ES3057414T3 - Interleukin 5 binding protein dosage regimen - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5. Las composiciones y las proteínas de unión a antígeno de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-5, como el asma, y pueden administrarse aproximadamente una vez cada 6 meses. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Régimen de dosificación de proteína de unión a interleucina 5

[0003] CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0004] La presente invención se refiere a un anticuerpo, o a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho anticuerpo, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-5 mediante un régimen de dosificación o dosis novedoso.

[0005] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0006] El asma es una enfermedad crónica heterogénea de los pulmones caracterizada por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y obstrucción reversible de las vías respiratorias. Los pacientes con asma no controlada padecen síntomas continuos y exacerbaciones agudas de la enfermedad. Las exacerbaciones son particularmente incapacitantes, necesitando el tratamiento del paciente habitualmente con corticosteroides orales/sistémicos. La frecuencia de exacerbaciones del asma parece estar estrechamente relacionada con la inflamación de las vías respiratorias por eosinófilos (FitzGerald & Gibson, Prevention. Thorax.2006; 61: 992-999).

[0007] La inflamación persistente por eosinófilos es una característica de más del 50 % de los pacientes con asma grave (Chunget al. Eur. Respir. J. 2014; 43: 343-73). Varios anticuerpos monoclonales dirigidos a la inflamación por eosinófilos han recibido autorización de comercialización para asma con un fenotipo eosinofílico, incluyendo 3 dirigidos a interleucina-5 (IL-5) o su receptor (IL-5R): mepolizumab (Nucala), reslizumab (Cinqair) y benralizumab (Fasenra). Los tres, al utilizar eosinófilos en sangre como biomarcador para predecir pacientes que probablemente responden a la terapia, han mostrado que reducen exacerbaciones del asma, y mejoran la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud, en pacientes con asma con un fenotipo eosinofílico.

[0008] La IL-5 es una proteína secretada. La IL-5 desempeña un papel en varias enfermedades diferentes tales como asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), penfigoide ampolloso, esofagitis eosinofílica, dermatitis atópica, dermatitis atópica moderada y dermatitis atópica grave y rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) y aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Estas enfermedades graves afectan a cientos de millones de personas en todo el mundo.

[0009] A la luz de lo anterior, está claro que existe la necesidad de tratamientos más eficaces para el asma. En particular, existe la necesidad de un tratamiento eficaz para enfermedades mediadas por IL-5 tales como asma eosinofílica, que tenga un perfil de dosificación reducido.

[0010] Por tanto, la presente divulgación proporciona tales composiciones en regímenes de dosificación, dosis novedosos y métodos de tratamiento adecuados para tratar enfermedades mediadas por IL-5 tales como asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica, así como enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangiitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) y dermatitis que son eficaces y tienen un perfil de dosificación reducido.

[0011] El documento WO2018/215964 se refiere a anticuerpos para tratar enfermedades mediadas por IL-5, y da a conocer las secuencias de cadena pesada y cadena ligera del anticuerpo 28Y042-7F11-1.

[0012] SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0013] La presente invención se refiere a un anticuerpo que se une a IL-5 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en donde la cadena pesada comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y la cadena ligera comprende una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, en donde el anticuerpo comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256, en donde el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1 humana, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, en donde el anticuerpo va a administrarse por vía subcutánea a un sujeto humano a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses o una vez cada 26 semanas (Q26W).

[0014] En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, en donde la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxiterminal de la región variable de cadena pesada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0016] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, mediante administración a un sujeto a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0018] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en donde la composición comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, en donde la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, y en donde la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0020] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxiterminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0022] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en un sujeto que comprende las etapas de:

[0024] a) identificar un sujeto con una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica; y

[0026] b) administrar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxiterminal de la región variable de cadena pesada, al sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses; mediante lo cual se trata la enfermedad en el sujeto.

[0027] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona un método de disminución de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en un sujeto que comprende las etapas de:

[0028] a) identificar un sujeto que tiene una afección seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica; y

[0029] b) administrar al sujeto una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses, mediante lo cual se disminuye el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto.

[0030] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una jeringa precargada que comprende:

[0031] a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada; y

[0032] b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0033] En algunas realizaciones, se dan a conocer composiciones que comprenden aproximadamente 100 mg de una proteína de unión a antígeno dada a conocer en el presente documento. En algunas realizaciones, el método comprende administrar aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno.

[0034] En algunas realizaciones, la región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19. En algunas realizaciones, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1. En realizaciones adicionales, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1 humana.

[0035] En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0036] En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0037] En algunas realizaciones, la composición es para administración subcutánea.

[0038] En algunas realizaciones, la composición se administra una vez cada 6 meses. En algunas realizaciones, la composición se administra una vez cada 26 semanas (Q26W).

[0039] En algunas realizaciones, la composición se administra a un sujeto humano.

[0040] En algunas realizaciones, el sujeto (antes de tratamiento) tiene un recuento absoluto de eosinófilos en sangre de más de o igual a 150 células por µl. En realizaciones adicionales, el sujeto (antes del tratamiento) tiene un recuento absoluto de eosinófilos en sangre de más de o igual a 200 células por µl. En otras realizaciones, el sujeto (antes del tratamiento) tiene un recuento de eosinófilos en sangre que es mayor de o igual a 300 eosinófilos por ul de sangre en los últimos 12 meses.

[0041] En realizaciones adicionales, el sujeto puede tener también proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) <10 mg l<-1>.

[0042] En algunas realizaciones, la composición comprende una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y/o polisorbato 80. En algunas realizaciones, la composición comprende una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y polisorbato 80. En una realización adicional, la composición comprende una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente un 0,02 % en peso de polisorbato 80 con respecto al volumen.

[0043] En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por IL-5 es asma. En realizaciones adicionales, el asma se selecciona del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma subeosinofílica. Preferiblemente, el asma es asma con un fenotipo eosinofílico (es decir, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada o asma eosinofílica grave, en particular asma eosinofílica grave). En una realización adicional, el asma es asma grave.

[0044] En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por IL-5 se selecciona de: enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) y dermatitis.DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS/FIGURAS

[0045] FIGURA 1: Resumen gráfico del diseño del estudio.Las dosis subcutáneas (SC) ascendentes únicas planificadas de 28Y042-7F11-1 fueron de 2, 10, 30, 100 y 300 mg. Se confirmaron los niveles de dosis reales más allá de la dosis de partida de 2 mg basándose en los datos emergentes. Se muestran los tamaños de cohorte planificados; se añadieron participantes adicionales a las cohortes, si era necesario, para caracterizar la farmacocinética o farmacocinética de 28Y042-7F11-1. En cada cohorte, los participantes se aleatorizaron 3:1 para recibir 28Y042-7F11-1 o placebo. Se añadieron cohortes adicionales de hasta 12 participantes para someter a prueba niveles de dosis adicionales o para repetir un nivel de dosis ya sometido a prueba, si se consideraba necesario; sin embargo, la dosis no excedió 300 mg. El tamaño de muestra planificado fue de 48 participantes; el tamaño de muestra máximo permitido fue n=72 participantes (excluyendo reemplazos de participantes que abandonaron prematuramente).

[0046] FIGURA 2: Medias geométricas (e IC del 95 %) de los datos de recuentos de eosinófilos en sangre (GI/l).

[0047] Nota: El intervalo de confianza (IC) del 95 % se muestra solo cuando al menos 3 participantes contribuyen al análisis estadístico.

[0048] FIGURA 3: Medias geométricas ajustadas (e IC del 95 %) de la relación con respecto a los datos de eosinófilos en sangre basales.Se realizó el análisis usando un modelo de MMRM sobre datos transformados logarítmicamente, con efectos categóricos fijos del tratamiento, punto de tiempo planificado e interacción de tratamiento por punto de tiempo planificado y covariables continuas fijas del logaritmo del recuento de eosinófilos en sangre basal y el logaritmo de la interacción del recuento de eosinófilos en sangre basal por punto de tiempo planificado. Se usó una estructura de covarianza de Toeplitz. Nota: La línea de referencia en una relación=0,22 indica una reducción del 78 % desde el nivel basal, tal como se observa en el ensayo de mepolizumab de fase 3b MUSCA. La línea de referencia en una relación=0,16 indica una reducción del 84 % desde el nivel basal, tal como se observa en el ensayo de mepolizumab de fase 3 fundamental MENSA.

[0049] FIGURA 4: Medias geométricas (e IC del 95 %) de los datos de IL-5 total en suero (ng/l).Los valores por debajo del límite de cuantificación inferior (LLQ=16,38 ng/l) se imputaron a LLQ/2. LLQ mostrado por la línea de referencia horizontal. Nota: El IC del 95 % CI se muestra solo cuando al menos 3 participantes contribuyen a la estadística y al menos un valor no está por debajo del límite de cuantificación inferior.

[0050] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0051] DEFINICIONES

[0052] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica.

[0053] El término "polipéptido de unión a antígeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anticuerpos, fragmentos de anticuerpo y otras construcciones proteicas que son capaces de unirse a un antígeno.

[0054] El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio para referirse a moléculas con un dominio similar a inmunoglobulina (por ejemplo IgG, IgM, IgA, IgD o IgE) e incluye anticuerpos monoclonales, recombinantes, policlonales, quiméricos, humanos, humanizados, multiespecíficos, incluyendo anticuerpos biespecíficos y anticuerpos heteroconjugados; un único dominio variable (por ejemplo, un anticuerpo de dominio (DAB)), fragmentos de anticuerpo de unión a antígeno, Fab, F(ab')<2>, Fv, Fv unido por disulfuro, Fv de cadena sencilla, scFv unido por disulfuro, diacuerpos, TANDABS, etc. y versiones modificadas de cualquiera de los anteriores (para un resumen de formatos de "anticuerpo" alternativos, véase Holliger y Hudson, Nature Biotechnology, 2005, vol, 23, n.º 9, 1126-1136). También se contemplan formatos de anticuerpos alternativos e incluyen armazones alternativos en los que una o más CDR de la proteína de unión a antígeno pueden disponerse en un armazón o esqueleto proteico distinto de inmunoglobulina adecuado, tal como un afficuerpo, un armazón de SpA, un dominio de clase A de receptor de LDL, un avímero o un dominio de EGF.

[0055] El anticuerpo puede derivarse de rata, ratón, primate (por ejemplo, macaco cangrejero, cercopitécido o mono antropoide), ser humano u otras fuentes tales como ácidos nucleicos generados usando técnicas de biología molecular que codifican para una molécula de anticuerpo.

[0056] El anticuerpo puede comprender una región constante, que puede ser de cualquier isotipo o subclase. La región constante puede ser del isotipo de IgG, por ejemplo, IgG<1>, IgG<2>, IgG<3>, IgG<4>o variantes de las mismas. La región constante de proteína de unión a antígeno puede ser IgG<1>.

[0057] La proteína de unión a antígeno puede comprender una o más modificaciones seleccionadas de un dominio constante mutado de tal manera que el anticuerpo tiene potenciación de funciones de efector/ADCC y/o activación del complemento.

[0058] El término “variante de anticuerpo” tal como se usa en el presente documento significa un anticuerpo que difiere de un anticuerpo original debido a al menos una modificación de aminoácido (por ejemplo, por tener una cadena lateral de aminoácido diferente), modificación postraduccional u otra modificación en al menos una cadena pesada, cadena ligera, o combinaciones de las mismas que da como resultado un cambio estructural (por ejemplo, cadena lateral de aminoácido diferente, modificación postraduccional diferente u otra modificación) con respecto al anticuerpo original. Los cambios estructurales pueden determinarse directamente mediante una variedad de métodos bien conocidos en la técnica tales como CL-EM, secuenciación directa o indirectamente mediante métodos tales como isoelectroenfoque y similares. Tales métodos los conocen bien los expertos habituales en la técnica.

[0059] En particular, las referencias en el presente documento a "proteínas de unión a antígeno de la divulgación" se refieren a una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 y comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada y también cualquiera de las variantes o realizaciones específicas de tales proteínas de unión a antígeno tal como se describen en el presente documento. La numeración de los aminoácidos en el dominio Fc de cadena pesada (es decir, un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256) se derivó usando la numeración EU, tal como se describe en: Edelmanet al. (1969) Proc. Natl. Acad. USA, 63: 78-85 [PMID: 5257969].

[0060] Las proteínas de unión a antígeno de la divulgación pueden usarse en cualquiera de las composiciones farmacéuticas, regímenes de dosificación o método de tratamientos de la divulgación. Las proteínas de unión a antígeno de la divulgación pueden ser antibióticos, por ejemplo anticuerpos IgG1.

[0061] El término "aproximadamente" o "de manera aproximada" puede significar dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular tal como lo determina un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medición.

[0062] Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar más o menos un 10 %, según la práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de más o menos el 20 %, más o menos el 10 %, más o menos el 5 % o más o menos el 1 % de un valor dado. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, dentro de 5 veces, o dentro de 2 veces, de un valor. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, debe asumirse que el término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular. Además, cuando se proporcionan intervalos y/o subintervalos de valores, los intervalos y/o subintervalos pueden incluir los puntos finales de los intervalos y/o subintervalos. El término "interleucina-5" o "IL-5" tal como se usa en el presente documento incluye IL-5 humana que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11. El término "receptor de interleucina-5" o "IL-5R" tal como se usa en el presente documento incluye la isoforma 1 de la subunidad alfa del receptor de IL-5 humana que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

[0063] El término “se une específicamente”, tal como se usa en el presente documento con respecto proteínas de unión a antígeno, significa que la proteína de unión a antígeno se une a un antígeno diana así como a un dominio diferenciado, o secuencia de aminoácidos diferenciada, dentro de un antígeno diana sin unión o con unión insignificante a otras proteínas (por ejemplo, no relacionadas). Sin embargo, este término no excluye el hecho de que las proteínas de unión a antígeno también puedan presentar reacción cruzada con moléculas estrechamente relacionadas (por ejemplo, aquellas con un alto grado de identidad de secuencia o de otros géneros o especies). Las proteínas de unión a antígeno descritas en el presente documento pueden unirse a IL-5 humana con una afinidad al menos 2, 5, 10, 50, 100 o 1000 veces mayor que con la que se unen a moléculas estrechamente relacionadas.

[0064] La afinidad de unión (K<D>) de la interacción proteína de unión a antígeno-antígeno diana puede ser de 1 mM o menos, 100 nM o menos, 10 nM o menos, 2 nM o menos o 1 nM o menos. Alternativamente, la K<D>puede ser de entre 5 y 10 nM; o entre 1 y 2 nM. La K<D>puede ser de entre 1 pM y 500 pM; o entre 500 pM y 1 nM. La afinidad de unión de la proteína de unión a antígeno se determina mediante la constante de asociación (K<a>) y la constante de disociación (K<d>) (K<D>= K<d>/K<a>). La afinidad de unión puede medirse mediante BIACORE<™>, por ejemplo, mediante captura del anticuerpo de prueba sobre una superficie de sensor recubierta con proteína A y haciendo fluir antígeno diana sobre esta superficie. Alternativamente, la afinidad de unión puede medirse mediante FORTEBIO, por ejemplo, con el receptor de anticuerpo de prueba capturado sobre una aguja recubierta con proteína A y haciendo fluir antígeno diana sobre esta superficie.

[0065] La K<d>puede ser de 1×10<-3>Ms<-1>o menos, 1×10<-4>Ms<-1>o menos, o 1×10<-5>Ms<-1>o menos. La K<d>puede estar entre 1×10<-5>Ms<-1>y 1×10<-4>Ms<-1>; o entre 1×10<-4>Ms<-1>y 1×10<-3>Ms<-1>. Una K<d>lenta puede dar como resultado una disociación lenta del complejo de proteína de unión a antígeno-antígeno diana y una neutralización mejorada del antígeno diana.

[0066] El término “actividad de unión a antígeno específica” tal como se usa en el presente documento significa actividad de unión a antígeno tal como se mide mediante resonancia de plasmón superficial (SPR). La actividad de unión específica a IL-5 puede determinarse mediante SPR usando un instrumento BIACORE<™>, por ejemplo realizada en el modo de unión. Se trata de la actividad de unión dividida entre el contenido de proteína total (por ejemplo, 28Y042-7F11-1) en una muestra.

[0067] El término “actividad de unión a FcRn” tal como se usa en el presente documento significa actividad de unión a receptor de Fc neonatal (FcRn) tal como se mide mediante resonancia de plasmón superficial (SPR). La unión a FcRn puede determinarse usando un instrumento BIACORE<™>. Se trata de la actividad de unión al receptor FcRn, dividida entre la concentración de proteína total de la muestra.

[0068] El método de SPR para la unión a antígeno específica y la unión a FcRn usa un patrón de referencia de 28Y042-7F11-1. El patrón de referencia de 28Y042-7F11-1 puede usarse en ensayos para obtener datos de idoneidad del sistema y de comparabilidad de muestras, para garantizar que los métodos están funcionando de manera apropiada. El patrón de referencia puede permitir el establecimiento de una curva de calibración y se interpolan concentraciones de las muestras a partir de la curva.

[0069] Por “aislado”, quiere decirse que la molécula, tal como una proteína de unión a antígeno, se retira del entorno en el que puede encontrarse en la naturaleza. Por ejemplo, la molécula puede separarse mediante purificación de sustancias con las que existe normalmente en la naturaleza. Por ejemplo, la masa de la molécula en una muestra puede ser el 95 % de la masa total.

