ES3056138T3 - Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder - Google Patents

Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder

Info

Publication number
ES3056138T3
ES3056138T3 ES20879266T ES20879266T ES3056138T3 ES 3056138 T3 ES3056138 T3 ES 3056138T3 ES 20879266 T ES20879266 T ES 20879266T ES 20879266 T ES20879266 T ES 20879266T ES 3056138 T3 ES3056138 T3 ES 3056138T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
approximately
points
zolmitriptan
score
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20879266T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Wood
James Lillie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MapLight Therapeutics Inc
Original Assignee
MapLight Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MapLight Therapeutics Inc filed Critical MapLight Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3056138T3 publication Critical patent/ES3056138T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar los síntomas asociados con el trastorno del espectro autista (TEA) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptán. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Métodos de tratamiento de los síntomas del trastorno del espectro autista
[0003] Antecedentes
[0004] El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno grave del desarrollo neurológico caracterizado por comportamientos estereotipados y deficiencias en el lenguaje y la interacción social. La incidencia notificada de autismo ha aumentado rápidamente hasta 1 de cada 59 nacimientos en Estados Unidos en 2014 (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/ss/ss6706a1.htm), lo que representa una carga médica y social significativa en las próximas décadas. Se han publicado directrices consensuadas para el tratamiento del trastorno del espectro autista, por ejemplo, por la Asociación Británica de Psicofarmacología (Journal of psychopharmacology.2000; 22(2):1-5). Hasta la fecha, no existen tratamientos aprobados por la FDA para reducir o eliminar los síntomas principales del trastorno del espectro autista. Existe la necesidad en la técnica de métodos para tratar y reducir la gravedad y la incidencia de los síntomas asociados con el trastorno del espectro autista, incluyendo irritabilidad aumentada y sociabilidad disminuida.
[0005] Sumario
[0006] En un primer aspecto de la invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la disminución de la irritabilidad o la mejora de la sociabilidad asociadas con el trastorno del espectro autista (TEA).
[0007] Realizaciones preferidas de la invención en cualquiera de sus diversos aspectos son como se describen a continuación o como se definen en las subreivindicaciones.
[0008] Todos los aspectos, realizaciones y divulgaciones descritos a continuación no forman parte de la presente invención salvo que estén abarcados por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
[0009] Además, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia, cirugía o diagnósticoin vivodeben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos. La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de los síntomas asociados con el trastorno del espectro autista (TEA), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite.
[0010] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de los síntomas asociados con el TEA, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
[0011] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de los síntomas asociados con el TEA, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
[0012] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de los síntomas asociados con el TEA, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesita, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una mejora sustancial en la sociabilidad en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0013] La presente divulgación proporciona un método de referencia de tratamiento de los síntomas asociados con el TEA, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una disminución sustancial de la irritabilidad asociada con el TEA en comparación con antes de dicho tratamiento. La presente divulgación proporciona un método de referencia de tratamiento de la agresividad asociada con el trastorno del espectro autista (TEA), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una disminución sustancial de la agresividad asociada con el TEA en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0014] Breve descripción de los dibujos
[0015] La figura 1 muestra la frecuencia de ataques en jaulas de ratones residentes BALB/c de un estudio cruzado de residentes e intrusos (RI) en el que los ratones residentes BALB/c se trataron con un control de vehículo seguido de 3 o 10 mg/kg de zolmitriptán.
[0016] La figura 2 muestra el tiempo de ataque (segundos) en jaulas de ratones residentes BALB/c de un estudio cruzado de residentes e intrusos (RI) en el que los ratones residentes BALB/c se trataron con un control de vehículo seguido de 3 o 10 mg/kg de zolmitriptán.
[0017] La figura 3 muestra el tiempo de ataque (segundos) de ratones CD-1 macho adultos de un estudio cruzado de residentes e intrusos (RI) en el que los ratones CD-1 residentes se trataron con control de vehículo, 10 mg/kg de zolmitriptán o 0,03 mg/kg de risperidona. El tiempo de ataque se midió durante un periodo de 5 min como un diseño cruzado. Los datos se expresan como la media ± error típico de las medias.
[0018] La figura 4 muestra el índice de sociabilidad en un modelo de ratón c57/Bl6 con trastorno del espectro autista inducido por ácido valproico (VPA) en ratones tratados con control de vehículo o 10 mg/kg de zolmitriptán.
[0019] La figura 5 muestra los niveles promedio de zolmitriptán y su metabolito N-desmetil zolmitriptán (NDMZ) en el LCR después de la administración oral de dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg a sujetos humanos.
[0020] Definiciones
[0021] Por comodidad, se recogen aquí determinados términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en esta divulgación tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación.
[0022] El término "aproximadamente" cuando precede inmediatamente a un valor numérico significa un intervalo (por ejemplo, más o menos un 10 % de ese valor). Por ejemplo, "aproximadamente 50" puede significar de 45 a 55, "aproximadamente 25000" puede significar de 22500 a 27500, etc., salvo que el contexto de la divulgación indique otra cosa o sea incompatible con dicha interpretación. Por ejemplo, en una lista de valores numéricos tal como "aproximadamente 49, aproximadamente 50, aproximadamente 55, ...", "aproximadamente 50" significa un intervalo que se extiende a menos de la mitad del intervalo o intervalos entre los valores anteriores y posteriores, por ejemplo, más de 49,5 y menos de 52,5. Además, las frases "menos de aproximadamente" un valor o "mayor de aproximadamente" un valor deben entenderse en vista de la definición del término "aproximadamente" proporcionada en este documento. Asimismo, el término "aproximadamente" cuando precede a una serie de valores numéricos o a un intervalo de valores (por ejemplo, "aproximadamente 10, 20, 30" o "aproximadamente 10-30") se refiere, respectivamente, a todos los valores de la serie o a los valores extremos del intervalo.
[0023] Los términos "administrar", "administrando" o "administración", como se usan en este documento, se refieren a la administrar directamente un compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una composición que comprende el compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto a un paciente.
[0024] Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se usan indistintamente en la esta divulgación y se refieren a una cantidad de un compuesto, o una sal, solvato o éster del mismo que, cuando se administra a un paciente, puede producir el resultado pretendido. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un triptano es esa cantidad que se requiere para reducir al menos un síntoma del TEA en un paciente, por ejemplo, la cantidad requerida para mejorar la irritabilidad asociada con el TEA, reducir la agresividad asociada con el TEA o aumentar la sociabilidad en un paciente. La cantidad real que comprende la "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo de varias condiciones incluyendo, aunque sin limitación, el triptano que se administra, la gravedad del trastorno, el tamaño y la salud del paciente y la vía de administración. Un médico experto puede determinar fácilmente la cantidad apropiada usando los métodos descritos en este documento y como se conoce en la técnica médica. La frase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesiva, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0025] El término "sales", como se usa en este documento, abarca sales farmacéuticamente aceptables que se usan comúnmente para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es crucial, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. El término "sales" también incluye los solvatos de sales de adición, tales como los hidratos, así como los polimorfos de las sales de adición. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos y que contienen heterociclo, por ejemplo, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 3-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
[0026] El término "tratar", como se usa en este documento con respecto a un paciente, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del paciente. Tratar puede ser mejorar o aliviar al menos parcialmente un trastorno. Por ejemplo, el trastorno del espectro autista de un paciente se trata cuando el método reduce al menos un síntoma del TEA, por ejemplo, la irritabilidad, la agresividad o la sociabilidad disminuida en el paciente.
[0027] La expresión "efecto terapéutico", como se usa en este documento, se refiere a un efecto deseado o beneficioso proporcionado por el método y/o la composición. Por ejemplo, el método para tratar el trastorno del espectro autista proporciona un efecto terapéutico cuando el método mejora al menos un síntoma del TEA, por ejemplo, una mejora en la irritabilidad asociada con el TEA, una mejora en la agresividad asociada con el TEA o sociabilidad aumentada en un paciente.
[0028] Descripción detallada de la invención
[0029] El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico que se caracteriza por alteraciones en la interacción social y la comunicación, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. Los individuos con trastorno del espectro autista experimentan grados y tipos de alteraciones muy variables, desde leves hasta graves. Aunque se recomienda la detección y la intervención tempranas para maximizar los beneficios y reducir la gravedad de los síntomas, los individuos de cualquier edad pueden beneficiarse de intervenciones y terapias que pueden reducir los síntomas y aumentar las habilidades y capacidades. Los sujetos apropiados para los métodos descritos en este documento incluyen, sin limitación, seres humanos diagnosticados o sospechosos de tener trastorno del espectro autista.
[0030] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de uno o más síntomas del TEA al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite.
[0031] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de tratamiento de los síntomas de una afección seleccionada de síndrome de Asperger o trastorno generalizado del desarrollo (TGD) sin especificar al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite.
[0032] La presente divulgación proporciona métodos de referencia de mejora del uno o más síntomas asociados con el TEA al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación proporcionan una mejora en la sociabilidad en comparación con antes del tratamiento. En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación proporcionan una reducción de la irritabilidad asociada con el TEA en comparación con antes del tratamiento. Los métodos de la presente divulgación proporcionan como referencia una reducción de la agresividad asociada con el TEA en comparación con antes del tratamiento.
[0033] Triptanos
[0034] Un triptano, como se emplea en los presentes métodos, puede formar parte de una composición farmacéutica al combinar un triptano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, las composiciones pueden incluir un aditivo seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, excipientes, diluyentes, agentes modificadores de la liberación y estabilizantes. La composición puede ser una formulación de liberación inmediata, una formulación de liberación retardada, una formulación de liberación mantenida o una formulación de liberación prolongada.
[0035] Los triptanos pertenecen a la clase de fármacos selectivos del subtipo de receptor de serotonina. Los triptanos tienen actividad selectiva sobre los receptores 5-HT<1B>, 5-HT<1D>y 5-HT<1F>, que pertenecen al sistema de la serotonina (5-HT). Los triptanos presentan propiedades vasoconstrictoras, que están mediadas por una acción sobre el 5-HT<1B>en el músculo liso arterial. La vasoconstricción por los triptanos da lugar a un aumento dependiente de la dosis en la velocidad del flujo sanguíneo en los vasos cerebrales medios. Se cree que los triptanos inhiben la activación anómala de los nocirreceptores periféricos. Se presume que los triptanos reducen la extravasación de proteínas plasmáticas (PPE) al inhibir la activación de los nocirreceptores y prevenir la liberación periférica de péptidos vasoactivos, incluyendo la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). También existen sitios de unión de triptanos en el sistema nervioso central. Por tanto, es posible que los triptanos presenten un efecto sobre el sistema nervioso central. En el momento de esta divulgación, los triptanos están aprobados por la FDA para el tratamiento de las jaquecas.
