ES3056735T3

ES3056735T3 - Pharmaceutical composition for solid dosage forms

Info

Publication number: ES3056735T3
Application number: ES19215621T
Authority: ES
Inventors: Pavel Zvatora; Ondrej Rychecky
Original assignee: Zentiva KS
Current assignee: Zentiva KS
Priority date: 2018-12-12
Filing date: 2019-12-12
Publication date: 2026-02-24
Anticipated expiration: 2039-12-12
Also published as: PL3666256T3; CZ309631B6; EP3666256B1; EP3666256A1; DK3666256T3; CZ2018700A3; FI3666256T3

Abstract

La presente invención proporciona canicas de aceite para composiciones farmacéuticas, que comprenden: un núcleo que contiene un ingrediente activo disuelto, suspendido o disperso en un solvente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho núcleo además al menos un componente seleccionado del grupo que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable, una cera farmacéuticamente aceptable, una matriz polimérica sólida farmacéuticamente aceptable; y una cubierta que contiene o está compuesta de partículas sólidas, comprendiendo dichas partículas sólidas al menos un relleno o aglutinante farmacéuticamente aceptable. Estas canicas de aceite de núcleo sólido son adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas, en particular para ingredientes activos poco solubles, y en concreto para disminuir el tamaño de la forma farmacéutica e influir en la velocidad de liberación del ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición farmacéutica para formas farmacéuticas sólidas

[0003] Campo de la invención

[0004] La invención proporciona una composición farmacéutica basada en canicas de aceite, adecuada para formas farmacéuticas sólidas, especialmente para cápsulas duras.

[0005] Técnica anterior

[0006] Las canicas líquidas son estructuras que contienen la interfase líquido-sólido-gas. Estas estructuras se forman encapsulando pequeños volúmenes de líquido en una envuelta formada por partículas sólidas. El núcleo líquido está completamente separado del entorno por bolsas de aire. En la ciencia farmacéutica, el uso de canicas líquidas se estudia en la actualidad sobre todo para la preparación de microrreactores o biorreactores de cultivos celulares. El uso de canicas líquidas para la preparación de formulaciones de principios activos poco hidrosolubles disueltos en una fase de aceite fue descrito por primera vez en la tesis de diploma de Petra Jánská, 2017, "Preparación y caracterización de canicas de aceite líquido" (ICT, FCHI). Esta tesis está relacionada con la preparación de partículas que contienen un principio activo disuelto en una gotícula de aceite que se recubre con partículas sólidas. Sin embargo, las composiciones descritas en este trabajo no presentaron propiedades mecánicas satisfactorias para su uso en la industria farmacéutica. Por ejemplo, este trabajo describe la fuerza necesaria para disminuir las canicas líquidas hasta la mitad de su diámetro inicial. Con esta fuerza, se produce una deformación irreversible y la destrucción de la forma de la canica líquida.

[0007] El artículo titulado "(111b) Comprehensive Study of Usage of Oil Liquid Marbles in Pharma Industry", AIChE de O. Rycheckyet al., publicado el 25-04-2018, https://www.aiche.org/conferences/world-congress-on-particletechnology/2018/proceeding/paper/111b-comprehensive-study-usage-oil-liquid-marbles-pharma-industry, indica lo mismo que la tesis de diploma mencionada anteriormente.

[0008] El artículo titulado "Pickering Emulsion-Based Marbles for Cellular Capsules" de GUANGZHAO ZHANG, CHAOYANG WANG, Materials, vol.9, n.º 7, 572, publicado el 14 de julio de 2016, DOI: 10.3390/ ma9070572, describe canicas de aceite sin cera farmacéuticamente aceptable presente.

[0009] Muchos principios activos poco hidrosolubles se formulan en forma de cápsulas de gelatina blanda. Las formulaciones comerciales de cápsulas de gelatina blanda se basan en una envuelta de gelatina que rodea a un preparado líquido. La envuelta de gelatina suele estar compuesta por gelatina, agua, un plastificante (glicerina o sorbitol) y, opcionalmente, un colorante. Esta envuelta es sensible a la exposición a una mayor humedad relativa y temperatura, lo que conlleva una serie de restricciones de almacenamiento. Por la misma razón, esta formulación no es adecuada para principios activos higroscópicos.

[0010] Los preparados líquidos más utilizados para la formulación en cápsulas de gelatina blanda son principios activos puros (PAF) en forma líquida, soluciones de PAF con un vehículo o disolvente adecuado, tal como aceite de soja, triglicéridos de ácidos grasos, polietilenglicoles y otros disolventes que no disuelven la envuelta de gelatina, tales como dimetilisosorbida, tensioactivos, etc.

