ES3056339T3

ES3056339T3 - Sulfonylurea derivatives and uses thereof

Info

Publication number: ES3056339T3
Application number: ES20733705T
Authority: ES
Inventors: Mark G Bock; David Harrison; Jane E Scanlon
Original assignee: Nodthera Ltd
Current assignee: Nodthera Ltd
Priority date: 2019-06-12
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2026-02-19
Anticipated expiration: 2040-06-11
Also published as: US20230083495A1; JP7661248B2; CN114222739A; WO2020249664A1; CN114222739B; EP3983407C0; JP2022536160A; EP3983407B1; EP3983407A1

Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a sus profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos para su preparación. Los compuestos descritos en este documento son útiles para inhibir la maduración de las citocinas de la familia IL-1 mediante la inhibición de los inflamasomas y pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos implicados en la actividad del inflamasoma, como enfermedades inflamatorias, autoinflamatorias y autoinmunes, y cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Derivados de sulfonilurea y usos de los mismos

[0003] Solicitud relacionada

[0004] Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional US-62/860.664, presentada el 12 de junio de 2019.

[0005] Campo de la divulgación

[0006] La presente divulgación se refiere a derivados de sulfonilurea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que pueden tener actividad inhibidora del inflamasoma y son, por consiguiente, útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La presente divulgación también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos en los que está implicada la actividad del inflamasoma, tales como enfermedades inflamatorias, autoinflamatorias, autoinmunitarias y oncológicas.

[0007] Antecedentes

[0008] Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas a la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos activados, monocitos, fibroblastos y otros componentes del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas. La IL-1 interviene en diversas actividades celulares, incluida la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis (Seth L. et al. Rev. Immunol.2009.27:621-68).

[0009] En seres humanos, las 22 proteínas NRL se dividen en cuatro subfamilias NLR según sus dominios N-terminales. NLRA contiene un dominio CARD-AT, NLRB (NAIP) contiene un dominio BIR, NLRC (incluidas NOD1 y NOD2) contiene un dominio CARD, y NLRP contiene un dominio pirina. Múltiples miembros de la familia NLR están asociados a la formación de inflamasomas.

[0010] Aunque la activación del inflamasoma parece haber evolucionado como un componente importante de la inmunidad del hospedador frente a los patógenos, el inflamasoma NLRP3 es único en su capacidad de activarse en respuesta a señales endógenas estériles de peligro. Se han dilucidado muchas de estas señales estériles, y su formación está asociada a estados patológicos específicos. Por ejemplo, los cristales de ácido úrico que se encuentran en los pacientes afectados de gota son eficaces desencadenantes de la activación de NLRP3. De forma similar, los cristales de colesterol que se encuentran en los pacientes afectados de ateroesclerosis también pueden promover la activación de NLRP3. El reconocimiento de la función de las señales de peligro estériles como activadores de NLRP3 llevó a implicar a la IL-1 y la IL-18 en una gran variedad de indicaciones fisiopatológicas, entre ellas los trastornos metabólicos, fisiológicos, inflamatorios, hematológicos e inmunológicos.

[0011] La divulgación surge de la necesidad de proporcionar más compuestos para la modulación específica de procesos celulares dependientes de NLRP3. Concretamente, son deseables compuestos con propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y farmacéuticas mejoradas respecto a los compuestos existentes.

[0012] La técnica anterior pertinente se proporciona por los siguientes documentos: WO2020/035466, WO2019/121691, WO2020/035464, WO2018/015445, WO2017/140778.

[0013] Compendio

[0014] La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 (véase la tabla 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto marcado con deuterio del mismo.

[0015] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

[0016] La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasoma; opcionalmente, el inflamasoma es el inflamasoma NLRP3, y la actividad esin vitrooin vivo.

[0017] La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno.

[0018] La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno está asociado con una actividad inflamasoma implicada, opcionalmente, en donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad del inflamasoma. La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o un cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio o un trastorno autoinmunitario. En algunas de tales realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona entre el síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; p. ej., síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple, enfermedades dermatológicas (p. ej., acné) y neuroinflamación que se produce en las enfermedades por mal plegamiento de las proteínas (p. ej., enfermedades priónicas).

[0019] La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, la enfermedad es Parkinson o Alzheimer.

[0020] La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer metastásico, cáncer de cerebro, cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello o adenocarcinoma colorrectal.

[0021] En la presente memoria también se describe un compuesto de fórmula (I):

[0024]

[0026] o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

[0027] R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0028] cadaR1S

es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>), -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>), ciano, halo, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o heteroarilo de 3 a 8 miembros;

[0029] R2es -(CX2X2)<n>-R2S

, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0030] R2S

es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0031] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0032] En la presente memoria también se describen intermedios adecuados para su uso en un método para preparar un compuesto como se describe en la presente memoria (p. ej., el intermedio se selecciona de entre los intermedios descritos en los ejemplos 1-17).

[0033] En la presente memoria también se describe un método para inhibir la actividad del inflamasoma (p. ej., el inflamasoma NLRP3) (p. ej.,in vitrooin vivo), que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0034] En la presente memoria también se describe un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.

[0035] En la presente memoria también se describe un método para tratar una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.

[0036] En la presente memoria también se describe un método para preparar un compuesto, que comprende una o varias etapas como descritas en la presente memoria.

[0037] Salvo que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. En la memoria descriptiva, las formas en singular incluyen también el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o prueba de la presente divulgación, a continuación se describen los métodos y materiales adecuados. No se admite que las referencias citadas en la presente memoria sean técnica anterior respecto de la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto entre las estructuras químicas y los nombres de los compuestos descritos en la presente memoria, prevalecerán las estructuras químicas.

[0038] Otras características y ventajas de la divulgación se desprenderán de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

[0039] Descripción detallada

[0040] Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas a la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos activados, monocitos, fibroblastos y otros componentes del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas, implicados en diversas actividades celulares, incluida la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis (Seth L. et al. Rev. Immunol. 2009.

[0041] 27:621-68).

[0042] Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas a la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos activados, monocitos, fibroblastos y otros componentes del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas, implicados en diversas actividades celulares, incluida la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis (Seth L. et al. Rev. Immunol. 2009.

[0043] 27:621-68).

[0044] Las citocinas de la familia IL-1 son muy activas y, como importantes mediadores de la inflamación, se asocian principalmente a la inflamación aguda y crónica (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010)). La sobreproducción de IL-1 se considera un mediador de algunas enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias. Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una inflamación recurrente y no provocada en ausencia de autoanticuerpos, infección o linfocitos T específicos para un antígeno.

[0045] Las citocinas proinflamatorias de la superfamilia IL-1 incluyen IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ y se producen en respuesta a patógenos y otros factores de estrés celular como parte de la respuesta inmunitaria innata del hospedador. A diferencia de muchas otras citocinas secretadas, que se procesan y liberan a través del aparato secretor celular estándar que consiste en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, los miembros de la familia IL-1 carecen de las secuencias líder necesarias para la entrada en el retículo endoplásmico y, por tanto, se retienen intracelularmente después de la traducción. Además, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ se sintetizan como procitocinas que requieren activación proteolítica para convertirse en ligandos óptimos que se unan a sus receptores afines en las células diana.

[0046] En el caso de IL-1α, IL-1β e IL-18, ahora se aprecia que un complejo proteico multimérico conocido como inflamasoma es responsable de la activación de las proformas de IL-1β e IL-18 y de la liberación extracelular de estas citocinas. Un complejo de inflamasoma típicamente consiste en una molécula sensora, como un NLR (receptor similar a dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD)), una molécula adaptadora ASC (proteína similar a speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (dominio de reclutamiento de caspasa)) y procaspasa-1. En respuesta a diversas "señales de peligro", incluidos los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados a peligros (DAMP), las subunidades de un inflamasoma se oligomerizan para formar una estructura supramolecular dentro de la célula. Los PAMP incluyen moléculas como el peptidoglicano, ADN o ARN vírico y ADN o ARN bacteriano. Los DAMP, por otro lado, consisten en una amplia gama de desencadenantes estériles endógenos o exógenos, incluidos cristales de urato monosódico, sílice, alumbre, amianto, ácidos grasos, ceramidas, cristales de colesterol y agregados de péptido beta-amiloide. El ensamblaje de una plataforma de inflamasoma facilita la autocatálisis de la procaspasa-1, lo que da lugar a una cisteína proteasa altamente activa responsable de la activación y liberación de pro-IL-1β y pro-IL-18. Por tanto, la liberación de estas citocinas altamente inflamatorias se consigue únicamente en respuesta a los sensores del inflamasoma que detectan y responden a señales moleculares específicas de peligro.

[0048] En seres humanos, las 22 proteínas NRL se dividen en cuatro subfamilias NLR según sus dominios N-terminales. NLRA contiene un dominio CARD-AT, NLRB (NAIP) contiene un dominio BIR, NLRC (incluidas NOD1 y NOD2) contiene un dominio CARD, y NLRP contiene un dominio pirina. Múltiples miembros de la familia NLR están asociados con la formación de inflamasomas, incluidos NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 y NLRC4 (IPAF).

[0050] Otras dos estructuras del inflamasoma estructuralmente distintas que contienen un dominio PYHIN (proteína que contiene dominio de pirina y HIN), a saber, Ausente en melanoma 2 (AIM2) y proteína 16 inducible por IFNλ (IFI16) (Latz et al., Nat Rev Immunol 201313(6) 397-311) sirven como sensores intracelulares de ADN. La pirina (codificada por el gen MEFV) representa otro tipo de plataforma del inflamasoma asociada a la activación de proIL-1β (Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).

[0052] Al requerir el ensamblaje de una plataforma de inflamasoma para lograr la activación y liberación de IL-1β e IL-18 a partir de monocitos y macrófagos, se garantiza que su producción se orqueste cuidadosamente a través de un proceso en 2 etapas. En primer lugar, la célula debe encontrar un ligando de cebado (como el ligando del receptor TLR4, LPS, o una citocina inflamatoria como TNFα) que conduce a la transcripción dependiente de NFkB de NLRP3, pro-IL-1β y pro-IL-18. Las procitocinas recién traducidas permanecen intracelulares e inactivas a menos que las células productoras encuentren una segunda señal que lleve a la activación de un andamio de inflamasoma y a la maduración de la procaspasa-1.

[0054] Adicionalmente a la activación proteolítica de pro-IL-1β y pro-IL-18, la caspasa-1 activa también desencadena una forma de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis a través de la escisión de la gasdermina-D. La piroptosis permite la exteriorización de las formas maduras de IL-1β e IL-18, así como la liberación de moléculas de alarma (compuestos que promueven la inflamación y activan la inmunidad innata y adaptativa), como la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), IL-33 e IL-1α.

[0056] Aunque la activación del inflamasoma parece haber evolucionado como un componente importante de la inmunidad del hospedador frente a los patógenos, el inflamasoma NLRP3 es único en su capacidad de activarse en respuesta a señales endógenas y exógenas estériles de peligro. Se han dilucidado muchas de estas señales estériles, y su formación está asociada a estados patológicos específicos. Por ejemplo, los cristales de ácido úrico que se encuentran en los pacientes afectados de gota son eficaces desencadenantes de la activación de NLRP3. De forma similar, los cristales de colesterol que se encuentran en los pacientes afectados de ateroesclerosis también pueden promover la activación de NLRP3. El reconocimiento de la función de las señales de peligro estériles como activadores de NLRP3 llevó a implicar a la IL-1β y la IL-18 en una gran variedad de indicaciones fisiopatológicas, entre ellas los trastornos metabólicos, fisiológicos, inflamatorios, hematológicos e inmunológicos.

[0058] El mejor ejemplo de su relación con las enfermedades humanas es el descubrimiento de que las mutaciones en el gen NLRP3 que conducen a una ganancia de función confieren un intervalo de afecciones autoinflamatorias conocidas colectivamente como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID) (Hoffman et al., Nat Genet.29(3) (2001) 301-305). Del mismo modo, la activación de NLRP3 inducida por mediadores estériles se ha implicado en una amplia gama de trastornos, incluida la degeneración articular (gota, artritis reumatoide, artrosis), cardiometabólicos (diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, hipertensión), del sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple), gastrointestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pulmonares (enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fibrosis pulmonar idiopática) y hepáticos (fibrosis, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)). Además, se cree que la activación de NLRP3 promueve la inflamación renal y, por tanto, contribuye a la enfermedad renal crónica (ERC).

[0060] Las opciones terapéuticas actuales para las enfermedades en las que la IL-1 está implicada como factor patogénico incluyen el antagonista del receptor de la IL-1, la anakinra, una construcción de fusión que contiene Fc de los dominios extracelulares del receptor de IL-1 y de la proteína accesoria del receptor de IL-1 (rilonacept) y el anticuerpo monoclonal anti-IL-1β canakinumab. Por ejemplo, el canakinumab está autorizado para el CAPS, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), el síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS)/deficiencia de mevalonato cinasa (MKD), la poliserositis familiar recurrente (FMF) y la gota.

[0061] Se ha informado de que algunas moléculas pequeñas inhiben la función del inflamasoma NLRP3. La glibenclamida, por ejemplo, es un inhibidor específico de la activación de NLRP3, aunque a concentraciones micromolares que es poco probable que se alcancenin vivo.Se ha descrito que algunos agentes no específicos, como la partenolida, Bay 11-7082 y el 3,4-metilendioxi-β-nitroestireno alteran la activación del NLRP3, pero se espera que tengan una utilidad terapéutica limitada debido a que comparten una característica estructural común que consiste en una olefina activada por sustitución con un grupo electroatrayente; esto puede conducir a la formación indeseable de aductos covalentes con grupos tiol de proteínas. Una serie de productos naturales, por ejemplo el β-hidroxibutirato, el sulforafano, la quercetina y el ácido salvianólico, también suprimen la activación de NLRP3. Del mismo modo, se ha descrito que numerosos efectores/moduladores de otros objetivos moleculares perjudican la activación de NLRP3, incluidos los agonistas del receptor acoplado a proteína G TGR5, un inhibidor del cotransporte de sodio-glucosa epigliflozina, el antagonista de los receptores dopaminérgicos A-68930, el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina, antiinflamatorios no esteroideos de fenamato, y el bloqueante de los receptores β-adrenérgicos nebivolol. Queda por establecer la utilidad de estas moléculas como agentes terapéuticos para el tratamiento crónico de los trastornos inflamatorios dependientes del NLRP3. Anteriormente se identificó una serie de moléculas que contienen sulfonilurea como inhibidores potentes y selectivos del procesamiento postraduccional de pro-IL-1β (Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). La molécula ilustrativa CP-456.773 de este trabajo se caracterizó recientemente como un inhibidor específico de la activación de NLRP3 (Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255.).

[0063] La divulgación se refiere a compuestos útiles para la modulación específica de procesos celulares dependientes de NLRP3. Concretamente, se desean compuestos con propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y farmacéuticas mejoradas respecto de los compuestos moduladores de NLRP3 existentes.

[0065] Definiciones

[0067] Salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen el significado que se indica a continuación.

[0069] Como se emplea en esta memoria, "alquilo", "alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>" o "alquilo C<1>-C<6>" pretende incluir grupos hidrocarburo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>alifáticos saturados de cadena recta (lineal) y grupos hidrocarburo C<3>, C<4>, C<5>o C<6>alifáticos saturados ramificados. Por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>pretende incluir grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C<6>. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo o n-hexilo. En algunas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (p. ej., C<1>-C<6>para la cadena lineal, C<3>-C<6>para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.

[0071] Como se emplea en esta memoria, la expresión "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo no sustituido o a alquilo con sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

[0073] Como se emplea en esta memoria, el término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y la posible sustitución en los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), y grupos alquenilo ramificados. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C<2>-C<6>para la cadena lineal, C<3>-C<6>para la cadena ramificada). El término "C<2>-C<6>" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C<3>-C<6>" incluye grupos alquenilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.

[0075] Como se emplea en esta memoria, la expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquenilo no sustituido o a alquenilo con sustituyentes designados que sustituyen uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

[0077] Como se emplea en esta memoria, el término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y la posible sustitución en los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., etinilo, propinilo, butilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), y grupos alquinilo ramificados. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C<2>-C<6>para la cadena lineal, C<3>-C<6>para la cadena ramificada). El término "C<2>-C<6>" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C<3>-C<6>" incluye grupos alquinilo que contienen de tres a seis átomos de carbono. Como se emplea en esta memoria, "enlazador de alquenileno C<2>-C<6>" o "enlazador de alquinileno C<2>-C<6>" pretende incluir grupos hidrocarburo C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>alifáticos divalentes insaturados de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, el enlazador de alquenileno C<2>-C<6>pretende incluir los grupos enlazadores de alquenileno C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C<6>.

[0079] Como se emplea en esta memoria, la expresión "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquinilo no sustituido o a alquinilo con sustituyentes designados que sustituyen uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

[0081] Otros restos opcionalmente sustituidos (como cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido) incluyen tanto restos no sustituidos como restos que tienen uno o más de los sustituyentes designados. Por ejemplo, los heterocicloalquilos sustituidos incluyen los sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo y 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.

[0083] Como se emplea en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o policíclico (p. ej., anillos condensados, puenteados o espiroanillos) que tengan de 3 a 30 átomos de carbono (p. ej., C<3>-C<12>, C<3>-C<10>o C<3>-C<8>). Algunos ejemplos de cicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y adamantilo. En el caso de los cicloalquilos policíclicos, únicamente uno de los anillos del cicloalquilo debe ser no aromático.

[0085] Como se emplea en esta memoria, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos saturados o parcialmente insaturados monocíclicos de 3-8 miembros, bicíclicos de 7-12 miembros (anillos condensados, puenteados o espiroanillos) o tricíclicos de 11-14 miembros (anillos condensados, puenteados o espiroanillos) que tienen uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, P o Se), p. ej., 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, salvo que se indique lo contrario. Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, 1-oxaespiro[4.5]decanilo, 1-azaespiro[4.5]decanilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-isobenzofuran]-ilo, 7'H-espiro[ciclohexano-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-ilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo y similares. En el caso de los heterocicloalquilos multicíclicos, únicamente uno de los anillos del heterocicloalquilo debe ser no aromático (p. ej., 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]isoxazolilo). En algunas realizaciones el heterocicloal uilo es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo (p. ej.,

[0088]

En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es 4,5,6,7

[0091] Como se emplea en esta memoria, el término "arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluidos los "conjugados", o sistemas multicíclicos con uno o más anillos aromáticos y que no contengan ningún heteroátomo en la estructura del anillo. El término arilo incluye especies tanto monovalentes como divalentes. Algunos ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Convenientemente, un arilo es fenilo.

[0093] Como se emplea en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo heterocíclico aromático monocíclico estable de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico aromático de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, p. ej., 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir,N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, como se ha definido). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir,N→O y S(O)<p>, donde p = 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares. Los grupos heteroarilo también pueden estar condensados o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (p. ej., 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]isoxazolilo). En algunas realizaciones, el heteroarilo es tiofenilo o benzotiofenilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es tiofenilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo benzotiofenilo.

[0095] Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, p. ej., tricíclicos, bicíclicos, p. ej., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina.

[0097] El anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo (p. ej., el carbono que forma el anillo o un heteroátomo como el N) con sustituyentes como los que se han descrito anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo y heteroarilo también pueden estar condensados o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (p. ej., tetralina, metilendioxifenilo, tales como benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo).

[0099] Como se emplea en esta memoria, el término "sustituido", significa que uno o más átomos de hidrógeno del átomo designado se sustituyen por una selección de los grupos indicados, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir,=O), se sustituyen 2 átomos de hidrógeno del átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces de anillo, como se emplean en esta memoria, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (p. ej., C=C, C=N o N=N). Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de un RM, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.

[0101] Cuando un enlace a un sustituyente se muestra cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo de dicha fórmula. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero únicamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

[0102] Cuando cualquier variable (p. ej., R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se demuestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos R y R en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero únicamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

[0103] Como se emplea en esta memoria, el término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O-.

[0104] Como se emplea en esta memoria, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" o "haloalcoxilo" se refiere a un alquilo o alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.

[0105] Como se emplea en esta memoria, la expresión "haloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a haloalquilo no sustituido que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

[0106] Como se emplea en esta memoria, el término "alcoxi" o "alcoxilo" incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, aunque no de forma limitativa, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Algunos ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden sustituirse con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Algunos ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, aunque no de forma limitativa, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.

[0107] Como se emplea en esta memoria, las expresiones "uno o más de A, B o C", "uno o más A, B o C", "uno o más de A, B y C", "uno o más A, B y C", "se selecciona del grupo que consiste en A, B y C", "seleccionado de A, B y C" y similares se utilizan indistintamente y todos se refieren a una selección de un grupo que consiste en A, B y/o C, es decir, uno o más A, uno o más B, uno o más C o cualquier combinación de los mismos, salvo que se indique lo contrario.

[0108] Debe entenderse que la presente divulgación proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria. La presente divulgación también proporciona métodos detallados para la síntesis de varios compuestos descritos de la presente divulgación según los siguientes esquemas así como los mostrados en los ejemplos.

[0109] Debe entenderse que, a lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes recitados. De forma similar, cuando se describen métodos o procesos que tienen, incluyen o comprenden etapas específicas del proceso, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de tratamiento mencionadas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante mientras la invención siga siendo operativa. Asimismo, dos o más etapas o acciones pueden llevarse a cabo simultáneamente.

[0110] Debe entenderse que los procesos sintéticos de la divulgación pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo que pueden utilizarse diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos suelen proporcionar el compuesto final deseado al final o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0111] Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse de diversas maneras utilizando materiales de partida comerciales disponibles, compuestos conocidos en la bibliografía o a partir de productos intermedios de fácil preparación, empleando métodos y procedimientos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica, o que resultarán evidentes para el experto en la materia a la luz de las enseñanzas del presente documento. Los métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales pueden obtenerse de la bibliografía científica pertinente o de los libros de texto estándar en la materia. Aunque no se limita a una cualquiera o a varias fuentes, los textos clásicos como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) son útiles y reconocidos libros de texto de referencia sobre síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica.

[0113] Un experto habitual en la técnica observará que, durante las secuencias de reacción y los esquemas sintéticos que se describen en la presente memoria, el orden de algunas etapas puede modificarse, como la introducción y supresión de grupos protectores. Un experto en la técnica reconocerá que determinados grupos pueden requerir protección frente a las condiciones de reacción mediante el uso de grupos protectores. Los grupos protectores también pueden utilizarse para diferenciar grupos funcionales similares en moléculas. Puede encontrarse una lista de grupos protectores y cómo introducir y eliminar estos grupos en Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.

[0115] Debe entenderse que, salvo que se especifique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento o prevención incluye el uso de los compuestos para proporcionar dicho tratamiento o prevención como se describe en la presente memoria. Debe entenderse además que, salvo que se especifique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento o prevención incluye el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir dicha afección. El tratamiento o la prevención incluyen el tratamiento o la prevención de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedad.

[0116] Debe entenderse que, salvo que se especifique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye el uso de los compuestos para proporcionar dicho tratamiento como se describe en la presente memoria. Debe entenderse además que, salvo que se especifique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar dicha afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades. Como se emplea en esta memoria, el término "sujeto" es intercambiable con la expresión "sujeto que lo necesita", y ambos se refieren a un sujeto que padece una enfermedad o que tiene un mayor riesgo de desarrollarla. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser, p. ej., un ser humano o un mamífero no humano adecuado, tal como un primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o cerdo. El sujeto también puede ser un ave. En una realización, el mamífero es un ser humano. Un sujeto que lo necesite puede ser aquel al que se le haya diagnosticado o identificado previamente una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria. Un sujeto que lo necesite también puede ser aquel que padezca una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria. Como alternativa, un sujeto que lo necesite puede ser uno que tenga un riesgo aumentado de desarrollar dicha enfermedad o trastorno en relación con la población general (es decir, un sujeto que esté predispuesto a desarrollar dicho trastorno en relación con la población general). Un sujeto que lo necesite puede tener una enfermedad o trastorno refractario o resistente descrito en la presente memoria (es decir, una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria que no responde o que aún no ha respondido al tratamiento). El sujeto puede ser resistente al inicio del tratamiento o puede volverse resistente durante el tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesite ha recibido todas las terapias eficaces conocidas para una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria y estas han fracasado. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita recibió al menos una terapia previa.

[0118] Como se emplea en esta memoria, el término "tratar" o "tratamiento" describe la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo o solvato del mismo, aliviar los síntomas o las complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno o para eliminar la enfermedad, trastorno o afección. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célulain vitroo un modelo animal. Se entiende que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen el alivio de los síntomas establecidos de una enfermedad. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o afección incluye, por tanto: (1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afectado o predispuesto a la enfermedad, trastorno o afección pero aún no experimente ni muestre síntomas clínicos o subclínicos de la enfermedad, trastorno o afección, (2) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

[0120] Debe entenderse que un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo o solvato del mismo, puede o también puede utilizarse para prevenir una enfermedad, enfermedad o trastorno relevante, o utilizarse para identificar candidatos adecuados para tales fines.

[0121] Como se emplea en esta memoria, el término "prevenir", o "proteger contra" describe la reducción o eliminación de la aparición de los síntomas o complicaciones de dicha enfermedad, trastorno o afección.

[0122] Ha de entenderse que un experto en la técnica puede consultar los textos de referencia generales para obtener descripciones detalladas de las técnicas conocidas que se tratan en la presente memoria o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3.ª edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18.ª edición (1990). Estos textos pueden, por supuesto, citarse al producir o utilizar un aspecto de la divulgación. Debe entenderse que la presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto descrito en la presente memoria en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

[0123] Como se emplea en esta memoria, la expresión "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente divulgación en una forma adecuada para su administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica se presenta a granel o en forma farmacéutica unitaria. La forma farmacéutica unitaria es cualquiera de una variedad de formas, entre las que se incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa i.v., un comprimido, una sola bomba en un inhalador en aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (p. ej., una formulación del compuesto descrito o su sal, hidrato, solvato o isómero) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular de que se trate. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contemplan diversas vías, incluidas la oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor necesario.

[0124] Como se emplea en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, aniones, cationes, materiales, composiciones, portadores y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otro problema o complicación, en línea con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0125] Como se emplea en esta memoria, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable desde el punto de vista biológico o de otro tipo, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de dicho excipiente. Debe entenderse que una composición farmacéutica de la divulgación está formulada para ser compatible con su vía de administración prevista. Algunos ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., ingestión), por inhalación, transdérmica (tópica) y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, como agua para preparaciones inyectables, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. El preparado parenteral puede presentarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de multidosis de vidrio o plástico.

[0126] Debe entenderse que un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación puede administrarse a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos que se utilizan actualmente para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede inyectarse en el torrente sanguíneo o en cavidades corporales o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel mediante parches. La dosis elegida debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para causar efectos secundarios inaceptables. Preferiblemente, la patología (p. ej., una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria) y la salud del paciente deben vigilarse estrechamente durante el tratamiento y durante un periodo razonable después del mismo.

[0128] Como se emplea en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y el estado de salud del sujeto; la naturaleza y el alcance de la afección; y el agente terapéutico o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación concreta pueden determinarse mediante experimentación rutinaria, lo que se encuentra dentro de las capacidades y el juicio del médico.

[0130] Como se emplea en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar o mejorar una enfermedad o afección identificada, o para mostrar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y el estado de salud del sujeto; la naturaleza y el alcance de la afección; y el agente terapéutico o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación concreta pueden determinarse mediante experimentación rutinaria, lo que se encuentra dentro de las capacidades y el juicio del médico.

[0132] Debe entenderse que, para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente bien en ensayos de cultivo celular, p. ej., de células neoplásicas o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración adecuados. Esta información puede utilizarse después para determinar las dosis y vías de administración útiles en seres humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, p. ej., la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como el cociente, DL<50>/DE<50>. Se prefieren composiciones farmacéuticas que presenten grandes índices terapéuticos. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

[0134] La dosis y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Entre los factores que pueden tenerse en cuenta figura la gravedad de la patología, el estado de salud general del sujeto, la edad, el peso y sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y frecuencia de administración, combinación(es) de medicamentos, reacciones de sensibilidad y tolerancia/respuesta al tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 o 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y de la velocidad de eliminación de la formulación concreta.

[0136] Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos de la presente divulgación pueden fabricarse de una manera generalmente conocida, p. ej., mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grajeas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprendan excipientes y/o auxiliares que faciliten la transformación de los compuestos activos en preparados que puedan utilizarse farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.

[0138] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, algunos portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que se pueda administrar fácilmente con una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y conservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, tiomersal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, y cloruro sódico en la composición. Puede lograrse una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0140] Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de una filtración esterilizante. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado al vacío y la liofilización, que produce un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de una solución previamente sometida a filtración esterilizante del mismo.

[0142] Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden presentarse en cápsulas de gelatina o comprimidos. Para su administración como agente terapéutico por vía oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador fluido para su uso como enjuague bucal, en donde el compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral y se usa como enjuague y expectora o se ingiere. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

[0144] Para administración por inhalación, los compuestos se suministran en forma de aerosol desde un recipiente a presión o un dispensador, que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas, tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.

[0146] La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Para administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes adecuados a la barrera que se desea permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, ungüentos, geles o cremas, como son generalmente conocidos en la técnica.

[0148] Los compuestos activos pueden prepararse con portadores farmacéuticamente aceptables que protejan al compuesto frente a una rápida eliminación del organismo, tal como en una formulación de liberación controlada, incluidos los implantes y los sistemas de administración microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluidos los liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) también pueden utilizarse como soportes farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.º 4.522.811.

[0150] Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma unitaria para facilitar la administración y uniformizar la dosificación. La forma farmacéutica unidosis, como se emplea en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones de las formas farmacéuticas de la divulgación están dictadas por las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que debe conseguirse, y dependen directamente de ellas.

[0152] En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas según la divulgación varían en función del agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, así como la experiencia y el criterio del médico o profesional sanitario que administre la terapia, entre otros factores que afectan a la dosis seleccionada. En general, la dosis debe ser suficiente para que se produzca una ralentización, y preferiblemente una regresión, de los síntomas de la enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria y también preferiblemente causando la regresión completa de la enfermedad o trastorno. Las dosis pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg al día a aproximadamente 5000 mg/kg al día. En aspectos preferidos, las dosis pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg al día a aproximadamente 1000 mg/kg al día. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 g/día; de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 25 g/día; de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 10 g/día; de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 g/día; o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g/día, en dosis única, dividida o continua (dosis que puede ajustarse al peso del paciente en kg, superficie corporal en m<2>, y edad en años). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejoría objetivamente identificable, según lo observado por el médico u otro observador cualificado. La mejora de la supervivencia y el crecimiento indica regresión. Como se emplea en esta memoria, la expresión "dosis eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.

[0153] Debe entenderse que las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, envase o dosificador junto con las instrucciones de administración.

[0154] Debe entenderse que, para que los compuestos de la presente divulgación sean además capaces de formar sales, todas estas formas también están contempladas dentro del alcance de la divulgación reivindicada. Como se emplea en esta memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de la presente divulgación, en donde el compuesto de origen se modifica, produciendo sales ácidas o básicas del mismo. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen, aunque no de forma limitativa, derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de los ácidos 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico y los ácidos amínicos más comunes, p. ej., glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de dietilamina, una sal de colina, una sal de meglumina, una sal de benzatina, una sal de trometamina, una sal de amoníaco, una sal de arginina o una sal de lisina.

[0155] Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico y similares. La presente divulgación también abarca las sales que se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se sustituye por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. En la forma salina, se entiende que la proporción entre el compuesto y el catión o anión de la sal puede ser de 1:1, o cualquier proporción distinta de 1:1, p. ej., 3:1, 2:1, 1:2 o 1:3.

[0156] Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tal como se definen en la presente memoria, de la misma sal.

[0157] Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran por vía oral, por vía nasal, por vía transdérmica, por vía pulmonar, por inhalación, por vía bucal, por vía sublingual, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía rectal, por vía intrapleural, por vía intratecal y por vía parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Los expertos en la técnica reconocerán las ventajas de determinadas vías de administración.

[0158] La pauta posológica que utiliza los compuestos se selecciona según diversos factores, incluido el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto concreto o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario normalmente capacitado puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la enfermedad. Un médico o veterinario experto puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz de medicamento necesaria para contrarrestar o detener el avance de la enfermedad.

[0159] Las técnicas de formulación y administración de los compuestos descritos de la divulgación pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.ª edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en la presente memoria y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utilizan en preparados farmacéuticos en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen materiales de relleno sólidos inertes o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo que se describe en la presente memoria.

[0160] Todos los porcentajes y proporciones empleados en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente divulgación se desprenden de los distintos ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. Los ejemplos no limitan la divulgación reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la técnica puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para la práctica de la presente divulgación.

[0161] Enlos esquemas sintéticos que se describen en la presente memoria, los compuestos pueden dibujarse con una configuración particular para simplificar. Estas configuraciones particulares no deben interpretarse como una limitación de la divulgación a uno u otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero, ni excluye mezclas de isómeros, tautómeros, regioisómeros o estereoisómeros; sin embargo, se entenderá que un isómero dado, tautómero, regioisómero o estereoisómero puede tener un mayor nivel de actividad que otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero.

[0162] Como se emplea en esta memoria, la expresión "compuesto de la divulgación" se refiere a los compuestos descritos en la presente memoria, tanto genérica como específicamente.