[0070] Los términos “VH” y “VL” se usan en el presente documento para hacer referencia a la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera respectivamente de una proteína de unión a antígeno.

[0071] Las “CDR” se definen como las secuencias de aminoácidos de región determinante de la complementariedad de una proteína de unión a antígeno. Son las regiones hipervariables de cadenas pesada y ligera de inmunoglobulinas. Hay tres CDR de cadena pesada y tres de cadena ligera (o regiones CDR) en la porción variable de una inmunoglobulina. Por tanto, las “CDR” tal como se usan en el presente documento se refieren a las tres CDR de cadena pesada, las tres CDR de cadena ligera, todas las CDR de cadena pesada y ligera, o al menos una CDR y en las que la al menos una CDR es CDRH3. Las regiones de entramado siguen a cada una de estas regiones CDR. Las regiones de entramado 1, entramado 2 y entramado 3 de región variable de cadena pesada y región variable de cadena ligera aceptables se reconocen fácilmente por los expertos habituales en la técnica. Las regiones constantes de cadena pesada aceptables (incluyendo regiones bisagra) y las regiones constantes de cadena ligera también se reconocen fácilmente por los expertos habituales en la técnica. Los isotipos de anticuerpo aceptables se reconocen fácilmente de manera similar por los expertos habituales en la técnica.

[0072] A lo largo de esta memoria descriptiva, los residuos de aminoácido en secuencias de dominio variable y secuencias de anticuerpo de longitud completa se numeran según el convenio de numeración de Kabat. De manera similar, los términos “CDR”, “CDRL1”, “CDRL2”, “CDRL3”, “CDRH1”, “CDRH2”, “CDRH3” usados en la memoria descriptiva siguen el convenio de numeración de Kabat.

[0073] Resultará evidente para los expertos en la técnica que hay convenios de numeración alternativos para residuos de aminoácido en secuencias de domino variable y secuencias de anticuerpo de longitud completa. También hay convenios de numeración alternativos para secuencias de CDR, por ejemplo los expuestos según el convenio de numeración de Chothia. La estructura y el plegamiento de proteína del anticuerpo pueden significar que se considere que otros residuos forman parte de la secuencia de CDR y el experto entenderá que esto es así. Otros convenios de numeración para secuencias de CDR disponibles para el experto incluyen los métodos de “AbM” (University of Bath) y “contacto” (University College London). La región de solapamiento mínima usando al menos dos de los métodos de Kabat, Chothia, AbM y contacto puede determinarse para proporcionar la “unidad de unión mínima”. La unidad de unión mínima puede ser una sub-porción de una CDR.

[0074] El término “asma” tal como se usa en el presente documento significa una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias caracterizada por obstrucción reversible del flujo de aire y broncoespasmos. Los síntomas comunes incluyen respiración sibilante, tos, opresión en el tórax y dificultad para respirar. El asma es una enfermedad heterogénea, caracterizada habitualmente por inflamación crónica de las vías respiratorias. Se define por la historia de síntomas respiratorios tales como sibilancias, falta de aliento, rigidez torácica y tos que varían con el tiempo y en intensidad, junto con limitación del flujo de aire espiratorio variable.

[0075] En los métodos de la divulgación, puede realizarse un diagnóstico de asma en un sujeto según la orientación proporcionada por la Iniciativa Global para el Asma (GINA) en el documento Estrategia Global para la Gestión y Prevención del Asma (actualización de 2016). Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el diagrama de flujo de diagnóstico de GINA para la práctica clínica y los criterios de diagnóstico para el asma en adultos, adolescentes y niños de 6-11 años (tabla 1) mostrados a continuación, así como con otro aspecto de la guía (por ejemplo, mujeres embarazadas etc.). Véanse también la tabla 2 y la tabla 3.

[0076] Tabla 1.

[0078]

[0079]

[0081] Tabla 2.

[0082]

[0083]

[0085] Tabla 3.

[0086]

[0087]

[0090] En los métodos de la divulgación, "asma" puede ser "asma leve", "asma moderada" o "asma grave." En los métodos de la divulgación, la gravedad del asma puede evaluarse según la orientación de GINA. En particular, la gravedad del asma puede evaluarse retrospectivamente a partir del nivel de tratamiento requerido para controlar los síntomas y las exacerbaciones. Por ejemplo, puede evaluarse una vez que el paciente ha estado en el tratamiento controlador durante varios meses y, si es apropiado, se ha intentado una reducción del tratamiento para encontrar el nivel eficaz mínimo del tratamiento del paciente. La gravedad del asma no es una característica estática y puede cambiar a lo largo de meses o años.

[0091] La gravedad del asma puede evaluarse cuando el paciente ha estado en el tratamiento controlador regular durante varios meses:

[0092] • "Asma leve" es asma que está bien controlada con el tratamiento de la etapa 1 o la etapa 2 (véase la figura 9 del documento WO2018215964), es decir, con medicación de alivio según sea necesario sola, o con tratamiento controlador de baja intensidad tal como ICS a dosis baja, antagonistas de receptores de leucotrienos o cromonas.

[0093] • "Asma moderada" es asma que está bien controlada con el tratamiento de la etapa 3 (véase la figura 9 del documento WO2018215964), por ejemplo, ICS/LABA a dosis baja.

[0094] • "Asma grave" es asma que requiere tratamiento de la etapa 4 o 5 (véase la figura 9 del documento WO2018215964), por ejemplo, ICS/LABA a alta dosis, para evitar que se 'descontrole', o asma que permanece 'descontrolada' a pesar de este tratamiento. Aunque muchos pacientes con asma no controlada pueden ser difíciles de tratar debido a un tratamiento inadecuado o inapropiado, o problemas persistentes con adherencia o comorbilidades tales como rinosinusitis crónica u obesidad, la Sociedad Respiratoria Europea/Grupo Funcional de la Sociedad Torácica Americana sobre Asma Grave consideró que la definición de "asma grave" debe reservarse para pacientes con asma resistente y aquellos en los que la respuesta al tratamiento de comorbilidades es incompleta. La tabla 4 también puede consultarse durante la evaluación de la gravedad del asma.

[0095] Tabla 4.

[0097]

[0098]

[0101] En los métodos de la divulgación, el "asma" puede ser "asma eosinofílica leve", "asma eosinofílica moderada" o "asma eosinofílica grave."

[0102] "Asma eosinofílica leve" es asma leve con un fenotipo eosinofílico. Por ejemplo, los sujetos con asma eosinofílica leve pueden tener asma leve y eosinófilos en sangre mayores de o iguales a 150 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 200 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 300 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses o mayores de o iguales a 350 eosinófilos por µl de blood en los últimos 12 meses.

[0103] "Asma eosinofílica moderada" es asma moderada con un fenotipo eosinofílico. Por ejemplo, los sujetos con asma eosinofílica moderada pueden tener asma moderada y eosinófilos en sangre mayores de o iguales a 150 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 200 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 300 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses o mayores de o iguales a 350 eosinófilos por µl de blood en los últimos 12 meses.

[0104] "Asma eosinofílica grave" es asma grave con un fenotipo eosinofílico. Por ejemplo, los sujetos con asma eosinofílica grave pueden tener asma grave y eosinófilos en sangre mayores de o iguales a 150 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 200 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses, mayores de o iguales a 300 eosinófilos por µl de sangre en los últimos 12 meses (preferido) o mayores de o iguales a 350 eosinófilos por µl de blood en los últimos 12 meses.

[0105] Los sujetos con asma eosinofílica grave pueden cumplir también uno o más de los criterios descritos en la tabla 5. Tabla 5.

[0107]

[0108]

[0111] De manera importante, los sujetos con asma eosinofílica grave según estos criterios pueden tener menos de 150 eosinófilos por µl de sangre al inicio del tratamiento.

[0113] El término “composición farmacéutica” tal como se usa en el presente documento significa una composición adecuada para su administración a un paciente.

[0115] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento significa una cantidad de un agente (tal como una proteína de unión a antígeno o una composición farmacéutica), que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de uno o más síntomas de una afección que va a tratarse (tal como asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica). Los ejemplos de tal tratamiento o gestión de uno o más síntomas de asma, incluyendo, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica, incluyen 1) una reducción de la frecuencia de las exacerbaciones del asma; 2) una reducción en el tiempo hasta la primera exacerbación clínicamente significativa que requiere corticosteroides orales o sistémicos, hospitalización y/o visitas al departamento de urgencias (ED); 3) una reducción en la frecuencia de exacerbaciones que requieren hospitalización (incluyendo intubación y admisión a una unidad de cuidados intensivos) o visitas al ED; 4) una reducción en el tiempo hasta la primera exacerbación que requiere hospitalización o visita al ED; 5) un cambio desde el nivel basal en el FEV1 clínico antes del boncodilatador; 6) un cambio desde el nivel basal en el FEV1 clínico después del broncodilatador; 7) un cambio desde el nivel basal en una puntuación del cuestionario de control del asma (ACQ); 8) función pulmonar mejorada tal como se evalúa por espirometría (por ejemplo, capacidad vital (VC), capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado (FEV) a intervalos de tiempo de 0,5, 1,0 (FEV1), 2,0 y 3,0 segundos, flujo espiratorio forzado al 25-75 % (FEF 25-75) y ventilación voluntaria máxima (MW), capacidad pulmonar total, volumen idal, volumen residual, volumen de reserva espiratoria, volumen de reserva inspiratoria, capacidad inspiratoria, capacidad vital inspiratoria, capacidad vital, capacidad residual funcional, volumen residual expresado como porcentaje de la capacidad pulmonar total, volumen de gas alveolar, volumen real del pulmón que incluye el volumen de las vías respiratorias conductoras, capacidad vital forzada, etc.); y 9) una reducción en exacerbaciones del asma que requieren esteroides para su control (tales como esteroides orales o esteroides, tales como prednisona, prednisolona, etc., administrados por cualquier vía). Tal reducción de las exacerbaciones del asma que requieren esteroides para su control puede ser una reducción de aproximadamente el 50 % de las exacerbaciones que requieren esteroides (por ejemplo, esteroides orales).

[0117] Las cantidades terapéuticamente eficaces y los regímenes de tratamiento se determinan generalmente de manera empírica y pueden depender de factores tales como la edad, peso y estado de salud del paciente y la enfermedad o trastorno que va a tratarse. Tales factores están dentro del alcance del médico encargado.

[0119] Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a mejorar o estabilizar la afección especificada, reducir o eliminar los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar la progresión de la afección y prevenir o retrasar la reaparición de la afección en un paciente o sujeto previamente aquejado.

[0121] No se necesita que los métodos, proteínas de unión a antígeno y composiciones de la divulgación produzcan una cura completa, o erradiquen todos los síntomas o manifestaciones de la enfermedad, para constituir un tratamiento terapéutico viable. Tal como se reconoce en la técnica, los fármacos empleados como agentes terapéuticos en métodos de tratamiento pueden reducir la intensidad de un estado patológico dado, pero no es necesario que eliminen todas las manifestaciones de la enfermedad para considerarse agentes terapéuticos útiles. Es suficiente simplemente con reducir el impacto de una enfermedad (por ejemplo, reduciendo el número o la intensidad de sus síntomas, o aumentando la eficacia de otro tratamiento, o produciendo otro efecto beneficioso) o reducir la probabilidad de que se produzca la enfermedad (por ejemplo, retardando la aparición de la enfermedad) o empeore en un sujeto.

[0123] Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un cuerpo humano o animal. Los términos “individuo”, “sujeto” y “paciente” se usan en el presente documento de manera intercambiable. El sujeto es normalmente un ser humano. El sujeto también puede ser un mamífero, tal como un ratón, rata o primate (por ejemplo, un tití o mono). El sujeto puede ser un animal no humano. Las proteínas de unión a antígeno, composiciones y métodos de la divulgación también tienen uso veterinario. El sujeto que va a tratarse puede ser un animal de granja, por ejemplo, una vaca o toro, oveja, cerdo, buey, cabra o caballo, o puede ser un animal doméstico tal como un perro o gato. El animal puede tener cualquier edad, o ser un animal adulto maduro. El sujeto puede ser un sujeto adulto o adolescente (≥12 años).

[0125] En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se ha cambiado de un tratamiento que comprende un agente dirigido a IL-5 o IL-5R a un tratamiento que comprende una proteína de unión a antígeno descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se ha cambiado de un tratamiento que comprende mepolizumab, reslizumab o benralizumab a un tratamiento que comprende una proteína de unión a antígeno descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se está tratando con un tratamiento no biológico que comprende un agente dirigido a IL-5 o IL-5R. En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se está tratando con un tratamiento no biológico para el asma, por ejemplo, corticosteroides y/u otros controladores, tales como agonista beta-2 de acción prolongada (LABA) y/o antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). El corticosteroide puede ser uno que se inhala en una base diaria. Una realización, un sujeto descrito en el presente documento, puede estar recibiendo un corticosteroide diariamente tal como fluticasona, por ejemplo, por inhalación, por ejemplo, el sujeto puede estar recibiendo un corticosteroide que es TRELEGY o RELVAR. En una realización, el sujeto puede estar recibiendo ≥ 440 microgramos de propionato de fluticasona u otro agente en una cantidad que es clínicamente comparable según las orientaciones de GINA 2020. En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se ha cambiado de un tratamiento que comprende un agente dirigido a IL-5 o IL-5R a un tratamiento que comprende una proteína de unión a antígeno descrita en el presente documento y en donde el sujeto se está tratando con un tratamiento no biológico para el asma. En algunas realizaciones, un sujeto descrito en el presente documento es un sujeto que se ha cambiado de un tratamiento que comprende un agente dirigido a IL-5 o IL-5R, por ejemplo mepolizumab, reslizumab o benralizumab, a un tratamiento que comprende una proteína de unión a antígeno descrita en el presente documento y en donde el sujeto se está tratando con un tratamiento no biológico para el asma, por ejemplo corticosteroides y/u otros controladores, tales como agonista beta-2 de acción prolongada (LABA) y/o antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es 28Y042-7F11-1.

[0127] En una realización, el sujeto que va a tratarse está recibiendo una dosis diaria máxima (µg) de corticosteroide tal como sigue: dipropionato de beclometasona (clorofluorocarbonato - CFC) = aproximadamente 1000, dipropionato de beclometasona (propelente de hidrofluoroalcano - HFA) = aproximadamente 400, budesonida (DPI) = aproximadamente 800, ciclesonida (HFA) = aproximadamente 320, propionato de fluticasona (inhalador de polvo seco - DPI) = aproximadamente 500, furoato de fluticasona (DPI) = aproximadamente 100, furoato de mometasona = aproximadamente 440, acetónido de triamcinolona = aproximadamente 2000.

[0129] Tal como se usa en el presente documento, la expresión "una vez cada 6 meses" significa que, en un período típico de 6 meses que consiste en aproximadamente 183 días, se administra a un sujeto una dosis de la proteína de unión a antígeno de la divulgación un día solo y los otros días al sujeto no se le administra una dosis de la proteína de unión a antígeno de la divulgación. La administración de una vez cada 6 meses también puede denominarse "Q26W" (que se refiere a la administración una vez cada 26 semanas). Las referencias en el presente documento a "aproximadamente una vez cada 6 meses" se refieren a un régimen de dosificación previsto de una vez cada 6 meses, pero con la tolerancia del cumplimiento del paciente, permitiendo por tanto una variación de hasta cuatro semanas dependiendo de la programación del paciente.

[0131] Los intervalos proporcionados en el presente documento, de cualquier tipo, incluyen todos los valores dentro de un intervalo particular descrito y valores alrededor de un punto final para un intervalo particular.

[0133] Si se desea, la dosis eficaz de un anticuerpo o proteína de unión a antígeno de la divulgación (por ejemplo, como una composición farmacéutica) puede administrarse como una forma de dosificación unitaria. La administración de una dosis puede ser mediante infusión continua lenta a lo largo de un periodo de desde 2 hasta 24 horas, tal como desde 2 hasta 12 horas, o desde 2 hasta 6 horas. Una administración de este tipo puede dar como resultado efectos secundarios reducidos.

[0135] PROTEÍNAS DE UNIÓN A ANTÍGENO

[0136] Las características farmacocinéticas (PK) y farmacológicas extendidas de la proteína de unión a antígeno descrita en el presente documento (28Y042-7F11-1) se logran reduciendo el aclaramiento y aumentando la afinidad por IL-5 y se cree que permiten una única administración cada 26 semanas, a diferencia del régimen actual de cada 4 semanas para mepolizumab y reslizumab, o cada 8 semanas para benralizumab (cada 4 semanas para las 3 primeras dosis).

[0138] DECLARACIÓN DE LA INVENCIÓN

[0140] En un aspecto, la presente divulgación proporciona una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 y comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo aminoterminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 tal como asma (por ejemplo, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica), mediante administración a un sujeto en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses. En una realización, la región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0142] Proteínas de unión a antígeno que se unen a IL-5 y comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprenden un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada y que son compuestos de la divulgación y se dan a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional número WO2018215964.

[0143] En una realización, las proteínas de unión a antígeno de la divulgación son aquellas que comprenden una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprenden un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo aminoterminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada y que también comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0145] En otra realización, las proteínas de unión a antígeno de la divulgación comprenden: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4 y también un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada y también opcionalmente una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0147] En una realización, la proteína de unión a antígeno de la divulgación es un antícuerpo que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en donde:

[0149] a) la cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y

[0150] b) la cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10. El anticuerpo puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19 y/o un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256. El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1, tal como un dominio Fc de IgG1 humana.