[0036] El sistema de la serotonina se ha implicado en la fisiopatología del autismo desde que, hace más de 50 años, se descubrió un nivel anómalo de 5-HT en sangre como el primer biomarcador del trastorno (Schainet al. J Pediatr. Marzo de 1961; 58:315-20). Una fuente importante de 5-HT en el cerebro se origina en el núcleo dorsal del rafe mesencefálico (DRN), que se proyecta ampliamente a través de la corteza, la amígdala, el hipotálamo y otras estructuras subcorticales asociadas con el procesamiento emocional y el comportamiento social. Las densas proyecciones serotoninérgicas del DRN inervan el núcleoaccumbens(NAc), una estructura bien conservada del prosencéfalo basal que actúa como integrador de las señales motivacionales que preceden a la selección de las acciones conductuales (Kravitzet al. Physiology (Bethesda). Junio de 2012; 27(3):167-77.). En el contexto de la interacción social, se cree que el procesamiento de recompensas del NAc gobierna la elección de comportamientos de acercamiento social frente a evitación social (Pfaff. Trends Neurosci. Julio de 2019; 42(7):448-457.). Las evidencias de los estudios preclínicos respaldan una función crucial de la señalización de 5-HT en los comportamientos sociales y la recompensa social (Kaneet al. PLoS One. 2012; 7(11):e48975.; Challiset al. J Neurosci. 28 de agosto de 2013; 33(35):13978-88, 13988a.; Liet al. Nat Commun.28 de enero de 2016; 7:10503; Walshet al. Nature.2018; 560(772): 589-594.). Además, se ha observado un procesamiento anómalo de las recompensas en el NAc en estudios de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI) de niños con TEA (Clementset al. JAMA Psychiatry.1 de agosto de 2018; 75(8):797-808. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.1100.). También se ha demostrado una potenciación de la eficacia de la risperidona en el tratamiento de la irritabilidad en individuos con autismo mediante la combinación con buspirona, un agonista de 5HT (Ghanizaden Ahmadet al. Pediatric neurology.2015; 52(1): 77-81).
[0037] En el cerebro humano, el 5-HT1B se expresa en gran medida en el NAc (Garcia-Allozaet al. Neuropsychologia.2005; 43(3):442-9.; Varnaset al. Hum Brain Mapp. Julio de 2004; 22(3):246-60.; Varnaset al. Synapse. 56: 21-8.). Es un receptor inhibidor acoplado a la proteína G localizado en las terminaciones axónicas que funciona suprimiendo la liberación de neurotransmisores (Sari. Neurosci Biobehav Rev. Octubre de 2004; 28(6):565-82.). Como autorreceptor, 5-HT1B inhibe la liberación de 5-HT, pero también desempeña una función importante como heterorreceptor para inhibir la liberación de otros neurotransmisores, incluyendo el glutamato, el GABA, la dopamina y la acetilcolina. (Boscheret al. (1994) Neuroscience 58:167-182.). De acuerdo con la presente divulgación, el agonismo de 5-HT1B de los triptanos descrito en este documento modula los síntomas conductuales del TEA.
[0038] El triptano usado en las formulaciones y métodos de la presente divulgación es zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0039] Los métodos de la presente divulgación comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
[0040] Formulaciones
[0041] Los métodos de la presente divulgación pueden emplear diversas composiciones farmacéuticas para su administración a pacientes, por ejemplo, seres humanos y animales, en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, polvos secos inhalables, dispersiones, soluciones o suspensiones, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite y agua que contienen cantidades adecuadas de un triptano o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[0042] Una composición farmacéutica de la presente divulgación puede prepararse para administración oral. Una composición farmacéutica puede formularse combinando uno o más triptanos y vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunos de dichos vehículos posibilitan formular composiciones farmacéuticas como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para ingesta oral por parte de un sujeto. Excipientes adecuados incluyen, aunque sin limitación, rellenos, tales como glúcidos, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Dicha mezcla puede molerse opcionalmente y se añaden opcionalmente auxiliares. Pueden formarse composiciones farmacéuticas para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Pueden añadirse agentes disgregantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio).
[0043] Los vehículos acuosos adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados. Los vehículos orales pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares.
[0044] Los vehículos líquidos adecuados para su uso en la presente divulgación pueden usarse en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El triptano puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores.
[0045] Los vehículos líquidos adecuados para su uso en la presente solicitud incluyen, aunque sin limitación, agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete).
[0046] Una composición farmacéutica de la presente divulgación puede prepararse para su administración por inyección (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc.). Una composición farmacéutica puede comprender un vehículo y puede formularse en solución acuosa, tal como agua o tampones fisiológicamente compatibles, tal como la solución de Hanks, la solución de Ringer o el tampón salino fisiológico. Pueden incluirse otros ingredientes (por ejemplo, ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes). Las suspensiones inyectables pueden prepararse usando vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Determinadas composiciones farmacéuticas para inyección se presentan en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis. Determinadas composiciones farmacéuticas para inyección son suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Determinados disolventes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas para inyección incluyen, aunque sin limitación, disolventes lipófilos y aceites grasos, tales como el aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, y liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, dichas suspensiones también pueden contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los agentes farmacéuticos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
[0047] La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo monoo diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse asimismo ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones para administración intravenosa pueden comprender soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las formulaciones también pueden incluir un agente solubilizante y un anestésico local para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran por separado o se mezclan conjuntamente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente, tal como una ampolla o sobrecito que indique la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto es para administrarse por infusión, puede dosificarse en una formulación con un frasco de infusión que contiene agua, solución salina o dextrosa/agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando el compuesto se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.
[0048] Las formulaciones adecuadas incluyen además soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, antibióticos bactericidas y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con los líquidos corporales del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
[0049] Una composición farmacéutica de la presente divulgación puede formularse como una preparación de liberación prolongada. Algunas de dichas preparaciones de liberación prolongada típicamente tienen una acción más prolongada que las preparaciones que no son de liberación prolongada. Dichas preparaciones pueden administrarse por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Las preparaciones de liberación prolongada pueden prepararse usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
[0050] Una composición farmacéutica de la presente divulgación puede prepararse para administración intranasal.
[0051] Administración y dosificación
[0052] La divulgación proporciona métodos para tratar los síntomas asociados con el trastorno del espectro autista (TEA) al administrar una cantidad eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para eliminar o reducir significativamente uno o más síntomas asociados con el TEA o para aliviar esos síntomas (por ejemplo, reducir los síntomas, tales como la irritabilidad, la agresividad o mejorar la sociabilidad, en comparación con los síntomas presentes antes del tratamiento). En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para eliminar o reducir significativamente la irritabilidad asociada con el TEA en comparación con antes del tratamiento. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para eliminar o mejorar significativamente la sociabilidad en comparación con antes del tratamiento.
[0053] La reducción de los síntomas del autismo en pacientes con TEA puede determinarse mediante diversos métodos. La eficacia de una pauta posológica puede determinarse mediante una evaluación de acuerdo con la Escala de Evaluación del Autismo de la OSU (OARS-5), las Escalas de Conducta Adaptativa de Vineland, ADOS-2, subescalas de deficiencia social CGI-S y CGI-C, inventario de conducta autista y escala de evaluación del autismo infantil, escala de respuesta social, lista de verificación de conducta aberrante, inventario de conducta de trastorno del desarrollo social, las Principales 3 Preocupaciones de los Cuidadores, Inventario de Conducta Autista y la Lista de Verificación de Evaluación del Tratamiento del Autismo (ATEC), la Escala de Respuesta Social, 2.ª edición (SRS-2), o cualquier combinación de las mismas.
[0054] La frecuencia de dosificación y la cantidad de dosis por administración de un triptano pueden seleccionarse para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento de uno o más de los síntomas asociados con el TEA.
[0056] En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación y la cantidad de dosis por administración de un triptano se seleccionan para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento de los síntomas de irritabilidad asociados con el TEA.
[0058] La frecuencia de dosificación y la cantidad de dosis por administración de un triptano pueden seleccionarse para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento de los síntomas de agresividad asociados con el TEA.
[0060] La frecuencia de dosificación y la cantidad de dosis por administración de un triptano pueden seleccionarse para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento de los síntomas de sociabilidad asociados con el TEA.
[0062] En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación para tratar los síntomas asociados con el autismo comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 50 mg, incluyendo aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6,0 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8,0 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9,0 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10,0 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11,0 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12,0 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,0 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14,0 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15,0 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16,0 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17,0 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18,0 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19,0 mg, aproximadamente 19,5 mg, aproximadamente 20,0 mg, aproximadamente 20,5 mg, aproximadamente 21,0 mg, aproximadamente 21,5 mg, aproximadamente 22,0 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 23,0 mg, aproximadamente 23,5 mg, aproximadamente 24,0 mg, aproximadamente 24,5 mg, aproximadamente 25,0 mg, aproximadamente 25,5 mg, aproximadamente 26,0 mg, aproximadamente 26,5 mg, aproximadamente 27,0 mg, aproximadamente 27,5 mg, aproximadamente 28,0 mg, aproximadamente 28,5 mg, aproximadamente 29,0 mg, aproximadamente 29,5 mg, aproximadamente 30,0 mg, aproximadamente 30,5 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 31,5 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 32,5 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 33,5 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 34,5 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35,5 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 36,5 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 38,5 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 39,5 mg aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40,5 mg, aproximadamente 41 mg, aproximadamente 41,5 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 42,5 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 43,5 mg, aproximadamente 44 mg, aproximadamente 44,5 mg, aproximadamente 45,0 mg, aproximadamente 45,5 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 46,5 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 47,5 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 48,5 mg, aproximadamente 49,0 mg, aproximadamente 49,5 mg y aproximadamente 50 mg, incluyendo todos los valores e intervalos intermedios, de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 1,25 mg a aproximadamente 35 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 1,7 mg a aproximadamente 30 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, los métodos de la divulgación comprenden administrar aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6,0 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8,0 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9,0 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10,0 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11,0 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12,0 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,0 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14,0 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15,0 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16,0 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17,0 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18,0 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19,0 mg, aproximadamente 19,5 mg, aproximadamente 20,0 mg, aproximadamente 20,5 mg, aproximadamente 21,0 mg, aproximadamente 21,5 mg, aproximadamente 22,0 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 23,0 mg, aproximadamente 23,5 mg, aproximadamente 24,0 mg, aproximadamente 24,5 mg, aproximadamente 25,0 mg, aproximadamente 25,5 mg, aproximadamente 26,0 mg, aproximadamente 26,5 mg, aproximadamente 27,0 mg, aproximadamente 27,5 mg, aproximadamente 28,0 mg, aproximadamente 28,5 mg, aproximadamente 29,0 mg, aproximadamente 29,5 mg, aproximadamente 30,0 mg, aproximadamente 30,5 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 31,5 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 32,5 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 33,5 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 34,5 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35,5 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 36,5 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 38,5 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 39,5 mg aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40,5 mg, aproximadamente 41 mg, aproximadamente 41,5 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 42,5 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 43,5 mg, aproximadamente 44 mg, aproximadamente 44,5 mg, aproximadamente 45,0 mg, aproximadamente 45,5 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 46,5 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 47,5 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 48,5 mg, aproximadamente 49,0 mg, aproximadamente 49,5 mg o aproximadamente 50 mg, de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
[0064] En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 15 mg, incluyendo aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6,0 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8,0 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9,0 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10,0 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg y aproximadamente 15 mg, incluyendo todos los valores e intervalos intermedios, de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente tres veces al día. En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente tres veces al día.
