utiliza en la regeneración, reconstrucción o aumento de huesos del esqueleto, músculos, cartílagos, tendones, ligamentos, articulaciones y otros tejidos conectivos. Los dispositivos son especialmente útiles en la reconstrucción y regeneración de tejidos articulares, como ligamentos y tendones.

[0264] Las lesiones articulares incluyen lesiones tanto intraarticulares como extraarticulares. Las lesiones intraarticulares incluyen, por ejemplo, lesiones en meniscos, ligamentos y cartílagos. Las lesiones extraarticulares incluyen, entre otras, lesiones en el ligamento, tendón o músculo. Estas incluyen lesiones en el ligamento cruzado anterior (ACL), el ligamento colateral lateral (LCL), el ligamento cruzado posterior (LCP), el ligamento colateral medial (MCL), el ligamento radiocarpiano volar, el ligamento radiocarpiano dorsal, el ligamento colateral cubital, el ligamento colateral radial, el menisco, el labrum, por ejemplo, el labrum glenoideo y el labrum acetabular, el cartílago y otros tejidos. La lesión que se está tratando puede ser un ligamento desgarrado o roto.

[0265] Un ligamento es una banda corta de tejido conectivo fibroso resistente compuesto de fibras de colágeno. Los ligamentos conectan huesos con otros huesos para formar una articulación. Un ligamento roto es aquel en el que el ligamento permanece conectado pero se ha dañado provocando un desgarro en el ligamento. El desgarro puede tener cualquier longitud o forma. Un ligamento roto es aquel en el que el ligamento ha sido cortado completamente y quedan dos extremos separados del ligamento. Un ligamento roto puede proporcionar dos extremos de ligamento de longitudes similares o diferentes. La ruptura puede ser tal que se forme un muñón de ligamento en un extremo.

[0266] Un tendón es una banda resistente y flexible de tejido conectivo fibroso que conecta los músculos con los huesos. Los tendones están compuestos de tejido conectivo blando y fibroso que se compone de haces de fibras de colágeno densamente empaquetados, alineados en paralelo al eje longitudinal del tendón y rodeados por una vaina tendinosa, que también consta de componentes de la matriz extracelular (ECM). El tejido del tendón tiene un aspecto ondulado y ondulado bajo observación microscópica. El colágeno tipo I constituye aproximadamente el 60 % de la masa seca del tendón.

[0267] A medida que el tendón se inserta en el hueso proximal, existe una zona de transición gradual con cuatro propiedades distintas en la inserción directa del tendón al hueso: tendón, fibrocartílago no mineralizado, fibrocartílago mineralizado y hueso. La replicación de esta zona de transición normal en los dispositivos evitará fallas en los dispositivos implantados debido a las concentraciones de estrés que debilitan el sitio de inserción del tendón al hueso curado. Las concentraciones de tensión se atribuyen principalmente al desajuste mecánico entre el tendón, un tejido blando con un módulo de 200 MPa, y el hueso, con un módulo de 20 GPa, uno de los mayores desajustes mecánicos de la naturaleza.

[0268] El diseño del trenzado, la arquitectura de la fibra y la composición polimérica de los filamentos utilizados en este documento pueden formar andamios trenzados tridimensionales con una estructura trenzada compleja y múltiples regiones, de modo que las regiones difieren en sus propiedades mecánicas y tasas de degradación. Por ejemplo, un solo andamio puede estar trenzado a partir de hilos que se degradan rápida y gradualmente, mientras que las regiones finales para la fijación a los huesos pueden incorporar hilos que se degradan muy lentamente. Las regiones finales también pueden trenzarse en un ángulo de trenzado más estrecho que la región media, y/o incorporar componentes adicionales, como fosfato tricálcico, hidroxiapatita, fluorapatita, óxido de aluminio, óxido de circonio u otros compuestos minerales/polímeros porosos, para aumentar el módulo elástico de las regiones finales del andamio y replicar la zona de transición normal del fibrocartílago al hueso.

[0269] 1. Dispositivos para su uso en la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL)

[0270] Los dispositivos pueden ser útiles para la reconstrucción de ligamentos y tendones. Un método ejemplar es la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ACL) utilizando un dispositivo descrito en las Figuras 3-5B. La implantación del dispositivo se realiza mediante técnica artroscópica estándar con dos o tres portales. Se perfora una guía a través de la tibia con un taladro usando un escariador en el área de la huella tibial del ACL, seguido de la inserción del pasador guía hasta la posición del punto isométrico sobre el fémur cerca de la inserción femoral del ACL. A continuación se realiza una perforación con una fresa estándar en el lado femoral. A menudo se utiliza un pasador Beath para completar la perforación y luego se pasa el injerto a través de la tibia y el fémur. Luego se fija el injerto mediante tornillos de interferencia o a través del ENDOBUTTON<®>Técnica tipográfica. La visualización puede ser asistida mediante una artrotomía. Preferiblemente, el injerto se coloca sin artrotomía para una técnica completamente basada en artroscopia.