[0163] Compuestos de la presente divulgación

[0164] La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de fórmula (I):

[0167]

[0169] o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

[0170] R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0171] cadaR1Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>), -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>), ciano, halo, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o heteroarilo de 3 a 8 miembros;

[0172] R2es -(CX2X2)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0173] R2Ses alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0174] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0175] La presente divulgación también proporciona, entre otras cosas, un compuesto de fórmula (I):

[0178]

[0180] o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

[0181] R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0182] cadaR1S

[0183] R2es -(CX2X2)<n>-R2S

[0184] R2S

[0185] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0186] El compuesto puede ser de fórmula (I) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0187] R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros es O o S, y en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0188] cadaR1S

es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), ciano, halo, cicloalquilo C<3>-C<8>o arilo C<3>-C<8>;

[0189] R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2;

[0190] R2Ses alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, halo, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; y

[0191] R3es heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o el heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o halo.

[0192] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I), o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0193] R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros es O o S, y en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0194] cadaR1S

[0195] R2es -(CH<2>)<n>-R2S

, en donde n es 0, 1 o 2;

[0196] R2Ses alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, halo, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; y

[0197] R3es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o halo.

[0198] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I), o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0199] R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0200] cadaR1Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o halo;

[0201] R2es -(CX2X2)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0202] R2Ses alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0203] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0204] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I), o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0205] R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo de 5 a 12 miembros es S;

[0206] cadaR1Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o halo;

[0207] R2es -(CX2X2)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0208] R2Ses alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0209] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0210] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I), o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0211] R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0212] cadaR1S

es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o halo;

[0213] R2es -(CX2X2)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0214] R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0215] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0216] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I), o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0217] R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo de 5 a 12 miembros es S;

[0218] cadaR1S

[0219] R2es -(CX2X2)<n>-R2S, en donde n es 0, 1 o 2, y cadaX2es independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo;

[0220] R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0221] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0222] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0223] R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0224] cadaR1Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o halo;

[0225] R2esR2S;

[0226] R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0227] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0228] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0229] R1es tiofenilo o benzotiofenilo, en donde el tiofenilo o benzotiofenilo está opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0230] cadaR1S

[0231] R2esR2S;

[0232] R2S

es heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0233] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0234] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (I) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0235] R1es tiofenilo o benzotiofenilo, en donde el tiofenilo o benzotiofenilo está opcionalmente sustituido con uno o másR1S;

[0236] cadaR1S

es alquilo C<1>-C<6>o halo;

[0237] R2esR2S

;

[0238] R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo; y

[0239] R3es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 7 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S,en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0240] Se entiende que, para un compuesto de fórmula (I),R1, R1S

,R2,R2S,R3,R3S,yX2pueden cada uno, cuando corresponda, seleccionarse entre los grupos descritos en la presente memoria, y cualquier grupo descrito en la presente memoria para cualquiera deR1, R1S

,R2,R2S,R3,R3SyX2pueden combinarse, cuando corresponda, con cualquier grupo descrito en la presente memoria para uno o más del resto deR1, R1S

,R2,R2S,R3,R3SyX2.

[0241] En algunos ejemplos, el compuesto de fórmula I no es N-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-N'-[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-urea, N-[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-N'-(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)-urea, N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-N'-[(metil-1H-pirrol-1-ilamino)sulfonil]-urea o N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-N'-[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-urea.

[0242] En algunos ejemplos, el compuesto de fórmula I no es N-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-N'-[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-urea, N-[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-N'-(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)-urea, N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-N'-[(metil-1H-pirrol-1-ilamino)sulfonil]-urea, N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-N'-[[[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metilamino]sulfonil]-urea, o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0243] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros es O o S, y en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0244] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o el heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, y en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono enR1. En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde al menos un heteroátomo del heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o del heteroarilo de 5 a 12 miembros es O o S; en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros o el heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o másR1S; y en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono enR1.

[0245] En algunos ejemplos,R1se une al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono enR1.

[0246] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0247] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el heterocicloalquilo C<5>-C<12>.

[0248] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0249] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo).

[0250] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0251] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros.

[0252] En algunos ejemplos,R1es un heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o másR1S.

[0253] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0254] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo).

[0255] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl). En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros es N, O o S.

[0256] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros es S.

[0257] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros comprende un heteroátomo.

[0258] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0259] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0260] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0261] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0262] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0263] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros es O o S. En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros es O.

[0264] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 9 miembros es S.

[0265] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0266] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros es O o S.

[0267] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros es O.

[0268] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heterocicloalquilo bicíclico de 8 miembros es S.

[0269] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0270] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo.

[0271] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo.

[0273] En algunos ejemplos,

[0274] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o másR1S.

[0275]

[0276] En algunos ejemplos,R1es

[0278] En algunos ejemplos,

[0279] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>) o halo.

[0280] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u -O(alquilo C<1>-C<6>).

[0281] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo o butilo).

[0282] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., -CF<3>).

[0283] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>) (p. ej., -OCH<3>).

[0284] En algunos ejemplos,R1es 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofenilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl). En algunos ejemplos,R1es

[0287]

[0288]

[0290] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0291] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

[0292] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

[0293] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S.En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el 54,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo.

[0294] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo.

[0296] En algunos ejemplos,

[0297] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo sustituido con uno o másR1S.

[0299]

[0300] En algunos ejemplos,R1es

[0302] En algunos ejemplos,

[0303] En algunos ejemplos,R1es 44,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0305] En algunos ejemplos,

[0306] En algunos ejemplos,R1es heterocicloalquilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

[0307] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0308] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo.

[0309] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo.

[0311] En algunos ejemplos,

[0312] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo sustituido con uno o más R<1S>.

[0314] En algunos ejemplos,

[0316] En algunos ejemplos,

[0317] En algunos ejemplos,R1es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0319]

[0320] En algunos ejemplos,R1es

[0323]

[0324] En algunos ejemplos,R1es o

[0327]

[0329] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el heteroarilo C<5>-C<12>. En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0330] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo).

[0331] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0332] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros.

[0333] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o másR1S

.

[0334] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo. En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo).

[0335] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0336] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo de 5 a 12 miembros es N, O o S.

[0337] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo de 5 a 12 miembros es S.

[0338] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo de 5 a 12 miembros comprende un heteroátomo.

[0339] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo monocíclico de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0340] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0341] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S.

[0342] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo monocíclico C<5>es O.

[0343] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo del heteroarilo monocíclico C<5>es S.

[0344] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heteroarilo monocíclico C<5>es S, y en donde al menos un heteroátomo en el heteroarilo monocíclico C<5>es N.

[0345] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo monocíclico C<5>comprende un heteroátomo.

[0346] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo monocíclico C<5>comprende un heteroátomo que es O.

[0347] En algunos ejemplos,R1es furanilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0348] En algunos ejemplos,R1es furanilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el furanilo.

[0349] En algunos ejemplos,R1es furanilo.

[0351] En algunos ejemplos,

[0352] En algunos ejemplos,R1es furanilo sustituido con uno o másR1S

.

[0353] En algunos ejemplos,

[0356]

[0359] En algunos ejemplos,

[0362]

[0365] En algunos ejemplos,

[0366] En algunos ejemplos,R1es furanilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0367] En algunos ejemplos,R1es furanilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo). En algunos ejemplos,R1es furanilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0369] En algunos ejemplos,R1es

[0372]

[0374] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo monocíclico C<5>comprende un heteroátomo que es S.

[0375] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0376] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el tiofenilo.

[0377] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo.

[0379] En algunos ejemplos,

[0380] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo sustituido con uno o másR1S

.

[0382] En algunos ejemplos,

[0385]

[0388] En algunos ejemplos,

[0391]

[0394] En algunos ejemplos,

[0395] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0396] En algunos ejemplos,R1es tiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo). En algunos ejemplos,R1es tiofenilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0397] En algunos ejemplos,R1es

[0400]

[0401]

[0403] En algunos ejemplos,R1es

[0406]

[0408] En algunos ejemplos,R1es

[0411]

[0412]

[0414] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo monocíclico C<5>comprende dos heteroátomos.

[0415] En algunos ejemplos,R1es heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde el heteroarilo monocíclico C<5>comprende dos heteroátomos, en donde un heteroátomo es S y el otro heteroátomo es N.

[0416] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0417] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el tiazolilo.

[0418] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo.

[0420] En algunos ejemplos,

[0421] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo sustituido con uno o másR1S

.

[0423] En algunos ejemplos,

[0426]

[0429] En algunos ejemplos,

[0430] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0431] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo).

[0432] En algunos ejemplos,R1es tiazolilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0434] En algunos ejemplos,

[0435] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0436] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el isotiazolilo.

[0437] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo.

[0439] En algunos ejemplos,

[0440] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo sustituido con uno o másR1S

.

[0443]

[0444] En algunos ejemplos,R1es

[0447]

[0450] En algunos ejemplos,

[0451] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0452] En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo). En algunos ejemplos,R1es isotiazolilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0454] En algunos ejemplos,

[0455] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo bicíclico de 9 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0456] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0457] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

.

[0458] En algunos ejemplos,R1es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en donde al menos un heteroátomo en el heteroarilo bicíclico de 9 miembros es S.

[0459] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo opcionalmente sustituido con uno o más R<1S>.

[0460] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo opcionalmente sustituido con uno o másR1S

, en dondeR1está unido al resto de la fórmula (I) a través de un átomo de carbono en el benzotiofenilo.

[0461] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo.

[0463] En algunos ejemplos,

[0464] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo sustituido con uno o másR1S.

[0466] En algunos ejemplos,

[0467] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o halo.

[0468] En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo o propilo). En algunos ejemplos,R1es benzotiofenilo sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl).

[0471] En algunos ejemplos,

[0474] En algunos ejemplos,

[0475] En algunos ejemplos,R1es

[0478]

[0479]

[0480] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>), -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>), ciano o halo.

[0481] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>), -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>) o halo.

[0482] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>).

[0483] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>) o halo.

[0484] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>) o halo.

[0485] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o halo.

[0486] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, o propilo,o halo (p. ej., Cl).

[0487] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es metilo, etilo, propilo o Cl.

[0488] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0489] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es alquilo C<1>-C<6>(p. ej., lineal o ramificado).

[0490] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es metilo, etilo o propilo.

[0491] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es metilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es etilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es propilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es butilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es pentilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es hexilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es isopropilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es isobutilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es isopentilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es isohexilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es secbutilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es secpentilo. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es sechexilo.

[0492] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo sustituido con uno o más halógenos).

[0493] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>.

[0494] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -CH<2>F. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -CHF<2>. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -CF<3>.

[0495] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -O(alquilo C<1>-C<6>) u -O(haloalquilo C<1>-C<6>).

[0496] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -O(alquilo C<1>-C<6>).

[0497] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es metoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es etoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es propoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es butoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es pentoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es hexoxi.

[0498] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es -O(haloalquilo C<1>-C<6>) (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi sustituido con uno o más halógenos).

[0499] En algunos ejemplos, al menos unR1S

es halometoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es haloetoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es halopropoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1S

es halobutoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1Ses halopentoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1Ses halohexoxi. En algunos ejemplos, al menos unR1Ses -OCF<3>.

[0500] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses -OCH<2>CF<3>.

[0501] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses -(alquil C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>).

[0502] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses ciano o halo.

[0503] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses ciano.

[0504] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses halo.

[0505] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses F, Cl, Br o I.

[0506] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses F o Cl.

[0507] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses F.

[0508] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses Cl.

[0509] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, metoxi, etoxi, -CF<3>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, F o Cl.

[0510] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o heteroarilo de 3 a 8 miembros.

[0511] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses cicloalquilo C<3>-C<8>.

[0512] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses arilo C<3>-C<8>.

[0513] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses arilo C<5>-C<6>.

[0514] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses fenilo.

[0515] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.

[0516] En algunos ejemplos, al menos unR1Ses heteroarilo de 3 a 8 miembros.

[0517] En algunos ejemplos,R2esR2S.

[0518] En algunos ejemplos,R2es-(CX2X2)n-R2S, en donde n es 1 o 2.

[0519] En algunos ejemplos,R2es-(CX2X2)-R2s.

[0520] En algunos ejemplos,R2es-(CX2X2)2-R2s.

[0521] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1. En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2.

[0522] En algunos ejemplos, al menos unX2es H.

[0523] En algunos ejemplos, cadaX2es H.

[0524] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0525] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquilo C<1>-C<6>o alquenilo C<2>-C<6>, en donde el alquilo C<1>-C<6>o alquenilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0526] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0527] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En algunos ejemplos, al menos unX2es alquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0528] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquenilo C<2>-C<6>(p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo).

[0529] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquinilo C<2>-C<6>(p. ej., etinilo, propinilo, butilo, pentinilo o hexinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0530] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquinilo C<2>-C<6>(p. ej., etinilo, propinilo, butilo, pentinilo o hexinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0531] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquinilo C<2>-C<6>(p. ej., etinilo, propinilo, butilo, pentinilo o hexinilo) opcionalmente sustituido con un halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0532] En algunos ejemplos, al menos unX2es alquinilo C<2>-C<6>(p. ej., etinilo, propinilo, butilo, pentinilo o hexinilo) opcionalmente sustituido con un halo, -CN, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unX2es alquinilo C<2>-C<6>(p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo). En algunos ejemplos, n es 0.

[0533] En algunos ejemplos, n es 1 o 2.

[0534] En algunos ejemplos, n es 1.

[0535] En algunos ejemplos, n es 2.

[0536] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0537] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo C<2>-C<6>, alquilo C<2>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0538] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>.

[0539] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN u -OH.

[0540] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl, Br o I. En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más F o Cl. En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más F. En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más Cl.

[0541] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -CN. En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -OH.

[0542] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0543] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>).

[0544] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0545] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -NH<2>.

[0546] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -NH(alquilo C<1>-C<6>).

[0547] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -NH(metilo).

[0548] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0549] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más -N(metilo)<2>.

[0550] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0551] En algunos ejemplos,R2Ses alquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo).

[0552] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el cicloalquilo C<3>-C<16>o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0553] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, - NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0554] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquilo C<2>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0555] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>.

[0556] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo C<2>-C<6>. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<2>-C<6>.

[0557] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN u -OH. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl, Br o I. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más F o Cl. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más F. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más Cl.

[0558] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -CN. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -OH.

[0559] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0560] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0561] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -NH<2>.

[0562] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más - NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -NH(metilo).

[0563] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más -N(metilo)<2>.

[0564] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0565] En algunos ejemplos,R2Ses cicloalquilo C<3>-C<16>.

[0566] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<8>.

[0567] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0568] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<7>. En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<6>. En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunos ejemplos, al menos unR2Ses cicloalquilo C<3>-C<4>.

[0569] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclopropilo.

[0570] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclobutilo.

[0571] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0572] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclopentilo.

[0573] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclopentilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0574] En algunos ejemplos, al menos unR2Ses ciclopentilo opcionalmente sustituido con uno o más -O(alquilo C<1>-C<6>).

[0575] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0576] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -NH<2>u oxo.

[0577] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo u oxo.

[0578] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0579] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros.

[0580] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros.

[0581] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros.

[0582] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros.

[0583] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N y O.

[0584] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N y O.

[0585] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene dos heteroátomos seleccionados entre N u O.

[0586] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros.

[0587] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0588] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0589] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0590] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0591] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0592] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0593] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0594] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0595] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0596] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0597] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0598] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0600] En algunos ejemplos,

[0603]

[0604] En algunos ejemplos,R2Ses

[0605] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0606] En algunos ejemplos,R2Spiperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0607] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0608] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0609] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0610] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0611] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0612] En algunos ejemplos,R2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -(CH)<2>CH<2>F, -(CH)<2>CHF<2>o -(CH)<2>CF<3>.

[0614] En algunos ejemplos,

[0615]

[0617] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo.

[0618] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0619] En algunos ejemplos,R2Smorfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0620] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0621] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0622] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0623] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0624] En algunos ejemplos,R2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0627] En algunos ejemplos,

[0628] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros.

[0629] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0630] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0631] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0632] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0633] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros.

[0634] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0635] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0636] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0637] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0638] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros.

[0639] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0640] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0641] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0642] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0643] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros.

[0644] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0645] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0646] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0647] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0648] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0649] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0650] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0651] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0652] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0653] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0654] En algunos ejemplos,R2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0657] En algunos ejemplos,

[0658] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>C<6>u oxo.

[0659] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0660] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0661] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0662] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0663] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0664] En algunos ejemplos,R2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0667]

[0669] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros.

[0670] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0671] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0672] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0673] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros.

[0674] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0675] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0676] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0677] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros.

[0678] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0679] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0680] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0681] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros.

[0682] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0683] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0684] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0685] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0686] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0687] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0688] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0689] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0690] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0691] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0692] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0693] En algunos ejemplos,R2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0696] En algunos ejemplos,

[0697] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0698] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0699] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0700] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0701] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0702] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0703] En algunos ejemplos,R2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0706] En algunos ejemplos,

[0707] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros.

[0708] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0709] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0710] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0711] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros.

[0712] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0713] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0714] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0715] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros.

[0716] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0717] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses oxetanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0718] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0719] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros.

[0720] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0721] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0722] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0723] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0724] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0725] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0726] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0727] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0728] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0729] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0730] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0731] En algunos ejemplos,R2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0732] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0733] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0734] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0735] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0736] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0737] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0738] En algunos ejemplos,R2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0741] En algunos ejemplos,

[0742] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros.

[0743] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0744] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0745] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0746] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros.

[0747] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0748] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0749] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0750] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros.

[0751] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0752] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses oxepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0753] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0754] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros.

[0755] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0756] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0757] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0758] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0759] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0760] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0761] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0762] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0763] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0764] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0765] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0766] En algunos ejemplos,R2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0767] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0768] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0769] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0770] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0771] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo. En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más etilo. En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más propilo. En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más butilo. En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más pentilo. En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más hexilo.

[0772] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo.

[0773] En algunos ejemplos,R2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo).

[0774] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros.

[0775] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0776] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0777] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0778] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros.

[0779] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0780] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0781] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0782] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros.

[0783] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0784] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses oxocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0785] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses azocanilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0786] En algunos ejemplos,R2Ses espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0787] En algunos ejemplos,R2Ses espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0788] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0789] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0790] En algunos ejemplos,R2es -(CR<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0791] En algunos ejemplos,R2Ses espiroheterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0792] En algunos ejemplos,R2Ses espiroheterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.

[0793] En algunos ejemplos,R2Ses espiroheterocicloalquilo de 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C<1>-C<6>.

[0794] En algunos ejemplos,R2Ses 2-azaespiro[3.3]heptano opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo. En algunos ejemplos,R2Ses 2-oxaespiro[3.3]heptano opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0795] En algunos ejemplos,

[0796] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo, -CN, -OH, -O(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>u oxo.

[0797] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0798] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 0 yR2Ses heterocicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0799] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 1 yR2Ses heterocicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0800] En algunos ejemplos,R2es -(CH<2>)<n>-R2S, en donde n es 2 yR2Ses heterocicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0801] En algunos ejemplos,R2Ses heterocicloalquilo puenteado de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0802] En algunos ejemplos,R2Ses quinuclidinilo puenteado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>u oxo.

[0805] En algunos ejemplos,

[0808]

[0809]

[0810]

[0814] En algunos ejemplos,

[0815] En algunos ejemplos,R3es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0817] En algunos ejemplos,R3es

[0820]

[0822] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 7 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0823] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 7 a 12 miembros.

[0824] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 8 a 11 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0825] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 8 a 11 miembros.

[0826] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0827] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 9 o 10 miembros.

[0828] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 9 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0829] En algunos ejemplos,R3es heterocicloalquilo de 9 miembros.

[0832] En algunos ejemplos,

[0835] En algunos ejemplos,

[0836] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CN.

[0837] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo, o heterocicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0838] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo, o heterocicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0839] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>.

[0840] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0841] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos.

[0842] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre N y O.

[0843] En algunos ejemplos,R3es un heteroarilo de 5 o 6 miembros con un heteroátomo seleccionado entre N y O. En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene dos heteroátomos seleccionados entre N y O.

[0844] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0845] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo, o heterocicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0846] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo, o heterocicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>) o - N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>.

[0847] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<8>.

[0848] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0849] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>.

[0850] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0851] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>.

[0852] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S, en donde cadaR3Ses independientemente alquilo C<1>-C<6>.

[0853] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0854] En algunos ejemplos,R3es pirrol opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0855] En algunos ejemplos,R3es

[0858]

[0862] En algunos ejemplos,

[0863] En algunos ejemplos,R3es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0866] En algunos ejemplos,

[0867]

[0869] En algunos ejemplos,R3

[0871]

[0873] En algunos ejemplos,

[0875]

[0878] En algunos ejemplos,

[0880] En algunos ejemplos,

[0881] En algunos ejemplos,R3es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0882] En algunos ejemplos,

[0885]

[0889] En algunos ejemplos,

[0890] En algunos ejemplos,R3es triazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0892] En algunos ejemplos,

[0895]

[0899] En algunos ejemplos,

[0902] En algunos ejemplos,

[0903] En algunos ejemplos,R3es tetrazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0906] En algunos ejemplos,

[0909] En algunos ejemplos,

[0910] En algunos ejemplos,R3es isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0912] En algunos ejemplos,

[0913]

[0915] En algunos ejemplos,

[0917]

[0919] En algunos ejemplos,R3es furanilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0921]

[0924] En algunos ejemplos,

[0926] En algunos ejemplos,

[0927] En algunos ejemplos,R3es oxazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0928] En algunos ejemplos,

[0929]

[0933] En algunos ejemplos,

[0936] En algunos ejemplos,

[0937] En algunos ejemplos,R3es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]isoxazol opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0940] En algunos ejemplos,

[0943] En algunos ejemplos,

[0944] En algunos ejemplos,R3es isotiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0947] En algunos ejemplos,

[0950] En algunos ejemplos,

[0951] En algunos ejemplos,R3es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0954]

[0958] En algunos ejemplos,

[0959] En algunos ejemplos,R3es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con unR3S.

[0962] En algunos ejemplos,

[0963] En algunos ejemplos,

[0964] En algunos ejemplos,R3es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o másR3S.

[0965] En algunos ejemplos,R3es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es diazinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es triazinilo opcionalmente sustituido con uno o másR3S.En algunos ejemplos,R3es tetrazinilo opcionalmente sustituido con unR3S.En algunos ejemplos,R3es pentazinilo.

[0967] En algunos ejemplos,

[0968] , o

[0971]

[0975] En algunos ejemplos,

[0978] En algunos ejemplos,

[0980] En algunos ejemplos,

[0983]

[0987] En algunos ejemplos,

[0990] En algunos ejemplos,

[0991] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halo o heterocicloalquilo C<3>-C<8>.

[0992] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<8>.

[0993] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.

[0994] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>(p. ej., lineal o ramificado).

[0995] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses metilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses etilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses propilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses butilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses pentilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses hexilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses isopropilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses isobutilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses isopentilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Sisohexilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses secbutilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses secpentilo. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses sechexilo.

[0996] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>o heterocicloalquilo C<3>-C<8>está opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0997] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[0998] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>) o -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[0999] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>) (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo).

[1000] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses metilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos, al menos unR3Ses etilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos, al menos unR3Ses propilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos, al menos unR3Ses butilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos, al menos unR3Ses pentilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos, al menos unR3Ses hexilo opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>).

[1001] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo).

[1002] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses metilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses etilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses propilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses butilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses pentilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses hexilo opcionalmente sustituido con -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

[1003] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -CN.

[1004] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses metilo opcionalmente sustituido con -CN. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses etilo opcionalmente sustituido con -CN. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses propilo opcionalmente sustituido con -CN. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses butilo opcionalmente sustituido con -CN. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses pentilo opcionalmente sustituido con -CN. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses hexilo opcionalmente sustituido con -CN.

[1005] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses haloalquilo C<1>-C<6>(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo sustituido con uno o más halógenos).

[1006] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[1007] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CHF<2>o - CH<2>CF<3>.

[1008] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses -CHF<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses - CH<2>CHF<2>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses -CH<2>CF<3>.

[1009] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<8>.

[1010] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[1011] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<7>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<6>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses cicloalquilo C<3>-C<4>.

[1012] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses ciclopropilo.

[1013] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses ciclobutilo.

[1014] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<8>.

[1015] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con -O(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, halo o -CN.

[1016] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<7>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<6>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<5>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<3>-C<4>. En algunos ejemplos, al menos unR3Ses heterocicloalquilo C<4>-C<5>.

[1017] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses oxetanilo.

[1020] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses

[1021] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses metilo, etilo, isopropilo, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CN, CH<2>CF<2>o -CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>.

[1022] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses halo.

[1023] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses F, Cl, Br o I.

[1024] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses F o Cl.

[1025] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses F.

[1026] En algunos ejemplos, al menos unR3Ses Cl.

[1027] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-a) o (II-b):

[1030]

[1032] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n<1>es un número entero en el intervalo de 0 a 3 (p. ej., 0, 1, 2 o 3).

[1033] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-a) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1034] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-b) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1035] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-c), (II-d), (II-e):

[1036]

[1038] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n<1>es 0 o 1.

[1039] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-c) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1040] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-d) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1041] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (II-e) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1042] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III):

[1045]

[1047] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1048] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-a) o (III-b):

[1051]

[1053] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n<1>es un número entero en el intervalo de 0 a 3 (p. ej., 0, 1, 2 o 3).

[1054] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-a) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1055] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-b) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1056] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-c), (III-d), (III-e):

[1059]

[1061] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n<1>es 0 o 1.

[1062] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-c) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1063] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-d) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1064] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (III-e) o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1065] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (IV):

[1068]

[1070] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n<1>es un número entero en el intervalo de 0 a 3 (p. ej., 0, 1, 2 o 3).

[1071] En algunos ejemplos, el compuesto es de fórmula (IV-a):

[1074]

[1076] o un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[1077] Se entiende que, para un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria,R1, R1S, R2, R2S, R3, R3SyX2pueden cada uno, cuando corresponda, seleccionarse entre los grupos descritos en la presente memoria, y cualquier grupo descrito en la presente memoria para cualquiera deR1, R1S, R2, R2S, R3, R3SyX2pueden combinarse, cuando corresponda, con cualquier grupo descrito en la presente memoria para uno o más del resto deR1,R1S, R2, R2S, R3, R3SyX2.

[1078] En algunos ejemplos, el compuesto se selecciona entre los descritos en la tabla 1 y los profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[1079] En algunos ejemplos, el compuesto se selecciona entre los descritos en la tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[1080] En algunos ejemplos, el compuesto se selecciona entre los profármacos de los compuestos descritos en la tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[1081] De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto marcado con deuterio del mismo.

[1082] Tabla 1

[1085]

[1086]

[1087]

[1088]

[1089]

[1090]

[1091]

[1092]

[1093]

[1094]

[1095]

[1096]

[1097]

[1098]

[1099]

[1101] En algunas realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1102] En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio o sal de magnesio de uno cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1103] En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de sodio o una sal de potasio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1104] En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de sodio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1. Por ejemplo, la sal de sodio del compuesto N.º 131 podría ser

[1107]

[1109] En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de potasio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1110] En la presente memoria también se describe un compuesto que es un derivado isotópico (p. ej., un compuesto marcado isotópicamente) de cualquiera de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria. Por ejemplo, en la presente memoria se describe un derivado isotópico de cualquiera de los compuestos descritos en la tabla 1 y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[1111] En la presente memoria también se describe un derivado isotópico de cualquiera de los compuestos descritos en la tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[1112] En la presente memoria también se describe un derivado isotópico de cualquiera de los profármacos de los compuestos descritos en la tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[1113] En la presente memoria también se describe un derivado isotópico de cualquiera de los compuestos descritos en la tabla 1.

[1114] Se entiende que el derivado isotópico puede prepararse utilizando cualquiera de las diversas técnicas reconocidas en la técnica. Por ejemplo, el derivado isotópico puede prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos descritos en la presente memoria, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por otro no marcado isotópicamente.

[1115] Por ejemplo, el derivado isotópico puede ser un compuesto marcado con deuterio.

[1116] En algunas realizaciones, el derivado isotópico es un compuesto marcado con deuterio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1117] La expresión "derivado isotópico", como se emplean en esta memoria, se refiere a un derivado de un compuesto en el que uno o más átomos están isotópicamente enriquecidos o marcados. Por ejemplo, un derivado isotópico de un compuesto de fórmula (I) está isotópicamente enriquecido con respecto a, o etiquetado con, uno o más isótopos en comparación con el correspondiente compuesto de fórmula (I). El derivado isotópico puede estar enriquecido con respecto a, o etiquetado con, uno o más átomos seleccionados entre<2>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<29>Si,<31>P y<34>S. El derivado isotópico puede ser un compuesto marcado con deuterio (es decir,enriquecido con<2>H con respecto a uno o más átomos del mismo).

[1118] En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto marcado con deuterio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[1119] En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto marcado con deuterio de cualquiera de los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 descritos en la tabla 1.

[1120] Se entiende que el compuesto marcado con deuterio comprende un átomo de deuterio con una abundancia de deuterio sustancialmente mayor que la abundancia natural del deuterio, que es del 0,015 %.

[1121] En algunas realizaciones, el compuesto marcado con deuterio tiene un factor de enriquecimiento en deuterio para cada átomo de deuterio de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Como se emplea en esta memoria, la expresión "factor de enriquecimiento en deuterio" designa la relación entre la abundancia de deuterio y la abundancia natural de un deuterio.

[1122] Se entiende que el compuesto marcado con deuterio puede prepararse utilizando cualquiera de las diversas técnicas reconocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto marcado con deuterio puede prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y en los ejemplos descritos en la presente memoria, sustituyendo un reactivo marcado con deuterio por otro no marcado con deuterio. Un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que contenga el átomo o átomos de deuterio mencionados está dentro del alcance de la invención. Además, la sustitución con deuterio (es decir,,2

H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, p. ej., aumento de la semividain vivoo reducción de las necesidades de dosificación.

[1123] También se describen en la presente memoria compuestos marcados con<18>F.

[1124] También se describen en la presente memoria compuestos marcados con<123>I, compuestos marcados con<124>I, compuestos marcados con<125>I, compuestos marcados con<129>I, compuestos marcados con<131>I, compuestos marcados con<135>I o cualquier combinación de los mismos.

[1125] En la presente memoria también se describe un compuesto marcado con<33>S, un compuesto marcado con<34>S, un compuesto marcado con<35>S, un compuesto marcado con<36>S o cualquier combinación de los mismos. Se entiende que el compuesto marcado con<18>F,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I,<131>I,<135>I,<32>S,<34>S,<35>S y/o<36>S, puede prepararse utilizando una variedad de técnicas reconocidas. Por ejemplo, el compuesto marcado con deuterio puede prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y en los ejemplos descritos en la presente memoria, sustituyendo con un reactivo marcado con<18>F,<123>I,<124>I,<125>1,<129>I,<131>I,<135>I,<3>S,<34>S,<35>S y/o<36>S un reactivo no marcado con isótopos.

[1126] Una sustitución con isótopo (p. ej.,<18>F,<123>I,<124>I,<125>1,<129>I,<131>I,<135>I,<3>S,<34>S,<35>S y/o<36>S) pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, p. ej., aumento de la semividain vivoo reducción de las necesidades de dosificación.

[1127] Para evitar dudas, debe entenderse que, cuando en esta memoria descriptiva un grupo se califica con "descrito en la presente memoria", dicho grupo engloba la primera definición que se produce y la más amplia, así como todas y cada una de las definiciones particulares de dicho grupo.

[1128] Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de la fórmula (I) se eligen típicamente de forma que el peso molecular del compuesto no supere los 1000 dalton. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 900, por ejemplo menos de 800, o menos de 750, o menos de 700, o menos de 650 dalton. Más convenientemente, el peso molecular es inferior a 600 y, por ejemplo, es de 550 dalton o menos.

[1129] Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la divulgación que sea suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico, metanosulfónico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

[1130] Se entenderá que los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables, comprenden estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, polimorfos de todas las formas isoméricas de dichos compuestos.

[1131] Como se emplea en esta memoria, el término "isomería" designa los compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".

[1132] Como se emplea en esta memoria, la expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos.

[1133] Como se emplea en esta memoria, la expresión "isómero quiral" designa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de dicho centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral considerado se clasifican según laRegla de secuenciade Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc.1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116).

[1134] Como se emplea en esta memoria, la expresión "isómero geométrico" designa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces o de un enlazador cicloalquilo (p. ej., 1,3-ciclobutilo). Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.

[1135] Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como diferentes isómeros quirales o isómeros geométricos. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas isoméricas quirales o isoméricas geométricas, se pretende incluir todas las formas isoméricas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma isomérica, entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad.

[1136] Debe entenderse que las estructuras y otros compuestos tratados en esta divulgación incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. También hay que entender que no todos los isómeros atrópicos pueden tener el mismo nivel de actividad.

[1137] Como se emplea en esta memoria, los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómeros en los que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por el impedimento de rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen típicamente como una mezcla, aunque, gracias a los recientes avances en las técnicas cromatográficas, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos específicos.

