ES3057584T3

ES3057584T3 - Therapeutic agents for use in the treatment of restless leg syndrome

Info

Publication number: ES3057584T3
Application number: ES18708286T
Authority: ES
Inventors: Mallory Factor
Original assignee: Intrabio Ltd
Current assignee: Intrabio Ltd
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-02-15
Publication date: 2026-03-03
Anticipated expiration: 2038-02-15
Also published as: DK3697399T3; MA50383A; RS67601B1; RU2020115710A3; BR112020007657A2; CA3079194A1; FI3697399T3; SMT202500483T1; IL273929B2; EP3697399A1; HRP20251695T1; LT3697399T; AU2018351709B2; PT3697399T; US11793782B2; MX2020003427A; IL273929B1; RU2020115710A; AU2018351709A1; US20210196659A1

Abstract

La presente divulgación proporciona un tratamiento para enfermedades neurodegenerativas que comprende administrar leucina, acetilleucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas

[0003] Las enfermedades neurodegenerativas son aquellas que afectan a las neuronas. El proceso degenerativo puede implicar la pérdida progresiva de la estructura neuronal, la pérdida progresiva de la función neuronal o la muerte progresiva de las células neuronales. Dicha neurodegeneración progresiva a menudo da como resultado una discapacidad física y un deterioro mental. Muchas enfermedades neurodegenerativas son gravemente progresivas e incesantes, y hay pocos tratamientos curativos, si es que hay alguno.

[0004] Aunque el proceso de neurodegeneración no se entiende completamente, se cree que los agentes terapéuticos que demuestran ser ampliamente neuroprotectores son aplicables a las enfermedades neurodegenerativas en general. Además, muchas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con la disfunción lisosómica. Esto incluye tanto trastornos neurodegenerativos de almacenamiento lisosómico (LSD) como muchas otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, donde se han sugerido vínculos con defectos lisosómicos.

[0005] Strupp M. et al. (Journal of Nephrology (2013), 260(10), 2556 - 2561) y Schniepp R. et al. (Cerebellum & Ataxias (2016), 3(8)) describen los efectos de la acetil-DL-leucina en la ataxia cerebelosa. Bremova T. et al. (Neurology (2015), 85(16), 1368 - 1375) notificaron el efecto de la acetil-DL-leucina en Niemann-Pick de tipo C. La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación aborda una necesidad de desarrollar tratamientos mejorados y ampliamente aplicables para las enfermedades neurodegenerativas. En particular, la presente divulgación describe la leucina y la acetil-leucina para tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. La enfermedad neurodegenerativa puede estar asociada, aunque no necesariamente, con disfunción lisosómica.

[0006] La presente invención se refiere a acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (SPI) en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es parkinsonismo. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad de la motoneurona. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa está asociada con la disfunción del sistema dopaminérgico.

[0007] En una realización, se describe acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso en un método de tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (SPI) en un sujeto que lo necesita, en el que el SPI es una enfermedad neurodegenerativa

[0008] En una realización, se describe acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa ni la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

[0009] En un aspecto de la presente divulgación, se describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en el que el sujeto es asintomático.

[0010] En otro aspecto de la divulgación, se describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad.

[0011] En un aspecto adicional de la divulgación, la presente descripción incluye leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la leucina, acetilleucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas al sujeto que lo necesita durante un período elegido de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

[0012] En un aspecto de la divulgación, la presente descripción describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas al sujeto que lo necesita durante un período elegido de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

[0013] En un aspecto adicional de la divulgación, se describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas al sujeto que lo necesita durante un período elegido de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

[0014] En otro aspecto de la divulgación, se describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para mejorar en un sujeto que lo necesita un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas al sujeto que lo necesita durante un período elegido de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

[0015] En otro aspecto de la divulgación, la presente descripción incluye leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa ni Niemann-Pick de tipo C.

[0016] En un aspecto adicional de la divulgación, la presente descripción incluye leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para proporcionar neuroprotección en un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas al sujeto durante un período elegido de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años y al menos aproximadamente 5 años.

[0017] En un aspecto de la divulgación, la presente descripción incluye leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la administración directa al sistema nervioso central en un método descrito en el presente documento, en el que la administración directa es mediante una administración elegida de administración intranasal, administración intraventricular, administración intratecal, administración intracraneal y administración mediante injerto de mucosa nasal.

[0018] En una realización, la leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se describe para la administración directa al sistema nervioso central en un método descrito en el presente documento, en el que la administración directa es mediante administración intratecal.

[0019] Los aspectos adicionales de la presente divulgación incluyen leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o un trastorno de almacenamiento lisosómico (LSD) en un sujeto. En otro aspecto de la divulgación, leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método para proporcionar neuroprotección en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa o un LSD. En una realización, la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas está en forma de racemato o en un exceso enantiomérico del enantiómero L.

[0020] En otra realización, los métodos comprenden además administrar la acetil-leucina en una dosis de entre 1,5 g y 10 g al día. Además, en una realización, los métodos comprenden además administrar la leucina, acetil-leucina o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas a lo largo de una duración de tratamiento de dos semanas o más. Por ejemplo, los métodos comprenden administrar la leucina, acetil-leucina o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas antes de la aparición de un síntoma de la enfermedad o trastorno que va a tratarse. Aún en una realización adicional, los métodos comprenden además administrar otra terapia o agente destinado a prevenir o tratar la enfermedad o trastorno que va a tratarse. En un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un kit para retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o un LSD en un sujeto, comprendiendo el kit medios para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa o un LSD, y leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Por ejemplo, el kit comprende medios para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa o un LSD, y leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. En un aspecto adicional de la presente divulgación, se prevé el uso de leucina, acetilleucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como agente neuroprotector en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa o un LSD. En un aspecto adicional de la divulgación de los métodos, los kits o los usos, la enfermedad neurodegenerativa está asociada con defectos en el almacenamiento lisosómico. En un aspecto de la divulgación de los métodos, los kits o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxia telangiectasia, lipofuscinosis neuronal ceroide, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, parálisis cerebral, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, atrofia multisistémica, esclerosis múltiple, deficiencia múltiple de sulfatasa, mucolipidosis, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Pompe, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, enfermedad de Spielme-Vyer-Sogt-Sjogren-Batten, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richard-Olszewski o tabes dorsal. En una realización adicional de los métodos, los kits o los usos, el LSD es Niemann-Pick de tipo C (defecto de NPC1 y/o NPC2), síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), un error congénito de la síntesis de colesterol, enfermedad de Tánger, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, una lipofuscinosis ceroide neuronal, una glicoesfingolipidosis primaria, enfermedad de Farber o deficiencia múltiple de sulfatasa. Por ejemplo, en los métodos, los kits o los usos, la glicoesfingolipidosis primaria es la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Fabry, la gangliosidosis GM1, la gangliosidosis GM2, la enfermedad de Krabbe o la leucodistrofia metacromática (LDM). Además, por ejemplo, en los métodos, los kits o los usos, el LSD es NPC, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, gangliosidosis GM1, enfermedad de Fabry, una mucopolisacaridosis neurodegenerativa, MPS I, MPS IH, MPS IS, MPS II, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS, IV, MPS IV A, MPS IV B, MPS VI, MPS VII, MPS IX, una enfermedad con afectación lisosómica secundaria, SLOS o enfermedad de Tánger. En un aspecto adicional de la divulgación de los métodos, los kits o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia cerebelosa, enfermedad de Niemann Pick, parkinsonismo, enfermedad de Gaucher neuronopática, enfermedad de Sandhoff, síndrome de Louis-Barr, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, demencia frontotemporal o síndrome de Parkinson de los miembros inferiores. En todavía una realización adicional de los métodos, los kits o los usos, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Niemann Pick, Niemann Pick de tipo C, Niemann Pick de tipo A, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoffs, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C), demencia frontotemporal con parkinsonismo, síndrome de degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva o nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. En una realización de los métodos, los kits o los usos, el LSD es enfermedad de Niemann Pick, Niemann Pick de tipo C, Niemann Pick de tipo A, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff o mucolipidosis de tipo II.

[0021] Breve descripción de las figuras

[0022] La figura 1 muestra fotografías de ratonesNpc1-/-

tratados (figura 1A) y no tratados (figura 1B) de nueve semanas de edad.

[0023] Las figuras 2A y 2B muestran datos de peso para ratonesNpc1-/-

en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+/+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete.

[0024] Las figuras 3A - 3G muestran datos de análisis de marcha para ratonesNpc1-/-en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+/+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete. Por ejemplo, los datos de apoyo diagonal, cadencia y secuencia de pasos se muestran en las figuras 3A - 3C, respectivamente. Las figuras 3D y 3E muestran los datos de la pata delantera (FP) (media de parada y ciclo de pasos en el panel D; ciclo de trabajo en el panel E). Las figuras 3F y 3G muestran los datos de la pata trasera (HP) (media de parada y ciclo de pasos en el panel F; ciclo de trabajo en el panel G).

[0025] Las figuras 4A - 4H muestran los datos de análisis de la función motora para ratonesNpc1-/-

en comparación con ratones de tipo natural (Npc1+/+), con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina desde el destete. Los recuentos de exploración vertical en el centro, actividad, exploración vertical y anterior-posterior (FR) se muestran en las figuras 4A - 4D, respectivamente. El tiempo activo, el tiempo móvil, el tiempo de exploración vertical y el recuento de exploración vertical manual total se muestran en las figuras 4E - 4H, respectivamente.

[0026] La figura 5 muestra que el tratamiento con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg desde las 3 semanas de edad) se asocia con un pequeño pero estadísticamente significativo aumento en la esperanza de vida en el ratón Npc1-/-.

[0027] Las figuras 6A y 6B muestran la reducción de volumen lisosómico en células NPC no neuronales tras el tratamiento con acetil-DL-leucina. Las figuras 6C-6H muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina sobre el volumen lisosómico en fibroblastos de pacientes con NPA, MLII, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII, respectivamente.

[0028] La figura 7A muestra una curva de supervivencia que representa la mortalidad en ratones de tipo natural y con Sandhoff no tratados o tratados con acetil-leucina. La figura 7B muestra las puntuaciones de cruce de barras para ratones modelo con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina. La figura 7C muestra el tiempo de ciclo de pasos para ratones con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina evaluados a las 12 semanas de edad.

[0029] Las figuras 8A-8C muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina sobre los niveles de glicoesfingolípidos (GSL) en fibroblastos de pacientes con gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff y variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs, respectivamente).

[0030] La figura 9 muestra una matriz de análisis de marcha para un paciente varón de 75 años de edad diagnosticado con síndrome de degeneración corticobasal antes de y durante el tratamiento con acetil-leucina, en donde menos áreas de color rosa en la matriz indican una mejora en comparación con antes del tratamiento.

[0031] Las figuras 10A y 10B muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina a lo largo del tiempo sobre la puntuación de gravedad clínica (CSS) global y la puntuación de incremento de gravedad anual (ASIS) global, respectivamente, de diez pacientes con NPC.

[0032] Las figuras 11A-11J muestran el efecto del tratamiento con acetil-DL-leucina a lo largo del tiempo sobre las subpuntuaciones CSS para cada uno de los diez pacientes con NPC.

[0033] Las figuras 12A y 12B muestran el efecto del tratamiento de ratones NPC1<-/->de tipo natural con acetil-DL-leucina sobre los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) y niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II), respectivamente.

[0034] Las figuras 13A-13C muestran que tras el tratamiento con acetil-DL-leucina, un paciente a quien se le ha diagnosticado síndrome de nistagmo vertical hacia abajo puede suprimir de manera parcial el nistagmo mediante fijación visual.

[0035] La figura 14 muestra la reducción del volumen lisosómico en células de ovario de hámster chino (CHO) con NPC tras el tratamiento con acetil-DL-leucina, acetil-D-leucina, acetil-L-leucina, DL-leucina, D-leucina y L-leucina, respectivamente.

[0036] Descripción

[0037] La acetil-leucina en forma de racemato (acetil-DL-leucina) y las sales de la misma son eficaces en el tratamiento del vértigo de diversos orígenes, en particular el vértigo de Meniere y el vértigo de origen inflamatorio (neuritis vestibular) o tóxico. Por ejemplo, la acetil-leucina la comercializa Pierre Fabre Medicament en forma de racemato como medicamento anti-vértigo bajo el nombre de Tanganil<®>. Los resultados clínicos de Tanganil<®>notificados por diversos autores demuestran una mejora en la sintomatología del vértigo en más del 95% de casos, incluyendo la desaparición de ataques de vértigo.

[0038] La acetil-DL-leucina se ha usado en Francia para tratar vértigo agudo desde 1957 y tiene un excelente perfil de seguridad, pero no se ha determinado su seguridad a largo plazo en uso crónico. A pesar de varias hipótesis, incluyendo la estabilización del potencial de membrana, sus modos farmacológicos y electrofisiológicos de acción permanecen sin aclarar. (Vibert et al. (2001) Eur J Neurosci; 13(4): 735-48; Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25). Un estudio de FDG-pPET en un modelo de rata de una laberintectomía unilateral aguda (Zwergal et al.(2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) mostró un efecto significativo de un enantiómero L, N-acetil-L-leucina, sobre la compensación postural mediante activación del vestibulocerebelo y una desactivación del tálamo posterolateral (Gunther et al.(2015) PLoS One; 10(3): e0120891). La mejora sintomática de la ataxia cerebelosa usando acetil-DL-leucina se mostró en una serie de casos con pacientes cerebelosos (Strupp et al.(2013) J Neurol; 260(10): 2556-61). Otra serie de casos no encontró beneficio (Pelz et al.(2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). El análisis de la marcha cuantitativo mostró que la acetil-DL-leucina mejoró la variabilidad de la marcha temporal en pacientes con ataxia cerebelosa (Schniepp et al.(2015) Cerebellum; 3:8). En un estudio de un mes que implicó 12 pacientes con Niemann-Pick de tipo C (NPC), se mostró mejora sintomática de la ataxia (Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75). Además, un estudio de PET en pacientes con ataxia a los que se les administró la acetil-DL-leucina demostró un metabolismo aumentado en el mesencéfalo y tronco encefálico inferior en pacientes que responden al tratamiento (Becker-Bense et al.(2015) Abstract EAN).

[0039] Sin embargo, la acetil-leucina no se conoce para tratar enfermedades neurodegenerativas, que generalmente progresan a lo largo del transcurso de años a décadas. La presente divulgación muestra sorprendentemente que la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, por ejemplo, retrasando la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad, y/o retrasando o revirtiendo la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, tal como durante largos periodos de tiempo, en comparación con la progresión típica de la enfermedad.

[0040] Tal como se expone en la presente divulgación, también se ha descubierto que la leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, por ejemplo, retrasando la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestara según la progresión típica de la enfermedad, y/o retrasando o revirtiendo la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, tal como durante largos periodos de tiempo, en comparación con la progresión típica de la enfermedad.

[0041] Estos usos a modo de ejemplo según la presente divulgación, así como otros descritos en el presente documento, fueron completamente inesperados, puesto que tales beneficios no se habían observado, y no se habían podido deducir, a partir de las enseñanzas de la técnica anterior. Tal como se evidencia mediante los ejemplos, que demuestran eficacia sobre una amplia variedad de enfermedades neurodegenerativas, los inventores creen que la leucina y la acetil-leucina actúan como agentes neuroprotectores e inhiben así la neurodegeneración que de otro modo se esperaría que se manifestara. Además, muchas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con defectos en el almacenamiento lisosómico y la disfunción lisosómica, tales como altos niveles de manera atípica de almacenamiento lisosómico, pueden ser una causa de disfunción neuronal y muerte. Tal como se evidencia mediante los ejemplos, pero sin desear limitarse a ninguna teoría específica, los presentes inventores descubrieron, entre otros, que la leucina y la acetil-leucina pueden mejorar la disfunción celular (por ejemplo, reduciendo los volúmenes lisosómicos hacia valores de control) y proporcionar neuroprotección.

[0042] En consecuencia, la presente divulgación proporciona leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita.

[0043] Un “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, puede ser un vertebrado, mamífero o animal doméstico. Por tanto, las composiciones según la divulgación pueden usarse para tratar cualquier mamífero, por ejemplo, ganado (por ejemplo, un caballo, vaca, oveja o cerdo), mascotas (por ejemplo, un gato, perro, conejo o cobaya), un animal de laboratorio (por ejemplo, un ratón o rata), o pueden usarse en otras aplicaciones veterinarias. En una realización, el sujeto es un ser humano.

[0044] “Enfermedad neurodegenerativa”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier trastorno que afecta a neuronas e implica la pérdida progresiva de estructura neuronal, la pérdida progresiva de función neuronal o la muerte de células neuronales progresiva.

[0045] Tal como se usan en el presente documento, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen la referencia en plural.

[0046] Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" significan ser casi lo mismo que un número o valor de referencia que incluye un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Tal como se usa en el presente documento, se debe entender generalmente que los términos "aproximadamente" y "alrededor de" abarcan ± el 20 % de una cantidad, frecuencia o valor especificado. Las cantidades numéricas proporcionadas en el presente documento son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término "alrededor de" o "aproximadamente" puede inferirse cuando no se indique expresamente.

[0047] Los términos “administrar”, “administración” o “que administra” tal como se usan en el presente documento se refieren a (1) proporcionar, administrar, dosificar y/o prescribir por un profesional de la salud o su agente autorizado o bajo su dirección, una composición según la divulgación, y (2) introducir, tomar o consumir por el propio paciente o persona, una composición según la divulgación.

[0048] Las referencias a "leucina" y "acetil-leucina" a lo largo de todo el documento incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluso si no se indica expresamente.

[0049] La leucina o acetil-leucina en el sentido de la presente divulgación puede estar en forma racémica, lo que significa que el compuesto comprende cantidades aproximadamente iguales de enantiómeros. Alternativamente, puede estar presente en un exceso enantiomérico de o bien el enantiómero L o bien el enantiómero D. La leucina o acetilleucina puede estar en una única forma enantiomérica de o bien el enantiómero L o bien el enantiómero D. En una realización, la única forma enantiomérica es el enantiómero L. Las formas racémicas y enantioméricas pueden obtenerse según procedimientos conocidos en la técnica. Según la invención, se usan la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable.

[0050] Una "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se denomina en el presente documento, es cualquier preparación de sal que es apropiada para su uso en una aplicación farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1' -ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano y similares; sales de metales alcalinos, tales como litio, potasio, sodio y similares; sales de metales alcalinotérreos, tales como bario, calcio, magnesio y similares; sales de metales de transición, tales como zinc, aluminio y similares; otras sales de metales, tales como hidrogenofosfato de sodio, fosfato de disodio y similares; ácidos minerales, tales como clorhidratos, sulfatos y similares; y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y similares.

