ES3057442T3

ES3057442T3 - Coating compositions, polymeric coatings, and methods

Info

Publication number: ES3057442T3
Application number: ES18776812T
Authority: ES
Inventors: Daryl Sivakumaran; Darryl Knight; Vyacheslav Dudnyk; Valerio Ditizio
Original assignee: Covalon Technologies Ltd
Current assignee: Covalon Technologies Ltd
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2026-03-02
Anticipated expiration: 2038-03-28
Also published as: WO2018176138A1; EP3601443A4; CA3057863C; AU2018241528A1; EP3601443A1; EP3601443B1; CA3057863A1; AU2023263512A1; US12042580B2; US20240374794A1; JP2020515699A; CN110678521A; MX2019011571A; US20180296737A1

Abstract

Una composición de recubrimiento comprende una solución acuosa que contiene al menos un monómero de ácido vinil carboxílico y al menos un monómero neutro, donde dicho monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea inferior a aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica. Un dispositivo comprende un recubrimiento de poliacrilato protonado, que es inherentemente antimicrobiano, antitrombogénico, flexible y/o desprende pocas o ninguna partícula. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones de recubrimiento, recubrimientos poliméricos y métodos

[0003] Campo

[0004] La presente invención se refiere a recubrimientos poliméricos y a métodos relacionados para fabricarlos y usarlos, a dispositivos recubiertos y a métodos para generarlos.

[0005] Antecedentes

[0006] Los productos sanitarios modernos suelen estar compuestos de polímeros que, en general, son bien tolerados por el cuerpo humano y, por esta razón, junto con su flexibilidad y estabilidad química, los productos sanitarios a base de polímeros se usan ampliamente en la práctica clínica actual. La relativa “bioinercia” de los polímeros médicos sintéticos es tanto una fortaleza como una debilidad, ya que, si se expone lo suficiente a un dispositivo a base de polímeros, el huésped eventualmente encapsulará el dispositivo con material fibroso, ya que no es posible la integración tisular con el dispositivo. Del mismo modo, en el caso de los dispositivos que se encuentran en el torrente circulatorio, la generación de trombos en el dispositivo puede provocar complicaciones graves. La incapacidad del huésped para reconocer un implante como algo que no sea un cuerpo extraño es un inconveniente que comparten los dispositivos poliméricos independientemente de su composición específica. Una posible solución al problema de la incompatibilidad entre el polímero y el huésped es cambiar las propiedades superficiales del polímero para permitir una mejor biocompatibilidad sin sacrificar las beneficiosas propiedades volumétricas del polímero. La capacidad de impartir sustancias químicas superficiales específicas a los productos sanitarios poliméricos también puede contribuir al desarrollo de órganos artificiales, biosensores y sistemas de suministro de fármacos mejorados.

[0007] Un ejemplo de una modificación de la superficie empleada para mejorar las propiedades originales de un producto sanitario es la aplicación de recubrimientos lubricantes, que a menudo se usan para mejorar el acceso para el suministro y la colocación de dispositivos endovasculares, como los catéteres. Estos recubrimientos hidrófilos aumentan la lubricidad del dispositivo, lo que reduce las fuerzas de fricción entre el dispositivo y otros dispositivos o el propio tejido vascular. Históricamente, las ventajas y desventajas consistían en mejorar la lubricidad de los dispositivos mediante el recubrimiento y mantener la integridad mecánica de los dispositivos (es decir, minimizar la generación de materiales en forma de partículas).

[0008] En una reciente comunicación de seguridad de la FDA sobre las separaciones de recubrimientos lubricantes<1>, la FDA advierte a los profesionales sanitarios sobre la posibilidad de que los recubrimientos hidrófilos se separen (por ejemplo, se pelen, se desprendan, se deslaminen o se exfolien) de los productos sanitarios y presenten un riesgo embólico para el paciente. Desde el 1 de enero de 2014, la FDA ha recibido alrededor de 500 informes sobre productos sanitarios (MDR, por sus siglas en inglés) que describen la separación de los recubrimientos hidrófilos y/o hidrófobos en productos sanitarios, como alambres guía, catéteres e introductores, que se han usado en procedimientos cerebrovasculares, cardiovasculares y vasculares periféricos. Los efectos adversos graves notificados en estos MDR y en la literatura científica incluyen embolia pulmonar, infarto pulmonar, embolia miocárdica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular embólico, necrosis tisular y muerte. Hasta la fecha, la FDA no ha establecido un umbral aceptable para los materiales en forma de partículas generados por los productos sanitarios, pero ha especificado recomendaciones para cuantificar el tamaño y el recuento de materiales en forma de partículas mediante un modelo de uso simulado apropiado.<2, 3, 4, 5>

[0009] Sin embargo, se ha descubierto que muchas otras tecnologías de recubrimiento que citan una baja generación de materiales en forma de partículas tienen recuentos de materiales en forma de partículas significativamente más altos en comparación con el dispositivo no recubierto solo.<6>

[0010] En trabajos previos mostrados en las Patentes Estadounidenses núms. 6,808,738 y 8,840,927, se fabricaron recubrimientos de poliacrilato estables mediante la polimerización por radicales libres de un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 4-vinilbenzoico, ácido itacónico y mezclas de estos. El recubrimiento se ionizó en una base acuosa para hacer que el recubrimiento fuera lubricante y luego se saturó con cationes de una sal tal como lactato de sodio para preparar el recubrimiento para cargarlo con un agente antimicrobiano a base de plata. En la Patente Estadounidense número 8,697,112, se divulga un método para tratar una superficie con un agente terapéutico. El método comprende precipitar un agente terapéutico a partir de una capa base polimérica hidrófila con la que se ha complejado el agente terapéutico, para formar una capa que comprende micropartículas del agente terapéutico sobre la capa base polimérica hidrófila, injertándose la capa base polimérica hidrófila en la superficie.

[0011] En la Patente Estadounidense número 5,278,200 se describe un material biocompatible similar a la heparina y sus superficies se fabrican mediante copolimerización de ácido acrílico (AA) y ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (AMPS) y uniendo el copolímero a un sustrato adecuado o formando una mixtura del copolímero en un sustrato adecuado. El material producido también posee propiedades de deslizamiento superficial y cierta disminución de la adherencia bacteriana y plaquetaria.

[0012] En las Patentes de EE. UU. números 6,087,415; 6,534,559 y 6,838,491 se describen dispositivos biomédicos con recubrimientos estables, hidrófilos y antimicrobianos. Los recubrimientos se forman usando un agente de acoplamiento para ligar un recubrimiento hidrófilo que contiene carboxilo a la superficie mediante enlaces éster o amido.

[0013] La Patente Estadounidense número 6,403,113 describe copolímeros antimicrobianos y derivados de estos que se usan en métodos para controlar el olor en artículos higiénicos. Los copolímeros comprenden al menos dos monómeros etilénicamente insaturados diferentes.

[0014] En la Patente Estadounidense número 6,468,649 se describe un producto sanitario implantable que tiene un sustrato con una composición de recubrimiento hidrófila para limitar la colonizaciónin vivode bacterias y hongos. La composición de recubrimiento hidrófilo incluye un polímero hidrófilo con un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100000 a aproximadamente 15 millones seleccionado de copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico y combinaciones de estos.

[0015] En la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense número 2010/0210725 se describe un método para injertar un copolímero en un sustrato de poliolefina que incluye las siguientes etapas: (a) irradiar el sustrato con radiación ionizante para obtener un sustrato de poliolefina activado, (b) poner en contacto el sustrato de poliolefina activada con una mezcla de al menos dos compuestos en agua destilada, que incluye: (i) del 10 % al 40 % en volumen, en relación con el volumen total del medio de reacción, de un monómero insaturado hidrófilo seleccionado entre los monómeros que tienen la fórmula CH<2>R<1>R<2>, en donde R<1>es H o metilo, R<2>es -COOH, -NH<2>, -CON(R<3>)<2>y R<3>es H o metilo, (ii) del 20 % al 50 % en volumen, en relación con el volumen total del medio de reacción, de un agente antimicrobiano que tiene un peso molecular promedio de al menos 200 g·mol<-1>, para formar así un sustrato de poliolefina injertado con copolímero.

[0016] En la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense n.° 2011/0171158 se describe un material polimérico que tiene una pluralidad de diferentes grupos colgantes que incluyen un primer grupo colgante que contiene un grupo -COOH o una sal de este, un segundo grupo colgante que contiene un grupo poli(óxido de alquileno), un tercer grupo colgante que contiene un grupo que contiene silicio y un cuarto grupo colgante que contiene un grupo amino cuaternario. El material polimérico se puede usar, por ejemplo, para proporcionar recubrimientos que pueden ser antiincrustantes, antimicrobianos o ambos.

[0017] Gratzl et al. (Materials Science and Engineering C 38 (2014) 94-100) describen que los copolímeros dibloque que contienen poli(ácido acrílico) (PAA) pueden destruir las bacterias y prevenir la formación de biopelículas. Los copolímeros dibloque de PAA con poli(estireno) y poli(metacrilato de metilo) se sintetizaron mediante polimerización aniónica de acrilato de terc-butilo con estireno o metacrilato de metilo y posterior hidrólisis catalizada por ácido del éster terc-butílico. Los copolímeros se caracterizaron mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN), cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), análisis elemental y valoraciones ácido-base. Las películas de copolímero con diversos contenidos de ácido acrílico se produjeron mediante fundición con disolvente, se caracterizaron mediante microscopía de fuerza atómica (AFM) y se probaron para determinar su actividad antimicrobiana contraStaphylococcus aureus, Escherichia coliyPseudomonas aeruginosa.La actividad antimicrobiana de los copolímeros dibloque ácidos aumentó con el aumento del contenido de ácido acrílico, independientemente del copolímero-socio, la longitud de la cadena y la nanoestructura.

[0018] Gratzl et al. (Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 126 (2015) 98-105) usaron copolímeros de poli(estireno)-poli(ácido acrílico)-dibloque (PS-b-PAA) para describir las principales variables que hacían que el material tuviera un efecto bactericida sobre laEscherichia coliATCC 25922 en suspensiones acuosas. Al entrar en contacto con el agua, la estructura superficial del copolímero cambia, el valor del pH disminuye y el bloque de PAA migra hacia la superficie. Las pruebas antimicrobianas modificadas sistemáticamente muestran que la presencia de PAA en forma ácida proporciona la máxima actividad antimicrobiana del material en condiciones ligeramente ácidas, y que el mecanismo más probable es un efecto de intercambio iónico. Los contraiones antimicrobianamente inactivos inhiben la actividad bactericida de los copolímeros, pero el material se puede regenerar mediante tratamiento con ácidos.

[0019] En el documento WO 2009/015476 A1 se divulga un producto sanitario polimérico que tiene un recubrimiento hidrófilo fabricado mediante el método que comprende: incubar un material de silicona recubierto con fotoiniciador proporcionado como un dispositivo seleccionado de un grupo que incluye catéteres, endoprótesis con una solución acuosa de monómero capaz de polimerizar por radicales libres y seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 4-vinilbenzoico, ácido itacónico y mezclas de estos, en donde el fotoiniciador se selecciona del grupo que incluye benzofenona, peroxibenzoato de terc-butiltilo, bencilcetales; exponer el material de incubación a la luz UV creando una superficie modificada en dicho material; y lavar y secar dicho material con dicha superficie modificada, en donde dicho dispositivo se recubre o impregna adicionalmente con una composición de recubrimiento antimicrobiana fotoestable que puede comprender plata-PCA y tinte. La composición de recubrimiento antimicrobiana se puede usar para recubrir productos sanitarios poliméricos tratados con recubrimientos hidrófilos derivados de una mezcla de monómeros que contienen carboxilato y otro comonómero de vinilo como N-vinilacetamida, N-metilvinilacetamida o metilacrilato. El ácido acrílico, el acrilato de 2-carboxietilo, el ácido 4-vinilbenzoico y el ácido itanoico se citan como monómeros de ácido vinilcarboxílico adecuados y se divulga que el acrilato de metilo es un monómero neutro que tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C.