[1138] Como se emplea en esta memoria, el término "tautómero" es uno de los dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión da lugar a la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como mezcla de un conjunto tautomérico en disolución. En soluciones donde la tautomerización es posible, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluida la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros interconvertibles por tautomerización se denomina tautomerismo. De los distintos tipos de tautomería que son posibles, dos se observan comúnmente. En el tautomerismo ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y de un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena en anillo se produce cuando el grupo aldehído (-CHO) de una molécula de cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) de la misma molécula para darle una forma cíclica (en anillo), como ocurre con la glucosa. Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como tautómeros diferentes. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende incluir todas las formas tautoméricas en el ámbito de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica. Se entenderá que ciertos tautómeros pueden tener un mayor nivel de actividad que otros.

[1139] Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

[1140] Los compuestos de esta divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos pueden producirse, por tanto, como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique otra cosa, la descripción o denominación de un compuesto concreto en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otro tipo, del mismo. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son conocidos en la técnica (véase la discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4.ª edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la divulgación pueden tener centros geométricos isoméricos (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente divulgación abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad inhibidora del inflamasoma.

[1141] La presente divulgación también abarca compuestos de la divulgación tal como se definen en la presente memoria que comprenden una o más sustituciones isotópicas.

[1142] Debe entenderse que los compuestos de cualquier fórmula descritos en la presente memoria incluyen los compuestos propiamente dichos, así como sus sales y sus solvatos, si procede. Una sal, por ejemplo, puede formarse entre un anión y un grupo cargado positivamente (p. ej., amino) en un compuesto sustituido descrito en la presente memoria. Algunos aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato (p. ej., trifluoroacetato).

[1143] Como se emplea en esta memoria, la expresión "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión adecuado para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Del mismo modo, también puede formarse una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (p. ej., carboxilato) en un compuesto sustituido descrito en la presente memoria. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio, tal como el ion tetrametilamonio o el ion dietilamina. Los compuestos sustituidos descritos en la presente memoria también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario.

[1144] Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Algunos ejemplos de hidratos son los monohidratos, dihidratos, etc. Algunos ejemplos de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

[1145] Como se emplea en esta memoria, el término "solvato" designa las formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H<2>O.

[1146] Como se emplea en esta memoria, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en su composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por tanto, un análogo es un compuesto similar o comparable en función y aspecto, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia.

[1147] Como se emplea en esta memoria, el término "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura central común y están sustituidos con diversos grupos como se describe en la presente memoria.

[1148] Como se emplea en esta memoria, el término "bioisóstero" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupo de átomos, en general similar. El objetivo de una sustitución bioisostérica es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares a las del compuesto original. La sustitución bioisostérica puede tener una base fisicoquímica o topológica. Algunos ejemplos de bioisóteros de ácido carboxílico son, aunque no de forma limitativa, acil sulfonamidas, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, p. ej., Patani y LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996.

[1149] También debe entenderse que ciertos compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado es, por ejemplo, un hidrato como el hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato. Debe entenderse que la divulgación abarca todas estas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del inflamasoma.

[1150] También debe entenderse que ciertos compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria pueden presentar polimorfismo, y que la divulgación abarca todas esas formas, o mezclas de las mismas, que poseen actividad inhibidora del inflamasoma. En general, se sabe que los materiales cristalinos pueden analizarse mediante técnicas convencionales como el análisis de difracción de rayos X del polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico, espectroscopia infrarroja de reflectancia difusa por transformada de Fourier (DRIFT), espectroscopia en el infrarrojo cercano (NIR), espectroscopia por resonancia magnética nuclear en solución y/o en estado sólido. El contenido de agua de estos materiales cristalinos puede determinarse mediante el análisis de Karl Fischer.

[1152] Los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y únicamente una se describe o se muestra específicamente, todas las demás siguen estando incluidas en la fórmula (I). Algunos ejemplos de formas tautoméricas son las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, alcohol amida/imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.

[1155]

[1158] Los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente memoria a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones aminas, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Algunos ejemplos de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante como el peróxido de hidrógeno o un perácido (p. ej., un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.ª edición, Wiley Interscience, páginas. Más en particular, los N-óxidos pueden obtenerse por el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Com.1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como diclorometano.

[1160] Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria pueden administrarse en forma de profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la divulgación. Un profármaco puede utilizarse para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la divulgación. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la divulgación contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Algunos ejemplos de profármacos incluyen derivados que contienen sustituyentes alquilo o acilo escindiblesin vivoen el grupo éster o amida en cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria.

[1161] Por consiguiente, la presente divulgación incluye los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, tal como se definen en la presente memoria, cuando se obtienen por síntesis orgánica y cuando se obtienen en el cuerpo humano o animal por escisión de un profármaco de los mismos. Por consiguiente, la presente divulgación incluye aquellos compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante el metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.

[1163] Un profármaco farmacéuticamente aceptable de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria es aquel que, según un criterio médico razonable, es adecuado para su administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo en los siguientes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

[1165] Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindiblein vivodel mismo. Un éster o éter escindiblein vivode un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi precursor. Entre los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxi se incluyen ésteres inorgánicos como los ésteres de fosfato (incluidos los ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo C<1>-C<10>, tales como acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxi C<1>-C<10>carbonilo, tales como etoxicarbonilo, N,N-(alquil C<1>-C<6>)<2>carbamoílo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Algunos ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C<1>-C<4>)piperazin-1-ilmetilo. Entre los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxi se incluyen los grupos α-aciloxialquilo, como los grupos acetoximetilo y pivoiloximetilo.

[1166] Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que posee un grupo carboxilo es, por ejemplo, una amida escindiblein vivode la misma, por ejemplo una amida formada con una amina como el amoníaco, una alquil C<1-4>amina, tal como metilamina, una (alquil C<1>-C<4>)<2>amina, tal como la dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C<1>-C<4>-alquil C<2>-C<4>amina, tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquil C<1>-C<4>amina, tal como bencilamina y aminoácidos, tales como glicina o un éster de los mismos.

[1167] Se entiende que un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, en donde R<3>no es H, puede utilizarse como profármaco del compuesto correspondiente, en donde R<3>es H. Por ejemplo, un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, en dondeR3es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>; en donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<5>-C<6>, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo C<3>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<6>, -O(alquilo C<1>-C<6>), -O(haloalquilo C<1>-C<6>), halo, -CN, -OH, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, oxo o R<3S>, puede utilizarse como profármaco del compuesto correspondiente, en donde R<3>es H.

[1168] Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amídico escindiblein vivodel mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo una amida formada con grupos alcanoilo C<1>-C<10>, tal como un acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Algunos ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C<1>-C<4>)piperazin-1-ilmetilo.

[1169] Los efectosin vivode un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria pueden ejercerse, en parte, por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal tras la administración de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria. Como se afirmó anteriormente, los efectosin vivode un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).

[1170] Convenientemente, la presente divulgación excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en la presente memoria.

[1171] Métodos de síntesis

[1172] En la presente memoria también se describe un método para preparar un compuesto de la presente divulgación, que puede comprender una o varias etapas como se describe en la presente memoria.

[1173] En la presente memoria también se describe un compuesto obtenible por, u obtenido por, u obtenido directamente por un método para preparar un compuesto como se describe en la presente memoria.

[1174] En la presente memoria también se describe un producto intermedio como se describe en la presente memoria, que es adecuado para su uso en un método para preparar un compuesto como se describe en la presente memoria.

[1175] Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. En los ejemplos adjuntos se describen procedimientos particulares para la preparación de estos compuestos.

[1176] En la descripción de los métodos sintéticos descritos en la presente memoria y en cualquier método sintético referenciado que se emplee para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, pueden seleccionarse por un experto en la técnica.

[1177] Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizados.

[1179] Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la divulgación en los procesos definidos en la presente memoria, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser conveniente proteger determinados grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere dicha protección, y cómo pueden colocarse dichos grupos protectores, y retirarse posteriormente. Algunos ejemplos de grupos de protección pueden encontrarse en los numerosos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto como adecuado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos para realizar la eliminación del grupo protector alterando lo menos posible de los demás grupos presentes en la molécula. Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria.

[1181] A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados varían necesariamente con la elección del grupo protector. Por tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, puede eliminarse un grupo acilo, tal como un grupoterc-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y puede eliminarse un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina.

[1183] Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Por tanto, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o aroilo, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio, o amoniaco. Como alternativa, puede eliminarse un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.

[1184] Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupoterc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético o por ejemplo un grupo bencílico que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.

[1186] Una vez sintetizado un compuesto de fórmula (I) por cualquiera de los procedimientos definidos en la presente memoria, los procesos pueden comprender además las etapas adicionales de: (i) eliminar los grupos protectores presentes; (ii) convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); (iii) formar una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o (iv) formar un profármaco del mismo.

[1188] Los compuestos de fórmula (I) resultantes pueden aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica.

[1190] Convenientemente, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que preferiblemente es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Algunos ejemplos de disolventes adecuados comprenden, pero sin limitación, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol oterc-butanol; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter (CPME), éter metílico deterc-butilo (MTBE) o dioxano; éteres de glicol, tal como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o el éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona, metilisobutilcetona (MIBK) o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de metilo, o mezclas de dichos disolventes o mezclas con agua.

[1191] La temperatura de reacción es adecuadamente de entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, dependiendo de la etapa de reacción y de las condiciones utilizadas.

[1193] Los tiempos de reacción suelen encontrarse en el intervalo entre una fracción de un minuto y varios días, dependiendo de la reactividad de los respectivos compuestos y de las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden determinarse fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, supervisión de reacciones. Basándose en las temperaturas de reacción indicadas anteriormente, los tiempos de reacción adecuados suelen situarse en un intervalo de entre 10 minutos y 48 horas.

[1195] Asimismo, utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria, junto con las habilidades habituales en la técnica, pueden prepararse fácilmente compuestos adicionales de la presente divulgación. Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.

[1197] Como comprenderá el experto en la técnica de la síntesis orgánica, los compuestos de la presente divulgación son fácilmente accesibles por diversas rutas sintéticas, algunas de los cuales se ilustran en los ejemplos adjuntos. El experto en la técnica reconocerá fácilmente qué tipo de reactivos y condiciones de reacción deben utilizarse y cómo deben aplicarse y adaptarse en cada caso particular, siempre que sea necesario o útil, para obtener los compuestos de la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse fácilmente haciendo reaccionar otros compuestos de la presente divulgación en condiciones adecuadas, por ejemplo, convirtiendo un grupo funcional particularmente presente en un compuesto de la presente divulgación, o una molécula precursora adecuada del mismo, en otro aplicando métodos sintéticos estándar, como reacciones de reducción, oxidación, adición o sustitución; Estos métodos son bien conocidos por los expertos. Del mismo modo, el experto en la técnica aplicará, siempre que sea necesario o útil, grupos protectores (o protectores) sintéticos; algunos grupos protectores adecuados, así como los métodos para introducirlos y eliminarlos, son bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis química y se describen, más detalladamente, en, p. ej., P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4.ª edición (2006) (John Wiley & Sons).

[1199] Las rutas generales para la preparación de un compuesto de la solicitud se describen en los esquemas 1-6 del presente documento.

[1202]

[1205] El compuesto1a(sustituyente R2 que contiene un grupo funcional aldehído o cetona) se hace reaccionar con el compuesto1ben presencia de un agente reductor (p. ej., triacetoxiborohidruro de sodio) en un disolvente (p. ej., diclorometano) y, opcionalmente, con un catalizador ácido (p. ej., ácido acético) para producir el compuesto1c.

[1208]

[1211] El compuesto2ase hace reaccionar con el compuesto2b(sustituyente R3 donde X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro o mesilato, etc.) en presencia de una base (p. ej.,terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio), un precatalizador (p. ej., tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) y un ligando (p. ej., 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo), en un disolvente (p. ej., tolueno o 1,4-dioxano) y a temperatura elevada (p. ej., 100 °C) para obtener el compuesto2c.

[1212]

[1214] El compuesto 3a se hace reaccionar con el compuesto 3b en presencia de una base (p. ej., trietilamina), en un disolvente (p. ej., diclorometano) y, opcionalmente, a temperatura reducida (p. ej., 0 °C) para producir el compuesto3c.

[1217]

[1219] El compuesto4ase hace reaccionar con un ácido (p. ej., ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) en un disolvente adecuado (p. ej., diclorometano, 1,4-dioxano o acetato de etilo) y, opcionalmente, a temperatura reducida (p. ej., 0 °C) para producir el compuesto4b.

[1222]

[1224] El compuesto5ase hace reaccionar con un reactivo formador de isocianato adecuado (p. ej., difosgeno o trifosgeno) en un disolvente (p. ej., diclorometano o 1,4-dioxano) y, opcionalmente, en presencia de una base (p. ej., trietilamina) para producir el compuesto5b.

[1227]

[1229] El compuesto6ase hace reaccionar con el compuesto6ben presencia de una base (p. ej., hidróxido de sodio o hidruro sódico) en un disolvente (p. ej., tetrahidrofurano) y, opcionalmente, a temperatura reducida (p. ej., 0 °C) para producir el compuesto6c.

[1230] Ensayos biológicos

[1231] Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados mediante los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, pueden caracterizarse utilizando una variedad de ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas pueden caracterizarse mediante ensayos convencionales, que incluyen, pero sin limitación, los ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad prevista, actividad de unión y/o especificidad de unión. Además, puede utilizarse un cribado de alto rendimiento para acelerar el análisis utilizando dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible cribar rápidamente la actividad de las moléculas descritas en la presente memoria, usando técnicas conocidas en la técnica. Se describen metodologías generales para realizar cribados de alto rendimiento, por ejemplo, en Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; y la patente de Estados Unidos n.º 5.763.263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, entre las que se incluyen, aunque no de forma limitativa, los que se describen a continuación. Diversos ensayos biológicosin vitrooin vivopueden ser adecuados para detectar el efecto de los compuestos de la presente divulgación. Estos ensayos biológicosin vitrooin vivopueden incluir, aunque no de forma limitativa, ensayos de actividad enzimática, ensayos de desplazamiento de movilidad electroforética, ensayos con genes indicadores, ensayos de viabilidad celularin vitro, y los ensayos que se describen en la presente memoria.

[1232] En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden ensayarse para determinar su actividad inhibidora en diversas líneas celulares (p. ej., células monomorfonucleares de sangre periférica). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden someterse a pruebas para determinar su actividad inhibidora en células monomorfonucleares de sangre periférica. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden ensayarse para determinar su actividad inhibidora contra la liberación de IL-1β tras la activación de NLRP3.

[1233] En algunas realizaciones, puede utilizarse un ensayo de determinación de CI<50>en PBMC para caracterizar los compuestos de la presente divulgación.

[1234] Se pueden aislar PBMC, sembrarse en los pocillos de una placa, e incubarse con un sacárido. Tras el intercambio de medios, los compuestos de la presente divulgación pueden añadirse a un pocillo e incubarse. Se pueden estimular las células y recogerse el medio de cultivo celular para su análisis.

[1235] Las PBMC pueden aislarse mediante centrifugación en gradiente de densidad, sembrarse en los pocillos de una placa, e incubarse con un sacárido. Los compuestos de la presente divulgación pueden añadirse a un pocillo e incubarse. Se pueden estimular las células y recogerse el medio de cultivo celular para su análisis. En algunas realizaciones, puede determinarse la liberación de IL-1β mediante una detección cuantitativa. En algunas realizaciones, puede determinarse la liberación de IL-1β mediante una detección cuantitativa de IL-1β utilizando un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) de IL-1β. Puede utilizarse un espectrofotómetro de microplaca para detectar señales (p. ej., a 450 nm).

[1236] En algunas realizaciones, la liberación de IL-1β puede determinarse mediante la detección cuantitativa de IL-1β utilizando fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF<®>). Puede utilizarse un espectrofotómetro de microplacas para detectar señales (p. ej., a 655 nm y 620 nm).

[1237] En algunas realizaciones, el ensayo biológico se describe en los ejemplos de la presente memoria.

[1238] Composiciones farmacéuticas

[1239] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación como principio activo. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cada una de las fórmulas descritas en la presente memoria, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos n.º 1-4, 6-16, 18-30, 32-67, 70-123 y 125-131 de la tabla 1.

[1240] Como se emplea en esta memoria, el término "composición" se refiere a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

[1241] Los compuestos de la presente divulgación pueden formularse para administración oral en formas tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye fórmulas de liberación sostenida o temporizada), pastillas, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos de la presente divulgación también pueden formularse para administración intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, tópica, subcutánea, intramuscular o transdérmica (p. ej., parches), todos ellos utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica de farmacia.

[1242] La formulación de la presente divulgación puede presentarse en forma de solución acuosa que comprende un vehículo acuoso. El componente acuoso del vehículo puede comprender agua y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Entre los excipientes aceptables adecuados se incluyen los seleccionados del grupo que consiste en un agente potenciador de la solubilidad, un agente quelante, conservante, agente de tonicidad, agente de viscosidad/suspensión, tampón y agente modificador del pH, y mezclas de los mismos. Puede utilizarse cualquier agente adecuado para mejorar la solubilidad. Algunos ejemplos de agentes potenciadores de la solubilidad incluyen ciclodextrina, tales como los seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada al azar, β-ciclodextrina etilada, triacetil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina peracetilada, carboximetil-β-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-β-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfatada (S-β-CD), maltosil-β-ciclodextrina, éter sulfobutílico de β-ciclodextrina, β-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-γciclodextrina, γ-ciclodextrina metilada al azar, y trimetil-γ-ciclodextrina, y mezclas de los mismos.

[1243] Puede utilizarse cualquier agente quelante adecuado. Algunos ejemplos de agentes quelantes adecuados son los seleccionados del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético y sales metálicas del mismo, edetato disódico, edetato trisódico y edetato tetrasódico, y mezclas de los mismos.

[1244] Puede utilizarse cualquier conservante adecuado. Algunos ejemplos de conservante son los que se seleccionan del grupo que consiste en sales de amonio cuaternario como los haluros de benzalconio (preferiblemente cloruro de benzalconio), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de bencilo, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio, neodecanoato de fenilmercurio, mertiolato, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, phidroxibenzoato de etilo, propilaminopropilbiguanida, y butil-p-hidroxibenzoato, y ácido sórbico, y mezclas de los mismos.

[1245] El vehículo acuoso también puede incluir un agente de tonicidad para ajustar la tonicidad (presión osmótica). El agente de tonicidad puede seleccionarse del grupo que consiste en un glicol (tal como propilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol), glicerol, dextrosa, glicerina, manitol, cloruro potásico y cloruro sódico, y mezclas de los mismos.

[1246] El vehículo acuoso también puede contener un agente de viscosidad/suspensión. Algunos agentes de viscosidad/suspensión adecuados incluyen los seleccionados del grupo que consiste en derivados de la celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicoles (tales como polietilenglicol 300, polietilenglicol 400), carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros de ácido acrílico reticulados (carbómeros), tales como polímeros de ácido acrílico reticulados con polialquenil éteres o divinilglicol (Carbopols, tales como Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 y Carbopol 974P), y mezclas de los mismos.

[1247] Para ajustar la formulación a un pH aceptable (típicamente un intervalo de pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 9,0, más preferiblemente de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,5, particularmente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,7, de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,9, o de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0), la formulación puede contener un agente modificador del pH. El agente modificador del pH suele ser un ácido mineral o una base de hidróxido metálico, seleccionado del grupo del hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico, y mezclas de los mismos, y preferiblemente hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Estos agentes modificadores del pH ácidos y/o básicos se añaden para ajustar la formulación al intervalo objetivo de pH aceptable. Por lo tanto, puede que no sea necesario utilizar tanto ácido como base, dependiendo de la formulación, la adición de uno de los ácidos o bases puede ser suficiente para llevar la mezcla al intervalo de pH deseado.

[1248] El vehículo acuoso también puede contener un agente tampón para estabilizar el pH. Cuando se utiliza, el tampón se selecciona del grupo que consiste en un tampón fosfato (tal como dihidrogenofosfato sódico e hidrogenofosfato disódico), un tampón borato (tal como ácido bórico o sales del mismo, incluido el tetraborato disódico), un tampón citrato (tal como ácido cítrico, o sales del mismo, incluido el citrato de sodio), y ácido εaminocaproico, y mezclas de los mismos.

[1249] La formulación puede comprender además un agente humectante. Las clases adecuadas de agentes humectantes incluyen los seleccionados del grupo que consiste en copolímeros de bloque de polioxipropilenopolioxietileno (poloxámeros), éteres polietoxilados de aceites de ricino, ésteres de sorbitán polioxietilenados (polisorbatos), polímeros de octil fenol oxietilado (Tyloxapol), estearato de polioxilo 40, ésteres de glicol de ácidos grasos, ésteres de glicerol de ácidos grasos, ésteres grasos de sacarosa, y ésteres grasos de polioxietileno, y mezclas de los mismos.

[1250] Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden presentarse en cápsulas de gelatina o comprimidos. Para su administración como agente terapéutico por vía oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador fluido para su uso como enjuague bucal, en donde el compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral y se usa como enjuague y expectora o se ingiere. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

[1251] Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación tal como se ha definido anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

[1252] Las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido o aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como supositorio para administración rectal).

[1253] Las composiciones de la divulgación pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por tanto, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o varios colorantes, edulcorantes, agentes aromatizantes y/o conservantes.

[1254] Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección relacionada con el inflamasoma a la que se hace referencia en la presente memoria, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados a la enfermedad.

[1255] Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar una afección relacionada con el inflamasoma a la que se hace referencia en la presente memoria, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados a la enfermedad.

[1256] El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula (I) variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según los principios conocidos de la medicina.

[1257] Métodos de uso

[1258] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasoma (p. ej., el inflamasoma NLRP3) (p. ej.,in vitrooin vivo).

[1259] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria.

[1260] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria.

[1261] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o un cáncer en un sujeto que lo necesite.

[1262] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o un cáncer en un sujeto que lo necesite.

[1263] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario seleccionado entre el síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; p. ej., síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, la esclerosis múltiple y la neuroinflamación que se produce en las enfermedades por mal plegamiento de las proteínas (p. ej., las enfermedades priónicas) en un sujeto que lo necesite.

[1264] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario seleccionado entre el síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; p. ej., síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, la esclerosis múltiple y la neuroinflamación que se produce en las enfermedades por mal plegamiento de las proteínas (p. ej., las enfermedades priónicas) en un sujeto que lo necesite.

[1265] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa (p. ej., enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer) en un sujeto que lo necesite. En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa (p. ej., enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer) en un sujeto que lo necesite.

[1266] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto que lo necesite.

[1267] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite. La presente divulgación proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad del inflamasoma.

[1268] La eficacia de los compuestos de la divulgación puede determinarse mediante ensayos/modelos de enfermedad aceptados por la industria según las prácticas estándar de elucidación de los mismos descritas en la técnica y que se encuentran en el conocimiento general actual.

[1269] A nivel general, los compuestos de la presente divulgación, que inhiben la maduración de las citocinas de la familia IL-1, son eficaces en todas las indicaciones terapéuticas mediadas o asociadas a niveles elevados de formas activas de citocinas pertenecientes a la familia de las citocinas IL-1 (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010).

[1270] A continuación se exponen enfermedades ilustrativas y las referencias correspondientes: enfermedades inflamatorias, autoinflamatorias y autoinmunitarias como CAPS (Dinarello CA. Immunity. Marzo de 2004; 20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3)), gota, artritis reumatoide (Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. Enero de 2016; 12(1):14-24), enfermedad de Crohn (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol.58 n.º 6, 300-310), EPOC (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14), fibrosis (Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 15 de mayo de 2009;179(10):903-13), obesidad, diabetes de tipo 2 ((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. agosto de 2010;17(4):314-21)) esclerosis múltiple (véase el modelo de EAE en Coll RC. et al. Nat Med. marzo de 2015;21(3):248-55) y muchos otros (Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65) como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer (Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 de enero de 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. agosto de 2008;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 3 de marzo de 2016;11:23) y algunos trastornos oncológicos.

[1271] Convenientemente, los compuestos según la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa y cáncer. Dicha enfermedad inflamatoria, autoinflamatoria y autoinmunitaria se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en un síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina (CAPS), como por ejemplo el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad renal crónica (ERC), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple, enfermedades dermatológicas (p. ej., acné) y neuroinflamación que se produce en las enfermedades por mal plegamiento de las proteínas, como las enfermedades priónicas. Dicha enfermedad neurodegenerativa incluye, aunque no de forma limitativa, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

[1272] Por consiguiente, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en el síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina (CAPS), como por ejemplo el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad renal crónica (ERC), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple, enfermedades dermatológicas (p. ej., acné), neuroinflamación que se produce en enfermedades de mal plegamiento de proteínas, como las enfermedades priónicas, enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson, Alzheimer) y trastornos oncológicos.

[1273] Tratamiento del cáncer; vínculos con el inflamasoma

[1274] Desde hace tiempo se viene observando que las respuestas inflamatorias crónicas están asociadas a diversos tipos de cáncer. Durante la transformación maligna o la terapia del cáncer, los inflamasomas pueden activarse en respuesta a señales de peligro y esta activación puede ser tanto beneficiosa como perjudicial en el cáncer. La expresión de IL-1β es elevada en diversos tipos de cáncer (incluidos los cánceres de mama, próstata, colon, pulmón, cabeza y cuello y melanomas) y los pacientes con tumores productores de IL-1β suelen tener peor pronóstico (Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment". Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).

[1275] Los cánceres derivados de células epiteliales (carcinoma) o epitelio en glándulas (adenocarcinoma) son heterogéneos; consisten en muchos tipos diferentes de células. Estas puede incluir fibroblastos, células inmunitarias, adipocitos, células endoteliales y pericitos, entre otros, todas las cuales pueden secretar citocinas y quimiocinas (Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten y Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer". Cell 140.6 (2010): 883-899). Esto puede provocar una inflamación asociada al cáncer a través de la infiltración de células inmunitarias. La presencia de leucocitos en los tumores es conocida, pero solo recientemente se ha hecho evidente que un microambiente inflamatorio es un componente esencial de todos los tumores. La mayoría de los tumores (>90 %) son el resultado de mutaciones somáticas o factores ambientales más que de mutaciones de la línea germinal y muchas causas ambientales del cáncer están asociadas a la inflamación crónica (el 20 % de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, el 30 % al tabaquismo/contaminantes inhalados y el 35 % a factores dietéticos (el 20 % de todos los cánceres están relacionados con la obesidad) (Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi y Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe". Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).

[1276] Cáncer gastrointestinal

[1277] Los cánceres del tracto gastrointestinal (GI) se asocian con frecuencia a la inflamación crónica. Por ejemplo, la infección porH. pyloriestá asociada al cáncer gástrico (Amieva, Manuel, y Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer". Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). El cáncer colorrectal está asociado a la enteropatía inflamatoria (Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease". Cancer 91.4 (2001): 854-862). La inflamación crónica del estómago provoca el aumento de la IL-1 y otras citocinas (Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210) y los polimorfismos del gen IL-1β pueden aumentar el riesgo de cáncer gástrico (Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562).

[1278] En el 19 % de los casos de cáncer gástrico, disminuye la expresión de caspasa-1, lo que se correlaciona con el estadio, metástasis en los ganglios linfáticos y la supervivencia (Jee et al., 2005).Mycoplasma hyorhinisestá asociado con el desarrollo del cáncer gástrico. Su activación del inflamasoma NLRP3 puede estar asociada con su promoción de la metástasis del cáncer gástrico (Xu et al., 2013).

[1279] Cánceres de piel

[1280] La radiación ultravioleta es el mayor riesgo medioambiental para el cáncer de piel, que se promueve al causar daños en el ADN, inmunosupresión e inflamación. El cáncer de piel más maligno, el melanoma, se caracteriza por el aumento de las citocinas inflamatorias, todas los cuales pueden regularse por la IL-1β (Lázár-Molnár, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma". Cytokine 12.6 (2000): 547-554). La inflamación sistémica induce una potenciación de la metástasis y el crecimiento de células de melanoma por mecanismos dependientes de IL-1in vivo. Utilizando timoquinona, se demostró que la inhibición de la metástasis en un modelo de melanoma de ratón B16F10 dependía de la inhibición del inflamasoma NLRP3 (Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome". Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).

[1281] Glioblastoma

[1282] NLRP3 contribuye a la resistencia a la radioterapia en el glioma. La radiación ionizante puede inducir la expresión de NLRP3, mientras que la inhibición de NLRP3 redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de los ratones tras la radioterapia. Por lo tanto, la inhibición del inflamasoma NLRP3 puede proporcionar una estrategia terapéutica para el glioma resistente a la radiación (Li, Lianling, y Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression". American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).

[1283] Metástasis

[1284] Más ampliamente, los solicitantes consideran que NLRP3 está implicado en la promoción de la metástasis y, por consiguiente, la modulación de NLRP3 debería bloquearla de forma plausible. La IL-1 interviene en la génesis de los tumores, la invasividad tumoral, las metástasis, las interacciones tumor-hospedador (Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumour invasiveness, metastasis and tumour-host interactions". Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) y la angiogénesis (Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650).

[1285] El gen IL-1 se expresa con frecuencia en las metástasis de pacientes con varios tipos de cánceres humanos. Por ejemplo, el ARNm de la IL-1 se expresó de forma elevada en más de la mitad de todas las muestras de tumores humanos metastásicos analizadas, incluido específicamente el carcinoma de pulmón no microcítico, el adenocarcinoma colorrectal y muestras tumorales de melanoma (Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts". Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) y el IL-1RA inhibe el crecimiento de xenoinjertos en tumores productores de IL-1 pero sin efectos antiproliferativosin vitro.

[1286] Además, la señalización de la IL-1 es un biomarcador para predecir pacientes con cáncer de mama con mayor riesgo de desarrollar metástasis óseas. En modelos de ratón, la IL-1β y su receptor están regulados al alza en las células de cáncer de mama que metastatizan en los huesos, en comparación con las células que no lo hacen. En un modelo de ratón, el antagonista del receptor de IL-1 anakinra redujo la proliferación y la angiogénesis, además de ejercer efectos significativos sobre el entorno tumoral, reduciendo los marcadores de recambio óseo, IL-1β y TNF alfa (Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasisin vivo". Oncotarget (2016).

[1287] La IL-18 indujo la producción de MMP-9 en la línea celular de leucemia humana HL-60, favoreciendo así la degradación de la matriz extracelular y la migración e invasividad de las células cancerosas (Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: upregulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression". Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). Adicionalmente, la IL-18 puede favorecer el desarrollo de metástasis tumorales en el hígado al inducir la expresión de VCAM-1 en el endotelio sinusoidal hepático (Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium". Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).

[1288] CD36

[1289] El receptor de ácidos grasos CD36 desempeña una doble función en el cebado de la transcripción génica de pro-IL-1B y en la inducción del ensamblaje del complejo del inflamasoma NLRP3. CD36 y el heterodímero TLR4-TLR6 reconocen oxLDL, que inicia una vía de señalización que conduce a la regulación transcripcional de NLRP3 y pro-IL-1β (señal 1). CD36 también media en la internalización de oxLDL en el compartimento lisosomal, donde se forman cristales que inducen la ruptura lisosomal y la activación del inflamasoma NLRP3 (señal 2) (Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty". Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).

[1290] Una subpoblación de células de carcinoma oral humano expresa altos niveles del receptor de ácidos grasos CD36 y es única en su capacidad para iniciar metástasis. El ácido palmítico o una dieta rica en grasas aumentaron el potencial metastásico de las células CD36+. Los anticuerpos neutralizantes anti-CD36 bloquearon la metástasis en modelos ortotópicos de ratón de cáncer oral humano. La presencia de células iniciadoras de metástasis CD36+ se correlaciona con un mal pronóstico en numerosos tipos de carcinomas. Se ha sugerido que los lípidos de la dieta pueden favorecer la metástasis (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L y Benitah, SA.2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).

[1291] En el carcinoma hepatocelular, el ácido palmítico exógeno activó un programa similar al de la transición epiteliomesénquima (EMT) e indujo la migración, que disminuyó con el inhibidor de CD36, oleato de sulfo-Nsuccinimidilo (Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma". Scientific reports 5 (2015). El índice de masa corporal no se asoció con el grado de EMT, lo que pone de relieve que lo importante es el CD36 y los ácidos grasos libres.

[1292] Las células madre cancerosas (CSC) utilizan CD36 para promover su mantenimiento. Los fosfolípidos oxidados, ligandos de CD36, estaban presentes en el glioblastoma y la proliferación de las CSC, pero no de las no CSC, aumentaba con la exposición a LDL oxidadas. CD36 también se correlacionó con el pronóstico de los pacientes.

[1293] Resistencia a la quimioterapia

[1294] Adicionalmente a los efectos citotóxicos directos, los agentes quimioterapéuticos aprovechan el sistema inmunitario del hospedador, que contribuye a la actividad antitumoral. Sin embargo, se ha demostrado que la gemcitabina y el 5-FU activan el NLRP3 en las células supresoras derivadas de los mieloides, lo que conduce a la producción de IL-1β, que reduce la eficacia antitumoral. Mecánicamente, estos agentes desestabilizaron el lisosoma para liberar catepsina B y activar NLRP3. La IL-1β impulsó la producción de IL-17 a partir de linfocitos T CD4+, lo que a su vez redujo la eficacia de la quimioterapia. Se observaron mayores efectos antitumorales tanto para la gemcitabina como para el 5-FU cuando los tumores se establecieron en ratones NLRP3-/- o Caps1-/-, o en ratones WT tratados con IL-1RA. La activación de las células supresoras derivadas de los mieloides NLRP3 limita por tanto la eficacia antitumoral de la gemcitabina y el 5-FU (Bruchard, Mélanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth". Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.). Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles en quimioterapia para tratar diversos tipos de cáncer. Los compuestos de la presente divulgación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos como monoterapia o pueden administrarse adicionalmente con una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

[1295] Por ejemplo, la eficacia terapéutica puede verse reforzada por la administración de un agente adyuvante (es decir, por sí solo, el agente adyuvante puede tener únicamente un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el individuo es mayor). Como alternativa, únicamente a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede incrementarse administrando el compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tenga beneficio terapéutico.