[0066] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 1,25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 2,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 7,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 20 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 30 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 35 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 40 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 45 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 50 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.
[0068] En algunas realizaciones, se administra zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administra zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, se administra zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día a un paciente que lo necesite.
[0070] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 1,25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 1,25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 1,25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 1,25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuatro veces al día.
[0072] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 2,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 2,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 2,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0074] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0076] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 7,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 7,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 7,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0077] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0078] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 20 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 20 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 20 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0079] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 25 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0080] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 30 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 30 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 30 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0081] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 35 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 35 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 35 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0082] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 40 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 40 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 40 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0083] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 45 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 45 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 45 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0084] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 50 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 50 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 50 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día.
[0085] En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación para tratar los síntomas asociados con el autismo incluyen además una etapa de valorar la dosis de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante al menos aproximadamente una semana hasta que se consigue un estado estable en el paciente. En algunas realizaciones, la valoración se lleva a cabo durante aproximadamente 2 semanas hasta que se consigue un estado estable en el paciente. En algunas realizaciones, la valoración se lleva a cabo durante aproximadamente 7 días a aproximadamente 30 días hasta que se consigue un estado estable en el paciente. En algunas realizaciones, la valoración se lleva a cabo durante aproximadamente 12 días a aproximadamente 20 días hasta que se consigue un estado estable en el paciente.
[0086] En algunas realizaciones, se administran dosis ascendentes de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la valoración hasta que se consigue un estado estable en el paciente. En algunas realizaciones, se administran dosis ascendentes de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la valoración hasta que se consigue una cantidad eficaz de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 10,0 mg, aproximadamente 12,5 mg o aproximadamente 15 mg en el paciente.
[0087] En algunas realizaciones, la valoración se inicia con una dosis de aproximadamente 2,5 mg administrada tres veces al día. En algunas realizaciones, la valoración se inicia con una dosis de aproximadamente 5 mg administrada tres veces al día.
[0089] En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación para tratar los síntomas asociados con el autismo comprenden iniciar con una dosis de aproximadamente 2,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada tres veces al día y valorar hasta una dosis de aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada tres veces al día. En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación para tratar los síntomas asociados con el autismo comprenden iniciar con una dosis de aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día y valorar hasta una dosis de aproximadamente 7,5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada tres veces al día. En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación para tratar los síntomas asociados con el autismo comprenden iniciar con una dosis de aproximadamente 5 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tres veces al día y valorar hasta una dosis de aproximadamente 10 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada tres veces al día.
[0091] En algunas realizaciones, los métodos de la presente divulgación proporcionan niveles de zolmitriptán en el LCR que se correlacionan con uno o más efectos terapéuticos estadísticamente significativos. En algunas realizaciones, los niveles terapéuticamente eficaces de zolmitriptán en el LCR proporcionados por los métodos de la presente divulgación varían de aproximadamente 0,05 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, incluyendo aproximadamente 0,05 ng/ml, aproximadamente 0,075 ng/ml, aproximadamente 0,1 ng/ml, aproximadamente 0,125 ng/ml, aproximadamente 0,15 ng/ml, aproximadamente 0,175 ng/ml, aproximadamente 0,2 ng/ml, aproximadamente 0,25 ng/ml, aproximadamente 0,3 ng/ml, aproximadamente 0,35 ng/ml, aproximadamente 0,4 ng/ml, aproximadamente 0,45 ng/ml, aproximadamente 0,5 ng/ml, aproximadamente 0,55 ng/ml, aproximadamente 0,6 ng/ml aproximadamente 0,65 ng/ml, aproximadamente 0,7 ng/ml, aproximadamente 0,75 ng/ml, aproximadamente 0,8 ng/ml, aproximadamente 0,85 ng/ml, aproximadamente 0,9 ng/ml, aproximadamente 0,95 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml, aproximadamente 1,1 ng/ml, aproximadamente 1,15 ng/ml aproximadamente 1,2 ng/ml, aproximadamente 1,25 ng/ml, aproximadamente 1,3 ng/ml, aproximadamente 1,35 ng/ml, aproximadamente 1,4 ng/ml, aproximadamente 1,45 ng/ml, aproximadamente 1,5 ng/ml, aproximadamente 1,55 ng/ml, aproximadamente 1,6 ng/ml, aproximadamente 1,65 ng/ml, aproximadamente 1,7 ng/ml, aproximadamente 1,75 ng/ml, aproximadamente 1,8 ng/ml, aproximadamente 1,85 ng/ml, aproximadamente 1,9 ng/ml, aproximadamente 1,95 ng/ml y aproximadamente 2 ng/ml, incluyendo todos los valores e intervalos intermedios. En algunas realizaciones, los niveles terapéuticamente eficaces de zolmitriptán en el LCR proporcionados por los métodos de la presente divulgación varían de aproximadamente 0,078 ng/ml a aproximadamente 1,24 ng/ml. En algunas realizaciones, los niveles terapéuticamente eficaces de zolmitriptán en el LCR proporcionados por los métodos de la presente divulgación varían de aproximadamente 0,103 ng/ml a aproximadamente 0,93 ng/ml.
[0093] El triptano puede administrarse una o más veces al día. En algunas realizaciones, el triptano se administra una vez al día. El triptano puede administrarse dos veces al día. El triptano puede administrarse tres veces al día. El triptano puede administrarse más de tres veces al día.
[0095] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de la irritabilidad asociada con el autismo, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano. La presente divulgación puede proporcionar métodos para de tratamiento de la agresividad asociada con el autismo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente divulgación puede proporcionar métodos para de tratamiento del letargo asociado con el autismo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de los síntomas de sociabilidad asociados con el autismo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un triptano para mejorar la socialización. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos de reducción de las deficiencias sociales asociados con el autismo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097] Después del tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción sustancial de los síntomas asociados con el TEA (por ejemplo, síntomas sociales, agresividad o irritabilidad) en comparación con antes de dicho tratamiento. Ejemplos no limitantes de los síntomas del TEA incluyen irritabilidad, dificultad para comunicarse, dificultad para interactuar socialmente, intereses obsesivos, comportamientos repetitivos, interacción social inadecuada, contacto visual deficiente, comportamiento compulsivo, impulsividad, movimientos repetitivos, autolesiones, repetición persistente de palabras o acciones, dificultades de aprendizaje, retrasos en el habla, interés intenso por un número limitado de cosas, problemas para prestar atención, falta de conciencia de las emociones de los demás, depresión, ansiedad, cambios en la voz, sensibilidad al sonido y tics. En algunas realizaciones, el paciente que lo necesita experimenta una disminución sustancial de la irritabilidad asociada con el TEA en comparación con antes de dicho tratamiento. En algunas realizaciones, el paciente que lo necesita experimenta una mejora sustancial en la sociabilidad en comparación con antes de dicho tratamiento. En algunas realizaciones, el paciente que lo necesita experimenta una disminución sustancial de la agresividad asociada con el TEA en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0098] Las Escalas de Conducta Adaptativa de Vineland (VABS), tercera edición, son una medida normalizada de la conducta adaptativa usada para evaluar las habilidades personales y sociales de un individuo desde el nacimiento hasta la edad adulta. Los individuos pueden evaluarse en la escala VABS por profesores o cuidadores. De acuerdo con la VABS, a cada individuo se le asigna una puntuación compuesta de conducta adaptativa VABS, que mide el funcionamiento de un individuo en comparación con otros de su misma edad. También se le asignan a un individuo puntuaciones en los ámbitos de la comunicación, las habilidades para la vida diaria, la socialización y las habilidades motoras, para evaluar los puntos fuertes y débiles de la conducta adaptativa de un individuo. El individuo recibe una puntuación de 20 a 140 en cada una de las puntuaciones de ámbitos y la puntuación compuesta de conducta adaptativa VABS. Una puntuación de 20 a 70 representa un nivel de adaptación bajo. Una puntuación de 71 a 85 representa un nivel de adaptación moderadamente bajo. Una puntuación de 86 a 114 representa un nivel de adaptación moderadamente adecuado. Una puntuación de 115 a 129 representa un nivel de adaptación moderadamente alto. Una puntuación de 130 a 140 representa un nivel de adaptación alto.
[0100] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por un aumento de al menos un punto en la puntuación compuesta de conducta adaptativa VABS en comparación con antes del tratamiento. El aumento en la puntuación de conducta adaptativa VABS puede ser de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 9 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 11 puntos, aproximadamente 12 puntos, aproximadamente 13 puntos, aproximadamente 14 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 16 puntos, aproximadamente 17 puntos, aproximadamente 18 puntos, aproximadamente 19 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 21 puntos, aproximadamente 22 puntos, aproximadamente 23 puntos, aproximadamente 24 puntos, aproximadamente 25 puntos, aproximadamente 26 puntos, aproximadamente 27 puntos, aproximadamente 28 puntos, aproximadamente 29 puntos, aproximadamente 30 puntos, aproximadamente 31 puntos, aproximadamente 32 puntos, aproximadamente 33 puntos, aproximadamente 34 puntos, aproximadamente 35 puntos, aproximadamente 36 puntos, aproximadamente 37 puntos, aproximadamente 38 puntos, aproximadamente 39 puntos aproximadamente 40 puntos, aproximadamente 41 puntos, aproximadamente 42 puntos, aproximadamente 43 puntos, aproximadamente 44 puntos, aproximadamente 45 puntos, aproximadamente 46 puntos, aproximadamente 47 puntos, aproximadamente 48 puntos, aproximadamente 49 puntos, aproximadamente 50 puntos, aproximadamente 51 puntos, aproximadamente 52 puntos, aproximadamente 53 puntos, aproximadamente 54 puntos, aproximadamente 55 puntos aproximadamente 56 puntos, aproximadamente 57 puntos, aproximadamente 58 puntos, aproximadamente 59 puntos, aproximadamente 60 puntos, aproximadamente 61 puntos, aproximadamente 62 puntos, aproximadamente 63 puntos, aproximadamente 64 puntos, aproximadamente 65 puntos, aproximadamente 66 puntos, aproximadamente 67 puntos, aproximadamente 68 puntos, aproximadamente 69 puntos o aproximadamente 70 puntos en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0102] El aumento en la puntuación compuesta de conducta adaptativa VABS puede ser de al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 60 % en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0104] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar un aumento de la sociabilidad, que se caracteriza por un aumento en la puntuación del ámbito de socialización de la conducta adaptativa VABS en comparación con antes del tratamiento. El aumento en la puntuación del ámbito de socialización de la conducta adaptativa VABS puede ser de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 9 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 11 puntos, aproximadamente 12 puntos, aproximadamente 13 puntos, aproximadamente 14 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 16 puntos, aproximadamente 17 puntos, aproximadamente 18 puntos, aproximadamente 19 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 21 puntos, aproximadamente 22 puntos, aproximadamente 23 puntos, aproximadamente 24 puntos, aproximadamente 25 puntos, aproximadamente 26 puntos, aproximadamente 27 puntos, aproximadamente 28 puntos, aproximadamente 29 puntos, aproximadamente 30 puntos, aproximadamente 31 puntos, aproximadamente 32 puntos, aproximadamente 33 puntos, aproximadamente 34 puntos, aproximadamente 35 puntos, aproximadamente 36 puntos, aproximadamente 37 puntos, aproximadamente 38 puntos, aproximadamente 39 puntos aproximadamente 40 puntos, aproximadamente 41 puntos, aproximadamente 42 puntos, aproximadamente 43 puntos, aproximadamente 44 puntos, aproximadamente 45 puntos, aproximadamente 46 puntos, aproximadamente 47 puntos, aproximadamente 48 puntos, aproximadamente 49 puntos, aproximadamente 50 puntos, aproximadamente 51 puntos, aproximadamente 52 puntos, aproximadamente 53 puntos, aproximadamente 54 puntos, aproximadamente 55 puntos aproximadamente 56 puntos, aproximadamente 57 puntos, aproximadamente 58 puntos, aproximadamente 59 puntos, aproximadamente 60 puntos, aproximadamente 61 puntos, aproximadamente 62 puntos, aproximadamente 63 puntos, aproximadamente 64 puntos, aproximadamente 65 puntos, aproximadamente 66 puntos, aproximadamente 67 puntos, aproximadamente 68 puntos, aproximadamente 69 puntos o aproximadamente 70 puntos en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0106] El aumento en la puntuación del ámbito de socialización de la conducta adaptativa VABS puede ser de al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 60 % en , comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora de al menos un 10 % en la puntuación del ámbito de socialización de la VABS después del tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora de al menos un 35 % en la puntuación del ámbito de socialización de la VABS después del tratamiento.
