ES3057061T3 - Methods of preparing modified dosage forms and related components - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para preparar una mezcla homogénea a partir de una forma farmacéutica sólida, incluyendo un punto de atención. Los métodos incluyen obtener una forma farmacéutica sólida que comprende un medicamento, añadirla a un recipiente con al menos una sección flexible, añadir un líquido al recipiente y mezclar la forma farmacéutica sólida con el líquido para dispersarla, desintegrarla, suspenderla o disolverla, creando así una mezcla homogénea. También se proporcionan recipientes y dispositivos para su uso en dichos métodos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Métodos de preparación de formas farmacéuticas modificadas y componentes relacionados

[0003] Sector de la técnica

[0004] Esta invención se refiere, por ejemplo, a métodos de conversión de formas farmacéuticas sólidas en mezclas homogéneas en el entorno de un lugar de atención médica y otros entornos.

[0005] Estado de la técnica

[0006] Las formas farmacéuticas sólidas son el estándar por defecto de las formulaciones farmacéuticas, a pesar de que un porcentaje significativo de la población necesita tomar dosis parciales de formas farmacéuticas sólidas y/o no puede tragar comprimidos y cápsulas. El documento WO01/83093 divulga un método para mezclar una forma farmacéutica sólida con líquido y cada paso efectuado en el lugar de atención médica de un sujeto.

[0007] La mezcla se puede realizar utilizando un agitador orbital y el vaso que tiene una superficie interior abrasiva.

[0008] La presente invención proporciona métodos para abordar las deficiencias de las formas farmacéuticas sólidas en estos casos.

[0009] Objeto de la invención

[0010] Se proporciona un método de preparación de una mezcla homogénea a partir de una forma farmacéutica sólida que comprende

[0011] a) obtener una forma farmacéutica sólida que comprende un medicamento,

[0012] b) añadir la forma farmacéutica sólida a un recipiente,

[0013] c) añadir un líquido al recipiente,

[0014] d) mezclar la forma farmacéutica sólida con el líquido para dispersar, disgregar, suspender y/o disolver la forma farmacéutica sólida, formando de este modo la mezcla homogénea;

[0015] en donde el recipiente comprende al menos una sección flexible y el método se realiza en un lugar de atención médica de un sujeto.

[0016] También se proporciona un método de preparación de una mezcla homogénea a partir de una forma farmacéutica sólida que comprende

[0017] a) obtener una forma farmacéutica sólida que comprende un medicamento,

[0018] b) añadir la forma farmacéutica sólida a un recipiente,

[0019] c) añadir un líquido al recipiente,

[0020] d) mezclar la forma farmacéutica sólida con el líquido para dispersar, disgregar, suspender y/o disolver la forma farmacéutica sólida, formando de este modo la mezcla homogénea;

[0021] en donde el recipiente comprende al menos una sección flexible y la mezcla homogénea está destinada a su administración a un sujeto,

[0022] en donde (a) el sujeto es un animal no humano o un ser humano, o (b) la cantidad del medicamento administrado o por administrar al sujeto viene determinada por las características del sujeto, o (c) se añaden una o más formas farmacéuticas sólidas adicionales al recipiente, o (d) el sujeto participa en un ensayo clínico, o (e) el sujeto es un sujeto pediátrico, o (f) el sujeto es un sujeto geriátrico. La invención se define por un método de acuerdo con la reivindicación 1.

[0023] Descripción de las figuras

[0024] Los ejemplos descritos a continuación se incluyen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.

[0025] Las figuras 1, 2 y 3 muestran bolsas desechables que se pueden usar en los métodos de la presente invención. La figura 4A representa un recipiente que se puede usar en los métodos de la presente invención.

[0026] Las figuras 4B y 4C representan tubos de soporte que se pueden usar en los métodos de la presente invención. La figura 5 representa un recipiente que se puede usar en los métodos de la presente invención.

[0027] La figura 6A representa un recipiente que se puede usar en los métodos de la presente invención.

[0028] Las figuras 6B y 6C muestran el mismo recipiente representado en la figura 6A conectado a un frasco de prescripción ámbar.

[0029] Las figuras 7 y 8 representan recipientes que se pueden usar en los métodos de la presente invención.

[0030] La figura 9 muestra un recipiente y un adaptador de jeringa que se pueden usar en los métodos de la presente invención.

[0031] La figura 10 muestra recipientes con piezas desmontables que se pueden usar en los métodos de la presente invención.

[0032] La figura 11 muestra un recipiente y un comprimido que se pueden usar en los métodos de la presente invención. La figura 12 muestra un recipiente y un dispositivo vibratorio que se pueden usar en los métodos de la presente invención.

[0033] La figura 13 representa un recipiente y un dispositivo que se pueden usar en los métodos de la presente invención. La figura 14 representa un recipiente con un dispositivo electrónico que se puede usar en los métodos de la presente invención.

[0034] Descripción detallada de la invención

[0035] Debe entenderse que la terminología empleada en el presente documento tiene como fin describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Por otra parte, aunque cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento se pueden utilizar en la práctica o los ensayos de la presente invención, a continuación se describen determinados métodos, dispositivos y materiales ilustrativos.

[0036] Definiciones

[0037] Los artículos "un" y "una" se usan en la presente divulgación para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo.

[0038] Un "sujeto" puede ser un ser humano o un animal no humano. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.

[0039] El término "tratar", con respecto a un sujeto, abarca, por ejemplo, inducir la inhibición, la regresión o la estasia de una enfermedad o trastorno; o curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno; o aliviar, reducir, suprimir, inhibir, reducir la severidad, eliminar o eliminar sustancialmente, o mejorar un síntoma de la enfermedad o el trastorno. "Inhibición" de la progresión de la enfermedad o de la complicación de la enfermedad en un sujeto significa impedir o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto.

[0040] Un "síntoma" asociado a una enfermedad o trastorno incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada a la enfermedad o el trastorno, y no se limita a lo que el sujeto pueda sentir u observar.

[0041] "Administrar al sujeto" o "administrar al paciente" significa dar, dispensar o aplicar medicamentos, fármacos o remedios a un sujeto/paciente para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados a una afección, por ejemplo, una afección patológica. La administración puede ser administración periódica.

[0042] Como se usa en el presente documento, "eficaz" o "terapéuticamente eficaz" cuando se refieren a una cantidad de una sustancia, por ejemplo, un medicamento, se refiere a la cantidad de la sustancia que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada. En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico o profiláctico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco de la invención puede variar dependiendo de factores tales como la patología, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del fármaco para desencadenar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz abarca una cantidad con la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del fármaco se ve superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Por "cualquier intervalo" divulgado en el presente documento, se quiere indicar que todas las cantidades de centésimas, décimas y unidades enteras dentro del intervalo se divulgan específicamente como parte de la invención. Por lo tanto, por ejemplo, "del 0,01 % al 50 %" significa que cantidades unitarias del 0,02, 0,03...0,09; 0,1; 0,2...0,9; y 1, 2...49 % están incluidas como realizaciones de la presente invención.

[0043] En esta memoria descriptiva se utiliza la unidad no del SI "onza" para los líquidos, que puede convertirse a la unidad del SI o métrica según la siguiente conversión: 1 onza ≅ 28,4 ml.

[0044] Como se usa en el presente documento, una "mezcla homogénea" es una mezcla en la que la composición es aproximadamente uniforme en toda la mezcla. Por ejemplo, una mezcla homogénea que consiste en agua y un medicamento, después de dividirla en dos partes de igual volumen o peso, puede tener la misma cantidad de medicamento, o aproximadamente la misma cantidad de medicamento. Las dos partes pueden tener aproximadamente la misma cantidad de medicamento si, por ejemplo, la diferencia es del 1 % o menos (al menos un 99 % homogénea), del 1,5 % o menos (al menos un 98,5 % homogénea), del 2 % o menos (al menos un 98 % homogénea), del 5 % o menos (al menos un 95 % homogénea), o del 10 % o menos (al menos un 90 % homogénea). Por lo tanto, en realizaciones de la invención, la mezcla homogénea es homogénea es al menos un 90 % homogénea, al menos un 95 % homogénea, al menos un 98 % homogénea, al menos un 98,5 % homogénea o al menos un 99 % homogénea.

