ES3056897T3 - Rifabutin compositions and method of making - Google Patents

Abstract

Una formulación de rifabutina producida a partir de polvo de rifabutina en presencia de un ácido, agua y un disolvente adecuado para promover su disolución. Un método para preparar una formulación de rifabutina, que comprende: preparar una solución que comprende un disolvente, agua y un ácido; y añadir dicha solución a polvo de rifabutina, provocando así su disolución en la solución. Un método para preparar una formulación de rifabutina, que comprende: preparar una solución que comprende agua y un ácido; y añadir dicha solución a una solución de rifabutina en un disolvente, produciendo así una formulación acuosa de rifabutina. Un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifabutina en una formulación inyectable o por inhalación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones de rifabutina y método de fabricación

[0003] Campo de la invención

[0004] La invención se refiere a formulaciones que contienen el antibiótico rifabutina, métodos para la fabricación de tales formulaciones y describe el uso médico de tales formulaciones en el tratamiento de infecciones bacterianas.

[0005] Antecedentes

[0006] Millones de personas mueren cada año a causa de infecciones bacterianas, y los números están incrementando debido a la propagación de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Por ejemplo, según estimaciones oficiales, el número anual de muertes debidas a infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos solo en los Estados Unidos, la Unión Europea y la India supera las 100000, y algunos expertos creen que las cifras oficiales están muy por debajo de la realidad, porque aún se desconoce el impacto total de la resistencia a los antibióticos. Desafortunadamente, la trayectoria del desarrollo de nuevos antibióticos en las últimas décadas se ha ralentizado considerablemente y muchos de los antibióticos existentes adolecen de problemas que limitan su eficacia.

[0007] Un antibiótico existente que no ha logrado alcanzar todo su potencial terapéutico es la rifabutina, también conocida como LM427 y Mycobutin<®>. Si bien la rifabutina es una sustancia activa contra un amplio espectro de bacterias, su escasa solubilidad en agua hace que el antibiótico sea difícil de administrar en dosis eficaces para tratar infecciones distintas de las indicadas en el prospecto de Mycobutin<®>y para prevenir eficazmente el desarrollo de resistencia. Basándose en los estudios sobre la rifabutina y relacionados con antibióticos de la misma clase, se cree que son necesarios niveles elevados de rifabutina libre tanto para eliminar los microbios como para prevenir el desarrollo de resistencia. Por consiguiente, la utilidad terapéutica de la rifabutina se ve obstaculizada por problemas técnicos, y millones de personas siguen padeciendo infecciones bacterianas debido a la ausencia de opciones de tratamiento adecuadas. Algunas composiciones que comprenden rifabutina se exponen en las patentes CN 102178604 A, EA 016410 B1, WO 2016/178240 A1 y WO 2012/039596 A2.

[0008] Resumen

[0009] La invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de rifabutina. La invención proporciona una formulación de rifabutina según las reivindicaciones 1 a 7.

[0010] La combinación de la invención permite la disolución de rifabutina en altas concentraciones. La solución formulada se puede diluir sin restricciones para obtener una composición adecuada para una vía de administración deseada. Las formulaciones de la invención permiten administrar cantidades eficaces de rifabutina por vías de administración que no son posibles con las composiciones previas que contenían rifabutina. Por ejemplo, las formulaciones de la invención permiten proporcionar rifabutina por vía parenteral, incluidas la vía intravenosa o por inhalación. Además, las formulaciones de la invención evitan la necesidad de liofilizar la rifabutina antes de reconstituirla para su administración, un proceso bastante costoso.

[0011] Como se describe en la presente memoria, la rifabutina se prepara en forma de polvo con una vida útil equivalente a la del ingrediente farmacéutico activo (PA) de la rifabutina. Como se detalla a continuación, las formulaciones de rifabutina de la invención comprenden polvo de rifabutina disuelto en un disolvente orgánico.

[0012] Se describe que las formulaciones de rifabutina con concentraciones elevadas se obtienen rápidamente a partir de cualquier PA de rifabutina y se utilizan tal cual o se diluyen adicionalmente a demanda con agua estéril o soluciones farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones de la invención son útiles para tratar una variedad de afecciones causadas por infecciones bacterianas o asociadas a ellas, tales como, aunque no de forma limitativa, bacteriemia, meningitis, neumonía bacteriana asociada al ventilador (VABP), neumonía bacteriana hospitalaria (HABP) e infecciones periprotésicas de las articulaciones (PJI).

[0013] En un aspecto, la invención proporciona métodos para preparar formulaciones de rifabutina según las reivindicaciones 8 a 10.

[0014] Una formulación de la invención es adecuada para cualquier vía de administración no oral. La formulación es adecuada para la administración parenteral, intravenosa, intraarterial o la administración pulmonar. La formulación también es adecuada para su administración por inhalación o por inyección.

[0015] Las formulaciones de la invención son soluciones reconstituidas que pueden necesitar diluirse antes de su administración no oral. Una formulación de la invención incluye disolvente y agua en una relación definida. La relación puede ser una relación v/v. La solución puede incluir el disolvente y agua destilada en una relación de desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. La solución puede incluir el disolvente y agua destilada en una relación de aproximadamente 9:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:4 o aproximadamente 1:9. El disolvente puede ser monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80), monolaurato de sorbitán polioxietilenado (Tween 20), polietilenglicol (PEG), propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona (NMP), glicerina, etanol, dimetilacetamida (DMA), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol HP) o dimetil isosorbida (DMI).

[0016] El ácido es ácido clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético o L-aspártico.

[0017] Una solución reconstituida de la invención contiene preferiblemente aproximadamente 250 mg/ml (1:1 disolvente/agua) o aproximadamente 166,7 mg/ml. (1:2 disolvente/agua); sin embargo, las concentraciones de la solución reconstituida pueden alcanzar hasta aproximadamente 300 mg/ml. En ciertas realizaciones, se requiere una solución más diluida, que se obtiene añadiendo más agua al disolvente. Por ejemplo, la rifabutina en una relación de 1:4 de disolvente/agua resultará en una solución de aproximadamente 50 mg/ml. Sin embargo, tal dilución requerirá tiempo adicional para disolver el polvo de rifabutina. Alternativamente, la rifabutina se puede disolver en un disolvente y obtener entonces soluciones reconstituidas sin modificaciones adicionales. En general, para una solución i.v., lo ideal es mantener la relación de rifabutina/disolvente lo más baja posible. En la presente memoria, se proporcionan los intervalos apropiados.

[0018] Las formulaciones de la invención son eficaces para el tratamiento de infecciones bacterianas. La infección puede incluir una o más de las siguientes:A. baumannii, C. jejuni, C. trachomatis, H. ducreyi, H. influenzae, H. pylori, M. chelonae, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, N. gonorrhoeae, N. meningitidis,estafilococos, estreptococos (p. ej., estreptococos del grupo A) yT. gondiio cualquier otro patógeno susceptible a la rifabutina.

[0019] La cantidad de ácido con respecto a la rifabutina puede estar entre 1 y 3 equivalentes molares o entre 1 y 2 equivalentes molares. La cantidad de ácido con respecto a la rifabutina puede ser de 1 equivalente molar.

[0020] En otro aspecto, la invención proporciona métodos para preparar una formulación no oral de rifabutina mediante la preparación de una solución que incluye un disolvente y agua destilada, la adición de un ácido a la solución y la introducción de esta solución en polvo de rifabutina, lo que provoca que la rifabutina se disuelva en la solución, según las reivindicaciones 8-10.