[0020] El documento WO2013/006947 se refiere a un método para tratar una superficie con un recubrimiento que comprende un agente terapéutico. El método implica precipitar el agente terapéutico a partir de una capa base polimérica hidrófila que se ha injertado en la superficie, formando, por lo tanto, una capa que comprende micropartículas del agente terapéutico sobre la capa base polimérica hidrófila. El injerto puede comprender inmersión de la superficie en una solución alcohólica de un fotoiniciador para fijar el fotoiniciador a la superficie, incubar la superficie con el fotoiniciador fijado a esta en una solución acuosa de un monómero capaz de polimerización por radicales libres e irradiar la superficie de incubación con luz ultravioleta para formar la capa base polimérica hidrófila injertada en la superficie. En una realización, el monómero comprende una mezcla de ácido acrílico y acrilato de metilo. La capa base polimérica hidrófila puede tratarse anteriormente a la formación de complejos del agente terapéutico con una base acuosa o, como opción adicional, la superficie puede recubrirse con un polímero hidrófilo catiónico, lo que da como resultado una superficie cargada positivamente. Existe la necesidad de composiciones alternativas para superar o mitigar al menos algunas de las deficiencias de la técnica anterior, o para proporcionar una alternativa útil.

[0021] Compendio

[0022] Según un aspecto, se proporciona un recubrimiento polimérico que comprende un copolímero polimerizado por injerto a partir de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua y al menos un monómero neutro soluble en agua, en donde al menos un monómero neutro soluble en agua tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica, y en donde el monómero de ácido vinilcarboxílico en el copolímero polimerizado por injerto está protonado.

[0023] En un aspecto, el monómero de ácido vinilcarboxílico es un compuesto de fórmula (I):

[0026]

[0029] Fórmula I

[0030] y/o una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos;

[0031] en donde R<1>es -COOH o -R<5>-COOH, en donde R<5>se selecciona entre un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; y

[0032] en donde R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0033] En un aspecto, el monómero de ácido vinilcarboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido 2-bromoacrílico, ácido 2-(bromometil)acrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 2-etilacrílico, ácido itacónico, ácido metacrílico, ácido 2-propilacrílico, acrilato de sodio, metacrilato de sodio, ácido 2-(trifluorometil)acrílico, ácido 4-vinilbenzoico, y combinaciones de estos.

[0034] En un aspecto, el monómero neutro es un compuesto de fórmula (II):

[0037]

[0039] Fórmula II

[0040] y/o un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos;

[0041] en donde R<1>es -C(O)R<5>o -R<6>(O)R<5>en donde R<5>y R<6>se seleccionan independientemente entre un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; y

[0042] en donde R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0043] En un aspecto, el monómero neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, compuestos vinílicos y combinaciones de estos.

[0044] En un aspecto, el monómero neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilato de metilo, metacrilato de metilo y combinaciones de estos.

[0045] En un aspecto, el monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 90 °C, 80 °C, 70 °C, 60 °C, 50 °C, 40 °C, 30 °C, 20 °C o 10 °C en forma homopolimérica.

[0046] En un aspecto, un copolímero formado a partir de la polimerización de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea que es inferior a aproximadamente 100 °C.

[0047] En un aspecto, la composición comprende el monómero de ácido vinilcarboxílico en una cantidad de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % en peso.

[0048] En un aspecto, la composición comprende el monómero neutro en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % en peso.

[0049] En un aspecto, el recubrimiento es inherentemente antimicrobiano, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente 2 log en los microbios en aproximadamente 24 horas, tal como una reducción de más de aproximadamente 2 log, 3 log, 4 log o 5 log en los microbios en aproximadamente 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas.

[0050] En un aspecto, el recubrimiento es inherentemente antitrombogénico, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente el 80 %, tal como una reducción de más de aproximadamente el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 %, con respecto a una superficie no recubierta.

[0051] En un aspecto, el recubrimiento libera pocos materiales en forma de partículas o ninguno, liberando opcionalmente menos materiales en forma de partículas que una superficie no recubierta.

[0052] En un aspecto, el recubrimiento es lubricante.

[0053] En un aspecto, el recubrimiento tiene una alta resistencia al agrietamiento cuando se expande o se infla. En un aspecto, el recubrimiento tiene una alta resistencia a la deslaminación, como lo demuestra el mantenimiento de la hidrofilia después de la exposición a una alta fuerza de cizallamiento.

[0054] En un aspecto, la exposición del recubrimiento polimérico a un entorno de pH alterado restaura su actividad biológica inherente, tal como la actividad antimicrobiana, la antitrombogenicidad, la liberación baja o nula de materiales en forma de partículas, la lubricidad, la resistencia al agrietamiento y/o el mantenimiento de la hidrofilia. En un aspecto, el recubrimiento comprende además un agente antimicrobiano.

[0055] En un aspecto, el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en clorhexidina, octenidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, biguanida de polihexametileno, cobre, zinc, plata, cloro, fluoroquinolonas, b-lactamas, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas y combinaciones de estos.

[0056] En un aspecto, el agente antimicrobiano comprende iones plata.

[0057] En un aspecto, los iones plata se derivan de una sal de plata seleccionada del grupo que consiste en fosfato de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata, benzoato de plata, cloruro de plata, carbonato de plata, yoduro de plata, yodato de plata, nitrato de plata, laurato de plata, sulfadiazina de plata, palmitato de plata y mezclas de estos.

[0058] De acuerdo con un aspecto, se proporciona un producto sanitario que comprende la composición polimérica descrita en el presente documento.

[0059] En un aspecto, el producto sanitario está fabricado de un material seleccionado del grupo que consiste en poliuretanos, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliureas, poliéteres, poliorganosiloxanos, polisulfonas, politetrafluoroetileno, polisiloxanos y combinaciones de estos.

[0060] En un aspecto, el producto sanitario se selecciona del grupo que consiste en apósitos, suturas, armazones, dispositivos de fijación de fracturas, catéteres, endoprótesis, implantes, tubos, varillas, prótesis, electrodos, endoscopios, válvulas cardíacas, marcapasos, implantes dentales e instrumentos quirúrgicos, médicos o dentales. De acuerdo con un aspecto, se proporciona un método para recubrir un dispositivo, comprendiendo el método: aplicar al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua al dispositivo;

[0061] aplicar al menos un monómero neutro soluble en agua al dispositivo, en donde al menos un monómero neutro soluble en agua tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica;

[0062] polimerizar por injerto al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua y al menos un monómero neutro soluble en agua en el dispositivo; y

[0063] que comprende además protonar el ácido vinilcarboxílico en el recubrimiento después de la etapa de polimerización.

[0064] En un aspecto, el monómero de ácido vinilcarboxílico es un compuesto de fórmula (I):

[0067]

[0070] Fórmula I

[0071] y/o una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos;

[0072] en donde R<1>es -COOH o -R<5>-COOH, en donde R<5>se selecciona entre un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; y

[0073] en donde R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0074] En un aspecto, el monómero de ácido vinilcarboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido 2-bromoacrílico, ácido 2-(bromometil)acrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 2-etilacrílico, ácido itacónico, ácido metacrílico, ácido 2-propilacrílico, acrilato de sodio, metacrilato de sodio, ácido 2-(trifluorometil)acrílico, ácido 4-vinilbenzoico, y combinaciones de estos.

[0075] En un aspecto, el monómero neutro es un compuesto de fórmula (II):

[0078]

[0080] Fórmula II

[0081] y/o un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos;

[0082] en donde R<1>es -C(O)R<5>o -R<6>(O)R<5>en donde R<5>y R<6>se seleccionan independientemente entre un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; y

[0083] en donde R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0084] En un aspecto, el monómero neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, compuestos vinílicos y combinaciones de estos.

[0085] En un aspecto, el monómero neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilato de metilo, metacrilato de metilo y combinaciones de estos.

[0086] En un aspecto, el monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 90 °C, 80 °C, 70 °C, 60 °C, 50 °C, 40 °C, 30 °C, 20 °C o 10 °C en forma homopolimérica.

[0087] En un aspecto, un copolímero formado a partir de la polimerización de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea que es inferior a aproximadamente 100 °C.

[0088] En un aspecto, la composición comprende el monómero de ácido vinilcarboxílico en una cantidad de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % en peso.

[0089] En un aspecto, la composición comprende el monómero no iónico en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % en peso.

[0090] En un aspecto, el método comprende además aplicar un agente antimicrobiano al recubrimiento después de la etapa de protonación del recubrimiento.

[0091] En un aspecto, la etapa de aplicación del agente antimicrobiano comprende empapar el dispositivo en una solución que comprende el agente antimicrobiano durante un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 minutos.

[0092] En un aspecto, el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en clorhexidina, octenidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, biguanida de polihexametileno, cobre, zinc, plata, cloro, fluoroquinolonas, b-lactamas, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas y combinaciones de estos.

[0093] En un aspecto, el agente antimicrobiano comprende iones plata.

[0094] En un aspecto, los iones plata se derivan de una sal de plata seleccionada del grupo que consiste en fosfato de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata, benzoato de plata, cloruro de plata, carbonato de plata, yoduro de plata, yodato de plata, nitrato de plata, laurato de plata, sulfadiazina de plata, palmitato de plata y mezclas de estos.

[0095] En un aspecto, el método comprende además aplicar un fotoestabilizador tal como el ácido carboxílico de pirrolidona y/o verde brillante al dispositivo.

[0096] En un aspecto, el dispositivo se empapa en una solución que comprende el fotoestabilizador, el ácido carboxílico de pirrolidona y los iones plata.

[0097] En un aspecto, la protonación del ácido vinilcarboxílico en el recubrimiento puede comprender aplicar una solución ácida al recubrimiento.

[0098] En un aspecto, la solución ácida tiene un pH menor que aproximadamente 7,0; tal como menor que aproximadamente 6,5; menor que aproximadamente 6,0; menor que aproximadamente 5,5; menor que aproximadamente 5,0; menor que aproximadamente 4,5 o menor que aproximadamente 4,0; o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0.

[0099] En un aspecto, la solución ácida comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl, HBr, HI, HClO<4>, H<2>SO<4>, HNO<3>, hidrogenosulfato de sodio, ácido sulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfuroso, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido nitroso, ácido láctico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tartárico y combinaciones de estos.

[0100] En un aspecto, la solución ácida comprende HCl.

[0101] En un aspecto, la etapa de aplicación de la solución ácida al recubrimiento durante un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

[0102] En un aspecto, el método comprende además una etapa preliminar de aplicación de una solución iniciadora al dispositivo.

[0103] En un aspecto, la solución iniciadora es una solución fotoiniciadora.

[0104] En un aspecto, la solución fotoiniciadora comprende un fotoiniciador seleccionado del grupo que consiste en perésteres, α-hidroxicetonas, bencilcetales, benzoínas y sus derivados y mezclas de estos, tales como perbenzoato de terc-butilo y/o benzofenona.

[0105] En un aspecto, la etapa de aplicación de una solución iniciadora al dispositivo comprende empapar el dispositivo en la solución iniciadora durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

[0106] En un aspecto, la etapa de polimerización comprende aplicar luz UV al dispositivo.

[0107] En un aspecto, la luz UV se aplica al dispositivo durante alrededor de 6 minutos.

[0108] En un aspecto, la etapa de polimerización comprende además hacer burbujear un gas inerte, tal como nitrógeno, a través de los monómeros, antes de la etapa, y/o durante la etapa, de aplicación de luz UV al dispositivo.

[0109] En un aspecto, la etapa de polimerización comprende empapar el dispositivo en los monómeros de ácido vinilcarboxílico y los monómeros neutros durante un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

[0110] En un aspecto, los monómeros de ácido vinilcarboxílico y los monómeros neutros están presentes en la misma solución.

[0111] En un aspecto, el método comprende además una etapa de lavado del dispositivo en etanol inmediatamente después de la etapa de polimerización durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

[0112] En un aspecto, el método comprende además una etapa final de lavado del dispositivo en agua desionizada durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 minutos.

[0113] En un aspecto, el método comprende además secar al aire el dispositivo.

[0114] En un aspecto, el método comprende además esterilizar el dispositivo.

[0115] En un aspecto, el recubrimiento es inherentemente antimicrobiano, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente 2 log en los microbios en aproximadamente 24 horas, tal como una reducción de más de aproximadamente 2 log, 3 log, 4 log o 5 log en los microbios en aproximadamente 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas.

[0116] En un aspecto, el recubrimiento es inherentemente antitrombogénico, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente el 80 %, tal como una reducción de más de aproximadamente el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 %, con respecto a una superficie no recubierta.

[0117] En un aspecto, el recubrimiento libera pocos materiales en forma de partículas o ninguno, liberando opcionalmente menos materiales en forma de partículas que una superficie no recubierta.