[0011] Sin embargo, estas cápsulas de gelatina blanda suelen ser difíciles de tragar debido a su tamaño y peso, necesarios para conseguir la carga requerida de principio activo. Opcionalmente, el paciente debe ingerir más de una cápsula para conseguir el efecto terapéutico deseado.

[0012] En la técnica, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento sencillo para preparar formas farmacéuticas sólidas que contengan principios activos poco solubles (en agua) con liberación inmediata del principio activo o con liberación controlada del principio activo, proporcionando al mismo tiempo una comodidad suficiente al paciente. Las formulaciones de fármacos que permiten una administración cómoda facilitan al paciente el cumplimiento de la pauta posológica prescrita y aumentan la probabilidad de cumplimiento.

[0013] Divulgación de la invención

[0014] Dentro del marco de la presente invención, se ha descubierto que los problemas técnicos descritos anteriormente se resuelven proporcionando una composición farmacéutica que se basa en canicas de aceite, conteniendo dichas canicas de aceite:

[0015] ● un núcleo que contiene un principio activo (principio activo farmacéutico, PAF) que está disuelto, suspendido o disperso en un disolvente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho núcleo además una cera farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un componente seleccionado del grupo que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable, una matriz de polímero sólido farmacéuticamente aceptable; en la que el contenido de la cera farmacéuticamente aceptable en las canicas de aceite está dentro del intervalo del 1 al 65 % en peso, sobre el peso del núcleo, y

[0016] ● una envuelta que contiene o está compuesta por partículas sólidas, comprendiendo dichas partículas sólidas al menos una carga o aglutinante farmacéuticamente aceptable, en la que el diámetro de las canicas de aceite está en el intervalo de 0,3 a 5 mm.

[0017] Las canicas de aceite descritas en la presente invención tienen al menos una parte del núcleo en estado sólido, es decir, son "canicas de aceite con un núcleo (parcialmente) sólido" o "canicas de aceite con un núcleo sólido". A continuación, el núcleo se encapsula con partículas sólidas que contienen excipientes del grupo de las cargas o aglutinantes aceptables para el uso alimentario y farmacéutico, que opcionalmente contienen además al menos otro principio activo u otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0018] Los principios activos en estado sólido cristalino o amorfo (a temperatura de almacenamiento, por ejemplo, temperatura de laboratorio, y a presión atmosférica) o en una mezcla de tales estados sólidos pueden formularse en las canicas de aceite según la invención. También es posible formular principios activos en estado líquido, así como principios activos normalmente disponibles en forma de suspensión o dispersión. En los ejemplos de la presente solicitud, se utilizan como ejemplo tres principios activos diferentes: valsartán, ibuprofeno y suvorexant. Estos principios activos difieren significativamente tanto en estructura como en indicación, demostrando así que la invención es de aplicación general. Por tanto, puede concluirse que la invención es independiente de la naturaleza química del principio activo. Preferentemente, el principio activo tiene un peso molecular de hasta 2500 g/mol, más preferentemente de hasta 1000 g/mol.

[0019] Preferentemente, el disolvente farmacéuticamente aceptable es un líquido seleccionado del grupo que comprende: aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de almendras, aceite de soja, glicerina, polietilenglicol, polipropilenglicol, etanol, agua y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el disolvente es un aceite o una mezcla de aceites.

[0020] Preferentemente, la cera farmacéuticamente aceptable es una sustancia seleccionada del grupo que comprende parafina, cera de carnaúba, cera de soja, ceresina, cera blanca, cera amarilla, escualeno, lanolina, palmitato de cetilo, oleato de decilo, monoestearato de glicerol, behenato de glicerol, laurilsulfato de sodio, cera de abejas. Lo más preferible es que la cera sea de abeja o de carnaúba.

[0021] Preferentemente, el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular, copolímero en bloque de α-hidro-ω-hidroxipoli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-pol(oxietileno) (poloxámero), polímero de ácido acrílico (carbómero), sebacato de bis(n-butilo), polidextrosa, derivados de betaglucano (pululano), 1,2,3-tri(cis-9-octadecenoil)glicerol (trioleína), derivados de éter de polietilenglicol (Brij, Macrogol), éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado (polisorbato).

[0022] Preferentemente, la matriz polimérica sólida farmacéuticamente aceptable es un polímero que tiene una temperatura de transición vítrea en el intervalo de 40 °C a 100 °C, más preferentemente seleccionado del grupo que comprende Soluplus (químicamente: copolímero de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol) y Eudragits (químicamente: copolímeros de ésteres de ácido metacrílico). De los Eudragits, se prefieren especialmente Eudragit E100 y Eudragit EPO (químicamente: copolímeros a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una proporción de 2:1:1).