[0045] Las mezclas homogéneas pueden llegar a ser heterogéneas al cabo de un tiempo. Una mezcla homogénea es homogénea inmediatamente después de una etapa de mezcla. En realizaciones, la mezcla es homogénea durante al menos: 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos o 1 hora, después de la etapa de mezcla. De manera adicional, una mezcla o suspensión se puede considerar homogénea en algunas realizaciones si lo era en un momento anterior, y se puede hacer homogénea mezclando o agitando brevemente la mezcla o suspensión.

[0046] Se entiende que un sólido puede estar disuelto, dispersado, suspendido y/o disgregado simultáneamente en un líquido de tal manera que algunas porciones del sólido están disueltas en el líquido, algunas porciones están dispersas en el líquido, algunas porciones están suspendidas en el líquido y otras porciones están disgregadas en él. Por ejemplo, un sólido que se dispersa en un líquido también puede tener alguna porción del sólido disuelta y/o disgregada en el líquido.

[0047] Como se usa en el presente documento, "mezcla homogénea prevista para ser administrada a un sujeto" significa que la mezcla homogénea está prevista para ser administrada o puede ser administrada a un sujeto en un momento posterior o en múltiples momentos en el futuro. Esta definición incluye una mezcla homogénea preparada con posibilidad de ser administrada que no se administra realmente. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de la mezcla homogénea al sujeto.

[0048] En realizaciones, la mezcla homogénea es una suspensión homogénea.

[0049] El término "recipiente" se utiliza en el presente documento en sentido amplio. Por lo tanto, un recipiente incluye, pero sin limitación, bolsas, bolsitas, contenedores, carcasas, tubos, receptáculos, auxiliares de dosificación, dispositivos, y similares.

[0050] En algunas realizaciones, el recipiente es capaz de mantenerse en pie. En una realización de este tipo, se incorpora una ventosa en la parte inferior del recipiente. Esta ventosa proporciona apoyo.

[0051] En algunas realizaciones, la parte inferior del interior del recipiente es semiesférica, cónica o ahusada. Una parte inferior semiesférica, cónica o ahusada impide o minimiza la acumulación de sólidos en la parte inferior del recipiente. Por ejemplo, un recipiente con esquinas tendría sólidos acumulados en las esquinas. De manera adicional, la parte inferior semisférica, cónica o ahusada permite un contacto suficiente con el comprimido durante la etapa de mezcla. Tal contacto permite que la forma farmacéutica sólida se disgregue más rápidamente.

[0052] En realizaciones, el recipiente comprende medios para cerrarlo y sellarlo de manera reversible. Los medios para cerrar y sellar de manera reversible el recipiente pueden ser un tapón. Tal característica permite almacenar la suspensión preparada para usarla en el futuro. Los medios para cerrar y sellar de manera reversible el recipiente son preferentemente estancos o minimizan las fugas. El almacenamiento del recipiente y de la mezcla o suspensión homogénea a bajas temperaturas, tal como en un congelador o frigorífico, se ve facilitado por los medios de cierre y sellado reversibles del recipiente. Los medios para cerrar y sellar de manera reversible el recipiente pueden ser a prueba de niños.

[0053] En la figura 7 se muestran realizaciones ilustrativas no limitantes. El recipiente puede tener una forma que atraiga al máximo a un público en particular. Por ejemplo, el exterior del recipiente puede tener forma de animal, por ejemplo, de un personaje de dibujos animados, para atraer a los niños. El diseño interno puede permanecer inalterado con respecto a las otras realizaciones descritas en el presente documento.

[0054] En algunas realizaciones, el método comprende administrar o hacer que se administre, la mezcla homogénea al sujeto directamente desde la abertura del recipiente a la cavidad bucal del paciente.

[0055] El recipiente puede comprender un cuello ahusado alargado. El cuello puede tener marcas de graduación para indicar el volumen dispensado. El recipiente se puede invertir y apretar para dispensar la cantidad deseada directamente al paciente.

[0056] En algunas realizaciones, los medios para cerrar y sellar de manera reversible el recipiente, por ejemplo, el tapón, comprenden una cuchara oral. En algunas realizaciones, los medios para cerrar y sellar de manera reversible el recipiente comprenden un adaptador de jeringa o están diseñados para alojar un adaptador de jeringa. Un adaptador de jeringa de este tipo permite conectar la punta de una jeringa oral al recipiente y extraer con precisión la mezcla homogénea desde el recipiente. De este modo, se eliminan las dificultades para verter el líquido o sumergir una jeringa en el recipiente.

[0057] En algunas realizaciones, el recipiente comprende un asa exterior. Tal asa permite sujetar y manipular el recipiente con una mano, lo que permite usar la otra para sujetar otro dispositivo tal como un vaso dosificador o una cuchara dosificadora.

[0058] En realizaciones, el recipiente comprende un lado interno y un lado externo, en donde el lado interno y/o el lado externo comprenden salientes, una textura gruesa, protuberancias, anillos, espirales, puntos, superficies elevadas y/o crestas. Tales características son útiles para sujetar con seguridad el recipiente (es decir, para impedir que el recipiente resbale) o para facilitar la disgregación de la forma farmacéutica sólida. El lado interno es normalmente el que está en contacto con el líquido o la mezcla homogénea.

[0059] En algunas realizaciones, el recipiente comprende al menos dos partes, una primera parte que tiene una primera cámara, una primera abertura y una segunda abertura, y una segunda parte que tiene una segunda cámara y una tercera abertura, en donde la segunda abertura es capaz de unirse y formar un sello con la tercera abertura de tal manera que la primera y la segunda cámaras forman una sola cámara más grande. Por ejemplo, el recipiente puede tener una sección inferior y una sección superior que se pueden acoplar y desacoplar de manera reversible. Tales características proporcionan beneficios a la hora de mezclar formas farmacéuticas sólidas y retirar mezclas homogéneas.

[0060] En realizaciones, el recipiente está forrado con una bolsa que cabe dentro del recipiente. Esta bolsa (es decir, un segundo recipiente) se puede desechar después de preparar y dispensar la dosis. Así, este recipiente se puede usar sin necesidad de lavarlo ni limpiarlo.

[0061] En realizaciones, el dispositivo o recipiente tiene color incorporado en su cuerpo o está envuelto con material de color u opaco tal como una etiqueta. Esto puede aumentar la estabilidad de los fármacos fotolábiles durante el almacenamiento.

[0062] El recipiente o dispositivo se puede esterilizar utilizando gas, una radiación o cualquier otro método convencional. En algunas realizaciones, el recipiente es fino, plegable y flexible y comprende, o está hecho de, una película de plástico, tejido no tejido, o textil plástico. La película de plástico, el tejido no tejido, o el textil plástico puede ser de polietileno, por ejemplo, polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE), o polietileno lineal de baja densidad (LLDPE), tereftalato de polietileno (PET), o polipropileno, u otros polímeros plegables, o mezclas de los mismos.

[0063] En algunas realizaciones, el recipiente comprende, o está hecho de, silicona, un policarbonato o poliestireno.

[0064] En realizaciones, el recipiente se puede usar simultáneamente con una carcasa o un segundo recipiente que tenga un cuerpo rígido. El recipiente puede ser insertado en la carcasa rígida o en el segundo recipiente. Como alternativa, la carcasa rígida o el segundo recipiente se pueden insertar en el recipiente para actuar como tubo de inserción de soporte. El recipiente puede desecharse tras un solo uso, mientras que la carcasa rígida o el segundo recipiente se pueden enjuagar o lavar y se pueden reutilizar.