[0021] En la presente memoria, también se describe un método para preparar una formulación no oral de rifabutina mediante la preparación de una solución de rifabutina en disolvente y una solución del ácido en agua y, a continuación, mezclando ambas soluciones.

[0022] La formulación puede tener cualquiera de las propiedades descritas anteriormente en relación con las formulaciones. El ácido y el disolvente pueden ser cualquiera de los descritos anteriormente. El agua y el disolvente se pueden combinar a cualquier relación descrita anteriormente.

[0023] En la presente memoria, también se describen métodos que incluyen la dilución de una solución formulada de rifabutina sin restricciones para obtener una composición adecuada para una vía de administración deseada en un diluyente farmacéuticamente aceptable, tales como, aunque no de forma limitativa, agua estéril, solución de cloruro de sodio (es decir, solución salina), agua con dextrosa o solución de lactato de Ringer.

[0024] La etapa de disolver la rifabutina puede incluir agitar suavemente, remover o agitar la solución. La etapa de disolver la rifabutina se puede llevar a cabo durante un período definido. La etapa de disolver la rifabutina se puede llevar a cabo durante aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos o aproximadamente 60 minutos.

[0025] La rifabutina se proporciona inicialmente en forma de polvo sólido.

[0026] A continuación, la rifabutina se proporciona en forma de solución en disolvente.

[0027] En la presente memoria, también se describe un uso médico para tratar una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación no oral de rifabutina.

[0028] La infección bacteriana puede incluir una o más de las siguientes:A. baumannii, C. jejuni, C. trachomatis, H. ducreyi, H. influenzae, H. pylori, M. chelonae, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, N. gonorrhoeae, N. meningitidis,estafilococos, estreptococos (p. ej., estreptococos del grupo A) yT. gondiio cualquier otro patógeno susceptible a la rifabutina.

[0029] La formulación puede tener cualquiera de las propiedades descritas anteriormente en relación con las formulaciones. La formulación se puede administrar por vía parenteral, intravenosa o por inhalación. En la presente memoria, también se describe un uso de la rifabutina, un ácido, un disolvente y un diluyente para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de infecciones bacterianas.

[0030] El diluyente es agua.

[0031] La relación p/v entre rifabutina y disolvente es de 1:2.

[0032] En ciertas realizaciones, el disolvente es monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80), monolaurato de sorbitán polioxietilenado (Tween 20), polietilenglicol (PEG), propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona (NMP), glicerina, etanol, dimetilacetamida (DMA), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol HP) o dimetil isosorbida (DMI).

[0033] En ciertas realizaciones, el disolvente es DMI o Transcutol HP.

[0034] En ciertas realizaciones, el disolvente y el agua están presentes en una relación de desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

[0035] En ciertas realizaciones, el disolvente y el agua están presentes en una relación de desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2.

[0036] El ácido es ácido clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético o L-aspártico.

[0037] En ciertas realizaciones, el ácido puede ser ácido D-glucurónico.

[0038] En ciertas realizaciones, el ácido puede ser ácido acético.

[0039] En ciertas realizaciones, la cantidad de ácido con respecto a la rifabutina es de entre 1 y 3 equivalentes molares o de entre 1 y 2 equivalentes molares.

[0040] En ciertas realizaciones, la cantidad de ácido con respecto a la rifabutina es de 1 equivalente molar.

[0041] En ciertas realizaciones, la relación molar entre la rifabutina y el ácido es de aproximadamente 1:1.

[0042] En la presente memoria, también se describen formulaciones que comprenden rifabutina, un ácido, agua y un disolvente adecuado para promover la disolución de la rifabutina según la invención.

[0043] Las formulaciones contienen cualquier disolvente o cualquier ácido descrito anteriormente.

[0044] La formulación contiene al menos 10 mg/ml de rifabutina, tal como aproximadamente 250 mg/ml, aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, al menos aproximadamente 25C mg/ml, al menos aproximadamente 200 mg/ml, al menos aproximadamente 150 mg/ml, al menos aproximadamente 100 mg/ml, al menos aproximadamente 50 mg/ml, al menos aproximadamente 20 mg/ml, hasta aproximadamente 250 mg/ml, de 10 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, hasta aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml o de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml.

[0045] Breve descripción de los dibujos

[0046] La Figura 1 es una ilustración esquemática de un método para preparar una solución inyectable de rifabutina o rifabutina para inhalación según las realizaciones de la invención.

[0047] La Figura 2 es una ilustración esquemática de los métodos de análisis de las formulaciones de rifabutina.

[0048] La Figura 3 es un gráfico que muestra la solubilidad de la rifabutina en formulaciones.

[0049] La Figura 4 es un gráfico que muestra la solubilidad de la rifabutina en formulaciones.

[0050] Descripción detallada

[0051] La rifabutina y los desafíos de la administración de la rifabutina

[0052] La invención proporciona composiciones y métodos para la preparación de soluciones que contienen rifabutina, preferiblemente adecuadas para la administración parenteral o por inhalación. Es importante destacar que la invención admite la administración intravenosa de rifabutina en dosis elevadas. Las formulaciones intravenosas de la rifabutina permiten administrar el compuesto con una eficacia y eficiencia muy superiores que las que se pueden alcanzar con las formulaciones orales de rifabutina anteriores. En particular, la invención expone el uso de mezclas de agua/disolvente en presencia de un ácido como solución farmacéuticamente aceptable para la reconstitución del polvo de rifabutina, para una preparación rápida de una solución reconstituida estable y altamente concentrada que, a su vez, se puede diluir sin restricciones con agua para inyectables adicional o con diluyentes farmacéuticamente aceptables para obtener una composición adecuada para la vía de administración deseada.

[0053] Las formulaciones de la invención se refieren al requisito de que las concentraciones elevadas de rifabutina en el lugar de la infección son óptimas para alcanzar los parámetros farmacocinéticos (FC) apropiados, tales como las áreas bajo la curva (AUC) y la C<máx>, que son necesarios para obtener la máxima eficacia clínica y prevenir la resistencia en el tratamiento de infecciones bacterianas contra las que la rifabutina es activa.

[0054] La rifabutina es un polvo de color rojo violáceo oscuro, tiene una fórmula molecular de C<46>H<62>NO<11>, un peso molecular de 847,02 y la siguiente estructura:

[0057]

[0059] La rifabutina tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana. Es considerablemente más activa que la rifampicina contra MAC,M. tuberculosisyM leprae.También es activa contra la mayoría de las micobacterias atípicas, incluidasM. kansasii; M. chelonae;sin embargo, es relativamente resistente. La rifabutina también es activa contra estafilococos, estreptococos del grupo A,N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae, H. ducreyi, C. jejuni, H. pylori, C. trachomatis, T. gondiiyA. baumannii.

[0060] En voluntarios adultos sanos, una dosis terapéutica oral nominal de 300 mg de rifabutina produce una C<máx>media de 0,375 mg/l, que se alcanza aproximadamente 3 horas después de la administración oral (monografía del producto rifabutina). La FC de la rifabutina es lineal después de la administración única de 300, 450 y 600 mg por vía oral a voluntarios sanos, con una C<máx>en el intervalo de 0,4 a 0,7 mg/l (monografía del producto rifabutina). En un estudio realizado en pacientes infectados por el VIH que recibían la dosis diaria recomendada de rifabutina (300 mg/día), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio fueron C<máx>= 0,59 ± 0,33 mg/l y el AUC fue de 8,6 ± 8,2 mg*h/l (Hafner y col., 1998). Dado que la rifabutina se une a las proteínas en aproximadamente un 90 %, las concentraciones del fármaco libre después de la administración oral son muy bajas. En voluntarios adultos sanos, se absorbe al menos el 53 % de la dosis oral, mientras que la biodisponibilidad absoluta evaluada en pacientes VIH positivos en un estudio de dosis múltiples fue del 20 % el día 1 y del 12 % el día 28.