[0023] Las partículas sólidas que forman la envuelta de la canica de aceite impiden el contacto del núcleo encapsulado con cualquier superficie o con cualquier líquido o con el núcleo de otra canica de aceite. Debido a la envuelta formada por estas partículas sólidas, las canicas de aceite no se aglomeran y las propiedades de flujo del sistema aumentan. Las partículas sólidas que forman la envuelta se seleccionan del grupo que comprende polímeros, azúcares, tensioactivos, edulcorantes, proteínas, plastificantes, excipientes inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, ácidos orgánicos, antioxidantes, emulsionantes, disgregantes, tintes (colorantes).

[0024] Los polímeros incluyen, en particular, agar, poliésteres alifáticos, acetato de celulosa, acetonitrato de celulosa, ceratonia, etilcelulosa, ciclodextrinas, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón, hipromelosa (sucralato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa), maltitol, maltodextrina, maltol, metilcelulosa, pectina, policarbofilo, polidextrosa, polimetacrilatos, poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), poli(ftalato acetato de vinilo), goma laca, hialuronato de sodio, almidón, goma xantana, alginato de calcio, carragenano.

[0025] Los azúcares incluyen, en particular, fructosa, glucosa, lactosa, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa. Los tensioactivos incluyen, en particular, cloruro de cetilpiridinio, docusato de sodio, poloxámero, laurilsulfato de sodio.

[0026] Los edulcorantes incluyen, en particular, alitam, aspartamo, dextrosa, eritritol, etilmaltol, lactitol, neohesperidina dihidrochalcona, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sodio, sucralosa, trehalosa.

[0027] Las proteínas incluyen, en particular, albúmina, gelatina, zeína.

[0028] Los plastificantes incluyen, en particular, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo.

[0029] Los excipientes inorgánicos incluyen, en particular, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, óxido de magnesio, talco.

[0030] Las sales de ácidos orgánicos incluyen, en particular, estearato de aluminio, palmitato de ascorbilo, estearato de magnesio, alginato de potasio, benzoato de potasio, citrato de potasio, alginato de sodio, estearato de calcio.

[0031] Los ácidos incluyen, en particular, ácido ascórbico, ácido cítrico, glicina.

[0032] Los antioxidantes incluyen, en particular, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido cítrico, ácido eritórbico, galato de propilo, ascorbato de sodio.

[0033] El emulsionante puede ser lecitina.

[0034] Los disgregantes incluyen, en particular, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa (microcristalina, en polvo), quitosano, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, almidón glicolato de sodio. Los colorantes pueden ser óxidos de hierro.

[0035] Las partículas contenidas en la envuelta de la canica de aceite pueden contener además, opcionalmente, al menos un principio activo (idéntico al principio activo presente en el núcleo, o diferente del principio activo presente en el núcleo).

[0036] Las partículas contenidas en la envuelta de la canica de aceite pueden contener además, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0037] En algunas realizaciones, el principio activo (contenido en el núcleo) está presente en las canicas de aceite en un intervalo del 0,1 al 80 % en peso, preferentemente en un intervalo del 5 al 80 % en peso; los disolventes, las ceras, las matrices poliméricas sólidas y/o los polímeros están presentes preferentemente en una cantidad total del 5 al 95 % en peso.

[0038] Preferentemente, en algunas realizaciones, el principio activo (contenido en el núcleo) está presente en las canicas de aceite en un intervalo del 0,1 al 80 % en peso, preferentemente en un intervalo del 5 al 80 % en peso; los disolventes, ceras, matrices poliméricas sólidas y/o polímeros están preferentemente presentes en una cantidad total del 5 al 95 % en peso, y todas las cantidades son sobre el peso total del núcleo. Las partículas sólidas en la superficie de la canica de aceite forman preferentemente hasta un 35 % en peso o hasta un 30 % en peso, más preferentemente hasta un 25 % en peso o hasta un 20 % en peso o hasta un 15 % en peso del peso total de la canica de aceite.

[0039] La principal ventaja de las canicas de aceite con núcleo sólido de la invención frente a las canicas líquidas descritas en la técnica anterior, incluidas las canicas de aceite líquido, es una mayor resistencia mecánica y la capacidad de controlar la velocidad de disolución (liberación) del PAF por la composición del núcleo o la envuelta de la canica de aceite con núcleo sólido. Estos parámetros pueden controlarse mediante la composición de las canicas de aceite con núcleo sólido, el tamaño de las canicas de aceite con núcleo sólido, el material (partículas sólidas) utilizado para encapsular los núcleos, o una combinación de dos o más de estos factores.