[0065] En algunas realizaciones, la abertura del recipiente está definida por bordes laterales opuestos que pueden acoplarse de manera reversible entre sí. En algunas realizaciones, la abertura consiste en un par de tiras de sellado opuestas entre sí de forma complementaria, una tira que comprende un componente de aleta, y la segunda tira que comprende un componente de canal, y cuando dichas tiras se acoplan, forman una barrera impermeable a los líquidos. Un ejemplo de ello es un recipiente que tiene un cierre hermético. El recipiente puede incluir una boca que se abre al apretar para facilitar la inserción de la forma farmacéutica sólida y el medicamento en el recipiente sin insertar un soporte sólido. La boca que se abre al apretar se puede conseguir utilizando un material o polímero más rígido para la abertura. Por ejemplo, se puede usar HDPE.

[0066] En realizaciones, la forma farmacéutica sólida se mezcla, se dispersa, se disgrega, se suspende y/o se disuelve empleando fuerza. El término "fuerza" se utiliza aquí en sentido amplio. Por lo tanto, la fuerza incluye, pero sin limitación, agitación, vibración, sacudidas, fricción, presión mecánica, o prensado, cizallamiento, golpeo, rebote, abrasión y/o erosión. La lista anterior puede incluir términos con definiciones que se solapan. Por ejemplo, algunas fuerzas de vibración también se considerarían fuerzas de sacudida y viceversa.

[0067] En realizaciones, la mezcla comprende la aplicación de una fuerza al recipiente. En realizaciones, la fuerza puede ser una fuerza vibratoria, una fuerza de sacudida, una fuerza mecánica, una fuerza de fricción y/o una presión mecánica sobre la sección flexible del recipiente. La fuerza puede ser aplicada por un ser humano. Como alternativa, la fuerza puede ser aplicada por una máquina. En realizaciones, la máquina comprende, un mecanismo de sacudida, un mecanismo vibratorio, un mecanismo para proporcionar fuerza mecánica, un mecanismo para proporcionar fuerza de fricción, o un mecanismo para proporcionar presión mecánica.

[0068] También se proporciona un sistema que comprende un recipiente como se describe en el presente documento y una máquina capaz de proporcionar una fuerza al recipiente suficiente para disgregar una forma farmacéutica sólida. La máquina puede ser un dispositivo electrónico.

[0069] En realizaciones, el recipiente se introduce en una cámara de la máquina. En realizaciones, la máquina aplica una fuerza mecánica al recipiente mediante uno o más rodillos o pistones. La fuerza puede ser en forma de movimiento oscilatorio y/o de movimiento de rodadura.

[0070] En una realización, el dispositivo o la máquina contiene uno o más rodillos capaces de ejercer fuerza sobre el recipiente (y la forma farmacéutica sólida que contiene) para ayudar a disgregar la forma farmacéutica sólida. En una realización, el dispositivo o máquina contiene dos rodillos capaces de ejercer fuerza sobre el recipiente (y la forma farmacéutica sólida que contiene) para ayudar a disgregar la forma farmacéutica sólida. En algunas realizaciones, el dispositivo o la máquina contiene medios para aumentar o disminuir la distancia entre los rodillos. En algunas realizaciones, los rodillos se mueven y el recipiente permanece inmóvil. En otras realizaciones, el recipiente se desplaza y los rodillos están inmóviles, aunque pueden seguir girando. La rotación del rodillo o rodillos se puede controlar mediante un motor eléctrico o manualmente por medios mecánicos, por ejemplo, mediante una palanca que puede ser girada por una persona que, a su vez, hace girar el rodillo o rodillos. La rotación del rodillo o rodillos también puede ser causada por el movimiento del recipiente.

[0071] Se pueden aplicar fuerzas múltiples al recipiente (y a la forma farmacéutica sólida que contiene). Se contemplan todas las combinaciones de las fuerzas divulgadas. Por ejemplo, se puede aplicar la siguiente combinación de fuerzas: a) fuerzas vibratorias y mecánicas;

[0072] b) fuerzas vibratorias, de sacudida y mecánicas;

[0073] c) fuerzas vibratorias, de sacudida, de fricción y mecánicas;

[0074] d) fuerzas vibratorias, de sacudida, de fricción, de presión y mecánicas;

[0075] e) fuerzas de sacudida y mecánicas;

[0076] f) fuerzas vibratorias, de sacudida y mecánicas;

[0077] g) fuerzas de sacudida y mecánicas;

[0078] h) fuerzas de fricción y mecánicas;

[0079] i) fuerzas de fricción, de sacudida y mecánicas;

[0080] j) fuerzas de presión y mecánicas;

[0081] k) fuerzas de presión, de sacudida y mecánicas;

[0082] l) fuerzas de presión, de sacudida, de fricción y mecánicas;

[0083] m) fuerzas de agitación y vibratorias;

[0084] n) fuerzas de agitación, de fricción y vibratorias; y

[0085] o) fuerzas de agitación, de fricción, de presión y vibratorias.

[0086] En realizaciones, las fuerzas se aplican como en uno cualquiera de los subapartados a) a o) anteriores. En otra realización, se aplica adicionalmente una fuerza de rodadura a una cualquiera de las fuerzas de los subapartados a) a o). En una realización adicional, se aplica una fuerza de presión adicionalmente a una cualquiera de las fuerzas de los subapartados a) a o).

[0087] La fuerza mecánica se puede proporcionar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, con las manos, mediante rodillos o pistones.

[0088] Las diferentes fuerzas se pueden aplicar al mismo tiempo o secuencialmente o en cualquier orden adecuado para disolver, dispersar, suspender y/o disgregar la forma farmacéutica sólida. En realizaciones, el recipiente está en configuración horizontal. Esto facilita que el recipiente ruede sobre una superficie sólida para permitir la fricción y otras fuerzas que de este modo rompen el comprimido.

[0089] En algunas realizaciones, el recipiente comprende una sección con un espesor de pared más fino y una segunda sección con un espesor de pared más grueso. Por ejemplo, la sección inferior del recipiente puede tener un espesor de 1-1,5 mm y la sección superior puede tener un espesor de 2 mm o superior. Esto proporciona una sección del recipiente que permite a una persona masajear y romper más fácilmente la forma farmacéutica.

[0090] En algunas realizaciones, el agua es agua desionizada o agua destilada.

[0091] En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano, un animal no humano, que participa en un ensayo clínico, un sujeto pediátrico y/o un sujeto geriátrico.

[0092] En algunas realizaciones, en los métodos de la presente invención se usa un agente conservante, por ejemplo, en las mezclas en polvo. Se pueden añadir uno o más agentes conservantes al recipiente que contiene el medicamento y el líquido. El agente conservante puede disminuir o reducir la oxidación de los principios activos o los excipientes y reducir la producción microbiana. Algunos agentes conservantes ilustrativos incluyen agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antimicrobianos, agentes microestáticos, agentes microbicidas, alcohol fenólico, alcohol bencílico, fenoxietanol, butil parabeno, clorobutanol, meta cresol, clorocresol, metil parabeno, fenil etil alcohol, propil parabeno, fenol, ácido benzoico, ácido sórbico, metil parabeno, benzoato de sodio, bronidol y propilenglicol.

[0093] En algunas realizaciones, en los métodos de la presente invención se usa un modificador de la viscosidad o espesante, por ejemplo, en las mezclas en polvo. Se pueden añadir uno o más modificadores de la viscosidad al recipiente que contiene el medicamento y el líquido. Algunos modificadores de la viscosidad ilustrativos incluyen la goma guar, gel de celulosa, povidona, alcohol bencílico, polietilenglicol, una mezcla de ésteres de ácido behénico y glicerol, glicérido, una mezcla de palmitoestearato de etilenglicol y palmitoestearato de dietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, maltodextrinas y jarabes de glucosa deshidratados, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz pregelatinizado e hidrocoloides.