[0152] En otra realización, la proteína de unión a antígeno de la divulgación es un anticuerpo que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en donde:

[0154] a) la cadena pesada comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y

[0156] b) la cadena ligera comprende una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4. El anticuerpo puede comprender además un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256. El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1, tal como un dominio Fc de IgG1 humana.

[0158] En otra realización, la proteína de unión a antígeno de la divulgación es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0160] Las proteínas de unión a antígeno de la divulgación pueden ser variantes de las descritas anteriormente que conservan la capacidad de unirse a IL-5, por ejemplo, las variantes útiles pueden ser aquellas que se unen a IL-5 humana tal como se determina a aproximadamente 25 °C mediante análisis de afinidad de fase KINEXA con una afinidad de unión de aproximadamente al menos 10 pM o que se unen a IL-5 humana como se determina a aproximadamente 37 °C usando BIACORE T200 con una afinidad de unión de aproximadamente al menos 30 pM, por ejemplo, aproximadamente 39 pM. Las variantes útiles también pueden tener una afinidad de unión por FcRn humano a pH 6,0 (tal como se determina por BIACORE T200 a 37 °C) de aproximadamente al menos 150 nM y a pH 7,4 (tal como se determina por BIACORE T200 a 37 °C) de aproximadamente al menos 16100 nM. Las variantes útiles también pueden tener una semivida (PK) mejorada tal como se determina en suero de macaco cangrejero de aproximadamente al menos 20 días, por ejemplo, aproximadamente 24 días. Por ejemplo, las variantes útiles pueden incluir anticuerpos que tienen al menos aproximadamente el 90 % de identidad con cualquiera de las secuencias descritas en el presente documento, por ejemplo aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 %, 100 % de identidad con cualquiera de las secuencias descritas en el presente documento. Por ejemplo, la variante puede ser un anticuerpo que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene al menos aproximadamente el 90 % de identidad t, por ejemplo aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 %, 100 % de identidad con la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y/o una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene al menos aproximadamente el 90 % de identidad, por ejemplo aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 %, 100 % de identidad con la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4; la variante puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19 y también puede comprender además un dominio Fc de cadena pesada (tal como un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada.

[0162] La variante también puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene al menos aproximadamente el 90 % de identidad, por ejemplo aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 %, 100 % de identidad con la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene al menos aproximadamente el 90 % de identidad, por ejemplo aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 %, 100 % de identidad con la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0164] En una realización, la divulgación proporciona un anticuerpo que se une a IL-5 y comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, para su uso en el tratamiento del asma, por ejemplo, asma eosinofílica (por ejemplo, asma eosinofílica moderada o grave), mediante administración a un sujeto humano en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0165] 28Y042-7F11-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de cadena pesada mostrada en SEQ ID NO: 1 y la secuencia de aminoácidos de cadena ligera mostrada en SEQ ID NO: 2 es un ejemplo de un anticuerpo de la divulgación. 28Y042-7F11-1 o las proteínas de unión a antígeno de la divulgación se unen a IL-5 humana y antagonizan su actividad.

[0166] 28Y042-7F11-1 es un anticuerpo monoclonal humano recombinante (IgG1, Kappa). 28Y042-7F11-1 tiene dos cadenas ligeras y dos pesadas.

[0167] La región variable de cadena pesada de 28Y042-7F11-1 está codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 15. La región variable de cadena ligera de 28Y042-7F11-1 está codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 16.

[0168] La cadena pesada de longitud completa de 28Y042-7F11-1 está codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 17. La cadena ligera de longitud completa de 28Y042-7F11-1 está codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 18. Durante la fabricación, la secuencia de ácido nucleico puede comprender una secuencia líder, por tanto, la cadena pesada de longitud completa de 28Y042-7F11-1 puede estar codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 13 y la cadena ligera de longitud completa de 28Y042-7F11-1 puede estar codificada por la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO: 14.

[0169] Las cadenas pesada y ligera de 28Y042-7F11-1 están unidas de manera covalente mediante un único enlace disulfuro y las cadenas pesadas están unidas entre sí mediante dos enlaces disulfuro dando como resultado una molécula de IgG típica.

[0170] Las proteínas de unión a antígeno descritas en el presente documento pueden producirse mediante cualquiera de varias técnicas convencionales. Por ejemplo, las proteínas de unión a antígeno pueden expresarse en y purificarse a partir de sistemas de expresión recombinantes. En una realización, la proteína de unión a antígeno se produce mediante un método de cultivo de una célula huésped en condiciones adecuadas para la expresión de un polipéptido que comprende SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 2, en donde la composición se expresa, y se purifica opcionalmente, y se formula opcionalmente dentro de una composición farmacéutica.

[0171] Pueden usarse varios sistemas de expresión y regímenes de purificación diferentes para producir las composiciones. Generalmente, las células huésped se transforman con un vector de expresión recombinante que codifica para el anticuerpo. Puede emplearse una amplia gama de células huésped, incluyendo líneas celulares eucariotas de origen de mamífero (por ejemplo, CHO, Perc6, HEK293, HeLa, NS0). Las células huésped adecuadas incluyen células de mamífero tales como CHO (por ejemplo, CHOK1 y CHO-DG44).

[0172] La célula huésped puede ser una célula huésped aislada. Habitualmente, la célula huésped no forma parte de un organismo multicelular (por ejemplo, planta o animal). La célula huésped puede ser una célula huésped no humana. En la técnica se conocen vectores de clonación y expresión apropiados para su uso con huéspedes celulares eucariotas o de mamífero y métodos de clonación.

[0173] Las células pueden cultivarse en condiciones que promueven la expresión de la proteína de unión a antígeno. Por ejemplo, se usa un biorreactor de producción para cultivar las células. El volumen de biorreactor de producción puede ser de: (i) aproximadamente 20.000 litros, aproximadamente 10.000 litros; aproximadamente 5.000 litros; aproximadamente 2.000 litros; aproximadamente 1.000 litros; o aproximadamente 500 litros; o (ii) entre 500 y 20.000 litros; entre 500 y 10.000 litros; entre 500 y 5.000 litros; entre 1.000 y 10.000 litros, o entre 2.000 y 10.000 litros. Por ejemplo, las células pueden cultivarse en un biorreactor de producción a un pH de aproximadamente 6,75 a pH 7,00. Alternativamente, las células pueden cultivarse en un biorreactor de producción durante de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 días. Alternativamente, las células pueden cultivarse en un biorreactor de producción a un pH de aproximadamente 6,75 a pH 7,00, durante de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 días. Esta etapa de cultivo puede ayudar a controlar el nivel de variantes de anticuerpo desamidadas, por ejemplo, para reducir el nivel de variantes de anticuerpo desamidadas.

[0174] Las proteínas de unión a antígeno pueden recuperarse y purificarse mediante procedimientos de purificación de proteínas convencionales. Por ejemplo, la proteína de unión a antígeno puede recogerse directamente del medio de cultivo. La recogida del medio de cultivo celular puede realizarse mediante aclaración, por ejemplo mediante centrifugación y/o filtración profunda. La recuperación de la proteína de unión a antígeno va seguida por purificación para garantizar una pureza adecuada.

[0175] Pueden usarse una o más etapas de cromatografía en la purificación, por ejemplo una o más resinas de cromatografía; y/o una o más etapas de filtración. Por ejemplo, puede usarse cromatografía de afinidad usando resinas, tales como proteína A, G o L, para purificar la composición. Alternativamente, o además, puede usarse una resina de intercambio iónico tal como una resina de intercambio catiónico para purificar la proteína de unión a antígeno. Alternativamente, o además, puede usarse una resina de cromatografía de interacción hidrófoba para purificar la proteína de unión a antígeno. Alternativamente, las etapas de purificación comprenden: una etapa de resina de cromatografía de afinidad, seguida por una etapa de resina de intercambio catiónico, seguida por una etapa de resina de cromatografía de interacción hidrófoba.

[0176] Por ejemplo, la cosecha se pone en contacto con una resina de proteína A. La disolución que comprende la composición puede eluirse de la resina de proteína A y tratarse a pH de 3,3 a 3,7 durante de 15 a 240 minutos. Esta etapa de resina de proteína A puede ayudar a controlar el nivel de variantes de anticuerpo agregadas, por ejemplo, para reducir el nivel de variantes de anticuerpo agregadas.

[0177] Entonces puede aclararse adicionalmente la disolución que comprende la proteína de unión a antígeno mediante filtración profunda y/o filtración de capa doble.

[0178] Alternativa o adicionalmente, puede usarse una resina de intercambio aniónico. La disolución que comprende la proteína de unión a antígeno puede ponerse en contacto con una resina de intercambio aniónico (por ejemplo, cromatografía de intercambio aniónico Q-SEPHAROSE<™>Fast Flow) a un pH de carga de 8,3 a 8,7. La disolución que comprende la composición puede eluirse a partir de la resina de intercambio aniónico y conservarse durante 96 horas o menos. Esta etapa de resina de intercambio aniónico puede ayudar a controlar el nivel de variantes de anticuerpo desamidadas, por ejemplo, para reducir el nivel de variantes de anticuerpo desamidadas.

[0179] Opcionalmente, pueden añadirse guanidina y/o sulfato de amonio a la disolución que comprende la composición, y conservarse durante de 15 a 240 minutos.

[0180] Alternativa o adicionalmente, puede usarse una resina de cromatografía de interacción hidrófoba. La disolución que comprende la proteína de unión a antígeno puede ponerse en contacto con una resina de cromatografía de interacción hidrófoba (por ejemplo, cromatografía con fenil-SEPHAROSE<™>Fast Flow) a una razón de carga de 12 a 27 g de proteína/l de resina. Por ejemplo, la disolución que comprende proteína de unión a antígeno puede eluirse usando un volumen de gradiente de elución (volúmenes de lecho; BV) de aproximadamente 9 a aproximadamente 11. Puede usarse un tope de corte de pico de elución (% de la altura de pico máxima) de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 23 durante la elución a partir de la resina de cromatografía de interacción hidrófoba. Esta etapa de resina de cromatografía de interacción hidrófoba puede ayudar a controlar el nivel de variantes de anticuerpo agregadas, por ejemplo, para reducir el nivel de variantes de anticuerpo agregadas.

[0181] USO MÉDICO Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO

[0182] Las referencia a métodos de tratamiento han de interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente divulgación para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

[0183] La administración de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 según la divulgación en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 100 mg) a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses puede proporcionar una terapia segura y eficaz para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 tal como asma (por ejemplo asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica). Esta estrategia de administración puede también mejorar la eficacia como resultado de un aumento del cumplimiento del paciente ya que los pacientes solo necesitan dosificarse una vez cada 6 meses y, por tanto, este es un régimen menos oneroso.

[0184] En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 tal como asma (por ejemplo, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica), método que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0185] En una realización, la enfermedad mediada por IL-5 es asma. El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica. En una realización adicional, el asma tiene un fenotipo eosinofílico, por ejemplo, se selecciona de asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada o asma eosinofílica grave. En una realización, el asma es asma grave.

[0186] La divulgación también proporciona un método de tratamiento de asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave), método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesita una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3 y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4 en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0187] La divulgación también proporciona un método de tratamiento de asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave), método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesita un anticuerpo que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2 en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0188] En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en un sujeto, comprendiendo el método: a) identificar un sujeto con una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica; y b) administrar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal de el dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, al sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses; mediante lo cual se trata la enfermedad en el sujeto.

[0189] En una realización, la enfermedad mediada por IL-5 se selecciona de: enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) y dermatitis. La enfermedad puede caracterizarse por un fenotipo eosinofílico. La enfermedad inflamatoria intestinal puede ser enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

[0190] En una realización, se proporciona el uso de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento para el tratamiento de rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) mediante administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses, en donde la proteína de unión a antígeno está en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

[0191] Los sujetos que van a tratarse con CRSwNP pueden tener CRSwNP grave y/o estar recibiendo terapia de SOC, por ejemplo, tratamiento con corticosteroides intranasales. La terapia con corticosteroides y/o cirugía puede no proporcionar un control adecuado de la enfermedad.

[0192] En una realización, se proporciona el uso de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento para el tratamiento de granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA) mediante administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses, en donde la proteína de unión a antígeno está en una cantidad de aproximadamente 200 mg.

[0193] Los sujetos que van a tratarse con EGPA pueden tener granulomatosis eosinofílica con poliangitis recidivanteremitente o resistente. El tratamiento según la divulgación puede ser además de otro tratamiento con SOC. En una realización, se proporciona el uso de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en la misma para el tratamiento de síndrome hipereosinofílico (HES) mediante administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses, en donde la proteína de unión a antígeno está en una cantidad de aproximadamente 200 mg.

[0194] Los sujetos que van a tratarse con HES pueden tener un síndrome hipereosinofílico controlado inadecuadamente sin una causa secundaria no hematológica identificable. El tratamiento según la divulgación puede ser además de otro tratamiento con SOC.

[0195] Cuando la dosis es de 200 mg, esta puede estar contenida en una unidad o en múltiples unidades (por ejemplo, 2 unidades que comprenden cada una 100 mg de principio activo)

[0196] Los sujetos que van a tratarse pueden ser sujetos humanos pediátricos o adultos. Sin embargo, cuando el sujeto que va a tratarse pesa menos de 40 kg, tal como un paciente pediátrico, la dosis puede reducirse, por ejemplo, la dosis de 200 mg cada 6 meses para HES y EGPA puede reducirse, por ejemplo, pueden administrarse 100 mg cada 6 meses.

[0197] En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en un sujeto, comprendiendo el método administrar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, al sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses; mediante lo cual se trata la enfermedad en el sujeto.

[0198] Tal como se describe en el presente documento, la región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19. En una realización, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1. En una realización adicional, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1 humana.

[0199] En una realización, la proteína de unión a antígeno comprende: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4. En una realización adicional, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0200] En una realización, el método comprende administrar aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno. En una realización, el método comprende administrar la proteína de unión a antígeno por vía subcutánea.

[0201] En una realización, el sujeto es un sujeto humano.

[0202] Preferiblemente, el sujeto, por ejemplo un paciente con asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave), antes del tratamiento, por ejemplo en cualquier punto en los 12 meses antes del tratamiento, tiene un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 100 células por µl, tal como más de o igual a 150 células por µl, o más de o igual a 200 células por µl o más de o igual a 250 células por µl, o más de o igual a 300 células por µl, o más de o igual a 350 células por µl.

[0203] En una realización, se proporciona el uso de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 para administración aproximadamente una vez cada 6 meses, en donde el medicamento comprende la proteína de unión a antígeno en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg.

[0204] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método de disminución de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en un sujeto, comprendiendo el método: a) identificar un sujeto que tiene una afección seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica; y b) administrar al sujeto una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses, mediante lo cual se disminuye el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto.

[0205] La divulgación también proporciona un método de disminución de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en un sujeto, comprendiendo el método: a) identificar un sujeto que tiene asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) y b) administrar a dicho sujeto una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses, mediante lo cual se disminuye el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto.

[0206] La divulgación también proporciona un método de disminución de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en un sujeto, comprendiendo el método: a) identificar un sujeto que tiene asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) y b) administrar a dicho sujeto un anticuerpo que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses, mediante lo cual se disminuye el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto. Una realización del método de la divulgación comprende además: a) realizar una primera medición de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto; b) realizar una segunda medición de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto después de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la proteína de unión a antígeno; y c) comparar la primera medición y la segunda medición para determinar la eficacia de la terapia.

[0207] Una realización del método de la divulgación comprende además: a) realizar una primera medición de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto; b) realizar una segunda medición de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto después de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la proteína de unión a antígeno; y c) comparar la primera medición y la segunda medición; en donde el sujeto tiene un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 150 células por µl, más de o igual a 200 células por µl y más de o igual a 350 células por µl.

[0208] En una realización, el método comprende administrar aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno. En una realización, el método comprende administrar la proteína de unión a antígeno por vía subcutánea.

[0209] En una realización, el sujeto, tal como un paciente con asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) (en el cribado al comienzo del tratamiento) tiene un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 150 células por µl, tal como más de o igual a 200 células por µl. En otra realización el sujeto, tal como un paciente con asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) tiene más de o igual a 300 eosinófilos por ul de sangre en los últimos 12 meses antes del tratamiento.

[0210] En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método de reducción del recuento absoluto de eosinófilos en sangre, comprendiendo el método administrar una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 a un sujeto, en donde el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se mantiene o disminuye en comparación con el nivel basal antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es humano. En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar el asma, comprendiendo el método administrar una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 a un sujeto, en donde el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se mantiene o disminuye en comparación con el nivel basal antes del tratamiento. En algunas realizaciones al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 26, 30, 32, 36, 40 o 50 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 al sujeto, el recuento de eosinófilos en sangre se reduce ≥ 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 26 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce ≥ 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 32 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce ≥ 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 36 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce ≥ 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 40 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce ≥ 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, se administran 100 mg de la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 al sujeto y 24 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce en al menos aproximadamente el 80 % en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, se administran 100 mg de la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 al sujeto y 26 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce en al menos aproximadamente el 82% en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, se administran 300 mg de la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 al sujeto y 26 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce en al menos aproximadamente el 83% en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, se administran 300 mg de la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 al sujeto y 24 semanas después de una única administración de la proteína de unión a antígeno al sujeto, el recuento absoluto de eosinófilos en sangre se reduce en al menos aproximadamente el 80% en comparación con el nivel basal antes de la administración. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 comprende una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 comprende un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2. En algunas realizaciones, el asma comprende asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica o asma sub-eosinofílica. En algunas realizaciones, el asma comprende asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0212] Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento son para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, particularmente asma, en un sujeto humano o animal. En una realización, el sujeto es un ser humano.