[0108] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una mejora en la comunicación, que se caracteriza por un aumento en la puntuación del ámbito de comunicación de la conducta adaptativa VABS en comparación con antes del tratamiento. El aumento en el ámbito de comunicación de la conducta adaptativa VABS puede ser de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 9 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 11 puntos, aproximadamente 12 puntos, aproximadamente 13 puntos, aproximadamente 14 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 16 puntos, aproximadamente 17 puntos, aproximadamente 18 puntos, aproximadamente 19 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 21 puntos, aproximadamente 22 puntos, aproximadamente 23 puntos, aproximadamente 24 puntos, aproximadamente 25 puntos, aproximadamente 26 puntos, aproximadamente 27 puntos, aproximadamente 28 puntos, aproximadamente 29 puntos, aproximadamente 30 puntos, aproximadamente 31 puntos, aproximadamente 32 puntos, aproximadamente 33 puntos, aproximadamente 34 puntos, aproximadamente 35 puntos, aproximadamente 36 puntos, aproximadamente 37 puntos, aproximadamente 38 puntos, aproximadamente 39 puntos aproximadamente 40 puntos, aproximadamente 41 puntos, aproximadamente 42 puntos, aproximadamente 43 puntos, aproximadamente 44 puntos, aproximadamente 45 puntos, aproximadamente 46 puntos, aproximadamente 47 puntos, aproximadamente 48 puntos, aproximadamente 49 puntos, aproximadamente 50 puntos, aproximadamente 51 puntos, aproximadamente 52 puntos, aproximadamente 53 puntos, aproximadamente 54 puntos, aproximadamente 55 puntos aproximadamente 56 puntos, aproximadamente 57 puntos, aproximadamente 58 puntos, aproximadamente 59 puntos, aproximadamente 60 puntos, aproximadamente 61 puntos, aproximadamente 62 puntos, aproximadamente 63 puntos, aproximadamente 64 puntos, aproximadamente 65 puntos, aproximadamente 66 puntos, aproximadamente 67 puntos, aproximadamente 68 puntos, aproximadamente 69 puntos o aproximadamente 70 puntos en comparación con antes del tratamiento.
[0110] El aumento en la puntuación del ámbito de comunicación de la conducta adaptativa VABS puede ser de al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 60 % en , comparación con antes de dicho tratamiento.
[0112] La Escala de Observación para el Diagnóstico del Autismo, segunda edición (ADOS-2) es un instrumento que permite evaluar y diagnosticar con precisión el TEA en todas las edades, niveles de desarrollo y habilidades lingüísticas. La ADOS-2 es una evaluación observacional administrada por un médico que comprende dos ámbitos de comportamiento: el afecto social (SA) y los comportamientos restringidos y repetitivos (RRB). A un individuo se le administra uno de los cinco módulos de ADOS-2, que se selecciona en función del nivel de lenguaje expresivo y edad cronológica del individuo. El módulo para niños pequeños está destinado a niños entre 12 y 30 meses de edad que no usan frases de forma coherente. El módulo 1 es para niños de 31 meses o más que no usan frases de forma coherente. El módulo 2 es para niños de cualquier edad que usan frases, pero no tienen fluidez verbal. El módulo 3 es para niños y adolescentes jóvenes con fluidez verbal. El módulo 4 es para adolescentes mayores y adultos con fluidez verbal. A un individuo se le asigna una puntuación total compuesta ADOS-2 que varía de 1 a 10. Los individuos con TEA se caracterizan por una puntuación total compuesta ADOS-2 entre 6 y 10.
[0114] El paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, asociada con una disminución de al menos un punto en la puntuación total compuesta ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas del TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos 1 punto, al menos 2 puntos, al menos 3 puntos, al menos 4 puntos o al menos 5 puntos en la puntuación total compuesta ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0116] El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas del TEA, que se caracteriza por una mejora de al menos aproximadamente un 5 %, o al menos aproximadamente un 10 %, o al menos aproximadamente un 15 %, o al menos aproximadamente un 20 %, o al menos aproximadamente un 25 %, o al menos aproximadamente un 30 %, o al menos aproximadamente un 35 %, o aproximadamente un 40 %, o aproximadamente un 45 %, o aproximadamente un 50 %, o aproximadamente un 55 %, o aproximadamente un 60 %, o aproximadamente un 65 %, o al menos aproximadamente un 70 %, o al menos aproximadamente un 75 %, o al menos aproximadamente un 80 %, o al menos aproximadamente un 85 %, o al menos aproximadamente un 90 % en la puntuación compuesta ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0118] El paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la puntuación del módulo 4 de afecto social ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento. En algunas realizaciones, la disminución en la puntuación del módulo 4 de afecto social ADOS-2 se correlaciona con una mejora en la sociabilidad. La mejora en la sociabilidad puede caracterizarse por una disminución de al menos 1 punto, o al menos 2 puntos, o al menos 3 puntos, o al menos 4 puntos, o al menos 5 puntos, o al menos 6 puntos en la puntuación de afecto social en el módulo 4 ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0119] La mejora en la sociabilidad puede caracterizarse por una disminución de al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 45 %, o al menos un 50 %, o al menos un 55 %, en la escala de afecto social en el módulo 4 ADOS-2 en comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una disminución de al menos un 10 % en la puntuación de reciprocidad social en el módulo 4 de la Escala de Observación para el Diagnóstico del Autismo en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0120] La escala de impresión global clínica-gravedad (CGI-S) se utiliza por los médicos para clasificar la gravedad de los síntomas de un paciente con TEA. A un individuo se le asigna una puntuación de 1 a 7. Una puntuación de 1 representa un paciente normal. Una puntuación de 7 representa la puntuación de un paciente con TEA.
[0121] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la puntuación CGI-S en comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una disminución de al menos 1 punto, o al menos 2 puntos, o al menos 3 puntos, o al menos 4 puntos, o al menos 5 puntos en la escala CGI-S en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0122] El paciente puede experimentar una reducción de al menos un 5 %, o al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 45 %, o al menos un 50 %, o al menos un 55 %, o al menos un 60 %, o al menos un 65 %, o al menos un 70 %, o al menos un 75 %, o al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 % en la escala CGI-S en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0123] La escala de impresión global clínica-gravedad (CGI-C) es utiliza por los médicos para evaluar un cambio en los síntomas de un paciente con TEA. A un individuo se le asigna una puntuación de 1 (muy mejorado) a 7 (muy empeorado).
[0124] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la escala CGI-C. El paciente puede experimentar una mejora en la irritabilidad, que se caracteriza por una puntuación CGI-C de ≤1, ≤2, ≤3 o ≤4 después de dicho tratamiento. La mejora del paciente en la irritabilidad se caracteriza por una puntuación en la escala de impresión global clínica-gravedad (CGI-C) ≤3 después de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una puntuación CGI-C de ≤1, ≤2, ≤3 o ≤4 después de dicho tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una puntuación CGI-C ≤3 después de dicho tratamiento.
[0125] La subescala de deficiencia social del Inventario de Conducta Autista (ABI) es una medida usada para evaluar los cambios en los síntomas centrales y asociados del TEA. A un individuo se le administran las escalas ABI completa (93 apartados) o ABI corta (36). Se puntúa a un individuo de 0 puntos a 6 puntos en cada apartado de las escalas, donde 0 es la ausencia de síntomas y 6 es el máximo de síntomas. Un individuo que recibe una puntuación de 0 no presenta síntomas. Un individuo al que se le asigna una puntuación de 6 experimenta síntomas graves de TEA. El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas, que se caracteriza por una disminución de la puntuación ABI de al menos un punto. El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas, que se caracteriza por una disminución en la puntuación ABI de al menos 1 punto, o al menos 2 puntos, o al menos 3 puntos, o al menos 4 puntos, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0126] El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas, que se caracteriza por una reducción de al menos un 5 %, o al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 45 %, o al menos un 50 %, o al menos un 55 %, o al menos un 60 %, o al menos un 65 %, o al menos un 70 %, o al menos un 75 %, o al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 %, o al menos un 95 % en la puntuación ABI en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0127] La escala de evaluación del autismo infantil (CARS) se usa para identificar a niños de dos años o más con TEA. La CARS consiste en 14 ámbitos que evalúan los comportamientos asociados con el TEA, con un decimoquinto ámbito que evalúa las impresiones generales del autismo. Cada ámbito se puntúa en una escala que varía de uno a cuatro; las puntuaciones más altas se asocian con un nivel más alto de discapacidad. Las puntuaciones totales pueden variar de un mínimo de 15 a un máximo de 60; las puntuaciones por debajo de 30 indican que el individuo está en el intervalo no autista, las puntuaciones entre 30 y 36,5 indican autismo de leve a moderado, y las puntuaciones de 37 a 60 indican autismo grave.