[0051] La acetil-DL-leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas pueden formularse y administrarse a un sujeto según las enseñanzas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede formularse como una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un portador farmacéuticamente aceptable. La referencia a la composición farmacéutica abarca el agente activo solo (por ejemplo, acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas) o en forma de una composición farmacéutica.

[0052] La composición farmacéutica puede tomar cualquiera de varias formas diferentes dependiendo, en particular, de la manera en la que va a usarse. Por tanto, por ejemplo, puede estar en forma de un polvo, comprimido, cápsula, líquido, pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, pulverización, solución micelar, parche transdérmico, suspensión de liposomas o cualquier otra forma adecuada que pueda administrarse a una persona o animal que necesite tratamiento.

[0053] Un "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se denomina en el presente documento, es cualquier compuesto conocido o combinación de compuestos conocidos que los expertos en la técnica conocen que son útiles en la formulación de composiciones farmacéuticas. Se apreciará que el portador de la composición farmacéutica debe ser uno que sea tolerado por el sujeto al que se administra.

[0054] En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido, y la composición puede estar en forma de un polvo o comprimido. Un portador sólido farmacéuticamente aceptable puede incluir, pero no se limita a, una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, amortiguadores, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsionantes, colorantes, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes inertes, edulcorantes, conservantes, colorantes, recubrimientos o agentes desintegrantes de comprimidos. El portador también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con los agentes activos finamente divididos según la invención. En los comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener, por ejemplo, hasta el 99 % de los agentes activos. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un gel y la composición puede estar en forma de una crema o similar.

[0055] El portador puede incluir, pero no se limita a, uno o más excipientes o diluyentes. Los ejemplos de tales excipientes son gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares.

[0056] En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un líquido. En una realización, la composición farmacéutica se presenta en forma de solución. Los portadores líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. La leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.

[0057] Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea. El agente activo puede prepararse como una composición sólida estéril que puede disolverse o suspenderse en el momento de la administración usando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado. Las composiciones pueden administrarse por vía oral en forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer que la solución sea isotónica), sales biliares, goma arábiga, gelatina, monooleato de sorbitán, polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. Las composiciones también pueden administrarse por vía oral en forma de composición líquida o sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, comprimidos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

[0058] Las composiciones pueden administrarse alternativamente mediante inhalación (por ejemplo por vía intranasal). Las composiciones también pueden formularse para uso tópico. Por ejemplo, pueden aplicarse cremas o pomadas a la piel.

[0059] La acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas pueden incorporarse dentro de un dispositivo de liberación lenta o retrasada. Tales dispositivos pueden insertarse, por ejemplo, sobre o bajo de la piel, y el medicamento puede liberarse a lo largo de semanas o incluso meses. Tales dispositivos pueden ser ventajosos cuando se requiere tratamiento de larga duración con acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina, usadas según la presente divulgación y que pueden requerir administración frecuente (por ejemplo, al menos administración diaria).

[0060] En una realización, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica oral sólida, tal como un comprimido. En los comprimidos, el agente activo puede mezclarse con un vehículo, tal como un portador farmacéuticamente aceptable, que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y el tamaño deseados. Los comprimidos pueden contener hasta el 99 % en peso de los agentes activos. Las composiciones farmacéuticas en forma farmacéutica oral sólida, tales como comprimidos, pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Las composiciones farmacéuticas generalmente se preparan mezclando el agente activo con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales.

[0061] Un comprimido puede formularse tal como se conoce en la técnica. Tanganil<®>, por ejemplo, incluye almidón de trigo, almidón de maíz pregelatinizado, carbonato de calcio y estearato de magnesio como excipientes. Pueden emplearse excipientes iguales o similares, por ejemplo, con la presente descripción.

[0062] La composición de cada comprimido de Tanganil<®>de 700 mg es de la siguiente manera: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de almidón de trigo, 88 mg de almidón de maíz pregelatinizado, 13 mg de carbonato de calcio y 11 mg de estearato de magnesio. Pueden emplearse comprimidos iguales, por ejemplo, con la presente divulgación. Tal como se comentó anteriormente, la acetil-DL-leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas puede formularse y administrarse como una composición farmacéutica que adopta cualquier número de formas diferentes. Por ejemplo, la acetil-DL-leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas puede formularse como una composición farmacéutica para facilitar su administración a través de la barrera hematoencefálica. Como ejemplo adicional, la acetil-DL-leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas puede formularse como una composición farmacéutica para evitar la barrera hematoencefálica. Las formulaciones que facilitan la administración a través de la barrera hematoencefálica o que son adecuadas para la administración de una manera que evita la barrera hematoencefálica pueden usarse para preparar y administrar la leucina (no acetilada) tal como se describe en el presente documento. Tal como se demuestra en la presente divulgación, la exposición a la leucina de células que exhiben un fenotipo de enfermedad lisosómica mejoró, al igual que la exposición a la acetil-leucina, la disfunción celular (por ejemplo, al reducir los volúmenes de almacenamiento lisosómico hacia los valores de control), demostrando así la actividad similar de leucina y acetil-leucina (véase la figura 14).

[0063] En una realización, la composición farmacéutica (por ejemplo, que comprende acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, o sal de la misma) se formula para nanoadministración, por ejemplo, sistemas de portador de fármaco coloidal. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, liposomas, nanopartículas (por ejemplo, nanopartículas poliméricas, lipídicas e inorgánicas), nanogeles, dendrímeros, micelas, nanoemulsiones, polimerosomas, exosomas y puntos cuánticos. Véase, por ejemplo, Patel et al., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier ", Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice ", The AAPS Journal, vol.15, no.2, pp.324-336 (2013); Lähde et al. "Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method ", Journal of Nanomaterials, vol. 2008, ID de artículo 680897 (2008).

[0064] En una realización, la composición farmacéutica (por ejemplo, que comprende leucina o una sal de la misma) se formula para la administración directa al sistema nervioso central (SNC), tal como mediante inyección o infusión. En la técnica se conocen formulaciones y métodos de administración directa al SNC.Véase, por ejemplo, lapatente estadounidense n.º 9.283.181. Los ejemplos de dicha administración incluyen, pero no se limitan a, administración intranasal, intraventricular, intratecal, intracraneal y a través de injerto de mucosa nasal.

[0065] En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) administración intranasal. Véanse, por ejemplo, Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease", BMC Neurosci. 9(Supl.

[0066] 3):S5 (2008). En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) administración a través de un injerto de mucosa nasal. En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión intracerebroventricular. En otra realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión intracisternal intratecal. En una realización, la composición farmacéutica se formula para (y se administra mediante) inyección o infusión lumbar intratecal. Por ejemplo, el agente activo puede formularse para administración intratecal y/o administrarse por vía intratecal de la misma manera o una manera similar a lo que describen Ory et al., "Intrathecal 2-hydroxypropyl-βcyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1-2 trial", vol.390, número 10104, págs.1758-1768 (2017).

[0068] Pueden usarse diversas técnicas que incluyen, de modo no taxativo, inyección a través de un agujero de trepanación o punción cisternal o lumbar o similares tal como se conoce en la técnica. Pueden usarse diversos dispositivos, ya sean internos (por ejemplo, implantados) o externos, para administración tal como se conoce en la técnica, tales como bombas, catéteres, depósitos, etc. En una realización, el intervalo de administración es una vez cada dos semanas.

[0070] En una realización, el intervalo de administración es de una vez al mes. En una realización, el intervalo de administración es una vez cada dos meses. En una realización, el intervalo de administración es dos veces al mes. En una realización, el intervalo de administración es una vez por semana. En una realización, el intervalo de administración es dos o varias veces por semana. En una realización, el intervalo de administración es diario. En una realización, la administración es continua, tal como infusión continua.

[0072] La leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse en una dosis o cantidad equivalente a las descritas en el presente documento para la acetil-leucina, ajustada para tener en cuenta su administración directa al SNC o su administración a través de la barrera hematoencefálica.

[0074] De manera similar, la acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede administrarse en una dosis o cantidad tal como se describe en el presente documento; la dosis puede ajustarse según su vía de administración (por ejemplo, administración directa al SNC).

[0076] La presente divulgación describe leucina, acetil-leucina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, incluyendo composiciones y métodos de las mismas, para tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita. El sujeto que lo necesita puede tener un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, el marcador de una enfermedad neurodegenerativa puede ser un marcador celular. Puede haberse diagnosticado al sujeto que lo necesita como que tiene una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, puede haberse diagnosticado al sujeto con una enfermedad neurodegenerativa según un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar. Puede sospecharse que el sujeto que lo necesita tiene o tiene riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, el sujeto puede tener una predisposición genética a una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, el sujeto puede tener uno o más familiares con una enfermedad neurodegenerativa). El sujeto que lo necesita puede ser sintomático (es decir, tiene uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa). El sujeto que lo necesita puede ser asintomático. Se entenderá que los “sintomático” y “asintomático” se usan en referencia a síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. Los sujetos que tienen un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa, tales como sujetos al que se les ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa basándose en un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar, pero que no tiene síntomas adicionales de la enfermedad se incluyen dentro del alcance de “asintomático” para fines de la presente divulgación.

[0078] Tal como se usa en el presente documento, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" y similares se refiere a retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad, reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa, retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, y/o revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. "Tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" también puede hacer referencia a mejorar un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa.

[0080] Tal como se usa en el presente documento, “progresión típica de la enfermedad”, “progresión de enfermedad que normalmente se esperaría” y similares se refieren a la progresión típica o esperada de una enfermedad neurodegenerativa, uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa, o un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa si el sujeto no se trató. La progresión típica o esperada de la enfermedad puede basarse, por ejemplo, en una escala, índice, calificación o puntuación conocidos, u otra prueba adecuada, para evaluar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa, uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, o un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa, tal como los descritos en el presente documento. La escala, índice, calificación, puntuación u otra prueba adecuada puede corresponder a la progresión de la enfermedad en general o a la progresión de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. Por ejemplo, la progresión típica o esperada de la enfermedad puede basarse en la aparición o la gravedad típica o esperada de la enfermedad neurodegenerativa o un síntoma o conjunto de síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa. La progresión típica o esperada de la enfermedad puede determinarse sujeto a sujeto o puede basarse en lo que se observa o experimenta típicamente por una colección de sujetos afectados por la enfermedad neurodegenerativa, tal como una población o subpoblación de sujetos. Las subpoblaciones pueden incluir, por ejemplo, subpoblaciones del mismo género, de la misma edad o similar, del mismo o similar momento para la aparición de uno o más síntomas, etc.

[0082] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, "retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" y similares se refieren a aumentar el tiempo hasta, o prevenir, la aparición de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de la enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, puede decirse que la aparición se retrasa cuando el tiempo hasta la manifestación de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa tarda al menos el 5 % más que el observado según la progresión típica de la enfermedad. Además, por ejemplo, se observa un aumento en el tiempo de al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 100 %. En una realización, el sujeto es asintomático. La administración de leucina o acetil-leucina puede iniciarse en el momento en que el sujeto está asintomático para retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad. En otra realización, el sujeto es sintomático. La administración de leucina o acetil-leucina puede iniciarse en el momento en que el sujeto tiene algunos síntomas con el fin de retrasar la aparición de uno o más síntomas adicionales de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad. El sujeto que lo necesite puede continuar recibiendo tratamiento con leucina o acetil-leucina según las duraciones descritas en el presente documento. En una realización, el tratamiento previene la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad.

[0084] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa. La gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o del/de los síntoma(s) existente(s) puede evaluarse usando una escala, índice, calificación o puntuación conocidos, tales como los descritos como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la gravedad. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación u otra prueba adecuada puede corresponder a la gravedad de la enfermedad en general o a la gravedad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En una realización, el tratamiento mejora dicha evaluación de un valor o grado característico de un paciente sintomático a un valor o grado característico de un paciente no sintomático.

[0086] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, o revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. El tiempo durante el cual el tratamiento retrasa o revierte la progresión puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. El tratamiento puede retrasar o revertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más o aproximadamente dos meses o más. El tratamiento puede retrasar o revertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. Puede retrasar o revertir la progresión a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 3 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. El tratamiento puede retrasar o revertir la progresión de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa a lo largo de la vida del paciente.

[0087] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, "retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo" y similares se refieren a ralentizar y/o detener la progresión de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad (por ejemplo, ralentizar y/o detener el empeoramiento o aumento de la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad) a lo largo del tiempo. La progresión de la enfermedad puede determinarse, por ejemplo, usando una escala, índice, calificación o puntuación conocidos, tales como los descritos como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la progresión. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación u otra prueba adecuada puede corresponder a la progresión de la enfermedad en general o a la progresión de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En un aspecto de la divulgación, "retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa" significa que el valor de gravedad de la enfermedad de un sujeto (por ejemplo, gravedad global o gravedad de uno o más síntomas) determinado por una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocidos, u otra prueba adecuada para evaluar la gravedad, no aumenta significativamente (por ejemplo, al menos permanece sustancialmente constante). En una realización, "retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" significa evitar que el sujeto alcance, o aumente el tiempo que tarda un sujeto en alcanzar (por ejemplo, disminuir la tasa de cambio de gravedad creciente), un valor de gravedad según una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocidos, u otra prueba adecuada, para evaluar la progresión en comparación con un valor correspondiente a la progresión típica de la enfermedad. Por ejemplo, puede decirse que la progresión se retrasa cuando el tiempo para alcanzar un valor de gravedad tarda al menos el 5 % más que el observado según la progresión típica de la enfermedad. Además, por ejemplo, se observa un aumento en el tiempo de al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 100 %. El tiempo durante el cual el tratamiento retrasa la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En una realización, el tratamiento retrasa la progresión durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. El tratamiento puede retrasar la progresión durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede retrasar la progresión a lo largo de la vida del paciente.

[0089] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. Tal como se usa en el presente documento, "revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo" y similares se refieren a detener la progresión y reducir la gravedad de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad a lo largo del tiempo. La progresión y gravedad de la enfermedad pueden determinarse, por ejemplo, usando una escala, índice, clasificación o puntuación conocidos, tales como los descritos como ejemplos en el presente documento, u otra prueba adecuada para evaluar la progresión y gravedad. Por ejemplo, la escala, el índice, la calificación, la puntuación u otra prueba adecuada pueden corresponder a la progresión y la gravedad de la enfermedad en general o a la progresión y la gravedad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad. En una realización, "revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo" significa que el valor de gravedad de la enfermedad de un sujeto (por ejemplo, gravedad global o gravedad de uno o más síntomas) determinado por una escala, índice, calificación, puntuación, etc. conocidos, u otra prueba adecuada, para evaluar la gravedad, mejora a lo largo del tiempo (es decir, muestra una reducción en la gravedad a lo largo del tiempo). El tiempo durante el cual el tratamiento revierte la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En una realización, el tratamiento revierte la progresión durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. En una realización adicional, el tratamiento revierte la progresión durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede revertir la progresión a lo largo de la vida del paciente.

[0090] En un aspecto de la divulgación, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" se refiere a mejorar en el sujeto un marcador bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, niveles aumentados de lo(s) metabolito(s) de almacenamiento o cambios bioquímicos secundarios resultantes del almacenamiento primario). Un marcador bioquímico es una señal de actividad de la enfermedad y puede proporcionar indicaciones continuas de la gravedad y la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo. En una realización, el marcador bioquímico se mejora en vista de un valor de control. En una realización, el marcador bioquímico se elige entre un volumen lisosómico aumentado, niveles de glicoesfingolípidos (GSL) aumentados, niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) aumentados y niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) aumentados. En una realización, el marcador bioquímico es volumen lisosómico aumentado y el tratamiento reduce el volumen lisosómico en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de glicoesfingolípidos (GSL) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de GSL en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de LC3-II en el sujeto. En una realización, el marcador bioquímico son los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF) aumentados y el tratamiento reduce los niveles de APP-CTF en el sujeto. En un aspecto de la divulgación, el tratamiento mejora un marcador bioquímico a lo largo del tiempo. Por ejemplo, en un aspecto de la divulgación, mejorar un marcador bioquímico a lo largo del tiempo significa que el tratamiento mejora un marcador bioquímico a lo largo del tiempo hacia un valor de control, impide la progresión de un marcador bioquímico a lo largo del tiempo y/o retrasa la progresión del marcador bioquímico a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad. El tiempo durante el cual el tratamiento mejora un marcador bioquímico puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. En un aspecto de la divulgación, el tratamiento mejora un marcador bioquímico durante al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses. El tratamiento puede mejorar un marcador bioquímico durante al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años, al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años. El tratamiento puede mejorar el marcador bioquímico a lo largo de la vida del paciente.

[0092] Un "síntoma" de una enfermedad neurodegenerativa incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con una enfermedad neurodegenerativa y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar. Los síntomas como se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, síntomas neurológicos y síntomas psiquiátricos. Los ejemplos de síntomas neurológicos incluyen ataxia, otros trastornos del movimiento como hipocinesia, rigor, temblor o distonía, síndrome de las piernas inquietas (SPI), trastornos motores oculares centrales como parálisis de sacudidas oculares/de la mirada supranuclear vertical y horizontal y carencias neuropsicológicas como demencia. En una realización, el síntoma neurológico es SPI. En una realización, el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa tal como se describe en el presente documento comprende tratar el SPI del sujeto, por ejemplo, reducir la gravedad o mejorar el SPI, retrasar o inhibir la progresión del SPI o eliminar el SPI. Los ejemplos de síntomas psiquiátricos incluyen depresión, trastornos del comportamiento o psicosis. La aparición de los síntomas puede variar desde el nacimiento hasta la edad adulta.

[0094] La progresión de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo o a través del tratamiento puede controlarse, por ejemplo, usando una o más pruebas conocidas en dos o más puntos de tiempo y comparando los resultados. Puede evaluarse la progresión y/o gravedad de la enfermedad, por ejemplo, usando la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA), el índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI), la escala internacional de calificación cooperativa de la ataxia (ICARS), la escala breve de calificación de ataxia (BARS), la escala de calificación de la discapacidad modificada (mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L (EQ-5D-5L), la escala analógica visual (VAS), pruebas neuropsicológicas, tales como escala de inteligencia de Wechsler para adultos revisada (WAIS-R), escala de inteligencia de Wechsler para niños IV (WISC-IV), la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA), así como escalas usadas en trastornos del movimiento, tales como la escala de calificación unificada de Parkinson (UPRS) o la escala de calificación unificada de atrofia multisistémica (UMSARS), u otras pruebas adecuadas. Para ciertos LSD, como NPC, se han desarrollado y validado puntuaciones particulares en las últimas décadas, por ejemplo, la puntuación de gravedad clínica (CSS) y la puntuación de incremento de gravedad anual (Asis) (véase Yanjanin et al., "Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 153B:132-140) y la escala de discapacidad NP-C de 6 dominios modificada (puntuación mDRS). Por ejemplo, la gravedad de un paciente con NPC puede cuantificarse asignando una CSS, que evalúa varios parámetros de la enfermedad (deambulación, convulsiones, movimiento ocular, etc.) y da a cada parámetro una puntuación de 5. Una puntuación más alta equivale a una mayor gravedad. La ASIS cuantifica la tasa de cambio anual en la CSS, calculada dividiendo el CSS entre la edad del paciente. En este sentido, determinadas puntuaciones en estas pruebas son características de los pacientes con enfermedad neurodegenerativa sintomáticos y evidencian la progresión y/o gravedad de la enfermedad.