[0118] En un aspecto, el recubrimiento es lubricante.

[0119] En un aspecto, el recubrimiento tiene una alta resistencia al agrietamiento cuando se expande o se infla. En un aspecto, el recubrimiento tiene una alta resistencia a la deslaminación, como lo demuestra el mantenimiento de la hidrofilia después de la exposición a una alta fuerza de cizallamiento.

[0120] En un aspecto, la exposición del recubrimiento polimérico a un entorno de pH alterado restaura su actividad biológica inherente, tal como la actividad antimicrobiana, la antitrombogenicidad, la liberación baja o nula de materiales en forma de partículas, la lubricidad, la resistencia al agrietamiento y/o el mantenimiento de la hidrofilia.

[0121] En un aspecto, el dispositivo está fabricado de un material seleccionado del grupo que consiste en poliuretanos, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliureas, poliéteres, poliorganosiloxanos, polisulfonas, politetrafluoroetileno, polisiloxanos y combinaciones de estos.

[0122] En un aspecto, el dispositivo es un producto sanitario seleccionado del grupo que consiste en apósitos, suturas, armazones, dispositivos de fijación de fracturas, catéteres, endoprótesis, implantes, tubos, varillas, prótesis, electrodos, endoscopios, válvulas cardíacas, marcapasos, implantes dentales e instrumentos quirúrgicos, médicos o dentales.

[0123] De acuerdo con un aspecto, se proporciona un dispositivo fabricado mediante el método descrito en el presente documento.

[0124] De acuerdo con un aspecto, se proporciona un dispositivo como el descrito anteriormente, en donde el dispositivo es inherentemente antimicrobiano, antitrombogénico, flexible y/o arroja pocos materiales en forma de partículas o ninguno.

[0125] Otros rasgos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican las realizaciones de la invención, se dan únicamente a modo de ilustración, ya que diversos cambios y modificaciones que entran dentro del alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de dicha descripción detallada. El alcance de la invención es el definido por las reivindicaciones adjuntas.

[0126] Descripción de las figuras

[0127] La presente invención se entenderá mejor a partir de la siguiente descripción con referencia a las figuras, en las que:

[0128] La figura 1 muestra el ángulo de contacto de A) silicona; B) recubrimiento comparativo (I); C) recubrimiento antimicrobiano no eluyente; D) recubrimiento antimicrobiano no eluyente (1 lavado con base); y E) recubrimiento comparativo (II).

[0129] La figura 2 muestra la reducción logarítmica durante 24 horas del recubrimiento antimicrobiano no eluyente (con varios estados de lavado).

[0130] La figura 3 muestra la capacidad del recubrimiento antimicrobiano no eluyente (CovaCoat-H) para reducir la formación de trombos en relación con el material no recubierto en un estudioin vitrodel circuito sanguíneo. La figura 4 muestra los resultados de un análisis con balón, donde los balones no estaban recubiertos (4A), se recubrieron con un recubrimiento de AA/MA (6:1) (4B) o se recubrieron con un recubrimiento de AA (4C) y se llenaron con 1,5 cm<3>de aire.

[0131] La figura 5 muestra los resultados de un análisis con balón, donde los balones no estaban recubiertos (5A), se recubrieron con un recubrimiento de AA/MA (6:1) (5B) o se recubrieron con un recubrimiento de AA (5C) y se llenaron con 2 cm<3>de aire.

[0132] La figura 6 muestra los resultados de un análisis con balón, donde los balones no estaban recubiertos (6A), se recubrieron con un recubrimiento de AA/MA (6:1) (6B) o se recubrieron con un recubrimiento de AA (6C) y se llenaron con 3 cm<3>de aire.

[0133] La figura 7 muestra los resultados de un análisis con balón, donde los balones no estaban recubiertos (7A), se recubrieron con un recubrimiento de AA/MA (6:1) (7B) o se recubrieron con un recubrimiento de AA (7C) y se llenaron con 30 cm<3>de aire.

[0134] Descripción detallada

[0135] En el presente documento, en algunos aspectos, se describen biomateriales sintéticos híbridos. Estos biomateriales proporcionan composiciones de recubrimiento covalente interpenetrantes funcionales que tienen una mejor integración entre el recubrimiento y el sustrato. En vista de esto, y debido al menos en parte a los métodos por los que se fabrican, los biomateriales descritos en el presente documento tienen propiedades beneficiosas como se describirá a continuación.

[0136] Definiciones

[0137] El término “farmacéuticamente aceptable” significa que el compuesto o combinación de compuestos es compatible con los ingredientes restantes de una formulación para uso farmacéutico y que, en general, es seguro para su administración a seres humanos de acuerdo con las normas gubernamentales establecidas, incluidas las promulgadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

[0138] El término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye, entre otros, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes isotónicos y/o retardadores de la absorción y similares. El uso de portadores farmacéuticamente aceptables es bien conocido.

[0139] Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe, por ejemplo, en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y se presentan como racematos, mezclas racémicas y diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles y mezclas de estos, incluidos los isómeros ópticos, los isómeros E y los isómeros Z. Es más, los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas están incluidas en el presente documento, aunque solo se pueda representar una estructura tautomérica.

[0140] En general, la referencia a un determinado elemento, tal como hidrógeno o H, incluye, si es apropiado, todos los isótopos de ese elemento.

[0141] Cuando se usa el término “grupo alquilo”, ya sea solo o dentro de otros términos tales como “grupo haloalquilo” y “grupo alquilamino”, abarca radicales de carbono lineales o ramificados que tienen, por ejemplo, de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, en realizaciones específicas, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo son grupos “alquilo inferiores” que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. En realizaciones más específicas, los grupos alquilo inferiores tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

[0142] El término “grupo alquenilo” abarca radicales de carbono lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. El término “grupo alquenilo” puede abarcar dobles enlaces carbono-carbono conjugados y no conjugados o combinaciones de estos. Un grupo alquenilo, por ejemplo, y sin limitarse a este, puede abarcar de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, en una realización particular, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. En las realizaciones, los grupos alquenilo son grupos “alquenilo inferiores” que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos “grupo alquenilo” y “grupo alquenilo inferior” abarcan grupos que tienen orientaciones “cis” y “trans” o, alternativamente, orientaciones “E” y “Z”.

[0143] El término “grupo alquinilo” indica radicales de carbono lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. El término “grupo alquinilo” puede abarcar triples enlaces carbono-carbono conjugados y no conjugados o combinaciones de estos. El grupo alquinilo, por ejemplo, y sin limitarse a este, puede abarcar de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, en una realización particular, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. En las realizaciones, los grupos alquinilo son grupos “alquinilo inferiores” que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Algunos ejemplos son grupos alquinilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen propargilo, butinilo y similares.

[0144] El término “halo” significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

[0145] El término “grupo haloalquilo” abarca grupos en donde uno o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se definió anteriormente. Se abarcan específicamente los grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo, incluido el perhaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo. Los grupos dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de estos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo. El “grupo haloalquilo inferior” abarca grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos haloalquilo inferiores tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.

[0146] El término “grupo hidroxialquilo” abarca grupos alquilo lineales o ramificados que tienen, por ejemplo, y sin limitarse a ellos, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo. En las realizaciones, los grupos hidroxialquilo son grupos “hidroxialquilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. El término “grupo alcoxi” abarca grupos que contienen oxi lineales o ramificados, teniendo cada uno porciones de alquilo de, por ejemplo, y sin limitarse a estos, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. En las realizaciones, los grupos alcoxi son grupos “alcoxi inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. En ciertas realizaciones, los grupos alcoxi inferiores tienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos “alcoxi” pueden sustituirse además con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar grupos “haloalcoxi”. En otras realizaciones, los grupos haloalcoxi inferiores tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.

[0147] El término “grupo aromático” o “grupo arilo” significa un grupo aromático que tiene uno o más anillos en donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera colgante o pueden estar condensados. En realizaciones particulares, un grupo aromático es uno, dos o tres anillos. Los grupos aromáticos monocíclicos pueden contener de 4 a 10 átomos de carbono, típicamente de 4 a 7 átomos de carbono, y más típicamente de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aromáticos policíclicos típicos tienen dos o tres anillos. Los grupos aromáticos policíclicos que tienen dos anillos tienen típicamente de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 8 a 10 átomos de carbono en los anillos. Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo.

[0148] El término “heteroátomo” significa un átomo distinto del carbono. Típicamente, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en átomos de azufre, fósforo, nitrógeno y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.

[0149] El término “grupo heteroaromático” o “grupo heteroarilo” significa un grupo aromático que tiene uno o más anillos en donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera pendiente o pueden estar condensados, en donde el grupo aromático tiene al menos un heteroátomo. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos pueden contener de 4 a 10 átomos miembros, típicamente de 4 a 7 átomos miembros, y más típicamente de 4 a 6 átomos miembros en el anillo. Los grupos heteroaromáticos policíclicos típicos tienen dos o tres anillos. Los grupos aromáticos policíclicos que tienen dos anillos tienen típicamente de 8 a 12 miembros, más típicamente de 8 a 10 miembros en los anillos. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen, entre otros, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzimidazol, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares.

[0150] El término “grupo carbocíclico” significa un anillo hidrocarbonado carbocíclico saturado o insaturado. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos. Los grupos carbocíclicos son monocíclicos o policíclicos. Los grupos carbocíclicos policíclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, espiro o puenteados. Los grupos carbocíclicos monocíclicos pueden contener de 4 a 10 átomos de carbono, típicamente de 4 a 7 átomos de carbono, y más típicamente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos de carbono, típicamente de 9 a 10 átomos de carbono en los anillos.

[0151] El término “grupo heterocíclico” significa una estructura anular saturada o insaturada que contiene átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en el anillo. Los grupos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos son monocíclicos o policíclicos. Los grupos heterocíclicos policíclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, espiro o puenteados. Los grupos heterocíclicos monocíclicos pueden contener de 4 a 10 átomos miembros (es decir, que incluyen tanto átomos de carbono como al menos 1 heteroátomo), típicamente de 4 a 7, y más típicamente de 5 a 6 en el anillo. Los grupos heterocíclicos bicíclicos pueden contener de 8 a 18 átomos miembros, típicamente 9 o 10 átomos miembros en los anillos. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares.

[0152] El término “grupo heterogéneo” significa una cadena saturada o insaturada de átomos miembros distintos de hidrógeno que comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Los grupos heterogéneos tienen típicamente de 1 a 25 átomos miembros. Más típicamente, la cadena contiene de 1 a 12 átomos miembros, de 1 a 10 y, lo más típicamente, de 1 a 6. La cadena puede ser lineal o ramificada. Los grupos heterogéneos ramificados típicos tienen una o dos ramificaciones, más típicamente una ramificación. Típicamente, los grupos heterogéneos están saturados. Los grupos heterogéneos insaturados pueden tener uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces o ambos. Los grupos heterogéneos insaturados típicos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace. Más típicamente, el grupo heterogéneo insaturado tiene un doble enlace.

[0153] El término “grupo hidrocarbonado” o “grupo hidrocarbilo” significa una cadena de 1 a 25 átomos de carbono, típicamente de 1 a 12 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 10 átomos de carbono y, lo más típicamente, de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados pueden tener una estructura de cadena lineal o ramificada. Los grupos hidrocarbonados típicos tienen una o dos ramificaciones, típicamente una ramificación. Típicamente, los grupos hidrocarbonados están saturados. Los grupos hidrocarbonados insaturados pueden tener uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces o combinaciones de estos. Los grupos hidrocarbonados insaturados típicos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace; más típicamente, los grupos hidrocarbonados insaturados tienen un doble enlace.

[0154] Cuando el término “insaturado” se usa junto con cualquier grupo, el grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado. Sin embargo, cuando el término “insaturado” se usa junto con un grupo específico definido en el presente documento, el término mantiene las limitaciones de ese grupo específico. Por ejemplo, un “grupo carbocíclico” insaturado, basado en las limitaciones del “grupo carbocíclico” tal como se define en el presente documento, no abarca un grupo aromático.

[0155] Los términos “grupo carboxi” o “grupo carboxilo”, ya se usen solos o con otros términos, tales como “grupo carboxialquilo”, indican -(C=O)-O-.

[0156] El término “grupo carbonilo”, ya sea usado solo o con otros términos, tales como “grupo aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.