[0040] La cantidad de cera o ceras farmacéuticamente aceptables contenidas en las canicas de aceite de la invención es, por tanto, preferentemente una cantidad eficaz para proporcionar la velocidad de liberación predeterminada. Las velocidades de liberación predeterminadas pueden incluir la liberación inmediata, la liberación controlada o la liberación sostenida. Generalmente, cuanto mayor es la cantidad de cera presente, más lenta es la velocidad de liberación.

[0041] El contenido de la cera o ceras farmacéuticamente aceptables en las canicas de aceite de la invención es del 1 al 65 % en peso, más preferentemente del 1 al 30 % en peso, más preferentemente del 5 al 15 % en peso, sobre el peso del núcleo. El contenido de polímeros y/o matrices poliméricas farmacéuticamente aceptables está preferentemente en el intervalo del 1 al 65 % en peso, más preferentemente del 5 al 35 % en peso, sobre el peso del núcleo.

[0042] Generalmente, las canicas de aceite de la presente invención destinadas a la liberación sostenida del principio activo contienen preferentemente una o más ceras en una cantidad superior al 5 % en peso, o superior al 10 % en peso y hasta el 65 % en peso sobre el peso del núcleo. Además, puede incluirse un polímero farmacéuticamente aceptable y/o una matriz de polímero sólido farmacéuticamente aceptable en la canica de aceite, en una cantidad del 1 al 45 % en peso, preferentemente del 3 al 25 % en peso, sobre el peso del núcleo.

[0043] Generalmente, las canicas de aceite de la presente invención destinadas a la liberación inmediata del principio activo contienen una pequeña cantidad de una o más ceras, por ejemplo, del 1 % en peso al 5 % en peso o hasta el 10 % en peso, sobre el peso del núcleo. Además, puede incluirse un polímero farmacéuticamente aceptable y/o una matriz de polímero sólido farmacéuticamente aceptable en la canica de aceite para la liberación inmediata, por ejemplo, en una cantidad del 1 al 65 % en peso, más preferentemente en una cantidad del 5 al 35 % en peso, sobre el peso del núcleo.

[0044] La presente invención es adecuada para todos los tipos de liberación de PAF, incluidas formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata (LI), formas farmacéuticas sólidas de liberación controlada (liberación modificada, LM), formas farmacéuticas sólidas de liberación sostenida (LS) o combinaciones de las mismas.

[0045] La capacidad de controlar la liberación de PAF de las canicas de aceite de la presente invención representa una ventaja significativa para la reformulación de cápsulas de gelatina blanda con un contenido líquido en nuevas formas farmacéuticas basadas en canicas de aceite. Con la presente invención, las cápsulas de gelatina blanda pueden reformularse en cápsulas de gelatina dura rellenas de canicas de aceite con núcleo sólido, lo que permite reducir el peso y el tamaño de la forma farmacéutica sólida, mejorando así la comodidad del paciente durante la administración y, por tanto, el cumplimiento terapéutico.

[0046] Las canicas de aceite con núcleo sólido de la presente invención pueden prepararse por mezclado, mezclado en estado fundido, extrusión, granulación en húmedo, granulación fluida, tamizado, encapsulación. Durante el proceso de preparación, el principio activo puede fundirse, disolverse, suspenderse o dispersarse en al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable, utilizando opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para mejorar la solubilidad o la dispersabilidad del principio activo. Las canicas de aceite preparadas con núcleo sólido pueden introducirse en cápsulas, especialmente en cápsulas duras, para formar una forma farmacéutica sólida. Las cápsulas duras rellenas con las canicas de aceite con núcleo sólido pueden ser una forma farmacéutica de liberación inmediata, de liberación modificada, de liberación sostenida o una combinación de las mismas. La combinación de diferentes regímenes de liberación puede lograrse, por ejemplo, rellenando la cápsula con varios tipos de canicas de aceite con núcleo sólido que tengan diferentes composiciones. Como alternativa, las canicas de aceite pueden comprimirse en una forma farmacéutica en partículas, por ejemplo, comprimidos o comprimidos recubiertos. Durante la preparación (en particular, la etapa de extrusión o encapsulación) de las canicas de aceite con núcleo sólido que contienen una cera o un polímero farmacéuticamente aceptable, la temperatura de la mezcla para formar el núcleo (es decir, PAF, disolvente y cera) es cercana a la temperatura de fusión de la cera o el polímero, y preferentemente difiere como máximo en 10 °C de la temperatura de fusión de la cera o el polímero.

[0047] El producto final en forma de cápsulas o comprimidos puede envasarse además en un blíster protector o en un vial. Si se desea, el envase protector puede estar provisto de un desecante, un absorbente de oxígeno o una atmósfera protectora inerte (por ejemplo, nitrógeno).