[0096] Por tanto, "tratar una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa", por ejemplo, puede equipararse a lograr una evaluación mejorada, tal como las descritas en el presente documento, de una puntuación de SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA, o el resultado de otra prueba adecuada para caracterizar a un paciente con enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, en una realización, "reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes de una enfermedad neurodegenerativa" significa mejorar una puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS,UMSARS y/o MoCA, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la gravedad, tal como mejorar la puntuación o el resultado de un valor de gravedad característico de un sujeto sintomático a un valor característico de un sujeto no sintomático. En otra realización, "retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" significa que la puntuación de SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA de un sujeto, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, no aumenta significativamente (por ejemplo, al menos permanece sustancialmente constante). En una realización adicional, "retrasar la progresión de una enfermedad degenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa" significa evitar que la puntuación SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS y/o MoCA de un sujeto, o un resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, alcance, o aumente el tiempo necesario para alcanzar, un valor en comparación con el de la progresión típica de la enfermedad. En otra realización, "revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo" significa que la puntuación de SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS y/o MoCA de un sujeto, o el resultado de otra prueba adecuada para evaluar la progresión, mejora a lo largo del tiempo (es decir, muestra una reducción en la gravedad a lo largo del tiempo).

[0098] Por ejemplo, para evaluar el estado neurológico global, puede aplicarse mDRS, una escala de cuatro dominios (deambulación, manipulación, lenguaje y deglución). La función cerebelosa puede evaluarse utilizando SARA, una escala de calificación clínica de ocho elementos (marcha, postura, sentado, habla, función motora fina y taxis; intervalo 0-40, donde 0 es el mejor estado neurológico y 40 el peor), y SCAFI, que comprende el tiempo de caminata de 8 m (8MW; realizado haciendo que los pacientes caminen dos veces lo más rápido posible de una línea a otra, excluyendo el giro), la prueba de clavija de 9 orificios (9HPT) y el número de repeticiones "PATA" durante 10 s. El deterioro subjetivo y la calidad de vida pueden evaluarse usando el cuestionario EQ-5D-5L y VAS. Para evaluar la función motora ocular, se puede usar una videooculografía tridimensional (EyeSeeCam) para medir la velocidad máxima de las sacudidas oculares, la ganancia de una persecución suave, la velocidad máxima de fase lenta del nistagmo evocado por la mirada (función de retención de la mirada), la velocidad máxima de fase lenta del nistagmo optocinético y la ganancia del reflejo vestíbulo-ocular horizontal. Para evaluar el estado cognitivo, puede usarse WAIS-R o WISC-IV, y MoCA, evaluando diferentes dominios cognitivos, incluyendo atención y concentración, funciones ejecutivas, memoria, lenguaje, habilidades visuoconstructivas, pensamiento conceptual, cálculos y orientación con un máximo de 30 puntos y una puntuación de corte de 26. El experto sabrá cómo realizar estas y otras pruebas similares.

[0100] El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es una afección neurológica caracterizada por un impulso abrumador de mover el cuerpo, que normalmente ocurre en reposo y se acompaña de sensaciones incómodas o extrañas. Afecta con mayor frecuencia a las piernas, particularmente entre la rodilla y el tobillo, pero puede afectar a otras áreas, como los brazos, el torso o incluso las extremidades fantasmas. Según la invención, la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se usa en un método para tratar el SPI en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. En una realización, el sujeto que padece SPI tiene una enfermedad neurodegenerativa elegida de parkinsonismo (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento), ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Huntington, paraparesia espástica hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de Alzheimer. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa se elige de demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad de la motoneurona (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa está asociada con la disfunción del sistema dopaminérgico, tal como la pérdida de células dopaminérgicas. En una realización, el SPI es un síntoma de la enfermedad neurodegenerativa o puede estar asociado o vinculado de otro modo a la enfermedad neurodegenerativa. En un aspecto adicional de la presente divulgación, donde el SPI se caracteriza como una enfermedad neurodegenerativa, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se usa para tratar el SPI en un sujeto que lo necesita.

[0102] El tratamiento del SPI tal como se comenta en el presente documento puede incluir reducir la gravedad o disminuir, inhibir o eliminar uno o más síntomas del SPI. Un "síntoma" de SPI incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con el SPI. Los síntomas del SPI son a menudo, pero no necesariamente, manifestaciones asociadas con la enfermedad que el sujeto puede sentir u observar. Los síntomas asociados con el SPI incluyen, pero no se limitan a, sensaciones en la parte inferior de la pierna, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS), sensación desagradable en las piernas, ganas de moverse, inquietud, trastornos del sueño, somnolencia diurna excesiva y similares. En una realización, los síntomas asociados con el SPI que están disminuidos, inhibidos o eliminados se eligen de una cualquiera o de una combinación de sensaciones de la parte inferior de la pierna, movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (PLMS), sensaciones desagradables en las piernas, ganas de moverse, inquietud, somnolencia diurna excesiva y trastornos del sueño.

[0104] La gravedad de SPI o uno o más síntomas de SPI pueden evaluarse, por ejemplo, usando una escala, índice, calificación o puntuación conocidos. Por ejemplo, la escala, índice, calificación, puntuación u otra prueba adecuada puede corresponder a la gravedad del SPI en general o a la gravedad de uno o más síntomas asociados con el SPI. En una realización, el tratamiento descrito en el presente documento mejora una evaluación de este tipo de un valor o grado característico de un sujeto sintomático a un valor o grado característico de un sujeto no sintomático. En una realización, el tratamiento descrito en el presente documento mejora una evaluación de este tipo en comparación con una referencia. La referencia puede ser, por ejemplo, el estado del sujeto antes de iniciar cualquier tratamiento para el SPI o antes de iniciar el tratamiento para el SPI con leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Como alternativa, la línea basal puede ser, por ejemplo, el estado del sujeto después de un determinado periodo de tiempo en tratamiento para el SPI.

[0106] Una escala de calificación ampliamente notificada conocida como la Escala de Calificación del Grupo de Estudio Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas ("IRLS") fue desarrollada por el Grupo de Estudio Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas ("IRLSSG") (http://www.irlssg.org/) (Walters et al., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep medicine. 2003 abril 01;4(2):121-32). El IRLS es una escala de 10 elementos con puntuaciones que van desde 0 (sin síntomas) hasta 40. Se consideran las puntuaciones >30 muy graves, graves (puntuación 21-30), moderadas (puntuaciones 11-20) y ≤10, leves. El uso de la escala es común para la evaluación clínica, la investigación y los ensayos terapéuticos con SPI. En una realización, el tratamiento con leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas tal como se describe en el presente documento disminuye la Escala de Calificación del Grupo de Estudio Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas ("IRLS") del sujeto en comparación con una referencia. En una realización, la IRLS se disminuye en comparación con una referencia en al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 % o el 50 %. En una realización, la IRLS se disminuye en al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o el 100 %.

[0108] En una realización, puede administrarse acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, por ejemplo, a una dosis que oscila entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 15 g al día o que oscila entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 10 g al día, tal como que oscila entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 10 g al día, opcionalmente por vía oral sólida u oral líquida. La acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas puede administrarse, por ejemplo, en una dosis según la de Tanganil<®>, que se prescribe a adultos en una dosis de 1,5 g a 2 g al día, 3-4 comprimidos en dos dosis, por la mañana y por la noche.

[0110] Si se administra un enantiómero, pueden reducirse las dosis en consecuencia. Por ejemplo, si solo se administra acetil-L-leucina, la dosis puede oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 15 g al día, oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 10 g al día, u oscilar entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 5 g al día, tal como entre aproximadamente 0,75 g y aproximadamente 5 g al día.

[0112] En una realización, la dosis administrada oscila entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 15 g al día, entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 10 g al día o entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 7 g al día. Puede ser de desde aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 g hasta aproximadamente 15 g al día. Puede ser de desde aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 g hasta aproximadamente 10 g al día. Puede ser más de aproximadamente 1,5 g al día, pero menos de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 o 5 g al día. En una realización, la dosis oscila entre aproximadamente 4 g y aproximadamente 6 g al día. En una realización, la dosis oscila entre aproximadamente 4 g y aproximadamente 5 g al día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 4,5 g al día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 5 g al día. En una realización, estas dosis se administran en una forma farmacéutica oral sólida, en particular comprimidos. En otra realización, estas dosis son para acetil-DL-leucina cuando está en su forma racémica. Las dosis cuando está presente un exceso enantiomérico pueden ser más bajas que las mencionadas en el presente documento, por ejemplo, alrededor del 50 % más bajas. Por tanto, los intervalos de dosis mencionados anteriormente cuando se reducen a la mitad también están abarcados explícitamente por la presente divulgación.

[0114] En una realización, la dosis diaria total puede extenderse a través de múltiples administraciones, es decir, la administración puede ocurrir dos o más veces al día para lograr la dosis diaria total. Como ejemplo, el número requerido de comprimidos para proporcionar la dosis diaria total de acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina puede dividirse en dos administraciones (por ejemplo, por la mañana y por la noche) o tres administraciones (por ejemplo, por la mañana, al mediodía y por la noche). Cada dosis puede administrarse adecuadamente con o sin alimentos. Por ejemplo, la acetil-DL-leucina o la acetil-L-leucina pueden dosificarse aproximadamente 1 o aproximadamente 2 horas antes de las comidas, tal como al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 40 minutos, o al menos aproximadamente 1 hora antes de las comidas, o pueden dosificarse aproximadamente 1, aproximadamente 2, o aproximadamente 3 horas después de las comidas, tal como esperar al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1,5 horas, al menos aproximadamente 2 horas, o al menos aproximadamente 2,5 horas después de las comidas. Por ejemplo, se puede administrar una dosis diaria total de 4,5 g de acetil-DL-leucina como tres comprimidos de Tanganil<®>(o equivalente) antes, con o después del desayuno, tres comprimidos adicionales antes, con o después del almuerzo y tres comprimidos adicionales antes, con o después de la cena.

[0116] La administración de acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina según la presente divulgación puede iniciarse antes o después de descubrir que un sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa, tal como, en el caso del primero, cuando se sospecha que el sujeto tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa. La administración puede iniciarse en o alrededor del momento en el que se descubre que un sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. De manera similar, la administración puede iniciarse antes, en o alrededor del momento, o después de que al sujeto se le diagnostique una enfermedad neurodegenerativa, tal como antes, en o alrededor del momento, o después de que se descubre que un sujeto tiene un marcador identificable genético, bioquímico u otro similar de una enfermedad neurodegenerativa. La administración de acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina puede iniciarse cuando el sujeto es sintomático o asintomático. En particular, una de las ventajas del tratamiento con acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina según la presente divulgación es que la administración puede iniciarse tan pronto como se descubre que un sujeto tiene un marcador genético y/o bioquímico de una enfermedad neurodegenerativa pero antes de que el sujeto muestre síntomas de la enfermedad neurodegenerativa (distintos del marcador genético y/o bioquímico, es decir, el sujeto es asintomático) o antes de que el sujeto muestre uno o más síntomas considerados distintivos de la enfermedad. El tratamiento puede retrasar la aparición de la enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas asociados con la enfermedad neurodegenerativa, tal como se describe en el presente documento. El tratamiento también puede continuarse durante un período tal como se describe en el presente documento.

[0118] Tal como se comenta en el presente documento, una ventaja del tratamiento con acetil-DL-leucina o acetil-L-leucina según la presente divulgación es que puede administrarse durante un largo periodo de tiempo para, por ejemplo, retrasar o incluso revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto en comparación con la progresión típica de la enfermedad. La duración del tratamiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más o aproximadamente dos meses o más. En una realización, es de aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. La duración del tratamiento puede ser de aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. La duración del tratamiento puede ser el tiempo de vida del paciente.

[0120] Todas y cada una de las combinaciones de forma farmacéutica, cantidad de dosis, programa de dosificación y duración del tratamiento están previstas y abarcadas por la divulgación. En una realización, la dosis es de desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 10 g al día, tomada a través de una, dos o tres administraciones al día, a lo largo de una duración del tratamiento de aproximadamente dos meses o más. En otra realización, la dosis es de más de 4 g pero no más de 5 g al día, tomada a través de una, dos o tres administraciones al día, a lo largo de una duración de tratamiento de aproximadamente seis meses o más. La forma farmacéutica puede ser una forma farmacéutica oral sólida, en particular comprimidos.

[0122] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden usarse como monoterapia (por ejemplo, uso del agente activo solo) para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden usarse como un complemento a, o en combinación con, otras terapias conocidas, por ejemplo, para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto.

[0124] La enfermedad neurodegenerativa puede estar asociada, aunque no necesariamente, con disfunción lisosómica (por ejemplo, defecto de almacenamiento lisosómico). Las enfermedades neurodegenerativas, según la presente divulgación, no asociadas con disfunción lisosómica incluyen, pero no se limitan a, síndrome de las piernas inquietas (SPI), enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, parálisis cerebral infantil, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, demencia asociada con VIH, enfermedad de Kennedy, neuroborreliosis, esclerosis lateral primaria, enfermedad de Refsum, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, neuropatía sensitiva y motora hereditaria con dominancia proximal, síndrome de Wobbly Hedgehog (WHS), atrofia muscular progresiva (atrofia muscular de Duchenne-Aran), parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, trastornos neurocognitivos asociados con VIH (HAND), parkinsonismo vascular, síndrome de Parkinson de los miembros inferiores, nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso, y ataxia cerebelosa, que incluye ataxia espinocerebelosa (SCA) 4, ataxia espinocerebelosa (SCA) 5 (ataxia de Lincoln), ataxia espinocerebelosa (SCA) 8, ataxia espinocerebelosa (SCA) 10, ataxia espinocerebelosa (SCA) 11, ataxia espinocerebelosa (SCA) 12, ataxia espinocerebelosa (SCA) 13, ataxia espinocerebelosa (SCA) 14, ataxia espinocerebelosa (SCA) 15/16, ataxia espinocerebelosa (SCA) 18 (neuropatía sensitiva/motora con ataxia), ataxia

[0125] espinocerebelosa (SCA) 19/22, ataxia espinocerebelosa (SCA) 20, ataxia espinocerebelosa (SCA) 21, ataxia espinocerebelosa (SCA) 23, ataxia espinocerebelosa (SCA) 25, ataxia espinocerebelosa (SCA) 26, ataxia espinocerebelosa (SCA) 27, ataxia espinocerebelosa (SCA) 29, ataxia espinocerebelosa (SCA) 30, ataxia espinocerebelosa (SCA) 31, ataxia espinocerebelosa (SCA) 32, ataxia espinocerebelosa (SCA) 35, ataxia espinocerebelosa (SCA) 36, ataxia episódica (EA) 1, ataxia episódica (EA) 2, ataxia episódica (EA) 3, ataxia episódica (EA) 4, ataxia episódica (EA) 5, ataxia episódica (EA) 6, ataxia episódica (EA) 7, ataxia espinocerebelosa (SCA) 28, ataxia espinocerebelosa (SCA) 24 (ataxia espinocerebelosa autosomal recesiva de tipo 4 (SCAR4); ataxia espinocerebelosa con intrusiones sacádicas), tabes dorsal, ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 (AOA1), ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 (AOA2), ataxia con apraxia oculomotora de tipo 4 (AOA4), ataxia espinocerebelosa autosomal recesiva de tipo 10 (SCAR 10), síndrome de ataxia recesiva mitocondrial (MIRAS), ataxia sensitiva con miopatía epiléptica mioclónica (MEMSA), neuropatía atáxica sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO), ataxia espinocerebelosa de aparición infantil, paraplejía espástica hereditaria 7 (gen HSP SPG7), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactacidosis, síndrome de ictus (MELAS), epilepsia mioclónica con epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), Kearns-Sayre (KSS), síndrome de temblor/ataxia de X frágil (FXTAS), síndrome de Arts, ataxia espinocerebelosa ligada a X 1, ataxia espinocerebelosa ligada a X 2, ataxia espinocerebelosa ligada a X 3, ataxia espinocerebelosa ligada a X 4 o ataxia espinocerebelosa ligada a X 5, retraso mental sindrómico ligado a X de tipo Christianson, anemia sideroblástica ligada a X, ataxia cerebelosa de aparición tardía idiopática, ataxia de inicio en el adulto esporádica de etiología desconocida (SAOA) y ataxia cerebelosa, neuropatía, síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no asociada con disfunción lisosómica es degeneración corticobasal, SCA 28 y AOA4.

[0127] Tal como se mencionó anteriormente, muchas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con disfunción lisosómica, incluyendo tanto trastornos de almacenamiento lisosómico neurodegenerativos (LSD) como muchas otras enfermedades neurodegenerativas en las que se han sugerido vínculos con defectos lisosómicos. Véanse, por ejemplo, Boman et al., Journal of Parkinson's Disease, vol. 6, no.2, págs. 307-315 (mayo de 2016); Makioka et al., Neuroreport, 23(5):270-276 (marzo de 2012); Orr et al., Alzheimer's Research & Therapy, 5:53 (octubre de 2013); Barlow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 18;97(2):871-6 (2000).

[0129] En un aspecto de la divulgación, la enfermedad neurodegenerativa está asociada con disfunción lisosómica (por ejemplo, defecto de almacenamiento lisosómico). Las enfermedades neurodegenerativas, según la presente divulgación, asociadas con la disfunción lisosómica incluyen, pero no se limitan a, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica (AMS-P/AMS-C), esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Smith Lemli Opitz (SLOS) (un error congénito de síntesis de colesterol), enfermedad de Tangier, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17, enfermedades priónicas, incluyendo encefalopatía espongiforme ovina, encefalopatía transmisible del visón, enfermedad de desgaste crónico, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), encefalopatía espongiforme felina, encefalopatía de ungulados exóticos, kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker e insomnio familiar mortal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia muscular espinal, LSD neurodegenerativos, y ataxia cerebelosa, que incluye ataxia espinocerebelosa (SCA) 1, ataxia espinocerebelosa (SCA) 2, ataxia espinocerebelosa (SCA) 3 (enfermedad de Machado-Joseph), ataxia espinocerebelosa (SCA) 6, ataxia espinocerebelosa (SCA) 7, ataxia espinocerebelosa (SCA) 17, atrofia dentatorubro-pálido-luisiana, ataxia espástica recesiva autosómica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), ataxia cerebelosa recesiva autosómica de tipo 1 (ataxia recesiva de Beauce (RAB), mutación SYNE-1), ataxia cerebelosa recesiva autosómica de tipo 2 (ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 9, SCAR9), ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED), ataxiatelangiectasia (enfermedad de Louis Barr), ataxia de Freidreich (FRDA) y ataxia con deficiencia de coenzima Q10. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa asociada con disfunción lisosómica se elige de alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, atrofia multisistémica (AMS-P/AMS-C), esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Smith Lemli Opitz (SLOS) (un error congénito de síntesis de colesterol), enfermedad de Tangier, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva y atrofia muscular espinal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa asociada con disfunción lisosómica se elige de ELA, AMS-P, AMS-C, demencia frontotemporal con parkinsonismo, parálisis supranuclear progresiva, SCA 28, SCA 1 y enfermedad de Alzheimer.