[1296] En los casos en que el compuesto de la presente divulgación se administre en combinación con otros agentes terapéuticos, el compuesto de la divulgación no necesita administrarse por la misma vía que otros agentes terapéuticos, y puede, debido a sus diferentes características físicas y químicas, administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, el compuesto de la divulgación puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos del mismo, mientras que el otro agente terapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La administración inicial puede realizarse según protocolos establecidos conocidos en la técnica y, a continuación, basándose en los efectos observados, la posología, los modos de administración y los tiempos de administración pueden ser modificados por el médico experto.

[1297] La elección particular de otro agente terapéutico dependerá del diagnóstico de los médicos que atiendan al paciente y de su juicio sobre el estado del individuo y el protocolo de tratamiento adecuado. Según este aspecto de la divulgación se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la actividad del inflamasoma que comprende un compuesto de la divulgación como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente adecuado.

[1298] Según un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

[1299] Adicionalmente a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayoin vitroein vivopara la evaluación de los efectos de los inhibidores del inflamasoma en animales de laboratorio como perros, conejos, monos, ratas y ratones, en el marco de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

[1300] En cualquiera de las características de composición farmacéutica, proceso, método, uso, medicamento y fabricación mencionadas anteriormente de la presente divulgación, también se aplica cualquiera de las realizaciones alternativas de macromoléculas de la presente divulgación descritas en la presente memoria.

[1301] Vías de administración

[1303] Los compuestos de la divulgación o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea por vía sistémica/periférica o tópica (es decir, en el lugar de la acción deseada).

[1305] Las vías de administración incluyen, aunque no de forma limitativa, oral (p. ej., por ingestión); yugal; sublingual; transdérmica (incluyendo, p. ej., por un parche, emplasto, etc.); transmucosa (incluyendo, p. ej., por un parche, emplasto, etc.); intranasal (p. ej., por pulverización nasal); ocular (p. ej., mediante colirios); pulmonar (p. ej., mediante terapia de inhalación o insuflación), p. ej., a través de un aerosol, p. ej., por la boca o la nariz); rectal (p. ej., por supositorio o enema); vaginal (p. ej., mediante un óvulo); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluida la subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante la implantación de un depósito, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

[1307] Ejemplos

[1309] Con fines ilustrativos, en los ejemplos se sintetizan y prueban compuestos neutros de fórmula (I). Se entiende que los compuestos neutros de fórmula (I) pueden convertirse en las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes de los compuestos utilizando técnicas rutinarias en la técnica (p. ej., por saponificación de un éster a la sal de ácido carboxílico, o hidrolizando una amida para formar un ácido carboxílico correspondiente y convirtiendo después el ácido carboxílico en una sal de ácido carboxílico).

[1311] Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron a 400 MHz o 300 MHz, según el caso, y a 300,3 K, a menos que se indique lo contrario; los desplazamientos químicos (δ) se expresan en partes por millón (ppm). Los espectros se registraron utilizando un instrumento Bruker o Varian con 8, 16 o 32 barridos.

[1312] Los cromatogramas y espectros de LC-MS se registraron con un instrumento Agilent 1200 o Shimadzu LC-20 AD&MS 2020 utilizando una columna C-18 como Luna-C182,0x30 mm o Xbridge Shield RPC182,1x50 mm. Los volúmenes de inyección fueron de 0,7 - 8,0 µl y los caudales fueron normalmente de 0,8 o 1,2 ml/min. Los métodos de detección fueron matriz de diodos (DAD) o dispersión de luz por evaporación (ELSD), así como ionización por electronebulización de iones positivos. El intervalo de MS fue de 100 - 1000 Da. Los disolventes eran gradientes de agua y acetonitrilo, ambos con un modificador (normalmente 0,01 - 0,04 %) como ácido trifluoroacético o carbonato de amonio.

[1314] Abreviaturas:

[1316] ACN acetonitrilo

[1317] AcOH ácido acético

[1318] DCE 1,2-dicloroetano

[1319] DCM diclorometano

[1320] DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

[1321] DIPEA N,N-diisopropiletilamina

[1322] DMAP N,N-dimetilaminopiridina

[1323] DMF N,N-dimetilformamida

[1324] DPPA difenilfosforil azida

[1325] dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno

[1326] EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro

[1327] ESI ionización por electronebulización

[1328] EtOAc acetato de etilo

[1329] EtOH etanol

[1330] h hora(s)

[1331] HATU Hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio

[1332] HMPA hexametilfosforamida

[1333] HOBt hidroxibenzotriazol

[1334] Reactivo de Jones CrO<3>en H<2>SO<4>acuoso

[1335] Reactivo de Lawesson 2,4-Bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-ditiona

[1336] LCMS cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas

[1337] MeCN acetonitrilo

[1338] MeOD methanol-d4

[1339] MeOH metanol

[1340] Me<2>S dimetilsulfuro

[1341] min minuto

[1342] m/z masa/carga

[1343] NBS N-bromosuccinimida

[1344] NCS N-clorosuccinimida

[1345] Pd/C paladio sobre carbono

[1346] Pd<2>(dba)<3>tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

[1347] Pd(PPh<3>)<4>tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)

[1348] PPh<3>trifenilfosfina

[1349] HPLC prep cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa

[1350] TLC prep cromatografía en capa fina preparativa

[1351] psi libra-fuerza por pulgada cuadrada

[1352] Pt/C platino sobre carbono

[1353] MR mezcla de reacción

[1354] ta temperatura ambiente

[1355] TFA Ácido trifluoroacético

[1356] THF tetrahidrofurano

[1357] XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

[1358] Y rendimiento

[1360] Síntesis de productos intermedios.

[1362] Intermedio 1. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(oxan-4-il)aminosulfonamida

[1364] Etapa 1: 1-metil-N-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-amina

[1367]

[1370] A una solución de 1-metilpirazol-4-amina (10 g, 103 mmol) en DCE (205 ml) se añadieron AcOH (23,6 ml, 412 mmol) y tetrahidropiran-4-ona (11,35 ml, 124 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h. La reacción se enfrió a 0 °C y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (43,7 g, 206 mmol) a la mezcla, manteniendo la temperatura de reacción entre 0 y 10 °C. La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 11 h. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de Na<2>CO<3>(200 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, 20 - 100 % EtOAc en éter de petróleo) para dar 1-metil-N-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-amina en forma de un aceite de color rojo. Y = 86 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H).

[1372] Etapa 2: N-(clorosulfonil)carbamato deterc-butilo

[1375]

[1378] A una solución de cloruro de N-(oxometilen)sulfamoilo (6,13 ml, 70,7 mmol) en DCM (100 ml) enfriado a 0 °C se le añadióterc-butanol (6,76 ml, 70,7 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h para dar N-(clorosulfonil)carbamato deterc-butilo como una solución (100 ml, 70,7 mmol, 0,71 M en DCM). El N-(clorosulfonil)carbamato deterc-butilo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1380] Etapa 3: N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[1381]

[1383] A una solución de 1-metil-N-tetrahidropiran-4-il-pirazol-4-amina (7,0 g, 38,6 mmol) en DCM (70 ml) enfriado a 0 °C se le añadió DIPEA (20,2 ml, 116 mmol). La solución resultante se trató gota a gota con una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo en DCM (0,71 M, 54,4 ml, 38,6 mmol. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La solución se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C1810 µm, 250 x 100 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para dar N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 26 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 361,1.

[1384] Etapa 3: N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(oxan-4-il)aminosulfonamida

[1387]

[1389] Se disolvió N-[(1-metilpirazol-4-il)-tetrahidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato deterc-butilo (560 mg, 1,55 mmol, 1eq) en ácido clorhídrico 4 M en EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h. La solución se concentró al vacío para dar N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(oxan-4-il)aminosulfonamida en forma de un sólido de color blanco. Esta se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 261,1

[1390] Intermedio 2. Trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]piperidin-1-io

[1391] Etapa 1.3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1394]

[1396] A una solución de 1-metilpirazol-4-amina (2,0 g, 20,6 mmol) en DCE (41 ml) se le añadió AcOH (4.71 ml, 82 mmol) y 3-oxopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (4,10 g, 20,6 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8,73 g, 41,2 mmol). La reacción se agitó a entre 0 y 10 °C durante 12 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, EtOAc al 9 - 100 % en éter de petróleo), obteniéndose 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un líquido de color rojo. Y = 78 %.

[1397] Etapa 2.1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina

[1400]

[1402] A una solución de 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (4,1 g, 14,6 mmol) en THF (30 ml) enfriada a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (5,55 g, 146 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, después se calentó a 80 °C durante 2 h. La MR se enfrió, después se añadieron H<2>O (5,55 ml) y NaOH acuoso al 10 % (5,55 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina en forma de un aceite. Esta se usó sin purificación adicional. Y = 95 %.

[1403] Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io

[1406]

[1408] A una solución de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina (200 mg, 1,03 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió una solución 0,59 M de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo en DCM (1,75 ml, 1,03 mmol) y DIPEA (538 µl, 3,09 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C1810 µm, 250 x 50 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 15 - 45 %, 20 min) para dar trifluoroacetato de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io en forma de un sólido de color blanco. Y = 40 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 374,2

[1409] Etapa 4. Trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]piperidin-1-io

[1412]

[1414] Una mezcla de trifluoroacetato de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]1-metilpiperidin-1-io (131 mg, 0,27 mmol) en DCM (2 ml) y TFA (0,4 ml) se agitó a ta durante 3 h. El residuo se concentró al vacío para obtener trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]piperidin-1-io en forma de un sólido de color blanco. Esta se usó sin purificación adicional. Y = 96 %. LCMS (ESI): m/z:

[1415] [M+H]<+>= 274,3

[1416] Intermedio 3.3-Isocianato-2,4-dimetiltiofeno

[1417] Etapa 1: 2,4-dimetiltiofeno-3-amina

[1420]

[1422] A una solución de hidruro de litio y aluminio (2,93 g, 77 mmol) en THF (30 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (6,00 g, 35 mmol) en THF (30 ml). La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a t.a. durante 30 min, después se calentó a 80 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y se inactivó con agua (3 ml) y NaOH acuoso al 15 % (3 ml). La mezcla se agitó a ta durante 0,5 h y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 2,4-dimetiltiofeno-3-amina en forma de un aceite de color amarillo. Y = 96 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,60 (s, 1H), 3,12 - 3,32 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)

[1423] Etapa 2.3-Isocianato-2,4-dimetiltiofeno

[1424]

[1426] A una solución de 2,4-dimetiltiofen-3-amina (200 mg, 1,57 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió trifosgeno (209 µl, 1,57 mmol). La reacción se trató gota a gota con trietilamina (438 µl, 3,14 mmol), manteniendo la temperatura a 0 °C. La solución se dejó calentar hasta ta y se agitó 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 3-isocianato-2,4-dimetiltiofeno en forma de un sólido de color blanco. Esta se usó sin purificación adicional.

[1427] Intermedio 4.3-Isocianato-2,5-dimetiltiofeno

[1428] Etapa 1: ácido 2,5-dimetiltiofeno-3-carboxílico

[1431]

[1433] A una solución de 2,5-dimetiltiofeno-3-carbaldehído (1,0 g, 7,13 mmol) en acetona (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió reactivo de Jones 6 M (1,18 ml, 7,13 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 6 h. La solución se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 1 M, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar ácido 2,5-dimetiltiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color pardo. Se utilizó directamente sin purificar. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,09 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

[1434] Etapa 2: N-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1437]

[1439] A una solución de ácido 2,5-dimetiltiofeno-3-carboxílico (500 mg, 3,20 mmol) enterc-butanol (2 ml) se le añadió DPPA (694 µl, 3,20 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 4,80 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Huapu C8 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; B: 40 - 60 %, 10 min) para dar N-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un sólido de color blanco. Y = 4 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,96 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

[1440] Etapa 3: Hidrocloruro de 2,5-dimetiltiofeno-3-amina.

[1443]

[1445] Una solución de N-(2,5-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,22 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (4 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 2,5-dimetiltiofen-3-amina. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 128,1

[1446] Etapa 4: 3-Isocianato-2,5-dimetiltiofeno

[1449]

[1451] A una solución de hidrocloruro de 2,5-dimetiltiofen-3-amina (50 mg, 0,31 mmol) en dioxano (1,5 ml) calentada a 40 °C se le añadió gota a gota carbonocloridato de triclorometilo (37 µl, 0,31 mmol). La solución se calentó a 70 °C durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida para dar 3-isocianato-2,5-dimetiltiofeno en forma de un sólido de color blanco. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en metanol (ESI): m/z:

[1452] [M+MeOH+H]<+>= 186,2.

[1453] Intermedio 5.3-Isocianato-2-metil-1-benzotiofeno

[1454] Etapa 1.2-metil-1-benzotiofeno-3-amina

[1457]

[1459] A una solución de hidruro de litio y aluminio (121 mg, 3,18 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-aminobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,45 mmol) en THF (2 ml). La solución se agitó a 0 °C en atmósfera de nitrógeno durante 30 min, después se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y se inactivó con agua (0,12 ml), seguida de NaOH ac. al 15 % (0,12 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-metil-1-benzotiofeno-3-amina en forma de un sólido de color amarillo. Y = 97 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,70 (d,J =8 Hz, 1H), 7,49 (d,J =8 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

[1460] Etapa 2.3-Isocianato-2-metil-1-benzotiofeno

[1463]

[1465] A una solución de 2-metilbenzotiofen-3-amina (100 mg, 0,61 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió gota a gota una solución de trifosgeno (89 µl, 0,74 mmol) en dioxano (3 ml). La solución se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar 3-isocianato-2-metil-1-benzotiofeno en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en metanol (ESI): m/z: [M+CH<3>OH+H]<+>= 222,1Intermedio 6.2,5-Dietil-3-isocianatotiofeno

[1466] Etapa 1. N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1469]

[1471] A una solución de ácido 2,5-dibromotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 10,5 mmol) enterc-butanol (30 ml) se le añadió DPPA (2,27 ml, 10,5 mmol) y DIPEA (2,74 ml, 15,7 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, EtOAc al 9 - 100 % en éter de petróleo) para dar N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato detercbutilo en forma de un sólido de color amarillo. Y = 29 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,65 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).

[1472] Etapa 2. N-(2,5-dieteniltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1475]

[1477] A una solución de N-(2,5-dibromo-3-tienil)carbamato deterc-butilo (350 mg, 0,98 mmol) y eteniltrifluoroboraniuro potásico (1,31 g, 9,80 mmol) en THF (6,3 ml) y H<2>O (0,7 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron Cs<2>CO<3>(958 mg, 2,94 mmol), trifenilfosfina (15 mg, 59 µmol) y PdCl<2>(3,5 mg, 20 µmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (3 ml), la mezcla resultante se separó y la fase orgánica se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para dar N-(2,5-dieteniltiofen-3-il)carbamato detercbutilo en forma de un sólido de color amarillo. Y = 73 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,32 (s, 1H), 6,73 - 6,62 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,58 - 5,43 (m, 2H), 5,18 - 5,12 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).

[1478] Etapa 3. N-(2,5-dietiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1481]

[1483] A una solución de N-(2,5-dieteniltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (180 mg, 0,72 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió Pd al 10 % sobre carbono (50 mg, 50 % en agua). La solución se agitó a ta en atmósfera de hidrógeno a 103 kPa (15 psi) durante 10 min. La reacción se diluyó con EtOAc (3 ml) y agua (2 ml), se separó la mezcla resultante y la fase orgánica se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (17 % EtOAc en éter de petróleo) para dar N-(2,5-dietiltiofen-3-il)carbamato detercbutilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 71 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,79 -2,60 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,30-1,22 (m, 6H).

[1484] Etapa 4. Hidrocloruro de 2,5-dietiltiofeno-3-amina

[1487]

[1489] Se agitó a ta durante 2 h una solución de N-(2,5-dietiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (130 mg, 0,51 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml, 8,0 mmol). La solución se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 2,5-dietiltiofen-3-amina en forma de un sólido de color rojo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 156,3

[1490] Etapa 5.2,5-Dietil-3-isocianatotiofeno

[1493]

[1495] A una solución de hidrocloruro de 2,5-dietiltiofen-3-amina (100 mg, 0,64 mmol) en dioxano (10 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (85 µl, 0,71 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar 2,5-dietil-3-isocianatotiofeno en forma de un aceite. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en metanol (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 214,2

[1496] Intermedio 7.2,5-dicloro-3-isocianatotiofeno

[1497] Etapa 1. N-(2,5-diclorotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1500]

[1502] A una solución de ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico (500 mg, 2,54 mmol) enterc-butanol (10 ml) se le añadió DPPA (0,55 ml, 2,54 mmol) y DIPEA (0,66 ml, 3,81 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo), obteniéndose N-(2,5-diclorotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un sólido de color blanco. Y = 56 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,50 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 1,52 (s, 9H).

[1503] Etapa 2. Hidrocloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-amina

[1504]

[1506] Una mezcla de N-(2,5-diclorotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (190 mg, 0,71 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml) se agitó a ta durante 30 min. La solución se concentró al vacío para dar hidrocloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-amina en forma de un sólido de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar.

[1507] Etapa 3.2,5-dicloro-3-isocianatotiofeno

[1510]

[1512] A una solución de hidrocloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-amina (120 mg, 0,59 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (95 µl, 0,79 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 0,5 h. La solución se concentró al vacío para dar 2,5-dicloro-3-isocianatotiofeno en forma de un sólido de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>226,0

[1513] Intermedio 8.3-isocianato-2,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[1514] Etapa 1. N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1517]

[1519] A una solución de ácido 2,5-dibromotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 10,5 mmol) enterc-butanol (30 ml) se le añadió DPPA (2,27 ml, 10,5 mmol) y DIPEA (2,74 ml, 15,7 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, EtOAc al 9 - 100 % en éter de petróleo) para dar N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato detercbutilo en forma de un sólido de color amarillo. Y = 29 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,65 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).

[1520] Etapa 2. N-[2,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[1523]

[1525] A una solución de N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,12 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,94 g, 5,60 mmol) en THF (8 ml) y H<2>O (1,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron Pd(PPh<3>)<4>(13 mg, 11,2 µmol) y Na<2>CO<3>(356 mg, 3,36 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N<2>. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (5 ml), y la fase orgánica se recogió y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (5:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar N-[2,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 58 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,58 - 7,50 (s a, 1H), 6,73 -6,65 (s a, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,29 - 5,24 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,12 (d,J =11 Hz, 6H), 1,52 (s, 9H) Etapa 3. N-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[1528]

[1529] A una solución de N-[2,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (90 mg, 0,32 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 90 mg). La reacción se agitó a ta en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) durante 10 min. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar N-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 99 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,06 - 7,00 (s a, 1H), 6,10 - 6,04 (s a, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,31-1,24 (m, 12H).

[1530] Etapa 4. Hidrocloruro de 2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina

[1533]

[1535] La solución de N-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,35 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (1,5 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La solución se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina en forma de un sólido de color rojo. Se utilizó directamente sin purificar. Etapa 5.3-isocianato-2,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[1538]

[1540] A una solución de hidrocloruro de 2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina (80 mg, 0,36 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (48 µl, 0,40 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 h. La solución se enfrió y se concentró a presión reducida para dar 3-isocianato-2,5-bis(propan-2-il)tiofeno en forma de un aceite. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[1541] [M+CH<3>OH+H]<+>= 242,1

[1542] Intermedio 9.2,4-Dietil-3-isocianatotiofeno

[1543] Etapa 1. N-(4-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1546]

[1548] A una solución de ácido 4-bromotiofeno-3-carboxílico (0,50 g, 2,41 mmol) enterc-butanol (20 ml) se le añadieron DPPA (523 µl, 2,41 mmol) y DIPEA (631 µl, 3,62 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se enfrió y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 10:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar N-(4-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un aceite incoloro. Y = 82 %. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 8,51 (s, 1H), 7,64 (d,J = 3Hz, 1H), 7,41 (d,J =3 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

[1549] Etapa 2. N-(2,4-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1552]

[1554] A una solución de N-(4-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (1,1 g, 3,95 mmol) en THF (15 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NBS (845 mg, 4,75 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (10:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar N-(2,4-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un aceite incoloro. Y = 64 %. LCMS (ESI): m/z: [M-H]-= 353,7

[1555] Etapa 3. N-(2,4-dieteniltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1558]

[1560] A una solución de N-(2,4-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (900 mg, 2,52 mmol) en THF (9 ml) y H<2>O (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió eteniltrifluoroboraniuro de potasio (3,38 g, 25,2 mmol), Cs<2>CO<3>(2,46 g, 7,56 mmol), PdCl<2>(9 mg, 50 µmol) y trifenilfosfina (40 mg, 0,15 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante 12 h. La solución se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (10:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar N-(2,4-dieteniltiofen-3-il)carbamato detercbutilo en forma de un sólido de color amarillo. Y = 39 %. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 8,71 - 8,61 (s a, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,75 - 6,63 (m, 1H), 6,46 - 6,38 (m, 1H), 5,66 (d,J =17 Hz, 1H), 5,47 (d,J =18 Hz, 1H), 5,22 - 5,14 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

[1561] Etapa 4. N-(2,4-dietiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1564]

[1566] A una solución de N-(2,4-dieteniltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,40 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió Pd al 10 % sobre carbono (50 % en agua, 60 mg). La reacción se agitó a ta en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) durante 30 min. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar N-(2,4-dietiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. Etapa 5. Hidrocloruro de 2,4-dietiltiofeno-3-amina

[1569]

[1571] Se agitó a ta durante 15 min una solución de N-(2,4- dietiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (80 mg, 0,31 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml). La solución se concentró al vacío para dar hidrocloruro de 2,4-dietiltiofen-3-amina en forma de un sólido de color blanco. Se utilizó directamente sin purificar.

[1572] Etapa 6.2,4-Dietil-3-isocianatotiofeno

[1575]

[1577] A una solución de hidrocloruro de 2,4-dietiltiofen-3-amina (80 mg, 0,42 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (62 µl, 0,52 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se enfrió y se concentró al vacío para dar 2,4-dietil-3-isocianatotiofeno en forma de un líquido. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 214,0.

[1578] Intermedio 10.2-Isocianato-3,5-dimetiltiofeno

[1579] Etapa 1.3,5-dimetiltiofen-2-amina

[1580]

[1582] A una solución de 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,75 mmol) en THF (5 ml) enfriado a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (200 mg, 5,3 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 3 h. La reacción se inactivó con agua helada (0,2 ml), se agitó durante 20 min y después se trató con NaOH acuoso al 10 % (0,2 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 3,5-dimetiltiofen-2-amina en forma de un líquido de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 128,2.

[1583] Etapa 2.2-Isocianato-3,5-dimetiltiofeno

[1586]

[1588] A una solución de 3,5-dimetiltiofen-2-amina (140 mg, 1,10 mmol) en dioxano (5 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (146 µl, 1,21 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar 2-isocianato-3,5-dimetiltiofeno en forma de un aceite de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 186,0.

[1589] Intermedio 11.3-Isocianato-2,4,5-trimetiltiofeno

[1590] Etapa 1. N-(2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1593]

[1595] A una solución de 2,4-dimetiltiofen-3-amina (200 mg, 1,57 mmol) [para la síntesis consulte el Intermedio 3] en DCM (5 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (433 µl, 1,89 mmol) y TEA (438 µl, 3,14 mmol). La MR se agitó a ta durante 12 h, después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25 % EtOAc en éter de petróleo) para dar N-(2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 36 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,67 (s, 1H), 5,79 - 5,69 (s a, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

[1596] Etapa 2. N-(5-bromo-2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1599]

[1601] A una solución de N-(2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (65 mg, 0,29 mmol) en THF (3 ml) enfriado a 0 °C se añadió NBS (61 mg, 0,34 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25 % EtOAc en éter de petróleo) para dar N-(5-bromo-2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 80 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,79 - 5,71 (s a, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

[1602] Etapa 3. N-(2,4,5-trimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1603]

[1605] A una solución de N-(5-bromo-2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (70 mg, 0,23 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se le añadió ácido metilborónico (37 mg, 0,62 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(26 mg, 0,023 mmol) y Cs<2>CO<3>(223 mg, 0,69 mmol) a ta en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. La solución se enfrió y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (10:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar N-(2,4,5-trimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,79 - 5,69 (s a, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).

[1606] Etapa 4. Hidrocloruro de trimetiltiofeno-3-amina

[1609]

[1611] Una mezcla de N-(2,4,5-trimetiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (140 mg, 0,58 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar hidrocloruro de trimetiltiofen-3-amina en forma de una goma de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar.

[1612] Etapa 5.3-Isocianato-2,4,5-trimetiltiofeno

[1615]

[1617] A una mezcla de hidrocloruro de trimetiltiofen-3-amina (140 mg, 0,79 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió gota a gota carbonocloridato de triclorometilo (132 µl, 1,09 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se enfrió y se concentró al vacío para dar 3-isocianato-2,4,5-trimetiltiofeno en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 200,1

[1618] Intermedio 12.3-isocianato-2,4-bis(propan-2-il)tiofeno

[1619] Etapa 1. N-[2,4-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[1622]

[1624] A una solución de N-(2,4-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (1,0 g, 2.80 mmol) [para la síntesis consulte el Intermedio 9] en THF (20 ml) y H<2>O (10 ml) se le añadió Pd(PPh<3>)<4>(32 mg, 28 µmol), Na<2>CO<3>(0,89 g, 8,40 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,35 g, 14,0 mmol). La solución se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, 0 - 17 % EtOAc en éter de petróleo) para dar N-[2,4-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M-56+H]<+>= 224,1

[1625] Etapa 2. N-[2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[1626]

[1628] A una solución de N-[2,4-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (300 mg, 1,07 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % de agua, 100 mg). La solución se agitó a ta en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) durante 10 min. La solución se concentró a presión reducida para dar N-[2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo en forma de un sólido de color blanco. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M-56+H]<+>= 228,1

[1629] Etapa 3. Hidrocloruro de 2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina

[1632]

[1634] Una solución de N-[2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (180 mg, 0,64 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina en forma de un sólido de color blanco. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 184,2

[1635] Etapa 4.3-isocianato-2,4-bis(propan-2-il)tiofeno

[1638]

[1640] A una solución de hidrocloruro de 2,4-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina (116 mg, 0,53 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (92 µl, 0,76 mmol). La solución se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar 3-isocianato-2,4-bis(propan-2-il)tiofeno en forma de un sólido de color blanco. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 242,2

[1641] Intermedio 13.2-Isocianato-3,4-dimetiltiofeno

[1642] Etapa 1.3,4-dimetiltiofen-2-amina

[1645]

[1647] A una solución de hidruro de litio y aluminio (122 mg, 3,21 mmol) en THF (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de metilo (250 mg, 1,46 mmol) en THF (10 ml). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min, después se calentó a 75 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y se inactivó añadiendo agua (0,12 ml), seguida de NaOH ac. al 15 % (0,12 ml). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 3,4-dimetiltiofen-2-amina en forma de un aceite de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,19 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

[1648] Etapa 2.2-Isocianato-3,4-dimetiltiofeno

[1649]

[1651] A una solución de 3,4-dimetiltiofen-2-amina (200 mg, 1,57 mmol) en dioxano (6 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (209 µl, 1,73 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 h, después se concentró a presión reducida para dar 2-isocianato-3,4-dimetiltiofeno en forma de un aceite de color rojo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+CH<3>OH+H]<+>= 186,1

[1652] Intermedio 14. Trifluoroacetato de (3S,5R)-3-fluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]-piperidin-1-io

[1653] Etapa 1. (3S,5R)-3-fluoro-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1656]

[1658] A una solución de (3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,92 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió 4-yodo-1-metil-pirazol (229 mg, 1,10 mmol), [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]-fosfano (63 mg, 92 µmol) yterc-butóxido de sodio (176 mg, 1,83 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de N<2>a 100 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Y = 91 %.

[1659] Etapa 2. (3S,5R)-3-fluoro-5-[2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamido]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1662]

[1664] A una solución de (3S,5R)-3-fluoro-5-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (170 mg, 0,57 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió anhídrido tríflico (119 µl, 0,85 mmol) y Et<3>N (159 µl, 1,14 mmol), después la mezcla se agitó en atmósfera de N<2>a ta durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 3 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Y = 98 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 395,2.

[1665] Etapa 3. Trifluoroacetato de (3S,5R)-3-Fluoro-5-[2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamido]-piperidin-1-io

[1668]

[1670] A una solución de (3S,5R)-3-fluoro-5-[(1-metilpirazol-4-il)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,51 mmol) en DCM (2,5 ml) se le añadió TFA (488 µl, 6,59 mmol). La MR se agitó en atmósfera de N<2>a ta durante 1,5 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 295,1.

[1671] Etapa 4.2,2,2-Trifluoro-N-[(3R,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida

[1672]

[1674] A una solución de trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-fluoro-3-piperidil]-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida (200 mg, 0,49 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió NaBH<3>CN (92 mg, 1,47 mmol) y formaldehído (37 % en peso en agua, 146 µl, 1,96 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de N<2>a ta durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 309,2. Etapa 5. (3R,5S)-5-fluoro-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina

[1677]

[1679] A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-fluoro-1-metil-3-piperidil]-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida (150 mg, 0,49 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió una solución de NaOH (58 mg, 1,46 mmol) en H<2>O (0,7 ml). La MR se agitó en atmósfera de N<2>a ta durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % metanol en EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite.

[1680] Etapa 6. Trifluoroacetato de (3R,5S)-3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino }sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-fluoro-1-metilpiperidin-1-io

[1683]

[1685] A una solución de (3R,5S)-5-fluoro-1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina (90 mg, 0,42 mmol) en THF (3 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (222 µl, 1,27 mmol) y una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (274 mg, 1,27 mmol) en THF (2 ml). La MR se agitó en atmósfera de N<2>a 0 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C18 80x25 mm, 3 µm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 6 - 36 %, 7 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 33 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 392,2. Etapa 7. Trifluoroacetato de (3S,5R)-3-fluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)-amino]-piperidin-1-io

[1688]

[1690] A una solución de triflato de (3S,5R)-3-fluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]piperidin-1-io (50 mg, 99 µmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (95 µl, 1,29 mmol). La MR se agitó con N<2>a ta durante 1,5 h y después se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z:

[1691] [M+H]<+>= 292,2.

[1692] Intermedio 15. Trifluoroacetato de (3R,5R)-3-fluoro-1-metil-5-[(-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]-piperidin-1-io

[1693]

[1695] Preparado por un método análogo al del intermedio 14, pero partiendo de (3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 292,1.

[1696] Intermedio 16. Trifluoroacetato de (3S,5S)-3-fluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]-piperidin-1-io

[1699]

[1701] Preparado por un método análogo al del intermedio 14, pero partiendo de (3S,5S)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 292,1.

[1702] Intermedio 17. Trifluoroacetato de (3R,5S)-3-fluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]-piperidin-1-io

[1705]

[1707] Preparado por un método análogo al del intermedio 14, pero partiendo de (3R,5S)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 292,1.

[1708] Intermedio 18. Trifluoroacetato de 3,3-difluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)amino]-piperidin-1-io

[1709] Etapa 1.3,3-difluoro-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1712]

[1714] A una solución de 5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (250 mg, 1,06 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió 4-yodo-1-metil-pirazol (330 mg, 1,59 mmol),terc-butóxido sódico (203 mg, 2,12 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (73 mg, 106 µmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de una goma. Y = 60 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,21 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 3,06 - 2,58 (m, 1H), 2,50 -2,31 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

[1715] Etapa 2.3,3-difluoro-5-[2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamido]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1716]

[1718] A una solución de 3,3-difluoro-5-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,63 mmol) en DCM (4 ml), enfriada a 0 °C se le añadió trietilamina (264 µl, 1,90 mmol) y anhídrido trifluoroacético (176 µl, 1,26 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La MR se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma. El producto se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI):m/z: [M+H-56]<+>= 357,0

[1719] Etapa 3. Trifluoroacetato de 3,3-difluoro-5-[2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamido]-piperidin-1-io

[1722]

[1724] A una solución de 3,3-difluoro-5-[(1-metilpirazol-4-il)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino] piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (260 mg, 631 µmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1,0 ml, 13,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma. Y = 99 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 313,0.

[1725] Etapa 4. N-(5,5-Difluoro-1-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida

[1728]

[1730] A una solución de trifluoroacetato de 3,3-difluoro-5-[2,2,2-trifluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamido]piperidin-1-io (265 mg, 0,62 mmol) en MeOH (3 ml) enfriado a 0 °C se le añadió NaBH<3>CN (78 mg, 1,24 mmol) y formaldehído al 37 % en peso (139 µl, 1,87 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma. Esto se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 327,0

[1731] Etapa 5.5,5-Difluoro-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina

[1734]

[1736] A una solución de N-(5,5-difluoro-1-metil-3-piperidil)-2,2,2-trifluoro-N-(1-metilpirazol-4-il) acetamida (200 mg, 0,61 mmol) en MeOH (6 ml) y H<2>O (2 ml) se le añadió NaOH (74 mg, 1,84 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 10 % MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de una goma. Y = 99 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 1,97 (s, 3H).