[0214] El asma puede seleccionarse de: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica o asma sub-eosinofílica. En una realización, el asma es asma leve o moderada. En una realización, el asma es asma grave. La divulgación encuentra uso particular en sujetos con asma con un fenotipo eosinofílico. Por tanto, en una realización adicional, el asma es asma eosinofílica leve, moderada o grave.

[0216] COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

[0218] Es común presentar la proteína de unión a antígeno como una composición farmacéutica. En una realización, la composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0219] En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, en donde la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxiterminal de la región variable de cadena pesada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0220] En una realización, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación en una cantidad de aproximadamente 100 mg, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0221] En una realización, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación en donde la región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0222] En una realización, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación en donde el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1. El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0223] En una realización, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación en donde la proteína de unión a antígeno comprende: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0224] La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3 y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, en una cantidad de aproximadamente 100 mg, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0225] En una realización, la composición farmacéutica comprende una proteína de unión a antígeno de la divulgación en donde la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0226] La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2 en una cantidad de aproximadamente 100 mg, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0227] En una realización, la composición farmacéutica se formula para administración subcutánea. En particular, la composición farmacéutica puede formularse para administración a un sujeto humano. El sujeto (antes del tratamiento) puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 150 células por µl, tal como más de o igual a 200 células por µl. El sujeto (en el cribado al comienzo del tratamiento o antes del comienzo del tratamiento) puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 150 células por µl, tal como más de o igual a 200 células por µl y/o el sujeto puede tener más de o igual a 300 eosinófilos por ul de sangre en los últimos 12 meses antes del tratamiento.

[0228] En una realización, la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 3 meses, una vez cada 4 meses, una vez cada 5 meses o una vez cada 6 meses. En una realización adicional, la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0229] En una realización, la composición farmacéutica se administra a un intervalo de administración (o ciclo de tratamiento) de aproximadamente una vez cada 13 semanas (Q13W), una vez cada 17 semanas (Q17W), una vez cada 22 semanas (Q22W) o una vez cada 26 semanas (Q26W). En una realización adicional, la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 26 semanas (Q26W).

[0230] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 tal como asma (por ejemplo, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica) en donde la composición comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada (por ejemplo, un Fc de IgG1) que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en donde la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses. En una realización de esta región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0231] La divulgación también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) en donde la composición comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, en donde la composición farmacéutica es para administración a un sujeto humano aproximadamente una vez cada 6 meses. La divulgación también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de asma (por ejemplo, asma leve, moderada o grave, tal como asma eosinofílica leve, moderada o grave) en donde la composición comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un anticuerpo que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, en donde la composición farmacéutica es para administración a un sujeto humano aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0232] 28Y042-7F11-1 o las proteínas de unión a antígeno de la divulgación pueden proporcionarse como un polvo liofilizado que contiene el anticuerpo y excipientes que pueden reconstituirse con un portador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua estéril). Entonces puede administrarse esta composición farmacéutica reconstituida o bien por vía subcutánea o bien por vía intravenosa (por ejemplo, con dilución adicional). 28Y042-7F11-1 o las proteínas de unión a antígeno de la divulgación pueden proporcionarse también como una formulación líquida que contiene el anticuerpo, excipientes y un portador farmacéuticamente aceptable. Entonces puede administrarse esta composición farmacéutica líquida o bien por vía subcutánea o bien por vía intravenosa (por ejemplo, con dilución adicional).

[0233] La composición farmacéuticas descrita en el presente documento puede comprender preparaciones purificadas de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, la preparación farmacéutica puede comprender una preparación purificada de una proteína de unión a antígeno tal como se describe en el presente documento en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

[0234] Normalmente, tales composiciones farmacéuticas comprenden un portador farmacéuticamente aceptable tal como se conoce y al que se recurre en la práctica farmacéutica aceptable. Los ejemplos de tales portadores incluyen portadores esterilizados, tales como solución salina, disolución de Ringer, o disolución de dextrosa, opcionalmente tamponados con tampones adecuados a un pH dentro de un intervalo de 5 a 8.

[0235] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante inyección o infusión (por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, subcutánea, intramuscular o intraportal, en particular subcutánea). Tales composiciones están de manera adecuada libres de material particulado visible.

[0236] Las formulaciones descritas en el presente documento son composiciones farmacéuticas estables.

[0237] Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una formulación líquida acuosa. La composición farmacéutica puede estar dentro de un intervalo de pH de 5 a 8. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar dentro de un intervalo de pH de entre 5,5 y 7,5, tal como entre 5,8 y 7,2, 5,9 y 6,7, o 6,0 y 6,5. En particular, la composición farmacéutica está a aproximadamente pH 6,0. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está a aproximadamente pH 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5 o 6,6

[0238] Los expertos en la técnica conocen bien métodos para la preparación de tales composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender la proteína de unión a antígeno en forma de dosificación unitaria, opcionalmente junto con instrucciones para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden liofilizarse (secarse por congelación) para su reconstitución antes de la administración según métodos bien conocidos o evidentes para los expertos en la técnica. Cuando los anticuerpos tienen un isotipo IgG1, puede añadirse un quelante de cobre, tal como citrato (por ejemplo, citrato de sodio) o EDTA o histidina, a la composición farmacéutica para reducir el grado de degradación mediada por cobre de anticuerpos de este isotipo. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender un solublizante, tal como arginina, un tensioactivo/agente antiagregación tal como polisorbato 80, y un gas inerte tal como nitrógeno para sustituir al oxígeno del espacio de cabeza del vial.

[0239] Las composiciones de la divulgación pueden comprender además un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en histidina, fosfato de sodio dibásico heptahidratado, fosfato, ácido cítrico, citrato, fosfato de sodio, fosfato de potasio y citrato de sodio, proporcionando un pH de entre 5,8 y 7,2 o un pH de desde pH 6,0 hasta pH 6,6, prefiriéndose un valor de pH de 6,0. El tampón en las composiciones de la divulgación puede estar presente en el intervalo de desde aproximadamente 10-30 mM, aproximadamente 10-20 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 15,5 mM. En una realización, la composición comprende histidina en un intervalo de desde aproximadamente 5-50 mM, tal como aproximadamente 10-50 mM, aproximadamente 10-30 mM o aproximadamente 10-20 mM. Por ejemplo, el tampón en las composiciones de la divulgación está presente a histidina aproximadamente 20 mM.

[0240] En algunas realizaciones, una composición comprende un tensioactivo. Los "tensioactivos" son agentes activos de superficie que pueden ejercer su efecto en superficies de interfaces sólido-sólido, sólido-líquido, líquido-líquido y líquido-aire debido a su composición química, que contiene grupos tanto hidrófilos como hidrófobos. Los tensioactivos pueden reducir la concentración de proteínas en disoluciones diluidas en las interfaces aire-agua y/o agua-sólido donde las proteínas pueden adsorberse y agregarse potencialmente. Los tensioactivos pueden unirse a interfaces hidrófobas en formulaciones de proteínas. Algunos tensioactivos no iónicos aceptables por vía parenteral comprenden grupos polisorbato o poliéter. El polisorbato 20 y 80, en particular el polisorbato 80 (PS80), son estabilizantes tensioactivos adecuados en las composiciones de la divulgación. Por tanto, las composiciones de la divulgación pueden comprender además polisorbato 80. El polisorbato 80 puede estar presente en el intervalo de aproximadamente el 0,01-0,1 % en peso en volumen, tal como de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 % o de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,03 % p/v. Por ejemplo, el polisorbato 80 puede estar presente en las composiciones de la divulgación a aproximadamente el 0,02 % en peso en volumen (0,02 % p/v).

[0241] Las composiciones de la divulgación pueden comprender además EDTA que puede contribuir a la estabilidad de la formulación. El EDTA puede estar presente en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,1 mM, tal como aproximadamente 0,02-0,08 mM o aproximadamente 0,03-0,06 mM. Por ejemplo, el EDTA puede estar presente a aproximadamente 0,05 mM. Las composiciones de la divulgación pueden comprender histidina 20-60 mM. Las composiciones de la divulgación pueden comprender arginina 30-110 mM. Las composiciones de la divulgación pueden comprender metionina 0-30 mM. Las composiciones de la divulgación pueden comprender glicina 0-110 mM. Las composiciones de la divulgación pueden comprender trehalosa 0-350 mM.

[0242] Las composiciones de la divulgación pueden comprender además un azúcar. En algunas realizaciones, la composición comprende un poliol. En algunas realizaciones, el poliol es un azúcar, y preferiblemente un azúcar no reductor. En algunas realizaciones, el azúcar no reductor es trehalosa. Por tanto, las composiciones de la divulgación pueden comprender además trehalosa. En algunas realizaciones, la composición comprende trehalosa en el intervalo de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 250 mM, tal como de aproximadamente 150 mM a aproximadamente 200 mM, en particular de aproximadamente 160 mM a aproximadamente 190 mM. Por ejemplo, la trehalosa puede estar presente a aproximadamente 180 mM.

[0243] La composición puede comprender también un solubilizante, tal como arginina, por ejemplo L-arginina-HCl. En algunas realizaciones, la composición comprende arginina en el intervalo de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 120 mM, tal como de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 100 mM, en particular de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 50 mM. En algunas realizaciones, la composición comprende arginina aproximadamente 40 mM.

[0244] En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: histidina, trehalosa, arginina, EDTA y polisorbato 80. En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende histidina, trehalosa, arginina, EDTA y polisorbato 80. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende glicina.

[0245] En una realización, la composición farmacéutica comprende histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente el 0,02 % en peso de polisobrato 80 con respecto al volumen.

[0246] Como se esperaría, cualquier excipiente utilizado es farmacéuticamente aceptable y es compatible con los otros componentes (otros excipientes y el principio activo) de la composición. Según otro aspecto de la divulgación, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar una proteína de unión a antígeno de la divulgación, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente 100 mg), con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0247] Las composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 según la presente divulgación pueden administrarse por vía subcutánea. Tales composiciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo asociando el principio activo con el/los excipiente(s).

[0248] En una realización, la presente divulgación proporciona una proteína de unión a antígeno dada a conocer en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, tal como asma, en un sujeto humano o animal, mediante administración subcutánea en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg a una frecuencia de aproximadamente una vez cada seis meses.

[0249] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una proteína de unión a antígeno dada a conocer en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, tal como asma, en un sujeto humano o animal, mediante administración subcutánea en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg, a una frecuencia de aproximadamente una vez cada seis meses, por ejemplo, la cantidad administrada puede ser de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, tal como 40 mg o superior, 50 mg o superior, 60 mg o superior 70 mg o superior, 80 mg o superior 90 mg o superior, administrada cada 6 meses.

[0250] Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen la dosis durante un día completo o subdosis, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. Las dosis unitarias que contienen una subdosis de la dosis recomendada durante un día pueden por tanto administrarse más de una vez con el fin de constituir la dosis total durante un día. Por ejemplo, si una dosis en un día particular es de 100 mg, esta puede estar contenida en una unidad o en múltiples unidades (por ejemplo, 2 unidades que comprenden cada una 50 mg de principio activo). En una realización, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria.

[0251] JERINGAS PRECARGADAS

[0252] La presente divulgación proporciona una jeringa precargada que comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno de la divulgación. En una realización, se proporciona una jeringa precargada que comprende una composición farmacéutica tal como se da a conocer en el presente documento.

[0253] En un aspecto, la divulgación proporciona una jeringa precargada que comprende: a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 100 mg) de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0254] En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una jeringa precargada que comprende de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno de la divulgación, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, la jeringa precargada puede comprender de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno tal como 40 mg o superior, 50 mg o superior, 60 mg o superior, 70 mg o superior, 80 mg o superior, 90 mg o superior.

[0255] En una realización, se proporciona una jeringa precargada que comprende una composición farmacéutica tal como se da a conocer en el presente documento.

[0256] En una realización, la región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno comprende además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19. En otra realización, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1. En una realización adicional, el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1 humana.

[0257] En una realización, la proteína de unión a antígeno comprende: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4. Por tanto, la divulgación también proporciona una jeringa precargada que comprende aproximadamente 100 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5 que comprende: una cadena pesada que tiene una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0258] En una realización, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2. Por tanto, la divulgación también proporciona una jeringa precargada que comprende aproximadamente 100 mg de un anticuerpo que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0259] En una realización, la jeringa precargada es para administración subcutánea. En una realización adicional, la jeringa precargada se administra a un sujeto humano. El sujeto (antes del tratamiento) puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en más de o igual a 150 células por µl, tal como más de o igual a 200 células por µl.

[0260] En una realización, la jeringa precargada se administra aproximadamente una vez cada 6 meses. En una realización, la jeringa precargada se administra aproximadamente una vez cada 26 semanas (Q26W).

[0261] En una realización, la jeringa precargada comprende una formulación líquida acuosa. Las formulaciones también pueden comprender un solubilizante, tal como arginina, un tensioactivo/agente antiagregante tal como polisorbato 80, poliol tal como un azúcar y/o agente tamponante tal como se describe en el presente documento.

[0262] La jeringa precargada puede comprender un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en histidina, fosfato de sodio dibásico heptahidratado, fosfato, ácido cítrico, citrato, fosfato de sodio, fosfato de potasio y citrato de sodio, proporcionando un pH de entre 5,8 y 7,2 o un pH de desde pH 6,0 hasta pH 6,6, prefiriéndose un valor de pH de 6,0. El tampón puede estar presente en el intervalo de aproximadamente 10-30 mM, aproximadamente 10-20 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 15,5 mM. En una realización, la formulación presente en la jeringa precargada comprende histidina en un intervalo de aproximadamente 5-50 mM, tal como aproximadamente 10-50 mM, aproximadamente 10-30 mM o aproximadamente 10-20 mM. Por ejemplo, el tampón está presente a histidina aproximadamente 20 mM.

[0263] En algunas realizaciones, la jeringa precargada comprende un tensioactivo. El polisorbato 20 y 80, en particular el polisorbato 80 (PS80), son estabilizantes tensioactivos adecuados en las composiciones de la divulgación. Por tanto, la formulación presente en la jeringa precargada puede comprender además polisorbato 80. El polisorbato 80 puede estar presente en el intervalo de aproximadamente el 0,01-0,1 % en peso en volumen, tal como de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 % o de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,03 % p/v. Por ejemplo, el polisorbato 80 puede estar presente en la formulación a aproximadamente el 0,02 % en peso en volumen (0,02 % p/v).

[0264] La jeringa precargada puede comprender además EDTA. El EDTA puede estar presente en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,1 mM, tal como aproximadamente 0,02-0,08 mM o aproximadamente 0,03-0,06 mM. Por ejemplo, el EDTA puede estar presente a aproximadamente 0,05 mM.

[0265] La jeringa precargada puede comprender además un azúcar. En algunas realizaciones, la formulación presente en la jeringa precargada comprende un poliol. En algunas realizaciones, el poliol es un azúcar, y preferiblemente un azúcar no reductor. En algunas realizaciones, el azúcar no reductor es trehalosa. Por tanto, la formulación presente en la jeringa precargada puede comprender además trehalosa. En algunas realizaciones, la formulación presente en la jeringa precargada comprende trehalosa en el intervalo de desde aproximadamente 100 mM hasta aproximadamente 250 mM, tal como de aproximadamente 150 mM a aproximadamente 200 mM, en particular de aproximadamente 160 mM a aproximadamente 190 mM. Por ejemplo, la trehalosa puede estar presente a aproximadamente 180 mM.

[0266] La jeringa precargada puede comprender también un solubilizante, tal como arginina, por ejemplo L-arginina-HCI. En algunas realizaciones, la formulación presente en la jeringa precargada comprende arginina en el intervalo de desde aproximadamente 10 mM hasta aproximadamente 120 mM, tal como de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 100 mM, en particular de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 50 mM. En algunas realizaciones, la composición comprende arginina aproximadamente 40 mM.

[0267] En particular, la formulación líquida acuosa está a aproximadamente pH 6,0. En particular, la formulación líquida está a aproximadamente pH 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3 6,4, 6,5 o 6,6. La formulación contiene preferiblemente la proteína de unión a antígeno y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden seleccionarse de uno o más de: histidina, trehalosa, arginina, EDTA y polisorbato 80. En una realización adicional, los excipientes comprenden histidina, trehalosa, arginina, EDTA y polisorbato 80. En una realización adicional, la jeringa precargada comprende una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente un 0,02 % en peso de polisorbato 80 con respecto al volumen.