[0131] Los LSD neurodegenerativos se caracterizan por la acumulación de macromoléculas no digeridas o parcialmente digeridas que dan como resultado disfunción celular y neurodegeneración, que a menudo es progresiva y conduce a discapacidad física y/o deterioro mental. Tienden a presentarse en los primeros años de vida y la progresión severa resulta en hospitalizaciones frecuentes. Si no se trata, los pacientes a menudo mueren a mediados de la adolescencia. También se han descrito pacientes con aparición en la edad adulta. Los LSD neurodegenerativos, según la presente divulgación, incluyen, pero no se limitan a, lipofuscinosis neuronal ceroidea (tipos 1-10), enfermedad de Gaucher de tipo 2/3 (neuronopática), enfermedad de Krabbe, deficiencia de sulfatasa múltiple, mucolipidosis, incluyendo mucolipidosis I, mucolipidosis II y mucolipidosis IV, enfermedad de Niemann-Pick de tipo A, enfermedad de Niemann-Pick de tipo B, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, enfermedad de Pompe de aparición infantil, enfermedad de Pompe de aparición tardía, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Farber, galactosialidosis, enfermedad de Fabry, enfermedad de Schindler, gangliosidosis GM1, gangliosidosis GM2 variante AB, leucodistrofia metacromática (LDM), mucopolisacaridosis, incluyendo MPS IH, MPS IS, MPS IH-S, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIID y MPS VII, beta-manosidosis, aspartilglucosaminuria, fucosidosis, enfermedad de Salla, enfermedad por almacenamiento de ácido siálico libre infantil (ISSD) y enfermedad de Danon. En un aspecto de la divulgación, el LSD neurodegenerativo se elige de NPC, NPA, mucolipidosis II, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, mucolipidosis IIIA, MPS VII, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sachs, la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs y gangliosidosis GM1. En un aspecto de la divulgación, la enfermedad neurodegenerativa no se elige de un LSD neurodegenerativo.

[0132] En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad de la motoneurona. En una realización, la enfermedad de la motoneurona se elige de esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, ELA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Canavan, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y atrofia muscular espinal.

[0133] Según la invención, la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se usa para tratar el síndrome de las piernas inquietas (SPI) en un sujeto que tiene una enfermedad de la motoneurona, que incluye, pero no se limita a, cualquiera de las enfermedades de la motoneurona descritas en el presente documento.

[0134] En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia cerebelosa. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es Niemann-Pick de tipo C. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es Niemann-Pick de tipo A. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es el parkinsonismo. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Gaucher. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Tay-Sachs. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Sandhoff. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Fabry. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es gangliosidosis GM1. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es síndrome de Louis-Barr. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica de tipo C (AMS-C). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica de tipo P (AMS-P). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia frontotemporal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia frontotemporal con parkinsonismo. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es el síndrome de Parkinson de los miembros inferiores. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es el síndrome de degeneración corticobasal. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es parálisis supranuclear progresiva. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es SCA 28. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es ataxia telangiectasia. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es SCA 1. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es AOA4.

[0135] Los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP) incluyen rigidez, temblor y movimiento lento. Existen otras enfermedades en las que estos síntomas son prevalentes. Estas enfermedades, y la EP en sí, entran dentro del término general de parkinsonismo. La EP puede denominarse parkinsonismo primario. Otros ejemplos de parkinsonismo incluyen: atrofia multisistémica; parálisis supranuclear progresiva; hidrocefalia de presión normal; y parkinsonismo vascular o arteriosclerótico. Aquellas enfermedades que pueden clasificarse como parkinsonismos, pero no son EP, también pueden denominarse "síndromes de Parkinson plus". A diferencia de los pacientes con EP, los individuos con síndromes de Parkinson plus no responden a la L-Dopa. El término “parkinsonismo” tal como se usa en el presente documento puede referirse a un síndrome motor cuyos síntomas principales son temblor en reposo, rigidez, ralentización del movimiento e inestabilidad postural. Los síndromes parkinsonianos pueden dividirse en cuatro subtipos, según su origen: primario o idiopático; secundario o adquirido; parkinsonismo hereditario; y síndromes de Parkinson plus o degeneración multisistémica.

[0136] En una realización, el parkinsonismo es un síndrome de Parkinson plus o degeneración multisistémica.

[0137] En una realización, el parkinsonismo es parkinsonismo vascular (arteriosclerótico), parkinsonismo de los miembros inferiores, atrofia multisistémica con parkinsonismo predominante (AMS-P), atrofia multisistémica con características cerebelosas (AMS-C; atrofia olivopontocerebelosa esporádica (OPCA)), síndrome de Shy-Drager, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steele-Richardson-Olszewski), demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, o demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17.

[0138] Tal como se comentó anteriormente, en una realización de la presente invención, la acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se usa para tratar el síndrome de las piernas inquietas (SPI) en un sujeto que tiene parkinsonismo, que incluye, pero no se limita a, cualquiera de los parkinsonismos descritos en el presente documento.

[0139] Las enfermedades de Niemann-Pick son un grupo heterogéneo de LSD recesivos autosómicos. Las características celulares comunes incluyen almacenamiento de esfingomielina (SM) anómalo en células fagocíticas mononucleares y tejidos parenquimales, así como (hepato)esplenomegalia. Entre los tres subgrupos principales de enfermedad de Niemann-Pick (A-C), NPC (previamente clasificado como NPC y NPD y ahora reconocido como una enfermedad individual) se clasifica como un LSD neurovisceral mortal producido por la acumulación inducida por el transporte de colesterol intracelular anómalo de colesterol no esterificado en compartimentos lisosómicos/endosomas tardíos. Independiente del SNC, las características celulares de NPC incluyen acumulación anómala de colesterol no esterificado y otros lípidos (por ejemplo GSL) dentro de compartimentos lisosómicos/endosomas tardíos. A la inversa, no existe elevación neta en el colesterol en el SNC (aunque tenga una distribución alterada) pero existen niveles muy elevados de GSL. La neurodegeneración progresiva se caracteriza particularmente por degeneración secuencial de neuronas gabaérgicas de Purkinje en el cerebelo, que iguala la aparición y progresión de ataxia cerebelosa y otros aspectos de disfunciones neurológicas vistas durante el transcurso de NPC. Los estudios genéticos han mostrado que la enfermedad de NPC se produce por mutaciones en o bien los genes Npc1 o bien Npc2. El vínculo mecánico preciso entre estos dos genes sigue siendo desconocido y los papeles funcionales de estas proteínas siguen siendo enigmáticos. NPC1 codifica para una proteína de extensión multimembrana de la membrana limitante del lisosoma/endosoma tardío, mientras que NPC2 es una proteína de unión a colesterol soluble del lisosoma. Cuando se inactiva NPC1, esfingosina es el primer lípido que va a almacenarse, sugiriendo que NPC1 desempeña un papel en el transporte de esfingosina desde el lisosoma, en el que se genera normalmente como parte del catabolismo de esfingolípidos. En cambio la esfingosina elevada produce un defecto en la entrada de calcio en los almacenamientos ácidos dando como resultado en una liberación de calcio enormemente reducida a partir de este compartimento. Entonces esto impide la fusión lisosoma-endosoma tardío, que es un proceso dependiente de calcio, y produce la acumulación secundaria de lípidos (colesterol, esfingomielina y glicoesfingolípidos) que se cargan en tránsito a través de la ruta endocítica tardía. Otras consecuencias secundarias de la inhibición de la función de NPC1 incluyen endocitosis defectuosa y la falta de eliminación de vacuolas autofágicas. Se ha demostrado que la ruta celular de NPC1/NPC2 es seleccionada como diana por micobacterias patogénicas para promover su supervivencia en endosomas tardíos. El modelo de ratón NPC comparte una serie de características patológicas con, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha notificado previamente que los niveles de conjugado de proteína 1A/1B-cadena ligera 3-fosfatidiletanolamina (LC3-II) asociados a microtúbulos están elevados en el ratón NPC. LC3-II es un marcador de la formación de autofagosomas, y el aumento de los niveles de LC3-II puede reflejar una eliminación alterada de las vacuolas autofágicas. Los autofagosomas se forman, pero no se eliminan. La autofagia está alterada en la EA, y los cerebros con EA muestran niveles aumentados de LC3-II. Además, la proteína precursora de amiloide (APP) es la molécula precursora cuya proteólisis genera beta amiloide (Aβ). Las placas Aβ son un distintivo del cerebro con EA y se ha propuesto que son un factor causal en la patología de la enfermedad. Los fragmentos C-terminales de la proteína precursora del amiloide (APP-CTF), que son un intermedio en la proteólisis de APP a Aβ, se acumulan en el cerebro con EA y también se acumulan progresivamente en los cerebros de ratones NPC1. La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario fatal del metabolismo lipídico caracterizado especialmente en el tejido del SNC debido a la deficiencia de la isoenzima A de la β-hexosaminidasa. Las mutaciones en el gen HEXA, que codifica la subunidad α de la β-hexosaminidasa, causan la deficiencia de la isoenzima A. Tay-Sachs es un prototipo de un grupo de trastornos, las gangliosidosis GM2, caracterizadas por una degradación defectuosa de los gangliósidos GM2. El gangliósido GM2 (gangliósido monosialilado 2) se acumula en las neuronas comenzando ya en la vida fetal.

[0140] La enfermedad de Sandhoff es el resultado de una deficiencia de las isoenzimas A y B (básicas) de la βhexosaminidasa. Las mutaciones en el gen HEXB, que codifica la subunidad β de la β-hexosaminidasa, causan la deficiencia de la isoenzima B.

[0141] La gangliosidosis GM1 es causada por una deficiencia de β-galactosidasa, que da como resultado el almacenamiento lisosómico de gangliósido GM1 (gangliósido monosialilado 1).

[0142] La enfermedad de Fabry es causada por una deficiencia de α-galactosidasa, que da como resultado el almacenamiento lisosómico de un trihexósido de ceramida.

[0143] En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es la enfermedad de Niemann Pick. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es la enfermedad de Niemann Pick de tipo C. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa no es ataxia cerebelosa ni la enfermedad de Niemann Pick (por ejemplo, enfermedad de Niemann Pick de tipo C).

[0144] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata la pérdida de peso, el deterioro de la marcha y/o el deterioro de la función motora asociados con la enfermedad de Niemann-Pick (por ejemplo, Niemann-Pick de tipo C o A) o mucolipidosis de tipo II. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión de la pérdida de peso, el deterioro de la marcha y/o el deterioro de la función motora asociados con la enfermedad de Niemann-Pick (por ejemplo, Niemann-Pick de tipo C o A) o mucolipidosis de tipo II. En una realización, la pérdida de peso, el deterioro de la marcha y/o el deterioro de la función motora están asociados con Niemann-Pick de tipo A o mucolipidosis de tipo II.

[0145] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata el deterioro de la marcha, el deterioro de la función motora y/o la movilidad reducida asociados con la enfermedad de Sandhoff. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión del deterioro de la marcha, el deterioro de la función motora y/o la movilidad reducida asociada con la enfermedad de Sandhoff. En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata la coordinación reducida, los temblores, la movilidad reducida, el deterioro cognitivo y/o el deterioro de la marcha asociados con la enfermedad de Tay-Sachs. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión de la coordinación reducida, los temblores, la movilidad reducida, el deterioro cognitivo y/o el deterioro de la marcha asociado con la enfermedad de Tay-Sachs.

[0146] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata el deterioro del habla (por ejemplo, fluencia del habla y/o modulación de la voz), el deterioro de la marcha, la movilidad reducida, funciones de deglución reducidas y/o paresia asociada con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión del deterioro del habla (por ejemplo, fluencia del habla y/o modulación de la voz), el deterioro de la marcha, la movilidad reducida, funciones de deglución reducidas y/o paresia asociada con ELA. En otro aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas trata la calidad del sueño reducida asociada con la ELA. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión de la calidad del sueño reducido asociada con la ELA.

[0147] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata el deterioro del habla, el deterioro de la marcha y/o la propensión aumentada a las caídas asociadas con la atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C). Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión del deterioro del habla, el deterioro de la marcha y/o la propensión aumentada a las caídas asociadas con AMS-C.

[0148] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata el deterioro de la marcha, la propensión aumentada a las caídas y/o el deterioro del habla asociados con la demencia frontotemporal con parkinsonismo. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión del deterioro de la marcha, la propensión aumentada a las caídas y/o el deterioro del habla asociados con la demencia frontotemporal con parkinsonismo.

[0149] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata la propensión aumentada a caídas y/o el deterioro de la marcha asociados con el síndrome de degeneración corticobasal. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión de la propensión aumentada a las caídas y/o el deterioro de la marcha asociados con el síndrome de degeneración corticobasal.

[0150] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata el deterioro de la marcha asociado con la parálisis supranuclear progresiva. Por ejemplo, la leucina, acetilleucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión del deterioro de la marcha asociado con la parálisis supranuclear progresiva.

[0151] En un aspecto de la divulgación, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, trata la oscilopsia, el deterioro de la orientación espacial, el deterioro de la agudeza visual y/o el aumento del balanceo postural asociados con el nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso. Por ejemplo, la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, puede retrasar la aparición, reducir la gravedad o eliminar, o retrasar o revertir la progresión de la oscilopsia, el deterioro de la orientación espacial, el deterioro de la agudeza visual y/o el aumento de la oscilación postural asociados con el nistagmo vertical hacia abajo cerebeloso.

[0152] La presente divulgación también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, al sujeto.

[0153] Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente es cualquier cantidad que, cuando se administra a un sujeto, es la cantidad de agente que se necesita para producir el efecto deseado, el cual, para la presente divulgación, puede ser terapéutico y/o profiláctico. La dosis puede determinarse según diversos parámetros, tales como la forma específica de la leucina o acetil-leucina usada; la edad, peso y estado del paciente que va a tratarse; el tipo de la enfermedad; la vía de administración; y el régimen requerido. Un médico podrá determinar la vía de administración y la dosis requeridas para cualquier paciente en particular. Por ejemplo, una dosis diaria puede ser de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 225 mg por kg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg por kg o desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal.

[0154] También se describe un kit para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, que comprende medios para diagnosticar o pronosticar la enfermedad/trastorno, y leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

[0155] Los medios para diagnosticar o pronosticar una enfermedad neurodegenerativa pueden incluir un agente de unión específico, sonda, cebador, par o combinación de cebadores, una enzima o anticuerpo, incluyendo un fragmento de anticuerpo, que puede detectar o ayudar en la detección de una enfermedad neurodegenerativa, tal como se define en el presente documento. El kit puede comprender LysoTracker<®>, que es un marcador fluorescente y está comercialmente disponible tanto de Invitrogen como también de Lonza. El LysoTracker<®>puede ser azul, azulblanco, amarillo, verde o rojo.

[0156] La presente divulgación también se refiere a un kit que comprende leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, tal como se define en el presente documento. El kit puede comprender además tampones o disoluciones acuosas. El kit puede comprender además instrucciones para usar la leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

[0157] En un aspecto adicional de la divulgación, se describe leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa).

[0158] “Neuroprotección” y sus análogos, tal como se usan en el presente documento, se refieren a prevención, una ralentización en, y/o una progresión invertida de la neurodegeneración, que incluye, pero no se limita a, pérdida progresiva de estructura neuronal, pérdida progresiva de función neuronal y/o muerte neuronal progresiva. Proporcionar neuroprotección puede dar como resultado retrasar la aparición de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa que de otro modo se esperaría que se manifestaran según la progresión típica de la enfermedad, reducir la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa o reducir la gravedad de o eliminar uno o más síntomas existentes asociados con una enfermedad neurodegenerativa, retrasar la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo en comparación con la progresión típica de la enfermedad, y/o revertir la progresión de una enfermedad neurodegenerativa o uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa a lo largo del tiempo. El tiempo durante el cual se proporciona neuroprotección puede coincidir con la duración del tratamiento tal como se describe en el presente documento. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente siete días o más, aproximadamente dos semanas o más, aproximadamente tres semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente seis semanas o más, aproximadamente siete semanas o más o aproximadamente dos meses o más. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente tres meses o más, aproximadamente cuatro meses o más, aproximadamente cinco meses o más o aproximadamente seis meses o más. Puede proporcionar neuroprotección a lo largo de una duración de, por ejemplo, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, aproximadamente 3 años o más, aproximadamente 4 años o más, aproximadamente 5 años o más, o aproximadamente 10 años o más. El tratamiento puede proporcionar neuroprotección a lo largo de la vida del paciente.

[0159] En otro aspecto de la divulgación, un método para proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa) comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, al sujeto.

[0160] También se describe un kit para proporcionar neuroprotección en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa), comprendiendo el kit medios para diagnosticar o pronosticar la enfermedad/trastorno, y leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

[0161] La presente descripción incluye además el uso de leucina, acetil-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como agente neuroprotector en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa).

[0162] Todas las características descritas en el presente documento (incluyendo cualquier reivindicación adjunta, resumen y dibujos), y/o todas las etapas de cualquier método así descrito, pueden combinarse con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones donde al menos algunas de tales características y/o etapas son mutuamente excluyentes.

[0163] Ejemplos

[0164] La invención se explicará a continuación con más detalle en los siguientes ejemplos, que demuestran la utilidad de la leucina y la acetil-leucina en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto y en proporcionar neuroprotección en dicho sujeto.

[0165] Ejemplo 1

[0166] Estudio con ratones in vivo - Métodos

[0167] Modelo de ratón

[0168] Este estudio hizo uso de un modelo de ratón auténtico de NPC, el ratónNpc1-/-(BALB/cNctr-Npc1m1N/J), que es nulo para la proteínaNPC1y muestra todos los distintivos de la enfermedad clínica (Loftus, 1997).

[0169] Esta cepa mutante surgió de manera espontánea y tiene una esperanza de vida en el intervalo de 10-14 semanas y por tanto tiene un transcurso de enfermedad más agudo que la gran mayoría de pacientes. El ratón mutante ha sido explotado con éxito, no sólo para determinar la ontogenia de la enfermedad y mecanismos patogénicos subyacentes, sino también para la evaluación de terapias experimentales. Los análisis que usan estos ratones se han realizado a nivel molecular, celular y animal completo (Baudry, 2003; Smith, 2009; Cologna, 2014; Cologna, 2012). Es el modelo de animal más intensivamente estudiado de NPC.