[0048] Una de las principales ventajas de la forma farmacéutica en cápsula de gelatina blanda, tal como se conoce en la técnica, es el aumento de la adsorción y la biodisponibilidad de una serie de PAF. La presente invención ilustra, a modo de ejemplo, que las cápsulas de gelatina blanda que contienen ibuprofeno (producto comercial Ibalgin Rapidcaps 400 mg) pueden reformularse en cápsulas de gelatina dura utilizando canicas de aceite con núcleo sólido, sin comprometer las propiedades de la formulación (ejemplo 3). Con este enfoque se consiguió reducir el tamaño de la forma farmacéutica sólida, lo que mejora la comodidad del paciente durante la administración. Además, pueden eliminarse otras propiedades negativas de la envuelta de la cápsula de gelatina blanda, al tiempo que se consigue un perfil de disolución de la formulación de cápsula dura a base de canicas de aceite sea sustancialmente idéntica a la del producto original de cápsula blanda. Las propiedades deseables de las cápsulas de gelatina blanda, tales como el aumento de la solubilidad y la biodisponibilidad, se mantienen en las cápsulas duras a base canicas de aceite, como se demuestra en los siguientes ejemplos.

[0049] Los ejemplos mostrados en el presente documento demuestran que el proceso de preparación de canicas de aceite con núcleo sólido puede utilizarse para todos los tipos de liberación de PAF, incluidas las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata (LI), en las que la liberación del agente activo se produce inmediatamente después de la administración de la formulación. Según la definición utilizada por la Agencia Europea del Medicamento, liberación inmediata significa que al menos el 75 % del principio activo se libera en 45 minutos en condiciones definidas (véase el ensayo de reflexión sobre las normas de disolución para productos genéricos sólidos de liberación inmediata con acción sistémica, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/08/WC5 00233571.pdf).

[0050] Además, seleccionando una composición de canicas de aceite con núcleo sólido adecuada dentro del alcance de la presente invención, pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas de liberación controlada (LM) y formas farmacéuticas sólidas de liberación sostenida (LS), o combinaciones de las mismas.

[0051] En las formas farmacéuticas que contienen canicas de aceite con núcleo sólido, la homogeneización del principio activo en la fase de solución o fundida garantiza la uniformidad del contenido del principio activo en el producto final, de modo que las formas farmacéuticas pueden producirse con una carga de fármaco muy elevada (hasta el 80 %), así como con una carga de fármaco muy baja (incluso inferior al 5 % en peso).

[0052] Breve descripción de los dibujos

[0053] Figura 1: Liberación de valsartán a partir de canicas de aceite con núcleo sólido, en función del contenido de cera de abeja de la composición: a) un 4,9 % de cera; b) un 10,2 % de cera; c) un 19,8 % de cera; d) un 29,6 % de cera.

[0054] Figura 2: Liberación de valsartán a partir de una formulación de canicas de aceite con núcleo sólido: un ejemplo de formulación de liberación inmediata.

[0055] Figura 3: a) Liberación de ibuprofeno a partir de una formulación de canicas de aceite con núcleo sólido; b) liberación de ibuprofeno a partir del preparado comercial de ibuprofeno Rapidcaps<®>(cápsulas de gelatina blanda, ejemplo comparativo).

[0056] Figura 4: Liberación de suvorexant a partir de una formulación de canicas de aceite con núcleo sólido: a) con un contenido de cera de abejas del 5,5 % en peso; b) con un 0 % de cera de abejas.

[0057] Figura 5: Resistencia de las canicas de aceite con núcleo sólido en función del contenido y el tipo de cera: a) cera de carnaúba; b) cera de abejas; c) cera de soja.

[0058] Ejemplos de realización de la invención

[0059] La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos, que muestran la preparación de formas farmacéuticas sólidas de ibuprofeno, valsartán y suvorexant, son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención.

[0060] Procedimientos experimentales:

[0061] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido - procedimiento general

[0062] El principio activo se disolvió en aceite con agitación, seguido de la adición de cera o polímero hasta la concentración deseada, y toda la mezcla se calentó para fundirla y homogeneizarla. A continuación, la masa fundida se extrusionó gota a gota sobre un polvo previamente preparado en una placa utilizando una jeringa. La temperatura de fusión se mantuvo justo por encima del punto de fusión, de modo que, al formarse la gotícula y entrar en contacto con las partículas sólidas, la mezcla se solidificó inmediatamente y, por tanto, no se produjo una absorción excesiva de las partículas sólidas en el núcleo líquido. Tras la solidificación de las gotículas, se agita toda la placa para recubrir toda la superficie de las canicas resultantes con las partículas sólidas.