[0268] En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender EDTA presente en el intervalo de desde aproximadamente 0,01-0,1 mM, tal como aproximadamente 0,02-0,08 mM o aproximadamente 0,03-0,06 mM. Por ejemplo, el EDTA puede estar presente a aproximadamente 0,05 mM. En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender histidina 20-60 mM. En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender arginina 30-110 mM. En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender metionina 0-30 mM. En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender glicina 0-110 mM. En algunas realizaciones, la jeringa precargada puede comprender trehalosa 0-350 mM.

[0269] En un aspecto, la divulgación proporciona una jeringa precargada tal como se da a conocer en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5. La enfermedad mediada por IL-5 puede ser asma. En particular, el asma se selecciona del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica. El asma puede ser asma leve o moderada, tal como asma eosinofílica leve o moderada. El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0270] En una realización, la jeringa precargada se proporciona en un dispositivo de jeringa de seguridad (SSD) o un autoinyector. Tales dispositivos los conoce bien un experto en la técnica.

[0271] TERAPIA DE COMBINACIÓN

[0272] En ciertas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno según la presente divulgación pueden administrarse en combinación con uno o más (por ejemplo, dos) agentes terapéuticos distintos que tratan una enfermedad mediada por IL-5, tal como asma.

[0273] Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse a través de la misma o una vía de administración diferente. Además, pueden administrarse en el mismo régimen de dosificación/dosificación que las proteínas de unión a antígeno o composiciones farmacéuticas según la presente divulgación.

[0274] Si se utilizan agentes terapéuticos adicionales, en una realización, la acción combinada de la proteína de unión a antígeno y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) es mayor que la suma o cada uno actuando por separado. La combinación de dos o más agentes terapéuticos puede, por tanto, proporcionar un efecto sinérgico.

[0275] La terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la coadministración (administración simultánea) y la administración secuencial o consecutiva. Los agentes previstos para su uso en combinación pueden formularse en composiciones separadas o, si puede usarse el mismo régimen de dosificación para todos los agentes, una única composición farmacéutica.

[0276] CLÁUSULAS

[0277] En resumen, la divulgación incluye:

[0278] Una composición farmacéutica que comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, en donde la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0279] La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno. La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0280] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0281] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0282] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0283] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0284] La composición farmacéutica puede ser para administración subcutánea.

[0285] La composición farmacéutica puede administrarse aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0286] La composición farmacéutica puede administrarse aproximadamente una vez cada 26 semanas (Q26W).

[0287] La composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto humano.

[0288] El sujeto humano puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre mayor de o igual a 200 células por µl.

[0289] La composición farmacéutica puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y/o polisorbato 80.

[0290] La composición farmacéutica puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente un 0,02 % en peso de polisorbato 80 con respecto al volumen.

[0291] La composición farmacéutica puede ser para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5. La enfermedad mediada por IL-5 puede ser asma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) o dermatitis.

[0292] El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica.

[0293] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0294] Una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, mediante administración a un sujeto a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0295] La dosis puede ser de aproximadamente 100 mg.

[0296] La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0297] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0298] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0299] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0300] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0301] La proteína de unión a antígeno puede administrarse al sujeto por vía subcutánea.

[0302] La proteína de unión a antígeno puede administrarse a un sujeto humano tal como un sujeto humano adulto o pediátrico.

[0303] El sujeto humano puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre mayor de o igual a 200 células por µl.

[0304] La enfermedad mediada por IL-5 puede seleccionarse de: asma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) o dermatitis. El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica.

[0305] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0306] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en donde la composición comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, en donde la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, y en donde la composición farmacéutica es para administración a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0307] La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno. La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0308] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0309] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0310] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0311] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0312] La composición farmacéutica puede ser para administración subcutánea.

[0313] La composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto humano.

[0314] El sujeto humano puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre mayor de o igual a 200 células por µl.

[0315] La enfermedad mediada por IL-5 puede seleccionarse de: asma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) o dermatitis. El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica.

[0316] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0317] La composición farmacéutica puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y/o polisorbato 80.

[0318] La composición farmacéutica puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente un 0,02 % en peso de polisorbato 80 con respecto al volumen.

[0319] Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0320] La enfermedad mediada por IL-5 puede seleccionarse de: asma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), síndrome hipereosinofílico (HES), poliposis nasal (NP), rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) o dermatitis. El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica.

[0321] Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5 en un sujeto, comprendiendo el método a) identificar un sujeto con una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica; y

[0322] b) administrar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxiterminal de la región variable de cadena pesada, al sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses; mediante lo cual se trata la enfermedad en el sujeto.

[0323] El método puede comprender administrar aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno.

[0324] La enfermedad mediada por IL-5 puede ser granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA) o síndrome hipereosinofílico (HES) y el método puede comprender administrar la proteína de unión a antígeno en una cantidad de aproximadamente 200 mg.

[0325] La enfermedad mediada por IL-5 puede ser rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) y el método puede comprender administrar la proteína de unión a antígeno en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

[0326] La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0327] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0328] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0329] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0330] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0331] La proteína de unión a antígeno puede administrarse por vía subcutánea.

[0332] El sujeto puede ser un sujeto humano.

[0333] El sujeto puede tener (a) un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el cribado al comienzo del tratamiento de (i) más de o igual a 200 células de eosinófilos por µl de sangre o de (ii) más de o igual a 150 células de eosinófilos por µl de sangre y/o (b) un recuento de eosinófilos en sangre que es mayor de o igual a 300 eosinófilos por ul de sangre en los últimos 12 meses anteriores al tratamiento.

[0334] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0335] Un método de disminución de un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en un sujeto, comprendiendo el método:

[0336] a) identificar un sujeto que tiene una afección seleccionada del grupo que consiste en asma, asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica, asma sub-eosinofílica; y

[0337] b) administrar al sujeto una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo la proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente una vez cada 6 meses, mediante lo cual se disminuye el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el sujeto.

[0338] El método puede comprender administrar la proteína de unión a antígeno en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

[0339] La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0340] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0341] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0342] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0343] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0344] La proteína de unión a antígeno puede administrarse por vía subcutánea.

[0345] El sujeto puede ser un sujeto humano.

[0346] El sujeto puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre mayor de o igual a 200 células por µl.

[0347] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0348] Una jeringa precargada que comprende: a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, por ejemplo, en un volumen total de aproximadamente 1 ml, de una proteína de unión a antígeno que se une a IL-5, comprendiendo proteína de unión a antígeno una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRH1 mostrada en SEQ ID NO: 5, la secuencia de aminoácidos de CDRH2 mostrada en SEQ ID NO: 6 y la secuencia de aminoácidos de CDRH3 mostrada en SEQ ID NO: 7; y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de CDRL1 mostrada en SEQ ID NO: 8, la secuencia de aminoácidos de CDRL2 mostrada en SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de CDRL3 mostrada en SEQ ID NO: 10 y que también comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256 y en donde un extremo amino-terminal del dominio Fc de cadena pesada está conectado a un extremo carboxi-terminal de la región variable de cadena pesada; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0349] La jeringa precargada puede comprender aproximadamente 100 mg de la proteína de unión a antígeno.

[0350] La región variable de cadena pesada de la proteína de unión a antígeno puede comprender además una secuencia de aminoácidos de FR4 de cadena pesada tal como se muestra en SEQ ID NO: 19.

[0351] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1.

[0352] El dominio Fc de cadena pesada puede ser un dominio Fc de IgG1 humana.

[0353] La proteína de unión a antígeno puede comprender: una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4.

[0354] La proteína de unión a antígeno puede ser un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

[0355] La jeringa precargada puede ser para administración subcutánea.

[0356] La jeringa precargada puede administrarse a un sujeto aproximadamente una vez cada 6 meses.

[0357] La jeringa precargada puede administrarse a un sujeto aproximadamente una vez cada 26 semanas (Q26W). La jeringa precargada puede administrarse a un sujeto humano.

[0358] El sujeto humano puede tener un recuento absoluto de eosinófilos en sangre mayor de o igual a 200 células por µl.

[0359] La jeringa precargada puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y/o polisorbato 80.

[0360] La jeringa precargada puede comprender una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene la proteína de unión a antígeno e histidina aproximadamente 20 mM, trehalosa aproximadamente 180 mM, arginina aproximadamente 40 mM, EDTA aproximadamente 0,05 mM y aproximadamente un 0,02 % en peso de polisorbato 80 con respecto al volumen. La jeringa precargada puede ser para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5.

[0361] La enfermedad mediada por IL-5 puede ser asma.

[0362] El asma puede seleccionarse del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma sub-eosinofílica.

[0363] El asma puede ser asma grave, tal como asma eosinofílica grave.

[0364] La jeringa precargada puede proporcionarse en un dispositivo de jeringa de seguridad (SSD) o un autoinyector.

[0365] Ejemplos

[0366] La interleucina-5 (IL-5) media en el crecimiento y la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea y su reclutamiento y activación dentro de los tejidos (Corren, Discov. Med. 2012; 13(71): 305-312). La semivida circulante de los eosinófilos es de alrededor de 8 a 18 horas, sin embargo, pueden persistir en los tejidos durante más tiempo (días a semanas) (Kovalszki & Weller, Eosinophilia. 2016; 43(4): 607-617). La inhibición de IL-5 eliminará un factor de crecimiento de eosinófilos clave, y dada la corta semivida circulante de los eosinófilos, dará como resultado una reducción rápida en la población circulante. La reducción de eosinófilos se ha identificado como una estrategia terapéutica para numerosos trastornos, con anticuerpos monoclonales (AcM) dirigidos a IL-5, tales como mepolizumab, actualmente aprobados para el tratamiento de asma eosinofílica grave y en desarrollo para otras indicaciones (Legrand & Klion, J. Allergy Clin. Immunol. Pract.2015; 3(2): 167-174).

[0367] 28Y042-7F11-1 es un anticuerpo monoclonal humanizado de farmacología extendida (inmunoglobulina G1 [IgG1], kappa). Inhibe la señalización de IL-5 bloqueando la unión de IL-5 humana al complejo receptor de IL-5, que se expresa en la superficie celular de eosinófilos. El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL-5, administrados cada 4 semanas, se tolera bien y está aprobado como tratamiento de mantenimiento complementario en pacientes con asma eosinofílica grave. Se anticipa que 28Y042-7F11-1 confiere una eficacia y un perfil beneficio:riesgo similares a los de otros anticuerpos monoclonales dirigidos a IL-5, al tiempo que se administra con un intervalo de dosificación más largo.

[0368] EJEMPLO 1: Estudio de dosificación

[0369] Este fue un estudio de dosis ascendente única, por primera vez en seres humanos (FTIH) para investigar la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad, PK y PD de 28Y042-7F11-1, administrado por vía subcutánea en participantes con asma leve a moderada, mantenidos en una dosis diaria baja-media de corticosteroides inhalados (ICS) o ICS/agonista β de acción prolongada (LABA) y agonista β de acción corta (SABA).

[0370] Métodos

[0371] Diseño del estudio

[0372] En la figura 1 se muestra un resumen del diseño del estudio por primera vez en seres humanos de 28Y042-7F11-1. Cada participante recibió una única dosis de 28Y042-7F11-1 o placebo, tal como se muestra en la figura 1.Participantes

[0373] Se requirió que los participantes elegibles tuvieran un recuento de eosinófilos en sangre de ≥ 200 células/µl en el cribado, para facilitar la investigación de la reducción en los recuentos de eosinófilos en sangre después de dosis ascendentes únicas de 28Y042-7F11-1 y para cuantificar la reducción prolongada de eosinófilos en sangre que se anticipó en seres humanos, dada la semivida extendida esperada y mayor afinidad por IL-5 de 28Y042-7F11-1. Se realizó una evaluación previa al cribado de eosinófilos en sangre. Los participantes fueron elegibles para omitir la visita previa al cribado de eosinófilos en sangre e ir directamente a la visita de cribado, si tenían un resultado documentado de análisis de sangre en las 12 semanas anteriores a la dosificación que demostraba un nivel de eosinófilos en sangre ≥ 200 células/μl.

[0374] Después de completar el cribado exitoso, 48 participantes con asma leve a moderada, con eosinófilos en sangre ≥ 200 células/μl en el cribado, se aleatorizaron y se dosificaron. Los participantes se aleatorizaron según el programa de aleatorización generado por bioestadística, antes del inicio del estudio, usando software interno validado. Los participantes en cada cohorte de dosis se asignaron en una proporción de 3:1 (activo:placebo). El periodo de seguimiento fue de hasta 40 semanas después de la dosificación, y fue dependiente de la dosis, basándose en el perfil predicho de eosinófilos en sangre. Los participantes en cohortes que recibieron 2 y 10 mg de 28Y042-7F11-1 asistieron a la clínica hasta la semana 32; los participantes en cohortes que recibieron 30 y 100 mg de 28Y042-7F11-1 asistieron a la clínica hasta la semana 36; y los participantes en la cohorte que recibió 300 mg asistieron a la clínica hasta la semana 40.

[0375] Tratamiento

[0376] El término 'tratamiento de estudio' tal como se usa en el presente documento puede describir cualquier combinación de productos recibidos por los participantes según el diseño del protocolo.

[0377] Tabla 6 - Identidad del/de los producto(s) de investigación

[0378]

[0380] Evaluaciones farmacocinéticas

[0381] Se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración plasmática de 28Y042-7F11-1 en los puntos de tiempo de muestreo farmacocinético diseñados como parte del estudio. Se tomaron muestras de sangre por medio de una cánula permanente (o por venopunción directa) y se recogieron en un tubo con ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El procesamiento de las muestras de sangre (es decir, centrifugación, seguido por recogida del plasma resultante y almacenamiento a -70 °C) se realizó en el plazo de 2 horas de la recogida.

[0382] Se determinaron las concentraciones de 28Y042-7F11-1 en las muestras de plasma usando la metodología bioanalítica aprobada actualmente. Los datos sin procesar se archivaron en el sitio bioanalítico.

[0383] Biomarcadores farmacodinámicos

[0384] Se recogieron muestras de suero durante este estudio para medir los niveles de IL-5 total en suero como marcador del acoplamiento a la diana. Adicionalmente, se midieron los niveles de eosinófilos en sangre como parte del panel de hematología como marcador de la respuesta farmacológica. Se recogieron muestras en los puntos de tiempo designados como parte del estudio.

[0385] Resultados

[0386] Parámetros farmacocinéticos de 28Y042-7F11-1 en plasma

[0387] En la tabla 7 se resumen los parámetros PK de 28Y042-7F11-1 en plasma derivados después de una única administración SC de diferentes dosis (de 2 a 300 mg) de 28Y042-7F11-1 en participantes con asma leve a moderada.

[0388] Tabla 7 - Parámetros farmacocinéticos en plasma de 28Y042-7F11-1 después de una única administración subcutánea (SC) de diferentes dosis de 28Y042-7F11-1 en los participantes

[0390]

[0393] A lo largo del intervalo de dosis SC de 2 a 300 mg, AUC(0-∞), AUC(0-t) y Cmáx. de 28Y042-7F11-1 aumentaron con el aumento de la dosis de 28Y042-7F11-1. La mediana de tmáx. osciló entre 8 y 14 días a través de las dosis investigadas. La media geométrica del t½ de 28Y042-7F11-1 osciló entre 38 y 53 días a través de las dosis y no era dependiente de la dosis (entre 38 y 44 días, excluyendo la dosis de 2 mg para la que el %AUCex fue >20 % y el periodo a lo largo del cual se calculó el t½ fue menor de dos veces el t½ resultante en 4/6 participantes). No hubo evidencia de disposición mediada por la diana. No hubo un cambio apreciable en el CL/F de 28Y042-7F11-1 a través del intervalo de dosis SC de 2 mg a 300 mg investigado (con la excepción de la dosis de 2 mg) con valores de media geométrica que oscilaban entre 0,0807 y 0,160 l/día (de 0,118 a 0,160 l/día, excluyendo 2 mg). De manera similar, Vz/F de 28Y042-7F11-1 fue constante a través de las dosis investigadas, con valores de media geométrica que oscilaban entre 6 y 9 l. La media geométrica de la porción extrapolada de AUC(0-∞) fue pequeña oscilando entre el 0,9 y el 8 % (excluyendo la dosis de 2 mg [24 %]).

[0395] La variabilidad (%CVb) en la exposición sistémica a 28Y042-7F11-1 (Cmáx. y AUC) fue generalmente de baja a moderada (7-59 %).

[0396] Recuento de eosinófilos en sangre

[0397] En el nivel basal, la media geométrica de los recuentos de eosinófilos en sangre fueron similares entre los grupos de placebo (0,359 GI/l) y de dosis (oscilaron entre 0,288 GI/l y 0,398 GI/l), con la media geométrica de recuentos de eosinófilos en sangre basales más baja medida para el grupo de 2 mg y la más alta para el grupo de 30 mg. La reducción del recuento de eosinófilos en sangre fue evidente a partir de la primera evaluación posterior a la dosis (24 horas) en todos los grupos de dosis (en comparación con el pequeño cambio en el grupo de placebo) y la reducción más alta se observó en la semana 8 para la mayoría de los grupos de dosis. Hasta la semana 8, no hubo una clara diferencia entre los grupos de dosis en la magnitud de la reducción del recuento de eosinófilos en sangre. Sin embargo, hubo una diferencia relacionada con la dosis en la duración de la reducción, manteniéndose la supresión de eosinófilos en sangre durante más tiempo con la dosis creciente (figura 2).