[0170] Antes de aproximadamente las 4-5 semanas de edad, los ratonesNpc1-/-

no tienen ninguna indicación de comportamiento discernible de enfermedad que los distinga de los compañeros de camada de tipo natural. Las primeras indicaciones de carencias de comportamiento, tales como temblor y marcha atáxica, aparecen en las semanas 5-6; en las semanas 7-8 los defectos en la coordinación motora resultan más evidentes, y en las 9-10 semanas la ataxia está avanzada y se acompaña de una pérdida aumentada de peso y mal estado del pelaje a medida que se dificultan la alimentación y bebida (criterio de valoración humano aplicado) (Smith, 2009).

[0171] Se usaron compañeros de camada de tipo natural (Npc1+/+) como control.

[0172] Protocolo de tratamiento

[0173] Un grupo de ratonesNpc1-/-

y un grupo de ratonesNpc1+/+

se trataron con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, proporcionada mezclada en el pienso de ratón, desde el destete (tres semanas de edad). Se dejaron sin tratar grupos separados de ratonesNpc1-/-

yNpc1+/+

, como controles.

[0174] Estado del pelaje

[0175] El estado del pelaje de ratonesNpc1-/-

, con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina, se comparó mediante simple observación de los ratones a las nueve semanas de edad.

[0176] Datos de peso

[0177] Los animales se pesaron dos veces a la semana. Los pesos se promediaron (media) en todos los ratones de cada grupo y se compararon.

[0178] Análisis de la marcha

[0179] El análisis de la marcha se realizó en ratones de ocho semanas de edad usando un sistema CatWalk<®>15.0 según las instrucciones del fabricante (Noldus, Nottingham, RU). Se registraron cinco series por animal.

[0180] Los parámetros de CatWalk<®>medidos fueron:

[0181] 1. Media de parada: duración/duraciones promedio de las patas en contacto con la placa de vidrio;

[0182] 2. Ciclo de pasos: duración/duraciones entre dos contactos consecutivos de la misma pata;

[0183] 3. Ciclo de trabajo: porcentaje de tiempo de patas en contacto con la placa en comparación con el tiempo para completar un ciclo de pasos;

[0184] 4. Secuencia de pasos (AB): porcentaje de tiempo dedicado a caminar en un patrón alternante LF-RH-RF-LH (LF: parte delantera izquierda; RH: parte posterior derecha; RF: parte delantera derecha; LH parte posterior izquierda); 5. Cadencia: paso por segundos en un ensayo;

[0185] 6. Apoyo diagonal: porcentaje de tiempo con contacto simultáneo de patas diagonales con la placa de vidrio (RF&LH o RH&LF).

[0186] Análisis de la función motora

[0187] El análisis de la función motora se realizó en ratones a las ocho y nueve semanas de edad usando un monitor de actividad de campo abierto según las instrucciones del fabricante (Linton Instruments, Amlogger Software). Cada ratón se colocó en una jaula de plástico con cama de paja y se analizó durante cinco minutos. Las exploraciones se contaron de manera manual.

[0188] Los parámetros de función motora medidos fueron:

[0189] 1. Exploración vertical en el centro: exploración vertical de ratones sobre las patas traseras sin apoyo;

[0190] 2. Exploración vertical: exploración vertical de ratones sobre las patas traseras con y sin el apoyo de paredes de jaula;

[0191] 3. Actividad: movimiento regular del animal incluyendo caminatas;

[0192] 4. Recuento anterior-posterior (FR): movimiento del animal desde la parte anterior-posterior de la jaula;

[0193] 5. Tiempo activo: duración (s/min) de actividad sin considerar el movimiento;

[0194] 6. Tiempo móvil: duración (s/min) de movilidad;

[0195] 7. Tiempo de exploración vertical: duración de cualquier exploración vertical.

[0196] Resultados

[0197] Estado del pelaje

[0198] La figura 1 B muestra un compañero de camada de la misma edad coincidenteNpc1-/-no tratado. Se observó que los ratonesNpc1-/-tenían un mal estado del pelaje a las nueve semanas de edad, a medida que se dificultaban la alimentación y la bebida (véase la figura 1B).

[0199] En claro contraste, la figura 1A muestra un ratónNpc1-/-tratado con acetil-DL-leucina desde el destete. Los ratonesNpc1-/-

tratados con acetil-DL-leucina tenían un pelaje suave y brillante, que recuerda a los compañeros de camada de tipo natural (Npc1+/+) (véase la figura 1A).

[0200] Datos de peso

[0201] Tal como puede observarse en la figura 2A, los ratones de tipo natural (Npc1+/+) aumentaron de peso progresivamente mientras duraba el estudio, es decir, desde tres semanas hasta 10 semanas de edad. Además, la figura 2A muestra el peso medio por grupo de ratones en cada punto en el tiempo (Npc1-/-

no tratado, n = 1;Npc1-/-

con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, n = 3;Npc1+/+

no tratado, n = 3;Npc1+/+

con 0,1 g/kg de acetil-DL-leucina, n = 2).

[0202] El tratamiento con acetil-DL-leucina no tuvo un efecto significativo sobre este aumento de peso.

[0203] Los ratonesNpc1-/-

aumentaron de peso inicialmente, en gran medida de la misma manera que los controlesNpc1+/+

. Sin embargo, entonces los ratonesNpc1-/-

empezaron a perder peso a partir de las seis semanas de edad. Al final del estudio (10 semanas de edad), los ratones pesaban casi tan poco como a las cuatro semanas de edad.

[0204] El tratamiento con acetil-DL-leucina retrasó estos síntomas de pérdida de peso en dos semanas en comparación con el grupo no tratado.

[0205] En la figura 2B, se muestra una comparación de los cambios de peso en ratonesNpc1-/-

, con y sin tratamiento con acetil-DL-leucina. En particular, la figura 2B muestra el cambio en el peso (%) por grupo de ratones en cada punto de tiempo, solo para los ratonesNpc1-/-

. El efecto beneficioso del tratamiento con acetil-DL-leucina en retrasar la pérdida de peso es claramente evidente a partir de esta figura.

[0206] Análisis de la marcha

[0207] Los resultados del análisis de la marcha se muestran en la figuras 3. Se muestran los datos de apoyo diagonal, cadencia y secuencia de pasos en las figuras 3A - 3C, respectivamente. Las figuras 3D y 3E muestran datos de la pata delantera (FP) (media de parada y ciclo de pasos en la figura 3D; ciclo de trabajo en la figura 3E). Las figuras 3F y 3G muestran datos de la pata trasera (HP) (media de parada y ciclo de pasos en la figura 3F; ciclo de trabajo en la figura 3G). Los datos se presentan como media ± EEM. n=3 paraNpc1+/+

no tratado, n=2 paraNpc1+/+

tratado, n=1 paraNpc1-/-

no tratado (por tanto, no se realizó ningún análisis estadístico), n=3 paraNpc1-/-

tratado.

[0208] La primera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratones de tipo natural (Npc1+/+

). La segunda barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratones de tipo natural (Npc1+/+

) tratados con acetil-DL-leucina. No existieron diferencias significativas en las propiedades de la marcha entre estos ratones y sus compañeros de camada no tratados.

[0209] La tercera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de un ratónNpc1-/-

. En general, este ratón mostró una marcha deficiente en comparación con los ratonesNpc1+/+

. El ratón pasó muy poco tiempo, si es que pasó alguno, en el apoyo diagonal (figura 3A) o secuencia de pasos (figura 3C), y su función de pata trasera en media de parada (figura 3F) y ciclo de trabajo (figura 3G) también se obstaculizaron de manera drástica.

[0210] La cuarta barra en cada gráfico muestra las propiedades de la marcha de ratonesNpc1-/-

tratados con acetil-DL-leucina. Estos ratones demostraron una marcha significativamente mejorada en comparación con sus compañeros de camada no tratados. De hecho, mostraron propiedades de la marcha similares a los ratonesNpc1+/+

.

[0211] Análisis de la función motora

[0212] El análisis a las ocho semanas de edad no reveló diferencias en las propiedades de la función motora entre ratonesNpc1-/-

y de tipo natural (Npc1+/+

) (datos no mostrados).

[0213] A las nueve semanas de edad, sin embargo, los defectos en la coordinación motora resultaron evidentes.

[0214] En la figura 4, se muestran los resultados del análisis de la función motora a las nueve semanas. Los recuentos de exploración vertical en el centro, actividad, exploración vertical y anterior-posterior (FR) se muestran en las figuras 4A - 4D, respectivamente. El tiempo activo, el tiempo móvil, el tiempo de exploración vertical y el recuento de exploración vertical manual total se muestran en las figuras 4E - 4H, respectivamente. Los datos se presentan como media ± EEM. n=3 paraNpc1+/+

no tratado, n=2 paraNpc1+/+

tratado, n=1 paraNpc1-/-

tratado.

[0215] La primera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratones de tipo natural (Npc1+/+

). La segunda barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratones de tipo natural (Npc1+/+

) tratados con acetil-DL-leucina. No existieron diferencias significativas en las propiedades de la función motora entre estos ratones y sus compañeros de camada no tratados.

[0216] La tercera barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de un ratónNpc1-/-

. En general, este ratón mostró una función motora deficiente en comparación con los ratonesNpc1+/+

. El ratón pasó muy poco tiempo, si es que pasó alguno, en exploración vertical (panel H), particularmente sobre sus patas traseras sin apoyo (panel A).

[0217] La cuarta barra en cada gráfico muestra las propiedades de la función motora de ratonesNpc1-/-

tratados con acetil-DL-leucina. Estos ratones demostraron una función motora significativamente mejorada en comparación con sus compañeros de camada no tratados. De hecho, mostraron propiedades de la función motora similares a los ratonesNpc1+/+

.

[0218] Esperanza de vida

[0219] También se observó que el tratamiento del ratón Npc1-/- con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg a partir de las 3 semanas de edad) se asocia con un aumento estadísticamente significativo de la esperanza de vida (figura 5). Estos datos indican además el efecto de acetil-leucina en el retraso de la aparición de la enfermedad.

[0220] Conclusión

[0221] Cuando los ratonesNpc1-/-

tenían una indicación discernible de enfermedad que los distinguía de los compañeros de camada de tipo natural a partir de las 5-6 semanas de edad, los compañeros de camadaNpc1-/-

tratados con acetil-DL-leucina desde el destete no presentaron tales síntomas hasta dos o más semanas más tarde. El tratamiento de ratonesNpc1-/-

con acetil-DL-leucina retrasó la aparición y la progresión de los síntomas de NPC y mostró evidencia de neuroprotección.

[0222] Es razonable esperar que, como la acetil-DL-leucina proporcionó neuroprotección general, los resultados observados en NPC también se observarán en otros trastornos neurodegenerativos y trastornos neurodegenerativos que están asociados con defectos en almacenamiento lisosómico.

[0223] Ejemplo 2

[0224] Métodos

[0225] Una línea celular de fibroblastos de un paciente con NPC se trató durante 3 días con N-acetil-DL-leucina (1 mM) y se cuantificó el volumen lisosómico relativo a través de LysoTracker, un colorante fluorescente que se acumula en orgánulos ácidos. La fluorescencia de LysoTracker aumentada es indicativa de un aumento en el número y/o tamaño lisosómico, y es un distintivo de células con NPC.

[0226] Además, los fibroblastos derivados de pacientes con Niemann-Pick A (NPA), mucolipidosis de tipo II (MLII), mucopolisacaridosis de tipo IIIB (MPS IIIB), aspartilglucosaminuria, mucolipidosis de tipo IIIA (MLIIIA) y mucopolisacaridosis de tipo VII (MPS VII) se trataron con acetil-DL-leucina (1 mM) durante 6 días y se cuantificó el volumen lisosómico a través de LysoTracker.

[0227] Resultados

[0228] El tratamiento de fibroblastos derivados de un paciente con NPC de gravedad clínica leve con N-acetil-DL-leucina 1 mM se asoció con un aumento significativo de fluorescencia de LysoTracker, indicativo de volumen lisosómico reducido a lo largo del tiempo (figura 6A). Estos hallazgos se replicaron en fibroblastos obtenidos de pacientes con NPC adicionales de gravedad clínica variable que se trataron con N-acetil-DL-leucina 1 mM durante 72 horas (figura 6B).

[0229] Se observó que los fibroblastos derivados de pacientes con NPA y MLII, MPS IIIB, aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII tenían niveles de fluorescencia de LysoTracker elevados en relación con controles de tipo natural de edad coincidente (figuras 6C-6H). Esto es indicativo de un lisosoma expandido que se produce como resultado del almacenamiento de lípidos en comparación con fibroblastos de individuos sanos. El tratamiento con acetil-leucina se asoció con una reducción estadísticamente significativa de fluorescencia de LysoTracker hacia el nivel de control en ambos de los fibroblastos de NPA, y MLII, y MPS IIIB en relación con los fibroblastos de NPA, y MLII, y MPS IIIB no tratados, respectivamente (figuras 6C-6E), y se asoció con una tendencia en la reducción de la fluorescencia de LysoTracker hacia el nivel de control en los fibroblastos de aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII en relación con fibroblastos de aspartilglucosaminuria, MLIIIA y MPS VII no tratados, respectivamente (figuras 6F-6H). La reducción de fluorescencia de LysoTracker fue indicativa de una disminución en el volumen lisosómico (figuras 6C-6H y 6D). Los datos presentados en las figuras 6A - 6D muestran los resultados tras 6 días del tratamiento para cada línea celular, respectivamente con acetil-leucina 1 mM, con volumen lisosómico expresado como cambio en veces en relación con los fibroblastos de tipo natural no tratados. Los asteriscos (*/****) indican un valor de p de (<0,05/0,001) frente a fibroblastos de enfermedad no tratados.

[0230] Conclusión

[0231] El tratamiento con N-acetil-DL-leucina se asoció con la rectificación de almacenamiento lisosómico alterado reduciendo el volumen lisosómico y por tanto la acetil-leucina directamente corrigió un fenotipo de este trastorno de los almacenamientos lisosómicos. Estas enfermedades representan diferentes clases de LSD, y por tanto estos resultados respaldan además la utilidad del efecto de acetil-leucina frente a una amplia variedad de trastornos de los almacenamientos lisosómicos.

[0232] Ejemplo 3

[0233] La enfermedad de Sandhoff es un trastorno que puede resultar de la herencia recesiva autosómica de mutaciones en el gen HEXB, que codifica para la subunidad beta de beta-hexosaminidasa. Como resultado de esto, el gangliósido GM2 no se degrada y se acumula dentro de lisosomas en células de la periferia y el sistema nervioso central (SNC).

[0234] Este estudio hizo uso de un modelo de ratón de la enfermedad de Sandhoff, el ratónHexb-/-

, tal como se describe en Jeyakumaret al.(Jeyakumar, M.et al.(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6388-6393).

[0235] Se usaron ratones de tipo natural (Hexb+/+

) como controles.

[0236] Esperanza de vida

[0237] El tratamiento con acetil-DL-leucina se asoció con un aumento estadísticamente significativo en la esperanza de vida del ratón con Sandhoff (figura 7A). En la figura 7A, los ratones tratados con acetil-leucina se trataron con 0,1 g/kg de acetil-leucina a partir de las 3 semanas de edad. Los asteriscos (*) indican un valor de p <0,05 frente a ratones con Sandhoff no tratados. Los datos son el promedio de n=6 ratones por grupo. Sin tratamiento, el tiempo de supervivencia mediano de ratones con Sandhoff fue de 112 días. El tratamiento con acetil-leucina (0,1 g/kg de peso corporal a partir de las 3 semanas de edad) aumentó la esperanza de vida mediana hasta 120 días.

[0238] Función motora

[0239] El tratamiento de ratones Sandhoff con acetil-leucina dio lugar a mejoras en la función motora según lo indicado por los estudios de cruce de barras y ciclo de pasos.

[0240] Prueba de cruce de barras

[0241] La prueba de cruce de barras es un método para evaluar la función motora en ratones en el que el ratón se coloca colgando del centro de una barra horizontal por sus extremidades delanteras. Un ratón de tipo natural con función motora normal podrá enganchar sus extremidades traseras y moverse de ese modo a una de las plataformas en cada extremo de la barra y, al hacerlo, completar la prueba.

[0242] Un ratón con Sandhoff no tratado puede completar la prueba hasta alrededor de las 11 semanas de edad. Después de este punto, la función motora y ajuste/movilidad de las extremidades posteriores se han deteriorado hasta el punto en que el ratón no puede completar la prueba, y caerá desde la barra sobre la superficie acolchada inferior. El tratamiento del modelo de ratón con Sandhoff con acetil-DL-leucina (0,1 g/kg de peso corporal a partir de las 3 semanas de edad) se asoció con función motora y ajuste/movilidad de las patas traseras mejorados tal como se evaluó a través de la prueba de cruce de barras (figura 7B). En la figura 7B, se proporcionó tratamiento con acetilleucina de 0,1 g/kg de peso corporal a partir de las 3 semanas de edad. Los ratones con Sandhoff tratados con acetil-leucina conservaron la capacidad de completar la prueba hasta las 13 semanas de edad (inclusive). Los datos mostrados son la media de 6 ratones por grupo. Los ratones con Sandhoff tratados conservaron la capacidad para completar la prueba hasta las 13 semanas de edad (inclusive).

[0243] Ciclo de pasos

[0244] El ciclo de pasos es la duración de tiempo tomada durante la locomoción por una extremidad desde el momento en que deja el suelo hasta que deja el suelo en la siguiente ocasión.

[0245] El tiempo de ciclo de pasos se evaluó a las 12 semanas de edad en ratones modelo con Sandhoff no tratados y tratados con acetil-leucina. El tratamiento con acetil-leucina constituyó 0,1g/kg de peso corporal de acetil-leucina a partir de las 3 semanas de edad.

[0246] El tratamiento del modelo de ratón con Sandhoff con acetil-leucina se asoció con tiempos de ciclo de pasos delantero significativamente más rápidos (p<0,05 frente a ratón con SH no tratado), tiempos de ciclo de pasos trasero significativamente más rápidos (p<0,01 frente a ratón con SH no tratado) y tiempos de ciclo de pasos promedio significativamente más rápido (p<0,001 frente a ratón con SH no tratado) (figura 7C). En la figura 7 C, se proporcionó el tratamiento con acetil-leucina de 0,1 g/kg de peso corporal a partir de las 3 semanas de edad. El ciclo de pasos delantero se refiere a las extremidades delanteras del ratón, ciclo de pasos trasero a las extremidades traseras del ratón y el ciclo de pasos promedio tiene en cuenta todas las extremidades del ratón. Los asteriscos (*/**/***) indican valores de p de \<0,05/0,01/0,001 frente a ratón con Sandhoff no tratado. Los datos mostrados son la media ± desviación estándar.