[0094] En algunas realizaciones, se puede usar un agente antiespumante en los métodos de la presente invención, por ejemplo, en las mezclas en polvo. Se pueden añadir uno o más agentes antiespumantes al recipiente que contiene el medicamento y el líquido. Algunos agentes antiespumantes ilustrativos incluyen la bisfenilhexameticona, dimeticona, hexametildisiloxano, dimeticonol, alcohol hexílico, alcohol isopropílico, tetrametil decinodiol, simeticona (una mezcla de aproximadamente el 90 % de dimeticona y el 10 % de dióxido de silicona (p/p)), fenetil disiloxano, fenil trimeticona, destilados de petróleo, polisilicona-7, alcohol propílico, dimetilsililato de sílice, sililato de sílice y trimetilsiloxisilicato. En realizaciones, el agente antiespumante es un alcohol (por ejemplo, alcohol cetoestearílico), aceites insolubles (por ejemplo, aceite de ricino), estearatos, polidimetilsiloxanos y otros derivados de las siliconas, éter o glicoles.

[0095] En algunas realizaciones, el medicamento puede ser, por ejemplo, metoclopramida, zolpidem, ondansetrón, amlodipino, atorvastatina, venlafaxina, carvedilol, sulfato de salbutamol, fexofenadina, metoprolol, metformina, cefixima, irbesartán, divalproex, aciclovir, rosuvastatina, almotriptán, cinarizina, dimenhidrinato, repaglinida, telmisartán, levonorgestrel, bisoprolol, fexofenadina, aripiprazol, anfetamina, loratadina, donepezilo, difenhidramina, paracetamol, escitalopram, desloratadina, desmopresina, etizolam, clozapina, n-acetilcisteína, acetaminofeno, baclofeno, clonazepam, lamotrigina, rizatriptán, meloxicam, alprazolam, hiosciamina, ibuprofeno, prednisolona, carbidopa, levodopa, famotidina, lansoprazol, cisaprida, mirtazapina, risperidona, tramadol, asenapina, vardenafilo, testosterona, buprenorfina naloxona, fentermina, difenhidramina, domperidona, selegilina, zolmitriptán, olanzapina, cetirizina, moxifloxacino, doxiciclina, trimetoprim, paracetamol, amikacina, capreomicina, cicloserina, etionamida, kanamicina, levofloxacino, linezolid, ácidop-aminosalicílico o estreptomicina. Pueden encontrarse otros ejemplos de medicamentos en la Lista modelo de medicamentos esenciales para niños de la OMS (abril de 2015), disponible en: www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EMLc2015_8-May-15.pdf9ua=1.

[0096] El fármaco en el medicamento puede estar en cualquier forma adecuada, que incluye, pero sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable del fármaco o un derivado del fármaco. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", en este sentido, se refiere a las sales de adición de ácido o base, inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas del fármaco. Por ejemplo, uno de los medios para preparar dicha sal consiste en tratar un fármaco con una base inorgánica.

[0097] En algunas realizaciones, el método comprende la adición de un segundo medicamento al recipiente, opcionalmente en la etapa b) del método. El segundo medicamento puede ser una segunda forma farmacéutica sólida, o un segundo medicamento puede estar en la misma forma farmacéutica sólida que el primer medicamento. En otras realizaciones, se añaden más de dos medicamentos al recipiente, opcionalmente en la etapa b) del método. En los presentes métodos y formulaciones se puede usar cualquier espesante de metilcelulosa de peso molecular medio, por ejemplo, en las mezclas en polvo, incluido Methocel<™>A4C Premium.

[0098] En algunas realizaciones, el recipiente está esterilizado. El recipiente se puede suministrar en una bolsa de esterilización.

[0099] La divulgación objeto permite la dosificación a través de sondas de alimentación, por ejemplo, en un entorno hospitalario. La divulgación permite también la dosificación precisa de dosis parciales de una forma farmacéutica sólida. Estas dosificaciones parciales se pueden almacenar si los datos de estabilidad lo permiten.

[0100] El reto de administrar determinadas formas farmacéuticas orales a pacientes con dificultades para tragar existe desde hace muchas décadas. Son conocidos en la técnica múltiples dispositivos. Sin embargo, los métodos divulgados en el presente documento presentan una solución única que no es practicada actualmente, por ejemplo, por profesionales sanitarios o en otros ámbitos tales como veterinaria, medicina de precisión, cumplimiento del paciente y ensayos clínicos.

[0101] En el presente documento se describen mezclas en polvo que se espesan al contacto con el agua para proporcionar la viscosidad deseada. Esto ayuda a crear y mantener una suspensión homogénea. El espesamiento y la viscosidad deben controlarse en este proceso y las formulaciones descritas en el presente documento permiten un control adecuado. Las formulaciones descritas en el presente documento también proporcionan un buen sabor a los pacientes y buenas propiedades organolépticas.

[0103] Muchos comprimidos orales se ingieren normalmente junto con 240 ml de agua para garantizar su disgregación y posterior disolución en el tracto gastrointestinal. Durante el ensayo de disolución de estos comprimidos, se requieren 900 ml de medio acuoso. El presente método permite disgregar y dispersar uniformemente estos comprimidos en 5-15 ml de agua u otro líquido. Se utiliza un aparato que permite mezclar y garantizar la formación de una dispersión homogénea. Este aparato utiliza el principio de agitación y mezcla para imitar al estómago durante la digestión. Durante el uso de este aparato, la viscosidad de la suspensión aumenta gradualmente para permitir que el agua penetre en el comprimido.

[0105] La invención divulgada tiene muchas aplicaciones diferentes que incluyen, pero sin limitación, lugares de atención médica, veterinaria, medicina de precisión, mejora del cumplimiento y ensayos clínicos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el método es aplicable o se practica en el entorno de un lugar de atención médica, un entorno veterinario, en medicina de precisión, en la mejora del cumplimiento o en un entorno de ensayo clínico.

[0107] La administración de formas farmacéuticas sólidas a animales de compañía y ganado se puede facilitar mediante el uso de los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento. Los comprimidos se pueden convertir en una suspensión. Estas suspensiones se pueden aromatizar con sabores de carne y pescado o se pueden mezclar con comida para mascotas. Los distintos animales y especies tienen masas corporales y otras características diferentes, por lo que requieren cantidades variables de principios activos. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento permiten el uso de dosis apropiadas. Dispositivos y cantidades de líquido más grandes (por ejemplo, 1 litro, 500 ml o 100 ml) permiten preparar dosis a mayor escala. Por ejemplo, a los elefantes se les debe administrar una serie de medicamentos en grandes dosis para tratar la tuberculosis.

[0109] Existe una incongruencia entre el desarrollo de fármacos y la medicina clínica a la hora de abordar la variabilidad en la respuesta a los fármacos. El desarrollo de fármacos tiene una cultura de dosis única para todos, ya que no es práctico ni rentable estudiar demasiadas dosis diferentes y demasiados tipos diferentes de pacientes. La dosificación de precisión será cada vez más sofisticada. Tecnologías ómicas asequibles (por ejemplo, genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica) han perfeccionado la formación de imágenes médicas, han permitido realizar pruebas patológicas rápidas y caracterizar el microbioma intestinal, han permitido un análisis superior de las muestras biológicas y han proporcionado potentes herramientas computacionales para analizar losbig data(datos masivos). Se trata de factores importantes para avanzar en la dosificación de precisión. Nuestra comprensión de la variabilidad interindividual e intraindividual en la respuesta a los fármacos va ahora más allá de las simples covariables del paciente (por ejemplo, la edad, el género, el peso, etc.) para incluir los determinantes fisiológicos y moleculares "ocultos" de la farmacocinética y la farmacodinámica: tamaño de los órganos, flujos sanguíneos, actividades de DMET, estado inflamatorio, microbioma intestinal, genética de las dianas moleculares, etc.