[0398] Los resultados del análisis de Medidas Repetidas de Modelo Mixto (MMRM) de la relación con respecto al nivel basal para los datos de eosinófilos en sangre ajustados para diferencias en los recuentos de eosinófilos en sangre basales se presentan en la figura 3.

[0399] En la semana 26 (6 meses), se observó una reducción de eosinófilos en sangre de más del 80 % desde el nivel basal en los grupos de 100 mg y 300 mg con relaciones de medias geométricas ajustadas a eosinófilos en sangre basales de 0,199 y 0,186, respectivamente (tabla 8). Las relaciones de las medias geométricas ajustadas para estos grupos en comparación con placebo fueron 0,178 y 0,166, respectivamente (es decir, una reducción del 82 % y el 83 %). La probabilidad de que la relación ajustada con placebo con respecto al nivel basal en el recuento de eosinófilos en sangre sea menor de 0,25 (es decir, más del 75 % de reducción en el recuento de eosinófilos en sangre) en el punto de tiempo de 26 semanas fue del 95 % para el grupo de 100 mg y del 96 % para el grupo de 300 mg (figura 3 y tabla 8).

[0400] Tabla 8 - Análisis estadístico de la relación con respecto a los datos de eosinófilos en sangre basales en la semana 26

[0402]

[0404] Puesto que la magnitud de la reducción en los eosinófilos en sangre fue similar para todos los grupos en los puntos de tiempo iniciales, no fue apropiado ajustar el modelo bayesiano Emax de respuesta a la dosis de 4 parámetros en cada punto de tiempo. El análisis de la relación dosis-respuesta se realizó solo con el modelo bayesiano en el punto de tiempo de la semana 26, que tenía mediciones en todas las cohortes y era el punto de tiempo principal de interés. El resultado de este análisis se presenta en la tabla 9.

[0405] Tabla 9 - Análisis estadístico de la relación con respecto a los datos de eosinófilos en sangre basales en la semana 26 (análisis de sensibilidad Emax bayesiano)

[0407]

[0409] El análisis bayesiano apoyaba el análisis de MMRM, con reducciones de eosinófilos en sangre desde el nivel basal del 79 % y el 83 % que se notaron en los grupos de 100 mg y 300 mg, respectivamente (tabla 9). Las relaciones de las medias geométricas ajustadas para estos grupos en comparación con placebo fueron 0,206 y 0,167, respectivamente (es decir, una reducción del 79 % y el 83 %). La probabilidad de que la relación ajustada con placebo con respecto al nivel basal en el recuento de eosinófilos en sangre sea menor de 0,25 (es decir, mayor del 75 % de reducción en el recuento de eosinófilos en sangre) en el punto de tiempo de 26 semanas fue del 87 % para el grupo de 100 mg y del 96 % para el grupo de 300 mg (tabla 9).

[0410] Se realizó un segundo análisis de sensibilidad después de la aplicación de la división en ventanas para garantizar que las evaluaciones se tomaron dentro de un período de tiempo aceptable de las fechas y horas de visita planificadas. En la semana 26, todos los grupos de tratamiento tuvieron 1 participante excluido debido a desviaciones de tiempo. Sin embargo, los resultados fueron similares al análisis principal, con una probabilidad del 90 % para el grupo de 100 mg y del 97 % para el grupo de 300 mg de que las relaciones ajustadas con placebo con respecto al nivel basal en el recuento de eosinófilos en sangre sean menores de 0,25 (es decir, reducción mayor del 75 % en el recuento de eosinófilos en sangre) en el punto de tiempo de 26 semanas.

[0411] IL-5 total en suero

[0412] La media geométrica del valor de IL-5 total en suero (es decir, IL-5 libre más IL-5 unida a 28Y042-7F11-1) en el nivel basal para el grupo de placebo (9,206 ng/l) fue ligeramente menor que la de los grupos de dosis (10,376 a 15,109 ng/l). En general, la mayoría de los participantes tenían valores basales por debajo del límite de cuantificación del ensayo en cada grupo de dosis. A partir de la semana 1 (día 8), todos los participantes en los grupos de dosis tenían concentraciones medibles de IL-5 total en suero. Se observó un aumento en la IL-5 total en suero desde el nivel basal para todos los grupos de dosis para todas las visitas del estudio. Sin embargo, no se observó una clara respuesta a la dosis. Por el contrario, la media geométrica de los valores de IL-5 total en suero del grupo de placebo permanecieron similares al nivel basal durante el estudio (figura 4).

[0413] Resultados de biomarcadores exploratorios

[0414] La evaluación de biomarcadores exploratorios del asma se realizó en el estudio. Los niveles de neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN), eotaxina, quimiocina derivada de macrófagos (MDC), proteína quimiotáctica de monocitos 4 (MCP-4/CCL13) y quimiocina regulada por activación y timo (TARC/CCL17) se midieron los días -1, 29 y 127. Se observó una reducción en los niveles de neurotoxina derivada de eosinófilos con el tratamiento con 28Y042-7F11-1, mientras que no se observaron cambios con los otros marcadores. Estos resultados reflejan los hallazgos con el tratamiento con mepolizumab usando el mismo panel de biomarcadores.

[0416] Resultados de seguridad

[0418] El estudio evaluó la seguridad y tolerabilidad de dosis subcutáneas únicas de 28Y042-7F11-1 de 2 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg y 300 mg en comparación con placebo en adultos en participantes con asma leve a moderada. Todas las dosis de 28Y042-7F11-1 se toleraron bien por los participantes. La incidencia de acontecimientos adversos durante el tratamiento fue del 92 % con placebo y del 81 % en todas las dosis. No se notificaron acontecimientos adversos graves o acontecimientos adversos que condujeran al abandono del estudio.

[0420] Conclusiones

[0422] En el intervalo de dosis estudiado, 28Y042-7F11-1 se absorbió lentamente con la mediana observada de tmáx. de 8-14 días, y se distribuyó en un volumen aparente de distribución de 6-9 l. Este volumen corresponde a aproximadamente plasma y espacio intersticial, consistente con los valores notificados para anticuerpos monoclonales típicos dirigidos a ligandos solubles. Después de tmáx., las concentraciones plasmáticas de 28Y042-7F11-1 disminuyeron de una manera monoexponencial con una media geométrica de t½ de 38-53 días y aclaramiento aparente de 0,0807-0,160 l/día. En comparación con mepolizumab (Nucala PI), otro anticuerpo monoclonal anti-IL-5, estos valores representan un aumento en la semivida y una reducción en el aclaramiento aparente de aproximadamente dos veces. La media geométrica de los parámetros farmacocinéticos (Vz/F, CL/F y t½) fue consistente en el intervalo de dosis estudiado y, por tanto, independientemente de la dosis, lo que implica que 28Y042-7F11-1 PK es lineal, sin evidencia de disposición mediada por diana. Además, con la excepción de la dosis de 2 mg, no hubo una desviación importante de la proporcionalidad de la dosis para Cmáx. y AUC(0-∞) a lo largo del intervalo de dosis SC de 10-300 mg.

[0424] Debido al amplio intervalo de dosis SC únicas de 28Y042-7F11-1 (2 a 300 mg) investigadas durante un periodo de tiempo prolongado (hasta 40 semanas después de la dosificación) en este estudio, fue posible evaluar la respuesta a la dosis de recuentos de eosinófilos en sangre. Se observó una reducción marcada del recuento de eosinófilos en sangre a partir de la primera evaluación posterior a la dosis el día 2 (24 horas), y la reducción más alta se observó en la semana 8 para la mayoría de los grupos de dosis. Aunque la reducción fue independiente de la dosis hasta la semana 8, fue evidente una clara respuesta a la dosis para el retorno hacia el nivel basal. En la semana 26 (6 meses), la reducción de eosinófilos en sangre en comparación con placebo después de ajustar los recuentos de eosinófilos en sangre basales fue del 82 % y el 83 % en los grupos de 100 mg y 300 mg, respectivamente. Estas reducciones fueron similares a las notificadas con mepolizumab a la dosis terapéutica aprobada (información del producto [PI]). La probabilidad de que la relación ajustada con placebo con respecto al nivel basal en el recuento de eosinófilos en sangre sea <0,25 (es decir, >75 % de reducción en el recuento de eosinófilos en sangre) en el punto de tiempo de 26 semanas fue del 95 % para el grupo de 100 mg y del 96 % para el grupo de 300 mg (análisis de MMRM). Estas probabilidades superaron el criterio de éxito predefinido del 80 %. Estos resultados reflejan el aumento de la afinidad de 28Y042-7F11-1 por IL-5 así como el aumento de la semivida del anticuerpo.

[0426] En conclusión:

[0428] • 28Y042-7F11-1 se toleró bien en participantes adultos con asma leve/moderada que recibieron una única dosis de 28Y042-7F11-1 hasta 300 mg SC.

[0430] • La media geométrica de la semivida en fase terminal (38 a 53 días) aumenta aproximadamente dos veces en comparación con anticuerpos monoclonales IgG1 convencionales dirigidos a ligandos solubles.

[0432] • 28Y042-7F11-1 redujo los recuentos de eosinófilos en sangre con una clara respuesta a la dosis observada para el retorno hacia el nivel basal. En la semana 26, la reducción ajustada en comparación con placebo fue del 82 % y el 83 % en los grupos de 100 mg y 300 mg, respectivamente. Ambas dosis cumplieron el criterio de éxito predefinido para la relación ajustada con placebo con respecto al recuento de eosinófilos en sangre basal en la semana 26.

[0434] Usando los resultados de este estudio y los principios de desarrollo de fármacos informados por modelos (MIDD), una dosis y frecuencia de dosificación de 28Y042-7F11-1 que coincide con la farmacología de eosinófilos en sangre similar a mepolizumab de fase 3 establecida más estrechamente, con flexibilidad adicional si un paciente retrasa su siguiente dosis (por ejemplo, proporcionando 4 semanas de flexibilidad), es de 100 mg una vez cada 6 meses (o una vez cada 26 semanas -Q26W- ya que los términos una vez cada 6 meses y Q26W se usan indistintamente).

[0435] EJEMPLO 2: Protocolos clínicos de fase III - ASMA

[0436] Este ejemplo profético describe los estudios clínicos de fase III previstos. Cada estudio de exacerbación controlado con placebo tendrá una duración de 12 meses para la investigación de dos administraciones de dosis repetidas de 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC e investigará los efectos en pacientes adultos y adolescentes (≥ 12 años) con asma y un fenotipo eosinofílico con corticosteroides inhalados (ICS) más una terapia controladora adicional y un historial de exacerbaciones repetidas (≥ 2 en los 12 meses previos), una población que se demostró que recibe beneficio clínico del tratamiento anti-IL-5. Un estudio de 12 meses permite dos administraciones repetidas de 28Y042-7F11-1 y es suficientemente largo para evaluar la eficacia de 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC cada 26 semanas sobre la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas y otros resultados relevantes, así como el perfil de seguridad con exposición adecuada.

[0437] Después de un periodo de rodaje mínimo de 1 semana (hasta 6 semanas), 375 sujetos elegibles se asignarán aleatoriamente 2:1 para recibir 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC (n=350) o placebo coincidente (n=175). La primera inyección se administrará en la aleatorización. Los sujetos tendrán visitas en la semana 2, semana 4 y luego a intervalos de 4 semanas después de eso, con una visita adicional en la semana 26 para administrar la segunda inyección. La última visita (visita de final de estudio) se producirá en la semana 52. Los sujetos tendrán la opción de continuar en un estudio de extensión abierto de 12 meses donde los sujetos que ya reciben 28Y042-7F11-1 recibirán hasta 2 dosis adicionales y los sujetos que recibieron previamente placebo recibirán hasta 2 dosis de 28Y042-7F11-1.

[0438] Los sujetos elegibles serán adultos y adolescentes (≥ 12 años) con un diagnóstico confirmado de asma que reciben ICS de dosis media a alta y al menos otro controlador. Los sujetos deben tener asma no controlada tal como se demuestra por ≥2 exacerbaciones en los 12 meses previos, a pesar de la terapia existente. Se requerirá que los sujetos tengan un nivel de eosinófilos en sangre de ≥150 células/μl en el cribado o ≥300 células/μl en los 12 meses antes del cribado.

[0439] El criterio de valoración principal será la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas (es decir, exacerbaciones que requieren corticosteroide sistémico y/o visita al ER y/o hospitalización) durante el período de tratamiento de 12 meses. Además de las exacerbaciones, otros criterios de valoración de la eficacia incluirán la función pulmonar (FEV1 antes y después del broncodilatador), el control del asma (cuestionario de control del asma - ACQ-5), la calidad de vida medida con el cuestionario respiratorio de St. Georges (SGRQ) y parámetros de tarjeta del diario, incluyendo el flujo pico, el uso de rescate, los síntomas diarios y el despertar nocturno debido al asma. Otras medidas del control del asma y la respuesta al tratamiento también se evaluarán a lo largo de los estudios.

[0440] Los eosinófilos en sangre se medirán durante todo el periodo de tratamiento y se recogerán muestras PK dispersas (antes de la dosis, semana 2, semana 12, semana 26, semana 28, semana 40 y semana 52). El estudio incluirá evaluaciones exhaustivas de seguridad e inmunogenicidad para caracterizar de manera robusta los resultados de seguridad después de la dosificación repetida. La inmunogenicidad se evaluará antes de la dosis en la semana 0, semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 26, semana 28, semana 30, semana 32, semana 36, semana 40 y semana 52.

[0441] Se anticipa que 28Y042-7F11-1 demuestra un perfil clínico similar al mepolizumab. Esto está apoyado por los resultados del estudio descrito en el ejemplo 1 que recogió datos farmacocinéticos, farmacodinámicos, de seguridad y tolerabilidad. Se evaluaron dosis únicas de hasta 300 mg SC (3 veces la dosis terapéutica planificada) en sujetos con asma leve-moderada pero cuyos eosinófilos en sangre eran elevados (≥ 200 células/μl en el cribado). 28Y042-7F11-1 se toleró bien sin señales de seguridad detectadas. El efecto sobre los eosinófilos en sangre fue como se predijo a partir del conocimiento farmacológico acumulado sobre mepolizumab, con supresión máxima global de eosinófilos en sangre similar a la observada con 100 mg de mepolizumab SC/75 mg IV, aunque el periodo de supresión se prolongó en comparación con el observado previamente para mepolizumab.

[0442] Por tanto, además de los dos estudios de exacerbación, también se propone un estudio de apoyo de 12 meses que incluye aproximadamente 1.700 sujetos adultos y adolescentes (≥ 12 años) que reciben actualmente mepolizumab o benralizumab. Los sujetos se aleatorizarán 1:1 para continuar con su terapia existente o cambiar a 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC cada 26 semanas. El estudio tendrá como objetivo mostrar que el tratamiento con 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC cada 26 semanas no es inferior a la terapia anti-IL-5 existente en la tasa de exacerbaciones clínicamente significativas (es decir, exacerbaciones que requieren corticosteroide sistémico y/o visita al ER y/u hospitalización) y otros marcadores de control del asma utilizando un diseño de no inferioridad. Después de un periodo de rodaje mínimo de 1 semana (hasta un máximo de 6 semanas), se aleatorizarán 1.600 sujetos 1:1 para recibir o bien 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC una vez cada 26 semanas (n=800) o bien continuar con su terapia existente (n=800). En la aleatorización, los sujetos recibirán dos inyecciones, o bien 100 mg de 28Y042-7F11-1 activo y mepolizumab/benralizumab coincidente con placebo (dependiendo del tratamiento anterior del sujeto), o bien 28Y042-7F11-1 placebo y 100 mg de mepolizumab SC/30 mg de benralizumab SC activo (según su tratamiento anterior). Después de eso, las visitas clínicas serán cada 4 semanas, recibiendo los sujetos previamente con mepolizumab inyecciones de 100 mg de mepolizumab SC o placebo coincidente cada 4 semanas. Los sujetos que recibieron previamente benralizumab recibirán inyecciones de 30 mg de benralizumab SC o placebo coincidente cada 8 semanas. Habrá una visita adicional en la semana 26 para la administración de 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC o placebo coincidente. La visita de final de tratamiento se producirá en la semana 52, con una visita de seguimiento en la semana 56.

[0443] Los sujetos elegibles serán adultos y adolescentes (≥ 12 años) que reciben actualmente mepolizumab o benralizumab para asma grave durante al menos 12 meses antes de la entrada y han demostrado haber tenido una respuesta probada a la terapia anti-IL-5 evaluada mediante (1) una reducción ≥ 50 % en la frecuencia de exacerbación, o (2) una reducción ≥ 50 % en el uso de OCS de mantenimiento, o (3) ninguna exacerbación en los últimos 6 meses mientras reciben terapia anti-IL-5 y una puntuación de ACQ-5 de ≤ 1,5 en el cribado. Los sujetos deben tener un beneficio clínico demostrado de su terapia anti-IL-5 actual ya sea en la reducción en la frecuencia de exacerbaciones y/o la reducción en el mantenimiento de la terapia oral con corticosteroides antes de comenzar la terapia anti-IL-5, tal como lo confirma el médico encargado. Además de recibir terapia anti-IL-5, los sujetos deben estar recibiendo dosis moderadas o altas de corticosteroide inhalado más otra medicación controladora para el tratamiento del asma.