[0063] Medición de la cantidad disuelta de principios activos en los aceites

[0064] La mayor cantidad disuelta del principio activo en el aceite se determinó utilizando un instrumento Crystal 16, que registra la turbidez de la solución. Se pesaron cantidades exactas de fármaco y aceite en viales de 1 ml, y la mezcla se calentó lentamente (3 °C/min) en el aparato y se agitó constantemente a 700 rpm. La solución se calentó dentro del intervalo de 20 a 100 °C. Tras alcanzar los 100 °C, la solución se dejó en reposo durante 30 minutos a esta temperatura, y el enfriamiento se produjo a la misma velocidad de cambio de temperatura.

[0065] Disolución de ibuprofeno potásico desde canicas de aceite con núcleo sólido

[0066] La cinética de disolución se midió continuamente en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion, con agitación del fondo mediante agitadores electromagnéticos. Las pruebas de disolución se realizaron en 900 ml de solución tampón fosfato con pH = 7,2, con agitación constante a 200 rpm durante un tiempo especificado. Las muestras se midieron a intervalos espaciados, con 10 muestras en un lote.

[0067] Disolución de valsartán desde canicas de aceite con núcleo sólido

[0068] La cinética de disolución se midió continuamente en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion, con agitación del fondo mediante agitadores electromagnéticos. Las pruebas de disolución se realizaron en 200 ml de solución tampón fosfato con pH = 7,2, con agitación constante a 200 rpm durante un tiempo especificado. Las muestras se midieron a intervalos espaciados, con 10 muestras en un lote.

[0069] Disolución de suvorexant desde canicas de aceite con núcleo sólido

[0070] La cinética de disolución se midió continuamente en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion, con agitación del fondo mediante agitadores electromagnéticos. Las pruebas de disolución se realizaron en 200 ml de solución tampón con pH = 1,5, con agitación constante a 200 rpm durante un tiempo especificado. Las muestras se midieron a intervalos espaciados, con 10 muestras en un lote.

[0071] Medición de las propiedades mecánicas de canicas de aceite con núcleo sólido

[0072] Las pruebas de estabilidad mecánica se midieron en un Brookfield TexturePro CT3 con una sonda cilíndrica (diámetro = 4 mm), según las instrucciones del fabricante. La velocidad de la sonda fue de 0,1 mm/s. Se colocó una canica de aceite con núcleo sólido sobre una placa estacionaria y se deformó.

[0073] Ejemplo 1

[0074] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido y medición del efecto de la cantidad de cera sobre la velocidad de disolución del valsartán

[0075] La cantidad pesada de la mezcla de valsartán, aceite de colza y cera (según las composiciones indicadas en la tabla 1) se calentó hasta 72 °C en un agitador electromagnético y se agitó a 150 rpm. La composición exacta de las canicas figura en la tabla 1. Durante la agitación, se preparó una placa de Petri con manitol a la que se añadió gota a gota la masa fundida, utilizando una jeringa de 1 ml con una aguja de 0,8 mm. Posteriormente, se proporcionaron 200 ml de tampón fosfato con pH 7,2 en un vaso de precipitados y se pesó en él una cantidad exacta de canicas de aceite con núcleo sólido que contenían valsartán. El espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion midió la absorbancia a 250 nm cada 10 segundos. La figura 1 muestra que la concentración de cera de abejas en las canicas de aceite con núcleo sólido influye en la velocidad de liberación del principio activo, a saber, una mayor concentración de cera de abejas da lugar a una liberación más lenta.

[0076] En la figura 1 se muestra el desarrollo de la liberación de valsartán desde las canicas preparadas.

[0077] Tabla 1: Composición de las canicas de aceite con núcleo sólido individuales para medir la velocidad de liberación

[0080]

[0083] Ejemplo 2 (no conforme a las reivindicaciones)

[0084] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido que contienen valsartán con liberación inmediata. La composición de la masa fundida fue la siguiente (porcentaje en peso): valsartán al 10 %, poloxámero 188 al 20 %, aceite de ricino al 70 %, y la mezcla se calentó hasta 60 °C. Posteriormente, se prepararon canicas por goteo (diámetro de la aguja 0,8 mm) sobre un lecho de lactosa en polvo. La disolución se midió en 200 ml de tampón fosfato con pH 7,2 en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion. El patrón de liberación de valsartán se muestra en la figura 2, y corresponde a una formulación de liberación inmediata.