[0111] La medicina de precisión exige que la dosis oral se ajuste en función de múltiples factores. Sin embargo, las formas farmacéuticas orales, tales como los comprimidos orales, sólo están disponibles en unas pocas concentraciones seleccionadas. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento permiten realizar ajustes posológicos de dosis precisas y flexibles. Por ejemplo, la cantidad del medicamento administrado o que se va a administrar a un sujeto se puede determinar en función de las características del paciente. Dichas características pueden incluir los genes del sujeto, el entorno y el estilo de vida, así como la edad, el género, afecciones preexistentes y otras características relevantes. En tales aplicaciones, la cantidad del medicamento administrado será normalmente una cantidad diferente de la cantidad de medicamento en la forma farmacéutica sólida, con el fin de proporcionar una cantidad precisa del medicamento.

[0113] A menudo, los pacientes deben tomar varios medicamentos. Estos medicamentos deben administrarse con frecuencia de uno en uno para superar las dificultades que tienen los pacientes para tragar formas farmacéuticas orales, tales como píldoras o comprimidos. Este problema es aplicable a los niños. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento pueden permitir la conversión simultánea de múltiples comprimidos en una única suspensión o mezcla. Esta suspensión o mezcla se puede administrar de tal manera que se eviten múltiples administraciones de fármacos individuales. Como resultado, mejora el cumplimiento del protocolo de tratamiento por parte del paciente. La combinación de múltiples medicamentos, medicamentos o principios activos también es beneficioso en el entorno de un lugar de atención médica. Por ejemplo, las enfermeras pueden utilizar los métodos y dispositivos divulgados para administrar más eficazmente múltiples medicamentos o para administrar una dosis precisa.

[0115] Normalmente, el suministro de principios activos farmacéuticos (PAF) es muy limitado durante las primeras etapas del desarrollo clínico. Sin embargo, en los estudios de dosis única ascendente (SAD) y en los estudios de dosis múltiple ascendente (MAD) se requieren múltiples concentraciones del fármaco. La práctica actual incluye: (1) la preparación de múltiples concentraciones de las formas farmacéuticas sólidas, (2) un "polvo en frasco" en diferentes concentraciones (para reconstituir antes de la administración), y (3) un "polvo en cápsula" en diferentes concentraciones para adaptarse a las necesidades del ensayo. Cada una de estas opciones requiere la realización de estudios de estabilidad durante al menos 3-6 meses. Cada concentración del comprimido debe demostrar unas características de estabilidad y disolución adecuadas durante el tiempo de almacenamiento, lo que resulta caro y requiere mucho tiempo. Adicionalmente, para el polvo en frasco, es importante demostrar la mezcla íntima entre el polvo y el diluyente.

[0116] Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento permiten preparar comprimidos de una sola concentración y utilizar diferentes alícuotas para satisfacer las necesidades de las distintas dosis necesarias en el estudio. Como alternativa, los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento pueden ser utilizados, por ejemplo, añadiendo la cantidad deseada de polvo de PAF y mezclándola con el diluyente. No se requieren datos de estabilidad a largo plazo, ya que la preparación de la dosis tiene lugar justo antes de la dosificación. La preparación también se puede almacenar en los dispositivos divulgados en el presente documento y se puede utilizar al día siguiente.

[0117] Normalmente, los ensayos clínicos se llevan a cabo con el sujeto que ingiere la forma farmacéutica sólida seguida de 236,59 ml (8 onzas) de agua. Esta cantidad de agua garantiza que la forma farmacéutica sólida se disgregue y se disperse en el medio gástrico. Esto proporciona la máxima oportunidad para que el fármaco sea absorbido. La mayor parte de la absorción del PAF se produce en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon). El intestino delgado tiene la máxima superficie debido a la presencia de microvellosidades para absorber nutrientes y fármacos. Agentes emulsionantes tales como las sales biliares también están presentes en el intestino delgado. Estos agentes emulsionantes ayudan a la disolución y posterior absorción en el intestino delgado.

[0118] En el entorno habitual del hogar, es posible que los pacientes no ingieran los fármacos con 236,59 ml (8 onzas) de agua. La variabilidad del momento de la ingestión y la variabilidad del contenido gástrico también pueden influir en la disgregación y disolución del comprimido ingerido. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento transforman la forma farmacéutica sólida en una mezcla o suspensión homogénea, es decir, la disgregación y la dispersión son completas y no se ven influidas por la variabilidad gástrica. Por consiguiente, la dosis total está disponible para su absorción cuando el contenido gástrico pasa al intestino delgado. Esto reviste especial importancia en el caso de los fármacos con un estrecho margen terapéutico. Evita cualquier variabilidad debida a la variación fisiológica gástrica. También es posible que la dosis total ingerida se reduzca debido a la eficacia de esta administración de dosis, lo que supondría un ahorro de costes.

[0119] Muchas formas farmacéuticas sólidas incluyen una indicación al paciente o al cuidador para que triture el comprimido y lo mezcle con alimentos semisólidos o espolvoree el contenido de la cápsula sobre el alimento semisólido y lo mezcle. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento permiten mezclar los fármacos en suspensión con alimentos semisólidos. En algunas realizaciones, el dispositivo tiene una mitad inferior desmontable. Esto permite usar una cuchara para transferir el contenido desde el dispositivo a la cavidad bucal. Entre los alimentos semisólidos se incluyen, pero sin limitación, fórmula infantil, salsa de manzana, aguacates, plátanos y frutas en conserva.

[0120] Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento permiten al paciente o al cuidador imitar el movimiento de agitación del estómago humano, pero con mayor fuerza y frecuencia. Esto permite un contacto más rápido e íntimo entre la fase líquida y los superdisgregantes presentes en el comprimido, lo que da como resultado una rápida disgregación del comprimido para formar una suspensión.

[0121] Normalmente, las solicitudes de nuevos medicamentos presentadas ante las autoridades reguladoras deben incluir un plan de investigación pediátrica. Un plan de este tipo requiere una formulación adecuada para niños para llevar a cabo los estudios de desarrollo temprano. Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento ofrecen una solución ideal para llevar a cabo este trabajo de desarrollo temprano.

[0122] En la figura 2 se hace referencia a una bolsa tubular con líneas de graduación (derecha) y una bolsa de dos cámaras (izquierda). La suspensión se puede mezclar y, a continuación, distribuir por igual entre la cámara 1 y la cámara 2. La bolsa de dos cámaras tiene una costura debajo de la marca en forma de almohadilla en el centro de la bolsa. La cámara de mezcla 3, situada por encima de la marca en forma de almohadilla, carece de costura central y se puede usar para mezclar la suspensión y ayudar a distribuirla de forma uniforme entre la cámara 1 y la cámara 2. La parte inferior de la bolsa se puede cortar por el lado derecho para liberar el contenido de la cámara 1 (es decir, la mitad de la suspensión) o por el lado izquierdo para liberar el contenido de la cámara 2 (es decir, la otra mitad de la suspensión). Se hace referencia a la figura 3, que representa una bolsa de dos cámaras similar a la de las figuras 1 y 2. Se incluye una línea que muestra el nivel de la suspensión en las dos cámaras inferiores.

[0123] Se hace referencia a la figura 4A, que representa un recipiente. Las figuras 4B y 4C representan un segundo recipiente más firme o un tubo de inserción de soporte para usar con los recipientes divulgados en el presente documento. Este tubo de soporte proporciona la rigidez al cuerpo del recipiente. Estos tubos de soporte facilitan la introducción del comprimido y el medio líquido en el recipiente. El tubo de soporte puede tener preferentemente un extremo ahusado que permite una inserción suave. El tubo de soporte puede incluir un tapón o un adaptador de jeringa. El tubo de soporte puede tener una parte inferior cerrada (figura 4B) o una parte inferior abierta (figura 4C). El tubo de soporte también se puede usar para facilitar el vertido del contenido del recipiente.