[0247] Por tanto, el tratamiento con acetil-leucina se asoció con un ciclo de pasos más rápido en el modelo de ratón con Sandhoff, lo cual puede indicar una mejora en la función motora.

[0248] Conclusiones

[0249] Estos estudios demuestran que el tratamiento con acetil-leucina de un modelo de ratón de la enfermedad de Sandhoff puede dar lugar a mejoras en la función motora según lo evaluado por dos experimentos independientes, así como una esperanza de vida significativamente aumentada.

[0250] Ejemplo 4

[0251] La gangliosidosis GM2 es un grupo de trastornos del almacenamiento lisosómico que surge de defectos en la actividad de β-hexosaminidasa. El grupo abarca la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs.

[0252] Se trataron los fibroblastos derivados de pacientes con GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs) y controles sanos con acetil-DL-leucina (1 mM durante 6 días) antes de la extracción y cuantificación de niveles de glicoesfingolípidos (GSL) a través de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC).

[0253] En ausencia de tratamiento, los fibroblastos derivados de las 3 variedades de gangliosidosis GM2 demostraron niveles elevados de GSL cuando se compararon con controles de tipo natural no tratados. En los 3 casos, el tratamiento con acetil-DL-leucina (1 mM durante 6 días) se asoció con una reducción en el almacenamiento de GSL. En el caso de la enfermedad de Tay-Sachs, esta disminución fue estadísticamente significativa (p<0,05). En el caso de la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de Tay-Sachs, hubo una tendencia hacia niveles de GSL disminuidos asociados con el tratamiento. Los datos presentados en las figuras 8A - 8C muestran los resultados del tratamiento para cada línea celular, respectivamente, con niveles de GSL ajustados para el contenido de proteína y expresados como cambio en veces en relación con los niveles de fibroblastos de tipo natural no tratados.

[0254] Ejemplo 5

[0255] Paciente 1

[0256] El paciente en este estudio del caso fue un varón de 28 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y el cual presentaba disartrofonía, temblor, ataxia de postura y marcha, paraparesis y atrofias musculares. En particular, el paciente no podía ponerse de pie ni caminar, podía realizar pasos individuales con apoyo fuerte, y tenía inestabilidad postural marcada, trastorno del movimiento ocular, disfagia y disartria y trastorno de la función cognitiva leve. Los primeros síntomas se observaron a la edad de 16 años.

[0257] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 15,5/40. Además, los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

[0258] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 21,6 s

[0259] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 48,3 s

[0260] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 44,9 s

[0261] Prueba de palabra PATA MW: 20

[0262] Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA): 18/30

[0263] También se grabó un video del paciente para comparación posterior.

[0264] Al día siguiente de este examen, el paciente comenzó con terapia con acetil-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0265] Después de un mes y cuatro meses, respectivamente, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento. Después de un mes, el paciente mostró destrezas motoras finas mejoradas y temblor de manos reducido, por ejemplo mientras que bebía o comía. La caminata no se cambió sensiblemente. Después de cuatro meses, el paciente estaba en estado estable con función cognitiva ligeramente mejorada pero tenía deterioro de postura, marcha y función motora fina. La puntuación SARA del paciente y los resultados de los análisis SCAFI del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

[0266] Tabla 1.Parámetros de evaluación del paciente

[0268]

[0270] En general, el paciente presentó una mejora en los síntomas tras el tratamiento con acetil-leucina.

[0271] Paciente 2

[0272] El paciente en este estudio del caso era una mujer de 32 años de edad a la que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y que presentaba ataxia de postura y marcha, alteración motora fina, paraparesis de extremidades inferiores y atrofias musculares. En particular, caminar no era posible sin apoyo, y la paciente padecía disfagia y trastorno del habla, trastorno del movimiento ocular y trastorno de la función cognitiva leve. Los primeros síntomas se observaron a la edad de 7 años.

[0273] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 10,5/40. Además, los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) del paciente fueron:

[0274] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 12,5 s

[0275] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 21,5 s

[0276] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 35,5 s

[0277] Prueba de palabra PATA MW: 18

[0278] Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA): 21/30

[0279] También se grabó un video del paciente para comparación posterior.

[0280] El día del examen, el paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0281] Después de un mes, se volvió a examinar a la paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró enunciación mejorada, estabilidad postural mejorada y función cognitiva potenciada. La postura y marcha fueron posibles sin apoyo. La puntuación SARA de la paciente y los resultados del análisis SCAFI de la paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

[0282] Tabla 2.Parámetros de evaluación de la paciente

[0285]

[0287] Paciente 3

[0288] El paciente en este estudio del caso era un varón de 8 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente la enfermedad de Tay-Sachs y que tenía espasmos epilépticos (tónico-clónicos, aproximadamente 10 segundos, autolimitantes) casi cada día antes de quedarse dormido, trastorno del movimiento ocular, anartria, distintos problemas en la función cognitiva y concentración (el examen neurológico no fue posible), no podía ponerse de pie ni caminar por sí mismo, y estaba muy limitado en las actividades diarias (no era posible comer, lavarse o vestirse por sí mismo). Los primeros síntomas se observaron a la edad de 9 meses.

[0289] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 36/40, una puntuación de mRDS de 18/24, una escala visual de EQ-5D-5L de 50 y un 8MWT de 18,1 (sólo con apoyo fuerte).

[0290] El paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 1,5 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 3 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0291] Después de un mes, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró destrezas motoras finas aumentadas (podía agarrar pequeños objetos), motivación aumentada (trató más a menudo caminar por sí mismo), estabilidad postural aumentada, marcha y postura y podía hablar palabras sencillas. Las puntuaciones de SARA, mRDS, escala visual de EQ-5D-5L y 8MWT del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

[0292] Tabla 3.Parámetros de evaluación de la paciente

[0293]

[0295] Ejemplo 6

[0296] El paciente en este estudio del caso era un varón de 13 años de edad al que se le había diagnosticado genéticamente gangliosidosis GM1 y que no podía ponerse de pie ni caminar por sí mismo, estaba muy limitado en las actividades diarias (no era posible comer, lavarse, vestirse por sí mismo), y tenía trastorno del movimiento ocular, anartria y distintos problemas en la función cognitiva y concentración (el examen neurológico no fue posible). Los primeros síntomas se observaron a la edad de 2 años.

[0297] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 35/40, una puntuación de mRDS de 15 y una escala visual de EQ-5D-5L de 50. El paciente comenzó con terapia con acetil-leucina a una dosis de 1,5 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 3 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0298] Después de un mes, se volvió a examinar al paciente mientras se continuaba el tratamiento y mostró un estado general estable, marcha aumentada (más fluida) y postura estable en posición natural. Las puntuaciones de SARA, mRDS y escala visual de EQ-5D-5L del paciente se muestran a continuación en comparación con la referencia.

[0299] Tabla 4.Parámetros de evaluación de la paciente

[0302]

[0304] Ejemplo 7

[0305] Paciente 1

[0306] El paciente en este estudio del caso era un varón de 73 años de edad al que se le había diagnosticado previamente esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

[0307] La sintomatología del paciente se caracterizó por disartria progrediente (habla farfullante y nasal) y debilidad del dorsiflexor derecho con la consecuente caída del pie a lo largo del transcurso de los tres años previos.

[0308] Clínicamente, el paciente mostró habla bulbar, una paresia de 3/5 de los dorsiflexores del pie derecho y elevación del dedo pulgar del pie, reflejos exagerados generalizados y aumento del tono espástico de la extremidad inferior derecha. La EMG mostró actividad espontánea y la cMRT no mostró ninguna patología.

[0309] El paciente comenzó con medicación con riluzol alrededor del momento del diagnóstico de ELA. Sin embargo, la sintomatología clínica permaneció sin cambios.

[0310] Entonces el paciente comenzó con terapia con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 gramos al día durante la segunda semana en adelante. Los resultados se documentaron en video.

[0311] Tras 15 días de tratamiento, se efectuó un examen médico en el que el paciente notificó una mejora significativa del habla. El paciente podía hablar de manera más fluida y podía modular su voz mejor en comparación con la medicación previa (que se documentó en video).

[0312] Tras 20 días adicionales, se efectuó un examen médico adicional en el que el paciente notificó una mejora adicional del habla. Además, el paciente notificó una mejora de la marcha. La paresia de los dorsiflexores del pie derecho y de manera consecuente la caída del pie había mejorado de manera drástica y fueron apenas detectables. Además, el paciente notificó una mejora del sueño: se quedaba dormido mucho más rápido, dormía más tiempo y se sentía claramente más descansado por la mañana.

[0313] El paciente continuó con el tratamiento durante aproximadamente otros 30 días. Aproximadamente 7 días después de que el paciente suspendió el tratamiento, se efectuó un examen médico en el que el paciente no notificó ninguna mejora subjetiva adicional ni del habla ni de la paresia del dorsiflexor derecho. El sueño también se había deteriorado. Tras aproximadamente 1-2 semanas adicionales sin el tratamiento con acetil-leucina, el paciente notificó un deterioro del habla. El paciente reanudó el tratamiento en ese momento y, aproximadamente dos meses después, notificó sintomatología estable. En comparación con el momento en el que se inició por primera vez el tratamiento con acetil-leucina, pudo observarse un deterioro leve del habla.

[0314] Como el paciente no había observado ninguna mejora del habla, el paciente pidió parar la medicación. Aproximadamente 2-3 semanas después, el paciente volvió a notificar un deterioro del habla tras la suspensión del tratamiento con acetil-DL-leucina. El paciente reanudó el tratamiento y notificó una sintomatología mejorada, en particular el habla.

[0315] En general, el paciente presentó una mejora en los síntomas tras el tratamiento con acetil-leucina.

[0316] Paciente 2

[0317] El paciente en este estudio del caso era un varón de 74 años de edad al que se le había diagnosticado previamente ELA.

[0318] La sintomatología del paciente se caracterizó por disartria progrediente (habla farfullante y nasal) y disfagia concomitante, y debilidad mientras caminaba durante más de un año, y una paresia de la extremidad superior izquierda durante aproximadamente cuatro meses. La EMG había mostrado actividad polifásica generalizada y alteración neurogénica crónica en el segmento bulbar, cervical y lumbar.

[0319] El examen clínico del paciente mostró disartria grave, hipomotilidad de la lengua, paresia de 2/5-3/5 del brazo izquierdo con alteración de las destrezas motoras finas, reflejos exagerados generalizados y fasciculaciones. La medicación con riluzol se había comenzado un mes antes.

[0320] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0321] Tras aproximadamente 2 meses, se volvió a examinar al paciente y notificó un deterioro progrediente de la función motora de la mano izquierda, pero una discreta mejora de la caminata. Además, las funciones de deglución han permanecido estables.

[0322] Paciente 3

[0323] El paciente en este estudio del caso era un varón de 66 años de edad al que se le había diagnosticado previamente ELA.

[0324] La sintomatología del paciente se caracterizó por debilidad progrediente y atrofia de ambas extremidades superiores proximales, alteración leve de las destrezas motoras finas, y fasciculaciones y espasmos generalizados. La EMG había mostrado actividad espontánea patológica y cambio neurogénico crónico, la MRT del cerebro y columna cervical no mostró ninguna patología. Se comenzó la medicación con riluzol.

[0325] Aproximadamente dos meses más tarde, un examen clínico mostró una paresia de 3/5 a 4/5 de ambos hombros y brazos proximales y una ralentización de destrezas motoras finas, fasciculaciones generalizadas y reflejos normales. El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0326] Tras un mes, el paciente no notificó una mejora de la sintomatología, sin mejora de fuerza de los músculos de las extremidades superiores. La medicación con acetil-DL-leucina se suspendió y se pidió al paciente que notifique un empeoramiento de la sintomatología.

[0327] Paciente 4

[0328] El paciente en este estudio del caso era un varón de 66 años de edad al que se le había diagnosticado ELA. La sintomatología del paciente se caracterizó por debilidad progresiva y atrofia de ambas extremidades superiores proximales, alteración leve de las destrezas motoras finas, y fasciculaciones y espasmos generalizados. La EMG mostró actividad espontánea patológica y cambio neurogénico crónico. La MRT del cerebro y columna cervical no mostró ninguna patología. Se comenzó el tratamiento con riluzol.

[0329] Un examen clínico mostró una paresia de 3/5 a 4/5 de ambos hombros y brazos proximales, una ralentización de las destrezas motoras finas, fasciculaciones generalizadas y reflejos normales, y una puntuación de ELA-FRS de 44/48.

[0330] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante.

[0331] Tras aproximadamente un mes, el paciente notificó una mejora subjetiva de la disfagia y menos hipersalivación. Sus familiares notificaron una expresión facial más vital y mejorada. La debilidad de las extremidades se mantuvo sin cambios. Se suspendió la terapia y, 10 días más tarde, el paciente notificó un empeoramiento de la sintomatología, particularmente un deterioro subjetivo de la disfagia e hipersalivación. El paciente reanudó el tratamiento continuo.

[0332] Se volvió a evaluar al paciente aproximadamente 8 semanas más tarde y la sintomatología permaneció estable. La puntuación del paciente de ELA-FRS fue de 43/48. En comparación con la sintomatología alrededor del momento del diagnóstico, sólo hubo una progresión leve de la debilidad de la marcha y extremidades superiores.

[0333] Ejemplo 8

[0334] Se demostró que el tratamiento con acetil-leucina dio lugar a mejoras en 3 pacientes a los que se les había diagnosticado atrofia multisistémica de tipo cerebeloso (AMS-C).

[0335] Paciente 1

[0336] La paciente 1 en este estudio del caso era una mujer que se acercaba a los 60 años que había mostrado ataxia progresiva con problemas del habla y problemas para caminar durante los tres años previos.

[0337] El examen clínico de la paciente reveló signos motores oculares cerebelosos centrales, disartrofonía moderada, suave ataxia de las extremidades y ataxia moderada de postura y marcha. Además, una IRM de la paciente mostró atrofia del cerebelo y el tronco del encéfalo, en particular de la protuberancia y el mesencéfalo. Por consiguiente, se diagnosticó al paciente con MSA-C.

[0338] La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 5 g al día (2 g después de despertar, 1,5 g antes de la comida y 1,5 g antes de la cena).

[0339] Tras una semana de tratamiento, la paciente ya mostró una mejora significativa en el habla.

[0340] Paciente 2

[0341] El paciente en este estudio del caso era un varón de 77 años de edad al que se le había diagnosticado AMS-C. La sintomatología del paciente se caracterizó por dificultades progresivas para caminar y marcha insegura con una tendencia a caer (el paciente se cayó aproximadamente 10 veces en un mes). El paciente presentó mareos, síndrome hipocinético-rígido, movimiento sacádico de los ojos, dismetría en la prueba de coordinación y disfunción autonómica, por ejemplo disfunción eréctil, hipotensión ortostática y vaciado incompleto de la vejiga a lo largo del transcurso de los últimos cuatro años.

[0342] Antes de comenzar el tratamiento, los síntomas del paciente permanecieron sin cambios a lo largo de un periodo de al menos tres meses.

[0343] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, seguido de una dosis de hasta 5 gramos al día.

[0344] Tras 3 semanas de tratamiento, se llevó a cabo un examen adicional. El paciente y su mujer notificaron una mejora significativa de la marcha: el paciente camina de forma más segura y las caídas pararon completamente. Además, el mareo experimentado por el paciente mejoró sustancialmente.

[0345] El paciente recibió instrucciones de suspender la medicación y tras una semana, el paciente notificó un deterioro de la marcha y mareos. El paciente notificó que se sentía más inseguro al caminar, con una fuerte tendencia a caer.

[0346] Entonces el paciente recibió instrucciones de reiniciar la medicación, que continuó durante otros 40 días y entonces se suspendió de nuevo. Durante el examen clínico 7 días después de suspender la medicación, el paciente confirmó deterioro progresivo de la marcha y mareos dos días después de suspender el tratamiento, y una tendencia muy fuerte a caer 5 días después de suspender el tratamiento. El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo.

[0347] Paciente 3

[0348] El paciente en este estudio del caso era un varón de 76 años de edad al que se le había diagnosticado AMS-C oligosintomático.

[0349] La sintomatología del paciente se caracterizó por dificultades progresivas al caminar y marcha insegura (sin caídas), así como mareos.

[0350] Clínicamente, el paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y disimetría en las pruebas de coordinación. La IRMc mostró una atrofia del mesencéfalo, y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido del cuerpo estriado y cerebelo. Los resultados de la prueba de posturografía del paciente fueron patológicos con una alta tendencia a caer.

[0351] Antes de comenzar el tratamiento, la sintomatología clínica del paciente permaneció sin cambios a lo largo de un periodo de al menos un año.

[0352] Se realizó análisis de la marcha, que mostró marcha atáctica y velocidad reducida y anchura de la huella aumentada en comparación con el intervalo normal, y fluctuaciones de la marcha. Entonces el paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 gramos al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 gramos al día durante la segunda semana en adelante.

[0353] Tras un mes de tratamiento, se llevó a cabo un examen adicional. El análisis de la marcha mostró una mejora de la velocidad de la marcha y reducciones de la anchura de la huella y las fluctuaciones de la marcha.

[0354] Tabla 5.Parámetros de análisis de la marcha.

[0356]

[0358] El paciente recibió instrucciones de suspender la medicación y notificó un deterioro progresivo de la marcha y mareos aproximadamente dos o tres semanas después de suspender la medicación.

[0359] El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo y la sintomatología mejoró. El tratamiento se suspendió de nuevo y se evaluó al paciente tres semanas después. El paciente notificó un deterioro de los síntomas, especialmente mareos. El análisis de la marcha mostró un aumento de la anchura de la marcha comparable al estado previo a la terapia:

[0360] Tabla 6.Parámetros de análisis de la marcha.

[0363]

[0365] Ejemplo 9

[0366] El paciente en este estudio del caso era un varón de 59 años de edad con cambio de personalidad progrediente caracterizado por apatía, letargo e indiferencia. Además, el paciente mostró un síndrome hipocinético-rígido principalmente del lado izquierdo con alteración de las destrezas motoras finas y resonancia reducida del brazo izquierdo. Además, el paciente mostró bradicinesia generalizada y trastorno de la marcha con pasos pequeños y 2-3 caídas al mes. El paciente también muestra habla farfullante y deficiencias cognitivas que se refieren a ralentización psicomotora y fluencia de palabra semántica reducida.

[0367] Se le diagnosticó al paciente demencia frontotemporal con parkinsonismo y el Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina que respaldaron el diagnóstico. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal.

[0368] El paciente presentó poca mejora durante el tratamiento con L-Dopa y ropinirol.

[0369] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 gramos al día durante una semana, luego una dosis de 5 gramos al día durante 4 semanas.