[0085] Ejemplo 3

[0086] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido que contienen ibuprofeno

[0087] La sal potásica de ibuprofeno se preparó a partir de una mezcla de etanol con hidróxido de potasio disuelto y de ibuprofeno en proporción estequiométrica. Después de mezclar, el etanol se evaporó durante la noche en un evaporador de vacío a 50 °C. A continuación, se preparó una mezcla de aceite de colza, cera de abejas, ibuprofeno e ibuprofeno potásico y se añadió gota a gota sobre un lecho de manitol en polvo. Las canicas de aceite con núcleo sólido preparadas se introdujeron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 00 (23,5 x 8,5 mm). Las mediciones de la velocidad de disolución se realizaron en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion en 900 ml de tampón fosfato con pH 7,2. El medicamento comercial de ibuprofeno Rapidcaps (cápsulas ovaladas de gelatina blanda de 15 x 10 mm) se midió en las mismas condiciones. En la figura 3 se muestra una comparación de la velocidad de liberación de ambas formulaciones. La composición según la invención tenía una velocidad de liberación más rápida que el producto disponible en el mercado.

[0090]

[0093] Ejemplo 4

[0094] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido con el principio activo (muestra 2 no conforme a las reivindicaciones)

[0095] En un vaso de precipitados se disolvió una cantidad pesada de suvorexant en aceite de colza y, a continuación, se añadieron los demás ingredientes (véase la tabla). La mezcla que contenía cera de abejas se calentó hasta 67 °C, y la mezcla sin cera se calentó hasta 62 °C. Posteriormente, las mezclas se añadieron gota a gota sobre un lecho de polvo de lactosa, utilizando una aguja 22G de acero o PTFE. Las mediciones de la velocidad de liberación de suvorexant se realizaron en un espectrofotómetro UV/Vis µDISS Profiler<™>de Pion en 200 ml de tampón ácido con pH 1,5 a 280 nm. La velocidad de liberación está influida por la concentración de cera de abejas en la composición de canicas; la composición sólo con poloxámero es adecuada para la liberación rápida. Las velocidades de liberación se muestran en la figura 4.

[0098]

[0101] Ejemplo 5

[0102] Preparación de canicas de aceite con núcleo sólido para ensayos de propiedades mecánicas

[0103] Las propiedades mecánicas de las canicas de aceite en fase sólida se midieron para diversas mezclas de aceite de colza y cera de abejas o cera de soja o cera de carnaúba, teniendo estas ceras diferentes puntos de fusión. Las mezclas tenían una concentración del 5 %, del 10 %, del 15 %, del 20 %, del 40 %, del 60 %, del 80 % y del 100 % (porcentaje en peso) de cera en el núcleo sólido de las canicas de aceite, siendo el resto aceite de colza. La mezcla se calentó hasta el punto de fusión de las ceras individuales y se homogeneizó agitando a 200 rpm con un agitador electromagnético. Las canicas de aceite con núcleo sólido se recubrieron con manitol. A continuación, se realizó la medición de la estabilidad mecánica con el Brookfield TexturePro CT3. Se observó el límite superior de elasticidad de las canicas y los resultados para las composiciones individuales se muestran en la figura 5. Una mayor proporción de cera de abejas en la composición indica una mayor resistencia a la tensión mecánica. El límite máximo del equipo de medición se superó en el caso de las canicas con un contenido del 100 % de cera de carnaúba. Se puede observar que una mayor concentración de cera conduce a un mayor valor de límite elástico. Sin embargo, a la misma concentración de cera, se observa que la cera de carnaúba presenta los valores de límite elástico más elevados en comparación con la cera de soja o de abejas. Como se ha descrito anteriormente, se pueden conseguir propiedades mecánicas adecuadas para el llenado de cápsulas de gelatina dura con canicas de aceite con núcleo sólido, como es el caso de las formas farmacéuticas convencionales, tales como los gránulos o los minicomprimidos.

[0104] Los experimentos han demostrado que la cantidad de cera en la matriz puede controlar la liberación de la formulación (figura 1). Utilizando una combinación adecuada de cera y aceite, pueden prepararse formulaciones de canicas de aceite con núcleo sólido con liberación inmediata del fármaco (figura 2 y figura 3), o de liberación controlada o sostenida. Las sustancias hidrosolubles también pueden formularse como se describe (figura 4). En las presentes realizaciones, un principio activo estaba presente en el intervalo de contenido del 5 al 80 % en peso. Todas las canicas preparadas tenían un tamaño que varía de 0,3 a 3 mm. El contenido de cera y el tipo de cera afectan significativamente a las propiedades mecánicas resultantes de las canicas de aceite con núcleo sólido (figura 5).

[0105] Ejemplo 6: Propiedades mecánicas de las canicas con núcleo sólido (las muestras sin cera en el núcleo no son conformes a las reivindicaciones)

[0106] Se midieron las propiedades mecánicas, expresadas como módulo de Young, de diferentes tipos de canicas de aceite con núcleo sólido. El módulo de elasticidad de Young se obtuvo como la pendiente de la parte lineal de la dependencia de la carga (mN) respecto al desplazamiento (mm) durante la compresión inicial.