[0128] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación total CARS de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 9 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 11 puntos, aproximadamente 12 puntos, aproximadamente 13 puntos, aproximadamente 14 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 16 puntos, aproximadamente 17 puntos, aproximadamente 18 puntos, aproximadamente 19 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 21 puntos, aproximadamente 22 puntos, aproximadamente 23 puntos, aproximadamente 24 puntos, aproximadamente 25 puntos, aproximadamente 26 puntos, aproximadamente 27 puntos, aproximadamente 28 puntos, aproximadamente 29 puntos o aproximadamente 30 puntos, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0129] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación total CARS de al menos un 5 %, o al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 45 %, o al menos un 50 %, o al menos un 55 %, o al menos un 60 %, o al menos un 65 %, o al menos un 70 %, o al menos un 75 %, o al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 %, o al menos un 95 %, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0130] La escala de respuesta social, 2.ª edición (SRS-2), se utiliza para obtener una medida cuantitativa eficaz de las diversas dimensiones del comportamiento interpersonal, la comunicación y el comportamiento repetitivo/estereotipado asociado con el TEA. De acuerdo con SRS-2, a cada individuo se le asigna una puntuación t total en versión indirecta, basada en SRS-2. A un individuo se le asigna una puntuación t en versión indirecta que refleja la suma de las respuestas a 65 preguntas de la escala de respuesta social, que sirve como índice de la gravedad de las habilidades sociales en todo el espectro autista. Un individuo que recibe una puntuación t en versión indirecta de más de 76 recibe un diagnóstico clínico grave de TEA. Si a un individuo se le asigna una puntuación t en versión indirecta entre 66 y 75, esto se asocia con deficiencias moderadas en el comportamiento social recíproco que son clínicamente significativas y dan lugar a una interferencia sustancial en las interacciones sociales cotidianas. Si al individuo se le asigna una puntuación t en versión indirecta entre 60 y 65, el individuo presenta deficiencias de leves a moderadas en la interacción social. Si un paciente presenta una puntuación t en versión indirecta de 59 o menos, el paciente presenta interacciones sociales normales.
[0131] Antes de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite, el paciente puede presentar una puntuación t total en versión indirecta ≥66.
[0132] El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas, que se caracteriza por una disminución en la puntuación t total en versión indirecta de al menos un punto, o al menos dos puntos, o al menos tres puntos, o al menos cuatro puntos, o al menos cinco puntos, o al menos seis puntos, o al menos siete puntos, o al menos ocho puntos, o al menos nueve puntos, o al menos diez puntos, o al menos once puntos, o al menos doce puntos, o al menos trece puntos, o al menos catorce puntos, o al menos quince puntos, o al menos dieciséis puntos, o al menos diecisiete puntos, o al menos dieciocho puntos, o al menos veinte puntos, o al menos veintiún puntos, o al menos veintidós puntos, o al menos veintitrés puntos, o al menos veinticuatro puntos, o al menos veinticinco puntos, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0133] El paciente puede experimentar una mejora en los síntomas, que se caracteriza por una disminución en la puntuación t total en versión indirecta de SRS-2 de al menos un 5 %, o al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 45 %, o al menos un 50 %, o al menos un 55 %, o al menos un 60 %, o al menos un 65 %, o al menos un 70 %, o al menos un 75 %, o al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 %, o al menos un 95 %, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0134] La escala de respuesta social para adultos (SRS-A) es una herramienta para evaluar la respuesta social en la edad adulta. La SRS-A contiene 65 apartados que se puntúan de 0 a 3. Si un individuo recibe una puntuación de 0, el individuo no tiene el síntoma. Si un individuo recibe una puntuación de 3, el individuo tiene un síntoma grave. Una puntuación total de 67 en SRS-A indica que el individuo tiene TEA. La puntuación total máxima de SRS-A es 195. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la puntuación SRS-A en comparación con antes del tratamiento. El paciente puede experimentar una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una disminución de al menos 1 punto en la puntuación SRS-A. La puntuación SRS-A del paciente puede disminuir en aproximadamente 1 punto, o aproximadamente 5 puntos, o aproximadamente 10 puntos, o aproximadamente 15 puntos, o aproximadamente 20 puntos, o aproximadamente 25 puntos, o aproximadamente 30 puntos, o aproximadamente 35 puntos después de dicho tratamiento.
[0135] Después de dicho tratamiento, el paciente puede presentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de la puntuación SRS-A de aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, en comparación con antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede presentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un 10 % en la puntuación SRS-A en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0136] Una mejora en la sociabilidad puede estar asociada con una disminución en la puntuación SRS-A de aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 % o aproximadamente un 50 %, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0137] La lista de verificación de conducta aberrante (ABC) es una escala de valoración del comportamiento que se utiliza para clasificar a los individuos en cinco subescalas: (1) irritabilidad, agitación y llanto, (2) letargo, aislamiento social, (3) comportamiento estereotipado, (4) hiperactividad y desobediencia, y (5) lenguaje inapropiado. Cualquier adulto que conozca bien al individuo puede evaluar al individuo mediante la ABC. La ABC contiene un cuestionario de 58 apartados que se utiliza para evaluar las cinco subescalas. Cada apartado del cuestionario de 58 apartados se puntúa de 0 a 3. Una puntuación de 0 significa ausencia del síntoma. Una puntuación de 3 significa que el individuo experimenta el síntoma con alta gravedad. Los apartados dentro de cada subescala se suman para obtener una puntuación de subescala. Las puntuaciones posibles en las subescalas de la ABC varían de 0 a 48, indicando las puntuaciones más altas una alteración del comportamiento.
[0138] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la subpuntuación de ABC de irritabilidad, agitación y llanto (ABC-I). Después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una reducción de la irritabilidad, que se caracteriza por una disminución en la puntuación del ámbito de comunicación ABC-I en comparación con antes del tratamiento.
[0139] El paciente puede presentar una puntuación ABC-I ≥18 antes del tratamiento.
[0140] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de la irritabilidad, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 25 puntos o aproximadamente 30 puntos en la puntuación del ámbito ABC-I en comparación con antes de dicho tratamiento. La disminución en la puntuación del ámbito ABC-I puede ser de aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 95 % en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0141] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la subpuntuación de ABC de letargo y aislamiento social (ABC-LSW) en comparación con antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción del letargo y el aislamiento social, que se caracteriza por una disminución en la puntuación del ámbito de comunicación ABC-LSW en comparación con antes del tratamiento.
[0142] La disminución en la puntuación del ámbito de comunicación ABC-LSW puede ser de aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 10 puntos, aproximadamente 15 puntos, aproximadamente 20 puntos, aproximadamente 25 puntos o aproximadamente 30 puntos, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0143] La disminución en la puntuación del ámbito de comunicación ABC-LSW puede ser de aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 95 % en , comparación con antes de dicho tratamiento.
[0144] El cuestionario de comunicación social es una herramienta usada por los médicos para cribar a los pacientes con TEA. El cuidador de un individuo clasifica al individuo verbal con una puntuación de 0 a 39 o al individuo no verbal con una escala de 0 a 33. Un individuo que tiene TEA se caracteriza por un cuestionario de comunicación social que está por encima de 15.
[0145] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 % o al menos un 95 % en la escala del cuestionario de comunicación social en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0147] El inventario de conducta del trastorno generalizado del desarrollo (PDDBI) se utiliza para evaluar la eficacia del tratamiento de TEA. El PDDBI evalúa tanto los comportamientos problemáticos como las habilidades sociales, lingüísticas y de aprendizaje/memoria apropiadas. El PDDBI se divide en dos dimensiones conductuales: (a) problemas de acercamiento-retirada, que evalúa los comportamientos inadaptados, y (b) habilidades de comunicación social receptiva/expresiva, que evalúa la competencia en la comunicación social. La dimensión de los problemas de acercamiento-retirada se divide a su vez en ámbitos conductuales, que incluyen los ámbitos de conductas de acercamiento sensitivas/perceptivas, ritualismos/resistencia a la cadena (RITUAL), problemas pragmáticos sociales (SOCPP), problemas semánticos/pragmáticos (SEMPP), problemas de regulación de la excitación (AROUSE), miedos específicos (FEARS) y agresividad (AGG). Las habilidades de comunicación social receptiva/expresiva, que evalúan la competencia en comunicación social (REXSCA), se dividen a su vez en ámbitos conductuales, que incluyen los ámbitos de conductas de acercamiento social (SOCAPP), lenguaje expresivo (EXPRESS) y memoria de aprendizaje y lenguaje receptivo (LMRL). Un individuo recibe una puntuación T para cada ámbito y una puntuación compuesta, que es la suma de las puntuaciones de cada ámbito. A un individuo con TEA se le asigna una puntuación T de más de 50.
[0149] El inventario de conducta del trastorno generalizado del desarrollo (PDDBI) puede utilizarse para caracterizar la reducción de los síntomas asociados con el TEA proporcionada por los métodos de la divulgación. Un paciente puede presentar una puntuación T de más de 50 antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en el PDDBI de aproximadamente un 5 %, o aproximadamente un 10 %, o aproximadamente un 15 %, o aproximadamente un 20 %, o aproximadamente un 25 %, o aproximadamente un 30 %, o aproximadamente un 35 %, o aproximadamente un 40 %, o aproximadamente un 45 %, o aproximadamente un 50 %, o aproximadamente un 55 %, o aproximadamente un 60 %, o aproximadamente un 65 %, o aproximadamente un 70 %, o aproximadamente un 75 %, o aproximadamente un 80 %, o aproximadamente un 85 %, o aproximadamente un 90 %, o aproximadamente un 95 % en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0151] La ATEC es una escala utilizada para evaluar la eficacia de los tratamientos del TEA. La ATEC es un formulario de una página diseñado para que lo rellenen los padres, profesores o cuidadores. La ATEC consiste en cuatro subpruebas: comunicación verbal/lingüística, sociabilidad, conciencia sensitiva/cognitiva y salud/física/conductual. A un individuo se le asigna una clasificación en la subprueba de comunicación verbal/lingüística de 0 a 28. A un individuo se le asigna una clasificación en la subprueba de sociabilidad de 0 a 40. A un individuo se le asigna una clasificación en la subprueba de conciencia sensitiva/cognitiva de 0 a 36. A un individuo se le asigna una clasificación en la subprueba de salud/física/conductual de 0 a 75. Se suman los subconjuntos individuales y el individuo puede recibir una puntuación máxima de 180 puntos.
[0152] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de la puntuación media ATEC en comparación con antes del tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una mejora en la comunicación verbal/lingüística, que se caracteriza por una disminución en la clasificación de la subprueba de comunicación verbal/lingüística en comparación con antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una disminución en la clasificación de la subprueba de sociabilidad en comparación con antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una mejora en la conciencia sensitiva/cognitiva, que se caracteriza por una disminución en la clasificación de la subprueba de conciencia sensitiva/cognitiva en comparación con antes de dicho tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una mejora en la salud/física/conductual, que se caracteriza por una disminución en la clasificación de salud/física/conductual, en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0154] El paciente puede presentar una disminución en la subsección de sociabilidad de la ATEC de al menos 1 punto, o aproximadamente 2 puntos, o aproximadamente 3 puntos, o aproximadamente 4 puntos, o aproximadamente 5 puntos, o aproximadamente 6 puntos, o aproximadamente 7 puntos, o aproximadamente 8 puntos, o aproximadamente 9 puntos, o aproximadamente 10 puntos, o aproximadamente 11 puntos, o aproximadamente 12 puntos, o aproximadamente 13 puntos, o aproximadamente 14 puntos, o aproximadamente 15 puntos, o aproximadamente 16 puntos, o aproximadamente 17 puntos, o aproximadamente 18 puntos, o aproximadamente 19 puntos, o aproximadamente 20 puntos en comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede presentar una disminución en la subsección de sociabilidad de la ATEC de al menos 1 punto en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0156] El paciente puede presentar una disminución en la subsección de sociabilidad de la ATEC de al menos un 5 %, o al menos un 10 %, o al menos un 15 %, o al menos un 20 %, o al menos un 25 %, o al menos un 30 %, o al menos un 35 %, o al menos un 35 %, o al menos un 40 %, o al menos un 50 % en comparación con antes de dicho tratamiento. El paciente puede presentar una disminución en la subsección de sociabilidad de la ATEC de al menos un 10 % en comparación con antes de dicho tratamiento.