[0061] En moléculas de rifamicina estrechamente relacionadas, tales como la rifampicina, la eliminación microbiana está relacionada con el área bajo la curva de concentración-tiempo en relación con la concentración inhibitoria mínima (CIM) (AUC/CIM), mientras que la supresión de la resistencia se asoció con la concentración pico libre (relación Cmáx a CIM (C<máx>/CIM)) y no con la duración durante la cual la concentración de rifampicina estuvo por encima de la CIM. Es más, la duración del efecto postantibiótico también estaba estrechamente relacionada con la relación C<máx>/CIM. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Liu W, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. Concentration-dependent Mycobacterium tuberculosis killing and prevention of resistance by rifampin. Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(11):3781-8, cuyo contenido se ha incorporado como referencia en la presente memoria. Por lo tanto, para lograr la eliminación microbiana y para prevenir la aparición de resistencia en el ámbito clínico, se requieren concentraciones plasmáticas elevadas y/o locales elevadas de rifabutina.

[0062] La aparición de resistencia a múltiples agentes antimicrobianos en bacterias patógenas se ha convertido en una importante amenaza para la salud pública, ya que cada vez hay menos agentes antimicrobianos eficaces, o incluso ninguno, disponible para las infecciones causadas por estas bacterias. Las bacterias grampositivas y gramnegativas se ven afectadas en ambos casos por la aparición y el aumento de la resistencia a los antimicrobianos.

[0063] Las infecciones potencialmente mortales causadas por estos patógenos se tratan mejor en hospitales, utilizando pautas posológicas optimizadas que frecuentemente implican la administración parenteral y, en algunos casos, el uso adicional de antibióticos nebulizados.

[0064] En este contexto, las vías de administración intravenosa (i.v.) e inhalatoria (VI) ofrecen varias ventajas con respecto a la vía oral en cuanto a la consecución de una alta tasa de curación:

[0065] a) Con la vía oral, solo una fracción variable llega a la circulación sistémica; el resto del fármaco pasa por el tracto gastrointestinal (GI) sin ser absorbido o sufre el efecto de primer paso, es decir, la transformación metabólica que se produce en el hígado y que conduce a la excreción de los productos metabólicos del fármaco a través de la bilis o los riñones.

[0066] b) Con la vía oral, la C<máx>y el t<máx>, el tiempo en el que se alcanza la C<máx>, están limitados por la tasa de absorción del fármaco en el tracto GI.

[0067] c) La tasa de absorción en los seres humanos es muy variable dependiendo de la edad del paciente, la presencia de enfermedades concomitantes y la progresión de la enfermedad infecciosa del paciente.

[0068] d) Con la vía intravenosa, en cambio, el fármaco entra directamente en el torrente sanguíneo, el t<máx>es inmediato y la C<máx>se puede controlar mediante la concentración del fármaco infundido y el tiempo en el que se infunde. La AUC, por definición, es el máximo que se puede alcanzar con respecto a cualquier otra vía de administración.

[0069] e) Con la VI, en cambio, el fármaco entra directamente en los pulmones, y la C<máx>y la distribución en los pulmones se pueden controlar mediante la concentración de fármaco y el tamaño de las partículas producidas por el nebulizador específico.

[0070] Tanto la i.v. como la VI permiten que la rifabutina alcance un AUC/CIM y un C<máx>/CIM elevados, lo cual es importante para la eficacia y la protección frente al desarrollo de farmacorresistencia durante el tratamiento de infecciones por bacterias sensibles a la acción de la rifabutina. La vía de administración i.v. permite la optimización de estos parámetros en plasma y en cualquier compartimento donde el fármaco se pueda distribuir adecuadamente y, por lo tanto, es adecuada para el tratamiento de infecciones tales como, p. ej., bacteriemia, meningitis, infecciones periprotésicas de las articulaciones (PJI) e infecciones pulmonares graves, tales como infecciones bacterianas asociadas al ventilador (VABP) e infecciones bacterianas hospitalarias (HABP); por el contrario, con la VI es posible alcanzar altas concentraciones locales en los pulmones para el tratamiento de cualquier infección pulmonar bacteriana en todos aquellos casos en los que un médico prefiriese alcanzar concentraciones muy altas del fármaco en los pulmones sin exponer innecesariamente otros compartimentos del cuerpo a niveles excesivos del fármaco. Alternativamente, un médico puede decidir utilizar rifabutina por VI junto con un antibiótico oral o parenteral.

[0071] La presente invención comprende formulaciones de rifabutina adecuadas para la administración intravenosa (i.v.). La rifabutina se puede administrar por vía intravenosa (i.v.) o por inhalación (VI).

[0072] Composiciones y formulaciones que contienen rifabutina

[0073] La invención proporciona composiciones que contienen formulaciones en las que la rifabutina de base libre se disuelve en agua/disolvente con ácido, según las reivindicaciones.

[0074] Las composiciones de las mismas se pueden proporcionar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de ácidos no tóxicos, que son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido glucurónico, ácido málico, ácido glucónico, ácido láctico y ácido aspártico.

[0075] En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanfor, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yoduro de hidrógeno, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. En la invención se utilizan ácidos clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético o L-aspártico.

[0076] Lo más preferiblemente, es utilizar ácido acético, ácido L-láctico, ácido D-glucónico o ácido D-glucurónico.

[0077] La composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección, infusión, implantación (intravenosa, intramuscular, subcutánea o similar) o por inhalación en formas farmacéuticas, formulaciones o mediante dispositivos de administración adecuados o implantes que contengan portadores, disolventes, diluyentes y adyuvantes convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La formulación y preparación de tales composiciones son bien conocidas por los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica.

[0078] Las composiciones de la invención para uso parenteral se pueden suministrar en formas farmacéuticas unitarias (p. ej., en ampollas y viales monodosis), en viales que contienen varias dosis y en los que se puede añadir un conservante adecuado (véase más adelante), en jeringas precargadas o en bolsas i.v. precargadas. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden presentar en forma adecuada para inyección estéril. Según muestra la Figura 1, para preparar tal composición, a la rifabutina en forma de polvo se le añade una solución de agua en disolvente con ácido para promover su disolución. Alternativamente, tal composición se puede preparar disolviendo rifabutina en un disolvente y mezclándola con una solución de agua que contenga el ácido.

[0079] Como tal, la invención proporciona métodos para preparar preferiblemente una formulación intravenosa de rifabutina. El método incluye la preparación de una solución que contiene un disolvente y agua destilada. Preferiblemente, la solución tiene una relación de 1:1 o de 1:2. El disolvente puede ser cualquier disolvente, pero preferiblemente es DMI o Transcutol HP. Se añade el ácido a la solución. El ácido es adecuado para promover la disolución de la rifabutina. El ácido es, según las reivindicaciones, pero preferiblemente ácido acético o ácido D-glucurónico. La solución que contiene el ácido se puede añadir al polvo de rifabutina. Por lo tanto, el ácido hace que la rifabutina se disuelva en la solución acuosa.

[0080] La solución de rifabutina se puede añadir a un diluyente farmacéuticamente aceptable. El diluyente puede ser solución salina al 0,9 %.