[0444] El criterio de valoración principal será la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas durante el período de tratamiento de 12 meses. Además, otras medidas de eficacia serán la función pulmonar (FEV1 antes y después del broncodilatador), el control del asma evaluado por el cuestionario de control del asma (ACQ-5), la calidad de vida usando el cuestionario respiratorio de St Georges (SGRQ) y los parámetros de tarjeta del diario (síntomas, flujo pico, uso de rescate y despertar nocturno debido al asma). Otras medidas del control del asma y la respuesta al tratamiento también se evaluarán a lo largo del estudio.

[0445] Los eosinófilos en sangre se medirán durante todo el período de tratamiento. El estudio incluirá evaluaciones exhaustivas de seguridad e inmunogenicidad para caracterizar de manera robusta los resultados de seguridad después de la dosificación repetida. La inmunogenicidad se evaluará antes de la dosis en la semana 0, semana 4, semana 8, semana 12, semana 26, semana 40 y semana 52.

[0446] Formulación

[0447] Estudios previos utilizaron una formulación líquida de inyección de 28Y042-7F11-1, 150 mg/ml, suministrada como una disolución acuosa estéril, sin conservantes, de un solo uso en viales. Los niveles de dosis requeridos se prepararon en sitios clínicos mediante dilución con solución salina y luego se inyectaron como una dosis subcutánea (SC) (inyección única para una dosis de hasta 100 mg y 3 inyecciones para la dosis de 300 mg). Los estudios de fase 3 se iniciarán utilizando una nueva formulación basada en la formulación previa. Los cambios entre la formulación previa y la nueva formulación son que la concentración de 28Y042-7F11-1 se ha reducido de 150 mg/ml a 100 mg/ml, se ha eliminado la metionina y la concentración de algunos excipientes se ha reducido (tabla 10).

[0448] Tabla 10 - Perfil del producto

[0450]

[0451]

[0454] Durante estos estudios, la inyección de 28Y042-7F11-1, 100 mg/ml, se proporcionará como un producto farmacológico (DP) líquido estéril de un solo uso en una jeringa precargada de vidrio transparente (PFS) que administra 100 mg de 28Y042-7F11-1 para administración subcutánea. El recipiente primario del DP y el cierre consisten en un cilindro siliconado de vidrio de tipo I de 1 ml de largo con una aguja de acero inoxidable de pared delgada x 12,7 mm 29G con un protector de aguja de elastómero termoplástico cubierto por un protector de plástico rígido sellado con un tapón de tapón de caucho de elastómero de bromobutilo. La jeringa precargada se montará en un dispositivo de jeringa de seguridad, dispositivo de seguridad BD UltraQuick Passive Plus.

[0456] La formulación de 28Y042-7F11-1 detallada en la tabla 10 tiene una estabilidad particularmente buena y se encontró que el producto farmacológico había permanecido estable después del almacenamiento durante hasta 18 meses a la temperatura de almacenamiento a largo plazo recomendada de 2-8 °C. Además, el producto farmacológico permaneció estable cuando se almacenó durante 1 mes a -20 °C, 0,5 meses a 30 °C/65 % de humedad relativa (HR) y después de la exposición a 3 ciclos de congelación-descongelación. Se aplicó una vida útil almacenamiento de 30 meses al producto farmacológico para inyección, 100 mg/ml cuando se almacenó a 2 °C - 8 °C (36 °F - 46 °F), y protegido de la luz.

[0458] EJEMPLO 3: Modelado para determinar la dosificación para rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP)

[0460] La dosis y frecuencia de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuestas de 100 mg cada 26 semanas para los estudios de fase 3 en CRSwNP se identificaron usando principios de desarrollo de fármacos informados por modelos (MIDD). Se seleccionó el régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 para que coincidiera estrechamente, durante todo el período de tratamiento, con la farmacología de eosinófilos en sangre observada con mepolizumab en el ensayo de fase 3 fundamental en la población con CRSwNP. No se considera necesario ningún intervalo de dosis adicional de 28Y042-7F11-1 antes de iniciar el programa de fase 3 propuesto en CRSwNP. El análisis de simulación muestra que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá de la dosis propuesta de 100 mg de 28Y042-7F11-1 SC administrada cada 26 semanas; mientras que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, probablemente no serían eficaces.

[0462] La farmacología deseada de eosinófilos en sangre se informó mediante ensayos de fase 3 fundamentales con mepolizumab. En el ensayo de fase 3 fundamental con mepolizumab en CRSwNP, la reducción de eosinófilos en estado estacionario en comparación con el nivel basal fue del 84 % después de que se administraran 100 mg de mepolizumab SC cada 4 semanas. Esta reducción se tradujo en una media geométrica (logaritmos estándar) del recuento de eosinófilos en sangre en la semana 52 igual a 0,06 (0,768) GI/l en la cohorte que recibió 100 mg de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas. Este nivel de farmacología estaba asociado con la eficacia clínica. Al final del periodo de tratamiento de 52 semanas, una mayor proporción de participantes en el grupo de mepolizumab que el grupo de placebo demostró una mejora de ≥ 1 punto en su puntuación de NP endoscópica total (50 % en comparación con 28 %, respectivamente), y menos participantes en el grupo de mepolizumab que el grupo de placebo tenían un empeoramiento de su puntuación de NP endoscópica total durante el mismo periodo (22 % en comparación con 30 %, respectivamente). Para el criterio de valoración coprimario del cambio desde el nivel basal en la puntuación de NP endoscópica total en la semana 52, la mediana del cambio en el grupo de mepolizumab fue -1,0 en comparación con 0 en el grupo de placebo. Hubo una mejora estadísticamente significativa en este criterio de valoración a favor de mepolizumab. Además, en el asma eosinofílica grave (una enfermedad con la que la CRSwNP comparte muchas características), la reducción de eosinófilos en sangre con la dosis aprobada de mepolizumab de 100 mg SC administrada cada 4 semanas fue del 86 % y del 81 %, en ensayos de fase 3 en los que la relación de tasa de exacerbación anualizada se redujo sistemáticamente en aproximadamente el 50 %. El análisis de simulación muestra que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá del régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuesto de 100 mg SC administrados cada 26 semanas. Además, el análisis de simulación muestra que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, muy probablemente no serían eficaces.

[0463] La selección de la dosis y frecuencia de dosis de 28Y042-7F11-1 basándose en el direccionamiento a la farmacología previa de mepolizumab es válida y expeditiva ya que:

[0464] • 28Y042-7F11-1 se dirige al mismo epítopo de IL-5 que mepolizumab, por tanto, se deduce que establecer la misma reducción en los eosinófilos en sangre que mepolizumab, a través de la misma neutralización de IL-5, se espera que genere una eficacia clínica similar en la población de pacientes con CRSwNP seleccionada para estos estudios;

[0465] • el perfil de seguridad precedente de la neutralización de IL-5 es comparable al placebo.

[0466] El modelo de eosinófilos en sangre-PK usado para soportar la selección de dosis de 28Y042-7F11-1 es un modelo actualizado basado en el modelo de exposición indirecta - eosinófilos desarrollado sobre datos de 16 estudios con mepolizumab que recogieron muestras farmacocinéticas, mediciones del recuento de eosinófilos en sangre y covariables durante el desarrollo clínico de mepolizumab en diversas condiciones eosinofílicas y en sujetos sanos. El modelo se parametrizó en cuanto a eosinófilos en sangre basales (KRO), velocidad de eliminación (KOUT), efecto inhibidor máximo (Imax), concentración que da como resultado el 50 % del efecto inhibidor máximo del fármaco (CI50) y coeficiente de Hill (GAMA). Se incluyó la variabilidad entre sujetos en los eosinófilos en sangre basales y el efecto máximo del fármaco usando un modelo exponencial. El recuento de eosinófilos en sangre basal medido fue una covariable de KRO e Imax. La enfermedad fue covariable para KRO. Este modelo se actualizó, manteniendo la misma estructura de modelo, para reflejar la semivida más larga y la potencia mejorada de 28Y042-7F11-1 en comparación con mepolizumab. El parámetro de CI50 del modelo, la variabilidad entre sujetos y la variabilidad residual no explicada se estimaron basándose en los datos de PK y eosinófilos del estudio de fase 1 de dosis ascendente única con 28Y042-7F11-1 en asma leve a grave. Se asumió que el impacto de los niveles basales de eosinófilos sobre la respuesta inhibidora máxima alcanzable del fármaco y sobre los eosinófilos en sangre basales predichos por el modelo era el mismo entre mepolizumab y 28Y042-7F11-1.

[0467] La simulación de eosinófilos en sangre-PK de 28Y042-7F11-1 se basó en el modelo PK de 28Y042-7F11-1 desarrollado sobre datos del estudio de fase 1 de 28Y042-7F11-1 y sobre el modelo actualizado de eosinófilos en sangre-PK. Los niveles simulados de eosinófilos en el nivel inicial reflejaron el valor observado en el ensayo fundamental de fase 3 de mepolizumab en CRSwNP (0,39 GI/l).

[0468] Los valores de parámetros del modelo utilizados para la simulación se muestrearon a partir de una distribución normal multivariante, centrada en los valores estimados de parámetros, reflejando la covarianza la incertidumbre de las estimaciones de parámetros. La variabilidad residual no explicada se incluyó en la simulación. Los resultados de la simulación se resumen en términos de media geométrica y desviación estándar de logaritmos e intervalo de predicción del 95 %.

[0469] EJEMPLO 4: Modelado para determinar la dosificación para granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA)

[0470] La dosis y frecuencia de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuestas de 200 mg cada 26 semanas para el estudio de fase 3 en EGPA se identificaron usando principios de desarrollo de fármacos informados por modelos (MIDD). Se seleccionó el régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 para que coincidiera estrechamente, durante todo el período de tratamiento, con la farmacología de eosinófilos en sangre observada con mepolizumab en el ensayo de fase 3 fundamental en la población con EGPA. No se considera necesario ningún intervalo de dosis adicional de 28Y042-7F11-1 antes de iniciar el programa de fase 3 propuesto. El análisis de simulación muestra que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá de la dosis propuesta de 200 mg de 28Y042-7F11-1 SC administrada cada 26 semanas; mientras que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, probablemente no serían eficaces.

[0471] La farmacología deseada de eosinófilos en sangre fue informada por el ensayo de fase 3 fundamental con mepolizumab en EGPA, donde el 32 % de los participantes en el grupo de mepolizumab alcanzaron la remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 (frente al 3 % en el grupo de placebo). En el ensayo, la reducción de eosinófilos en estado estacionario en comparación con el nivel basal fue del 79 % después de que se administraran 300 mg de mepolizumab SC cada 4 semanas. Esta reducción se tradujo en una media geométrica (logaritmos estándar) del recuento de eosinófilos en sangre, al final del periodo de tratamiento, igual a 0,038 (0,9398) GI/l en la cohorte que recibió 300 mg de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas. El análisis de simulación muestra que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá del régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuesto de 200 mg SC administrados cada 26 semanas. Además, el análisis de simulación muestra que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, muy probablemente no serían eficaces.

[0472] La selección de la dosis y frecuencia de dosis de 28Y042-7F11-1 basándose en el direccionamiento a la farmacología previa de mepolizumab es válida y expeditiva ya que:

[0473] • 28Y042-7F11-1 se dirige al mismo epítopo de IL-5 que mepolizumab, por tanto, se deduce que establecer la misma reducción en los eosinófilos en sangre que mepolizumab, a través de la misma neutralización de IL-5, se espera que genere una eficacia clínica similar en la población de pacientes con EGPA seleccionada para este estudio;

[0474] • el perfil de seguridad precedente de la neutralización de IL-5 es comparable al placebo.

[0475] El modelo de eosinófilos en sangre-PK usado para soportar la selección de dosis de 28Y042-7F11-1 es un modelo actualizado basado en el modelo de exposición indirecta - eosinófilos desarrollado sobre datos de 16 estudios con mepolizumab que recogieron muestras farmacocinéticas, mediciones del recuento de eosinófilos en sangre y covariables durante el desarrollo clínico de mepolizumab en diversas condiciones eosinofílicas y en sujetos sanos. El modelo se parametrizó en cuanto a eosinófilos en sangre basales (KRO), velocidad de eliminación (KOUT), efecto inhibidor máximo (Imax), concentración que da como resultado el 50 % del efecto inhibidor máximo del fármaco (CI50) y coeficiente de Hill (GAMA). Se incluyó la variabilidad entre sujetos en los eosinófilos en sangre basales y el efecto máximo del fármaco usando un modelo exponencial. El recuento de eosinófilos en sangre basal medido fue una covariable de KRO e Imax. La enfermedad fue covariable para KRO. Este modelo se actualizó, manteniendo la misma estructura de modelo, para reflejar la semivida más larga y la potencia mejorada de 28Y042-7F11-1 en comparación con mepolizumab. El parámetro de CI50 del modelo, la variabilidad entre sujetos y la variabilidad residual no explicada se estimaron basándose en los datos de PK y eosinófilos del estudio de fase 1 de dosis ascendente única con 28Y042-7F11-1 en asma leve a grave. Se asumió que el impacto de los niveles basales de eosinófilos sobre la respuesta inhibidora máxima alcanzable del fármaco y sobre los eosinófilos en sangre basales predichos por el modelo era el mismo entre mepolizumab y 28Y042-7F11-1.

[0476] La simulación de eosinófilos en sangre-PK de 28Y042-7F11-1 se basó en el modelo PK de 28Y042-7F11-1 desarrollado sobre datos del estudio de fase 1 de 28Y042-7F11-1 y sobre el modelo actualizado de eosinófilos en sangre-PK. Los niveles simulados de eosinófilos en el nivel basal reflejaron el valor observado en el ensayo fundamental de fase 3 de mepolizumab en EGPA (es decir, 0,177 GI/l) y un valor más alto (es decir, 1,0 GI/l), que refleja más la carga de enfermedad cuando el corticosteroide oral se reduce progresivamente, durante el transcurso del tratamiento, con una dosis de corticosteroide oral diana inferior a 4 mg/día.

[0477] Los valores de parámetros del modelo utilizados para la simulación se muestrearon a partir de una distribución normal multivariante, centrada en los valores estimados de parámetros, reflejando la covarianza la incertidumbre de las estimaciones de parámetros. La variabilidad residual no explicada se incluyó en la simulación. Los resultados de la simulación se resumen en términos de media geométrica y desviación estándar de logaritmos e intervalo de predicción del 95 %.

[0478] EJEMPLO 5: Modelado para determinar la dosificación para el síndrome hipereosinofílico (HES)

[0479] La dosis y frecuencia de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuestas de 200 mg cada 26 semanas para el estudio de fase 3 en HES se identificaron usando principios de desarrollo de fármacos informados por modelos (MIDD). Se seleccionó el régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 para que coincidiera estrechamente, durante todo el período de tratamiento, con la farmacología de eosinófilos en sangre observada con mepolizumab en el ensayo de fase 3 fundamental en la población con HES. No se considera necesario ningún intervalo de dosis adicional de 28Y042-7F11-1 antes de iniciar el programa de fase 3 propuesto. El análisis de simulación muestra, de hecho, que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá de la dosis propuesta de 200 mg de 28Y042-7F11-1 SC administrada cada 26 semanas; mientras que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, probablemente no serían eficaces. La farmacología deseada de eosinófilos en sangre se informó por el ensayo de fase 3 fundamental con mepolizumab en HES, donde un 50 % menos de participantes experimentaron un brote de HES o abandono del estudio cuando se trataron con mepolizumab en comparación con placebo. En el ensayo, la reducción de eosinófilos en estado estacionario en comparación con el nivel basal fue del 95 % después de que se administraran 300 mg de mepolizumab SC cada 4 semanas. Esta reducción se tradujo en una media geométrica (logaritmos estándar) del recuento de eosinófilos en sangre, al final del periodo de tratamiento, igual a 0,07 (1,299) GI/l en la cohorte que recibió 300 mg de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas. El análisis de simulación muestra que habría un beneficio adicional limitado, en cuanto a reducción de eosinófilos en sangre, más allá del régimen de dosificación de 28Y042-7F11-1 propuesto de 200 mg SC administrados cada 26 semanas. Además, el análisis de simulación muestra que dosis más bajas no coincidirían con la farmacología deseada de eosinófilos en sangre y, por tanto, muy probablemente no serían eficaces.

[0480] La selección de la dosis y frecuencia de dosificación de 28Y042-7F11-1 basándose en el direccionamiento a la farmacología previa de mepolizumab es válida y expeditiva ya que:

[0481] • 28Y042-7F11-1 se dirige al mismo epítopo de IL-5 que mepolizumab, por tanto, se deduce que establecer la misma reducción en los eosinófilos en sangre que mepolizumab, a través de la misma neutralización de IL-5, se espera que genere una eficacia clínica similar en la población de pacientes con HES seleccionada para este estudio;

[0482] • el perfil de seguridad precedente de la neutralización de IL-5 es comparable al placebo.