[0107] La medición de la estabilidad mecánica (dependencia de la carga (mN) respecto al desplazamiento (mm)) se realizó con el Brookfield TexturePro CT3.

[0108] En primer lugar, se determinó el módulo de Young para las canicas de aceite con núcleo sólido que contenían aceite de colza y diversas proporciones de cera en el núcleo, y lactosa en la envuelta. Los valores obtenidos de la pendiente correspondiente al módulo de Young se muestran en la tabla siguiente:

[0109]

[0111] La medición se llevó a cabo con canicas de aceite con núcleo sólido que contenían un principio activo, según los ejemplos 3 y 4, con los siguientes resultados:

[0113]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Canicas de aceite para composiciones farmacéuticas, que comprenden:

- un núcleo que contiene un principio activo que está disuelto, suspendido o disperso en un disolvente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho núcleo además una cera farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un componente seleccionado del grupo que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable, una matriz de polímero sólido farmacéuticamente aceptable; en las que el contenido de la cera farmacéuticamente aceptable en las canicas de aceite está dentro del intervalo del 1 al 65 % en peso, sobre el peso del núcleo, y

- una envuelta que contiene o está compuesta por partículas sólidas, comprendiendo dichas partículas sólidas al menos una carga o aglutinante farmacéuticamente aceptable,

en las que el diámetro de las canicas de aceite oscila entre 0,3 y 5 mm.

2. Canicas de aceite según la reivindicación 1, en las que el disolvente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de almendras, aceite de soja, glicerina, polietilenglicol, polipropilenglicol, etanol, agua y mezclas de los mismos.

3. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la cera farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: parafina, cera de carnaúba, cera de soja, ceresina, cera blanca, cera amarilla, escualeno, lanolina, palmitato de cetilo, oleato de decilo, monoestearato de glicerol, behenato de glicerol, laurilsulfato de sodio, cera de abejas.

4. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: polietilenglicol de bajo peso molecular, copolímero en bloque de α-hidro-ω-hidroxipoli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno), polímero de ácido acrílico, sebacato de bis(n-butilo), polidextrosa, derivados de betaglucano, 1,2,3-tri(cis-9-octadecenoil)glicerol, derivados de éter de polietilenglicol, éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado.

5. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la matriz polimérica sólida farmacéuticamente aceptable es un polímero que tiene una temperatura de transición vítrea en el intervalo de 40 °C a 100 °C, seleccionado preferentemente del grupo que comprende copolímero de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico.

6. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el principio activo está contenido en las canicas de aceite en un intervalo del 0,1 al 80 % en peso, preferentemente en un intervalo del 5 al 80 % en peso; los disolventes, las ceras, las matrices poliméricas sólidas y/o los polímeros están presentes preferentemente en una cantidad total del 5 al 95 % en peso, sobre el peso del núcleo.

7. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que el diámetro de las canicas de aceite está en el intervalo de 0,3 a 3 mm, preferentemente de 0,3 a 1 mm.

8. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que el contenido de la cera farmacéuticamente aceptable en las canicas de aceite está dentro del intervalo del 1 al 30 % en peso, preferentemente del 5 al 15 % en peso, sobre el peso del núcleo.

9. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que el contenido de polímeros y/o matrices poliméricas sólidas farmacéuticamente aceptables está dentro del intervalo del 1 al 65 % en peso, preferentemente del 5 al 35 % en peso, sobre el peso del núcleo.

10. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que la cera farmacéuticamente aceptable en las canicas de aceite está contenida en una cantidad eficaz para una velocidad de liberación predeterminada del principio activo.

11. Canicas de aceite según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que el contenido de cera es superior al 5 % en peso, preferentemente superior al 10 % en peso, sobre el peso del núcleo, y las canicas de aceite contienen opcionalmente también el polímero y/o la matriz polimérica sólida farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 1 al 45 % en peso, sobre el peso del núcleo.

12. Canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que las canicas de aceite contienen hasta un 10 % en peso de cera o hasta un 5 % en peso de cera, sobre el peso del núcleo, y contienen el polímero y/o la matriz polimérica sólida farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 1 al 65 % en peso, sobre el peso del núcleo.

13. Una composición farmacéutica, que contiene las canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una cápsula dura, preferentemente en una cápsula de gelatina dura.

14. Una composición farmacéutica, que contiene las canicas de aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición farmacéutica se presenta en forma de una forma farmacéutica concreta, tal como un comprimido o un comprimido recubierto.