[0271] Los extremos 32a, 32b Se colocan en túneles óseos y se aseguran con tornillos de interferencia, remaches y suturas 36 u otras técnicas, como se muestra en las Figuras 5A y 5B. El dispositivo está diseñado para ser implantado utilizando las mismas técnicas que actualmente utilizan los cirujanos para implantar injertos de tendón rotuliano.

[0272] Los siguientes ejemplos no limitativos se proporcionan para ilustrar aún más la presente invención.

[0273] Ejemplos

[0274] Ejemplo 1. Andamios trenzados tridimensionales complejos formados con varios diseños de trenzado.

[0275] Materiales y métodos

[0276] Se utilizó una técnica de trenzado tridimensional de cuatro carriles para generar los dispositivos de reconstrucción de tejidos. Los hilos utilizados en los soportes son fibras monofilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos o combinaciones de los mismos. Véase las figuras 1A-1G. Sesenta (60) de estos filamentos se torcieron juntos para formar una fibra multifilamento, y 24 de estas fibras multifilamento se torcieron juntas para formar un hilo multifilamento (24 hilos x 60 multifilamentos). Los hilos compuestos utilizados fueron fibras multifilamento y fibras monofilamento torcidas entre sí. Aquí, 40 filamentos de PLLA de 15 micrómetros de diámetro cada uno y una fibra monofilamento se torcieron entre sí para formar los hilos compuestos (mono/multicompuesto).

[0277] Resultados

[0278] Los diseños para la disposición del hilo en la trenzadora tridimensional se presentan en las Figuras 2A-2Q. Los diseños incluyen diseños solo de monofilamento para trenzado tridimensional con diseños solo de multifilamento para trenzado únicamente con hilos multifilamento (Figuras 2A-2F), así como diseños que incluyen cualquier combinación de hilos multifilamento e hilos compuestos (Figuras 2G-2Q), en presencia o ausencia (Figuras 2A, 2G, 2I, 2M-MO) de centros.

[0279] Las realizaciones de acuerdo con las reivindicaciones comprenden centros que son arrastrados hacia el andamio trenzado tridimensional entre bobinas portadoras con haces de hilos donde los centros no están trenzados, conteniendo los centros fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición.

[0280] Ejemplo 2. Propiedades mecánicas de trenzas tridimensionales complejas.

[0281] Materiales y métodos

[0282] Se construyeron dos trenzas complejas diferentes, denominadas 'D3' y 'D5'.

[0283] D3 se fabricó con hilos multifilamento P4HB 100 % retorcidos en todas las bobinas del trenzador, con fibras multifilamento PGA retorcidas y haces de fibras monofilamento P4HB llevados a la trenza a través de 17 ubicaciones centrales diferentes.

[0284] El D5 se fabricó con un 56 % de bobinas de trenzado que contenían haces de fibras monofilamento y multifilamento P4HB retorcidas, un 44 % de bobinas de trenzado que contenían solo fibra multifilamento P4HB y haces de fibras multifilamento PGA trenzados a través de 17 ubicaciones centrales.

[0285] Estos dispositivos fueron luego probados mecánicamente en el tiempo cero y después de la incubación en PBS durante 1 año.

[0286] Resultados

[0287] D3 y D5 tienen una composición química similar pero difieren en la arquitectura, lo que crea diferencias significativas en las propiedades mecánicas.

[0288] Después de 4 semanas, los dispositivos que contienen PGA tienen una rigidez reducida, lo que indica un perfil de reabsorción de 2 etapas ya que el PGA se degrada rápidamente y antes que el P4HB (Figura 7). Un grupo de control de dispositivos que contenían 100 % P4HB no perdió rigidez durante las primeras 4 semanas.

[0289] Esta realización está diseñada para usarse en condiciones como la reconstrucción de ALC, donde el injerto primero es bastante rígido, lo que ayuda a estabilizar la rodilla del paciente y luego reduce la rigidez a medida que se desarrolla el tejido del paciente.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para el reemplazo o regeneración de tendones y ligamentos que comprende

un andamio trenzado tridimensional complejo que comprende

haces de hilos multifilamento poliméricos, haces de hilos multifilamento compuestos, haces de hilos compuestos o combinaciones de los mismos,

trenzado en un andamio trenzado tridimensional para formar al menos una región final para la fijación mecánica del dispositivo en un sitio de implantación y al menos una región de tejido para la regeneración del tejido del tendón o ligamento, y

centros que son arrastrados hacia el andamio trenzado tridimensional entre portadores que llevan bobinas con haces de hilos donde los centros no están trenzados, los centros contienen fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición,

en el que el dispositivo tiene una rigidez inicial de entre aproximadamente 100 y 750 N/mm, una resistencia máxima de entre aproximadamente 1200 N y 6500 N, y un alargamiento en el punto de fluencia superior al 10 % en la implantación, y

proporciona función tisular en el sitio de implantación a medida que el tejido se integra en el dispositivo, en el que el dispositivo comprende fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de los mismos, cosidas, puntadas, atadas o soldadas al exterior del dispositivo y entre la región final y la región de tejido.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que

los haces de hilos multifilamento poliméricos son fibras multifilamento bioreabsorbibles retorcidas o dobladas con composición, diámetro y denier similares,

los haces de hilos multifilamento compuestos son fibras multifilamento bioreabsorbibles retorcidas o dobladas que difieren entre sí en composición, diámetro y/o denier, y

los haces de hilos compuestos son fibras multifilamento y monofilamento bioreabsorbibles retorcidas o dobladas.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 o 2, que comprende entre 1 y 500 fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de los mismos, incorporadas sin trenzar a través del andamio.