[0483] El modelo de eosinófilos en sangre-PK usado para soportar la selección de dosis de 28Y042-7F11-1 es un modelo actualizado basado en el modelo de exposición indirecta - eosinófilos desarrollado sobre datos de 16 estudios con mepolizumab que recogieron muestras farmacocinéticas, mediciones del recuento de eosinófilos en sangre y covariables durante el desarrollo clínico de mepolizumab en diversas condiciones eosinofílicas y en sujetos sanos. El modelo se parametrizó en cuanto a eosinófilos en sangre basales (KRO), velocidad de eliminación (KOUT), efecto inhibidor máximo (Imax), concentración que da como resultado el 50 % del efecto inhibidor máximo del fármaco (CI50) y coeficiente de Hill (GAMA). Se incluyó la variabilidad entre sujetos en los eosinófilos en sangre basales y el efecto máximo del fármaco usando un modelo exponencial. El recuento de eosinófilos en sangre basal medido fue una covariable de KRO e Imax. La enfermedad fue covariable para KRO. Este modelo se actualizó, manteniendo la misma estructura de modelo, para reflejar la semivida más larga y la potencia mejorada de 28Y042-7F11-1 en comparación con mepolizumab. El parámetro de CI50 del modelo, la variabilidad entre sujetos y la variabilidad residual no explicada se estimaron basándose en los datos de PK y eosinófilos del estudio de fase 1 de dosis ascendente única con 28Y042-7F11-1 en asma leve a grave. Se asumió que el impacto de los niveles basales de eosinófilos sobre la respuesta inhibidora máxima alcanzable del fármaco y sobre los eosinófilos en sangre basales predichos por el modelo era el mismo entre mepolizumab y 28Y042-7F11-1.

[0484] La simulación de eosinófilos en sangre-PK de 28Y042-7F11-1 se basó en el modelo PK de 28Y042-7F11-1 desarrollado sobre datos del estudio de fase 1 de 28Y042-7F11-1 y sobre el modelo actualizado de eosinófilos en sangre-PK. Los niveles simulados de eosinófilos en el nivel inicial reflejaron el valor observado en el ensayo fundamental de fase 3 de mepolizumab en HES (1,46 GI/l).

[0485] Los valores de parámetros del modelo utilizados para la simulación se muestrearon a partir de una distribución normal multivariante, centrada en los valores estimados de parámetros, reflejando la covarianza la incertidumbre de las estimaciones de parámetros. La variabilidad residual no explicada se incluyó en la simulación. Los resultados de la simulación se resumen en términos de media geométrica y desviación estándar de logaritmos e intervalo de predicción del 95 %.

[0486] EJEMPLO 6: Protocolos clínicos de fase III - rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSWNP)Este ejemplo profético describe los estudios clínicos de fase III previstos.

[0487] Este es un estudio de fase III, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de 100 mg de depemokimab tratamiento habitual (SoC) en aproximadamente 250 adultos con CRSwNP. El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de depemokimab 100 mg, administrado por vía subcutánea (SC) por el personal del sitio, a través de un dispositivo de jeringa de seguridad precargada cada 6 meses SoC durante 52 semanas. La eficacia de depemokimab se evaluará usando criterios de valoración coprimarios del cambio desde el nivel basal en la puntuación de pólipos nasales (NP) endoscópica total en la semana 52 y el cambio desde el nivel basal en la puntuación de VRS de obstrucción nasal media desde la semana 49 hasta la semana 52.

[0488] La población del estudio consistirá en participantes adultos (18 años de edad) con CRSwNP. Además, los participantes deben tener una puntuación de NP endoscópica de al menos 5 de una puntuación máxima de 8, con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal. Los participantes también deben tener un tratamiento previo con corticosteroides sistémicos (SCS) en cualquier momento dentro de los últimos 2 años; y/o tener una contraindicación/intolerancia médica a SCS; y/o tener un historial documentado de cirugía previa para NP en la visita de cribado.

[0489] El estudio incluirá un periodo de rodaje de 4 semanas seguido de aleatorización hasta un periodo de tratamiento de 52 semanas como una fase de doble enmascaramiento controlada con placebo. La duración total del estudio será de aproximadamente 56 semanas. La aleatorización se estratificará basándose en la aparición de cirugía previa para pólipos nasales y país. Los participantes se aleatorizarán en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento, recibiendo 100 mg de depemokimab SC o placebo (ambos además de SoC) durante un total de dos dosis (26 semanas de diferencia).

[0490] Durante todo el periodo de estudio (periodo de rodaje tratamiento), los participantes estarán en el SoC para CRSwNP. Dependiendo de la práctica local, el SoC incluirá INCS, irrigación nasal con solución salina, ciclos cortos ocasionales de corticosteroides sistémicos y/o antibióticos. Dependiendo del SoC/tratamiento local, los pacientes tratados con INCS y/o LTRA, deben, si es posible, continuar con estos tratamientos sin interrupción ni alteración de las dosis a lo largo de la duración del estudio. Si un participante no está en INCS o LTRA antes de la selección, se prohíbe al participante iniciar cualquier INCS o LTRA durante el estudio.

[0491] Los criterios de valoración primarios clave incluyen:

[0492] Cambio desde el nivel basal en la puntuación de NP endoscópica total

[0493] Cambio desde el nivel basal en la puntuación de VAS de obstrucción nasal media durante las 4 semanas antes de la semana 52.

[0494] Los criterios de inclusión clave incluyen:

[0495] Hombre o mujer de 18 años de edad y mayores inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado. Puntuación de NP bilateral endoscópica de al menos 5 de una puntuación máxima de 8 (con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal) evaluada por el investigador.

[0496] Participantes que han tenido al menos uno de los siguientes en la visita 1:

[0497] • cirugía nasal para la eliminación de NP;

[0498] • haber usado al menos tres días consecutivos de corticosteroides sistémicos en los 2 años anteriores para el tratamiento de NP;

[0499] • medicamente inadecuado o intolerante a corticosteroide sistémico.

[0500] Los participantes con síntomas graves de NP se definieron como síntomas de congestión o bloqueo u obstrucción nasal con gravedad moderada o grave (puntuación de VRS de 2 o 3) y pérdida de olor o rinorrea (goteo nasal). Presencia de síntomas de rinosinusitis crónica tal como se describe en al menos 2 síntomas diferentes durante al menos 12 semanas antes de la visita 1, uno de los cuales debe ser descarga nasal (goteo nasal anterior/posterior), más dolor/presión facial y/o reducción o pérdida de olor.

[0501] EJEMPLO 7: Protocolos clínicos de fase III - granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA)Este ejemplo profético describe los estudios clínicos de fase III previstos.

[0502] Este es un estudio de 52 semanas, aleatorizado, de doble enmascaramiento, con doble simulación, de grupos paralelos, multicéntrico, de ausencia de inferioridad para investigar la eficacia y seguridad de depemokimab en comparación con mepolizumab en participantes adultos con un historial de EGPA recidivante o resistente que están en terapia con corticosteroides estable con o sin terapia inmunosupresora estable concomitante.

[0503] Se requiere que los participantes estén en una dosis estable de OCS, es decir, ≥ 7,5 mg/día de prednisolona/prednisona (pero no > 50 mg/día), durante al menos 4 semanas antes del nivel basal (aleatorización/visita 2). Los participantes que reciben otra terapia inmunosupresora deben estar en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del nivel basal (aleatorización/visita 2) y deben continuar con la terapia inmunosupresora durante la duración del estudio.

[0504] Los participantes se asignarán aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir 200 mg de depemokimab SC administrados como inyecciones de 2 x 100 mg y se administrará cada 26 semanas como un complemento a la terapia con SoC o 300 mg de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas como un complemento al tratamiento habitual (terapia con SoC).

[0505] A lo largo del protocolo, el tratamiento con depemokimab se refiere a 200 mg de depemokimab SC administrados cada 26 semanas como complemento a la terapia con SoC y el tratamiento con mepolizumab se refiere a mepolizumab SC administrado cada 4 semanas como complemento a la terapia con SoC.

[0506] El estudio comprenderá un período de cribado/rodaje (1 a 4 semanas), un período de intervención (52 semanas) y un período de seguimiento (4 semanas).

[0507] Se seleccionarán aproximadamente 192 participantes para garantizar 160 participantes aleatorizados (aproximadamente 80 participantes se aleatorizarán a depemokimab 200 mg y aproximadamente 80 participantes se aleatorizarán a mepolizumab 300 mg).

[0508] Grupos de intervención y duración:

[0509] Los participantes recibirán tratamiento con depemokimab 200 mg cada 26 semanas (en la semana 0 y la semana 26) o mepolizumab 300 mg cada 4 semanas, administrado SC usando una jeringa de seguridad precargada (PFS) mientras continúa su terapia para EGPA con SoC. La duración del tratamiento es de 52 semanas, seguido de un período de seguimiento de 4 semanas sin tratamiento. La dosis final de depemokimab se administrará en la semana 26 y la dosis final de mepolizumab se administrará en la semana 48.

[0510] Criterios de evaluación primarios:

[0511] • Remisión tanto en la semana 36 como en la semana 52

[0512] ○ Remisión definida como puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham, BVAS = 0 y dosis de OCS ≤4 mg/día

[0513] La remisión y recaída de EGPA tienen 2 componentes:

[0514] Cambio en los síntomas

[0515] Cambio en la dosis de OCS.

[0516] Los criterios de inclusión clave incluyen:

[0517] • Edad ≥18 años

[0518] • Diagnosticado con EGPA durante al menos 6 meses basándose en el historial o la presencia de: asma más eosinofilia (>1,0x10<9>/l y/o >10 % de leucocitos) más al menos dos características adicionales de EGPA

[0519] • Historial de enfermedad recidivante o resistente

[0520] Dosis estable de prednisolona oral ≥7,5 mg/día (pero no >50 mg/día) durante al menos 4 semanas antes del nivel basal. Si recibe terapia inmunosupresora (IS), debe ser estable a partir de 4 semanas antes del nivel basal y durante el estudio.

[0521] EJEMPLO 8: Protocolos clínicos de fase III - síndrome hipereosinofílico (HES)

[0522] Este ejemplo profético describe los estudios clínicos de fase III previstos: este es un estudio multicéntrico, de 52 semanas, aleatorizado, controlado con placebo, de doble enmascaramiento, de grupos paralelos, de depemokimab en adultos (≥ 18 años) con HES no controlado que reciben terapia con SoC.

[0523] El estudio reclutará pacientes masculinos y femeninos con un diagnóstico confirmado de HES y que están en terapia estable para HES durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización (visita 2). Los participantes elegibles deben tener HES no controlado con un historial de brotes repetidos (≥2 brotes en los 12 meses previos) y recuento de eosinófilos en sangre de ≥1.000 células/μl durante el cribado. Los brotes históricos de HES se definen como el empeoramiento documentado relacionado con HES de los síntomas clínicos o recuentos de eosinófilos en sangre que requieren un aumento en la terapia.

[0524] Los participantes asistirán a una visita de cribado (visita 1) y deben firmar el consentimiento antes de iniciar cualquier actividad de cribado. Los participantes que cumplen los criterios de inclusión y exclusión se aleatorizarán en una proporción 2:1 para recibir o bien depemokimab 200 mg cada 6 meses (administrado como inyecciones de 2 x 100 mg) (en la semana 0 y la semana 26) o bien placebo, administrado SC mientras continúa su terapia para HES con SoC.

[0525] La gestión de participantes durante el estudio será según el cuidado médico rutinario, es decir, se ordenará a los participantes que entren en contacto con su investigador para su evaluación o busquen cuidado de emergencia según sea necesario cuando experimenten empeoramiento de los síntomas según su práctica habitual. El investigador usará las evaluaciones centrales de HES v2 para evaluar la presencia de un brote de HES (visita de brote no programada).

[0526] Se aleatorizarán aproximadamente 120 participantes (aproximadamente 80 participantes aleatorizados a depemokimab 200 mg y 40 participantes aleatorizados a placebo).

[0527] Los participantes recibirán depemokimab 200 mg o placebo cada 6 meses (en la semana 0 y la semana 26), administrado SC a través de una jeringa de seguridad precargada mientras continúan su terapia para HES con SoC. La duración de la intervención del estudio es de 52 semanas. La dosis final de intervención del estudio se administrará en la semana 26. Habrá un periodo de seguimiento adicional de hasta 4 semanas para todos los participantes, es decir, 30 semanas después de la última dosis administrada.

[0528] Criterios de evaluación primarios:

[0529] Frecuencia de brotes de HES durante el período de tratamiento de 52 semanas.

[0530] Definición de brote de HES:

[0531] Manifestación clínica relacionada con HES basada en cambio documentado por el médico en signos/síntomas clínicos, que da como resultado la necesidad de:

[0532] Un aumento en la dosis de mantenimiento de OCS

[0533] Un aumento o adición de cualquier terapia citotóxica y/o inmunosupresora para HES. Recepción de 2 o más ciclos de OCS activo ciego durante el periodo de tratamiento (brote eosinofílico)

[0534] Los criterios de inclusión clave incluyen:

[0535] Edad ≥18 años, hombre y mujer

[0536] Diagnosticado de HES antes de la aleatorización:

[0537] eosinofilia sanguínea de >1.500 eosinófilos/µl en al menos 2 ocasiones en un intervalo de ≥ 1 mes, sin una causa secundaria no hematológica discernible, y

[0538] signos o síntomas de implicación y/o disfunción de órganos que pueden estar directamente relacionados con la eosinofilia

[0539] Un historias de 2 o más brotes de HES en el plazo de 12 meses antes del cribado:

[0540] Empeoramiento relacionado con HES de los síntomas clínicos o los recuentos de eosinófilos en sangre que requieren una adición o escalada en OCS o la terapia citotóxica/inmunosupresora.

[0541] Al menos un brote de HES en el plazo de los últimos 12 meses no debe estar relacionado con una disminución de la terapia de HES durante las 4 semanas antes del brote.

[0542] SECUENCIAS SEQ ID NO: 1 - Cadena pesada de longitud completa

[0545]

[0547] SEQ ID NO: 2-Cadena ligera de longitud completa

[0550]

[0551]

[0553] SEQ ID NO: 3 - Secuencia de VH

[0556]

[0558] SEQ ID NO: 4 - Secuencia de VL

[0561]

[0563] SEQ ID NO: 5-CDRH1

[0564] GSSVHSEQ ID NO: 6-CDRH2

[0565] VIWASGGTDYNSALMSSEQ ID NO: 7-CDRH3

[0566] DPPSGLLRLDYSEQ ID NO: 8-CDRL1

[0567] KSSQSLLNSGNQKNYLASEQ ID NO: 9-CDRL2

[0568] GASTRESSEQ ID NO: 10-CDRL3

[0569] QNVHSFPFTSEQ ID NO: 11 - IL-5 humana (proteína madura)

[0572]

[0574] SEQ ID NO: 12 - Isoforma 1 de subunidad alfa del receptor de IL-5 humana (proteína madura)

[0577]

[0579] SEQ ID NO: 13 - ADN que codifica la cadena pesada de longitud completa con secuencia líder

[0580]

[0582] SEQ ID NO: 14-ADN que codifica la cadena ligera de longitud completa con secuencia líder

[0585]

[0587] SEQ ID NO: 15-ADN que codifica la región variable de cadena pesada

[0590]

[0592] SEQ ID NO: 16-ADN que codifica la región variable de cadena ligera

[0595]

[0597] SEQ ID NO: 17-ADN que codifica la cadena pesada de longitud completa

[0598]

[0600] SEQ ID NO: 18-ADN que codifica la cadena ligera de longitud completa

[0603]

[0605] SEQ ID NO: 19-Secuencia de FR4 de cadena pesada

[0606] WGRGTLVTVSS

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Anticuerpo que se une a IL-5 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en donde la cadena pesada comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 3; y la cadena ligera comprende una secuencia de región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 4, en donde el anticuerpo comprende un dominio Fc de cadena pesada que tiene un residuo de tirosina en la posición 252, un residuo de treonina en la posición 254 y un residuo de ácido glutámico en la posición 256, en donde el dominio Fc de cadena pesada es un dominio Fc de IgG1 humana, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-5, en donde el anticuerpo va a administrarse por vía subcutánea a un sujeto humano a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, a una frecuencia de aproximadamente una vez cada 6 meses o una vez cada 26 semanas (Q26W).

2. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo va a administrarse a una dosis de aproximadamente 100 mg.

3. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2.

4. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto humano tiene (a) un recuento absoluto de eosinófilos en sangre en el cribado al comienzo del tratamiento de (i) más de o igual a 200 células de eosinófilos por µl de sangre o de (ii) más de o igual a 150 células de eosinófilos por µl de sangre y/o (b) un recuento de eosinófilos en sangre que es mayor de o igual a 300 eosinófilos por ul de sangre en los últimos 12 meses anteriores al tratamiento.

5. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anticuerpo está en una composición farmacéutica.

6. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación líquida acuosa a aproximadamente pH 6,0 que contiene el anticuerpo e histidina, trehalosa, arginina, EDTA y/o polisorbato 80.

7. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad mediada por IL-5 es asma.

8. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 7, en donde el asma se selecciona del grupo que consiste en: asma leve, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica, asma eosinofílica leve, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica incontrolada, asma eosinofílica y asma subeosinofílica.

9. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 8, en donde el asma es asma grave.

10. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 9, en donde el asma es asma eosinofílica grave.

11. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el anticuerpo va a administrarse a una dosis de 100 mg una vez cada 6 meses o una vez cada 26 semanas (Q26W).

12. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el anticuerpo va a administrarse en una jeringa precargada.

13. Anticuerpo para su uso según la reivindicación 12, en donde la jeringa precargada se proporciona en un dispositivo de jeringa de seguridad (SSD) o un autoinyector.

14. Anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sujeto humano es un adulto o adolescente (≥12 años).