[0124] Se hace referencia a la figura 5, que representa la boca de un recipiente que se abre al apretar.

[0125] Se hace referencia a la figura 6A, que es un recipiente que tiene una parte inferior plana, un cuello roscado y marcas de graduación en el cuerpo de silicona flexible. Las roscas de este recipiente pueden conectarse a un frasco de prescripción (tal como un frasco de prescripción ámbar de 18 mm) como se ilustra en las figuras 6B y 6C.

[0126] Se hace referencia a la figura 7. La figura 7A muestra un recipiente con una abertura central plana y recta. La figura 7B muestra un recipiente con una curva central y una abertura recta. La figura 7C muestra un recipiente con una abertura central plana y recta. La figura 7D muestra un recipiente con abertura recta.

[0127] Se hace referencia a la figura 9, que representa un adaptador de jeringa y las etapas de un método para extraer la mezcla o la suspensión homogénea del recipiente.

[0128] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación en su ámbito o espíritu con respecto a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el ámbito de la divulgación. Debe entenderse adicionalmente que se puede haber recurrido a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que se pueden proponer por sí mismas a aquellos expertos en la materia sin alejarse del alance de las reivindicaciones adjuntas.

[0129] Ejemplo 1

[0130] Las formulaciones de formas farmacéuticas sólidas fallan en muchos pacientes, especialmente en niños, debido al gran tamaño de los comprimidos o cápsulas, la mala palatabilidad y la falta de la dosificación correcta. El resultado clínico suele ser la falta de cumplimiento y el fracaso terapéutico. Las dificultades para tragar no son únicamente un problema pediátrico. Otras subpoblaciones de pacientes, tales como los ancianos o las personas debilitadas por un accidente cerebrovascular también podrían beneficiarse de fórmulas específicamente diseñadas para niños.

[0131] Actualmente se usan múltiples métodos para romper, triturar o pulverizar las formas farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, dispositivos de trituración, dispositivos de división, dispositivos de molienda y dispositivos de pulverización están disponibles pero cada uno de ellos presenta inconvenientes.

[0132] Los problemas con los métodos comúnmente utilizados para romper, triturar o pulverizar formas farmacéuticas sólidas incluyen, pero sin limitación: (1) los comprimidos triturados no están contenidos, y el acto de triturar los comprimidos va acompañado de derrames/pérdidas; (2) en la mayoría de los casos, el polvo resultante de la trituración de los comprimidos no es homogéneo y contiene enormes variaciones del tamaño de las partículas; (3) si se administra una porción (alícuota) de este polvo no hay garantía de que se administre la dosis deseada; (4) intervienen múltiples etapas, incluido el enjuague de diferentes piezas del equipo: y (5) las técnicas son tediosas para su repetición diaria. De manera adicional, el principio activo puede no estar distribuido uniformemente dentro del comprimido. (Wagner-Hattler 2020).

[0133] En un estudio, 94 voluntarios sanos dividieron cada uno diez comprimidos de 25 mg de hidroclorotiazida. En total, se dividieron manualmente 1752 comprimidos y el 41,3 % se desvió del peso ideal en más del 10 % y el 12,4 % en más del 20 %. (McDevitt 1998).

[0134] En otro estudio, se estudió la manipulación de formas farmacéuticas entre enfermeras en un entorno hospitalario. Los resultados incluían: (1) de las 40 manipulaciones de comprimidos, se cortaron 25 (62,5 %), se dispersaron 12 (30 %), se trituró uno (2,5 %), se rompió con la mano uno (2,5 %) y se manipuló uno (2,5 %) en donde el comprimido se dividió primero por la mitad y luego se dispersó; (2) la manipulación tuvo que repetirse en tres (11,5 %) de las 25 manipulaciones de comprimidos en donde el comprimido se había dividido, (3) en dos casos el comprimido se desmenuzó al dividirlo, mientras que en el tercer caso el comprimido se dividió de forma desigual; y (4) durante otras nueve (34,6 %) de estas manipulaciones también se generó polvo visible al dividir el comprimido. (Richey 2013). En el siguiente ejemplo, se utiliza un divisor de comprimidos disponible en el mercado (Walgreens) para dividir un comprimido TBI-223 de liberación inmediata (IR) de 600 mg en cuartos con el fin de examinar la precisión de dicho método.

[0137]

[0138] Resultados:

[0139] El comprimido completo se dividió inicialmente en dos mitades y, a continuación, la primera y la segunda mitad se dividieron en cuatro porciones. La división de la primera mitad dio lugar a tamaños desiguales e incluyó una importante trituración del material del comprimido. Al dividir la segunda mitad, la trituración era menor, pero las porciones seguían siendo de tamaño desigual. Se pesaron las cuatro porciones y a continuación se determinó espectrofotométricamente la cantidad de TBI-223 mediante absorbancia UV. El peso de las porciones divididas se muestra en la Tabla 1 siguiente.

[0140] De manera adicional, se disgregó un comprimido totalmente intacto y se diluyó en HCl 0,1 N y se filtró a través de filtros de jeringa de polietersulfona (PES) y se analizó mediante UV. El resultado del comprimido intacto fue el 99,8 % del teórico (teórico = 600 mg). Esto demuestra que la técnica era adecuada para el producto evaluado. Se siguió el mismo procedimiento para las cuatro porciones del comprimido dividido y los datos se muestran en la Tabla 1, que muestra una reproducibilidad muy deficiente tanto en los pesos como en los ensayos de UV. Las cuatro porciones del comprimido variaban mucho en cuanto a tamaño, peso, y contenido de TBI-223, según se demostró mediante observación visual, peso de las porciones y análisis mediante UV. La desviación típica relativa (RSD) de las cuatro porciones fue de 33,5. Esta sería una forma inaceptable de subdividir y dosificar debido a las diferencias en la cantidad de principio activo entre las muestras.

[0141] <Tabla 1>

[0144]

[0146] Ejemplo 2

[0147] Se combinaron un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 10 ml de agua en un tubo de silicona y se disgregó completamente el comprimido. A continuación, se añadieron 14 ml de jarabe NF. Esta no es una preparación volumétrica, y el volumen final es de aproximadamente 25 ml.

[0148] También se preparó un placebo consistente en 10 ml de agua y 14 ml de jarabe NF.

[0149] Se extrajeron cuatro alícuotas de 4 ml de la suspensión utilizando jeringas dosificadoras orales Baxa de 5 ml y se comprobó la concentración de las alícuotas mediante HPLC. Los datos se muestran en la Tabla 2.

[0150] Se descubrió que el conservante del jarabe NF (metilparabeno) no estaba separado del pico de TBI-223 con este método. Por lo tanto, el resultado del placebo (la interferencia) se restó del resultado de la muestra. Usando este método, los resultados fueron ligeramente elevados (106 %, probablemente porque no es una suspensión volumétrica preparada), pero la desviación típica relativa (RSD) de las cuatro alícuotas ensayadas fue excelente (1,1 %).

[0151] Por lo tanto, los inventores han demostrado que la administración de una suspensión preparada a partir de comprimidos de TBI-223 IR es un modo superior de administrar una dosis parcial en comparación con la simple división de los comprimidos como en el ejemplo 1. Las dosis parciales administradas por suspensión tienen una RSD del 1,1 % en comparación con las dosis parciales de comprimidos divididos que tenían una RSD del 33 % en el ejemplo 1. Por lo tanto, la reproducibilidad de las muestras de dosis parciales administradas por suspensión fue excelente.

[0154]

[0156] Ejemplo 3

[0157] Se divide un comprimido de pretomanid de 200 mg como se describe en el ejemplo 1. A continuación, se analizó el contenido de pretomanid de cada porción mediante HPLC.