[1737] Etapa 6. Trifluoroacetato de 5-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-1-io

[1740]

[1742] A una solución de 5,5-difluoro-1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina (140 mg, 0,61 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (212 µl, 1,22 mmol) y N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,7 M en THF (1,3 ml, 0,92 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Welch Ultimate AQ-C18150x 30 mm, 5 µm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 23 - 53 %, 12 min) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. Y = 31 %. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 410,1.

[1743] Etapa 7. Trifluoroacetato de 3,3-difluoro-1-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(sulfamoil)-amino]-piperidin-1-io

[1746]

[1748] A una solución de trifluoroacetato de 5-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino }sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-1-io (100 mg, 191 µmol) en DCM (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,20 ml, 2,70 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma. Esto se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 310,2.

[1749] Intermedio 19.3-Isocianato-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno

[1750] Etapa 1.2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

[1753]

[1755] A una solución de 2-cianoacetato de etilo (1,27 g, 11,2 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió ciclohexanona (1,0 g, 10,2 mmol), dietilamina (1,05 ml, 10,2 mmol) y azufre (0,33 g, 10,2 mmol). La MR se colocó en un baño de ultrasonidos a 25 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 226,0.

[1756] Etapa 2.2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

[1759]

[1761] A una solución de nitrito deterc-butilo (4,09 ml, 34,4 mmol) en MeCN (58 ml) enfriada a 0 °C se le añadió CuBr<2>(8,54 g, 38,2 mmol). A esta mezcla se le añadió por partes 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etilo (6,24 g, 27,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida para eliminar el MeCN. El residuo se diluyó con H<2>O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 44 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 4,30 (q,J=7 Hz, 2H), 2,70 (t,J= 7 Hz, 2H), 2,63 (t,J= 7 Hz, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 4H), 1,36 (t,J= 7 Hz, 3H).

[1762] Etapa 3.2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

[1765]

[1767] A una solución de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,73 mmol) en dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió K<2>CO<3>(597 mg, 4,32 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(100 mg, 86,5 µmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,09 g, 8,64 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C en atmósfera de N<2>durante 12 h. La MR se diluyó con H<2>O (6 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 4 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 72 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,33 (c,J =7 Hz, 2H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 2,67 - 2,65 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,82 - 1,78 (m, 4H), 1,37 (t,J =7 Hz, 3H).

[1768] Etapa 4. Ácido 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxílico

[1771]

[1773] A una solución de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etilo (570 mg, 2,54 mmol) en MeOH (6 ml) y H<2>O (3 ml) se le añadió NaOH (152 mg, 3,81 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 12 h. A la MR se le añadió lentamente HCl 2M diluido hasta pH = 5. La mezcla resultante se diluyó con H<2>O (6 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 6 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 6 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo= 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 60 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 5H), 1,90-1,70 (m, 4H).

[1774] Etapa 5. N-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[1777]

[1779] A una solución de ácido 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico (150 mg, 0,76 mmol) enterc-butanol (2 ml) se le añadieron DPPA (210 mg, 0,76 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,15 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se diluyó con H<2>O (4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 3 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 34 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,68 (s, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,41 (t,J= 6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,83 -1,76 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).

[1780] Etapa 6. Hidrocloruro de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-amina

[1783]

[1785] Una solución de N-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (50 mg, 187 µmol) en HCl 4M en EtOAc (1 ml) se agitó a ta durante 1 h. La MR se filtró, y el sólido se recogió y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Esto se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 168,0.

[1786] Etapa 7.3-Isocianato-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno

[1789]

[1791] A una solución de hidrocloruro de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-amina (38 mg, 187 µmol) en dioxano (1 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (55 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Esto se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[1792] [M+MeOH+H]<+>226,0.

[1793] Intermedio 20. Hidrocloruro de N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamidaEtapa 1.2-(Dimetilamino)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida

[1796]

[1798] A una solución de ácido 2-(dimetilamino)acético (1,06 g, 10,3 mmol) en DMF (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HOBt (2,09 g, 15,5 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,96 g, 15,5 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, después se trató con 1-metilpirazol-4-amina (1,0 g, 10,3 mmol) y DIPEA (5,4 ml, 30,9 mmol). La MR se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (7 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,94 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).

[1799] Etapa 2. N-[2-(Dimetilamino)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-amina

[1802]

[1804] Una solución de 2-(dimetilamino)-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida (3,0 g, 16,5 mmol) en BH<3>.THF 1M (50 ml, 50 mmol) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante adición de MeOH (10 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Welch Xtimate C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; B: 0 - 10 %, 22 min) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora. Y = 7 %.

[1805] Etapa 3. N-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-carbamato deterc-butilo

[1808]

[1810] A una solución de N',N'-dimetil-N-(1-metilpirazol-4-il)etano-1,2-diamina (250 mg, 1,49 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>se le añadió DIPEA (0,46 ml, 2,66 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La MR se trató gota a gota con una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (2,52 ml, 0,89 mmol, 0,35 M en DCM) y se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C1880 x 25 mm, 3 µm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 1 - 32 %, 7 min) para dar el título en forma de un sólido de color blanco. Y = 33 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,67 - 7,65 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,23 (t,J= 6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t,J= 6 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 1,50 (s, 9H).

[1811] Etapa 4. Hidrocloruro de N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamida

[1814]

[1816] Una solución de N-[2-(dimetilamino) etil-(1-metilpirazol-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,58 mmol) en HCl 4M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 98 %. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 6H).Intermedio 21.3,5-Dietil-2-isocianatotiofeno

[1817] Etapa 1. N-(3,5-dibromotiofen-2-il)carbamato deterc-butilo

[1820]

[1822] A una solución de ácido 3,5-dibromotiofeno-2-carboxílico (1,24 g, 4,34 mmol) enterc-butanol (20 ml) se le añadió DPPA (1,19 g, 4,34 mmol) y DIPEA (1,13 ml, 6,50 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h y después se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 84 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,86 (s, 1H), 1,52 (s, 9H).

[1823] Etapa 2. N-(3,5-dieteniltiofen-2-il)carbamato deterc-butilo

[1826]

[1828] A una solución de N-(3,5-dibromo-2-tienil)carbamato deterc-butilo (350 mg, 0,98 mmol) en THF (7 ml) y H<2>O (0,7 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió difluoro-[(Z)-vinilboranilideno-fluoranil]potasio (1,31 g, 9,80 mmol), PPh<3>(15 mg, 59 µmol), Cs<2>CO<3>(0,96 g, 2,94 mmol) y PdCl<2>(3,5 mg, 19,6 µmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 48 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. Y = 22 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,96 (s, 1H), 6,77 - 6,65 (m, 2H), 5,54 - 5,37 (m, 2H), 5,20 - 5,00 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).

[1829] Etapa 3. N-(3,5-dietiltiofen-2-il)carbamato deterc-butilo

[1832]

[1834] Una solución de N-(3,5-dieteniltiofen-2-il)carbamato deterc-butilo (75 mg, 0,30 mmol) y Pd/C al 10 % (50 % en agua, 40 mg) en EtOAc (10 ml) se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 256,0.

[1835] Etapa 4. Hidrocloruro de 3,5-dietiltiofeno-2-amina

[1836]

[1838] Una solución de N-(3,5-dietil-2-tienil)carbamato deterc-butilo (180 mg, 0,70 mmol) en HCl/EtOAc 4 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 156,1.

[1839] Etapa 5.3,5-Dietil-2-isocianatotiofeno

[1842]

[1844] A una solución de hidrocloruro de 3,5-dietiltiofen-2-amina (110 mg, 0,57 mmol) en dioxano (2 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (94 µl, 0,78 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Esto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 214,0.

[1845] Intermedio 22. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonamidaEtapa 1.1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-4-amina

[1848]

[1850] A una solución de 1-metilpirazol-4-amina (2,0 g, 20,6 mmol, 1eq) en DCE (20 ml) enfriada a 0 °C se le añadió 1-metilpiperidin-4-ona (2,39 ml, 2,33 g, 20,6 mmol) y AcOH (2,0 ml, 35,0 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h, después se trató con NaBH(OAc)<3>(13,1 g, 61,8 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 17 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Y = 80 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 2,01 -1,92 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H).

[1851] Etapa 2. Trifluoroacetato de 4-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino }sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io

[1854]

[1856] A una solución de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina (1,0 g, 5,15 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución 0,45 M de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo en DCM (13,67 ml, 6,18 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h, se trató con DIPEA (4,48 ml, 25,7 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 100 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; B: 0 - 25 %, 45 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 60 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 374,1.

[1857] Etapa 3. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonamida

[1858]

[1860] Se agitó a ta durante 1 h una solución de trifluoroacetato de 4-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]1-metilpiperidin-1-io (300 mg, 0,62 mmol) en HCl 4 M/EtOAc (3 ml), después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z:

[1861] [M+H]<+>= 274,1.

[1862] Intermedio 23.2-isocianato-3,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[1863] Etapa 1. N-[3,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-2-il]carbamato deterc-butilo

[1866]

[1868] A una solución de N-(3,5-dibromo-2-tienil)carbamato deterc-butilo (0,50 g, 1,40 mmol) [para la síntesis consulte Intermedio 21] en dioxano (4 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,94 g, 5,60 mmol), Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(57 mg, 70 µmol) y Na<2>CO<3>2M en agua (1,40 ml, 2,80 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La solución se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 92 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,80 (s, 1H), 5,69 - 5,60 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

[1869] Etapa 2. N-[3,5-bis(propan-2-il)tiofen-2-il]carbamato deterc-butilo

[1872]

[1874] A una solución de N-[3,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-2-il]carbamato deterc-butilo (150 mg, 0,54 mmol) en EtOAc (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 30 mg). La MR se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 2 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 284,2.

[1875] Etapa 3. Hidrocloruro de 3,5-bis(propan-2-il)tiofen-2-amina

[1878]

[1880] Se agitó a ta durante 1 h una mezcla de N-[3,5-bis(propan-2-il)tiofen-2-il]carbamato deterc-butilo (90 mg, 0,32 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml). La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

[1881] Etapa 4.2-isocianato-3,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[1882]

[1884] A una solución de hidrocloruro de 3,5-bis(propan-2-il)tiofen-2-amina (100 mg, 0,46 mmol) en dioxano (2 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (72 µl, 0,60 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 242,1.

[1885] Intermedio 24. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamida

[1886] Etapa 1. (2S,4R)-4-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1889]

[1891] A una solución de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico (5,04 g, 21,6 mmol) en DMF (50 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HATU (9,04 g, 23,8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después se trató con 1-metilpirazol-4-amina (2,1 g, 21,6 mmol) y DIPEA (7,53 ml, 43,2 mmol). La MR se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron secuencialmente con H<2>O (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 74 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 2H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 3,82 - 3,56 (m, 3H), 2,62 -2,49 (m, 2H), 2,27 - 2,06 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

[1892] Etapa 2. Hidrocloruro de (2S,4R)-4-Fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida

[1895]

[1897] Una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (3,0 g, 9,60 mmol) en HCl/EtOAc 4 M (40 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 100 %.

[1898] Etapa 3. (2S,4R)-4-Fluoro-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida

[1901]

[1903] A una solución de hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (2,39 g, 9,61 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió formaldehído (37 % en agua, 1,43 ml, 19,2 mmol) y después NaBH<3>CN (0,91 g, 14,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 9 % MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 69 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,27 - 5,13 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 - 3,51 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,48 -2,34 (m, 5H), 2,18 - 1,99 (m, 1H).

[1904] Etapa 4. N-{[(2S,4R)-4-Fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-amina

[1907]

[1909] A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (1,0 g, 4,42 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió BH<3>-Me<2>S 10 M (4,42 ml, 44 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se calentó a 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante adición gota a gota de MeOH (10 ml). La solución resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 213,1.

[1910] Etapa 5. Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino }sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io

[1913]

[1915] A una solución de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-amina (1,0 g, 4,71 mmol) en DCM (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (1,64 ml, 9,42 mmol) y después una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,71 M en DCM (13,32 ml 9,42 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 1 - 30 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 392,1.

[1916] Etapa 6. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamida

[1919]

[1921] Se agitó a ta durante 2 h una mezcla de trifluoroacetato de (2S,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io (3,2 g, 6,33 mmol) en HCl/EtOAc 4 M (25 ml). La mezcla se filtró y el sólido se recogió y secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[1922] Intermedio 25. Hidrocloruro de N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]aminosulfonamida

[1923] Etapa 1. (3R)-3-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[1926]

[1927] A una solución de 4-yodo-1-isopropil-pirazol (1,18 g, 5,0 mmol) en tolueno (10 ml) a ta en atmósfera de N<2>se le añadió (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol), t-BuONa (0,96 g, 10,0 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (343 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100 % EtOAc) para dar el compuesto del título, (3R)-3-[(1-isopropilpirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Y = 42 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,99 - 3,61 (m, 2H), 3.05 -2,95 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,46 - 1,44 (m, 6H), 1,44 - 1,42 (m, 10H).

[1928] Etapa 2. (3R)-1-metil-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]piperidin-3-amina

[1931]

[1933] A una solución de (3R)-3-[(1-isopropilpirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (650 mg, 2,11 mmol) en THF (20 ml) enfriado a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (800 mg, 21,1 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 20 min y después se calentó a 85 °C durante 3 h. La MR se trató gota a gota con agua helada (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min, después se añadió gota a gota NaOH al 10 % (1 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 223,2.

[1934] Etapa 3. N-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}carbamato deterc-butilo

[1937]

[1939] A una solución de (3R)-N-(1-isopropilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-3-amina (700 mg, 3,15 mmol) en DCM (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (1,65 ml, 9,45 mmol) y la solución se agitó durante 20 min. A la MR se le añadió una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (0,94 M en DCM, 3,34 ml) y la MR se agitó a 0 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm,10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 15 - 45 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 24 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 2H), 3,73 (d,J =8 Hz, 1H), 3.40 (d,J =11 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,85 -2,71 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,51 - 1,48 (m, 6H), 1,40 - 1,25 (m, 1H). Etapa 4. Hidrocloruro de N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]aminosulfonamida

[1942]

[1944] Una solución de N-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) en HCl/EtOAc 4 M (20 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 302,2.Intermedio 26.2,5-Dietil-3-isocianatofurano

[1945] Etapa 1.2,5-dietilfurano-3-carboxilato de etilo

[1946]

[1948] A una solución de butanal (2,54 ml, 28,8 mmol) en MeCN (50 ml) se le añadió 3-oxopentanoato de etilo (4,95 ml, 34,7 mmol), N-bromosuccinimida (6,17 g, 34,7 mmol) y AlCl<3>(231 mg, 1,73 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 4 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 46 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,22 (s, 1H), 4,27 (c,J=7 Hz, 2H), 2,97 (c,J= 7Hz, 2H), 2,60 (c,J=7 Hz, 2H), 1,34 (t,J=7 Hz, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 6H).

[1949] Etapa 2. Ácido 2,5-dietilfurano-3-carboxílico

[1952]

[1954] A una solución de 2,5-dietilfurano-3-carboxilato de etilo (3,1 g, 15,8 mmol) en EtOH (24 ml) y H<2>O (6 ml) se le añadió NaOH (632 mg, 15,8 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para eliminar el EtOH y la fase acuosa se ajustó a pH ~3 con adición de HCl 1 M (ac.). La mezcla se filtró y el sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 75 %. Etapa 3. N-(2,5-dietilfuran-3-il)carbamato deterc-butilo

[1957]

[1959] A una solución de ácido 2,5-dietilfurano-3-carboxílico (1,0 g, 5,95 mmol) enterc-butanol (10 ml) se le añadieron DPPA (1,29 ml, 5,95 mmol) y DIPEA (1,55 ml, 8,92 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 10 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 37 %. Etapa 4. Hidrocloruro de 2,5-dietilfurano-3-amina

[1962]

[1964] Se agitó a ta durante 1 h una solución de N-(2,5-dietil-3-furil)carbamato de butilo (140 mg, 0,59 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml). La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 100 %.

[1965] Etapa 5.2,5-Dietil-3-isocianatofurano

[1968]

[1969] A una solución de hidrocloruro de 2,5-dietilfurano-3-amina (103 mg, 0,59 mmol) en dioxano (1 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (85 µl 0,70 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Esto se utilizó directamente. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 198,2.

[1970] Intermedio 27.2,5-Dietil-4-isocianato-1,3-tiazol

[1971] Etapa 1.2-(hidroxiimino)-3-oxopentanoato de metilo

[1974]

[1976] A una solución de 3-oxopentanoato de metilo (1,90 ml, 15,4 mmol) en ácido acético (2,4 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO<2>6,2 M en agua (2,60 ml, 16,1 mmol) mientras la temperatura de reacción se mantenía próxima a 15 °C. La MR se agitó a 15 °C durante 2 h. La MR se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 160,0. Etapa 2. Hidrocloruro de 2-amino-3-oxopentanoato de metilo

[1979]

[1981] A una solución de metil-2-hidroxiimino-3-oxo-pentanoato (2,5 g, 15,7 mmol) y HCl 12 M (1,31 ml) en MeOH (14,4 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 1,2 g). La MR se agitó a ta en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) durante 5 h. La solución se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 146,1. Etapa 3.3-oxo-2-propanamidopentanoato de metilo

[1984]

[1986] A una solución de hidrocloruro de 2-amino-3-oxo-pentanoato de metilo (3,0 g, 16,5 mmol) en THF (40 ml) se le añadió cloruro de propanoilo (1,91 ml, 20,7 mmol) y N-metilmorfolina (3,41 ml, 31,0 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 5 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 60 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>202,1.

[1987] Etapa 4.2,5-dietil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo

[1990]

[1992] A una solución de 3-oxo-2-(propanoilamino)pentanoato de metilo (2,0 g, 9,94 mmol) en THF (30 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (8,04 g, 19,9 mmol). La MR se agitó a 60 °C durante 5 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 - 25 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 70 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 200,2.

[1993] Etapa 5. Ácido dietil-1,3-tiazol-4-carboxílico

[1996]

[1998] A una solución de 2,5-dietiltiazol-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,02 mmol) en THF (8 ml) y H<2>O (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió hidróxido de litio monohidratado (632 mg, 15,1 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La MR se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (3 x 3 ml). Las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 3 - 4 con adición de HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título, ácido 2,5-dietiltiazol-4-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 186,1.

[1999] Etapa 6. N-(2,5-dietil-1,3-tiazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[2002]

[2004] A una solución de ácido 2,5-dietiltiazol-4-carboxílico (1,1 g, 5,94 mmol) enterc-butanol (25 ml) a ta se le añadió difenilfosforilazida (1,29 ml, 5,94 mmol) y DIPEA (1,55 ml, 8,91 mmol). La MR se agitó a 85 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 -50 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 72 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,32 (t,J =8 Hz, 3H), 1,24 (t,J =8 Hz, 3H).

[2005] Etapa 7. Dietil-1,3-tiazol-4-amina

[2008]

[2010] Una solución de N-(2,5-dietiltiazol-4-il)carbamato detercbutilo (150 mg, 0,59 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (9 - 50 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 66 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 157,3.

[2011] Etapa 8.2,5-Dietil-4-isocianato-1,3-tiazol

[2014]

[2016] A una solución de 2,5-dietiltiazol-4-amina (60 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió una solución de trifosgeno (66 mg, 0,22 mmol) en DCM (1 ml), seguida de una solución de trietilamina (93 µl, 0,67 mmol) en DCM (1 ml). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 215,2.

[2017] Intermedio 28.3-Isocianato-2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2018] Etapa 1.2-amino-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2019]

[2021] A una solución de ciclopentanona (1,05 ml, 11,9 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió 2-cianoacetato de metilo (1,16 ml, 13,1 mmol), dietilamina (1,35 ml, 13,1 mmol) y azufre (419 mg, 13,1 mmol). La MR se trató con ultrasonidos en un baño a 25 °C durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 16 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 26 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,86 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 2H).

[2022] Etapa 2.2-bromo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2025]

[2027] A una mezcla de CuBr<2>(5,23 g, 23,4 mmol) en MeCN (32 ml) enfriada a 0 °C se le añadió nitrito deterc-butilo (2,50 ml, 21,1 mmol). La MR se trató por partes con 2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (3,35 g, 17,0 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 2 h y después a ta durante otras 3 h. La MR se vertió en agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 23 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,86 (s, 3H), 2,97 -2,91 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H).

[2028] Etapa 3.2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2031]

[2033] A una solución de 2-bromo-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,91 mmol) en dioxano (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió ácido metilborónico (229 mg, 3.83 mmol), CsF (1,02 g, 6,70 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(172 mg, 0,21 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se dejó enfriar y se trató con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 -17 % EtOAc en gasolina), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 28 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,82 (s, 3H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 2,82 (t,J =7 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (m, 2H).

[2034] Etapa 4. Ácido 2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[2037]

[2039] A una solución de 2-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (210 mg, 1,07 mmol) en H<2>O (1 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió NaOH (86 mg, 2,14 mmol). La MR se agitó a 50 °C durante 12 h. La solución se ajustó a pH ~4 con adición de HCl 4 M (ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y la fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2040] Etapa 5. N-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo

[2041]

[2043] A una solución de ácido 2-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (180 mg, 0,99 mmol) enterc-butanol (3 ml) se le añadió DPPA (214 µl, 0,99 mmol) y DIPEA (258 µl, 1,48 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC prep. (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 48 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,90 (s, 1H), 2,82 (t,J =7 Hz, 2H), 2,67 (t,J =7 Hz, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

[2044] Etapa 6. Hidrocloruro de 2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-amina

[2047]

[2049] N-(2-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,39 mmol) se disolvió en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.

[2050] Etapa 7.3-Isocianato-2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2053]

[2055] A una solución de hidrocloruro de 2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-amina (100 mg, 0,53 mmol) en dioxano (2 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (63,6 µl, 0,53 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[2056] Intermedio 29.5-ciclopropil-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2057] Etapa 1. N-(5-ciclopropiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2060]

[2062] A una solución de N-(5-bromo-3-tienil)carbamato deterc-butilo (1,0 g, 3,59 mmol) en H<2>O (3 ml) y dioxano (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido ciclopropilborónico (3.09 g, 35,9 mmol), Pd<2>(dba)<3>(658 mg, 0,72 mmol), XPhos (686 mg, 1,44 mmol) y K<2>CO<3>(2,98 g, 21,6 mmol). La solución se agitó a 110 °C durante 12 h. La MR se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 81 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 240,0.

[2063] Etapa 2. N-(2-bromo-5-ciclopropiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2066]

[2068] A una solución de N-(5-ciclopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,67 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió NBS (297 mg, 1,67 mmol) y la MR se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 79 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 319,9.

[2069] Etapa 3. N-[5-ciclopropil-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2072]

[2074] A una solución de N-(2-bromo-5-ciclopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (420 mg, 1,32 mmol) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,11 g, 6,60 mmol), Na<2>CO<3>(420 mg, 3,96 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(15 mg, 13,2 µmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La MR se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 -17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 89 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 280,1.

[2075] Etapa 4. N-[5-ciclopropil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2078]

[2080] A una solución de N-(5-ciclopropil-2-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (320 mg, 1,15 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 90 mg). La MR se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C18 100 x 40 mm, 3 µm; fase móvil:

[2081] [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 42 - 72 %, 8 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 53 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 282,1.

[2082] Etapa 5. Hidrocloruro de 5-ciclopropil-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2083]

[2085] Una solución de N-(5-ciclopropil-2-isopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (80 mg, 0,28 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (4 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 99 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 182,0.

[2086] Etapa 6.5-ciclopropil-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2089]

[2091] A una solución de hidrocloruro de 5-ciclopropil-2-isopropil-tiofen-3-amina (61 mg, 0,28 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (40,6 µl, 0,34 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, que se utilizó para la siguiente etapa directamente. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 240,0.

[2092] Intermedio 30.2-ciclopropil-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2093] Etapa 1. N-(2,5-dibromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2096]

[2098] A una solución de ácido 2,5-dibromotiofeno-3-carboxílico (1,0 g, 3,50 mmol) enterc-butanol (10 ml) se le añadió DPPA (758 µl, 3,50 mmol) y DIPEA (914 µl, 5,25 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 64 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,66 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 1,54 (d,J =11 Hz, 9H).

[2099] Etapa 2. N-[2-bromo-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2102]

[2104] A una solución de N-(2,5-dibromo-3-tienil)carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,56 mmol) en THF (4 ml) y H<2>O (0.8 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (282 mg, 1,68 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(6,5 mg, 5,6 µmol) y Na<2>CO<3>(178 mg, 1,68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC prep. (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 28 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). Etapa 3. N-[2-ciclopropil-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2105]

[2107] A una solución de N-(2-bromo-5-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (150 mg, 0,47 mmol) en dioxano (3 ml) y H<2>O (0,6 ml) se le añadió ácido ciclopropilborónico (405 mg, 4,71 mmol), Pd<2>(dba)<3>(86 mg, 94 µmol), XPhos (90 mg, 0,19 mmol) y K<2>CO<3>(391 mg, 2,83 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 46 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,39 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,02 - 0,94 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 2H).

[2108] Etapa 4. N-[2-ciclopropil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2111]

[2113] A una solución de N-(2-ciclopropil-5-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (60 mg, 0,21 mmol) en MeOH (3 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 20 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con H<2>tres veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 10 min. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, Y = 83 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,18 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,28 (d,J =7 Hz, 6H), 0,96 - 0,91 (m, 2H), 0,68 - 0,63 (m, 2H).

[2114] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-ciclopropil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2117]

[2119] Una solución de N-(2-ciclopropil-5-isopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,18 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 182,1.

[2120] Etapa 6.2-ciclopropil-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2123]

[2125] A una solución de hidrocloruro de 2-ciclopropil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina (38 mg, 175 µmol) en dioxano (2 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (23 µl, 192 µmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Esto se utilizó directamente sin purificación adicional. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[2126] [M+H+MeOH]<+>= 240,1.

[2127] Intermedio 31.2-cloro-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2128] Etapa 1. N-(5-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2131]

[2133] A una solución de ácido 5-bromotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 14,5 mmol) enterc-butanol (30 ml) se le añadió DPPA (3,14 ml, 14,5 mmol) y DIPEA (3,79 ml, 21,7 mmol). La MR se agitó a 85 °C en atmósfera de N<2>durante 12 h, después se concentróal vacío.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 62 %. Etapa 2. N-(5-bromo-2-clorotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2136]

[2138] A una mezcla de N-(5-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (600 mg, 2,16 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió NCS (432 mg, 3,24 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La MR se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9-17 % EtOAc en gasolina) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 89 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,26 (s, 1 H), 1,52 (s, 9 H).

[2139] Etapa 3. N-[2-cloro-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2142]

[2144] A una solución de N-(5-bromo-2-cloro-3-tienil)carbamato deterc-butilo (600 mg, 1,92 mmol) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,61 g, 9,60 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(22 mg, 19,2 µmol) y Na<2>CO<3>(610 mg, 5,76 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 8 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 -17 % EtOAc en gasolina) para dar el título en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,27 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).

[2145] Etapa 4. N-[2-cloro-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2148]

[2150] A una solución de N-[2-cloro-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (400 mg en bruto, 1,46 mmol) en EtOAc (25 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 200 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>tres veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 2 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 65 -95 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 12 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,01 (s, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,30 - 1,26 (d,J=7 Hz, 6H).

[2151] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-cloro-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2152]

[2154] La solución de N-(2-cloro-5-isopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,18 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2155] Etapa 6.2-cloro-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2158]

[2160] A una solución de hidrocloruro de 2-cloro-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina (40 mg, 0,19 mmol) en dioxano (2 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (25,0 µl, 0,21 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h, después se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Esto se utilizó directamente para la siguiente etapa.

[2161] Intermedio 32. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamidaEtapa 1. (3R)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2164]

[2166] A una solución de 4-yodo-1-metil-pirazol (3,12 g, 15,0 mmol) en tolueno (20 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (2,0 g, 10,0 mmol),terc-butóxido de sodio (1,92 g, 20,0 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio;diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (686 mg, 1,0 mmol). La MR se agitó a 100 °C durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Agela DuraShell C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (10 mM NH<4>HCO<3>) -ACN]; B: 15 - 45 %, 22 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 36 %. Etapa 2. (3R)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina

[2169]

[2171] A una solución de (3R)-3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 3,57 mmol) en THF (20 ml) enfriado a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,35 g, 35,7 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 20 min y después se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se inactivó añadiendo gota a gota agua helada (1,4 ml). La MR se agitó durante 10 min y después se trató gota a gota con NaOH ac. al 10 % (1,4 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 195,1.

[2172] Etapa 3. N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]-sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[2175]

[2177] A una solución de (3R)-1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina (560 mg, 2,88 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C se le añadió DIPEA (1,51 ml, 8,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (0,471 M en DCM, 6,1 ml, 2,88 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 80 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 1 -30 %, 22 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 46 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 374,2.

[2178] Etapa 4. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamida

[2181]

[2183] Se disolvió N-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]-(1-metilpirazol-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,07 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 274,1.

[2184] Intermedio 33. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamidaEtapa 1. (3S)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2187]

[2189] A una solución de 4-yodo-1-metil-pirazol (1,56 g, 7,5 mmol) en tolueno (8 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol),terc-butóxido de sodio (0,96 g, 10,0 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio;diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (343 mg, 0,50 mmol). La MR se calentó a 100 °C durante 3 h en atmósfera de N<2>. La MR se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Welch Xtimate C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (10 mM NH<4>HCO<3>) - ACN]; B: 20 - 50 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 36 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 281,2.

[2190] Etapa 2. (3S)-3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2191]

[2193] A una solución de (3S)-3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,78 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (0,93 ml, 5,35 mmol) y la MR se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (1,41 M en DCM, 1,26 ml, 1,78 mmol) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 3 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C1880 x 25 mm, 3 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 30 - 66 %, 7 min), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 7 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 460,2.

[2194] Etapa 3. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-piperidin-3-il]aminosulfonamida

[2197]

[2199] Se agitó a ta durante 1 h una mezcla de (3S)-3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (60 mg, 131 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml). La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z:

[2200] [M+H]<+>= 260,2.

[2201] Etapa 4. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamida

[2204]

[2206] A una solución de hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-piperidin-3-il]aminosulfonamida (55 mg, 186 µmol) en MeOH (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NaBH<3>CN (26 mg, 413 µmol) y formaldehído (37 % en agua, 31 µl, 413 µmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó gota a gota con agua (2 ml) y la mezcla resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 274,1 RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,22 -4,14 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H).

[2207] Intermedio 34.3-Isocianato-2-metil-5-(propan-2-il)tiofeno

[2208] Etapa 1. N-[2-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2211]

[2213] A una solución de N-(2-bromo-5-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (293 mg, 0,92 mmol) (para lasíntesis consulte el intermedio 30

) en dioxano (5 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió ácido metilborónico (110 mg, 1,84 mmol), Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(83 mg, 101 µmol) y CsF (490 mg, 3,22 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 12 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,70 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,51 (s, 12H).

[2214] Etapa 2. N-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2217]

[2219] A una solución de N-[2-metil-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (31 mg, 0,12 mmol) en MeOH (1 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 1 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 15 min. La MR se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 256,1.

[2220] Etapa 3. Hidrocloruro de 2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2223]

[2225] Una solución de N-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (31 mg, 122 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 10 min. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d)δ 6,79 (s, 1H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,28 - 1,26 (m, 6H).

[2226] Etapa 4.3-Isocianato-2-metil-5-(propan-2-il)tiofeno

[2229]

[2231] A una solución de hidrocloruro de 2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina (23,5 mg, 122 µmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (17,7 µl, 147 µmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 214,1.

[2232] Intermedio 35.2-etil-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2233] Etapa 1. N-[2-etenil-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2236]

[2237] A una solución de N-(2-bromo-5-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,63 mmol) (para la síntesis consulte el Intermedio 30) y eteniltrifluoroboraniuro de potasio (842 mg, 6,28 mmol) en THF (7,2 ml) y H<2>O (0,8 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron Cs<2>CO<3>(614 mg, 1,89 mmol), PPh<3>(10 mg, 38 µmol) y PdCl<2>(2,2 mg, 13 µmol). La MR se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC prep. (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 266,1.

[2238] Etapa 2. N-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2241]

[2243] A una solución de N-[2-etenil-5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (70 mg, 0,26 mmol) en MeOH (3 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 5 mg). La suspensión se desgasificó y se purgó con H<2>durante 3 veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 10 min. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 84 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 270,2.

[2244] Etapa 3. Hidrocloruro de 2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2247]

[2249] Una solución de N-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (60 mg, 0,22 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (4 ml) se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 170,1.

[2250] Etapa 4.2-etil-3-isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno

[2253]

[2255] A una solución de hidrocloruro de 2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-amina (60 mg, 0,29 mmol) en dioxano (2 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (38,7 µl, 0,32 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+H+MeOH]<+>= 228,1.