4. El dispositivo de la reivindicación 1 o 2, que comprende además fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de los mismos, cosidas, puntadas, atadas o soldadas a lo largo de una o más regiones del dispositivo.

5. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el dispositivo tiene una longitud total de entre aproximadamente 5 y 15 cm, y un radio del área de la sección transversal de entre aproximadamente 1 y 8 mm, y

(a) el dispositivo pierde aproximadamente el 90 % de su resistencia máxima inicial entre 3 a 12 meses después de la implantación o

(b) el dispositivo pierde al menos el 50 % de su masa entre 3 a18 meses después de su implantación.

6. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la región final difiere de la región de tejido en uno o más de los siguientes aspectos: estructura de fibra, torsión de fibra, estratificación de fibra, estructura de hilo, torsión de hilo, estratificación de hilo, composición de polímero, química de superficie, ángulo de trenzado, porosidad, volumen de espacio vacío, densidad de empaquetamiento, tamaño, forma, tensión, resistencia mecánica y tasa de degradación.

7. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la región final tiene más del 20 % de espacio vacío sin ninguna constricción menor de aproximadamente 3 micrómetros, y

la región del tejido tiene más del 40 % de espacio vacío sin constricción menor a aproximadamente 3 micrómetros.

8. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la región final se puede unir al hueso y permite el crecimiento interno de tejido óseo y tejido conectivo, y en el que la región de tejido permite el crecimiento interno de tejido blando y tejido conectivo.

9. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que tiene, antes de la implantación, una resistencia de carga máxima entre aproximadamente 1200 N y 6500 N, y un módulo elástico que varía entre 0.1 MPa y 10 GPa cuando se mide a temperatura y humedad ambiente.

10. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el número de filamentos por haz está entre 10 y 2500 y el número de haces por trenza está entre 12 y 64.

11. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que las fibras multifilamento están formadas por filamentos con un diámetro entre 1 micrómetro y 100 micrómetros, y el denier de la fibra entre 1 y 1000,

opcionalmente en el que al menos el 50 % de las fibras multifilamento tienen diámetros de filamento de entre 1 y 40 micrómetros.

12. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que las fibras poliméricas comprenden polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(hidroxiésteres), poli(alfa-hidroxiácidos), poli(betahidroxiácidos), poli(gamma-hidroxiácidos), poli(delta-hidroxiácidos), poli(épsilon-hidroxiácidos), polilactidas, poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), policaprolactonas, poli(hidroxibutiratos), poli(3-hidroxibutirato), poli(4-hidroxibutirato), poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), polidioxanona (PDO), poli(succinato de butileno) (PBS), poliortoésteres, polianhídridos, polifosfacenos, polihidroxialcanoatos, poliuretanos biodegradables, polianhídrido-co-imidas, fumaratos de polipropileno, polisacáridos, colágeno, seda, quitosano, celulosas, copolímeros o mezclas de los mismos.

13. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el dispositivo se siembra, para la regeneración o reconstrucción de un ligamento del ACL, antes de la implantación con tejido derivado del paciente, sangre o producto derivado de la médula ósea, tal como plasma rico en plaquetas, plaquetas, células mononucleares, células progenitoras, células inflamatorias, células primarias o poblaciones celulares purificadas, fluidos o proteínas, y/o células seleccionadas de cualquiera de las células mesenquimales, células generadoras de células mesenquimales, fibroblastos, tenocitos, células madre pluripotentes y células madre multipotentes.

14. Un método para fabricar el dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 que comprende trenzar un andamio tridimensional utilizando hilos multifilamento poliméricos, hilos multifilamento compuestos poliméricos, hilos compuestos poliméricos o cualquier combinación de los mismos, montados en cualquier combinación de entre 3 y 128 portadores que llevan bobinas con haces de hilos utilizando una trenzadora, tirar de los centros hacia el andamio tridimensional entre los portadores donde los centros no están trenzados, contienen los centros fibras y/o hilos de cualquier estructura y composición,

los hilos poliméricos trenzados en un andamio trenzado tridimensional para formar al menos una sección de extremo para la fijación del dispositivo en un sitio de implantación y al menos una sección de tejido para la regeneración de tejido blando,

en el que el dispositivo realiza la función del tendón o ligamento en el sitio de implantación a medida que el tejido se integra en el dispositivo, opcionalmente en el que el dispositivo comprende entre 1 y 50 fibras multifilamento, fibras monofilamento, hilos multifilamento, hilos multifilamento compuestos, hilos compuestos, fibras trenzadas o retorcidas, o cualquier combinación de los mismos, incorporadas al andamio a través de los centros del andamio tridimensional.