[0158] Resultados:

[0159] Las cuatro porciones del comprimido variaban mucho en cuanto a tamaño, peso y contenido de pretomanid, según se desprende de la observación visual, el peso de las porciones, y un análisis mediante HPLC. Los datos se muestran en la Tabla 3. Esta es una forma inadecuada de subdividir y dosificar a los pacientes debido a las variaciones entre pacientes. Los resultados fueron similares a los demostrados con el comprimido TBI-223 en el ejemplo 1.

[0160] <Tabla 3>

[0163]

[0165] Ejemplo 4

[0166] Se prepararon las siguientes preparaciones. La mezcla en polvo utilizada en las preparaciones A, B y C fue de 0,55 g de un espesante de metilcelulosa de peso molecular medio (Methocel<™>A4C), 2 g de azúcar de caña y 2 g de una mezcla para bebida con sabor artificial (Tang<®>que incluye los siguientes ingredientes: azúcar, fructosa, ácido cítrico, ácido ascórbico, maltodextrina, fosfato de calcio, goma guar y goma xantana, pirofosfato ácido de sodio e hidroxianisol butilado (BHA).

[0167] Preparación A:

[0168] 1. La mezcla en polvo se transfirió a una bolsa de silicona con tapón de rosca con un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua.

[0169] 2. La bolsa se tapó apretando suavemente para eliminar parte del aire del espacio de cabeza.

[0170] 3. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0171] 4. El comprimido se mezcló continuamente y se masajeó a mano hasta que el material del comprimido se disgregó por completo y se obtuvo una suspensión uniforme. El material del comprimido se disgregó completamente en aproximadamente 14 minutos.

[0172] Preparación B:

[0173] 1. La mezcla en polvo se transfirió a una bolsa de silicona con tapón de rosca con un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua.

[0174] 2. La bolsa se tapó apretando suavemente para eliminar parte del aire del espacio de cabeza.

[0175] 3. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0176] 4. Con una cuchara (se puede utilizar cualquier objeto duro) se trituró el comprimido a través de la bolsa con un movimiento enérgico hacia abajo y de molienda.

[0177] 5. La mezcla resultante se mezcló y se masajeó a mano hasta obtener una suspensión uniforme, que se produjo en aproximadamente 6-7 minutos.

[0178] Preparación C:

[0179] 1. La mezcla en polvo se transfirió a una bolsa de silicona con tapón de rosca con un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua.

[0180] 2. La bolsa se tapó apretando suavemente para eliminar parte del aire del espacio de cabeza.

[0181] 3. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0182] 4. La mezcla se dejó reposar durante 15 minutos.

[0183] 5. El comprimido restante se trituró con una cuchara a través de la bolsa con un movimiento enérgico hacia abajo y de molienda.

[0184] 6. La mezcla resultante se mezcló y se masajeó a mano hasta obtener una suspensión uniforme, en aproximadamente 4-5 minutos.

[0185] La técnica más rápida entre las preparaciones A, B y C era triturar el comprimido a través de la bolsa de silicona utilizando una cuchara u otro objeto duro, lo que puede conseguirse en menos de 10 minutos.

[0186] La mezcla en polvo utilizada en las preparaciones D, E, F y H fue de 0,27 g de un espesante de metilcelulosa de peso molecular medio (Methocel<™>A4C), 2 g de azúcar de caña y 2 g de una mezcla para bebida con sabor artificial (Tang<®>). Preparación D:

[0187] 1. La mezcla en polvo se transfirió a una bolsa de silicona con tapón de rosca con un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua.

[0188] 2. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0189] 3. La mezcla se dejó en reposo durante aproximadamente 4 a 5 minutos, a continuación, el comprimido se mezcló brevemente y se masajeó a mano, pero el comprimido no se disgregó. Después de dejar en reposo durante otros 4-5 minutos, el comprimido aún no se había disgregado. No es hasta al cabo de aproximadamente 23 minutos en total cuando la tableta se disgrega por completo.

[0190] Preparación E:

[0191] 1. Se añade un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua a una bolsa de silicona con tapón de rosca.

[0192] 2. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0193] 3. La mezcla se dejó en reposo durante aproximadamente 4-5 minutos.

[0194] 4. El comprimido se mezcló y se masajeó a mano hasta que el material del comprimido se disgregó por completo y se obtuvo una suspensión uniforme. El material del comprimido se disgregó completamente en menos de 30 segundos.

[0195] 5. Se añadió la mezcla en polvo y se mezcló y masajeó a mano con los trozos de comprimido hasta obtener una suspensión uniforme, aproximadamente 1 minuto.

[0196] Preparación F:

[0197] 1. La mezcla en polvo se transfirió a una bolsa de silicona con tapón de rosca con un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua.

[0198] 2. El contenido de la bolsa se mezcló y se masajeó para humedecer todos los sólidos.

[0199] 3. La mezcla se dejó reposar durante aproximadamente 30 minutos, tras mezclar y masajear brevemente los trozos de comprimido a mano, el comprimido se disgregó por completo.

[0200] Preparación G:

[0201] 1. Se añade un comprimido de clortalidona USP de 25 mg y 8 ml de agua a una tetina alargada y se mezcla. Se forma casi inmediatamente una mezcla de comprimido disgregado.

[0202] Preparación H:

[0203] 1. Se añadió un comprimido de TBI-223 IR de 600 mg y 20 ml de agua a una bolsa de silicona con tapón de rosca.

[0204] 2. Se dejó la mezcla en reposo durante aproximadamente 3 minutos y, a continuación, se mezclaron brevemente los trozos de comprimido y se masajeó a mano durante 30 segundos, y se dejó la mezcla en reposo durante otros 2 minutos. Después de mezclar y masajear brevemente, el comprimido se disgregó completamente y se obtuvo una suspensión uniforme al cabo de aproximadamente 5 minutos.

[0205] 3. Se añadió la mezcla en polvo y el contenido se mezcló y se masajeó a mano hasta obtener una suspensión uniforme, aproximadamente 2 minutos.

[0206] En cada una de las preparaciones anteriores, se puede extraer una dosis de la suspensión mezclada utilizando una cuchara o una jeringa dosificadora.

[0207] Los resultados anteriores demuestran que es preferible dispersar la forma farmacéutica sólida y formar de este modo una suspensión homogénea antes de añadir la mezcla en polvo, tal como ilustra la preparación E, que añadir la mezcla en polvo antes de dispersar la forma farmacéutica sólida, tal como ilustra la preparación D.

[0208] Ejemplo 5

[0209] A una bolsa desechable como la mostrada en la parte izquierda de la figura 1 o la figura 2 se añade un comprimido y 10 ml de agua. El contenido de la bolsa desechable se mezcla mecánicamente a mano, por ejemplo, apretando la forma farmacéutica para romper el comprimido. Las líneas de graduación se utilizan para medir una alícuota de la mitad de la suspensión homogénea (aproximadamente 5 ml) que se puede administrar a un paciente. Como alternativa, se puede añadir una cantidad de agua tal que el volumen total del contenido añadido a la bolsa sea de 10 ml, y se puedan administrar al paciente 5 ml de la suspensión homogénea.

[0210] Ejemplo 6

[0211] A una bolsa desechable como la mostrada en la parte izquierda de la figura 1 o la figura 2 se añade un comprimido, y una mezcla en polvo que consiste en un espesante de metilcelulosa y azúcar y un aromatizante artificial y 10 ml de agua. El contenido de la bolsa desechable se mezcla mecánicamente a mano, por ejemplo, apretando la forma farmacéutica para romperla y formar una suspensión homogénea. Las líneas de graduación se utilizan para medir una alícuota de la mitad de la suspensión homogénea (aproximadamente 5ml) que se puede administrar a un paciente. Como alternativa, se puede añadir una cantidad de agua tal que el volumen total del contenido añadido a la bolsa sea de 10 ml, y se puedan administrar al paciente 5 ml de la suspensión homogénea.