[0158] Se utilizan evaluaciones objetivas/basadas en el rendimiento para medir la reducción de los síntomas asociados con el TEA después de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, las evaluaciones objetivas/basadas en el rendimiento se seleccionan del grupo que consiste en el seguimiento de la mirada ante estímulos sociales (seguimiento ocular), el inventario de valoración de la participación de los padres (JERI) y el análisis de Noldus Ethovision. En algunas realizaciones, se utiliza el seguimiento de la mirada ante estímulos sociales para caracterizar la reducción de los síntomas asociados con el TEA proporcionada por los métodos de la divulgación. Los pacientes con TEA presentan una duración de la mirada a los ojos (contacto visual) significativamente más corta en comparación con sus compañeros sin TEA. Los pacientes con TEA tienen más dificultades para localizar y procesar la información social pertinente cuanto más rápidamente se presentan los estímulos.
[0159] La PCIT proporciona métodos de entrenamiento diseñados para ayudar a los adultos a mejorar sus habilidades parentales y lingüísticas y para ayudar a los niños a aprender a controlar mejor sus emociones. La tarea de interacción entre padres e hijos (PCIT) se utiliza para mejorar la relación entre el cuidador y el paciente con TEA. La PCIT puede ser útil para reducir los problemas de comportamiento de los niños y aumentar las habilidades de comunicación e interacción dentro de la familia. Los niños que participan en CPT pueden desarrollar mayor autoestima, experimentar menos ira y frustración, ver una mejora en sus habilidades sociales, organizativas y de juego, sentirse más seguros y tranquilos, y comunicarse de forma más eficaz.
[0160] El Inventario de Clasificación de Participación Conjunta (JERI) es una herramienta que se utiliza para medir los objetivos para la invención de forma temprana en los trastornos y retrasos del desarrollo, tal como el TEA. El JERI es un inventario de 18 apartados desarrollado para medir los objetivos de intervención relevantes, tal como desvinculación, vinculación con objetos, vinculación conjunta, conducta estereotipada, restringida y repetitiva, atención al cuidador, inicio de la comunicación, nivel y uso del lenguaje expresivo, soporte, seguimiento, afecto del cuidador, fluidez y conexión, y rutinas y rituales compartidos. Un individuo evaluado con la escala JERI recibe una puntuación de 1 a 7 en cada apartado del inventario JERI. Se asigna una puntuación de 7 a un individuo con el máximo de vinculaciones conjuntas. Se asigna una puntuación de 1 en un apartado a un individuo que no tiene episodios de vinculación conjunta. Una puntuación más baja en la escala JERI se correlaciona con TEA.
[0161] Una reducción de los síntomas puede ser que el TEA esté asociado con puntuaciones más bajas en la JERI en comparación con antes del tratamiento mediante los métodos de la divulgación. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación JERI en comparación con antes del tratamiento. Las puntuaciones JERI pueden reducirse en aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 % o aproximadamente un 70 % en comparación con antes del tratamiento.
[0162] La Escala de Evaluación del Autismo de la Universidad Estatal de Ohio (OARS-5) mide la alteración persistente en las interacciones sociales, los intereses/actividades restrictivos y las repeticiones en el comportamiento, así como el nivel de apoyo social, académico y comunitario (Hollway, J.A., Arnold, L.E. y Aman, M.G. (septiembre de 2017). OSU Autism Rating Scale - DSM-5 (OARS-5).). La OARS-5 se desarrolló para proporcionar tres tipos de puntuaciones resumidas: (A) un recuento de síntomas de autismo, basado en una entrevista clínica (puntuación total OARS-5); (b) una puntuación media ponderada de gravedad basada en la gravedad de los síntomas de autismo, derivada de la entrevista clínica; (c) y un índice de alteración que varía de 0 a 9, basado en el nivel de apoyo necesario debido a la gravedad. La puntuación total OARS-5 es igual a la puntuación de la subescala de deficiencias sociales OARS-5 la puntuación de la subescala de patrones de interés restringidos OARS-5.
[0163] La OARS-5 incluye las siguientes subescalas:
[0164] ● Sección A: Alteración persistente en las interacciones sociales en múltiples entornos (puntuación de la subescala de deficiencias sociales OARS-5);
[0165] ● Sección B: Intereses/actividades restringidos y patrones de comportamiento repetitivos (puntuación de la subescala de patrones de interés restringidos OARS-5) y
[0166] ● Sección C: Nivel de apoyo para la sección A (interacciones sociales/comunicación) y B (comportamientos restringidos y repetitivos).
[0167] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación total OARS-5 en comparación con antes del tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos o aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos, aproximadamente 9 puntos o aproximadamente 10 puntos en la puntuación total OARS-5 en comparación con antes del tratamiento.
[0168] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación de la subescala de deficiencias sociales OARS-5 en comparación con antes del tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos o aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos, aproximadamente 7 puntos, aproximadamente 8 puntos o aproximadamente 9 puntos en la puntuación de la subescala de deficiencias sociales OARS-5 en comparación con antes del tratamiento.
[0169] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación total de la Impresión Global Clínica del Autismo de la Universidad Estatal de Ohio (CGI de autismo de OSU) en comparación con antes del tratamiento. La puntuación total de la CGI-S de autismo de OSU es igual a la puntuación de la escala de gravedad de la CGI de autismo de OSU (CGI-S de autismo de OSU) la puntuación de la escala de mejora del la CGI de autismo de OSU (CGI-I de autismo de OSU).
[0170] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos o aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos o aproximadamente 7 puntos en la puntuación total de la CGI de autismo de OSU en comparación con antes del tratamiento.
[0171] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación en la escala de mejora de la Impresión Global Clínica del Autismo de la Universidad Estatal de Ohio (CGI-I de autismo de OSU) en comparación con antes del tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos o aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos o aproximadamente 7 puntos en la CGI-I de autismo de OSU en comparación con antes del tratamiento.
[0172] Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución en la puntuación de la escala de gravedad de la Impresión Global Clínica del Autismo de la Universidad Estatal de Ohio (CGI-S de autismo de OSU) en comparación con antes del tratamiento. Después de dicho tratamiento, el paciente puede experimentar una reducción de los síntomas asociados con el TEA, que se caracteriza por una disminución de aproximadamente 1 punto, aproximadamente 2 puntos, aproximadamente 3 puntos o aproximadamente 4 puntos, aproximadamente 5 puntos, aproximadamente 6 puntos o aproximadamente 7 puntos en la CGI-S de autismo de OSU en comparación con antes del tratamiento.
[0173] Poblaciones de pacientes
[0174] La divulgación proporciona métodos de tratamiento de los síntomas asociados con el trastorno del espectro autista (TEA), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano a un paciente que lo necesite. El paciente que necesita un tratamiento para el TEA puede ser un paciente diagnosticado con TEA de acuerdo con los criterios diagnósticos de DSM-5.
[0175] Antes del tratamiento de acuerdo con los métodos de la divulgación, el paciente con TEA que lo necesite puede tener una puntuación de CI a escala completa en la Escala Abreviada de Inteligencia de Weschsler (WASI<®>)-II de ≥70. La presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de los síntomas asociados con el TEA que son resistentes al tratamiento con los tratamientos existentes para el TEA. Los síntomas asociados con el TEA pueden ser resistentes al tratamiento con aripiprazol. Los síntomas asociados con el TEA pueden ser resistentes al tratamiento con risperidona.
[0176] El paciente con TEA tratado puede presentar un procesamiento sensitivo atípico. El procesamiento sensitivo se refiere a la capacidad de registrar, procesar y organizar la información sensitiva y de ejecutar respuestas adecuadas a las exigencias del entorno, que se manifiestan como hipersensibilidad o hiposensibilidad a los estímulos. El paciente que lo necesite, con procesamiento sensitivo atípico puede tener aversión al color, sabor, olor y/o textura de los alimentos o medicamentos. El procesamiento sensitivo atípico puede manifestarse en el paciente que lo necesite como incumplimiento en la toma de medicamentos. El paciente con TEA tratado puede negarse a tragar los medicamentos. Dichos medicamentos pueden ser formulaciones líquidas o píldoras.
[0177] En algunas realizaciones, el paciente con TEA tratado es un bebé. En algunas realizaciones, el paciente con TEA tratado es un niño. En algunas realizaciones, el paciente con TEA tratado es un adolescente. En algunas realizaciones, el paciente con TEA tratado es un adulto. En algunas realizaciones, el paciente con TEA tratado es un paciente geriátrico.
[0178] Ejemplos
[0179] Protocolos generales
[0180] En experimentos farmacocinéticos con ratones, la Cmáx plasmática del zolmitriptán se produjo en el primer punto temporal medido (es decir, Tmáx a los 15 minutos). La Tmáx para la inyección IP de naratriptán, rizatriptán, frovatriptán y eletriptán también se produjo a los 15 minutos (es decir, el primer punto temporal medido en esos estudios).
[0181] Ejemplo 1.
[0182] Se investigó el efecto del zolmitriptán sobre el comportamiento agresivo en un modelo de ratones.
[0183] El ensayo de roedores residentes e intrusos (RI) se ha usado para supervisar los comportamientos agresivos relacionados con los patrones de comportamiento que se presentan al establecer y defender el territorio (Miczeket al., 1984). En consecuencia, el ensayo RI se ha usado preclínicamente para estudiar el efecto de los fármacos sobre la agresividad de los roedores (Miczeket al., 2001). El ensayo RI se basa típicamente en la interpretación y puntuación de los patrones de comportamiento ofensivo (animal residente) y también puede incluir el análisis de los patrones de comportamiento defensivo (animal intruso).
[0184] Los comportamientos agresivos se evaluaron usando un ratón C57BL/6 "intruso" desconocido, no sometido previamente a experimentación, de la misma edad, que se introdujo en la jaula de residencia del ratón BALB/c macho "residente", de al menos 8 semanas de edad, para una interacción de 5 minutos. Los ratones residentes se aislaron durante 1 semana antes de evaluar su comportamiento agresivo, mientras que los intrusos se alojaron en grupo (4 por jaula) durante todo el estudio. Todos los ratones recibieron comida y aguaad libitum.
[0185] Después del periodo de aislamiento de 1 semana, se registraron los comportamientos agresivos usando una cámara frontal diariamente (de lunes a viernes) durante hasta 2 semanas para obtener una referencia estable antes de evaluar los efectos del fármaco. La interacción se puntuó usando el programa informático de registro de acontecimientos de código abierto Borris para puntuar el número total de ataques iniciados por el residente y la duración acumulada de esos ataques. Las peleas individuales que duraban más de 60 segundos se detuvieron y, posteriormente, se retiró al intruso de la jaula del residente. Además, si el intruso mostraba un comportamiento agresivo, se detenían las grabaciones y se retiraba al intruso de la jaula del residente.