[0081] Por ejemplo, para preparar una solución de 20 mg/ml de rifabutina en DMI al 4 %, primero se prepara una solución 1:1 de dimetil isosorbida (DMI) en agua destilada. A continuación, se pueden añadir 0,169 ml de ácido acético glacial a 9,831 ml de la solución 1:1 de DMI/agua, formando un disolvente de reconstitución (RS). A continuación, se añade 1 ml de RS a 250 mg de rifabutina para obtener una solución a 250 mg/ml. Esta solución de rifabutina-RS se agita o se sacude hasta que la rifabutina se disuelva formando una solución de color rojo oscuro intenso. La disolución completa debería producirse en aproximadamente 15-20 minutos. A continuación, la solución concentrada se diluye con 11,5 ml de agua para obtener una solución final de rifabutina a 20 mg/ml de DMI al 4 %. El pH de la solución final está entre 5 y 6.

[0082] En otro ejemplo para preparar una solución intravenosa de 2,5 mg/ml de rifabutina (no según la invención) en una solución de DMI al 0,5 %/cloruro de sodio al 0,9 %, primero se prepara una solución 1:1 de dimetil isosorbida en agua destilada. A continuación, se pueden añadir 0,169 ml de ácido acético glacial a 9,831 ml de la solución 1:1 de DMI/agua que forma el RS. A continuación, se añade 1 ml de RS a 250 mg de rifabutina para obtener una solución a 250 mg/ml. Esta solución de rifabutina-RS se agita o se sacude hasta que la rifabutina se disuelva por completo (aproximadamente 15-20 minutos). A continuación, la solución concentrada se diluye con 99 ml de solución salina al 0,9 % para inyección, con el fin de obtener una solución final de rifabutina a 2,5 mg/ml en DMI al 0,5 % en solución salina al 0,9 %, con un pH de entre 5,0 y 6,0.

[0083] En otro ejemplo para preparar una solución intravenosa de 5 mg/ml de rifabutina (no según la invención) en una solución de Transcutol HP al 1 %/cloruro de sodio al 0,9 %, primero se prepara una solución 1:2 de Transcutol HP en agua destilada. A continuación, se pueden añadir 0,169 ml de ácido acético glacial a 14,831 ml de la solución 1:2 de Transcutol HP/agua que forma el RS. A continuación, se añade 1,5 ml de RS a 250 mg de rifabutina para obtener una solución a 166,7 mg/ml. Esta solución de rifabutina-RS se agita o se sacude hasta que la rifabutina se disuelva por completo (aproximadamente 15-20 minutos). A continuación, la solución concentrada se diluye con 48,5 ml de solución salina al 0,9 % para inyección, con el fin de obtener una solución final de rifabutina a 5 mg/ml en Transcutol HP al 1 % en solución salina al 0,9 %, con un pH de entre 5,0 y 6,0.

[0084] En otro ejemplo, se prepara una solución intravenosa de 40 mg/ml de rifabutina en una solución de DMI al 8 %/cloruro de sodio al 0,9 % utilizando una solución de 250 mg de rifabutina en 0,5 ml de DMI, a la que se añaden 0,5 ml de una solución de 114,6 mg/ml de ácido D-glucurónico en agua destilada. Después de agitar suavemente durante 5 minutos, la solución de rifabutina-RS resultante a 250 mg/ml se diluye con 5,25 ml de solución salina al 0,9 % para inyección, con el fin de obtener una solución final de rifabutina a 40 mg/ml en DMI al 8 % en solución salina al 0,9 %, con un pH de entre 5,0 y 6,0.

[0085] Dependiendo de las necesidades del paciente y de las condiciones clínicas, la administración de la composición por vía intravenosa puede ser preferible a la administración oral, porque permite una rápida introducción del antibiótico en la circulación sistémica, proporciona una biodisponibilidad completa, permite controlar mejor los parámetros farmacocinéticos que determinan la eficacia farmacológica y evita problemas de estabilidad en el tracto gastrointestinal y de absorción.

[0086] La dosis típica de rifabutina es aquella capaz de alcanzar niveles plasmáticos o locales en los que la C<máx>de rifabutina es >2 mg/l, pero <50 mg/l y el AUC es 10 mg*h/l <200 mg*h/l.

[0087] La solución de rifabutina se puede diluir adicionalmente con diluyentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, una solución intravenosa de rifabutina a 20 mg/ml se puede diluir adicionalmente con solución salina al 0,9 % para obtener una concentración inferior de rifabutina y administrar una solución menos concentrada a un sujeto. También puede ser necesaria la filtración para las formulaciones intravenosas de rifabutina expuestas en la presente memoria. Si es necesario, la filtración se puede realizar tanto en la solución concentrada como en la solución final de rifabutina. Las formulaciones de la invención pueden ser para cualquier administración parenteral. Por ejemplo, la composición se puede formular para inyección o infusión. La inyección o infusión puede ser subcutánea o intravenosa. Preferiblemente, la composición está formulada para su administración intravenosa. Preferiblemente, la composición está formulada para su administración intravenosa o inhalatoria. En consecuencia, las formulaciones de la invención también pueden incluir un diluyente farmacéuticamente aceptable. El diluyente farmacéuticamente aceptable puede estar en una concentración suficiente para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifabutina en formulación intravenosa a un paciente que padece una infección. El diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser solución salina o agua estéril. Preferiblemente, el diluyente es una solución salina al 0,9 %. La solución se puede administrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de rifabutina para tratar a un paciente que padezca una infección.

[0088] Cabe señalar que las diversas formulaciones de la invención descritas en la presente memoria se pueden utilizar con cualquiera de los métodos de la invención y, por lo tanto, los métodos no se limitan a ninguna formulación en particular. Métodos de preparación de formulaciones que contienen rifabutina

[0089] La invención proporciona métodos para preparar formulaciones de rifabutina.

[0090] La Figura 1 es una representación esquemática que ilustra un método para preparar una solución inyectable de rifabutina o rifabutina para inhalación según las realizaciones de la invención. Una formulación intravenosa de rifabutina se puede fabricar por un proceso que incluye preparar una solución estéril farmacéuticamente aceptable para su reconstitución, que comprende un disolvente y agua destilada en una relación de 1:1 en presencia de un ácido adecuado para promover la disolución de la rifabutina. La rifabutina se presenta en forma de un polvo que es soluble en un medio líquido. La rifabutina se puede disolver en una solución acuosa de un disolvente y agua destilada. La rifabutina puede ser soluble en una solución acuosa con un 50 % de disolvente (es decir, 1:1 de disolvente-agua destilada) en presencia de un ácido.

[0091] La rifabutina es soluble en una solución acuosa con un 33,3 % de disolvente (es decir, 1:2 de disolvente-agua destilada) en presencia de un ácido.

[0092] La formulación puede ser adecuada para cualquier vía de administración no oral. La formulación puede ser adecuada para la administración parenteral, intravenosa e intraarterial. La formulación puede ser adecuada para su administración por inhalación.

[0093] La formulación puede ser una solución reconstituida que se debe diluir antes de su administración no oral. La formulación puede ser una solución reconstituida adecuada para administración no oral.

[0094] La solución puede incluir mezclar el disolvente y el agua destilada en una relación determinada. La relación puede ser una relación v/v. La solución puede incluir el disolvente y agua destilada en una relación de desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. La solución puede incluir el disolvente y agua destilada en una relación de aproximadamente 9:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:4 o aproximadamente 1:9.