[0212] Ejemplo 7

[0213] A una bolsa desechable como la mostrada en la parte derecha de la figura 1 o la figura 2 se añade un comprimido y 10 ml de agua. El contenido de la bolsa desechable se mezcla mecánicamente a mano, por ejemplo, apretando la forma farmacéutica para romper el comprimido. La parte inferior de la bolsa tiene dos cámaras idénticas. La suspensión se manipula de modo que cada cámara contenga el mismo volumen para que el suministro desde un lado represente la mitad del total. La porción de la suspensión homogénea en una cámara se puede administrar a un paciente.Ejemplo 8

[0214] A una bolsa desechable como la mostrada en la parte derecha de la figura 1 o la figura 2 se añade un comprimido, y una mezcla en polvo que consiste en un espesante de metilcelulosa y azúcar y un aromatizante artificial y 10 ml de agua. El contenido de la bolsa desechable se mezcla mecánicamente a mano, por ejemplo, apretando la forma farmacéutica para romperla y formar una suspensión homogénea. La parte inferior de la bolsa tiene dos cámaras idénticas. La suspensión se manipula de modo que cada cámara contenga el mismo volumen para que el suministro desde un lado represente la mitad del total. La porción de la suspensión homogénea en una cámara se puede administrar a un paciente.

[0215] Ejemplo 9

[0216] Se utiliza un auxiliar de dosificación que comprende una bolsa flexible fina, plegable, con la parte inferior redonda que tiene una abertura en la parte superior. También se usa un tubo ahusado rígido que tiene al menos 2 aberturas. El tubo ahusado rígido se introduce en el auxiliar de dosificación. El medicamento y el líquido se introducen a continuación en la abertura del tubo ahusado rígido. El tubo ahusado rígido tiene una abertura en la parte superior e inferior, similar a la carcasa que se muestra en la figura 4C. Por lo tanto, cuando se retira el tubo ahusado rígido del auxiliar de dosificación, prácticamente todo el medicamento y el líquido permanecen en el auxiliar de dosificación. El medicamento y el líquido se mezclan en el auxiliar de dosificación para formar una suspensión homogénea.

[0217] Ejemplo 10

[0218] Determinadas poblaciones de pacientes pueden tener dificultades para disgregar y dispersar los comprimidos mediante manipulación física sin ayuda de un dispositivo electrónico. Por consiguiente, se evaluaron dispositivos electrónicos para facilitar este proceso. Se calculó y comparó, tal como se describe a continuación, el tiempo necesario para disgregar y dispersar el comprimido en un medio líquido mediante manipulación física manual y manipulación física mecánica.

[0219] A. Recipiente y mano humana.

[0220] Al recipiente representado en la figura 11 se añadió un comprimido de pretomanid de 200 mg seguido de 10 ml de agua. Este recipiente está hecho de un material flexible y tiene una forma similar al recipiente representado en la figura 7D. El comprimido y el agua en el dispositivo se mezclaron mediante agitación, prensado, fricción y masaje del comprimido entre el pulgar y los otros dedos de una persona. El comprimido se disgregó y dispersó de forma homogénea en agua al cabo de aproximadamente 2 minutos.

[0221] B. Dispositivo de vibración

[0222] Un vibrador electrónico Bombombda, número de modelo S10100-50, se utilizó para proporcionar las fuerzas vibratorias para la dispersión del comprimido. Al mismo recipiente representado en la parte A se añadió un comprimido de pretomanid de 200 mg seguido de 10 ml de agua. Se introdujo el recipiente en el vibrador mostrado en la figura 12 y se encendió el vibrador. La frecuencia de las vibraciones era muy superior a la que se podía conseguir sacudiendo manualmente.

[0223] Sorprendentemente, se descubrió que los comprimidos no se disgregaban ni dispersaban ni siquiera después de 3 minutos de mezcla con el vibrador.

[0224] C. Agitador de vórtice

[0225] Al mismo recipiente representado en la parte A de antes se añadió un comprimido de pretomanid de 200 mg y 10 ml de agua. El recipiente se montó en un agitador de vórtice (Thermolyne Maxi Mix, Thermo Fisher Scientific). Estos mecanismos de mezcla del agitador de vórtice incluyen vibraciones, sacudidas, erosión superficial, cizallamiento, agitación y fricción del agua y el comprimido. Al cabo de 2,5 minutos se preparó una suspensión homogénea. Sorprendentemente, se descubrió que un dispositivo eficaz para dispersar un comprimido requeriría múltiples mecanismos de mezcla.

[0226] Ejemplo 11

[0227] Se utiliza un dispositivo que comprende dos rodillos como el mostrado en la figura 13. Estos rodillos giran simultáneamente pero en direcciones opuestas. La palanca se puede girar en el sentido de las agujas del reloj y en el sentido contrario para ejercer fuerza mecánica sobre el recipiente. Esto permite mezclar un comprimido de forma homogénea.

[0228] Ejemplo 12

[0229] A un recipiente se añade un comprimido, y una mezcla en polvo que consiste en un espesante de metilcelulosa y azúcar y aromatizante artificial y 10 ml de agua. El recipiente está unido a una máquina eléctrica que proporciona una o más de una fuerza de vibración, una fuerza de sacudida, una fuerza mecánica, una fuerza de fricción y/o una presión mecánica sobre la sección flexible del recipiente. En la figura 14 se muestra un ejemplo del recipiente y la máquina eléctrica. Esta máquina incluye un tapón, una cámara de silicona para la dispersión del comprimido, una unidad vibratoria y un soporte.

[0230] Ejemplo 13

[0231] Se prepararon mezclas en polvo como se describe en la Tabla 4.

[0234]

[0236] REFERENCIAS

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Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Método de preparación de una mezcla homogénea a partir de una forma farmacéutica sólida que comprende a) obtener una forma farmacéutica sólida que comprende un medicamento,

b) añadir la forma farmacéutica sólida a un recipiente,

c) añadir un líquido al recipiente,

d) mezclar la forma farmacéutica sólida con el líquido para dispersar, disgregar, suspender y/o disolver la forma farmacéutica sólida, creando de este modo una mezcla homogénea;

en donde el recipiente comprende al menos una sección flexible y graduaciones y el método se realiza en un lugar de atención médica de un sujeto,

en donde la mezcla comprende la aplicación de una fuerza al recipiente, siendo dicha fuerza una presión mecánica sobre la sección flexible del recipiente.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la mezcla homogénea es una suspensión homogénea.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el líquido es agua, opcionalmente 1-50 ml, 1-20 ml, 1-10 ml, o 1-5 ml de agua.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el recipiente comprende una primera cámara, una segunda cámara y una cámara de mezcla, en donde la primera cámara y la segunda cámara tienen volúmenes iguales, y la primera cámara está en conexión con la cámara de mezcla y la segunda cámara está en conexión con la cámara de mezcla.

5. El método de la reivindicación 1, en donde la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica sólida oral.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el recipiente comprende una abertura en un extremo superior.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el recipiente comprende un extremo inferior externo que comprende medios para mantenerse en pie, opcionalmente en donde los medios para mantenerse en pie son una ventosa o una base estabilizadora.

8. El método de la reivindicación 1, en donde el recipiente es de color u opaco para impedir que penetre la luz, o el recipiente es no translúcido, opcionalmente, en donde la luz es luz ultravioleta.

9. El método de la reivindicación 6, en donde el método comprende acoplar un adaptador de jeringa a la abertura.

10. El método de la reivindicación 1, en donde el recipiente comprende un polímero fino y plegable, opcionalmente, polietileno, tereftalato de polietileno o polipropileno.

11. El método de la reivindicación 1, en donde la fuerza es aplicada por un ser humano, opcionalmente, en donde el humano es el sujeto.