[0370] Tras aproximadamente un mes de tratamiento con acetil-leucina, se suspendió la medicación y se volvió a examinar al paciente 13 días más tarde.

[0371] El paciente y su mujer e hija notificaron una mejora significativa de marcha bajo terapia con acetil-leucina y además las caídas del paciente pararon. El paciente también presentó una mejora del habla, que era menos farfullante, más comprensible y subjetivamente mucho más controlada. Tras la suspensión del tratamiento los síntomas empeoraron.

[0372] Ejemplo 10

[0373] El paciente en este estudio del caso era un varón de 75 años de edad con trastorno de la marcha insegura progresivo y mareos que conducían a caídas hacia atrás. Además, el paciente presentó un síndrome hipocinéticorígido principalmente del lado izquierdo con apraxia y fenómeno del miembro ajeno.

[0374] Se le diagnosticó al paciente síndrome corticobasal. Un Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y una IRM mostró una corteza motora atrófica del hemisferio derecho que respaldó el diagnóstico.

[0375] El paciente no presentó mejora durante el tratamiento con L-Dopa.

[0376] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de que comenzara el tratamiento.

[0377] Tras 20 días de tratamiento con acetil-leucina, se volvió a examinar al paciente. Se observó una mejora de los síntomas de los mareos y reducción significativa en la frecuencia de las caídas.

[0378] Tabla 7.Parámetros de análisis de la marcha.

[0380]

[0382] Hubo una mejora objetiva en los parámetros de análisis de la marcha, por ejemplo, en la velocidad, la velocidad máxima, la cadencia y la doble postura reducida (tabla 2 y figura 9).

[0383] Tras 8 semanas de tratamiento con acetil-leucina, se suspendió la medicación y el paciente se volvió a examinar a la paciente 6 días más tarde.

[0384] El paciente notificó un aumento de los síntomas de mareo dos días después de la suspensión del tratamiento (la sensación de estar borracho).

[0385] El paciente volvió posteriormente al tratamiento continuo.

[0386] Ejemplo 11

[0387] Paciente 1

[0388] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 76 años de edad con mareos, que se producían principalmente mientras caminaba. No se han notificado caídas. La paciente también presentaba trastorno de la marcha con pasos pequeños y bradicinesia generalizada y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas.

[0389] Se le diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal, que respaldó el diagnóstico.

[0390] La paciente presentó poca mejora durante el tratamiento con L-Dopa.

[0391] La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante una semana, luego una dosis de 5 g al día durante 4 semanas. Tras 27 días de tratamiento con acetil-leucina, se suspendió la medicación y se volvió a examinar a la paciente 60 días más tarde.

[0392] La paciente notificó una reducción significativa de los mareos y una leve mejora de la marcha bajo la terapia con acetil-leucina. Tras la suspensión del tratamiento, los síntomas empeoraron.

[0393] Se volvió a examinar a la paciente aproximadamente dos meses más tarde y notificó una sintomatología estable de parálisis supranuclear progresiva subyacente; no hubo progresión clínica. La puntuación de PSPRS permaneció estable, y la reducción de los mareos era todavía significativa.

[0394] Paciente 2

[0395] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 66 años de edad con síndrome hipocinético-rígido simétrico, trastorno de la marcha con pasos pequeños e inseguros (fuerte tendencia a caer) y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas. Se le diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente frontal, que respaldó el diagnóstico. No hubo respuesta a la levodopa.

[0396] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de que comenzara el tratamiento. Tras 17 días de tratamiento, se suspendió la medicación y se volvió a examinar a la paciente 4 días más tarde. La paciente no notificó una mejora significativa de la marcha o del síndrome rígido hipocinético.

[0397] Tabla 8.Parámetros de análisis de la marcha.

[0399]

[0401] Se volvió a evaluar a la paciente unos dos meses más tarde y no notificó un deterioro de los síntomas tras suspender la medicación.

[0402] Paciente 3

[0403] El paciente en este estudio del caso era un varón de 56 años de edad con síndrome hipocinético-rígido simétrico, inseguridad y antecedentes de caídas y parálisis vertical de la mirada con alteración de las destrezas motoras finas. Se le diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. El Datscan reveló una reducción de los receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido frontomesial y parietotemporal, que respaldó el diagnóstico. No hubo respuesta a la levodopa.

[0404] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de que comenzara el tratamiento. Tras 17 días de tratamiento, se suspendió la medicación y se volvió a examinar a la paciente 4 días más tarde. El paciente no notificó una mejora significativa de la marcha o del síndrome rígido hipocinético.

[0405] Tabla 9.Parámetros de análisis de la marcha.

[0407]

[0409] Se volvió a evaluar al paciente unos dos meses más tarde y no notificó un deterioro de los síntomas tras suspender la medicación.

[0410] Paciente 4

[0411] El paciente en este estudio del caso era un varón de 76 años de edad con trastorno progrediente de la marcha, pasos pequeños e inseguros (fuerte tendencia a caer), camptocormia, sacudidas oculares lentas e hipométricas, blefaroespasmo y alteración de las destrezas motoras finas. Se le diagnosticó a la paciente parálisis supranuclear progresiva. La IRM mostró atrofia discreta del mesencéfalo (signo de Mickey Mouse). Hubo una respuesta leve a la levodopa.

[0412] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se realizó análisis de la marcha antes de que comenzara el tratamiento. Tras tres semanas de tratamiento, se suspendió la medicación y se volvió a examinar al paciente. El paciente notificó una marcha con seguridad subjetiva aumentada y con frecuencia reducida de caídas. El análisis de la marcha mostró una mejora de la marcha con velocidad, velocidad máx. y longitud del ciclo de pasos aumentados y reducción de anchura de la huella, postura doble y coeficiente de variación.

[0413] Tabla 10.Parámetros de análisis de la marcha.

[0415]

[0417] Tras tres meses sin medicación, el paciente notificó una progresión del síndrome hipocinético-rígido. La marcha empeoró, con caídas más frecuentes.

[0418] Ejemplo 12

[0419] Paciente 1

[0420] El paciente en este estudio del caso era un ingeniero varón de 42 años de edad que había padecido mareos y desequilibrio postural durante casi un año.

[0421] Se le diagnosticó al paciente nistagmo vertical hacia abajo: el paciente se vio afectado de manera grave por visión borrosa (oscilopsia) debido al nistagmo, y experimentó dificultades mientras leía y escribía. La agudeza visual del paciente era: derecha 0,75, izquierda 0,67, binocular 0,83, y el nistagmo vertical hacia abajo se documentó mediante video-oculografía. El paciente también presentó balanceo corporal aumentado, que se documentó mediante posturografía.

[0422] El tratamiento con 4-aminopiridina (Fampyra, 10 mg dos veces al día) durante cuatro semanas no dio lugar a ningún beneficio.

[0423] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día (1 g después de despertar, 1 g antes de la comida y 1 g antes de la cena) durante una semana, luego una dosis de 5 gramos al día (2 g después de despertar, 1,5 g antes de la comida y 1,5 g antes de la cena).

[0424] Tras 10 días, el paciente notificó un beneficio significativo y de que el efecto se desarrolló lentamente. El paciente continuó con esta dosificación de tratamiento, y no se produjeron efectos secundarios. Una suspensión temporal de la medicación condujo a un deterioro considerable.

[0425] Se volvió a examinar al paciente aproximadamente 14 semanas después de comenzar el tratamiento con acetilleucina, durante el cual el paciente notificó que estaba muy satisfecho con el beneficio. La lectura y escritura del paciente fueron mucho mejores, debido a la oscilopsia reducida: la imagen de la periferia visual era estable. El paciente podía suprimir el nistagmo mediante fijación visual. Además, se mejoró la orientación espacial del paciente.

[0426] El examen clínico por dos examinadores independientes reveló una reducción del nistagmo y la video-oculografía mostró que el paciente podía suprimir el nistagmo mediante fijación visual. La agudeza visual del paciente era: derecha 0,83, izquierda 1,0, binocular 1.

[0427] La posturografía demostró una reducción de balanceo postural.

[0428] En general, este estudio del caso demostró una mejora en los síntomas del paciente para esta indicación.

[0429] Paciente 2

[0430] Se diagnosticó al paciente en este estudio del caso nistagmo vertical hacia abajo. El paciente mostró desequilibrio postural y mareos. El paciente no se benefició de Fampyra<®>.

[0431] El paciente comenzó tomando acetil-DL-leucina (3 g/día durante la primera semana; 5 g/día después de eso) y mostró posteriormente mejora de la marcha, con la capacidad de caminar distancias mucho más largas (una hora), y agilidad mejorada. El nistagmo vertical hacia abajo del paciente también mejoró (documentado mediante videooculografía). El paciente podía suprimir parcialmente el nistagmo mediante fijación visual, tal como se evaluó usando un centro de diana (punto presentado en el centro de una pantalla durante 30 segundos, figura 13A) y en completa oscuridad usando gafas protectoras cubiertas con gafas especiales durante 45 segundos (figura 13B). Los resultados (mediana de la velocidad de fase lenta, SPV) fueron los siguientes: centro de diana-horizontal: -0,02 °/s, vertical: 2,41 °/s; oscuridad completa-horizontal: 0,05 °/s, vertical: 3,27 °/s (figura 13C). El paciente podía minimizar los movimientos de los ojos durante la fijación, tal como se muestra en la figura 13A.

[0432] El análisis de la marcha mostró un aumento de la velocidad autoelegida desde 56 hasta 85 cm/s y la velocidad de la marcha máxima desde 122 hasta 155 cm/s. Entonces se suspendió la medicación.

[0433] Aproximadamente un mes después de parar el tratamiento con acetil-DL-leucina, la sintomatología del paciente empeoró. El análisis de la marcha mostró una disminución de la velocidad autoelegida desde 85 hasta 72 cm/s y la velocidad de la marcha máxima desde 155 hasta 113 cm/s.

[0434] Ejemplo 13

[0435] Paciente 1

[0436] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 70 años de edad con síndrome hipocinético-rígido principalmente del lado derecho y temblor, antecolis, caídas frecuentes, disfunción ortostática e incontinencia imperiosa.

[0437] Se le diagnosticó a la paciente atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). El Datscan reveló una reducción principalmente del lado izquierdo de receptores de dopamina y la FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente parieto-occipital. Hubo una respuesta discreta a levodopa (100/25mg 3 x diariamente). La paciente comenzó tomando acetil-DL-leucina (3 g/día durante la primera semana; 5 g/día después de esto). Después de 3 semanas con acetil-DL-leucina, se evaluó a la paciente y no se notificó una mejora significativa de la marcha, reducción de caídas o síndrome hipocinético-rígido mejorado. Se suspendió la medicación.

[0438] Seis semanas más tarde la paciente no notificó un deterioro de los síntomas tras suspender la medicación.Paciente 2

[0439] El paciente en este estudio del caso era un varón de 78 años de edad al que se le diagnosticó atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). La sintomatología del paciente se caracterizó por un síndrome hipocinético-rígido progresivo, disfunción ortostática y mareos consecutivos y trastorno del equilibrio. El paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y rigidez muscular simétrica de ambas extremidades superiores. El equilibrio en una cuerda floja imaginaria se asoció con inseguridad y pérdida de equilibrio. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido de ambas cortezas parietal y occipital, lo que sugiere demencia de cuerpos de Lewy.

[0440] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se examinó al paciente antes del inicio del tratamiento y mostró la sintomatología clínica descrita anteriormente, con marcha insegura muy pronunciada y mareos.

[0441] Tras un mes de tratamiento, se suspendió la medicación y se evaluó al paciente. El paciente notificó una mejora subjetiva de los mareos y el examen clínico mostró equilibrio en una cuerda floja imaginaria mejorado, que el paciente realizó sin ninguna dificultad en comparación con el examen anterior. Se realizó un análisis de la marcha. Tras un mes sin medicación, el paciente notificó una sintomatología estable. No se notificó un empeoramiento de los mareos o inseguridad de la marcha. Se realizó un análisis de la marcha.

[0442] Tras dos meses sin medicación, se realizó un análisis de la marcha y mostró reducción de la velocidad de la marcha, reducción de la longitud del paso y empeoramiento de puntuación de FGA. El paciente notificó un empeoramiento de la sintomatología general, incluyendo debilidad progresiva de las piernas e inseguridad de la marcha aumentada.

[0443] Tabla 11.Parámetros de análisis de la marcha.

[0445]

[0447] Paciente 3

[0448] El paciente en este estudio del caso era un varón de 78 años de edad al que se le diagnosticó atrofia multisistémica de tipo Parkinson (AMS-P). La sintomatología del paciente se caracterizó por síndrome hipocinéticorígido progresivo, incontinencia urinaria, disfunción cognitiva incipiente, y trastorno de la marcha con pasos pequeños y 2-3 caídas por mes. Las deficiencias cognitivas se caracterizaron por ralentización psicomotora y confusión mental intermitente. El Datscan reveló una reducción de receptores de dopamina, que respaldó el diagnóstico. La FDG-PET del cerebro mostró un metabolismo reducido principalmente estriatal. La terapia con levodopa se suspendió debido a los efectos secundarios.

[0449] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina, a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, luego 5 g al día. Se evaluó al paciente después de un mes de acetil-DL-leucina. La mujer del paciente notificó una mejora significativa de la función cognitiva. Los episodios de confusión mental desaparecieron completamente. La estructura cognitiva del paciente parecía mucho más clara y recta. No hubo mejora de la función de la marcha. La mujer del paciente apoyó la continuación de la medicación.

[0450] Ejemplo 14

[0451] El paciente en este estudio del caso era un hombre de 45 años al que se le había diagnosticado ataxia espinocerebelosa 28 (SCA 28). Las pruebas genéticas mostraron una variante patógena conocida en AFG3L2. La sintomatología del paciente se caracterizó por síndrome cerebeloso progresivo desde la edad de 30 años, caracterizado por habla farfullante, marcha inestable, trastorno del equilibrio y mareos. El padre y la abuela del paciente padecían una sintomatología similar. El paciente mostró movimiento sacádico de los ojos y dismetría en las pruebas de coordinación, marcha atáxica, habla farfullante, reflejos exagerados de las extremidades inferiores, espasticidad de las extremidades inferiores y un signo de Babinski positivo en la izquierda. La IRMc mostró una atrofia marcada del cerebelo.

[0452] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a una dosis de 5 g al día. Se realizó un análisis de la marcha antes de comenzar el tratamiento. Tras aproximadamente un mes de tratamiento, se suspendió la medicación y se evaluó al paciente. El paciente notificó una mejora de la sintomatología, en particular mareos reducidos (casi desaparecidos), y una marcha más estable. El paciente notificó que ya no andaba como un robot y podía subir las escaleras sin usar las barandillas. Se realizó un análisis de la marcha, que mostró una mejora de los parámetros.

[0453] Tabla 12.Parámetros de análisis de la marcha.

[0455]

[0457] Ejemplo 15

[0458] Pacientes 1 y 2

[0459] Las pacientes en este estudio del caso eran 2 hermanas, de 24 (paciente 1) y 19 (paciente 2) años de edad, respectivamente. Las pacientes padecían ataxia-telangiectasia.

[0460] La paciente 1 mostró hitos del desarrollo retrasados. La paciente no caminó hasta los 2 años de edad y tenía signos y síntomas de progresión de ataxia cerebelosa, convulsiones, junto con hipertonía pronunciada distal, generalizada y telangiectasias en los ojos, orejas y pecho. El diagnóstico se estableció a la edad de 9 años. La función motora ocular de la paciente 1 mostró nistagmo vertical hacia abajo con mirada hacia adelante y en la mirada hacia la izquierda más que hacia la derecha, nistagmo hacia arriba de retención de la mirada, búsqueda uniforme sacádica vertical y horizontal, y sacudidas oculares hipométricos horizontalmente y verticalmente, con motilidad restringida hacia arriba.

[0461] Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente 1 indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 22/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0462] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 21,8 s

[0463] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 90,2 s

[0464] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 125,8 s

[0465] Prueba de palabra PATA MW: 12,5

[0466] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 99

[0467] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0468] Tabla 13.Parámetros de video-oculografía.

[0469] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada Horizontal Vertical Centrum 0,54 6,9

[0470] Vpravo -1,16 6,2

[0471] Vl'avo 12,2 12,6

[0472] Nadol -0,14 6,9

[0473] Nahor -0,39 5,95

[0474] La paciente 1 comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) después del examen. Tras un mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores notificaron una mejora del habla y de la marcha. La propia paciente no percibió ningún cambio. El examen indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 15,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0475] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 18,5 s

[0476] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 77,9 s

[0477] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 101,3 s

[0478] Prueba de palabra PATA MW: 13

[0479] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 85

[0480] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0481] Tabla 14.Parámetros de video-oculografía.

[0482] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada Horizontal Vertical Centro 0,4 4,77

[0483] Derecha -0,95 4,83

[0484] Izquierda 8,2 8,85

[0485] Abajo -0,44 5,29

[0486] Arriba 0,72 2,67

[0487] Los subconjuntos de SARA y SCAFI de la paciente 1 mejoraron tras el tratamiento, y la videooculografía mostró una mejora significativa de la estabilidad de fijación y una disminución de la intensidad del nistagmo vertical hacia abajo.

[0488] La paciente 2 mostró hitos del desarrollo retrasados, convulsiones a la edad de 1 año, hipotonía generalizada, contracturas de las extremidades inferiores con pie equino varo bilateralmente, arreflexia, leucemia linfoblástica aguda a la edad de 3 años, bazo ligeramente alargado, hipercolesterolemia, anemia microcítica hipocromática, nevos pigmentarios y vitiligo. Los primeros síntomas fueron advertidos por los padres de la paciente a la edad de 15 meses. La función motora ocular de la paciente 2 mostró sacudidas de onda cuadrada, nistagmo de retención de la mirada a la izquierda mayor que a la derecha con componente vertical, nistagmo vertical hacia abajo, búsqueda uniforme sacádica, parálisis vertical de la mirada hacia arriba mayor que hacia abajo y convergencia alterada.

[0489] Antes de comenzar el tratamiento, el examen de la paciente 2 indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 28,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0490] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar sin apoyo

[0491] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 300 s

[0492] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 299,2 s

[0493] Prueba de palabra PATA MW: 13,5

[0494] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 45

[0495] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0496] Tabla 15.Parámetros de video-oculografía.

[0497] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada Horizontal Vertical Centro -2 6,18

[0498] Derecha -3,97 7,6

[0499] Izquierda -0,24 9,49

[0500] Abajo -2,86 5,58

[0501] Arriba -1,11 4,97

[0502] La paciente 2 comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) después del examen. Tras un mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores notificaron una mejora de la función motora fina, el temblor de manos y el habla. La propia paciente no percibió ningún beneficio. El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0503] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar sin apoyo

[0504] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 300 s

[0505] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 300 s

[0506] Prueba de palabra PATA MW: 14

[0507] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 80

[0508] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0509] Tabla 16.Parámetros de video-oculografía.