[0095] El disolvente puede ser monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80), monolaurato de sorbitán polioxietilenado (Tween 20), polietilenglicol (PEG), propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona (NMP), glicerina, etanol, dimetilacetamida (DMA), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol HP) o dimetil isosorbida (DMI).

[0096] El ácido es ácido clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético o L-aspártico.

[0097] La formulación puede incluir la dilución de la solución que contiene rifabutina en un diluyente. El diluyente puede ser agua estéril, solución de cloruro de sodio (es decir, solución salina), agua con dextrosa o solución de lactato de Ringer. La solución de cloruro de sodio puede ser una solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución con dextrosa puede ser una solución con dextrosa al 5 % o una solución con dextrosa al 10 %.

[0098] Las soluciones obtenidas pueden requerir una dilución adicional en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, incluidos, aunque no de forma limitativa, agua estéril, manitol, tal como manitol al 3-5 %, manitol al 3 %, manitol al 4 %, manitol al 4,3 % y manitol al 5 %, fosfato, acetato, tartrato adicional, solución salina, tal como solución salina fisiológica (0,9 %), ½ solución salina fisiológica (0,45 %) y solución salina al 0,5 % y similares. Para las formulaciones intravenosas, la solución salina fisiológica (0,9 %) es el diluyente o portador preferido.

[0099] La rifabutina se puede reconstituir en una solución que contenga un ácido en una cantidad que comprende entre 1 y 3 equivalentes molares de una mezcla de disolvente y agua en relaciones v/v de desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9. La relación de rifabutina a disolvente en p/v es de 1:2. Los tiempos de disolución para obtener las formulaciones pueden ser inferiores a 60 minutos. En particular, la cantidad de ácido puede ser 1 equivalente molar, el ácido puede ser ácido acético o ácido D-glucurónico, el disolvente puede ser DMI o Transcutol HP mezclado con agua en una relación v/v de 1:1 o 1:2, la relación p/v de rifabutina a disolvente puede ser de 1:2 y el tiempo de disolución es inferior a 20 minutos.

[0100] La formulación (es decir, la solución reconstituida de rifabutina) se puede utilizar tal cual o se puede realizar diluyéndola en un volumen definido de diluyente. El volumen de diluyente se puede expresar con respecto al volumen de la solución reconstituida. El volumen de diluyente puede ser de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 volúmenes, de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 2,25 volúmenes, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 volúmenes, de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,75 volúmenes, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 volúmenes, de aproximadamente 1,80 a aproximadamente 2,10 volúmenes, de aproximadamente 1,90 a aproximadamente 2,05 volúmenes o de aproximadamente 1,95 a aproximadamente 2,0 volúmenes de la solución reconstituida de rifabutina. La solución reconstituida de rifabutina se puede añadir de aproximadamente 20,5 a aproximadamente 30 volúmenes, de aproximadamente 21 a aproximadamente 29 volúmenes, de aproximadamente 22 a aproximadamente 28 volúmenes, de aproximadamente 23 a aproximadamente 27 volúmenes, de aproximadamente 23 a aproximadamente 26 volúmenes, de aproximadamente 23 a aproximadamente 25 volúmenes, de aproximadamente 23 a aproximadamente 24 volúmenes, de aproximadamente 22,5 a aproximadamente 23,5 volúmenes o de aproximadamente 23,0 a aproximadamente 23,5 volúmenes de solución salina al 0,9 % para inyección. En consecuencia, un volumen de diluyente conduce a una solución final de aproximadamente 125 mg/ml, 4 volúmenes conducen a una solución final de aproximadamente 50 mg/ml, 9 volúmenes conducen a una solución final de aproximadamente 25 mg/ml, 24 volúmenes conducen a una solución final de aproximadamente 105 mg/ml. El experto en la técnica comprende cómo fabricar una solución con cualquier concentración final deseada.

[0101] La formulación puede contener rifabutina en cualquier concentración adecuada, tales como aquellas descritas anteriormente y según las reivindicaciones.

[0102] La formulación puede contener DMI en cualquier concentración, tales como aquellas derivadas de las diluciones descritas anteriormente, y según las reivindicaciones.

[0103] La formulación puede contener Transcutol HP en cualquier concentración, tales como aquellas derivadas de las diluciones descritas, y según las reivindicaciones.

[0104] La cantidad de ácido con respecto a la rifabutina puede estar entre 1 y 3 equivalentes molares o entre 1 y 2 equivalentes molares. La cantidad de ácido con respecto a la rifabutina puede ser de 1 equivalente molar.

[0105] La relación p/v entre rifabutina y disolvente es

[0106] El método puede incluir disolver la rifabutina agitando suavemente, removiendo o agitando la solución. La etapa de disolución se puede llevar a cabo durante un período definido. La etapa de disolución se puede llevar a cabo durante aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos o aproximadamente 60 minutos.

[0107] Métodos para tratar las infecciones bacterianas

[0108] En la presente memoria, también se describe un uso médico de tratamiento de una infección bacteriana. Tales usos médicos incluyen la administración de una formulación líquida de rifabutina a un sujeto con una infección bacteriana. La formulación líquida se ajusta según la invención.

[0109] La formulación se puede administrar por vía intravenosa, intraarterial o pulmonar. La formulación se puede administrar por inhalación o por inyección.

[0110] La formulación líquida puede ser una solución de rifabutina y un diluyente que se administra por vía intravenosa a un sujeto con una infección bacteriana. La formulación para administración intravenosa puede incluir un disolvente farmacéuticamente aceptable. El método puede incluir la administración de una formulación intravenosa de cualquier formulación de rifabutina descrita en la presente memoria a un sujeto que padezca una infección bacteriana.

[0111] La formulación intravenosa que contiene rifabutina se puede administrar con otro antibiótico o producto terapéutico. La administración secuencial o la administración alterna puede incluir la administración de una formulación intravenosa que contenga rifabutina exclusivamente durante un período de tiempo y la administración de otro producto terapéutico exclusivamente durante un período de tiempo. La administración secuencial puede incluir un período de solapamiento en el que se le administra al sujeto tanto la formulación intravenosa que contiene rifabutina como la formulación que contiene el otro producto terapéutico. Los períodos de exclusividad y los períodos de solapamiento pueden ser independientemente de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 18 meses o 24 meses. Alternativamente, las formulaciones farmacéuticas de la invención, o los componentes solubles dentro de la formulación, pueden contener rifabutina y otro producto terapéutico.

[0112] Sin querer ceñirse a la teoría, cualquier formulación de la invención se puede utilizar en cualquiera de los usos médicos como se describe.

[0113] El uso médico descrito incluye el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto. El uso médico incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que comprende rifabutina o una sal de la misma. La formulación de rifabutina se puede preparar para su administración intravenosa. La formulación intravenosa se fabrica por un proceso que comprende la preparación de una solución de un disolvente y agua destilada en una relación 1:1 en presencia de un ácido adecuado para promover la disolución de dicha rifabutina. Preferiblemente, el disolvente es DMI. Preferiblemente, el disolvente es Transcutol HP.

[0114] El uso médico descrito puede incluir proporcionar a un sujeto que padece una infección bacteriana una terapia combinada de una formulación intravenosa de rifabutina o una sal de la misma y otro producto terapéutico. La formulación intravenosa puede incluir un disolvente farmacéuticamente aceptable. El producto terapéutico se puede presentar en una formulación para administración intravenosa.