[0157] La expresión “grupo alquilcarbonilo” indica grupos carbonilo que se han sustituido con un grupo alquilo. En ciertas realizaciones, el “grupo alquilcarbonilo inferior” tiene un grupo alquilo inferior tal como se describió anteriormente unido a un grupo carbonilo.

[0158] El término “grupo aminoalquilo” abarca grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos amino. En algunas realizaciones, los grupos aminoalquilo son grupos “aminoalquilo inferiores” que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más grupos amino. Los ejemplos de dichos grupos incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo.

[0159] El término “grupo alquilaminoalquilo” abarca grupos aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido independientemente con un grupo alquilo. En ciertas realizaciones, los grupos alquilaminoalquilo son grupos “alquilaminoalquilo inferiores” que tienen grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilaminoalquilo inferiores tienen grupos alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los grupos alquilaminoalquilo adecuados pueden estar sustituidos con mono- o dialquilo, tales como N-metilaminometilo, N, N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares.

[0160] El término “grupo aralquilo” abarca grupos alquilo sustituidos con arilo. En las realizaciones, los grupos aralquilo son grupos “aralquilo inferiores” que tienen grupos arilo unidos a grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, el fenilo del grupo aralquilo inferior está unido a porciones de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.

[0161] El término “grupo arilalquenilo” abarca grupos alquenilo sustituidos con arilo. En las realizaciones, los grupos arilalquenilo son grupos de “arilalquenilo inferior” que tienen grupos arilo unidos a grupos alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.

[0162] El término “grupo arilalquinilo” abarca grupos alquinilo sustituidos con arilo. En las realizaciones, los grupos arilalquinilo son grupos “arilalquinilo inferiores” que tienen grupos arilo unidos a grupos alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen feniletinilo. El arilo en dicho aralquilo puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.

[0163] El término “grupo alquiltio” abarca grupos que contienen un grupo alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. En ciertas realizaciones, los grupos alquiltio inferiores tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de “alquiltio” es el metiltio, (CH<3>S-).

[0164] El término “grupo alquilamino” indica grupos amino que se han sustituido con un grupo alquilo y con dos grupos alquilo, incluidos los términos “N-alquilamino” y “N, N-dialquilamino”. En las realizaciones, los grupos alquilamino son grupos “alquilamino inferiores” que tienen uno o dos grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones, los grupos alquilamino inferiores tienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos “alquilamino” adecuados pueden ser mono- o dialquilamino, tales como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino y similares.

[0165] El término “grupo arilamino” indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos grupos arilo, tales como N-fenilamino. Los grupos “arilamino” pueden sustituirse adicionalmente en la porción del anillo de arilo del grupo. El término “heteroarilamino” indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos grupos heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los grupos “heteroarilamino” pueden sustituirse adicionalmente en la porción del anillo de heteroarilo del grupo.

[0166] El término “grupo aralquilamino” indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos grupos aralquilo. En otras realizaciones, hay grupos fenil-alquil C<1>-C<3>-amino, tales como el N-bencilamino. Los grupos “aralquilamino” pueden sustituirse adicionalmente en la porción del anillo de arilo del grupo.

[0167] El término “grupo alquilaminoalquilamino” indica grupos alquilamino que se han sustituido con uno o dos grupos alquilamino. En las realizaciones, hay grupos alquilamino C<1>-C<3>-alquilamino C<1>-C<3>.

[0168] El término “grupo ariltio” abarca grupos arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “ariltio” es el feniltio. El término “grupo aralquiltio” abarca los grupos aralquilo como los descritos anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. En ciertas realizaciones, hay grupos fenilalquil C<1>-C<3>-tio. Un ejemplo de “aralquiltio” es el benciltio.

[0169] El término “grupo ariloxi” abarca grupos arilo opcionalmente sustituidos, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de dichos grupos incluyen fenoxi.

[0170] El término “grupo aralcoxi” abarca grupos aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros grupos. En ciertas realizaciones, los grupos aralcoxi son grupos de “aralcoxi inferior” que tienen grupos fenilo opcionalmente sustituidos unidos al grupo alcoxi inferior como se describió anteriormente.

[0171] El término “grupo cicloalquilo” incluye grupos carbocíclicos saturados. En ciertas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen anillos C<3>-C<6>. En las realizaciones, hay compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.

[0172] El término “grupo cicloalquenilo” incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono; conjugados o no conjugados, o una combinación de estos. Los compuestos de “cicloalquenilo” y “cicloalquildienilo” se incluyen en el término “cicloalquenilo”. En ciertas realizaciones, los grupos cicloalquenilo incluyen anillos C<3>-C<6>. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo. El grupo “cicloalquenilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, alquilamino inferior y similares.

[0173] El término “sustituyente adecuado”, “sustituyente” o “sustituido” usado junto con los grupos descritos en el presente documento se refiere a un grupo química- y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no impide la actividad de los compuestos descritos en el presente documento. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos descritos en el presente documento pueden seleccionarse por un experto en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como los métodos que se exponen a continuación. Si un sustituyente está en sí mismo sustituido con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo átomo de carbono / miembro o en diferentes átomos de carbono / miembros, siempre que se obtenga una estructura estable. Los ejemplos ilustrativos de algunos sustituyentes adecuados incluyen cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialquilo, bencilo, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=O)--, amido, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo. Los sustituyentes típicos incluyen grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, grupos hidrocarbonados que incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos hidrocarbonados sustituidos tales como bencilo y grupos heterogéneos que incluyen grupos alcoxi tales como grupos metoxi.

[0174] El término “condensado” significa que dos o más átomos de carbono / miembros son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son “anillos condensados”.

[0175] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos tal como se forman, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

[0176] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse a partir de compuestos que contienen un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan mediante cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o en varias combinaciones de disolventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.

[0177] En el presente documento se incluyen sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos y mezclas de estos.

[0178] Para entender el alcance de la presente solicitud, los artículos “un”, “una”, “el/la” y “dicho/a” significan que hay uno o más de los elementos. Adicionalmente, el término “que comprende” y sus derivados, tal como se usa en el presente documento, son términos abiertos que especifican la presencia de los rasgos, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas declarados, pero no excluyen la presencia de otros rasgos, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas no declarados. Lo anterior también se aplica a términos que tienen significados similares, como los términos “que incluye”, “que tiene” y sus derivados. Se entenderá que cualquier aspecto descrito como “que comprende” ciertos componentes también pueden “consistir en” o “consistir esencialmente en” (oviceversa), en donde “que consiste en” tiene un significado cerrado o restrictivo y “que consiste esencialmente en” significa que incluye los componentes especificados, pero excluyendo otros componentes, excepto los materiales presentes como impurezas, los materiales inevitables presentes como resultado de los procesos usados para proporcionar los componentes y los componentes añadidos para un propósito distinto de lograr los efectos técnicos descritos en el presente documento. Por ejemplo, una composición definida usando la expresión “que consiste esencialmente en” abarca cualquier aditivo, excipiente, diluyente, portador y similares conocidos farmacéuticamente aceptables. Típicamente, una composición que consiste esencialmente en un conjunto de componentes comprenderá un porcentaje menor que el 5 % en peso, típicamente menor que el 3 % en peso, más típicamente menor que el 1 % en peso de componentes no especificados.

[0179] Se entenderá que cualquier componente definido en el presente documento como incluido puede excluirse explícitamente a modo de condición o limitación negativa, tal como cualquier compuesto específico o etapa del método, ya sea definido implícita o explícitamente en el presente documento.

[0180] Es más, todos los intervalos dados en el presente documento incluyen el extremo de los intervalos y también cualquier punto intermedio del intervalo, ya sea que se indique explícitamente o no.

[0181] Finalmente, los términos de grado tales como “sustancialmente”, “aproximadamente” y “alrededor de”, tal como se usan en el presente documento, significan una cantidad razonable de desviación del término modificado de manera que el resultado final no cambie significativamente. Estos términos de grado deben interpretarse en el sentido de que incluyen una desviación de al menos el ± 5 % del término modificado si esta desviación no invalida el significado del término que modifica.

[0182] Composiciones de recubrimiento

[0183] En el presente documento se describen composiciones de recubrimiento que comprenden al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro. Estos pueden usarse para generar recubrimientos poliméricos de la invención que comprenden un copolímero polimerizado por injerto a partir de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua y al menos un monómero neutro soluble en agua. Típicamente, el monómero de ácido vinilcarboxílico es un compuesto de fórmula (I):

[0186]

[0188] Fórmula I

[0189] y/o una sal, un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos. En la fórmula I, R<1>es típicamente -COOH o -R<5>-COOH, en donde R<5>se selecciona entre un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0190] Es más, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan típicamente cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0191] En aspectos más específicos, R<2>es H, Br o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9 o 1 a 10 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo o propilo, y el grupo alquilo puede o no comprender uno o más haluros, tales como Br o F.

[0192] R<3>y R<4>son más típicamente cada uno H.

[0193] R<5>es típicamente un grupo aromático sustituido o no sustituido, tal como un grupo bencilo, o R<5>es típicamente un hidrocarburo sustituido o no sustituido que comprende uno o más heteroátomos, tal como O.

[0194] Cuando está presente como una sal, por ejemplo, el monómero de ácido vinilcarboxílico es típicamente una sal de sodio.

[0195] Los ejemplos no limitativos específicos del monómero de ácido vinilcarboxílico incluyen ácido acrílico, ácido 2-bromoacrílico, ácido 2-(bromometil)acrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 2-etilacrílico, ácido itacónico, ácido metacrílico, ácido 2-propilacrílico, acrilato de sodio, metacrilato de sodio, ácido 2-(trifluorometil)acrílico, ácido 4-vinilbenzoico y combinaciones de estos. Típicamente, el ácido vinilcarboxílico comprende ácido acrílico o consiste en ácido acrílico.

[0196] Típicamente, el monómero neutro es un compuesto de fórmula (II):

[0199]

[0202] Fórmula II

[0203] y/o un hidrato, un solvato, un tautómero, un isómero óptico o una combinación de estos. En la fórmula II, R<1>es típicamente -C(O)R<5>or -R<6>(O)R<5>en donde R<5>y R<6>se seleccionan independientemente entre un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0204] En aspectos más específicos, R<2>es H, Br o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9 o 1 a 10 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo o propilo, y el grupo alquilo puede o no comprender uno o más haluros, tales como Br o F.

[0205] R<3>y R<4>son más típicamente cada uno H.

[0206] R<5>es típicamente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8, 1 a 9 o 1 a 10 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo o propilo.

[0207] R<6>es típicamente un grupo aromático sustituido o no sustituido, tal como un grupo bencilo, o R<6>es típicamente un hidrocarburo sustituido o no sustituido que comprende uno o más heteroátomos, tal como O.

[0208] Cuando está presente como una sal, por ejemplo, el monómero de ácido vinilcarboxílico es típicamente una sal de sodio.

[0209] Es más, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan típicamente cada uno independientemente entre H, un haluro, un grupo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, un grupo heterogéneo sustituido o no sustituido, un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido y un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido.

[0210] Los ejemplos no limitativos específicos del monómero neutro incluyen acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, compuestos vinílicos y combinaciones de estos, tales como acrilato de metilo, metacrilato de metilo y combinaciones de estos. Típicamente, el monómero neutro comprende acrilato de metilo o consiste en acrilato de metilo.

[0211] De acuerdo con la invención, al menos un monómero neutro soluble en agua tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica. Por lo tanto, al menos un monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea (T<g>) menor que la de un homopolímero de ácido acrílico (aproximadamente 105 °C), cuando está en forma homopolimérica. Se ha descubierto que la elección específica de un monómero neutro con una T<g>menor que la de un homopolímero de ácido acrílico, en particular, menor que aproximadamente 100 °C, “suaviza” las propiedades mecánicas del recubrimiento (en relación con un homopolímero de poli(ácido acrílico) puro, por ejemplo), lo que permite cierta expansión, como en el inflado del balón con catéter de Foley, con poco o ningún agrietamiento y/o deslaminación. Por lo tanto, los copolímeros fabricados usando los monómeros neutros descritos en el presente documento con una T<g>homopolimérica inferior a la del poli(ácido acrílico) poseen suficiente flexibilidad para permitir la expansión de los materiales inflables con un mínimo o nulo agrietamiento o deslaminación.