[0186] Se usó la combinación BALB/c-C57BL/6 RI para evaluar el efecto de 3 y 10 mg/kg de zolmitriptán sobre la agresividad. Los ratones residentes se trataron con vehículo durante dos días consecutivos y luego se equilibraron para un estudio cruzado de dos grupos (3 y 10 mg/kg). El tercer día (n = 10), los ratones se trataron con 3 mg/kg y n = 10 ratones recibieron 10 mg/kg de zolmitriptán. Los días cuarto y quinto consecutivos se trataron con vehículo, seguido de un día final de tratamiento cruzado el sexto día. El tiempo de pretratamiento fue de 15 minutos y los fármacos se administraron mediante inyección intraperitoneal (i.p.).
[0187] Resultados: Como se muestra en la figura 1 y la figura 2, los ratones BALB/c mostraron una reducción en el número de ataques y en el tiempo de ataque con el tratamiento con zolmitriptán. Se observó un efecto significativo dependiente de la dosis en la reducción del comportamiento de ataque con el tratamiento con zolmitriptán después de completarse el estudio cruzado (p<0,05, prueba de latpara datos emparejados). Además, las dosis de zolmitriptán de 3 y 10 mg/kg no afectaron a la actividad locomotora normal de los ratones tratados.
[0188] Ejemplo 2
[0189] Se usó una combinación de CD-1-C57BL/6 para evaluar el efecto del zolmitriptán (10 mg/kg) sobre el comportamiento agresivo en ratones CD-1 usando un ensayo RI en roedores, que se llevó a cabo usando el protocolo descrito en el ejemplo 1. Se usó risperidona (0,3 mg/kg) como compuesto comparador. El tiempo de ataque se midió durante un periodo de 5 min como un diseño cruzado.
[0190] El zolmitriptán dosificado a 3 y 10 mg/kg (i.p.) produjo valores de Cmáx de 5,40 y 34,42 ng/ml en el LCR de ratones CD-1 macho adultos, respectivamente. El N-desmetil zolmitriptán ("NDMZ", que es el metabolito principal de zolmitriptán encontrado en seres humanos) estaba por debajo del límite inferior de cuantificación en ratones CD-1 macho dosificados con 3 y 10 mg/kg (i.p.).
[0191] Resultados: Como se muestra en la figura 3 (y en la tabla a continuación), los ratones CD-1 a los que se les administró zolmitriptán a 10 mg/kg mostraron una mayor reducción del tiempo de ataque (s) en comparación con risperidona (0,03 mg/kg) y el control de vehículo.
[0193]
[0195] Ejemplo 3.
[0196] Se investigó el efecto de zolmitriptán en un modelo de ratón de trastorno del espectro autista inducido por ácido valproico (Nicolini Cet al., 2018 Exp. Neurol., 2018, 217-227; Bey A. L. y Jiang J. H, Current Protocols in Pharmacology, 1 de septiembre de 2014, 66:5.66.1-26). Específicamente, se evaluó la sociabilidad en ratones c57/Bl6 macho que se habían expuesto previamente a ácido valproico (VPA) mediante administración i.p. de 500 mg/kg a sus madres gestantes en el día embrionario 13.
[0197] En este estudio, se disolvió zolmitriptán en un 10 % de (2-hidroxipropil)-β-ciclodextrina en solución salina y se administró por vía intraperitoneal (i.p.) 15 minutos antes de colocar a los ratones en la cámara de pruebas. Los registros de comportamiento se midieron usando un sistema automatizado de seguimiento por vídeo (Noldus EthoVision v14) y se analizaron y representaron gráficamente usando el programa informático GraphPad Prism v8. La sociabilidad se evaluó durante un periodo de 10 minutos en el ensayo de interacción social de 3 cámaras. El tiempo empleado (segundos) en la zona de interacción social (SIZ) delante del juvenil nuevo C57/BL6 frente a la zona de interacción vacía (EIZ) se usó para calcular las puntuaciones de sociabilidad para los ratones individuales. El índice de sociabilidad se calculó usando la relación SIZ/EIZ. La preferencia de interacción social se calculó usando (SIZ)/(SIZ+EIZ) *100. Se realizó un registro simultáneo de hasta 4 escenarios para el ensayo de interacción social. Se usaron pruebas de latpara datos emparejados y no emparejados como pruebas estadísticas.
[0198] El zolmitriptán dosificado a 10 mg/kg (i.p.) produjo un valor de Cmáx de 17,83 ng/ml (15 minutos después de la administración) en el LCR de ratones c57/Bl6 macho adultos (es decir, la cepa de fondo Tg2576 y la cepa usada para tratamiento con VPA). El NDMZ estaba por debajo del límite inferior de cuantificación en el LCR de ratones c57/Bl6 macho a los que se dosificó a 10 mg/kg (i.p.).
[0199] Como se muestra en la figura 4, el zolmitriptán dosificado a 10 mg/kg (i.p.) aumentó el índice de sociabilidad en ratones c57/Bl6 macho adultos previamente expuestos a ácido valproico (VPA). La mejora en la sociabilidad de los ratones tratados con zolmitriptán fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo tratado con vehículo.
[0200] Ejemplo 4
[0201] Se emprendió una investigación sobre la seguridad, la tolerabilidad y la respuesta farmacocinética del zolmitriptán oral después de múltiples dosis ascendentes en sujetos voluntarios adultos sanos.
[0202] Se administró zolmitriptán a 2,5 mg por comprimido o un comprimido de placebo 3 veces al día (TID) durante un periodo de valoración en aumento, un periodo de tratamiento de 7 días y un periodo de valoración en disminución. La pauta posológica se representa en la tabla 1.
[0203] Tabla 1
[0205]
[0207] Se completó una punción lumbar a cada sujeto para determinar la concentración de zolmitriptán en el LCR. Las muestras de LCR se recogieron el día 5 del tratamiento para la cohorte 1, el día 7 del tratamiento para las cohortes 2 y 3, y el día 8 del tratamiento para las cohortes 4 y 5. La recogida del LCR se realizó 2 horas después de la dosis matutina (+/- 30 minutos). La concentración en el LCR se midió usando un método bioanalítico validado.
[0208] Resultados: Como se muestra en la figura 5, los niveles en el LCR medidos en seres humanos existen en una proporción de zolmitriptán: NDMZ = 1,0: 0,75. En general, el zolmitriptán fue seguro y se toleró bien en todas las cohortes.
[0209] Ejemplo 5.
[0210] Estudios farmacocinéticos en seres humanos que correlacionan la administración de dosis orales de zolmitriptán con las concentraciones en el LCR (ejemplo 4, es decir, mg de zolmitriptán administrados hasta conseguir la Cmáx en el LCR), se usaron las concentraciones eficaces en el LCR determinadas a partir del modelo de TEA en ratones con valproato (ejemplo 3) y los datos de ensayos de unión específicos de especie (seres humanos y ratones) para estimar las dosis eficaces en seres humanos para tratar los síntomas del TEA con zolmitriptán.
[0211] Específicamente, los modelos de ocupación y eficacia del receptor 5-HT1b midieron la potencia del zolmitriptán y el NMDZ en el receptor 5-HT1b y la relación de zolmitriptán: NDMZ en el LCR humano. El modelo de eficacia del receptor 5-HT1b se usó para predecir el nivel de activación del 5-HT1b (es decir, la eficacia) tanto por zolmitriptán como por NDMZ, en función de la concentración de zolmitriptán en el LCR (tabla 5, columna 2). A partir de esta dosis objetivo de zolmitriptán, se calcularon los intervalos necesarios para conseguir una exposición eficaz en el LCR en seres humanos (tabla 5, columna 3). Los expertos en la materia pueden aplicar métodos similares para determinar las dosis eficaces para tratar los síntomas del TEA con los triptanos descritos en este documento.
[0212] Ensayo de unión de 35S-GTPγS
[0213] En este estudio, se realizaron ensayos de uniónin vitropara medir la afinidad de zolmitriptán, su metabolito activo NDMZ, eletriptán, naratriptán y rizatriptán por los receptores 5-HT1B de ratas y seres humanos.
[0214] Se ensayaron zolmitriptán, eletriptán, naratriptán y rizatriptán en un ensayo de unión de 35S-GTPγS basado en SPA en células que expresaban receptores 5-HT1b humanos (h5-HT1b) o receptores 5-HT1b recombinantes de rata (r5-HT1b) a diez concentraciones por duplicado. Los valores de CE50 se muestran en la tabla 2.
[0215] Tabla 2. Ensayo funcional
[0217]
[0219] Todos los triptanos presentaron una afinidad aparente (es decir, CE50) menor en los receptores 5-HT1b de rata que en los receptores 5-HT1b humanos. En el caso de zolmitriptán, la diferencia entre especies es de 8,3 veces.
[0220] Los ortólogos de 5-HT1b en ratones y ratas son idénticos en un 98 %. Solo difieren en dos aminoácidos, que son ambos cambios conservadores y se eliminan del bolsillo de unión del agonista (es decir, E152D en el bucle intracelular 1 de ratón/rata y M192V en el bucle extracelular 2 en ratón/rata).
[0221] En función de estos datos, los niveles en LCR requeridos para que el zolmitriptán proporcione un efecto terapéutico en seres humanos son aproximadamente 8,3 veces inferiores a los niveles en el LCR requeridos para proporcionar una actividad similar en ratones.
[0222] Suponiendo que los valores en el LCR reflejan la concentración libre de fármacos en el cerebro, los valores estimados de Cmáx eficaces en el LCR pueden expresarse como:
[0223] CD-1 (modelo de agresividad en ratones, ejemplo 2); 3 mg/kg (i.p.); Cmáx en el LCR = 18,8 nM o CE36 (36 % de actividad en GTPgS)
[0224] c57/Bl6 (modelo de ratón con TEA, ejemplo 3); 10 mg/kg (i.p.); Cmáx en el LCR = 62 nM CE65 (65 % de actividad en GTPgS)
[0225] Ensayo de competencia de unión de radioligandos
[0226] Se evaluó la afinidad por el receptor 5-HT1B humano de zolmitriptán, NDMZ (el metabolito activo de zolmitriptán en seres humanos), eletriptán, naratriptán, rizatriptán y frovatriptán usando un ensayo de competencia de unión de radioligandos con 3H-5-CT y receptor 5-HT1B humano recombinante a diez concentraciones por duplicado. La afinidad de los compuestos de ensayo por el receptor h5-HT1b se muestra en la tabla 3. Los valores de Ki se obtuvieron a partir de los valores de CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
[0227] Tabla 3. Ensayo de unión
[0229]
[0230]
[0232] Modelos de ocupación y eficacia del receptor 5-HT1b
[0233] Usando la teoría clásica de los receptores, la ocupación del receptor cuando se consideran dos ligandos (es decir, entidades) puede predecirse usando la siguiente relación:
[0234] % de ocupación total = (% de ocupación por A) {[100 % - (% de ocupación por A)] x (% de ocupación por B)} cuando se considera una concentración fija tanto de A como de B.