[2256] Intermedio 36. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamidaEtapa 1.1-Ciclopropil-4-yodo-1H-pirazol

[2259]

[2261] A una solución de 4-yodo-1H-pirazol (5,0 g, 25,8 mmol) en dioxano (100 ml) se le añadió acetato de cobre(II) (4,68 g, 25,8 mmol), DMAP (9,45 g, 77,3 mmol), ácido ciclopropilborónico (4,43 g, 51,6 mmol) y piridina (2,08 ml, 25,8 mmol). La MR se agitó a 100 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 1 M (ac.) (25 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 60 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformod) δ 7,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,68 - 3,54 (m, 1H), 1,14 - 1,00 (m, 4H).

[2262] Etapa 2. (3R)-3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2265]

[2267] A una solución de (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (300 mg, 1,50 mmol) en tolueno (5 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 1-ciclopropil-4-yodo-pirazol (526 mg, 2.25 mmol), [2-(2-aminoetil)fenil]-cloropaladio;diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]-fosfano (103 mg, 0,15 mmol) yterc-butóxido de sodio (288 mg, 3,00 mmol). La MR se agitó en atmósfera de N<2>a 100 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C18 80 x 25 mm, 3 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 20 - 40 %, 7 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 39 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,19 - 3,94 (m, 1H), 3,92 - 3,65 (m, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 1H), 3,08 -2,73 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,19 - 1,07 (m, 2H), 1,04 - 0,99 (m, 2H).

[2268] Etapa 3. (3R)-N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3-amina

[2271]

[2273] A una solución de (3R)-3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (220 mg, 0,72 mmol) en THF (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió LiAlH<4>(273 mg, 7,2 mmol). La MR se calentó a 85 °C durante 12 h. La MR se dejó enfriar y se inactivó con H<2>O (0,5 ml) y después se trató con NaOH (ac.) al 10 % (0,2 ml). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 221,3.

[2274] Etapa 4. N-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[2277]

[2279] A una solución de (3R)-N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3-amina (160 mg, 0,73 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió DIPEA (253 µl, 1,45 mmol) y la MR se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se trató con una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0.88 M en DCM (0,99 ml, 0,87 mmol) y la MR se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Nano-micro Kromasil C1880 x 25 mm, 3 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 5 -33 %, 7 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 28 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,53 (t,J=12 Hz, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,20 - 1,15 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).

[2280] Etapa 5. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamida

[2281]

[2283] Una solución de N-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]carbamato deterc-butilo (70 mg, 175 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 300,1.

[2284] Intermedio 37.5-cloro-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2285] Etapa 1. N-(2-bromo-5-clorotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2288]

[2290] A una mezcla de N-(5-cloro-3-tienil)carbamato deterc-butilo (1,7 g, 7,27 mmol) en THF (17 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NBS (1,36 g, 7,64 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 57 %. LCMS: m/z: [M+H-56]<+>= 257,8.

[2291] Etapa 2. N-[5-cloro-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2294]

[2296] A una solución de N-(2-bromo-5-cloro-3-tienil)carbamato deterc-butilo (1,3 g, 4,16 mmol) en H<2>O (3 ml) y THF (15 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,40 g, 8,32 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(48 mg, 41,6 µmol) y Na<2>CO<3>(1,32 g, 12,5 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 8 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,21 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H) 5,22 (s, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 2,07 (s, 3 H) 1,48 (s, 9 H).

[2297] Etapa 3. N-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2300]

[2302] A una solución de N-(5-cloro-2-isopropenil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (250 mg, 0,91 mmol) en EtOH (20 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pt/C al 5 % (2,5 g). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 12 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18150 x 30 mm, 5 µm; fase móvil: Y = 47 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,90 (s, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,22 (d,J= 7Hz, 6H).

[2303] Etapa 4. Hidrocloruro de 5-cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2304]

[2306] La solución de N-(5-cloro-2-isopropil-3-tienil)carbamato deterc-butilo (150 mg, 0,54 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2307] Etapa 5.5-cloro-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2310]

[2312] A la solución de 5-cloro-2-isopropil-tiofen-3-amina (115 mg, 0,65 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (79 µl, 0,65 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS en MeOH: m/z: [M+MeOH+H]<+>= 234,1.

[2313] Intermedio 38.5-etil-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2314] Etapa 1. N-(2-bromo-5-eteniltiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[2317]

[2319] A una solución de N-(2,4-dibromo-3-tienil)carbamato deterc-butilo (300 mg, 0,84 mmol) (para la síntesis consulte Intermedio 30)en THF (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió eteniltrifluoroboraniuro de potasio (563 mg, 4,20 mmol), PPh<3>(13,2 mg, 50,4 µmol), Cs<2>CO<3>(0,82 g, 2,52 mmol) y PdCl<2>(3,0 mg, 16,8 µmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 50 - 80 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 39 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,52 - 7,43 (s, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,50 (d,J=17 Hz, 1H), 5,16 (d,J =11 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H).

[2320] Etapa 2. N-[5-etenil-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2323]

[2325] A una solución de N-(2-bromo-5-eteniltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,33 mmol) en THF (2 ml) y H<2>O (0,4 ml) se le añadió Pd(PPh<3>)<4>(3,8 mg, 3,3 µmol), Na<2>CO<3>(105 mg, 0,99 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (276 mg, 1,64 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 69 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 266,1. Etapa 3. N-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2326]

[2328] A una solución de N-[5-etil-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (60 mg, 0,23 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 30 mg). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 5 min. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 82 %. LCMS (ESI): m/z:

[2329] [M+H]<+>= 270,1.

[2330] Etapa 4. Hidrocloruro de 5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2333]

[2335] Una solución de N-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (50 mg, 186 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 170,2.

[2336] Etapa 5.5-etil-3-isocianato-2-(propan-2-il)tiofeno

[2339]

[2341] A una solución de hidrocloruro de 5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina (40 mg, 194 µmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (28,1 µl, 233 µmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se utilizó para la siguiente etapa directamente. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>228,2.

[2342] Intermedio 39. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamida

[2343] Etapa 1. (2S,4R)-4-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2346]

[2348] A una solución de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico (5,04 g, 21,6 mmol) en DMF (50 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HATU (9,04 g, 23,8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y, a continuación, se añadieron 1-metilpirazol-4-amina (2,1 g, 21,6 mmol) y DIPEA (7,53 ml, 43,3 mmol). La MR se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 74 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 2H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 3,82 - 3,56 (m, 3H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,27 - 2,06 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

[2349] Etapa 2. Hidrocloruro de (2S,4R)-4-Fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida

[2352]

[2354] Una mezcla de (2S,4R)-4-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (3,0 g, 9,60 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (40 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2355] Etapa 3. (2S,4R)-4-Fluoro-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida

[2358]

[2360] A una solución de hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (2,39 g, 9,61 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió formaldehído al 37 % (ac.) (1,43 ml, 19,2 mmol) y NaBH<3>CN (906 mg, 14,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 - 9 % EtOAc en MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 70 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,27 - 5,13 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 - 3,51 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 5H), 2,18 - 1,99 (m, 1H).

[2361] Etapa 4. N-{[(2S,4R)-4-Fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-amina

[2364]

[2366] A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (1,0 g, 4,42 mmol) en THF (15 ml) enfriado a 0 °C se le añadió BH<3>-Me<2>S 10 M (4,42 ml). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h y después se calentó a 50 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante adición gota a gota de MeOH (10 ml). La solución resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 213,1.

[2367] Etapa 5. Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io

[2368]

[2370] A una solución de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-amina (1,0 g en bruto, 4,71 mmol) en DCM (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (1,64 ml, 9,42 mmol) y una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo (0,71 M en DCM, 13,32 ml, 9,42 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 1 - 30 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 392,1.

[2371] Etapa 6. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminosulfonamida

[2374]

[2376] Se preparó una mezcla de trifluoroacetato de (25,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io (3,2 g, 6,33 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (25 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2377] Intermedio 40. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]aminosulfonamida

[2378] Etapa 1.4-Nitro-1-(propan-2-il)-1H-pirazol

[2381]

[2383] A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (15 g, 133 mmol) en THF (300 ml) enfriada a 0 °C se le añadió propan-2-ol (12,2 ml, 159 mmol), PPh<3>(52,2 g, 199 mmol) y DIAD (31,0 ml, 159 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 33 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 99 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 1H), 1,56 (d,J= 7Hz, 6H).

[2384] Etapa 2.1-(Propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

[2387]

[2389] A una solución de 4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-pirazol (5,0 g, 32,2 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 1,0 g). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Y = 100 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,40 -4,26 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,44 (d,J =7 Hz, 6H).

[2390] Etapa 3. (2S,4R)-4-fluoro-2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}-pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2393]

[2395] A una solución de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico (2,0 g, 8,58 mmol) en DCM (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió EDCI (2,47 g, 12,9 mmol) y HOBt (1,74 g, 12,9 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 30 min, después se trató con DIPEA (4,48 ml, 25,7 mmol) y 1-isopropilpirazol-4-amina (1,61 g, 12,9 mmol). La MR se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 341,2.

[2396] Etapa 4. Hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-carboxamida

[2399]

[2401] Una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]carbamoil}pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (2,92 g, 8,58 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2402] Etapa 5. (2S,4R)-4-Fluoro-1-metil-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-carboxamida

[2405]

[2407] A una solución de hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-carboxamida (1,5 g, 5,42 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<3>CN (511 mg, 8,13 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 30 min y después se trató con formaldehído ac. al 37 % (0,81 ml, 10,8 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 80 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,34 -5,09 (m, 2H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 1H), 3,39 - 3,29 (m, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 1,47 (d,J=7 Hz, 6H).

[2408] Etapa 6. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

[2411]

[2412] A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-1-metil-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-carboxamida (500 mg, 1,97 mmol) en THF (6 ml) a 0 °C se le añadió BH<3>.Me<2>S 10 M (1,97 ml, 19,7 mmol). La MR se calentó a 80 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en HCl 4 M en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 12 h y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 241,2.

[2413] Etapa 7. Trifluoroacetato de(2S,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io

[2416]

[2418] A una solución de hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina (1,09 g, 3,94 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió DIPEA (3,43 ml, 19,7 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 30 min, y después se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,45 M en DCM (10,5 ml de DCM, 4,73 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 100 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 10 - 36 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 29 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,51 - 5,29 (m, 1H), 4,58 -4,42 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 4,24 - 4,04 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,63 - 2,48 (m, 1H), 2,32 - 2,10 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,49 (d,J=7 Hz, 6H).

[2419] Etapa 8. Hidrocloruro de N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]aminosulfonamida

[2422]

[2424] Una solución de trifluoroacetato de (2S,4R)-2-{[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino]metil}-4-fluoro-1-metilpirrolidin-1-io (500 mg, 1,19 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 320,2.

[2425] Intermedio 41.3-Isocianato-5-metil-2-(propan-2-il)tiofeno

[2426] Etapa 1. N-(5-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2429]

[2431] A una solución de N-(5-bromo-3-tienil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,36 mmol) [para la síntesis consulte el ejemplo 31] en dioxano (2 ml) se le añadió ácido metilborónico (43 mg, 0,72 mmol), CsF (191 mg, 1,26 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (32 mg, 39,5 µmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 25 %.

[2432] Etapa 2. N-(2-bromo-5-metiltiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[2433]

[2435] A una solución de N-(5-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (170 mg, 0,80 mmol) en THF (8 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NBS en porciones (142 mg, 0,80 mmol). La MR se agitó a ta durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 77 %.

[2436] Etapa 3. N-[5-metil-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2439]

[2441] A una solución de N-(2-bromo-5-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (180 mg, 0,62 mmol) en THF (4 ml) y H<2>O (0,8 ml) se le añadió isopropenil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)borano (561 mg, 3,08 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(7,1 mg, 6,2 µmol) y Na<2>CO<3>(196 mg, 1,85 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 77 %. LCMS (ESI): m/z:

[2442] [M+H]<+>= 254,2.

[2443] Etapa 4. N-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2446]

[2448] A una solución de N-[5-metil-2-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (120 mg, 0,47 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 60 mg). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 5 min. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,97 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,30 - 1,25 (m, 6H).

[2449] Etapa 5. Hidrocloruro de 5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2452]

[2454] Se agitó a ta durante 1 h una solución de N-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (140 mg, 0,55 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml). La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 156,2.

[2455] Etapa 6.3-Isocianato-5-metil-2-(propan-2-il)tiofeno

[2458]

[2460] A una solución de hidrocloruro de 5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-amina (110 mg, 0,57 mmol) en dioxano (3 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (69,2 µl, 0,57 mmol), después la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 214,1.

[2461] Intermedio 42.3-Isocianato-4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[2462] Etapa 1. N-(4-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2465]

[2467] A una solución de ácido 4-bromotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 14,5 mmol) enterc-butanol (40 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió DPPA (3,14 ml, 14,5 mmol) y DIPEA (3,79 ml, 21,7 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Y = 74 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,51 (s, 1H), 7,21 (d,J =4Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).

[2468] Etapa 2. N-(4-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2471]

[2473] A una solución de N-(4-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (2,0 g, 7,19 mmol) en dioxano (20 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió ácido metilborónico (861 mg, 14,4 mmol), CsF (3,82 g, 25,1 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(646 mg, 791 µmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con H<2>O (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 38 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,41 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[2474] Etapa 3. N-(2,5-dibromo-4-metiltiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[2477]

[2479] A una solución de N-(4-metiltiofen-3-il)carbamato detercbutilo (578 mg, 2,71 mmol) en ACN (5 ml) se le añadió NBS (1,01 g, 5,69 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 65 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,90 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

[2480] Etapa 4. N-[4-metil-2,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2483]

[2485] A una solución de N-(2,5-dibromo-4-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (651 mg, 1,75 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,47 g, 8,77 mmol) en THF (9 ml) y H<2>O (1 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron Pd(PPh<3>)<4>(20 mg, 17,5 µmol) y Na<2>CO<3>(0,56 g, 5,26 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 80 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H-56]<+>= 238,0.

[2486] Etapa 5. N-[4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2489]

[2491] A una solución de N-[4-metil-2,5-bis(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (413 mg, 1,41 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 500 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 0,5 h. La MR se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 298,1.

[2492] Etapa 6. Hidrocloruro de 4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina

[2495]

[2497] Una solución de N-[4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (282 mg, 0,95 mmol en HCl 4 M en EtOAc (5 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 198,0.

[2498] Etapa 7.3-Isocianato-4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofeno

[2501]

[2503] A una solución de hidrocloruro de 4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-amina (222 mg, 0,95 mmol) en dioxano (5 ml) calentado a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (137 µl, 1,1 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+H+MeOH]<+>= 256,2.

[2504] Intermedio 43. Hidrocloruro de N-(1-metilpiperidin-3-il)-N-(oxan-4-il)aminosulfonamida

[2505] Etapa 1.3-[(oxan-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2508]

[2510] A una solución de 3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) en DCE (20 ml) se le añadió tetrahidropiran-4-ona (0,45 g, 4,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se trató con NaBH(OAc)<3>(1,38 g, 6,5 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. La MR se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 4,13 - 4,07 (m, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 2H), 3,88 - 3,85 (m, 1H), 3,47 - 3.40 (m, 2H), 3,21 - 3,08 (m, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 2H), 2,12 - 1,84 (m, 5H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).

[2511] Etapa 2.1-metil-N-(oxan-4-il)piperidin-3-amina

[2512]

[2514] A una solución de 3-[(oxan-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,76 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (667 mg, 17,6 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se inactivó añadiendo H<2>O (7 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 3,95 - 3,91 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 3,01 - 2.70 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,05 - 1,67 (m, 6H), 1,65 -1,51 (m, 1H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 1,16 - 0,99 (m, 1H).

[2515] Etapa 3. N-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[2518]

[2520] A una solución de 1-metil-N-(oxan-4-il)piperidin-3-amina (100 mg, 0,50 mmol) en DCM (1 ml) enfriada a 0 °C en atmósfera de N<2>se le añadió DIPEA (264 µl, 1,50 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después se trató gota a gota con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,70 M en DCM (713 µl, 0,50 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 53 %.

[2521] Etapa 4. Hidrocloruro de N-(1-metilpiperidin-3-il)-N-(oxan-4-il)aminosulfonamida

[2524]

[2526] Una solución de N-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo (100 mg, 265 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 278,2.

[2527] Intermedio 44. Hidrocloruro de N-(1-metilpiperidin-3-il)-N-(oxolan-3-il)aminosulfonamida

[2528] Etapa 1.3-[(oxolan-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2531]

[2533] A una solución de 3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1 g, 5,0 mmol) en DCE (20 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió tetrahidrofuran-3-ona (430 mg, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se trató con NaBH(OAc)<3>(1,38 g, 6,5 mmol) y se agitó a ta durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 100 % EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 95 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 4,10 (s, 1H), 4,00 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,94 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,25 (m, 2H). Etapa 2.1-metil-N-(oxolan-3-il)piperidin-3-amina

[2534]

[2536] A una solución de 3-[(oxolan-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,28 g, 4,73 mmol) en THF (30 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 g, 47,3 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 3 h. La MR enfriado a 0 °C se inactivó añadiendo H<2>O (1,8 ml) y NaOH ac. (1,8 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 57 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 3,95 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,80 -2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 1H).

[2537] Etapa 3. N-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[2540]

[2542] A una solución de 1-metil-N-(oxolan-3-il)piperidin-3-amina (200 mg, 1,09 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió DIPEA (567 µl, 3,26 mmol). La MR se agitó a ta durante 0,5 h, se enfrió a 0 °C y se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,47 M en DCM (6,92 ml). La MR se agitó a 0 °C durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 25 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 27 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 4,55 - 4,40 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 3H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,00 (m, 2H), 2,95 - 2,65 (m, 1H), 2,54 (d,J =4 Hz, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,95 -1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,63 - 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).

[2543] Etapa 4. Hidrocloruro de N-(1-metilpiperidin-3-il)-N-(oxolan-3-il)aminosulfonamida

[2546]

[2548] Una solución de N-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo (105 mg, 0,29 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 264,1.

[2549] Intermedio 45.3-isocianato-2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2550] Etapa 1.2-amino-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2553]

[2555] A una solución de 2-cianoacetato de metilo (1,30 g, 13,1 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió ciclopentanona (1,0 g, 11,9 mmol), dietilamina (1,35 ml, 13,1 mmol) y azufre (419 mg, 13,1 mmol). La MR se trató con ultrasonidos a ta durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 20 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,87 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,83 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H).

[2556] Etapa 2.2-bromo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2559]

[2561] A una mezcla de CuBr<2>(7,81 g, 35,0 mmol) en MeCN (50 ml) enfriada a 0 °C se le añadió nitrito deterc-butilo (3,24 g, 31,4 mmol) y, en porciones, 2-amino-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 25,4 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 2 h, después la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. La MR se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Y = 32 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,87 (s, 3H), 2,95 (t,J=7 Hz, 2H), 2,85 (t,J=7 Hz, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 2H).

[2562] Etapa 3.2-(prop-1-en-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2565]

[2567] A una solución de 2-bromo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,91 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,61 g, 9,57 mmol) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron Na<2>CO<3>(609 mg, 5,74 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(22 mg, 19 µmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa (columna: Welch Ultimate AQ - C18150 x 30 mm, 5 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 55 - 80 %, 12 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 38 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d)δ 5,20 - 5,14 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).

[2568] Etapa 4.2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2571]

[2573] A una solución de 2-(prop-1-en-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (160 mg, 0,72 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 100 mg). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 81 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,90 (t,J =7 Hz, 2H), 2,84 (t, 7 Hz, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 1,31 (d,J =7 Hz, 6H).

[2574] Etapa 5. Ácido 2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[2577]

[2579] A una solución de 2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (130 mg, 0,58 mmol) en H<2>O (1 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió NaOH (28 mg, 0,70 mmol). La MR se agitó a 50 °C durante 12 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H<2>O (5 ml). La solución se acidificó a pH ~2 con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 89 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,16 - 4,08 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,33 (d,J= 7Hz, 6H). Etapa 6. N-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[2582]

[2584] A una solución de ácido 2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (108 mg, 0,51 mmol) enterc-butanol (3 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron DPPA (111 µl, 0,51 mmol) y DIPEA (134 µl, 60,77 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 35 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,74 (s, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 2,83 (t,J =7 Hz, 2H), 2,68 (t,J=7 Hz, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (d,J =7Hz, 6H).

[2585] Etapa 7. Hidrocloruro de 2-(Propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina

[2588]

[2590] Una mezcla de N-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (50 mg, 178 µmol) y HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 83 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 182,2. Etapa 8.3-isocianato-2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2593]

[2595] A una solución de hidrocloruro de 2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina (32 mg, 0,15 mmol) en dioxano (3 ml) calentado a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (21 µl, 0,18 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 0,5 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 240,2.

[2596] Intermedio 46.3-isocianato-2,5-bis(propan-2-il)furano

[2597] Etapa 1.2,5-bis(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo

[2600]

[2602] A una solución de 3-metilbutanal (1,98 g, 23,0 mmol) en ACN (40 ml) se le añadió 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (4,0 g, 27,8 mmol), AlCl<3>(185 mg, 1,39 mmol) y NBS (4,94 g, 27,8 mmol). La MR se calentó a 80 °C durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 43 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,19 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 1,30 - 1,17 (m, 12H).

[2603] Etapa 2. Ácido 2,5-bis(propan-2-il)furano-3-carboxílico

[2606]

[2608] A una solución de 2,5-bis(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 11,9 mmol) en EtOH (32 ml) y H<2>O (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NaOH (476 mg, 11,9 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 12 h. La MR se diluyó con EtOAc (5 ml) y se extrajo con agua (3 x 3 ml). La fase acuosa combinada se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 197,2.

[2609] Etapa 3. N-[2,5-bis(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo

[2612]

[2614] A una solución de ácido 2,5-bis(propan-2-il)furano-3-carboxílico (2,6 g, 13,3 mmol) enterc-butanol (30 ml) se le añadió DIPEA (3,46 ml, 19,9 mmol) y DPPA (3,65 g, 13,3 mmol). La MR se calentó a 85 °C durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 28 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 268,1.

[2615] Etapa 4. Hidrocloruro de 2,5-bis(propan-2-il)furano-3-amina

[2618]

[2620] Se agitó a ta durante 2 h una solución de N-[2,5-bis(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo (500 mg, 1,87 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (20 ml). La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 168,1.

[2621] Etapa 5.3-isocianato-2,5-bis(propan-2-il)furano

[2624]

[2626] A una solución de hidrocloruro de 2,5-bis(propan-2-il)furan-3-amina (300 mg, 1,79 mmol) en dioxano (6 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (216 µl, 1,79 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un líquido. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 226,2.

[2627] Intermedio 47. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(oxolan-2-il)metil]aminosulfonamida

[2628] Etapa 1. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)oxolano-2-carboxamida

[2629]

[2631] A una solución de ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico (500 mg, 4,31 mmol) en DCM (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HATU (2,46 g, 6,46 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La MR se trató con 1-metilpirazol-4-amina (418 mg, 4,31 mmol) y DIPEA (2,25 ml, 12,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. La MR se diluyó con agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 83 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,33 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,49 - 4.44 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,15 - 2,14 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 2H).

[2632] Etapa 2.1-Metil-N-[(oxolan-2-il)metil]-1H-pirazol-4-amina

[2635]

[2637] A una solución de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)oxolano-2-carboxamida (400 mg, 2,05 mmol) en THF (4 ml) a 0 °C se le añadió BH<3>-Me<2>S 10 M (2,05 ml, 20,5 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 12 h. La reacción se inactivó con MeOH (5 ml) y se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 182,1.

[2638] Etapa 3. N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxolan-2-il)metil]sulfamoil]-carbamato deterc-butilo

[2641]

[2643] A una solución de 1-metil-N-[(oxolan-2-il)metil]-1H-pirazol-4-amina (380 mg, 2,10 mmol) en DCM (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (1,10 ml, 6,29 mmol) y N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,70 M en DCM (3,86 ml, 2,70 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,05 % HCl) - ACN]; B: 20 - 50 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. Y = 46 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 2,00 - 1,84 (m, 3H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). Etapa 4. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(oxolan-2-il)metil]aminosulfonamida

[2646]

[2648] Una solución de N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxolan-2-il)metil]sulfamoil]-carbamato deterc-butilo (350 mg, 0,97 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 - 3,69 (m, 2H), 3,65 - 3,43 (m, 2H), 2,07 - 1,81 (m, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 1H).

[2649] Intermedio 48. Hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino-sulfonamidaEtapa 1.2-(Dimetilamino)-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]acetamida

[2652]

[2654] A una solución de ácido 2-(dimetilamino)acético (1,24 g, 12,0 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se le añadió HOBt (2,43 g, 18,0 mmol) y EDCI (3,45 g, 18,0 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después se trató con 1-isopropilpirazol-4-amina (1,5 g, 12,0 mmol) [para la síntesis consulte el Intermedio 40] y DIPEA (6,26 ml, 36,0 mmol). La MR se agitó a ta durante 6 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 - 33 % MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 46 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,50 - 1,45 (m, 6H).

[2655] Etapa 2. N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina

[2658]

[2660] Una solución de 2-(dimetilamino)-N-(1-isopropilpirazol-4-il)acetamida (580 mg, 2,76 mmol) en BH<3>1 M en THF (10 ml) se agitó a 50 °C durante 6 h. La MR se enfrió a 0 °C y se trató con BH<3>.Me<2>S 10 M (1,38 ml, 13,8 mmol). La MR se calentó a 60 °C durante 12 h. La solución se enfrió a 0 °C y se inactivó añadiendo MeOH (20 ml). La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 197,2.

[2661] Etapa 3. N-{[2-(dimetilamino)etil][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}carbamato deterc-butilo

[2664]

[2666] A una solución de N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 2,55 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (1,33 ml, 7,64 mmol) y la solución se agitó durante 20 min. La MR se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,99 M en DCM (2,70 ml, 2,55 mmol) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. Y = 53 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 1H), 4,21 - 4,18 (m, 1H), 3,90 - 3,88 (m, 2H), 3,36 - 3,35 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 1,52 (s, 9H), 1,51 - 1,47 (m, 6H).

[2667] Etapa 4. Hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino-sulfonamida

[2670]

[2672] Una solución de N-{[2-(dimetilamino)etil][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}carbamato deterc-butilo (100 mg, 266 µmol, 1eq) en HCl 4 M en EtOAc (5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 276,1.Intermedio 49.2-etil-3-isocianato-4H,5H, 6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2673] Etapa 1.2-etenil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2676]

[2678] A una solución de 2-bromo-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,15 mmol) [para la síntesis véase el Intermedio 28] en THF (5 ml) y H<2>O (0,5 µmol) se le añadió eteniltrifluoroboraniuro de potasio (769 mg, 5,74 mmol), trifenilfosfina (18 mg, 69 µmol), Cs<2>CO<3>(1,12 g, 3,45 mmol) y PdCl<2>(4,1 mg, 23 µmol). La MR se desgasificó y se colocó en atmósfera de nitrógeno. La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Y = 30 %.

[2679] Etapa 2.2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2682]

[2684] A una solución de 2-etenil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (203 mg, 0,97 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 100 mg). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 211,0. Etapa 3. Ácido 2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[2687]

[2689] A una solución de 2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (183 mg, 0,87 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (2 ml) se le añadió NaOH (52 mg, 1,31 mmol). La MR se agitó a 50 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H<2>O (5 ml) y la solución se acidificó a pH ~2 con HCl 1 M ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M-H]<->= 195,1. Etapa 4. N-{2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo

[2692]

[2694] A una solución de ácido 2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (245 mg, 1,25 mmol) enterc-butanol (6 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió DPPA (344 mg, 1,25 mmol) y DIPEA (326 µl, 1,87 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 21 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 2,83 (t,J =7 Hz, 2H), 2,70 - 2,66 (m, 3H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,23 (t,J =7 Hz, 3H).

[2695] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-amina

[2698]

[2700] Se agitó a ta durante 1 h una solución de N-{2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo (70 mg, 0,26 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (7 ml). La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 168,2.

[2701] Etapa 6.2-etil-3-isocianato-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2704]

[2706] A una solución de hidrocloruro de 2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina (55 mg, 0,27 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (95 mg, 0,48 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 0,5 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, que se utilizó para la siguiente etapa directamente. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[2707] [M+MeOH+H]<+>= 226,1.

[2708] Intermedio 50.2-etil-3-isocianato-5-(propan-2-il)furano

[2709] Etapa 1.2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo

[2712]

[2714] A una solución de 3-metil butanal (1,10 g, 12,8 mmol) en ACN (40 ml) se le añadió 3-oxopentanoato de metilo (2,0 g, 15,4 mmol), AlCl<3>(102 mg, 0,77 mmol) y NBS (2,74 g, 15,4 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 70 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,12 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,89 (c,J =7 Hz, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 1,21 -1,10 (m, 9H).

[2715] Etapa 2. Ácido 2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-carboxílico

[2718]

[2720] A una solución de 2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo (2,1 g, 10,7 mmol) en EtOH (20 ml) y H<2>O (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NaOH (428 mg, 10,7 mmol). La MR se calentó a 80 °C durante 12 h. La MR se concentró y después se diluyó con EtOAc (5 ml). La mezcla se extrajo con agua (3 x 3 ml) y las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH ~4 con HCl 1 M ac. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,25 (s, 1H), 3,00 (q,J =8 Hz, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 1,31 - 1,18 (m, 9H).

[2721] Etapa 3. N-[2-etil-5-(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo

[2722]

[2724] A una solución de ácido 2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-carboxílico (2,0 g, 11,0 mmol) enterc-butanol (30 ml) se le añadió DPPA (3,02 g, 11,0 mmol) y DIPEA (2,87 ml, 16,5 mmol). La MR se calentó a 85 °C durante 3 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 76 %. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 254,1.

[2725] Etapa 4. Hidrocloruro de 2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-amina

[2728]

[2730] Se agitó a ta durante 12 h una solución de N-[2-etil-5-(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,39 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml). La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: m/z: [M+H]<+>154,1.

[2731] Etapa 5.2-etil-3-isocianato-5-(propan-2-il)furano

[2734]

[2736] A una solución de hidrocloruro de 2-etil-5-(propan-2-il)furan-3-amina (90 mg, 0,47 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (116 mg, 0,59 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS en MeOH: m/z: [M+MeOH+H]<+>= 212,2.

[2737] Intermedio 51.5-etil-3-isocianato-2-(propan-2-il)furano

[2738] Etapa 1.5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo

[2741]

[2743] A una solución de butanal (2,5 g, 34,7 mmol) en MeCN (60 ml) se le añadieron 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (6,02 g, 41,8 mmol), NBS (7,43 g, 41,8 mmol) y AlCl<3>(279 mg, 2,09 mmol). La MR se agitó a 80 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 56 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,25 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 9H).

[2744] Etapa 2. Ácido 5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-carboxílico

[2745]

[2747] A una solución de 5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-carboxilato de metilo (4,5 g, 22,9 mmol) en EtOH (40 ml) y H<2>O (10 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NaOH (1,10 g, 27,5 mmol). La solución se calentó a 80 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 91 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,25 (s, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 1,28 - 1,21 (m, 9H).

[2748] Etapa 3. N-[5-etil-2-(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo

[2751]

[2753] A una solución de ácido 5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-carboxílico (500 mg, 2,74 mmol) enterc-butanol (10 ml) se le añadieron DPPA (755 mg, 2,74 mmol) y DIPEA (717 µl, 4,12 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 33 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 254,1.

[2754] Etapa 4. Hidrocloruro de 5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-amina

[2757]

[2759] Una solución de N-[5-etil-2-(propan-2-il)furan-3-il]carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,79 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

[2760] Etapa 5.5-etil-3-isocianato-2-(propan-2-il)furano

[2763]

[2765] A una solución de hidrocloruro de 5-etil-2-(propan-2-il)furan-3-amina (150 mg, 0,79 mmol) en dioxano (3 ml) a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (188 mg, 0,95 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 52 %. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 212,2.

[2766] Intermedio 52. Hidrocloruro de N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]aminosulfonamida

[2769]

[2770] Preparado usando un método análogo al del intermedio 25, pero empezando con (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 281,2.

[2771] Intermedio 53.2-etil-3-isocianato-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno

[2772] Etapa 1.2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

[2775]

[2777] A una solución de 2-cianoacetato de etilo (1,27 g, 11,2 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió ciclohexanona (1,0 g, 10,2 mmol), dietilamina (1,05 ml, 10,2 mmol) y azufre (0,33 g, 10,2 mmol). La MR se colocó en un baño de ultrasonidos a 25 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 226,0.

[2778] Etapa 2.2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

[2781]

[2783] A una solución de nitrito deterc-butilo (4,09 ml, 34,4 mmol) en MeCN (58 ml) enfriada a 0 °C se le añadió CuBr<2>(8,54 g, 38,2 mmol). A esta mezcla se le añadió por partes 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etilo (6,24 g, 27,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida para eliminar el MeCN. El residuo se diluyó con H<2>O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 44 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 4,30 (c,J =7 Hz, 2H), 2,70 (t,J =7 Hz, 2H), 2,63 (t,J =7 Hz, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 4H), 1,36 (t,J =7 Hz, 3H).

[2784] Etapa 3. Ácido 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxílico

[2787]

[2789] A una solución de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo (2,1 g, 7,27 mmol) en MeOH (20 ml) y H<2>O (10 ml) se le añadió NaOH (436 mg, 10,9 mmol). La MR se agitó a 50 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y la solución se acidificó a pH ~4 con HCl 6 M ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se secó y concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 90 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,87 (s, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 1,83 - 1,79 (m, 2H).