[0212] En ciertos aspectos, por tanto, al menos un monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea que es menor que aproximadamente 90 °C, 80 °C, 70 °C, 60 °C, 50 °C, 40 °C, 30 °C, 20 °C o 10 °C en forma homopolimérica.

[0213] De esta manera, un copolímero formado a partir de la polimerización de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro típicamente tiene una temperatura de transición vítrea que es menor que aproximadamente 100 °C, tal como menor que aproximadamente 90 °C, 80 °C, 70 °C, 60 °C, 50 °C, 40 °C, 30 °C, 20 °C o 10 °C.

[0214] Se entenderá que el monómero de ácido vinilcarboxílico puede estar presente en la composición de recubrimiento y/o el recubrimiento polimérico en cualquier cantidad, típicamente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % en peso, tal como de aproximadamente el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 70 % o el 75 % a aproximadamente el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 70 %, el 75 % o el 80 % en peso.

[0215] Del mismo modo, el monómero neutro puede estar presente en la composición de recubrimiento y/o el recubrimiento polimérico en cualquier cantidad, típicamente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % en peso, tal como de aproximadamente el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 70 % o el 75 % a aproximadamente el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 70 %, el 75 % o el 80 % en peso.

[0216] El ácido vinilcarboxílico y el monómero neutro pueden estar presentes en la composición de recubrimiento en diversas proporciones, tales como de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1, tal como de aproximadamente 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 o 1:1 a 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 o 50:1.

[0217] Las composiciones pueden comprender excipientes adicionales, como entendería un experto en la materia. Recubrimientos poliméricos

[0218] Las composiciones descritas anteriormente se usan típicamente para formar los recubrimientos poliméricos de la invención. Los recubrimientos poliméricos comprenden un copolímero polimerizado por injerto a partir de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua, como se describió anteriormente, y al menos un monómero neutro soluble en agua, como se describió anteriormente.

[0219] De acuerdo con la invención, el monómero de ácido vinilcarboxílico está protonado en el recubrimiento polimérico. Esto se consigue típicamente empapando el recubrimiento polimérico en una solución ácida. Se ha descubierto que la protonación del monómero de ácido vinilcarboxílico proporciona un recubrimiento que es inherentemente antimicrobiano, que opcionalmente muestra una reducción de más de aproximadamente 2 log en los microbios en aproximadamente 24 horas, tal como una reducción de más de aproximadamente 2 log, 3 log, 4 log o 5 log en los microbios en aproximadamente 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas.

[0220] En aspectos alternativos o adicionales, el recubrimiento polimérico es inherentemente antitrombogénico, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente el 80 %, tal como una reducción de más de aproximadamente el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 %, con respecto a una superficie no recubierta.

[0221] En otros aspectos alternativos o adicionales, el recubrimiento polimérico libera poco o ningún material en forma de partículas, liberando opcionalmente menos materiales en forma de partículas que una superficie no recubierta; el recubrimiento polimérico es lubricante; el recubrimiento polimérico tiene una alta resistencia al agrietamiento cuando se expande o infla; y/o el recubrimiento polimérico tiene una alta resistencia a la deslaminación, como lo demuestra el mantenimiento de la hidrofilia después de la exposición a una alta fuerza de cizallamiento. En algunos aspectos, uno o más de estos rasgos se mejoran en comparación con un recubrimiento de poliacrilato (AA).

[0222] En ciertos aspectos, la exposición del recubrimiento polimérico a un entorno de pH alterado, tal como un entorno ácido para reprotonar la superficie, restaura su actividad biológica inherente, tal como la actividad antimicrobiana, la antitrombogenicidad, la liberación baja o nula de material en forma de partículas, la lubricidad, la resistencia al agrietamiento y/o el mantenimiento de la hidrofilia. En algunos aspectos, uno o más de estos rasgos se mejoran en comparación con un recubrimiento de poliacrilato (AA).

[0223] El recubrimiento polimérico puede comprender componentes adicionales, tales como un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico en algunos aspectos es un agente antimicrobiano, que incluye uno o más agentes antibacterianos y/o uno o más agentes antifúngicos, y/o uno o más agentes antivíricos y/o uno o más agentes antisépticos y/o combinaciones de estos.

[0224] En aspectos típicos, el agente antimicrobiano es un agente antibacteriano. Si bien cualquier agente antibacteriano tal como se describe en el presente documento puede usarse en los recubrimientos poliméricos descritos en el presente documento, algunos ejemplos de agentes antibacterianos no limitativos incluyen los clasificados como aminoglucósidos, betalactamas, quinolonas o fluoroquinolonas, macrólidos, sulfonamidas, sulfametaxozoles, tetraciclinas, estreptograminas, oxazolidinonas (tales como linezolid), clindamicinas, lincomicinas, rifamicinas, glucopéptidos, polimxinas, antibióticos lipopeptídicos, sales metálicas, así como sales de sodio farmacológicamente aceptables, sales de calcio farmacológicamente aceptables, sales de potasio farmacológicamente aceptables, formulaciones lipídicas, derivados y/o análogos de los anteriores.

[0225] En otros aspectos, el agente antimicrobiano incluye un agente antifúngico. Algunas clases ejemplares de agentes antifúngicos incluyen imidazoles o triazoles tales como clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, omoconazol, oxiconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol (UK 109,496), posaconazol, ravuconazol o flutrimazol; los antifúngicos poliénicos tales como formulaciones lipídicas de anfotericina B, anfoterecina B liposomal, natamicina, nistatina y formulaciones lipídicas de nistatina; los antifúngicos lipopeptídicos cíclicos activos de la pared celular, incluidas las equinocandinas como la caspofungina, la micafungina, la anidulfungina y la cilofungina; LY121019; LY303366; el grupo alilamina de antifúngicos tales como la terbinafina. Sin embargo, otros ejemplos no limitantes de agentes antifúngicos incluyen naftifina, tolnaftato, mediocidina, candicidina, tricomicina, hamicina, aurefungina, ascosina, ayfattina, azacolutina, tricomicina, levorina, heptamicina, candimicina, griseofulvina, BF-796, MTCH 24, BTG-137586, pradimicinas (MNS 18184), benanomicina; ambisoma; nikkomicina Z; flucitosina o perimicina.

[0226] En otros aspectos más, el agente antimicrobiano incluye un agente antivírico. Los ejemplos no limitantes de agentes antivíricos incluyen cidofovir, amantadina, rimantadina, aciclovir, ganciclovir, penciclovir, famciclovir, foscarnet, ribavirina o valciclovir. En algunos aspectos, el agente antimicrobiano es un péptido o proteínas inmunitarias innatas. Algunas clases ejemplares de péptidos o proteínas innatas son las transferrinas, las lactoferrinas, las defensinas, las fosfolipasas, la lisozima, las catelicidinas, las serprocidinas, las proteínas que aumentan la permeabilidad bactericida, los péptidos alfa helicoidales anfipáticos y otros aminoácidos, péptidos o proteínas antimicrobianos sintéticos.

[0227] En otros aspectos, los recubrimientos poliméricos descritos en el presente documento pueden comprender al menos un anticoagulante tal como heparina, hirudina, EGTA, EDTA, uroquinasa, estreptoquinasa o peróxido de hidrógeno, etc.

[0228] En aspectos típicos, el recubrimiento polimérico comprende un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en clorhexidina, octenidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, biguanida de polihexametileno, cobre, zinc, plata, cloro, fluoroquinolonas, b-lactamas, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas y combinaciones de estos.

[0229] Más típicamente, el agente antimicrobiano comprende iones plata, que típicamente se derivan de una sal de plata seleccionada del grupo que consiste en fosfato de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata, benzoato de plata, cloruro de plata, carbonato de plata, yoduro de plata, yodato de plata, nitrato de plata, laurato de plata, sulfadiazina de plata, palmitato de plata y mezclas de estos.

[0230] Los recubrimientos poliméricos pueden comprender agentes y/o excipientes adicionales, como entenderá un experto en la materia. Por ejemplo, cuando se eligen iones plata como agente antimicrobiano, se puede aplicar al dispositivo un tinte y/o plata complejada, tal como un fotoestabilizador (por ejemplo, Brilliant Green) y/o ácido pirrolidonacarboxílico, tal como se describe en la Patente Estadounidense número 8,877,256.

[0231] Los recubrimientos poliméricos descritos en el presente documento típicamente se polimerizan por injerto sobre la superficie de un producto sanitario. El producto sanitario en sí mismo es típicamente polimérico y está fabricado de un material tal como poliuretanos, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliureas, poliéteres, poliorganosiloxanos, polisulfonas, politetrafluoroetileno, polisiloxanos o combinaciones de estos.

[0232] Aunque no es limitativo, el producto sanitario es típicamente un dispositivo para uso interno o para uso externo en heridas, por ejemplo. Por lo tanto, en aspectos particulares, el producto sanitario se selecciona del grupo que consiste en apósitos, suturas, armazones, dispositivos de fijación de fracturas, catéteres, endoprótesis, implantes, tubos, varillas, prótesis, electrodos, endoscopios, válvulas cardíacas, marcapasos, implantes dentales e instrumentos quirúrgicos, médicos o dentales.

[0233] Métodos de recubrimiento

[0234] En el presente documento se describen métodos para recubrir un dispositivo, tal como un producto sanitario polimérico. El método comprende aplicar al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua, como se describió anteriormente, al dispositivo; aplicar al menos un monómero neutro soluble en agua, como se describió anteriormente, al dispositivo; y polimerizar por injerto al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro en el dispositivo y protonar adicionalmente el monómero de ácido vinilcarboxílico en el recubrimiento después de la etapa de polimerización.

[0235] Típicamente, después de polimerizar el recubrimiento, el recubrimiento se lava con alcohol, tal como etanol, durante un corto período de tiempo, tal como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 25 minutos a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 minutos. En aspectos típicos, el dispositivo que comprende el recubrimiento se sumerge en etanol, con o sin agitación, durante aproximadamente 6 minutos.

[0236] Después de lavar el dispositivo en etanol, el método comprende protonar el monómero de ácido vinilcarboxílico en el recubrimiento. El recubrimiento se protona típicamente aplicando una solución ácida al recubrimiento, en donde la solución ácida tiene un pH menor que aproximadamente 7,0; tal como menor que aproximadamente 6,5; menor que aproximadamente 6,0; menor que aproximadamente 5,5; menor que aproximadamente 5,0; menor que aproximadamente 4,5 o menor que aproximadamente 4,0 o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0.

[0237] La solución ácida puede ser cualquier solución ácida conocida, sin embargo, los ejemplos específicos incluyen soluciones ácidas que comprenden un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl, HBr, HI, HClO<4>, H<2>SO<4>, HNO<3>, hidrogenosulfato de sodio, ácido sulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfuroso, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido nitroso, ácido láctico, ácido yódico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tartárico y combinaciones de estos. típicamente, la solución ácida comprende HCl. La solución ácida se puede aplicar al recubrimiento durante cualquier período de tiempo, pero típicamente, el dispositivo que comprende el recubrimiento se empapa en la solución ácida durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 25 minutos a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 minutos. En aspectos típicos, el dispositivo que comprende el recubrimiento se empapa en la solución ácida con o sin agitación durante aproximadamente 6 minutos. Una vez que el recubrimiento está protonado, se puede añadir además un agente antimicrobiano al recubrimiento empapando el dispositivo que comprende el recubrimiento en una solución que comprende el agente antimicrobiano. De esta manera, el dispositivo será inherentemente antimicrobiano, pero también eluirá un agente antimicrobiano.

[0238] Antes de la etapa de polimerización, el método típicamente comprende una etapa preliminar de aplicación de una solución iniciadora al dispositivo. La solución iniciadora es típicamente una solución fotoiniciadora que comprende un fotoiniciador tal como perésteres, α-hidroxicetonas, bencilcetales, benzoínas y sus derivados y mezclas de estos, tales como perbenzoato de terc-butilo y/o benzofenona.

[0239] La solución fotoiniciadora se aplica típicamente al dispositivo empapando el dispositivo en la solución iniciadora durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 25 minutos a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 minutos. En aspectos típicos, el dispositivo se empapa en la solución de fotoiniciador con o sin agitación durante aproximadamente 6 minutos. Esto da como resultado un dispositivo recubierto con fotoiniciador, que típicamente se coloca en la solución de monómero inmediatamente después de haber sido recubierto con el fotoiniciador, tal como, sin secar primero el dispositivo.