[0115] La formulación intravenosa que contiene rifabutina y la formulación que contiene otro producto terapéutico se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, o de manera alternante. La administración secuencial o la administración alterna puede incluir la administración de una formulación intravenosa que contenga rifabutina exclusivamente durante un período de tiempo y la administración de la formulación que contiene otro producto terapéutico exclusivamente durante un período de tiempo. La administración secuencial puede incluir un período de solapamiento en el que se le administra al sujeto tanto la formulación intravenosa que contiene rifabutina como la formulación que contiene el otro producto terapéutico. Los períodos de exclusividad y los períodos de solapamiento pueden ser independientemente de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 18 meses o 24 meses.

[0116] En otra realización, la rifabutina se rellena en viales de vidrio y se esteriliza utilizando uno de los procedimientos utilizados para la esterilización en el envase final. Tales procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden llevar a cabo mediante radiación gamma o esterilización térmica.

[0117] A continuación, se añade a la rifabutina estéril una solución estéril 50:50 de agua para inyectables y un disolvente que contiene aproximadamente 1 equivalente molar de un ácido para formar la solución reconstituida concentrada. En otra realización, la formulación reconstituida de rifabutina se filtra de forma estéril.

[0118] En otra realización, la formulación diluida de rifabutina se filtra de forma estéril.

[0119] Ejemplos

[0120] Ejemplo 1

[0121] Evaluación preliminar de la solubilidad de disolventes:para determinar si los disolventes farmacéuticos aceptables podían disolver el polvo de rifabutina y en qué concentraciones, se añadió un volumen adecuado de disolvente, suficiente para alcanzar una solubilidad máxima objetivo de 300 mg/ml, a pequeñas alícuotas de polvo de rifabutina. Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se analizó mediante HPLC. Se comparó el área de pico cromatográfico de la rifabutina con una curva de valoración volumétrica. Los resultados de este cribado preliminar se recogen en la Tabla 1.

[0122] Tabla 1. Resultados de solubilidad en vehículos de la formulación

[0125]

[0127] La prueba de solubilidad “termodinámica” reveló que el dimetil isosorbida (DMI) era el mejor disolvente. Aunque interesantes, los datos de solubilidad a las 24 h son irrelevantes en un proceso de reconstitución de un antibiótico en polvo, ya que un disolvente para la reconstitución debe ser capaz de disolver el antibiótico en pocos minutos, un tiempo que resulta práctico para que un operador prepare la rifabutina para su inyección o inhalación.

[0128] La disolución de rifabutina en DMI en concentraciones de ≥ 250 mg/ml fue posible, pero se demostró que era más larga de lo razonablemente aceptable. Además, fue imposible la dilución de la solución de rifabutina DMI con soluciones farmacéuticamente aceptables, tales como la solución salina, ya que la solución de rifabutina-DMI se separaba de la solución acuosa.

[0129] Inesperadamente, la adición de ácido a una solución de DMI/agua permitió una rápida disolución del polvo de rifabutina y la solución reconstituida de rifabutina altamente concentrada se pudo diluir a demanda con agua o solución salina al 0,9 % sin que se produjera ninguna precipitación de rifabutina.

[0130] Ejemplo 2

[0131] Cribado de solubilidad a pequeña escala de disolventes y ácidos:se pesó una cantidad de rifabutina en polvo que comprende entre 100 y 200 mg en viales de vidrio de 1,8 ml. Se prepararon ejemplos de soluciones para la reconstitución mezclando diferentes disolventes y agua que contenían diferentes ácidos en las cantidades especificadas en la Tabla 2. Las soluciones se agitaron a TA durante 15 minutos utilizando una barra de agitación magnética y se sometieron a una breve agitación en vórtex. Las muestras se filtraron utilizando filtros centrífugos (filtro de PTFE de 0,2 µm) y la concentración de las soluciones reconstituidas se determinó mediante análisis por HPLC. Se comparó el área de pico cromatográfico de la rifabutina con una curva de valoración volumétrica y los resultados se recogen en la Tabla 2.

[0132] Tabla 2. Cribado de solubilidad a pequeña escala

[0134]

[0135]

[0137] Tabla 3. Solubilidad de las soluciones reconstituidas de rifabutina a t=0 y t=24 h

[0138]

[0140] Tabla 4. Solubilidad y pH a t=0 y t=24 h de soluciones reconstituidas de rifabutina diluidas con solución salina al 0,9 %

[0141]

[0142]

[0144] Ejemplo 3:

[0145] Evaluación a gran escala para la reconstitución de la rifabutina y su dilución adicional con solución salina al 0,9 %:se pesaron 1,50 g (1,77 mmol) de rifabutina en polvo en un vial de vidrio de 40 ml. Se añadió una cantidad equimolar de ácido (1,77 mmol) disuelta en 6 ml de dimetil isosorbida/agua a 50/50 (v/v). Las soluciones se agitaron en vórtex durante 30 segundos, se removieron vigorosamente a TA durante 15 minutos utilizando una barra de agitación magnética y se volvieron a agitar en vórtex durante 30 segundos.

[0146] Las muestras se filtraron utilizando una jeringa y un filtro (filtro de PTFE de 0,2 µm) y se determinó la concentración de la solución reconstituida de rifabutina mediante análisis por HPLC. Se almacenaron alícuotas (1 ml) de las soluciones sin diluir a TA y a 5 °C durante 24 horas.

[0147] La Figura 2 es una representación esquemática que ilustra los métodos de análisis de las formulaciones de rifabutina. Se diluyeron alícuotas (500 µl) del filtrado 10 veces y 100 veces en solución salina al 0,9 %. Estas diluciones se prepararon por triplicado. Las muestras diluidas se inspeccionaron visualmente para detectar una precipitación inmediata y se filtraron después de 15 min. La concentración de PA se determinó mediante análisis por HPLC y se registró el pH. Las muestras diluidas se almacenaron a TA durante 24 horas.

[0148] Después de un tiempo de almacenamiento de 24 horas, las muestras diluidas y sin diluir se volvieron a analizar por HPLC para determinar la concentración de PA y se registró el pH.

[0149] Los detalles experimentales, los resultados y los valores de pH registrados en los ensayos de solubilidad de las muestras sin diluir se muestran en las Tablas 5, 6 y 7 y se representan gráficamente en las Figuras 3 y 4.

[0150] Tabla 5. Concentración y pH de las soluciones reconstituidas de rifabutina en t=0 y almacenadas durante 24 horas a 5 °C y a temperatura ambiente

[0152]

[0153]

[0155] La Figura 3 es un gráfico que muestra la solubilidad de la rifabutina en formulaciones. Las muestras sin diluir a mayor escala se analizaron en t<0>(barras azules), después de 24 horas a temperatura ambiente (barras rojas) y después de 24 horas a 5 °C (barras verdes).

[0156] Tabla 6. Concentración y pH de soluciones de rifabutina a una concentración nominal de 25 mg/ml almacenadas durante 24 horas a temperatura ambiente*.

[0158]

[0160] Tabla 7. Concentración y pH de soluciones de rifabutina a una concentración nominal de 2,5 mg/ml almacenadas durante 24 horas a temperatura ambiente*.

[0162]

[0164] La osmolalidad de estas soluciones fue de 323, 319, 316 y 318 mOsm/kg, respectivamente, para las soluciones generadas a partir de ácido acético, ácido L-láctico, ácido D-glucónico y ácido D-glucurónico.

[0165] La Figura 4 es un gráfico que muestra la solubilidad de la rifabutina en formulaciones.

[0166] Las muestras diluidas se analizaron en t<0>(barras azules, dilución 10X; barras grises, dilución 100X) y después de 24 horas a temperatura ambiente (barras naranjas, dilución 10X; barras amarillas, dilución 100X).