[0236] Dado que la relación de zolmitriptán: NDMZ en seres humanos es de 1,0: 0,75 en el LCR humano (figura 5) y que el NDMZ es 2,83 veces más potente que el zolmitriptán, se construyó un modelo de ocupación de 5-HT1b usando como base la fórmula del % de ocupación total anterior. El modelo se convirtió para predecir el nivel de activación de 5-HT1b (es decir, la eficacia) tanto por zolmitriptán como por NDMZ, en función de la concentración de zolmitriptán en el LCR, sustituyendo la ocupación por la eficacia, como predice la ecuación de Clark {eficacia = [L]/([L] Ki); [L] = concentración del ligando} tanto para zolmitriptán como para NDMZ:
[0237] % de eficacia total = {[ zolmitriptán]/([zolmitriptán] Ki,Z)}
[0238] (100 - {[zolmitriptán]/([zolmitriptán] Ki,Z)} x {[NDMZ]/([NDMZ] Ki,N)}
[0239] Usando el valor de CE50 medido para zolmitriptán en el ensayo de GTPgS, la afinidad 2,83 veces mayor de NMDZ por el receptor 5-HT1b humano y la relación medida de zolmitriptán: NDMZ = 1,0: 0,75, se calculó la el % de eficacia total para un intervalo de concentraciones de zolmitriptán y el % de eficacia total previsto resultante se ajustó con una ecuación logística:
[0240] % de eficacia total = 100/(1+10^((LogCE50-[zolmitriptán]))) y Log CE50 se calcula en -8,963. La concentración de zolmitriptán en el LCR humano que se prevé que induzca una eficacia de un 50 % (es decir, CE50) de 5-HT1b por zolmitriptán y NDMZ es de 1,09 nM o 0,31 ng/ml.
[0241] La concentración de zolmitriptán requerida para conseguir una eficacia total de un 50 % es 3,7 veces la CE50 de zolmitriptán debido al efecto combinado del potente metabolito.
[0242] Intervalo de dosis de zolmitriptán en seres humanos. La dosis requerida para conseguir el intervalo de concentración eficaz previsto en el LCR en seres humanos se produce en un intervalo de actividad de 5-HT1b mostrado en la tabla 4.
[0243] Tabla 4.
[0245]
[0247] Predicciones de dosis para otros triptanos
[0248] La relación de LCR:plasma para la exposición al zolmitriptán en seres humanos es de un 3,0 % (frente a un 0,76 % en ratones). No hay evidencias de que otros triptanos presenten este sesgo específico de especie.
[0249] Las predicciones de dosis pueden realizarse en función de las respectivas CE50 de 5-HT1b de otros triptanos y la Cmáx en el LCR de ratones, relacionándolos con los valores de zolmitriptán (tablas 3 y 5). Aunque no se cree que otros triptanos produzcan un metabolito potente, activo como zolmitriptán (es decir, NMDZ), la contribución de cualquier metabolito activo potencial para otros triptanos puede obtenerse usando modelos de ocupación y eficacia del receptor 5-HT1b similares a los descritos en este documento para zolmitriptán.
[0250] Tabla 5.
[0252]
[0253]

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la disminución de la irritabilidad o la mejora de la sociabilidad asociadas con el trastorno del espectro autista (TEA).
2. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, antes de dicho tratamiento, se diagnostica al paciente con TEA usando los criterios diagnósticos de DSM-5.
3. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde, antes de dicho tratamiento, la puntuación del paciente en la subescala de irritabilidad de la lista de verificación de conducta aberrante (ABC-I) es ≥18, la puntuación t total en versión indirecta del paciente en la escala de respuesta social, 2.ª edición (SRS-2) es ≥66, la puntuación total del CI del paciente en la escala abreviada de inteligencia de Wechsler (WASI<®>)-II es ≥70, y/o el paciente tiene irritabilidad y/o agresividad graves o moderadas.
4. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde, antes del tratamiento, el paciente tiene letargo y/o deficiencias sociales moderados.
5. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde los síntomas del paciente son resistentes al tratamiento con aripiprazol y risperidona.
6. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paciente es un adolescente, un niño o un adulto.
7. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una mejora en la sociabilidad, que se caracteriza por una disminución de al menos un 10 % en la subsección de sociabilidad de la ATEC, una disminución de al menos un 10 % en la puntuación de reciprocidad social en el módulo 4 de la escala de observación para el diagnóstico del autismo, una disminución de al menos un 10 % en la puntuación SRS-A y/o una puntuación en la escala de impresión global clínica-cambio (CGI-C) ≤3 en comparación con antes del tratamiento.
8. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una mejora en la irritabilidad asociada con el TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un 10 % en la puntuación ABC-I, una disminución de al menos un 35 % en la puntuación ABC-I, una puntuación de la impresión global clínica-cambio (CGI-C) de ≤3 y/o una mejora de al menos un 10 % en la puntuación del ámbito de socialización de la escala de conducta adaptativa Vineland 3 en comparación con antes del tratamiento.
9. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una mejora en los síntomas del TEA, que se caracteriza por una mejora de al menos un 10 % en la puntuación del ámbito de comunicación de la escala de conducta adaptativa Vineland 3, una mejora de al menos un punto en la puntuación total compuesta de la escala de observación para el diagnóstico del autismo, segunda edición (ADOS-2), una disminución de al menos un punto en la puntuación total OARS-5, una disminución de al menos un punto en la puntuación de la subescala de deficiencias sociales OARS-5 y/o una disminución de al menos un punto en la puntuación total de CGI de autismo de OSU en comparación con antes del tratamiento.
10. La cantidad terapéuticamente eficaz de un triptano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde, después de dicho tratamiento, el paciente experimenta una mejora en los síntomas del TEA, que se caracteriza por una disminución de al menos un punto en la puntuación de CGI-I de autismo de OSU o en la puntuación de CGI-S en comparación antes del tratamiento.
11. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde se administra de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente.
12. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se administra zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día.
13. La cantidad terapéuticamente eficaz de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la administración proporciona un nivel de zolmitriptán en el LCR de aproximadamente 0,05 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml.
ES20879266T 2019-10-23 2020-10-23 Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder Active ES3056138T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962925023P 2019-10-23 2019-10-23
US202063011715P 2020-04-17 2020-04-17
PCT/US2020/057133 WO2021081376A1 (en) 2019-10-23 2020-10-23 Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3056138T3 true ES3056138T3 (en) 2026-02-18

Family

ID=75620321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20879266T Active ES3056138T3 (en) 2019-10-23 2020-10-23 Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20220387396A1 (es)
EP (2) EP4681714A3 (es)
JP (2) JP7766026B2 (es)
KR (1) KR20220122602A (es)
CN (1) CN114901270A (es)
AU (1) AU2020370479A1 (es)
CA (1) CA3158781A1 (es)
DK (1) DK4048249T3 (es)
ES (1) ES3056138T3 (es)
FI (1) FI4048249T3 (es)
HR (1) HRP20251489T1 (es)
IL (1) IL292367B1 (es)
LT (1) LT4048249T (es)
MX (2) MX2022004910A (es)
PT (1) PT4048249T (es)
SI (1) SI4048249T1 (es)
WO (1) WO2021081376A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022079307A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Purposeful Ike Compositions and uses thereof
US20240189240A1 (en) * 2021-03-25 2024-06-13 Maplight Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising zolmitriptan

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236787B2 (en) * 2008-12-09 2012-08-07 Synthonics, Inc. Frequency modulated drug delivery (FMDD)
BR112016027096B1 (pt) * 2014-05-19 2023-04-11 Northeastern University Composições farmacêuticas e compostos de receptores-alvo de serotonina e seus usos
HUE059559T2 (hu) * 2015-02-25 2022-12-28 Univ California 5HT agonisták az epilepsziás rendellenességek kezelésére
KR102534545B1 (ko) * 2015-05-22 2023-05-18 아리조나 보드 오브 리젠츠 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티 자폐 스펙트럼 장애 및 관련된 증상을 치료하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021081376A1 (en) 2021-04-29
KR20220122602A (ko) 2022-09-02
US20220387396A1 (en) 2022-12-08
EP4681714A3 (en) 2026-04-15
EP4048249A1 (en) 2022-08-31
CN114901270A (zh) 2022-08-12
IL292367B1 (en) 2026-04-01
HRP20251489T1 (hr) 2026-01-02
LT4048249T (lt) 2026-02-10
JP2026031955A (ja) 2026-02-25
DK4048249T3 (da) 2025-12-15
MX2022004910A (es) 2022-08-18
AU2020370479A1 (en) 2022-04-28
EP4681714A2 (en) 2026-01-21
JP7766026B2 (ja) 2025-11-07
PT4048249T (pt) 2025-12-02
EP4048249B1 (en) 2025-09-03
JP2022554090A (ja) 2022-12-28
EP4048249A4 (en) 2023-12-13
FI4048249T3 (fi) 2025-12-05
SI4048249T1 (sl) 2026-04-30
MX2025008168A (es) 2025-08-01
CA3158781A1 (en) 2021-04-29
IL292367A (en) 2022-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome
ES2327521T3 (es) Procedimientos de prevencion, tratamiento y diagnostico de trastornos de la agregacion de proteinas.
ES2746320T3 (es) Uso de cannabidiol en el tratamiento de trastornos mentales
CN114206349A (zh) 治疗神经认知障碍、慢性疼痛及减轻炎症的方法
Wang et al. Early-stage dysfunction of hippocampal theta and gamma oscillations and its modulation of neural network in a transgenic 5xFAD mouse model
Lehmann et al. Vision and visual plasticity in ageing mice
JP2026031955A (ja) 自閉症スペクトラム障害の症状を治療する方法
Soto et al. c-Fos activity in the insular cortex, nucleus accumbens and basolateral amygdala following the intraperitoneal injection of saccharin and lithium chloride
Otsuka et al. Dual mechanisms of rapid expression of anxiety-related behavior in pilocarpine-treated epileptic mice
JP2024524679A (ja) アルツハイマー病の処置方法
KR20240038980A (ko) 파킨슨병 및/또는 루이체 질환 또는 장애(들)의 치료 방법
Chen et al. Amyotrophic lateral sclerosis
Schwarz et al. Fulminant progression of hyperammonaemic encephalopathy after treatment with valproate in a patient with ureterosigmoidostomy
Kondziella et al. Differential Diagnosis:“What Is the Lesion?”
HK40080588A (en) Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder
HK40080588B (en) Methods of treating the symptoms of autism spectrum disorder
RU2844953C1 (ru) Способы лечения симптомов расстройства аутистического спектра
Oria et al. Motor‐evoked potentials in awake rats are a valid method of assessing hepatic encephalopathy and of studying its pathogenesis
AU2016235743A1 (en) Methods and compositions for the intravenous administration of fumarates for the treatment of neurological diseases
Abe et al. Management of intra-articular distal radius fractures with a dorsal locking plate
TW202027752A (zh) 使用ccr-3抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
NEURO-REACTIVATION Society of Neurology
WO2025145241A1 (en) Treatment of gut-brain interaction disorders
Herlihy Investigation of Depressive-Like Behavior and Non-Invasive Focused Ultrasound Efficacy in a Rodent Model of Parkinson’s Disease
McCluskey The impact of pediatric mild traumatic brain injury on intrinsic excitability and susceptibility to ionic dysregulation throughout lifetime