[0240] Típicamente, el recubrimiento se polimeriza luego sobre el dispositivo aplicando luz UV al dispositivo recubierto con fotoiniciador durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 25 minutos a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 minutos. En aspectos típicos, la luz UV se aplica al dispositivo durante aproximadamente 6 minutos con o sin agitación, mientras el dispositivo se sumerge en los monómeros de ácido vinilcarboxílico y la solución de monómeros neutros.

[0241] La etapa de polimerización típicamente incluye hacer burbujear un gas inerte, tal como nitrógeno, a través de los monómeros, antes de la etapa de aplicación de luz UV al dispositivo y/o durante esta. Típicamente, los monómeros de ácido vinilcarboxílico y los monómeros neutros están presentes en la misma solución, sin embargo, se contempla que el dispositivo pueda empaparse en la solución de fotoiniciador, seguido de una solución de monómero y luego de la otra, tras lo cual se efectúa la polimerización.

[0242] Como se indicó anteriormente, el dispositivo se lava típicamente en etanol después de la polimerización durante un corto período de tiempo. Este lavado puede ayudar a eliminar el fotoiniciador residual del dispositivo y del recubrimiento.

[0243] Una vez completadas las etapas de polimerización y protonación, y después de añadir cualquier agente deseado, tal como agentes antimicrobianos, al dispositivo recubierto, el dispositivo se lava típicamente en agua desionizada durante un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, tal como de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 25 minutos a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 minutos. Típicamente, el dispositivo que comprende se empapa en agua desionizada, con o sin agitación, durante un tiempo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 minutos.

[0244] Después del lavado en agua desionizada, el dispositivo recubierto típicamente se seca al aire y, opcionalmente, se esteriliza y se envasa.

[0245] El método descrito anteriormente puede ser completamente manual, completamente automatizado o parcialmente automatizado. En aspectos particulares, el método se lleva a cabo usando el sistema descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional núm. WO 2011/038483.

[0246] La divulgación anterior describe, en general, la presente invención. Se puede obtener una comprensión más completa haciendo referencia a los siguientes ejemplos específicos. Estos ejemplos se describen únicamente con fines ilustrativos y no limitan el alcance de la invención. Se contemplan cambios en la forma y la sustitución de equivalentes según lo sugieran las circunstancias o lo hagan conveniente. Aunque se han empleado términos específicos en el presente documento, dichos términos están concebidos en un sentido descriptivo y no con fines de limitación. El alcance de la invención es el definido por las reivindicaciones adjuntas.

[0247] Ejemplos

[0248] Ejemplo 1. Método de fabricación de un recubrimiento antimicrobiano que eluye plata (ejemplo comparativo) Un material base polimérico, tal como un catéter de silicona, se recubrió con un recubrimiento antimicrobiano que eluía plata de la siguiente manera:

[0249] 1. El dispositivo se empapó en una solución etanólica iniciadora (que generalmente comprendía perbenzoato de terc-butilo y benzofenona), durante alrededor de 6 minutos.

[0250] 2. Luego, el dispositivo se empapó (sin una etapa de secado previa) en una solución acuosa de monómero que comprendía ácido acrílico y acrilato de metilo durante alrededor de 6 minutos con purga de nitrógeno.

[0251] 3. La polimerización iniciada por UV se llevó a cabo durante aproximadamente 6 minutos sin eliminar el dispositivo de la solución acuosa de monómero.

[0252] 4. El dispositivo se lavó en etanol para eliminar el exceso de fotoiniciador durante aproximadamente 6 minutos.

[0253] 5. El dispositivo se ionizó/desprotonó para fabricar una superficie lúbrica cargada negativamente usando una solución base TRIZMA durante 6 minutos.

[0254] 6. Luego, el dispositivo se empapó en una solución de plata (específicamente acetato de plata) con un fotoestabilizador (verde brillante) y ácido pirrolidonacarboxílico en agua durante aproximadamente 3-5 minutos.

[0255] 7. El dispositivo se lavó en una base TRIZMA durante aproximadamente 10 minutos.

[0256] 8. El dispositivo se lavó en agua desionizada durante aproximadamente 10 minutos.

[0257] 9. El dispositivo se secó al aire.

[0258] Ejemplo 2. Método de fabricación de un recubrimiento antimicrobiano que no eluye

[0259] Un material de base polimérica, tal como un catéter de silicona, se recubrió con un recubrimiento antimicrobiano no eluyente de la siguiente manera:

[0260] 1. El dispositivo se empapó en una solución etanólica iniciadora (que generalmente comprendía perbenzoato de terc-butilo y benzofenona), durante alrededor de 6 minutos.

[0261] 2. Luego, el dispositivo se empapó (sin una etapa de secado previa) en una solución acuosa de monómero que comprendía ácido acrílico y acrilato de metilo durante alrededor de 6 minutos con purga de nitrógeno.

[0262] 3. La polimerización iniciada por UV se llevó a cabo durante aproximadamente 6 minutos sin eliminar el dispositivo de la solución acuosa de monómero.

[0263] 4. El dispositivo se lavó en etanol para eliminar el exceso de fotoiniciador durante aproximadamente 6 minutos.

[0264] 5. El dispositivo se lavó en HCl (pH aproximadamente 3,4-4) durante aproximadamente 6 minutos para fabricar una superficie protonada.

[0265] 6. El dispositivo se lavó en agua desionizada durante aproximadamente 6 minutos.

[0266] 7. El dispositivo se secó al aire.

[0267] Ejemplo 3. Prueba de un recubrimiento antimicrobiano que no eluye

[0268] Introducción:

[0269] Estos experimentos se realizaron para caracterizar las propiedades del recubrimiento, especialmente en comparación con polímeros similares disponibles en el mercado. En particular, estos experimentos cuantifican los rasgos del recubrimiento tales como la hidrofilia, la resistencia a la abrasión y la capacidad de regeneración antimicrobiana.

[0270] Materiales y métodos

[0271] El recubrimiento de las hojas de silicona antimicrobiana no eluyentes se completó de la siguiente manera: 1. Las hojas de silicona de aproximadamente 30 cm x 5 cm (12 pulgadas x 2 pulgadas) se lavaron y se remojaron en etanol durante 6 minutos.

[0272] 2. Luego, las hojas de silicona se remojaron en una solución de fotoiniciador (PI) de 1 l y 400 mM a base de benzofenona (72,9 g) y peroxibenzoato de terc-butilo (TBPB; 76,1 ml) en etanol (859 ml) durante un período de 6 minutos. Al mismo tiempo, la solución de monómero se purgó con nitrógeno.

[0273] 3. Tras el remojo, las hojas de silicona se trasladaron al tanque de polimerización de monómeros. Este tanque contenía 1 l de una solución 350 mM de ácido acrílico (20,6 ml) y acrilato de metilo (4,5 ml) en agua (975 ml). El nitrógeno se purgó en el tanque durante un período de 6 minutos.

[0274] 4. Después de apagar el nitrógeno, se produjo una irradiación UV durante 6 minutos.

[0275] 5. A esto le siguió un proceso de lavado de 3 etapas, en el que las hojas de silicona se remojaron en etanol durante 6 minutos. Esto fue seguido de posteriores remojos en una solución de HCl a pH 3,4 para mantener los grupos de ácido acrílico protonados y agua desionizada, cada uno durante 6 minutos también.

[0276] 6. Las muestras se colgaron para que se secaran al aire después de las etapas de lavado.

[0277] Para probar la capacidad de regenerar la naturaleza antimicrobiana del recubrimiento, se completaron las siguientes etapas.

[0278] 1. El dispositivo recubierto se humedeció en una solución de NaOH a pH 9,5 durante un periodo de 6 minutos para desprotonar la capa de recubrimiento.

[0279] 2. El dispositivo recubierto se trasladó luego a una solución de agua desionizada para neutralizar la base.

[0280] 3. El dispositivo recubierto se trasladó luego a una solución de HCl de pH 3,4 para volver a protonar el recubrimiento.

[0281] 4. Luego, la hoja se dejó secar al aire.

[0282] 5. Las etapas 1 a 4 se repitieron de nuevo si se deseaba un segundo ciclo de recarga.

[0283] Recubrimiento comparativo (I)

[0284] Este primer recubrimiento comparativo se fabricó como se describió anteriormente, sin embargo, se usó un proceso de lavado alternativo de 3 etapas, que implicaba un primer lavado en etanol, un segundo lavado en solución alcalina de TRIZMA (10 mM; pH 9) y un tercer lavado en agua desionizada. Por lo tanto, este recubrimiento comparativo no estaba protonado.

[0285] Recubrimiento comparativo (II)

[0286] 1. Se adquirió un copolímero en bloque de poliestireno-poli(ácido acrílico) (PS-b-AA) de Polymer Source (Dorval, QC) que tenía una composición de P<m>155760-b-133340 o alrededor del 46 % en peso de ácido acrílico. Este último copolímero contiene un porcentaje de ácido acrílico similar al de las composiciones de ácido acrílico (alrededor del 20 % al 40 % en peso) de los copolímeros que Gratzl et al. (2014, 2015) han demostrado que son antimicrobianos.

[0287] 2. Para recubrir el PS-b-AA sobre hojas de silicona, el polímero se disolvió en THF (según las instrucciones del manufacturero), a una concentración del 0,1 %.

[0288] 3. Se usó un enfoque de humedecimiento y secado para recubrir las hojas de silicona.

[0289] 4. Se fabricó una solución de 65 ml de PS-b-AA al 0,1 % y las hojas de silicona se humedecieron en ella (con agitación suave) durante 30 minutos. A esto le siguió una etapa de secado de 30 minutos. Esto se repitió un total de 3 veces.

[0290] 5. Alternativamente, para reproducir exactamente las condiciones usadas por Gratzl et. al (2015), se colocaron 100 mg de solución de polímero en un portaobjetos de vidrio de 1,8 cm x 1,8 cm y se secaron para prepararlos para las pruebas antimicrobianas.

[0291] Mediciones del ángulo de contacto

[0292] Se ideó un método para medir el ángulo de contacto para dar más información sobre la superficie del recubrimiento de la siguiente manera:

[0293] 1. Se dejaron gotear 10 µl de agua sobre la muestra en forma de gotita.

[0294] 2. Una cámara (colocada en el plano de la muestra) tomó una fotografía de la gotita en un tiempo = 0. Las fotografías posteriores de la gotita se tomaron a los 5 minutos y 10 minutos.

[0295] 3. Luego, la imagen se analizó para determinar el ángulo de contacto tomando una medición del ángulo entre la superficie y el ángulo que forma con la gotita.

[0296] Resistencia a la abrasión

[0297] Para determinar la capacidad del recubrimiento para permanecer en la superficie, se desarrolló una prueba de abrasión cualitativa de la siguiente manera:

[0298] 1. La muestra se procesó con agua caliente del grifo y se frotó con una mano enguantada durante un período de 1 minuto.

[0299] 2. El ángulo de contacto de la muestra se midió antes y después del frotamiento para determinar si se había producido un cambio en la superficie. Los cálculos del ángulo de contacto se completaron como se ha expuesto anteriormente.

[0300] Zona de inhibición

[0301] La actividad antimicrobiana contraEscherichia colise evaluó mediante la prueba de Kirby-Bauer. Se usó una zona de inhibición (ZOI) alrededor de las piezas recubiertas de silicona para indicar la actividad antibacteriana, así como la capacidad del antimicrobiano para eluirse de la muestra. Las muestras se transfirieron a placas nuevas diariamente durante un máximo de 3 días.

[0302] La zona de inhibición se calculó como el diámetro exento deE. colimenos el diámetro de la inhibición por contacto de la muestra.

[0303] Reducción logarítmica

[0304] Las hojas se cortaron en piezas de 5 cm x 5 cm (2 x 2 pulgadas) para probarlas. Las muestras y los controles se cortaron de la misma manera. Hubo un mínimo de 3 réplicas por muestra por punto temporal.

[0305] 1. Las muestras de prueba y los controles se expusieron cada uno a irradiación UV para ayudar a esterilizar la hoja.

[0306] 2. Los cultivos bacterianos (de 18 a 24 horas de antigüedad) se diluyeron directamente en caldo nutritivo (1:500) para rendir una concentración de 2,5 - 10 x10<6>CFU/ml, con un objetivo de 6 x 10<6>CFU/ml.

[0307] 3. Todas las suspensiones de inóculo de prueba se usaron dentro de las 4 horas posteriores a la dilución.