[2790] Etapa 4. N-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2793]

[2795] A una solución de ácido 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxílico (1,7 g, 6,51 mmol) enterc-butanol (20 ml) se le añadieron DPPA (1,79 g, 6,51 mmol) y DIPEA (1,70 ml, 9,77 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 38 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,82 (s, 1H), 2.64 (t,J =6 Hz, 2H), 2,49 (t,J =6 Hz, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).

[2796] Etapa 5. N-(2-etenil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[2799]

[2801] A una solución de eteniltrifluoroboraniuro de potasio (806 mg, 6,02 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió N-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,20 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 72 µmol), Cs<2>CO<3>(1,18 g, 3,61 mmol) y PdCl<2>(4,3 mg, 24 µmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La MR se dejó enfriar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil:

[2802] [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 50 - 80 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 30 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,75 (dd,J =11, 17 Hz, 1H), 5,42 (d,J =17 Hz, 1H), 5,07 (d,J =11 Hz, 1H), 2,68 (t,J =6 Hz, 2H), 2,42 (t,J =6 Hz, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).

[2803] Etapa 6. N-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[2806]

[2808] A una solución de N-(2-etenil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,36 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 50 mg). La MR se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 282,2.

[2809] Etapa 7. Hidrocloruro de 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-amina

[2812]

[2814] Una solución de N-(2-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (130 mg, 0,46 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 182,0.

[2815] Etapa 8.2-etil-3-isocianato-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno

[2818]

[2820] A una solución de hidrocloruro de 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-amina (90 mg, 0,41 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (98 mg, 0,50 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 240,2.

[2821] Intermedio 54. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]amino-sulfonamida

[2822]

[2824] Preparado usando un método análogo al del intermedio 36, pero empezando con (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 300,1.

[2825] Intermedio 55.2-etil-3-isocianato-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano

[2826] Etapa 1.2-Hidroxiciclohexano-1-ona

[2829]

[2831] Una mezcla de cinc (4,67 g, 71,4 mmol), NaCl (4,17 g, 71,4 mmol) y ciclohexano-1,2-diona (4,0 g, 35,7 mmol) en MeOH (40 ml) y H<2>O (40 ml) se calentó a 90 °C durante 1 h. La reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

[2832] Etapa 2.2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-carboxilato de metilo

[2835]

[2837] A una solución de 3-oxopentanoato de metilo (1,5 g, 11,5 mmol) y 2-hidroxiciclohexan-lona (2,63 g, 11,5 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió ZnCl<2>(1,10 g, 8,07 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 -17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 16 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,78 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,61 - 2,46 (m, 4H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 3H).

[2838] Etapa 3. Ácido 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-carboxílico

[2841]

[2843] A una solución de 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-carboxilato de metilo (390 mg, 1,87 mmol) en H<2>O (1,75 ml) y EtOH (7 ml) enfriada a 0 °C se le añadió NaOH (112 mg, 2,81 mmol). La MR se calentó a 80 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se acidificó a pH ~2 con HCl 6 M (ac.). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

[2844] Etapa 4. N-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-il)carbamato deterc-butilo

[2845]

[2847] A una solución de ácido 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-carboxílico (300 mg, 1,54 mmol) enterc-butanol (6 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron DPPA (425 mg, 1,54 mmol) y DIPEA (404 µl, 2,32 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 24 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,55 (s, 1H), 2,60 - 2,46 (m, 4H), 2,35 -2,30 (m, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (t,J =7 Hz, 3H).

[2848] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-amina

[2851]

[2853] La solución de N-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-il)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,38 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 5 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 166,1.

[2854] Etapa 6.2-etil-3-isocianato-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano

[2857]

[2859] A una solución de hidrocloruro de 2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofurano-3-amina (75 mg, 0,37 mmol) en dioxano (3 ml) calentado a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (53,8 µl 0,45 mmol) y la solución se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite, que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[2860] [M+MeOH+H]<+>= 224,2.

[2861] Intermedio 56.3-isocianato-2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2862] Etapa 1.2-yodo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2865]

[2867] A una mezcla de 2-bromo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,91 mmol) [para la síntesis consulte Intermedio 28],NaI (574 mg, 3,83 mmol) y CuI (36,5 mg, 0,19 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió N,N'-dimetiletil-1,2-diamina (41,2 µl, 0,38 mmol). La MR se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 308,9.

[2868] Etapa 2.2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[2869]

[2871] A una solución de 2-yodo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (950 mg, 3,08 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron CuI (0,76 g, 4,01 mmol) y hexametilfosforamida (2,76 g, 15,4 mmol). La MR se agitó a ta durante 5 min y, a continuación, se trató con acetato de 2,2-difluoro-2-fluorosulfonilo (2,96 g, 15,4 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 60 - 90 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 39 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,89 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 4H), 2,52 - 2,43 (m, 2H).

[2872] Etapa 3. Ácido 2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[2875]

[2877] A una solución de 2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,20 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) se añadió NaOH (72 mg, 1,80 mmol). La MR se agitó a 50 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (3 ml) y se acidificó a pH ~2 con HCl 1 M (ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 85 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 3,05 - 2,94 (m, 4H), 2,51 - 2,47 (m, 2H).

[2878] Etapa 4. N-[2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]-carbamato deterc-butilo

[2881]

[2883] A una solución de ácido 2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (190 mg, 0,80 mmol) enterc-butanol (5 ml) se le añadieron DPPA (221 mg, 0,80 mmol) y DIPEA (210 µl, 1,2 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC prep. (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 74 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,42 (s, 1H), 2,90 (t,J =7 Hz, 2H), 2,82 (t,J =7 Hz, 2H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

[2884] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-amina

[2887]

[2889] Una solución de N-[2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (130 mg, 0,42 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 208,1.

[2890] Etapa 6.3-isocianato-2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[2893]

[2895] A una solución de hidrocloruro de 2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina (104 mg, 0,43 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (101 mg, 0,51 mmol). La MR se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 266,0.

[2896] Intermedio 57. N-(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamida

[2897] Etapa 1.1-Ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol

[2900]

[2902] A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (8,0 g, 71 mmol) en DCE (6 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió ácido ciclopropilborónico (12,2 g, 142 mmol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil) piridina (18,0 g, 67 mmol), CuSO<4>(12,4 g, 78 mmol) y Na<2>CO<3>(15,0 g, 142 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 - 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 46 %.

[2903] Etapa 2.1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-amina

[2906]

[2908] A una solución de 1-ciclopropil-4-nitro-pirazol (5,0 g, 32,7 mmol) en EtOH (50 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 800 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 2 h. La MR se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 124,2.

[2909] Etapa 3. N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[2912]

[2914] A una solución de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (3,7 g, 30,0 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (7,21 g, 33,1 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 90,1 mmol). La MR se agitó a ta durante 12 h. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 58 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 224,2.

[2915] Etapa 4. N-(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[2918]

[2920] A una solución de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)carbamato de butilo (3,9 g, 17,5 mmol) en DMF (30 ml) y DCM (30 ml) se le añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano(Selectfluor)(8,66 g, 24,5 mmol). La MR se agitó durante 12 h. La reacción se vertió en H<2>O (50 ml), después la mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 50 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 12 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,43 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,17 - 1,11 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H).

[2921] Etapa 5. Hidrocloruro de 1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-amina

[2924]

[2926] Se agitó a ta durante 2 h una solución de N-(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo (500 mg, 2,07 mmol, 1eq) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml). La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.

[2927] Etapa 6.3-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2930]

[2932] A una solución de hidrocloruro de 1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 2,82 mmol) en DCE (15 ml) y AcOH (1,6 ml) se le añadió 3-oxopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (706 mg, 3,54 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h y después se enfrió a 0 °C. Se trató la MR con NaBH(OAc)<3>(1,50 g, 7,08 mmol) y la MR resultante se agitó a ta durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 25 % EtOAc en gasolina), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 55 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 325,2.

[2933] Etapa 7. 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2936]

[2938] A una solución de 3-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,54 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió DIPEA (805 µl, 4,62 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,71 M en DCM (2,18 ml, 1,54 mmol) y la MR resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Kromasil C18 (250 x 50 mm, 10 µm); fase móvil: [agua (0,05 % NH<3>.H<2>O NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; B: 20 - 45 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 52 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 504,2.

[2939] Etapa 8. Hidrocloruro de N-(1-Ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-N-(piperidin-3-il)amino-sulfonamida

[2942]

[2943] Una solución de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (400 mg, 0,79 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.

[2944] Etapa 9. N-(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamida

[2947]

[2949] A una solución de hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-N-(piperidin-3-il)aminosulfonamida (350 mg, 1,15 mmol) en MeOH (8 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<3>CN (129 mg, 2,06 mmol). A esta mezcla se le añadió formaldehído al 37 % (ac.) (153 µl, 2,06 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z:

[2950] [M+H]<+>= 318,1.

[2951] Intermedio 58. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonamidaEtapa 1.1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-4-amina

[2954]

[2956] A una solución de 1-metilpirazol-4-amina (2,0 g, 20,6 mmol) en DCE (20 ml) a 0 °C se le añadió 1-metilpiperidin-4-ona (2,33 g, 20,6 mmol) y AcOH (2,00 ml, 35,0 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h, después se añadió NaBH(OAc)<3>(13,09 g, 61,8 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 17 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Y = 80 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 2H).

[2957] Etapa 2. Trifluoroacetato de 4-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io

[2960]

[2962] A una solución de 1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-4-amina (1,0 g, 5,15 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió DIPEA (4,48 ml, 25,7 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h y después se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,45 M en DCM (13,67 ml, 6,18 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 100 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 0 - 25 %, 45 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 60 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 374,1. Etapa 3. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonamida

[2963]

[2965] Una solución de trifluoroacetato de 4-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io (300 mg, 616 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 274,1.

[2966] Intermedio 59. Hidrocloruro de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino-sulfonamidaEtapa 1. N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[2969]

[2971] A una mezcla de 1-metilpirazol-4-amina (10 g, 103 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (24,7 g, 113 mmol) y trietilamina (43 ml,309 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia de color amarillo. Y = 65 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (s, 1H) 7,34 (s, 1H) 3,82 (s, 3H) 1,49 (s, 9H).

[2972] Etapa 2. N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[2975]

[2977] A una mezcla de N-(1-metilpirazol-4-il)carbamato deterc-butilo (13 g, 65,9 mmol) en DMF (70 ml) y DCM (70 ml) se le añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano(Selectfluor)(32,7 g, 92,3 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a ta durante 8 h. La MR se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 % EtOAc en gasolina) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 14 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,38 (s, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,48 (s, 9H).

[2978] Etapa 3. Cloruro de 5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-aminio

[2981]

[2983] La solución de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato deterc-butilo (1,4 g, 6,50 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (13 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 116,3.

[2984] Etapa 4. N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-amina

[2985]

[2987] A una solución de cloruro de 5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-aminio (700 mg, 4,62 mmol) en DCE (10 ml) y AcOH (1,14 ml) se añadió 1-metilpiperidin-4-ona (707 µl, 6,08 mmol). La MR se agitó a ta durante 2 h. La MR se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH(OAc)<3>(2,58 g, 12,2 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 213,2.

[2988] Etapa 5. N-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[2991]

[2993] A una solución de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-amina (1,0 g, 4,71 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de N<2>a 0 °C se le añadió DIPEA (821 µl, 4,71 mmol) y la MR se agitó durante 15 min. La MR se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,51 M en DCM (9,33 ml, 4,71 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La solución se concentróal vacíoy el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Agela DuraShell C18250 x 70 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (10 mM NH<4>HCO<3>) - ACN]; B: 3 - 20 %, 22 min) para dar el compuesto del título en forma un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>392,1.

[2994] Etapa 6. Hidrocloruro de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino-sulfonamida

[2997]

[2999] Una solución de N-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,26 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (1 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 292,1.

[3000] Intermedio 60.3-isocianato-2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[3001] Etapa 1. Ácido 2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[3004]

[3006] A una solución de 2-bromo-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,83 mmol) (para la síntesis, véase el Ejemplo 28) en THF (4 ml) se le añadió metóxido sódico al 50 % en peso en MeOH (4,14 g, 38,3 mmol), CuO (101 mg, 1,26 mmol) y NaI (20 mg, 133 µmol). % de metóxido sódico en MeOH (4,14 g, 38,3 mmol), CuO (101 mg, 1,26 mmol) y NaI (20 mg, 133 µmol). La MR se calentó a 80 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con H<2>O (15 ml). La solución se acidificó a pH ~2 con HCl 6 M (ac.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 25 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 40 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 199,0.

[3007] Etapa 2. N-{2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo

[3010]

[3012] A una solución de ácido 2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (140 mg, 0,71 mmol) enterc-butanol (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron DPPA (194 mg, 0,71 mmol) y DIPEA (185 µl, 1,06 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 42 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 270,1. Etapa 3. Cloruro de 2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-aminio

[3015]

[3017] Una solución de cloruro de trimetilsililo (583 µl, 4,60 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 ml) se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Esta se trató con N-{2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiogen-3-il}carbamato deterc-butilo (70 mg, 0,26 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 170,0.

[3018] Etapa 4.3-isocianato-2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[3021]

[3023] A una solución de cloruro de 2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-aminio (53 mg, 0,26 mmol) en DCM (3 ml) enfriado a 0 °C se le añadieron trietilamina (35,6 µl, 0,26 mmol) y trifosgeno (23 mg, 77,3 µmol). La MR se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 228,0.

[3024] Intermedio 61.2-ciclopropil-3-isocianato-5-metiltiofeno

[3025] Etapa 1. N-(2-ciclopropil-5-metiltiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[3028]

[3030] A una solución de N-(2-bromo-5-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (600 mg, 2,05 mmol) (para la síntesis remítase al Ejemplo 41) en H<2>O (2 ml) y dioxano (10 ml) se le añadió ácido ciclopropilborónico (1,76 g, 20,5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(376 mg, 0,41 mmol), XPhos (392 mg, 0,82 mmol) y K<2>CO<3>(1,70 g, 12,3 mmol). La MR se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC prep. (9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 58 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,12 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,67 - 0,61 (m, 2H).

[3031] Etapa 2. Hidrocloruro de 2-ciclopropil-5-metiltiofeno-3-amina

[3034]

[3036] Una mezcla de N-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (300 mg, 1,18 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 154,1.

[3037] Etapa 3.2-ciclopropil-3-isocianato-5-metiltiofeno

[3040]

[3042] A una solución de hidrocloruro de 2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-amina (250 mg, 1,63 mmol) en dioxano (2 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (355 mg, 1,79 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+H+MeOH]<+>= 212,1.

[3043] Intermedio 62. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamidaEtapa 1.3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[3046]

[3048] A una solución de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (1,0 g, 8,12 mmol) [para la síntesis remítase al Intermedio 57] en DCM (10 ml) enfriado a 0 °C se le añadió 3-oxopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,62 g, 8,12 mmol) y ácido acético (1 ml). La MR se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después se trató con NaBH(OAc)<3>(3,44 g, 16,2 mmol). La MR se agitó a ta durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 40 %.

[3049] Etapa 2. N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3-amina

[3052]

[3054] A una solución de 3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 3,26 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió LiAlH<4>(1,24 g, 32,6 mmol). La MR se calentó a 85 °C durante 12 h. La solución se inactivó con agua (1 ml) y NaOH al 10 % (ac.) (1 ml). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 221,1.

[3055] Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io

[3058]

[3060] A una solución de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3-amina (720 mg, 3,27 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DIPEA (1,14 ml, 6,54 mmol). La MR se agitó a ta durante 0,5 h y se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,71 M en DCM (5,54 ml, 3,92 mmol). La MR se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 1 - 30 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 24 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 400,2. Etapa 4. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamida

[3063]

[3065] Una solución de trifluoroacetato de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metilpiperidin-1-io (100 mg, 195 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (2 ml) se agitó a ta durante 0,5 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 300,1.

[3066] Intermedio 63. N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamida

[3067] Etapa 1.3-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[3070]

[3072] A una solución de hidrocloruro de 5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-amina (3,0 g, 19,8 mmol) [para la síntesis consulte el Intermedio 59] en AcOH (3,42 ml) y DCE (30 ml) se le añadió 3-oxopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (3,94 g, 19,8 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y, a continuación, se enfrió a 0 °C. La MR se trató con NaBH(OAc)<3>(8,39 g, 39,6 mmol) y se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 34 %. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 299,1.

[3073] Etapa 2. 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[3074]

[3076] A una solución de 3-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (2,0 g, 6,70 mmol) en DCM (20 ml) en atmósfera de N<2>a 0 °C se le añadió DIPEA (1,17 ml, 6,70 mmol) y la MR se agitó durante 15 min. Esto se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,71 M en DCM (9,48 ml, 6,70 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 40 -70 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 53 %. LCMS: m/z:

[3077] [M+H]<+>= 478,2.

[3078] Etapa 3. Hidrocloruro de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(piperidin-3-il)aminosulfonamida

[3081]

[3083] Una solución de 3-[({[(terc-butoxi)carbonil]amino}sulfonil)(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (800 mg, 1,68 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 278,2.

[3084] Etapa 4. N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)amino-sulfonamida

[3087]

[3089] A una mezcla de hidrocloruro de N-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(piperidin-3-il)amino-sulfonamida (800 mg, 2,55 mmol) en MeOH (10 ml) enfriado a 0 °C se le añadió formaldehído al 37 % en peso (ac.) (153 mg, 1,89 mmol) y NaBH<3>CN (320 mg, 5,10 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 2 h. La MR se concentró al vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco. Esto se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS: m/z: [M+H]<+>= 292,2.

[3090] Intermedio 64.3-Isocianato-2-metil-5-(trifluorometil)tiofeno

[3091] Etapa 1. N-(2-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[3094]

[3096] A una solución de ácido 2-metiltiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 21,1 mmol) enterc-butanol (50 ml) se le añadió DPPA (5,81 g, 21,1 mmol) y DIPEA (5,51 ml, 31,7 mmol). La MR se calentó a 85 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 56 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). Etapa 2. N-(5-bromo-2-metiltiofeno-3-il)carbamato deterc-butilo

[3097]

[3099] A una solución de N-(2-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (500 mg, 2,34 mmol) en THF (8 ml) se le añadió NBS (417 mg, 2,34 mmol). La MR se agitó a ta durante 0,5 h. La MR se diluyó con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 70 %. LCMS: m/z: [M+H-56]<->= 237,9.

[3100] Etapa 3. N-(5-iodo-2-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo

[3103]

[3105] A una mezcla de N-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (1,0 g, 3,42 mmol), NaI (1,03 g, 6,84 mmol) y CuI (65 mg, 342 µmol) en dioxano (10 ml) se le añadió N,N'-dimetiletil-1,2-diamina (60 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,18 (s, 1H) 2,25 (s, 3H) 1,49 (s, 9H).

[3106] Etapa 4. N-[2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[3109]

[3111] A una solución de N-(5-yodo-2-metiltiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (1,2 g, 3,54 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron CuI (876 mg, 4,60 mmol) y HMPA (3,17 g, 17,7 mmol). La MR se agitó a ta durante 5 min y, a continuación, se trató con 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetato de metilo (3,40 g, 17,7 mmol). La MR se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 65 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (s, 1H) 2,34 (s, 3H) 1,51 (s, 9H).

[3112] Etapa 5. Hidrocloruro de 2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-amina

[3115]

[3117] Se agitó a ta durante 1 h una solución de N-[2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (300 mg, 1,07 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml). La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Esto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

[3118] Etapa 6.3-Isocianato-2-metil-5-(trifluorometil)tiofeno

[3119]

[3121] A una solución de hidrocloruro de 2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-amina (300 mg, 1,38 mmol) en dioxano (3 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (122 mg, 0,62 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Se utilizó directamente sin purificar. LCMS en MeOH: m/z: [M+MeOH+H]<+>= 240,1.

[3122] Intermedio 65.3-isocianato-5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofeno

[3123] Etapa 1. N-[5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[3126]

[3128] A una solución de N-(5-bromotiofen-3-il)carbamato deterc-butilo (2,0 g, 7,19 mmol) [para la síntesis consulte Intermedio 31] en THF (25 ml) y H<2>O (5 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6.04 g, 36,0 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(83 mg, 71,9 µmol) y Na<2>CO<3>(2,29 g, 21,6 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La MR se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 240,1.

[3129] Etapa 2. N-[5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[3132]

[3134] A una solución de N-[5-(prop-1-en-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (1,8 g, 7,52 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 1 g). La MR se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 2 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 242,3.

[3135] Etapa 3. N-[5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo

[3138]

[3140] A una solución de N-[5-(propan-2-il)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (150 mg, 0,62 mmol) enterc-butanol (5 ml) se le añadieron 1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol-3-ona (393 mg, 1,24 mmol) y CuCl (12,3 mg, 124 µmol). La mezcla se agitó a 115 °C durante 8 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 42 %.

[3141] Etapa 4. Hidrocloruro de 5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofen-3-amina

[3142]

[3144] Una mezcla de N-[5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofen-3-il]carbamato deterc-butilo (80 mg, 0,26 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Esto se usó directamente en la siguiente etapa.

[3145] Etapa 5.3-isocianato-5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofeno

[3148]

[3150] A una solución de 5-isopropil-2-(trifluorometil)tiofen-3-amina (80 mg, 0,38 mmol) en dioxano (6 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (83 mg, 0,42 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 268,0.

[3151] Intermedio 66.2-terc-butil-3-isocianato-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[3152] Etapa 1.4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo

[3155]

[3157] A una solución de 2-bromo-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,83 mmol) [para la síntesis remítase al Intermedio 28] en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 500 mg). La MR se desgasificó y se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = cuantitativo.

[3158] Etapa 2. Ácido 4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico

[3161]

[3163] A una solución de 4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo (690 mg, 3,79 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (5 ml) se le añadió NaOH (227 mg, 5,68 mmol) y la solución se agitó a 50 °C durante 12 h. La MR se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y se diluyó con H<2>O (30 ml). El pH de la solución resultante se ajustó a 5 mediante adición de HCl 6 M (ac.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

[3164] Etapa 3. N-{4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo

[3165]

[3167] A una solución de ácido 4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxílico (720 mg, 4,28 mmol) enterc-butanol (15 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron DPPA (1,18 g, 4,28 mmol) y DIPEA (1,12 ml, 6,42 mmol). La MR se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 69 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 240,0.

[3168] Etapa 4.2-terc-butil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina

[3171]

[3173] A una solución de N-{4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}carbamato deterc-butilo (500 mg, 2,09 mmol) en DCE (10 ml) enfriado a 0 °C se le añadieron 2-metilpropan-2-ol (599 µl, 6,27 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (387 µl, 3,13 mmol). La MR se calentó gradualmente hasta 85 °C y se agitó a esta temperatura durante 12 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 10 - 20 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 25 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 2,85 - 2,83 (m, 2H), 2,73 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 9H).

[3174] Etapa 5.2-terc-butil-3-isocianato-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno

[3177]

[3179] A una solución de 2-terc-butil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-amina (40 mg, 0,20 mmol) en dioxano (2 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (48,6 mg, 0,25 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 254,2.

[3180] Intermedio 67.4-Isocianato-3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol

[3181] Etapa 1. Ácido 3-metil-1,2-tiazol-4-carboxílico

[3184]

[3186] En un tubo sellado, se trató una solución de 3-metil-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 4,03 mmol) en etilenglicol (12,6 ml) y H<2>O (0,9 ml) en atmósfera de N<2>con KOH (520 mg, 9,26 mmol). La MR se calentó a 120 °C durante 12 h. El residuo se diluyó con H<2>O (20 ml), la solución resultante se acidificó a pH ~2 mediante adición de HCl 6 M (ac.), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 78 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>144,0. Etapa 2. N-(3-metil-1,2-tiazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[3187]

[3189] A una solución de ácido 3-metil-1,2-tiazol-4-carboxílico (390 mg, 2,72 mmol) enterc-butanol (20 ml) en atmósfera de N<2>se le añadieron DPPA (750 mg, 2,72 mmol) y DIPEA (0,71 ml, 4,09 mmol). La MR se calentó a 90 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 74 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 215,0.

[3190] Etapa 3. N-(5-bromo-3-metil-1,2-tiazol-4-il)carbamato deterc-butilo

[3193]

[3195] A una solución de N-(3-metil-1,2-tiazol-4-il)carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,87 mmol) en THF (8 ml) en atmósfera de N<2>a 0 °C se le añadió NBS (399 mg, 2,24 mmol). La MR se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 75 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 295,0.

[3196] Etapa 4. N-[3-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1,2-tiazol-4-il]carbamato deterc-butilo

[3199]

[3201] A una mezcla de N-(5-bromo-3-metil-1,2-tiazol-4-il)carbamato deterc-butilo (400 mg, 1,36 mmol) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (573 mg, 3,41 mmol) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) se le añadió Na<2>CO<3>(434 mg, 4,09 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(15,8 mg, 13,6 µmol). La MR se desgasificó y se calentó en atmósfera de N<2>a 90 °C durante 12 h. La MR se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 9 - 17 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 95 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 255,1.

[3202] Etapa 5. N-[3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-il]carbamato deterc-butilo

[3205]

[3207] A una solución de N-[3-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1,2-tiazol-4-il]carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,39 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 55 mg). La MR se desgasificó y se purgó con hidrógeno varias veces. La MR se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 91 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 257,0.

[3208] Etapa 6. Hidrocloruro de 3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-amina

[3211]

[3213] Una solución de N-[3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-il]carbamato deterc-butilo (92 mg, 0,36 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (4 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = cuantitativo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 157,1.

[3214] Etapa 7.4-Isocianato-3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol

[3217]

[3219] A una solución de hidrocloruro de 3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-amina (69 mg, 0,36 mmol) en dioxano (4 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (85 mg, 0,43 mmol). La MR se calentó a 70 °C durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Esto se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS en MeOH (ESI): m/z:

[3220] [M+MeOH+H]<+>= 215,0.

[3221] Intermedio 68. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino-sulfonamidaEtapa 1. (3S)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo

[3224]

[3226] A una solución de 4-yodo-1-metil-pirazol (1,68 g, 8,05 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió (3S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 5,37 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio;diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (369 mg, 0,54 mmol),terc-butóxido sódico (1,03 g, 10,74 mmol). La MR se agitó a 100 °C en atmósfera de N<2>durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 100 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 35 %. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 267,2.

[3227] Etapa 2.1-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazol-4-amine

[3230]

[3232] A una solución de (3S)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,88 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (713 mg, 18,8 mmol). La MR se agitó a 0 °C durante 10 minutos y después se calentó a 80 °C durante 12 h. La MR se trató gota a gota con agua helada (0,7 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se trató con NaOH al 10 % (ac.) (0,7 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 181,2.

[3233] Etapa 3. N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]carbamato deterc-butilo

[3236]

[3238] A una solución de 1-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazol-4-amina (340 mg, 1,89 mmol) en DCM (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió DIPEA (0,99 ml, 5,66 mmol). La MR se agitó durante 30 min, después se trató con N-clorosulfonilcarbamato deterc-butilo 0,71 M en DCM (2,67 ml, 1,89 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 12 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Luna C18250 x 50 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (0,1 % TFA) - ACN]; B: 5 - 25 %, 20 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Y = 49 %. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,39 - 5,34 (m, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 3H), 3,79 - 3,60 (m, 2H), 3,40 -3,25 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 4H), 2,50 - 2,30 (m, 1H), 2,20 - 1,95 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).

[3239] Etapa 4. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino-sulfonamida

[3242]

[3244] Una solución de N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3 S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]carbamato deterc-butilo (160 mg, 445 µmol) en HCl 4 M en EtOAc (5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 260,0.

[3245] Intermedio 69. Hidrocloruro de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino-sulfonamida

[3248]

[3250] Preparado usando un método análogo al del intermedio 68, pero comenzando con (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo. LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 360,2.

[3251] Intermedio 70.4-Isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo

[3252] Etapa 1.5-bromo-4-nitrotiofeno-2-carbonitrilo

[3255]

[3257] A una solución en agitación de ácido nítrico fumante (9,0 ml, 200 mmol) y anhídrido acético (17,80 ml, 190 mmol) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota 5-bromotiofeno-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,32 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a 15 °C durante 4 h. La MR se vertió sobre hielo picado y se agitó. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 2 - 4 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 31 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 8,30 (s, 1H).

[3258] Etapa 2.4-Nitro-5-(prop-1-en-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo

[3259]

[3261] A una solución de 5-bromo-4-nitrotiofeno-2-carbonitrilo (500 mg, 2,15 mmol) en THF (5 ml) y H<2>O (1,25 ml) en atmósfera de N<2>se le añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,80 g, 10,7 mmol), Na<2>CO<3>(682 mg, 6,44 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(50 mg, 42,9 µmol). La MR se calentó a 70 °C durante 3 h. La MR se diluyó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml), y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 2 - 4 % EtOAc en gasolina) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Y = 77 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 8,27 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).

[3262] Etapa 3.4-Amino-5-(propan-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo

[3265]

[3267] A una solución de 4-nitro-5-(prop-1-en-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo (160 mg, 0,82 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (50 % en agua, 160 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(103 kPa (15 psi)) a ta durante 12 h. La MR se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Y = 88 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (s, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 1,27 (d,J =7 Hz, 6H).

[3268] Etapa 4.4-Isocianato-5-(propan-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo

[3271]

[3273] A una solución de 4-amino-5-(propan-2-il)tiofeno-2-carbonitrilo (60 mg, 0,36 mmol) en dioxano (1 ml) calentada a 40 °C se le añadió carbonocloridato de triclorometilo (107 mg, 0,54 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 1 h. La MR se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS en MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]<+>= 225,0.

[3274] Ejemplo 1.3-(2,4-Dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)-sulfamoil]urea [Compuesto 1]

[3277]

[3279] A una solución de 1-metil-4-[sulfamoil(tetrahidropiran-4-il)amino]pirazol(Intermedio 1,100 mg, 0,38 mmol) en THF (1 ml) enfriado a 0 °C se le añadió NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 20 mg, 0,50 mmol). A continuación se trató la reacción con 3-isocianato-2,4-dimetil-tiofeno(Intermedio 3,59 mg, 0,38 mmol), manteniendo la temperatura a 0 °C. Se dejó que la solución se calentara hasta ta y se agitó durante 1 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge Prep OBD C1810 µm, 150 x 40 mm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; B: 1 - 25 %, 11 min) para dar 3-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea en forma de un sólido de color blanco, aislado como sal de sodio. Y = 38 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,67 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 1H), 3,96 - 3.85 (m, 5H), 3,47 (t,J =11 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 414,1

[3280] Ejemplo 2.3-(2,5-Dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 2]

[3283]

[3285] Se preparó 3-(2,5-Dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 1usando elintermedio 1y elintermedio 4,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (t,J =12 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 414,0.

[3286] Ejemplo 3.3-(2-metil-1-benzotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 3]

[3289]

[3291] Se preparó 3-(2-metil-1-benzotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 1usando elintermedio 1y elintermedio 5,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (d,J =8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d,J =8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 -7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 5H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 450,1.

[3292] Ejemplo 4.3-(2,5-Dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 4]

[3295]

[3297] Se preparó 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 1usando elintermedio 1y elintermedio 6,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,75 (q,J =8 Hz, 2H), 2,61 (c,J =8 Hz, 2H), 1,91 - 1,82 (m, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 2H), 1,26 (t,J =8 Hz, 3H), 1,20 (t,J =8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 442,1.

[3298] Ejemplo 5. 3-(2,5-Diclorotiofeno-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 5] (no según la presente invención)

[3301]

[3302] Se preparó 3-(2,5-diclorotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 1usando elintermedio 1y elintermedio 7,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,66 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,33 - 4.24 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,47 - 1,41 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>454,0. Ejemplo 6.3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 6]

[3305]

[3307] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 1 y el intermedio 8, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (t,J =11 Hz, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 1,88 (dd,J =2, 12 Hz, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,29 (d,J =7 Hz, 6H), 1,24 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 470,2.

[3308] Ejemplo 7.3-(2,4-Dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 7]

[3311]

[3313] Se preparó 3-(2,4-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 1 y el intermedio 9, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 5H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 2,72 (c,J =7 Hz, 2H), 2,46 (c,J =7 Hz, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,28 - 1,19 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 442,1.

[3314] Ejemplo 8. 3-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 8]

[3317]

[3319] Se preparó 3-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 4, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d,J =11 Hz, 1H), 3,07 (d,J =12 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,45 - 2,25 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,26 - 1,13 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 427,0.

[3320] Ejemplo 9. 3-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 9]

[3323]

[3324] Se preparó 3-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 3, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 -3,48 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,28 - 1,09 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 427,0.

[3325] Ejemplo 10.3-(3,5-dimetiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 10]

[3328]

[3330] Se preparó 3-(3,5-dimetiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 10, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 -3,48 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,28 - 1,09 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 427,0.

[3331] Ejemplo 11. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 11]

[3334]

[3336] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 8, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,18 - 2,99 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,74 (m, 2H), 1,30 - 1,17 (m, 13H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 483,2.

[3337] Ejemplo 12. 3-(2-metil-1-benzotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 12]

[3340]

[3342] Se preparó 3-(2-metil-1-benzotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 5, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (d,J =8 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (s a, 1H), 7,34 (t,J =7 Hz, 1H), 7,27 (t,J =7 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 5H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,24 - 1,08 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 463,0.

[3343] Ejemplo 13. 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 13]

[3344]

[3346] Se preparó 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 6, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 -3,52 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,74 (c,J =8 Hz, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 5H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,29 - 1,16 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 455,2.