[0167] Ejemplo 4

[0168] Reconstitución de rifabutina a partir de una solución de rifabutina en Transcutol HP y dilución adicional con solución salina al 0,9 %:se pesaron 1,50 g (1,77 mmol) de rifabutina en polvo en un vial de vidrio de 40 ml. Se añadieron 3 ml de DMI o 3 ml de Transcutol HP y se agitó suavemente la suspensión muy espesa durante aproximadamente 6 y 18 horas, respectivamente, para obtener una solución muy densa. Las soluciones se filtraron de forma estéril a través de un filtro de 0,2 µm (filtro de PTFE).

[0169] A una alícuota de 1 ml de las dos soluciones que contenían aproximadamente 500 mg (aproximadamente 0,590 mmol) de rifabutina se añadió 1 ml de una solución de agua que contenía 0,590 mmol de ácido acético, agitando suavemente. Se formó una solución perfecta de manera improvisada. Los análisis previo y posterior a la filtración (filtro de PTFE de 0,2 µm) muestra un valor similar para todas las soluciones, en consonancia con los resultados descritos en el Ejemplo 3.

[0170] A otra alícuota de 1 ml de las dos soluciones que contenían aproximadamente 500 mg (aproximadamente 0,590 mmol) de rifabutina, se añadieron 5 ml de una solución de agua/solución salina al 0,9 % 1:4 que contenía 0,590 mmol de ácido acético. Se formó una solución perfecta de manera improvisada. Los análisis previo y posterior a la filtración (filtro de PTFE de 0,2 µm) muestran un valor similar en todas las soluciones, de aproximadamente 46,7 a 48,2 mg/ml. Ejemplo 5

[0171] Métodos analíticos y preparación de muestras para la determinación de la solubilidad:Las diluciones para la determinación de la solubilidad se prepararon añadiendo 25 µl del licor madre a 500 µl de TFA al 0,1 % en acetonitrilo (dilución 1, 21 veces mayor). En caso necesario, se preparó una segunda dilución añadiendo 25 µl de la dilución 1 a 500 µl de TFA al 0,1 % en acetonitrilo (dilución 441 veces mayor).

[0172] Método LCMS

[0173] HPLC: Agilent 1200

[0174] Detector 1: DAD ajustado a 276 nm

[0175] Detector 2: espectrómetro de masas

[0176] Condiciones de la HPLC:

[0177] Columna: Sunfire C18 (100 x 4,6 mm x 3,5 µm)

[0178] Tipo de columna: 35 °C

[0179] Celda de flujo: recorrido de 10 mm

[0180] Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua

[0181] Fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo

[0182] Flujo: 1,0 ml/min

[0185]

[0187] La rifabutina tuvo un tiempo de retención de 6,8-6,9 min. El área de pico observada en el detector UV del compuesto de interés se utilizó para calcular la concentración del componente en la solución. Se verificó que no había interferencia con los ingredientes de los vehículos.

[0188] La Tabla 3 y la Tabla 5 muestran la concentración de rifabutina en soluciones que contienen 1 equivalente molar de un ácido en dimetil isosorbida/agua 50/50 (v/v) o Transcutol HP/agua 33,3/66,7 (v/v) recién preparadas y después de su almacenamiento a temperatura ambiente (TA) o a 5 °C durante 24 horas.

[0189] Las soluciones reconstituidas se pueden almacenar durante 24 horas a TA y a 5 °C.

[0190] La Tabla 4, la Tabla 6 y la Tabla 7 muestran la concentración de rifabutina después de una dilución de hasta 100 veces más en solución salina al 0,9 % y un almacenamiento a TA durante 24 horas. También se registraron el pH y la osmolalidad de las soluciones.

[0191] Las soluciones reconstituidas se pueden diluir sin restricciones para obtener una composición adecuada para una vía de administración deseada.

[0192] La dilución de soluciones reconstituidas con solución salina al 0,9 % tiene un pH final que depende del pKa del ácido utilizado, y el ácido preferido debe tener un valor de pKa superior a 2, preferiblemente superior a 3. Preferiblemente, tales ácidos son ácido D-glucurónico, ácido D-glucónico, ácido L-láctico y ácido acético. Lo más preferiblemente es que el ácido sea ácido acético o ácido D-glucurónico.

[0193] Ejemplo 6

[0194] Reconstitución de rifabutina a partir de una solución a gran escala de rifabutina en DMI y dilución adicional con solución salina al 0,9 %:

[0195] Preparación del vial 1: se calientan 1200 ml de DMI a 40 °C en un tanque de vidrio de 5 l y se añaden 600 g (0,708 mol) de rifabutina en polvo de forma fraccionada, removiendo a 40 °C. Se obtuvo la disolución completa en aproximadamente 6 horas y se dejó que la solución volviera a temperatura ambiente. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro estéril de PVDF (fluoruro de polivinilideno), nailon o PTFE (politetrafluoroetileno) de 0,22 µm. Se transfirió un volumen de solución equivalente a 500 mg (0,590 mmol) de rifabutina a viales estériles y despirogenizados de 10 ml mediante tubos estériles, y los viales se sellaron con tapones de caucho Fluorotec y precintos de cierre extraíble. De forma adicional o alternativamente, los viales se sometieron a una esterilización en el envase final a 121 °C durante 20 minutos en un autoclave. Este procedimiento se repitió a partir de dos lotes diferentes de rifabutina.

[0196] Los datos de análisis y estabilidad después de la esterilización en el envase final se recogen en las Tablas 8 y 9, respectivamente.

[0197] Preparación del vial 2: se transfirió una solución de ácido acético al 4 % p/v en agua estéril para inyectables a viales estériles y despirogenizados de 10 ml mediante tubos estériles, y los viales se sellaron con tapones de caucho Fluorotec y precintos de cierre extraíble, y se sometieron a esterilización en el envase final en un autoclave.

[0198] Reconstitución de la rifabutina antes de su uso: se extrajo 1 ml de ácido acético estéril al 4 % p/v (0,66 mmol) en agua para inyectables con una jeringa de 1 ml del vial 2 y se añadió al vial 1 agitando suavemente.

[0199] Dilución de la solución reconstituida de rifabutina en solución salina al 0,9 %: la solución reconstituida se llevó a un volumen total de 10 ml mediante la adición de una solución estéril de NaCl al 0,9 % (solución salina para inyección) para alcanzar una concentración final de rifabutina de 50 mg/ml.

[0200] Los datos del análisis se recogen en la Tabla 10

[0201] Alternativamente, la solución reconstituida se puede extraer del vial con una jeringa e inyectarse directamente en una bolsa de solución salina para su infusión.