[0308] 4. Se colocaron ocho alícuotas de 40 µl de inóculo de prueba sobre las superficies (por triplicado) para todos los puntos temporales.

[0309] 5. Se recolectaron tres (3) segmentos de control inoculados y tres (3) segmentos tratados inoculados lavándolos con 10 ml (10 x 1 ml) de caldo Dey/Engley (D/E) estéril en un tubo de centrífuga de 50 ml inmediatamente después de la inoculación.

[0310] 6. El tubo de centrífuga se agitó luego vigorosamente con vórtex (30 s) y se sonicó (30 s) para eluir cualquier microorganismo viable que aún estuviera unido a la superficie.

[0311] 7. Las diluciones se colocaron en placas en su correspondiente agar de crecimiento (PDA, SDA o TSA). Estas diluciones dieron como resultado concentraciones de 10<5>UFC/ml, 10<4>UFC/ml y 10<3>UFC/ml.

[0312] 8. Las etapas 5 a 7 se repitieron para los controles y las muestras que se mantuvieron en la incubadora durante 24 horas después de la exposición al inóculo bacteriano.

[0313] Resultados y discusión

[0314] Mediciones del ángulo de contacto

[0315] Las mediciones del ángulo de contacto se hicieron usando un método de gotita de agua para ayudar a determinar las características de los recubrimientos. Los resultados se pueden ver en la Tabla 1 y en la Figura 1.

[0316] Tabla 1. Ángulos de contacto de varios recubrimientos antes y después de la abrasión

[0319]

[0321] Se encontró que el ángulo de contacto de la silicona era de cerca de 80°, lo que indica que es casi hidrófoba, lo que es de esperar. Cuando se aplicó el recubrimiento comparativo (I) sobre la superficie, el ángulo de contacto cayó a 40°, lo que es indicativo de su naturaleza hidrófila. El recubrimiento antimicrobiano no eluyente, por otro lado, tenía un ángulo de contacto de cerca de 70°. Esto refleja que la superficie se ha protonado y que hay poca necesidad de agua para mojar la superficie. Esto es cierto incluso después de un ciclo de lavado con base y ácido. De manera similar, el recubrimiento comparativo (II) mostró una característica más hidrófoba que la del recubrimiento comparativo (I), comparable a la del recubrimiento antimicrobiano no eluyente. Dado que estos se eligieron específicamente por ser recubrimientos de naturaleza similar, este resultado no fue inesperado. Resistencia a la abrasión

[0322] Se evaluó la resistencia a la abrasión de los recubrimientos sobre las superficies de silicona frotando el recubrimiento con agua caliente y evaluando posteriormente el ángulo de contacto. La inspección visual de las muestras del recubrimiento comparativo (II) indicó que la mayor parte del recubrimiento se eliminó por frotamiento. Sin embargo, quedó suficiente material residual después de la abrasión del recubrimiento comparativo (II) para lograr una reducción del ángulo de contacto con respecto a la silicona no recubierta que no fue sustancialmente diferente de la reducción del ángulo de contacto observada con la muestra no erosionada (Tabla 1). Los ángulos de contacto de los recubrimientos covalentes interpenetrantes (recubrimiento comparativo (I) y recubrimiento antimicrobiano no eluyente) no aumentaron ni produjeron residuos después de la abrasión, lo que indica que estos recubrimientos eran completamente resistentes a la abrasión.

[0323] Zona de inhibición

[0324] Cuando se recubrieron, las hojas de silicona se expusieron aE. colien una prueba de zona de inhibición, no se produjo ninguna inhibición visible del crecimiento fuera de las regiones que estaban en contacto con la muestra. La ausencia de una zona de inhibición del crecimiento fuera de las regiones de contacto indica que los recubrimientos no eluyen las sustancias antimicrobianas y apoya la idea de que cualquier actividad antimicrobiana observada con el uso de los materiales recubiertos es el resultado de la capacidad de destrucción por contacto de los propios polímeros.

[0325] Reducción logarítmica

[0326] Se llevó a cabo un estudio de reducción logarítmica usando los materiales recubiertos de silicona en el transcurso de 24 horas. Los resultados visuales se pueden ver en la Figura 2 y la Tabla 2.

[0327] Tabla 2. Reducción logarítmica frente aE. coli

[0329]

[0331] CuandoE. coliestuvo expuesta a las muestras recubiertas, ninguna bacteria sobrevivió como se predijo. Sin embargo, la muestra de control de recubrimiento comparativo (II) dio como resultado un crecimiento en la muestra, similar al de los controles. Este último resultado es contrario a las expectativas basadas en los resultados de Gratzl et al. (2014, 2015) en los que un polímero de composición similar era sustancialmente antimicrobiano. La falta de efecto antimicrobiano del polímero PS-PAA observada en el estudio comparativo probablemente se deba a ligeras diferencias en el peso molecular y el contenido de ácido acrílico en relación con los polímeros de PS-PAA usados en Gratzl et al. (2014, 2015), lo que sirve para enfatizar la solidez del enfoque de injerto covalente interpenetrante descrito en este documento.

[0332] Compendio

[0333] El recubrimiento antimicrobiano no eluyente probado en estos experimentos es superior a los recubrimientos comparativos (I) y (II). Esto es especialmente cierto en lo que respecta a la resistencia a la abrasión y la reducción logarítmica.

[0334] Ejemplo 4. Pruebas antimicrobianas adicionales del recubrimiento antimicrobiano que no se eluye

[0335] Las hojas de silicona se probaron de acuerdo con un protocolo para la ISO 22196 modificada (una modificación de la norma internacional ISO 22196 sobre plásticos: medición de la actividad antibacteriana en superficies plásticas). El protocolo se usó para evaluar la actividad antimicrobiana contra dos organismos desafiantes. Más específicamente, los siguientes lotes de hojas de silicona se probaron de acuerdo con el Protocolo para la ISO 22196 modificada:

[0336] 1. Sin recubrimiento (control)

[0337] 2. Revestimiento comparativo (I) del ejemplo 3

[0338] 3. Recubrimiento antimicrobiano no eluyente del ejemplo 3.

[0339] Los artículos de prueba se inocularon con los siguientes organismos desafiantes:

[0340] 1. Candida albicansATCC 10231

[0341] 2. Pseudomonas aeruginosaATCC 9027

[0342] 3. Enterococcus faecalis(VRE) ATCC 51299

[0343] Los artículos de prueba inoculados se incubaron a 30 °C ± 1,0 °C. Inmediatamente (0 horas de incubación) y después de 24 horas ± 1 hora, se recogieron los microbios supervivientes del material de ensayo y se enumeraron mediante recuentos en placas. La prueba se realizó por triplicado y de acuerdo con el GLP. La actividad antimicrobiana (valores R) de los organismos desafiantes se calculó de acuerdo con el siguiente cálculo:

[0345]

[0347] Donde R es el valor de la actividad antibacteriana; A<0>es el promedio del logaritmo común del número de bacterias viables, en UFC/testigo, recuperadas de los testigos de prueba tratados inmediatamente después de la inoculación. At es el promedio del logaritmo común del número de bacterias viables, en UFC/testigo, recuperadas de los especímenes de prueba tratados después de cada tiempo de contacto (24 ± 1 horas). Los resultados indican que solo los recubrimientos protonados son significativamente antimicrobianos (Tabla 3), logrando una reducción del inóculo de 3 log o más.

[0348] Tabla 3

[0350]

[0352] Ejemplo 5. Resultados de la prueba de trombogenicidad

[0353] Se llevó a cabo una evaluación de la capacidad de los recubrimientos protonados para resistir la formación de trombos usando un modeloin vitrode sangre bovina recirculada. Las muestras de prueba consistieron en tubos de poliuretano 8 Fr sin recubrir (control), los mismos tubos con recubrimiento comparativo (I) del ejemplo 3 y tubos de poliuretano recubiertos con el recubrimiento antimicrobiano no eluyente del ejemplo 3.

[0354] La sangre bovina heparinizada fresca con plaquetas autólogas marcadas con<111>In se dividió en 6 porciones. La sangre se recirculó en segmentos de tubos en los que se desplegaron las muestras de poliuretano de prueba después de enjuagarlas con solución salinain situdurante 30 segundos. Al final del experimento, las muestras se explantaron del tubo, se enjuagaron con solución salina, se fotografiaron y se colocaron en un contador gamma para la cuantificación del trombo. Se excluyeron 1 cm en la punta distal y 2 cm en el punto de inserción del catéter de la cuantificación debido a la presencia de un sellador en la punta distal y a la alteración del flujo en el sitio de inserción, lo que puede haber influido de forma variable en la trombosis en esos lugares.

[0355] Los datos de radiación se recopilaron de cada muestra y reflejó la cantidad de trombo presente en cada catéter, ya que las plaquetas desempeñaban un papel importante en la cascada de la coagulación sanguínea. Dado que la absorción del marcador radiactivo por las plaquetas varía de un experimento a otro, los resultados se normalizaron para cada una de las seis series repetidas por muestra con respecto al número total de plaquetas radiactivas asociadas con el control no recubierto. Como se demuestra en la figura 3, tanto el recubrimiento comparativo (I) como el recubrimiento antimicrobiano no eluyente redujeron drásticamente la formación de trombos en relación con la muestra de control. Este último recubrimiento logró una reducción del 97 % en la cantidad de trombo.

[0356] Ejemplo 6. Análisis de balones de catéter de Foley recubiertos con ácido acrílico o ácido acrílico / acrilato de metilo (ejemplo comparativo)

[0357] Introducción:

[0358] La composición de los monómeros usados para recubrir los catéteres de Foley desempeña un papel importante en las propiedades del recubrimiento. El propósito de este estudio fue determinar la diferencia en el recubrimiento, particularmente en la región del balón del catéter, entre una composición de recubrimiento de ácido acrílico 350 mM y una composición de recubrimiento de ácido acrílico / acrilato de metilo 350 mM (6:1). Materiales y métodos:

[0359] Muestras probadas:

[0360] Catéteres Foley, 12 French (lote 20141225)

[0361] Preparación de materiales:

[0362] Preparación de la solución de fotoiniciador (PI) (400 mM):

[0363] La benzofenona (72,89 g) se disolvió en EtOH (860 ml). Una vez completamente disuelto, se añadió peroxibenzoato de terc-butilo (76 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de su uso.

[0364] Preparación de la solución monomérica:

[0365] La solución de monómero de ácido acrílico se preparó añadiendo ácido acrílico (AA) (48 ml) a agua desionizada (DI) (1950 ml). La solución se agitó durante 10 minutos antes de su uso.

[0366] La solución monomérica de ácido acrílico / acrilato de metilo se preparó añadiendo AA (41 ml) y acrilato de metilo (MA) (9 ml) a agua desionizada (1950 ml). La solución se agitó durante 10 minutos antes de su uso.

[0367] Proceso de recubrimiento:

[0368] 1. Se sumergieron 10 catéteres Foley en una solución de PI 400 mM durante 6 minutos. Luego, se retiraron los catéteres de la solución de PI y se agitaron al aire durante 30 segundos para eliminar el exceso de solución de PI.

[0369] 2. Los catéteres se colocaron en un tanque de polimerización que contenía 2 l de la solución monomérica deseada.

[0370] 3. El sistema se purgó con gas nitrógeno durante 6 minutos. Después de 6 minutos, se detuvo el burbujeo de nitrógeno y, luego, se eliminaron las burbujas de gas agitando los catéteres en una solución de monómero.

[0371] 4. Se aplicó irradiación UV durante 6 minutos.

[0372] 5. Se detuvo la irradiación UV. Los catéteres se eliminaron del tanque de polimerización y se lavaron con EtOH (6 minutos), seguido de una solución de base Trizma 50 mM (DK-084-181, 6 minutos), seguido de agua desionizada (6 minutos).

[0373] 6. Se colorearon cinco catéteres usando una solución de azul de metileno al 0,1 % (p/v). Se dejaron cinco catéteres sin colorear.

[0374] 7. Los catéteres se colgaron para que se secaran al aire durante la noche.

[0375] Análisis de balones:

[0376] 1. Los catéteres se colocaron en un horno a 60 °C durante 30 minutos.

[0377] 2. Se unió al catéter una jeringa de 30 ml llena con 30 cm<3>de aire.

[0378] 3. Se empujó aire para llenar el balón. Con 1,5 cm<3>; 2,0 cm<3>; 3,0 cm<3>y 30 cm<3>, se evaluó el balón y se tomó una foto.