[3347] Ejemplo 14. 3-(2,4-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 14]

[3350]

[3352] Se preparó 3-(2,4-Dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 9, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 -3,46 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2.73 (c,J =8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,48 (c,J =8 Hz, 2H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,32 - 1,10 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 455,1.

[3353] Ejemplo 15. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(2,4,5-trimetiltiofen-3-il)urea [Compuesto 15]

[3356]

[3358] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(2,4,5-trimetiltiofen-3-il)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 11, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 4H), 1,89 -1,72 (m, 2H), 1,26 - 1,14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 441,0.

[3359] Ejemplo 16. 3-[2,4-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 16]

[3362]

[3364] Se preparó 3-[2,4-Bis(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 1usando elintermedio 2y elintermedio 12,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44 -2,25 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,32 - 1,16 (m, 13H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 483,2.

[3366] Ejemplo 17.3-(3,4-dimetiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 17] (no según la presente invención)

[3369]

[3372] Se preparó 3-(3,4-dimetiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 13, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 -3,51 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,91 - 1,74 (m, 2H), 1,27 - 1,14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]+ = 427,1.

[3374] Ejemplo 18. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 18]

[3377]

[3380] A una solución de hidrocloruro de 4-[2-(dimetilamino)etil-sulfamoil-amino]-1-metil-pirazol (100 mg, 0,35 mmol) (intermedio 20) en THF (3 ml) a 0 °C se le añadió NaOH (42 mg, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, después se añadió 3-isocianato-2,5-diisopropil-tiofeno (74 mg, 0,35 mmol) (intermedio 8) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge BEH C18100 x 30 mm, 10 µm; fase móvil: [agua (10 mM NH<4>HCO<3>) - ACN]; B: 25 - 55 %, 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, aislado como la sal de sodio. Y = 18 %. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 - 3,13 (m, 3H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 1,30 - 1,20 (m, 12H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 457,2.

[3382] Ejemplo 19. 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 19]

[3385]

[3388] Se preparó 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 6 y el intermedio 20, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,92 (t,J=5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (t,J =5 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,73 (c,J=7 Hz, 2H), 2,64 (c,J =7 Hz, 2H), 1,27 - 1,18 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z:

[3389] [M+H]<+>= 429,2.

[3391] Ejemplo 20. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 28]

[3392]

[3394] Se preparó 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 26, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 -3,49 (m, 1H), 3,10 - 3,08 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 3H), 2,59 - 2,50 (m, 4H), 2,45 - 2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,69 (m, 2H), 1,36 - 1,12 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 439,2.

[3395] Ejemplo 21. 3-(3,5-dietiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 29]

[3398]

[3400] Se preparó 3-(3,5-dietiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 21, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 -3,65 (m 1H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 5H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H), 2,09 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 4H), 1,13 (t,J =7 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 455,2.

[3401] Ejemplo 22. 3-(2,5-dietil-1,3-tiazol-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 31] (no según la presente invención)

[3404]

[3406] Se preparó 3-(2,5-dietil-1,3-tiazol-4-il)-1-[1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 27, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,14 - 3,12 (m, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,78 - 1,74 (m, 1H), 1,33 (t,J =7 Hz, 3H), 1,27 - 1,23 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z:

[3407] [M+H]<+>= 456,1.

[3408] Ejemplo 23. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 32]

[3411]

[3413] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 28, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,40 - 4,38 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 - 3,54 (m, 1H), 3,06 - 3,03 (m, 1H), 2.87 - 2,73 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,45 - 2,39 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,03 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,70 (m, 2H), 1,20 - 1,18(m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,1.

[3414] Ejemplo 24. 3-[5-ciclopropil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 37]

[3417]

[3419] Se preparó 3-[5-ciclopropil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 29, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 7H), 0,95 - 0,90 (m, 2H), 0,66 - 0,62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,3.

[3420] Ejemplo 25. 3-[2-ciclopropil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 38]

[3423]

[3425] Se preparó 3-[2-ciclopropil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 30, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 - 3,47 (m, 1H), 3,18 - 2,97 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 - 2,25 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 7H), 0,96 - 0,88 (m, 2H), 0,59 - 0,51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,2.

[3426] Ejemplo 26. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 43]

[3429]

[3431] Se preparó 3-(3,5-Dietiltiofen-2-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 22, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,66 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,19 (d,J =12 Hz, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,69 (t,J =12 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,09 (d,J =12 Hz, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,30 - 1,26 (m, 6H), 1,25 - 1,21 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 483,2.

[3432] Ejemplo 27. 3-[2-cloro-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 50]

[3433]

[3435] Se preparó 3-[2-cloro-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 31, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,55 - 2,46 (m, 2H), 2,11 -1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 475,2. Ejemplo 28. 3-[3,5-Bis(propan-2-il)tiofen-2-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 52]

[3438]

[3440] Se preparó 3-[3,5-Bis(propan-2-il)tiofeno-2-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 2 y el intermedio 23, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,06 - 3,01 (m, 1H), 2,88 - 2,84 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 - 2,45 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,29 - 1,25 (m, 7H), 1,18 - 1,14 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z:

[3441] [M+H]<+>= 483,1.

[3442] Ejemplo 29. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)urea [Compuesto 53]

[3445]

[3447] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 24, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,42 -5,20 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 - 3,79 (m, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 1,28 (d,J =7 Hz, 6H), 1,23 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 501,1.

[3448] Ejemplo 30.3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 54]

[3451]

[3453] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3 il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 32, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,24 - 2,99 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,53 - 2,25 (m, 2H), 2,14 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,06 (m, 13H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 483,2.

[3454] Ejemplo 31. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il] [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 55]

[3457]

[3459] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 25, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,52 - 4,33 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,19 - 2,99 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,94 -1,77 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 6H), 1,31 - 1,15 (m, 13H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 511,2.

[3460] Ejemplo 32.3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 56]

[3463]

[3465] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 33, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,18 - 3,00 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,45 - 2,25 (m, 2H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,69 (m, 2H), 1,31 - 1,14 (m, 13H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 483,2.

[3466] Ejemplo 33. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 57]

[3469]

[3471] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 34, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,43 -4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 - 3,70 (m, 1H), 3,37 - 3,24 (m, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 - 2,00 (m, 4H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,28 (d,J =7 Hz, 6H), 1,26 - 1,22 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3472] [M+H]<+>= 455,1.

[3473] Ejemplo 34. 3-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 58]

[3474]

[3476] Se preparó 3-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 35, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,37 -4,29 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,13 - 3,00 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 5H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,28 (d,J= 7 Hz, 6H), 1,25 - 1,15 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 469,1.

[3477] Ejemplo 35. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 59]

[3480]

[3482] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 36, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 3,65 - 3,43 (m, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,48 - 2,26 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,94 -1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,30 - 1,11 (m, 13H), 1,09 - 0,94 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 509,3. Ejemplo 36. 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 60]

[3485]

[3487] Se preparó 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metil-piperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 37, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,36 -4,33 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,59 (m, 1 H), 3,19 - 3,12 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,55 - 2,45 (m, 2 H), 2,06 -2,02 (m, 1 H), 1,96 - 1,89 (m, 1 H), 1,81 - 1,76 (m, 1 H) 1,30 - 1,20 (m, 7 H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 475,2. Ejemplo 37. 3-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 61]

[3490]

[3492] Se preparó 3-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 38, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,38 -4,27 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,16 - 3,03 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,46 - 2,25 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,33 - 1,13 (m, 10H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 469,2.

[3493] Ejemplo 38. 1-(2,5-dietilfuran-3-il)-3-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)urea [Compuesto 62]

[3496]

[3498] Se preparó 1-(2,5-dietilfuran-3-il)-3-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 39, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,66 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,39 -5,25 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 6H). LCMS: m/z:

[3499] [M+H]<+>= 457,1.

[3500] Ejemplo 39. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil)urea [Compuesto 63]

[3501] Se preparó 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-({[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metil}[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 40, aislado como la sal del sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,43 -5,24 (m, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,84 - 3,63 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (c,J =8 Hz, 4H), 2,36 - 2,15 (m, 2H), 1,46 (d,J =7 Hz, 6H), 1,22 - 1,13 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 485,3.

[3502] Ejemplo 40. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil] [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 64]

[3505]

[3507] Se preparó 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 48, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 3,92 (t,J =5 Hz, 2H), 3,19 (t,J =5 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,58 - 2,51 (m, 4H), 1,45 (d,J =6 Hz, 6H), 1,20 - 1,14 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 441,3.

[3508] Ejemplo 41.3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]-urea [Compuesto 65]

[3511]

[3513] Se preparó 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 1, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 4H), 1,89 - 1,84 (m, 2H), 1,52 - 1,49 (m, 2H), 1,23 - 1,15 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 426,2.

[3514] Ejemplo 42. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3il]urea [Compuesto 66]

[3517]

[3519] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 41, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52 - 3,48 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,38 - 2,21 (m, 5H), 2,05 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,33 - 1,15 (m, 7H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 455,3.

[3520] Ejemplo 43. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 67]

[3523]

[3525] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[4-metil-2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 42, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, acetonitrilo-d3

) δ 7,49 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,21 - 2,17 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,22 - 1,19 (m, 12H), 1,18 - 1,11 (m, 1H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 497,3. Ejemplo 44.3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]-urea [Compuesto 68] (no según la presente invención)

[3528]

[3530] Se preparó 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 6 y el intermedio 43, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,82 (s, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 2H), 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,25 - 2,96 (m, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,39 (t,J =12 Hz, 1 H), 2,15 - 1,86 (m, 5H), 1,83 - 1,64 (m, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 459,2

[3531] Ejemplo 45. 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxolan-3-il)-sulfamoil]urea [Compuesto 69] (no según la presente invención)

[3534]

[3536] Se preparó 3-(2,5-dietiltiofen-3-il)-1-[(1-metilpiperidin-3-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 6 y el intermedio 44, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 6,83 (s, 1H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 4,00 - 3,98 (m, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 3,75 -3,67 (m, 3H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 445,1

[3537] Ejemplo 46. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]urea [Compuesto 70]

[3540]

[3542] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 45, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,69 -2,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,26 - 1,20 (m, 7H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 481,2.

[3543] Ejemplo 47. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 71]

[3546]

[3548] Se preparó 3-(2,5-Dietilfurano-3-il)-1-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 25 y el intermedio 26, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,38 -4,28 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,59 - 2,50 (m, 4H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,46 (d, J =7 Hz, 6H), 1,22 - 1,14 (m, 7H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 467,3.

[3549] Ejemplo 48. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 72]

[3552]

[3554] Se preparó 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 20 y el intermedio 26, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,23 -3,18 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 1,20 - 1,16 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 413,2.

[3555] Ejemplo 49. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)furan-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 73]

[3558]

[3559] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)furan-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 46, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,38 - 4,35 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55 - 3,53 (m, 1H), 3,11 - 3,08 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,39 -2,35 (m, 2H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,71 (m, 2H), 1,22 - 1,19 (m, 13H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 467,3. Ejemplo 50.1-(2,5-dietilfuran-3-il)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxolan-2-il)metil]-sulfamoil]urea [Compuesto 74]

[3562]

[3564] Se preparó 1-(2,5-Dietilfuran-3-il)-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxolan-2-il)metil]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 47, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,17 - 3,93 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 -3,77 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 2,65 - 2,45 (m, 4H), 2,05 - 1,82 (m, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 6H). LCMS: m/z: [M+H]<+>= 426,3.

[3565] Ejemplo 51. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)furan-3-il]-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 75]

[3568]

[3570] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)furan-3-il]-1-{[2-(dimetilamino)etil](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 20 y el intermedio 46, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,91 (t,J =5 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (t,J =5 Hz, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 7H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 1,20 (d,J =7 Hz, 12H). LCMS: m/z:

[3571] [M+H]<+>= 441,3.

[3572] Ejemplo 52. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 76]

[3575]

[3577] Se preparó 3-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 14, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 - 2,99 (m, 4H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,29 (d,J =7 Hz, 6H), 1,25 (d,J= 7Hz, 6H), 1,23 - 1,16 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 501,2.

[3578] Ejemplo 53. 3-{2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 77]

[3579]

[3581] Se preparó 3-{2-etil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-il}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 49, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,82 (t,J= 7Hz, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,43 -2,33 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,86 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,25 - 1,18 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 467,3

[3582] Ejemplo 54. 3-[2-etil-5-(propan-2-il)furan-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 78]

[3585]

[3587] Se preparó 3-[2-etil-5-(propan-2-il)furano-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 50, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 - 4,25 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,50 (d,J =13 Hz, 1H), 3,08 (d,J =12 Hz, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,53 (c,J =8 Hz, 2H), 2,48 - 2,25 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 10H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,3.

[3588] Ejemplo 55. 3-[5-etil-2-(propan-2-il)furan-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-piperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 79]

[3591]

[3593] Se preparó 3-[5-etil-2-(propan-2-il)furano-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 51, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 - 3,54 (m, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (c,J =8 Hz, 2H), 2,43 -2,37 (m, 2H), 2,05 - 2,02 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,22 - 1,17 (m, 10H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,3. Ejemplo 56. 3-[5-Cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 80]

[3596]

[3598] Se preparó 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 37, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,42 4,26 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,24 - 3,06 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,61 - 2,37 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,69 (m, 1H), 1,30 - 1,25 (m, 1H), 1,23 (d,J= 7Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z:

[3599] [M+H]<+>= 475,1.

[3600] Ejemplo 57. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 81]

[3603]

[3605] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 41, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,41 - 4,22 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,22 (d,J =7 Hz, 6H), 1,20 - 1,16 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3606] [M+H]<+>= 455,2.

[3607] Ejemplo 58. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R,SR)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 82]

[3610]

[3612] Se preparó 3-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3R,5R)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 15, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,28 - 5,13 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,16 - 3,01 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 1,96 (m, 2H), 1,54 - 1,33 (m, 2H), 1,29 (d,J= 7Hz, 12H), 1,24 (d,J =7 Hz, 12H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<->= 501,1.

[3613] Ejemplo 59. 1-[2,5-Bis(propan-2-il)furan-3-il]-3-{[2-(dimetilamino)etil][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 83]

[3616]

[3618] Se preparó 1-[2,5-Bis(propan-2-il)furano-3-il]-3-{[2-(dimetilamino)etil][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 46 y el intermedio 48, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,49 -4,42 (m, 1H), 3,92 (t,J =5 Hz, 2H), 3,20 (t,J=5 Hz, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 7H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 6H), 1,25 - 1,18 (m, 12H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 469,3.

[3619] Ejemplo 60. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 84]

[3620]

[3622] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 52, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,12 -1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,71 (m, 2H), 1,44 (d,J =6 Hz, 6H), 1,28 (d,J =7 Hz, 6H), 1,22 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z:

[3623] [M+H]<+>= 511,3.

[3624] Ejemplo 61. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]urea [Compuesto 85]

[3627]

[3629] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-(propan-2-il)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 45, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,55 - 3,52 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,67 -2,62 (m, 5H), 2,43 - 2,37 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 2H), 1,25 - 1,20 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,3.

[3630] Ejemplo 62. 3-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 86]

[3633]

[3635] Se preparó 3-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 53, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,08 - 3,04 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 4H), 2,02 -1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 6H), 1,24 - 1,19 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,3.

[3636] Ejemplo 63. 3-(2,5-dietilfuran-3-il)-1-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea [Compuesto 87]

[3639]

[3641] Se preparó 3-(2,5-Dietilfurano-3-il)-1-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il][1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 26 y el intermedio 52, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,36 -4,28 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 4H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,69 (m, 2H), 1,46 (d,J =7 Hz, 6H), 1,21 - 1,14 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 467,3.

[3642] Ejemplo 64. 3-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 88]

[3645]

[3647] Se preparó 3-[5-etil-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 38, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,37 -4,30 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,74 (c,J =8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,49 -2,27 (m, 2H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,68 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 9H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 469,2. Ejemplo 65. 3-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 89]

[3650]

[3652] Se preparó 3-[2-etil-5-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3 S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 35, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,35 -4,28 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,18 - 2,97 (m, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 5H), 2,46 - 2,26 (m, 2H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,36 - 1,11 (m, 10H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 469,1.

[3653] Ejemplo 66. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 90]

[3656]

[3658] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[2-metil-5-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 34, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, acetonitrilo-d3) δ 7,48 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,93 (s,1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,25 - 2,21 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,25 (d,J=7 Hz, 6H), 1,18 - 1,15 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3659] [M+H]<+>= 455,0.

[3660] Ejemplo 67. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 91]

[3661]

[3663] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 54, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,42 - 2,39 (m, 2H), 2,03 - 2,01 (m, 1H), 1,89 -1,87 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 13H), 1,04 -1,00 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 509,3.

[3664] Ejemplo 68. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 92]

[3667]

[3669] Se preparó 3-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 16, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,17 - 3,01 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,23 - 1,94 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 1H), 1,29 (d,J =7 Hz, 6H), 1,24 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 501,1.

[3670] Ejemplo 69. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(5,5-difluoro-1-metilpiperidin-3-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 93]

[3673]

[3675] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(5,5-difluoro-1-metilpiperidin-3-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 18, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,53 - 4,43 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,96 (t,J =11 Hz, 1H), 2,51 - 2,38 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 - 2,02 (m, 1H), 1,92 (t,J =11 Hz, 1H), 1,69 - 1,46 (m, 1H), 1,29 (d,J =7 Hz, 6H), 1,25 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 519,1.

[3676] Ejemplo 70. 3-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 94]

[3679]

[3681] Se preparó 3-(2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 55, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,45 - 3,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,58 - 2,46 (m, 4H), 2,45 - 2,29 (m, 4H), 2,05 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 465,3. Ejemplo 71. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 95]

[3684]

[3686] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 32, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 - 3,49 (m, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,47 - 2,30 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 1H). LCMS (ESI):m/z: [M+H]<+>= 453,2.

[3687] Ejemplo 72. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S,SR)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea [Compuesto 96]

[3690]

[3692] Se preparó 3-[2,5-bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-{[(3S,5R)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 8 y el intermedio 17, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,16 - 2,98 (m, 4H), 2,51 - 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,88 - 1,71 (m, 2H), 1,29 (d,J =7 Hz, 6H), 1,25 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 501,2. Ejemplo 73. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)urea [Compuesto 97]

[3695]

[3697] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 19 y el intermedio 2, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,42 - 4,26 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,64 - 2,62 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,40 - 2,39 (m, 2H), 2,34 - 2,31 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,04 - 1,99 (m, 1H), 2,89 - 2,69 (m, 7H), 1,24 - 1,14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 467,2.

[3698] Ejemplo 74. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-il]urea [Compuesto 98]

[3701]

[3702] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[2-(trifluorometil)-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 56, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 - 3,61 (m, 1H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,29 - 1,22 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 507,2.

[3703] Ejemplo 75. 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 99]

[3706]

[3708] Se preparó 3-[2,5-Bis(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 8 y el intermedio 57, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,35 (d,J =3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,49 - 4,35 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,10 - 2,06 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,28 (d,J =7 Hz, 6H), 1,25 - 1,21 (m, 7H), 1,10 - 1,03 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 527,3.

[3709] Ejemplo 76. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 100]

[3712]

[3714] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 58, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,66 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,60- 1,52 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 455,2.

[3715] Ejemplo 77.1-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 101]

[3718]

[3720] Se preparó 1-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 59, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (d,J =3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 2,11 (m, 2H), 1,60 -1,54 (m, 2H), 1,22 (d,J =7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 473,2.

[3721] Ejemplo 78. 3-{2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 102]

[3722]

[3724] Se preparó 3-{2-metoxi-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofeno-3-il}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 60, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 2,82 (t,J =7 Hz, 2H), 2,71 (t,J =7 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,43 - 2,26 (m, 4H), 2,05 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,24 - 1,14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 469,2. Ejemplo 79. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 103]

[3727]

[3729] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 54, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 5H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 7H), 1,05 - 1,01 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,3.

[3730] Ejemplo 80. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 104]

[3733]

[3735] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 36, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,50 - 2,47 (m, 5H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 7H), 1,07 - 0,95 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,2.

[3736] Ejemplo 81. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)urea [Compuesto 105]

[3739]

[3741] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 54 y el intermedio 61, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m 1H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,12 - 3,08 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 5H), 2,05 - 2,03 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 1H), 1,03 - 0,98 (m, 4H), 0,92 - 0,89 (m, 2H), 0,54 - 0,51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 479,2.

[3742] Ejemplo 82. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)urea [Compuesto 106]

[3745]

[3747] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 36 y el intermedio 61, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,13 - 3,10 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,50 - 2,29 (m, 5H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 1,95 - 1,68 (m, 3H), 1,25 - 1,15 (m, 1H), 1,05 - 0,96 (m, 4H), 0,94 - 0,87 (m, 2H), 0,56 - 0,50 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 479,2.

[3748] Ejemplo 83. 3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 107]

[3751]

[3753] Se preparó 3-(2-ciclopropil-5-metiltiofeno-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 33 y el intermedio 61, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,36 -4,26 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 5H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,58 - 0,51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,2.

[3754] Ejemplo 84. 3-(2-ciclopropil-5-metiltiofen-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 108]

[3757]

[3759] Se preparó 3-(2-ciclopropil-5-metiltiofeno-3-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 32 y el intermedio 61, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,35 -4,29 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 5H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,23 - 1,16 (m, 1H), 0,93 - 0,88 (m, 2H), 0,56 - 0,53 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,2.

[3760] Ejemplo 85. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 109]

[3761]

[3763] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 58, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,25 - 4,22 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,80 (t,J =7 Hz, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,42 - 2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 1,60 - 1.51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,2.

[3764] Ejemplo 86. 1-{[(3S,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 110]

[3767]

[3769] Se preparó 1-{[(3 S,5 S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 16, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,10 (t,J =12 Hz, 1H), 2,82 (t,J =7 Hz, 2H), 2,67 (t,J =7 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 5H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,21 - 1,98 (m, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3770] [M+H]<+>= 471,1.

[3771] Ejemplo 87. 1-{[(3S,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 111]

[3774]

[3776] Se preparó 1-{[(3S,5S)-5-Fluoro-1-metilpiperidin-3-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el intermedio 41 y el intermedio 16, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,98 -4,95 (m, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), 2,38 (d,J =9 Hz, 6H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 1,96 (m, 2H), 1,51 - 1,29 (m, 1H), 1,23 (d,J=7 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 473,1.

[3777] Ejemplo 88. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 112]

[3780]

[3782] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 62, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,49 - 2,33 (m, 5H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,71 (m, 2H), 1,25 - 1,13 (m, 7H), 1,08 - 0,96 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,3.

[3783] Ejemplo 89. 1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 113]

[3786]

[3788] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 57, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,35 (d,J =3 Hz, 1H), 4,42 (t,J =11 Hz, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 5H), 2,57 - 2,33 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 497,3.

[3789] Ejemplo 90. 1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 114]

[3792]

[3794] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 57, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,34 (d,J =3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,56 - 2,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,24 - 1,21 (m, 7H), 1,10 - 1,05 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 499,3.

[3795] Ejemplo 91. 1-[(5-Fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 115]

[3798]

[3800] Se preparó 1-[(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 63, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (d,J =2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 - 2,35 (m, 5H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,24 - 1,21 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 473,2.

[3801] Ejemplo 92. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 116]

[3804]

[3805] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al delejemplo 18usando elintermedio 28y elintermedio 33,aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,35 (t,J =11 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,81 (t,J =7 Hz, 2H), 2,67 (t,J =7 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,43 - 2.34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,26 - 1,14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 453,2.

[3806] Ejemplo 93. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-il]urea [Compuesto 117]

[3809]

[3811] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[2-metil-5-(trifluorometil)tiofeno-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 64, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,72 - 2,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 481,2.

[3812] Ejemplo 94. 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 118]

[3815]

[3817] Se preparó 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 62, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 1H), 1,26 - 1,14 (m, 1H), 1,13 - 0,95 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 479,3.

[3818] Ejemplo 95. 1-[(5-Fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 119]

[3821]

[3823] Se preparó 1-[(5-Fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 63, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (s, 1H), 4,39 - 4,37 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,54 - 3,52 (m, 1H), 3,13 - 3,09 (m, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 5H), 2,48 - 2,34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 1,92 - 1,90 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,24 - 1,21 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3824] [M+H]<+>= 471,2.

[3825] Ejemplo 96. 1-[(5-Fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 120]

[3826]

[3828] Se preparó 1-[(5-Fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 59, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,38 (d,J =2 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7Hz, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,55 - 1,51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 471,2.

[3829] Ejemplo 97. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofen-3-il]urea [Compuesto 121]

[3832]

[3834] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[5-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 65, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,68 - 2,51 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 7H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 509,2. Ejemplo 98. 3-{2-terc-butil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 122]

[3837]

[3839] Se preparó 3-{2-terc-butil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}-}-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 66, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 3,49 - 3,47 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7Hz, 2H), 2,65 (t,J =7 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 4H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,21 - 1,10 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z:

[3840] [M+H]<+>= 495,3.

[3841] Ejemplo 99. 3-[5-Cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]urea [Compuesto 123]

[3844]

[3846] Se preparó 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 37 y el intermedio 58, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,16 -2,12 (m, 2H), 1,61 -1,52 (m, 2H), 1,23 (d,J= 7Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 475,2.

[3847] Ejemplo 100. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-il]urea [Compuesto 124] (no según la presente invención)

[3850]

[3852] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-[3-metil-5-(propan-2-il)-1,2-tiazol-4-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 67, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,57 - 2,49 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (d,J =6 Hz, 6H), 1,25 - 1,15 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 456,2.

[3853] Ejemplo 101. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 125]

[3856]

[3858] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 68, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,81 (t,J =7 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (t,J =7 Hz, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 1H). RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 - 3,57 (m, 1H), 2,85 - 2,79 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 6H), 2,58 - 2,47 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 439,2.

[3859] Ejemplo 102. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea [Compuesto 126]

[3862]

[3864] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-{2-metil-4H,5H,6H-ciclopenta[b]tiofen-3-il}urea se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 69, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,11 (m, 1H), 2,86 - 2,68 (m, 3H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 4H), 2,41 - 2,26 (m, 3H), 2,25 - 2,20 (m, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 439,1.

[3865] Ejemplo 103. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 127]

[3866]

[3868] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 28 y el intermedio 69, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 4H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,21 (d,J =7 Hz, 6H). RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,86 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,73 - 2,61 (m, 4H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,20 (d,J =5 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 441,2.

[3869] Ejemplo 104. 3-[5-Cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 128]

[3872]

[3874] Se preparó 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 37 y el intermedio 68, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,94 -4,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,22 (d,J= 7Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 461,1.

[3875] Ejemplo 105. 3-[5-Cloro-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]urea [Compuesto 129]

[3878]

[3880] Se preparó 3-[5-cloro-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 37 y el intermedio 69, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,93 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 4H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 4H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,23 - 1,12 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 461,1.

[3881] Ejemplo 106. 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea [Compuesto 130]

[3884]

[3885] Se preparó 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]sulfamoil]-3-[5-metil-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 41 y el intermedio 69, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,81 - 7,65 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,97 - 4,81 (m, 1H), 3,92 - 3,72 (m, 4H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,80 - 2,46 (m, 5H), 2,40 - 2,37 (m, 4H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,20 (d,J =6 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 441,2.

[3886] Ejemplo 107. 3-[5-ciano-2-(propan-2-il)tiofen-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea [Compuesto 131]

[3889]

[3891] Se preparó 3-[5-ciano-2-(propan-2-il)tiofeno-3-il]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]urea siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 18 usando el intermedio 2 y el intermedio 70, aislado como la sal de sodio. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,58 -4,44 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 - 3,35 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 - 2,27 (m, 4H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,41 - 1,30 (m, 1H), 1,28 - 1,18 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z: [M+H]<+>= 466,2. Ejemplo 108. Actividad biológica de los compuestos de la presente divulgación

[3892] La actividad biológica de los compuestos de la presente divulgación se determinó utilizando el ensayo descrito en la presente memoria.

[3893] Ensayo de determinación de la CI50 en PBMC

[3894] Se probó la actividad inhibidora de los compuestos de la presente divulgación contra la liberación de IL-1β tras la activación de NLRP3 en células monomorfonucleares de sangre periférica (PBMC).

[3895] Las PBMC se aislaron de la capa leucocitaria mediante centrifugación en gradiente de densidad sobre Histopaque-1077 (Sigma, n.º de catálogo 10771). Las células aisladas se sembraron en los pocillos (280.000 células/pocillo) de una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 3 h con lipopolisacárido (LPS, 1 µg/ml diluido 1000x a partir de una solución madre de 1 mg/ml). Se añadieron los compuestos de la presente divulgación (un solo compuesto por pocillo) y se incubaron las células durante 30 min. A continuación, se estimularon las células con ATP (concentración final de 5 mM diluida 20x a partir de una solución madre 100 mM) durante 1 h y se recogieron los medios de cultivo celular de los pocillos para su posterior análisis.

[3896] La liberación de IL-1β en el medio se determinó mediante detección cuantitativa de IL-1β en el medio utilizando HTRF<®>, CisBio n.º de cat. 62HIL1BPEH. Brevemente, el sobrenadante del cultivo celular se dispensó directamente en la placa de ensayo que contenía anticuerpos marcados con el donante y el aceptor HTRF<®>. Se utilizó un espectrofotómetro de microplacas (BMG) para detectar señales a 655 nm y 620 nm. El intervalo de detección de IL-1β HTRF<®>fue de 39-6500 pg/ml.

[3897] Ensayo en sangre completa (WB)

[3898] Se probó la actividad inhibidora de los compuestos de la presente divulgación contra la liberación de IL-1β tras la activación de NLRP3 en sangre humana.

[3899] Se extrajo sangre completa de donantes sanos individuales y se trató con anticoagulante de heparina sódica. La sangre se diluyó con medios de cultivo celular en una proporción de 9:5, se sembró en una placa de 96 pocillos y se incubó durante 3 h con lipopolisacárido (LPS, 1 µg/ml de concentración final diluido 1000x a partir de una solución madre de 1 mg/ml). Se añadieron los compuestos de la presente divulgación (una única concentración de compuesto por pocillo) y se incubó la sangre durante 30 minutos. A continuación, se estimuló la sangre con ATP (concentración final de 5 mM diluida 20x a partir de una solución madre 100 mM) durante 1 h y se recogieron los medios de cultivo celular de los pocillos para su posterior análisis.

[3900] La liberación de IL-1β en el medio se determinó mediante detección cuantitativa de IL-1β en el medio utilizando HTRF<®>, CisBio n.º de cat. 62HIL1BPEH. Brevemente, el sobrenadante del cultivo celular se diluyó según correspondiera para situar los niveles de IL-1β dentro del intervalo de detección HTRF<®>(36-6500 pg/ml) y posteriormente se dispensó en la placa de ensayo que contenía anticuerpos marcados con el donante y aceptor HTRF<®>. Se utilizó un espectrofotómetro de microplacas (BMG) para detectar señales a 655 nm y 620 nm.Determinación de los valores de CI50

[3901] La determinación de los valores de CI<50>se realizó utilizando el software Graph Pad Prism y los valores de CI<50>medidos de los compuestos de la presente divulgación se muestran en la tabla A a continuación. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente divulgación son capaces de inhibir la liberación de IL-1β tras la activación del inflamasoma.

[3902] Para los valores de CI<50>de las PBMC que figuran en la tabla A, "A" significa CI<50><0,1 µM; "B" significa CI<50>en el intervalo entre 0,1 µM y 0,5 µM; "C" significa CI<50>en el intervalo entre 0,5 µM y 1 µM; "D" significa CI<50>en el intervalo entre 1 µM y 5 µM; "E" significa CI<50>en el intervalo entre 5 µM y 10 µM; "F" significa CI<50>>10 µM. Para los valores de CI<50>de WB mostrados en la tabla A, "*****" significa CI<50><1 µM; "****" significa CI<50>en el intervalo entre 1 µM y 3 µM; "***" significa CI<50>en el intervalo entre 3 µM y 10 µM; "**" significa CI<50>en el intervalo entre 10 µM y 20 µM; "*" significa CI<50>>20 µM; "ND" significa no determinado.

[3903] Tabla A

[3906]

[3907]

[3908]

[3910] EQUIVALENTES

[3911] Los detalles de una o más realizaciones de la divulgación se exponen en la descripción adjunta. Aunque pueden emplearse cualesquiera materiales y métodos similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o prueba de la presente divulgación, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación se desprenderán de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen referentes al plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.

[3912] La descripción anterior se ha presentado únicamente a título ilustrativo y no pretende limitar la divulgación a la forma precisa descrita, sino por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto marcado con deuterio del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasomain vivo; opcionalmente en donde el inflamasoma es el inflamasoma NLRP3.

4. Un método de inhibición de la actividad del inflamasomain vitro,que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2; opcionalmente en donde el inflamasoma es el inflamasoma NLRP3.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno se asocia con una actividad del inflamasoma implicada, opcionalmente en donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno en donde está implicada la actividad del inflamasoma.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o cáncer.

8. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 7, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinflamatorio o un trastorno autoinmunitario.

9. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona entre síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina (CAPS; p. ej., síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID)), poliserositis familiar recurrente (FMF), esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), gota, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple, enfermedades dermatológicas (p. ej., acné) y la neuroinflamación que se produce en las enfermedades de mal plegamiento de proteínas (p. ej., las enfermedades priónicas).

10. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

11. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer.

13. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer metastásico, cáncer cerebral, cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello o adenocarcinoma colorrectal.