[0202] Tabla 8. Análisis del vial 1 preparado a partir de dos lotes diferentes de rifabutina

[0204]

[0206] Tabla 9. Resultados de estabilidad del vial 1 almacenado a 2-8 °C y a 25 °C ± 2 °C/60 % de HR ± 5 % de HR

[0208]

[0209]

[0211] Tabla 10. Análisis de soluciones reconstituidas después de una dilución a 50 mg/ml de solución salina al 0,9 %

[0213]

[0215] Ejemplo 7

[0216] Métodos analíticos y preparación de muestras para estudios de estabilidad y determinación de impurezas Condiciones de la HPLC

[0218] Aparato de HPLC Waters Alliance HPLC equipado con detector de UV o equivalente

[0219] Software Sistema Empower 3 o equivalente

[0220] Columna C8, 5 µm, 4,5 x 150 mm, Spherisorb de Waters

[0221] Caudal 1,0 ml/min

[0222] Volumen de inyección 10 µl

[0223] Longitud de onda 254 nm

[0224] Fase móvil 55 % de ACN 45 % de 13,6 g/l (0,1 M) de dihidrogenofosfato de potasio. La mezcla se debe ajustar a un pH de 6,5 ± 0,1 con 2N de NaOH

[0225] Elución Isocrática

[0226] Tiempo de ejecución 2,5 veces el tiempo de retención de la rifabutina

[0227] RRT (con referencia a Rifabutina: 1 (aproximadamente 9 min)

[0228] la rifabutina) Imp. E: aproximadamente 0,5

[0229] Imp. B: aproximadamente 0,6

[0230] Imp. D: Aproximadamente 0,8

[0231] Imp. C: Aproximadamente 1,4

[0233] Preparación de muestras

[0234] Solución en blanco: fase móvil tal cual.

[0235] Solución del ensayo 1 - para determinar la concentración de rifabutina en una solución global:

[0236] Se transfirieron 0,5 mg de rifabutina a una solución de DMI, pesada con precisión, a un matraz aforado de 10 ml y se diluyó hasta el volumen con acetonitrilo. Se transfirieron 1,5 ml de la solución obtenida a un matraz aforado de 50 ml, se diluyó con fase móvil hasta el volumen y se mezcló (0,5 mg/ml).

[0237] Solución del ensayo 2 - para la determinación del contenido del vial:

[0238] Después de retirar el cierre extraíble del vial, se transfirieron aproximadamente 5 ml de ACN del vial sellado utilizando una jeringa de 10 ml. A continuación, la solución obtenida se transfirió a un matraz aforado de 50 ml y se lavó al menos 5 veces con ACN añadiendo la solución de lavado al matraz aforado de 50 ml para obtener una recuperación precisa de toda la cantidad de solución del vial. A continuación, se retiraron el sello y el tapón y se realizaron otros dos lavados del vial. A continuación, se diluyó el volumen con ACN.

[0239] Por último, la solución obtenida se diluyó de 1 ml a 20 ml con la fase móvil y la mezcla (0,5 mg/ml).

[0240] Solución estándar: Se transfirieron aproximadamente 25 mg de rifabutina CRS, pesados con precisión, a un matraz aforado de 50 ml. Se añadieron 5 ml de acetonitrilo y la solución se diluyó con fase móvil hasta alcanzar el volumen, y se mezcló (0,5 mg/ml).

[0241] Solución estándar diluida: Se diluyó 1 ml de solución estándar de rifabutina hasta alcanzar 100 ml con fase móvil (0,005 mg/ml).

[0242] Solución de resolución: Se disolvieron aproximadamente 10 mg de rifabutina CRS en 2 ml de MeOH, se añadió 1 ml con 2N de NaOH y se dejó reposar la solución durante aproximadamente

[0243] 4 min. Se añadió 1 ml con 2N

[0244] de HCl y se diluyó la solución

[0245] hasta 50 ml con la fase móvil.

[0246] Idoneidad del sistema

[0247] - Acerca de la solución de resolución: el cromatograma presentó un pico principal para un producto de degradación, dos picos menores para productos de degradación y un pico principal para rifabutina con una RRT de aproximadamente 0,5, 0,6, 0,8 y 1,0, respectivamente. La resolución entre el pico de rifabutina y el pico del producto de degradación que se eluía en un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,8 no fue inferior a 1,3.

[0248] - Acerca de la preparación estándar: la eficiencia de la columna no fue inferior a 2000 placas teóricas, y la desviación estándar relativa para las inyecciones replicadas no fue de más del 2,0 %.

[0249] Cálculos para la solución del ensayo 1

[0250] El cálculo de la cantidad, en mg, de rifabutina en cada g de muestra se realiza utilizando la fórmula:

[0253]

[0255] en la que

[0256] C = concentración estándar (mg/ml)

[0257] P = potencia estándar (µg/mg)

[0258] W = peso de la muestra (g)

[0259] AT = área del pico de la muestra

[0260] AS = área promedio del pico estándar

[0261] El cálculo del porcentaje de cada impureza se realiza utilizando la fórmula:

[0264]

[0265] en la que

[0266] C = concentración estándar diluida (mg/ml)

[0267] P = potencia estándar (µg/mg)

[0268] W = peso de la muestra (g)

[0269] AI = área del pico de impureza

[0270] AS = área del pico estándar

[0271] R= mg de rifabutina en cada g de concentración calculada de la muestra (mg/g)

[0272] Cálculos para la solución del ensayo 2

[0273] El cálculo del contenido de rifabutina, en g, de cada vial se realiza utilizando la fórmula:

[0276]

[0278] en la que

[0279] C = concentración estándar (mg/ml)

[0280] P = potencia estándar (µg/mg)

[0281] W = peso de la muestra (g)

[0282] AT = área del pico de la muestra

[0283] AS = área promedio del pico estándar

[0284] El cálculo del porcentaje de cada impureza se realiza utilizando la fórmula:

[0287]

[0289] en la que

[0290] C = concentración estándar diluida (mg/ml)

[0291] P = potencia estándar (µg/mg)

[0292] W = peso de la muestra (g)

[0293] AI = área del pico de impureza

[0294] AS = área del pico estándar

[0295] R= mg de rifabutina en cada vial

[0296] Equivalentes

[0297] La presente memoria en materia contiene información importante, ejemplificación y orientaciones que se pueden adaptar a la práctica de la presente invención en sus diversas realizaciones y equivalentes de las mismas, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Una formulación de rifabutina producida a partir de un polvo de rifabutina en presencia de un ácido, en donde el ácido se selecciona de un grupo que incluye ácido clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético y L-aspártico; agua; y un disolvente orgánico, comprendiendo la formulación al menos 10 mg/ml de rifabutina en solución, en donde la relación p/v entre la rifabutina y el disolvente orgánico es de 1:2.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en: PEG, propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, etanol, dimetilacetamida, éter monoetílico de dietilenglicol y dimetil isosorbida (DMI).

3. La formulación de la reivindicación 2, en donde el disolvente orgánico es DMI o éter monoetílico de dietilenglicol.

4. La formulación de la reivindicación 1, en donde la relación v/v entre el disolvente orgánico y el agua es de 1:1 a 1:2.

5. La formulación de la reivindicación 1, en donde el ácido es ácido acético o ácido D-glucurónico.

6. La formulación de la reivindicación 1, en donde la relación molar entre rifabutina y ácido es de 1:1.

7. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación comprende al menos 50 mg/ml de rifabutina en solución.

8. Un método para preparar una formulación de rifabutina, comprendiendo el método:

preparar una solución que comprende un disolvente orgánico, agua y un ácido, en donde el ácido se selecciona de un grupo que incluye clorhídrico, metanosulfónico, fosfórico, L-tartárico, D-glucurónico, L-málico, D-glucónico, L-láctico, acético y L-aspártico; y

añadir dicha solución al polvo de rifabutina, provocando de este modo que la rifabutina se disuelva en la solución a una concentración de al menos 10 mg/ml, en donde la relación p/v entre la rifabutina y el disolvente orgánico es de 1:2.

9. El método de la reivindicación 8, en donde el disolvente orgánico se selecciona de entre DMI y éter monoetílico de dietilenglicol.

10. El método de la reivindicación 8, en donde el ácido se selecciona de entre el ácido acético y el ácido D-glucurónico.