[0379] 4. Prueba de fallo del balón.

[0380] 5. Los catéteres se colocaron en un horno a 60 °C durante 30 minutos.

[0381] 6. Los catéteres se conectaron a una jeringa de 60 ml llena de 60 cm<3>de aire.

[0382] 7. El aire fue empujado hacia el interior del balón. Se retuvieron 60 cm<3>de aire en el balón antes de ser liberado. Se registró un fallo del balón si el balón se rompía a cualquier volumen de hasta 60 cm<3>.

[0383] Prueba de fallo del balón

[0384] 1. Los catéteres se colocaron en un horno a 60 °C durante 30 minutos.

[0385] 2. Los catéteres se conectaron a una jeringa de 60 ml llena de 60 cm<3>de aire.

[0386] 3. El aire fue empujado hacia el interior del balón. Se retuvieron 60 cm<3>de aire en el balón antes de ser liberado. Se registró un fallo del balón si el balón se rompía a cualquier volumen de hasta 60 cm<3>.

[0387] Resultados y discusión

[0388] Procedimiento de recubrimiento

[0389] No se observó ninguna diferencia significativa para el recubrimiento con AA o AA/MA. Se descubrió que ambas composiciones de monómeros producían un recubrimiento uniforme en el interior y el exterior del catéter, como lo indica la coloración con azul de metileno.

[0390] Análisis de balones

[0391] Los balones se analizaron para determinar su cantidad relativa de agrietamiento, según lo determinado por el área teñida relativa cuando el balón estaba lleno de aire. Se hicieron estimaciones de la cantidad de área que contenía tinte cuando se llenó con 30 cm<3>de aire. La escala usada fue de 0 a 1, donde 0 no es tinte azul (control sin recubrimiento) y 1 está completamente cubierto con tinte azul de metileno. Por tanto, un número más alto representa un grado de agrietamiento inferior. Se descubrió que el recubrimiento AA tenía significativamente menos área teñida con azul de metileno cuando se llenaba con 30 cm<3>de aire que el recubrimiento AA/MA, lo que indicaba que el recubrimiento AA tenía significativamente más agrietamiento (tabla 4; figuras 4-7, donde las figuras 4A, 4B y 4C muestran 1,5 cm<3>de aire para el control, AA/MA y AA, respectivamente; las figuras 5A, 5B y 5C muestran 2 cm<3>de aire para el control, AA/MA y AA, respectivamente; las figuras 6A, 6B y 6C muestran 3 cm<3>de aire para control, AA/MA y AA, respectivamente; y las figuras 7A, 7B y 7C muestran 30 cm<3>de aire para control, AA/MA y AA, respectivamente).

[0392] Tabla 4. Análisis de coloración con azul de metileno con 30 cm<3>de aire

[0393] Muestra Recubrimiento Área teñida

[0395] 78-2 0,5

[0397] 78-3 AA/MA (6:1) 0,5

[0399] 78-4 0,4

[0401] 79-2 0,3

[0403] 79-3 AA 0,2

[0405] 79-4 0,2

[0406] Prueba de fallo del balón

[0407] Los balones se llenaron lentamente con 60 cm<3>de aire. Si el balón estallaba, se observaba la posición de la jeringa en el punto de rotura. Si los balones no se rompían al añadir 60 cm<3>de aire, el aire se mantuvo durante 10 segundos. Se encontró que ninguno de los controles no recubiertos tenía balones rotos. El recubrimiento de AA/MA tuvo resultados similares, sin que los balones se rompieran después de 60 cm<3>de aire durante 10 segundos. Los tres recubrimientos AA probados dieron como resultado balones rotos; dos antes de llenarse por completo y el tercero se rompió mientras se mantenían los 60 cm<3>durante 10 segundos (Tabla 5).

[0408] Tabla 5. Resultados de la prueba de fallo del balón

[0411]

[0413] Por lo tanto, los catéteres French Foley 12 se recubrieron usando AA 350 mM o AA:MA 6:1 350 mM. Se descubrió que el AA daba como resultado un recubrimiento más rígido que era más propenso a agrietarse y tenía un balón que se rompía más fácilmente. El recubrimiento de AA/MA tenía notablemente menos grietas y no tenía balones que se rompieran en las condiciones probadas.

[0414] La divulgación anterior describe, en general, la presente invención. Aunque se han empleado términos específicos en el presente documento, dichos términos están concebidos en un sentido descriptivo y no con fines de limitación.

[0415] Aunque las realizaciones preferidas de la invención se han descrito en detalle en el presente documento, los expertos en la materia entenderán que se pueden hacer variaciones en estas. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0417] <1>Productos sanitarios intravasculares de seguridad de la FDA: Comunicaciones de seguridad de la FDA: Separación de recubrimientos lubricantes, publicado el 23/11/2015, http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/Safetylnformation/SafetyAlertsfor HumanMedicalProducts/ucm473924.htm

[0419] <2>FDA, Información reglamentaria, orientación para la industria y el personal de la FDA: Pruebas de ingeniería no clínicas y etiquetado recomendado para los endoprótesis intravasculares y los sistemas de administración asociados, publicado el 18 de abril de 2010, http://www.fda.gov/Regulatorylnformation/Guidances/ucm071863.htm

[0420] <3>FDA, información reglamentaria, actualizaciones selectas para pruebas de ingeniería no clínicas y etiquetado recomendado para los endoprótesis intravasculares y los sistemas de administración asociados, publicado el 30 de agosto de 2013, http://www.fda. gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM458490.pdf<4>Informe de información técnica de la Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica (AAMI) (TIRA2:2010), Evaluación de materiales en forma de partículas asociados a dispositivos médicos vasculares.

[0422] <5>ASTM International, Guía estándar para la inspección de recubrimientos y la caracterización aguda de materiales en forma de partículas en sistemas de endoprótesis vasculares liberadoras de fármacos de recubrimiento, publicada en noviembre de 2011. DOI: 10.1520/F2743-11.

[0424] <6>Babcock DE, Hergenrother RW, Craig DA, Kolodgie FD, Virmani R. Distribución in vivo de materia en forma de partículas de catéteres con balón para angioplastia recubiertos, Biomaterials, 2013, 34, 3196-205.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un recubrimiento polimérico que comprende un copolímero polimerizado por injerto a partir de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua y al menos un monómero neutro soluble en agua, en donde al menos un monómero neutro soluble en agua tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica, y en donde el monómero de ácido vinilcarboxílico en el copolímero polimerizado por injerto está protonado.

2. El recubrimiento de la reivindicación 1, en donde el monómero de ácido vinilcarboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido 2-bromoacrílico, ácido 2-(bromometil)acrílico, acrilato de 2-carboxietilo, ácido 2-etilacrílico, ácido itacónico, ácido metacrílico, ácido 2-propilacrílico, acrilato de sodio, metacrilato de sodio, ácido 2-(trifluorometil)acrílico, ácido 4-vinilbenzoico, y combinaciones de estos y/o en donde el monómero neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, compuestos vinílicos y combinaciones de estos, tales como acrilato de metilo, metacrilato de metilo y combinaciones de estos.

3. El recubrimiento de la reivindicación 1 o 2, en donde el monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 90 °C, 80 °C, 70 °C, 60 °C, 50 °C, 40 °C, 30 °C, 20 °C o 10 °C en forma homopolimérica y/o en donde el copolímero formado a partir de la polimerización de al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico y al menos un monómero neutro tiene una temperatura de transición vítrea que es menor que aproximadamente 100 °C.

4. El recubrimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende el monómero de ácido vinilcarboxílico en una cantidad de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % en peso y/o en donde la composición comprende el monómero neutro en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % en peso.

5. El recubrimiento polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde:

a) el recubrimiento es inherentemente antimicrobiano, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente 2 log en los microbios en aproximadamente 24 horas, tal como una reducción de más de aproximadamente 2 log, 3 log, 4 log o 5 log en los microbios en aproximadamente 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas;

b) el recubrimiento es inherentemente antitrombogénico, mostrando opcionalmente una reducción de más de aproximadamente el 80 %, tal como una reducción de más de aproximadamente el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 %, con respecto a una superficie no recubierta;

c) el recubrimiento libera poco o ningún material en forma de partículas, liberando opcionalmente menos material en forma de partículas que una superficie no recubierta;

d) el recubrimiento es lubricante;

e) el recubrimiento tiene una alta resistencia al agrietamiento cuando se expande o se infla;

f) el recubrimiento tiene una alta resistencia a la deslaminación, como lo demuestra el mantenimiento de la hidrofilia tras la exposición a una fuerza de cizallamiento alta; y/o

g) la exposición del recubrimiento polimérico a un entorno de pH alterado restaura su actividad biológica inherente, como la actividad antimicrobiana, la antitrombogenicidad, la liberación baja o nula de material en forma de partículas, la lubricidad, la resistencia al agrietamiento y/o el mantenimiento de la hidrofilia.

6. El recubrimiento polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un agente antimicrobiano seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en clorhexidina, octenidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, biguanida de polihexametileno, cobre, zinc, plata, cloro, fluoroquinolonas, b-lactamas, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas y combinaciones de estos.

7. El recubrimiento polimérico de la reivindicación 6, en donde el agente antimicrobiano comprende iones plata derivados de una sal de plata seleccionada del grupo que consiste en fosfato de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata, benzoato de plata, cloruro de plata, carbonato de plata, yoduro de plata, yodato de plata, nitrato de plata, laurato de plata, sulfadiazina de plata, palmitato de plata y mezclas de estos.

8. Un producto sanitario que comprende el recubrimiento polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. El producto sanitario de la reivindicación 8, en donde el producto sanitario está hecho de un material seleccionado del grupo que consiste en poliuretanos, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliureas,

poliéteres, poliorganosiloxanos, polisulfonas, politetrafluoroetileno, polisiloxanos y, combinaciones de estos y opcionalmente, en donde el producto sanitario se selecciona del grupo que consiste en apósitos, suturas, armazones, dispositivos de fijación de fracturas, catéteres, endoprótesis, implantes, tubos, varillas, prótesis, electrodos, endoscopios, válvulas cardíacas, marcapasos, implantes dentales e instrumentos quirúrgicos, médicos o dentales.

10. Un método para recubrir un dispositivo, comprendiendo el método:

aplicar al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua al dispositivo;

aplicar al menos un monómero neutro soluble en agua al dispositivo, en donde al menos un monómero neutro soluble en agua tiene una temperatura de transición vítrea menor que aproximadamente 100 °C en forma homopolimérica;

polimerizar por injerto al menos un monómero de ácido vinilcarboxílico soluble en agua y al menos un monómero neutro soluble en agua en el dispositivo; y

que comprende además protonar el ácido vinilcarboxílico en el recubrimiento después de la etapa de polimerización.

11. El método de la reivindicación 10, en donde el monómero de ácido vinilcarboxílico es como se define en la reivindicación 2 y/o el monómero neutro soluble en agua es como se define en la reivindicación 3.

12. El método de la reivindicación 10 u 11, en donde protonar el recubrimiento comprende aplicar una solución ácida al recubrimiento; en donde la solución ácida tiene opcionalmente un pH menor que aproximadamente 7,0; tal como menor que aproximadamente 6,5; menor que aproximadamente 6,0; menor que aproximadamente 5,5; menor que aproximadamente 5,0; menor que aproximadamente 4,5 o menor que aproximadamente 4,0; o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5; tal como de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0; en donde la solución ácida comprende opcionalmente un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl, HBr, HI, HClO<4>, H<2>SO<4>, HNO<3>, hidrogenosulfato de sodio, ácido sulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfuroso, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido nitroso, ácido láctico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tartárico y combinaciones de estos; y en donde la etapa de aplicar la solución ácida al recubrimiento es opcionalmente durante un tiempo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

13. El método de la reivindicación 12, en donde la solución ácida comprende HCl.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende además una etapa preliminar de aplicación de una solución fotoiniciadora al dispositivo, en donde la solución fotoiniciadora comprende opcionalmente un fotoiniciador seleccionado del grupo que consiste en perésteres, α-hidroxicetonas, bencilcetales, benzoínas y sus derivados y mezclas de estos, tales como perbenzoato de terc-butilo y/o benzofenona; en donde la etapa de aplicación de una solución iniciadora al dispositivo comprende opcionalmente empapar el dispositivo en la solución iniciadora durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, tal como aproximadamente 6 minutos.

15. Un dispositivo fabricado mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14.