[0510] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada Horizontal Vertical Centro -1,45 5,6

[0511] Derecha -3,45 6,56

[0512] Izquierda 3,58 7

[0513] Abajo -2,5 4,69

[0514] Arriba -0,51 3,15

[0515] La video-oculografía mostró una mejora de estabilidad de fijación y mejora significativa de intensidad de nistagmo vertical hacia abajo en la paciente 2.

[0516] Paciente 3

[0517] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 19 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia desde segunda infancia, que tenía:

[0518] - Desarrollo motor retrasado, signos y síntomas de ataxia cerebelosa, hipotonía axial pronunciada con hipotonía acral, contracturas graves de pies con deformidades ortopédicas pie equino y plano transverso bilateralmente y por tanto se limitó a silla de ruedas, disdiadococinesia y arreflexia de extremidades inferiores con percepción proprioceptiva disminuida; y

[0519] - Linfoma no Hodgkin, polimorfismo MTHFR (C677T), linfangioma del labio inferior, colecistolitiasis, miocardiopatía dilatada, nevos pigmentarios, cifoescoliosis torácico-lumbar y teleangiectasias esclerales en ambos ojos.

[0520] La función motora ocular de la paciente mostró nistagmo de retención de la mirada hacia la derecha y hacia la izquierda, movimientos de sacudida ocular, sacudidas oculares lentas hacia todas las direcciones, especialmente horizontalmente, reflejo vestibulo-ocular patológico con sacudidas oculares convergentes correctivas y supresión de la fijación visual patológica del reflejo vestibulo-ocular.

[0521] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0522] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar

[0523] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 150 s

[0524] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 161,6 s

[0525] Prueba de palabra PATA MW: 14

[0526] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 80

[0527] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0528] Tabla 17.Parámetros de video-oculografía.

[0529] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro 3 -1,5 Derecha -0,4 -1

[0530] Izquierda 7,3 2,5

[0531] Abajo 2,4 -0,2

[0532] La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) aproximadamente seis meses después del examen. Tras poco más de 7 meses de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. Los cuidadores y la paciente notificaron una mejora general del bienestar, sin una especificación más clara. El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 21,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0533] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar

[0534] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 124,5s

[0535] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 147,5 s

[0536] Prueba de palabra PATA MW: 10

[0537] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 80

[0538] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0539] Tabla 18.Parámetros de video-oculografía.

[0540] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro -0,1 0,4

[0541] Derecha -4,2 1,7

[0542] Izquierda 1,7 0,1

[0543] Abajo -0,6 1,2

[0545] La paciente mostró una ligera mejora del subconjunto de SARA y SCAFI 9HPT, y una mejora significativa de la estabilidad de fijación y una disminución de la intensidad del nistagmo de retención de la mirada en todas las posiciones.

[0546] Paciente 4

[0547] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 15 años que padecía ataxia telangiectasia a partir de los 4 años de edad. A partir de los 7 años de edad, la paciente mostró signos y síntomas graves de ataxia cerebelosa, alteración motora fina, hipotonía muscular con arreflexia, atrofia muscular y flexión plantar con contracturas discretas. La paciente estaba confinada en una silla de ruedas, pero podía caminar con apoyo constante. La paciente tenía anemia hemolítica grave, hipogammaglobulinemia, telangiectasias en las escleróticas y el pecho, síndrome de Cushing secundario debido a la ingestión de corticoesteroides y se sospechó que tenía linfoma no Hodgkin del SNC.

[0548] La función motora ocular de la paciente mostró desviación lenta de los ojos hacia arriba, nistagmo vertical hacia la izquierda en la posición central, nistagmo de retención de la mirada en todas las direcciones, horizontalmente con componente vertical hacia abajo, sobresalto con movimiento súbito de la cabeza.

[0549] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 23,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0550] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar

[0551] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 124,5 s

[0552] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 52,3 s

[0553] Prueba de palabra PATA MW: 14

[0554] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 70

[0555] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0556] Tabla 19.Parámetros de video-oculografía.

[0557] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro -0,6 1,76 Derecha 3,7 -0,1 Izquierda -6 0,6

[0558] Abajo 5,7 2,7

[0560] La paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) después del examen. Tras poco más 1 mes de tratamiento, se volvió a evaluar a la paciente. La paciente y su madre notificaron una mejora en la escritura, especialmente debido a los temblores de manos disminuidos y función motora fina. El paciente también notificó que beber era más fácil y que ya no necesitaba una pajita. Los miembros de la familia describieron una mejora de la marcha, con una mayor estabilidad y menos necesidad de apoyo. El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 18,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0561] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de realizar

[0562] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 93,5 s

[0563] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 101,7 s

[0564] Prueba de palabra PATA MW: 15,5

[0565] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 70

[0566] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0567] Tabla 20.Parámetros de video-oculografía.

[0568] Velocidad de fase lenta del nistagmo de retención de la mirada [°/s] Horizontal Vertical Centro -0,2 4,8

[0569] Derecha -1 0,3

[0570] Izquierda -0,8 1,9

[0571] Abajo -0,7 -2,3

[0572] El paciente mostró una mejora de SARA y el subconjunto 9HPT de SCAFI de la mano dominante. La videooculografía mostró una mejora general de la estabilidad de la fijación y una disminución de la intensidad del nistagmo espontáneo y de retención de la mirada en todas las posiciones.

[0573] Paciente 5

[0574] El paciente en este estudio del caso era un niño de 10 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia desde su segunda infancia, que tenía:

[0575] - Desarrollo psicomotor retrasado, caminata inestable a los 14 meses con incidencia aumentada de caídas, signos y síntomas graves de ataxia cerebelosa, disartria y dislalia, alteración motora fina, temblor de cabeza infrecuente, ritmo psicomotor lento, hipotonía con atrofia muscular e hiporreflexia, anteflexia de la cabeza con cifosis en el área torácica, pies transversoplanos, escápulas aladas, parasomnia con pavor nocturno, y autismo; y

[0576] - Inmunosupresión significativa, telangiectasias en el velo del paladar, escleróticas, incontinencia y hábitos asténicos.

[0577] El paciente estaba confinado en una silla de ruedas pero podía realizar unos pocos pasos con apoyo constante y resistente. La función motora ocular del paciente mostró apraxia oculomotora con anteflexia de la cabeza pronunciada, movimientos de los ojos y la cabeza “en bloque” cuando miraba a la derecha e izquierda, parálisis vertical de la mirada con sacudidas oculares verticales lentos y búsqueda uniforme sacádica, sacudidas oculares horizontales lentos hacia la izquierda, parálisis de las sacudidas oculares hacia la derecha, motilidad del ojo restringida, especialmente de manera vertical e inestabilidad de la fijación en todas las posiciones.

[0578] Antes de comenzar el tratamiento, el examen del paciente indicó una puntuación en la escala para la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 24,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0579] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de caminar sin apoyo constante

[0580] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 102,7 s

[0581] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 116,8 s

[0582] Prueba de palabra PATA MW: 6

[0583] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 90

[0584] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0585] Velocidad de fase lenta (SPV) de fijación y nistagmo de retención de la mirada, [°/s]

[0586] Tabla 21.Parámetros de video-oculografía.

[0587] Horizontal Vertical

[0588] Centro 0,96 1,53

[0589] Derecha 0,21 2

[0590] Izquierda 2,1 3,64

[0591] Abajo 0,71 3,91

[0592] Arriba 0,31 1,69

[0593] El paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina (5 g/día) después del examen. Tras aproximadamente 1 mes de tratamiento, se volvió a evaluar al paciente. La madre del paciente describió una mejora significativa de la estabilidad de la marcha; antes de la terapia, se caía constantemente hacia atrás y tenía que ser parcialmente “transportado”. Con la medicación, podía caminar sosteniendo únicamente la mano del cuidador.

[0594] La función motora fina, la intensidad de los temblores de manos y sostenimiento del cuerpo mejoraron. La mejora de la función motora fina se reflejó en las actividades diarias, tales como comer y beber independientemente. El paciente aumentó 1,5 kg y tenía mejor apetito. El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 20,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0595] Prueba de marcha media de 8 metros (8MW): incapaz de caminar sin apoyo

[0596] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 103,6 s

[0597] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 88,8 s

[0598] Prueba de palabra PATA MW: 7,5

[0599] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 80

[0600] Los resultados de la video-oculografía fueron:

[0601] Velocidad de fase lenta (SPV) de fijación y nistagmo de retención de la mirada, [°/s]

[0602] Tabla 22.Parámetros de video-oculografía.

[0603] Horizontal Vertical

[0604] Centro 0,79 3,54

[0605] Derecha 1,17 2,36

[0606] Izquierda 1,22 2,53

[0607] Abajo 0,62 1,08

[0608] Arriba 0,33 1,71

[0609] Tras casi 7 mes de tratamiento, se volvió a evaluar al paciente nuevamente. La madre del paciente describió una marcha significativamente más estable; este hallazgo permaneció constante desde la primera evaluación tras el tratamiento. El paciente tenía concentración y habla mejoradas. El paciente podía ponerse de pie por sí mismo y era generalmente más independiente con las actividades diarias. El paciente aumentó otros 3 kg con apetito mejorado y mostró fuerza mejorada.

[0610] El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 17,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0611] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 15,3 s (sosteniéndose de la mano)

[0612] Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 92,4 s

[0613] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 98,3 s

[0614] Prueba de palabra PATA MW: 11

[0615] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 100

[0616] Se volvió a evaluar al paciente tras poco más de un año de tratamiento y mostró interacción social, actividad y agilidad mejoradas. Los padres del paciente notificaron una mejora de la incontinencia. El paciente desarrolló un dolor localizado frontal que se producía de manera repetida y con vómitos por la mañana. Basándose en los antecedentes familiares, se sospechó que el dolor localizado podía deberse a migrañas infantiles.

[0617] El examen indicó una puntuación de la escala de la evaluación y calificación de ataxia (SARA) de 16,5/40. Los resultados del análisis del índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI) de la paciente fueron:

[0618] Prueba de caminata media de 8 metros (8MW): 13,9 s (capaz de caminar solo, sosteniendo la mano de la madre) Prueba dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTD) (derecha): 95,6 s

[0619] Prueba no dominante de tablero de clavijas de 9 orificios MW (9HPTND): 127,6 s

[0620] Prueba de palabra PATA MW: 14,5

[0621] Escala visual analógica (según la evaluación por la paciente): 95

[0622] Con tratamiento con acetil-DL-leucina, el paciente mostró subconjuntos de SARA y SCAFI mejorados, calidad de vida aumentada, estabilidad de fijación generalmente aumentada y disminución de la intensidad de nistagmo de retención de la mirada y espontáneo, especialmente en el plano vertical (tras 1 mes).

[0623] Paciente 6

[0624] La paciente en este estudio del caso era una niña de 10 años de edad que padecía ataxia-telangiectasia la cual tenía marcha y postura atáxica, trastorno de la función motora fina con temblores de manos, disfagia y trastorno del habla, trastorno del movimiento ocular y problemas con la función cognitiva y la concentración. Los primeros síntomas se observaron a la edad de un año.

[0625] Tras el examen de referencia, la paciente comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a 1,5 g/día durante la primera semana y a 3 g/día durante la segunda semana en adelante. Se evaluó a la paciente después de un mes y seis meses de tratamiento, respectivamente. Después de un mes de tratamiento, la paciente mostró destrezas motoras finas aumentadas con temblores de manos reducidos, estabilidad postural y marcha mejoradas, enunciación aumentada y autoconfianza aumentada. Después de seis meses de tratamiento, la paciente tenía condiciones estables generales, marcha y postura estable y escritura mejorada. Sin embargo, la paciente padecía ansiedad, lo que se esperaba que influyera de manera negativa en la respuesta.

[0626] A continuación se muestran las puntuaciones de SARA y SCAFI de la paciente en cada evaluación.

[0627] Tabla 23.Parámetros de evaluación de la paciente.

[0629]

[0631] Ejemplo 16

[0632] La paciente en este estudio del caso era una mujer de unos 60 años a la que se le había diagnosticado genéticamente ataxia espinocerebelosa (SCA) 1. Antes del tratamiento, la paciente tenía problemas graves al hablar y con la deglución, temblor de ambos brazos, espasticidad y ataxia de postura y marcha moderada. La paciente también tenía problemas para dormir.

[0633] Tres semanas de medicación con acetil-DL-leucina (5 g/día), todos los síntomas mejoraron significativamente, tal como se demostró adicionalmente mediante examen clínico, incluyendo la espasticidad y la alteración de la función motora ocular.

[0634] Tres meses más tarde se suspendió la medicación. Tras dos semanas, la intensidad de los signos y síntomas fueron los mismos que antes de la terapia. Se volvió a comentar el tratamiento, y la paciente ha permanecido, y continúa, con el tratamiento tras más de dos años, con la misma dosificación sin ningún efecto secundario. La hija de la paciente notificó una progresión considerable de la enfermedad a lo largo del tiempo con un efecto sintomático persistente, aunque observó, de manera anecdótica, que hubo una eficacia sintomática a largo plazo del tratamiento.

[0635] Ejemplo 17

[0636] La paciente en este estudio del caso era una mujer de 70 años de edad con marcha insegura y caídas frecuentes, alucinaciones visuales por la noche, trastorno del sueño MOR. La paciente tenía síndrome hipocinético-rígido simétrico con alteración de las destrezas motoras finas y fluctuaciones en la atención y consciencia.

[0637] Se le diagnosticó a la paciente demencia con cuerpos de Lewy. La FDG-PET del cerebro mostró una disfunción sináptica en el lóbulo parietal y occipital y el Datscan mostró una degeneración de transportador de dopamina presináptico, que respaldó el diagnóstico. El tratamiento con levodopa 100 mg 4 x al día y quetiapina 25 mg por la noche mejoró la sintomatología.

[0638] La paciente comenzó tomando acetil-leucina (3 g/día durante una semana; 5 g/día después de eso) y se le evaluó tras cuatro semanas. La paciente notificó una fatiga aumentada y un deterioro del equilibrio y el habla. Se redujo la medicación hasta 3 g/día, y la paciente recibió instrucciones de suspender la medicación aproximadamente dos semanas más tarde.

[0639] Se volvió a evaluar a la paciente aproximadamente un mes después de cesar la medicación y no se notificó una mejora de la sintomatología con la dosis disminuida y sin deterioro de los síntomas después de suspender la medicación.

[0640] Tabla 24.Parámetros de marcha.

[0642]

[0644] Ejemplo 18

[0645] En este estudio del caso, cuatro pacientes (hermanos) padecían, y se les diagnosticó más tarde, ataxia con apraxia oculomotora de tipo 4. Los tres hermanos mayores tenían 12, 11 y 10 años de edad, respectivamente, en el momento de la aparición de la enfermedad. Antes de comenzar el tratamiento con acetil-DL-leucina, a la edad de 15/16 años, los tres hermanos mayores caminaban con un medio, tal como notificó la madre de los pacientes. Los hermanos mayores comenzaron el tratamiento con acetil-leucina a los 25, 23 y 19 años de edad, respectivamente, y han estado con el tratamiento durante aproximadamente cuatro años. No se dispone de datos clínicos a largo plazo para estos tres pacientes.

[0646] El hermano más joven tenía 11 años de edad en el momento de la aparición. Comenzó el tratamiento con acetil-DL-leucina a la edad de 13. Durante el tratamiento, el hermano más joven no caminó con un medio hasta cerca de los 18 años de edad, tal como notificó la madre del paciente. La madre del paciente también notificó que el hermano más joven había mejorado las destrezas motoras finas y mejorado el habla en cada edad en comparación con sus hermanos mayores. No se dispone de datos clínicos a largo plazo para el hermano más joven.

[0647] Ejemplo 19

[0648] La gravedad de un paciente con NPC puede cuantificarse asignando una puntuación de gravedad clínica (CSS), que evalúa diversos parámetros de la enfermedad y da a cada parámetro una puntuación sobre 5 (puntuación más alta = mayor gravedad). Véase Yanjaninet al.,“Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C,” Am J Med Genet Part B 153B:132-140. En un paciente no tratado, puede predecirse normalmente cómo la CSS cambiará a lo largo del tiempo en un individuo, ya que la progresión de la enfermedad parece ser lineal. Por ejemplo, si el paciente A cambia desde una CSS de 8 hasta una CSS de 12 entre el mes 0 y el mes 12, puede predecirse que en el mes 36, el paciente tendrá una CSS de 20. La puntuación del incremento de gravedad anual (ASIS) cuantifica la tasa de cambio anual en la CSS, calculada dividiendo la CSS de un paciente entre la edad del paciente. Por ejemplo, si el paciente B no tratado tenía una CSS de 8 a los dos años de edad, la ASIS del paciente será de 4. Cada año, se espera que el paciente progrese en 4 puntos de CSS, de modo que a los 4 años de edad, la CSS del paciente será de 16. Si la intervención terapéutica ralentizó o detuvo la progresión de la enfermedad, puede esperarse que el paciente tenga una puntuación ASIS más pequeña tras tal terapia que en la referencia.

[0649] Se les administró a diez pacientes con NPC acetil-leucina a 4,5 g/día a lo largo de largas duraciones. Se determinó una CSS en la referencia, y a diversos puntos de tiempo, para el movimiento ocular, la deambulación, el habla, deglución, destrezas motoras finas, cognición, memoria y convulsiones. Se calculó una CSS global en la referencia y en cada punto de tiempo añadiendo los valores CSS individuales para cada parámetro (movimiento ocular, deambulación, etc.). El número de días posteriores al inicio de la terapia en los que se evaluó la CSS fue diferente para cada paciente, tal como se muestra en la tabla 25.

[0650] Tabla 25.Días posteriores al inicio de la administración de acetil-leucina en los que se evaluó la CSS

[0651]

[0653] Las tablas 26-34 a continuación muestran cada CSS para el global, el movimiento ocular, la deambulación, el habla, la deglución, las destrezas motoras finas, la cognición, la memoria y las convulsiones, respectivamente.

[0654] Tabla 26.CSS global.

[0655]

[0657] Tabla 27.CSS del movimiento ocular.

[0658]

[0659] Tabla 28.CSS de la ambulación.

[0661]

[0663] Tabla 29.CSS del habla.

[0665]

[0667] Tabla 30.CSS de la deglución.

[0669]

[0671] Tabla 31.CSS de las destrezas motoras finas.

[0672]

[0674] Tabla 32.CSS de la cognición.

[0676]

[0678] Tabla 33.CSS de la memoria.

[0680]

[0682] Tabla 34.CSS de las convulsiones.

[0683]

[0686] Se calculó la ASIS en la referencia y en cada punto de tiempo usando la CSS de cada paciente y la edad en el momento de la evaluación. La ASIS global para cada paciente en cada punto de tiempo se muestra a continuación en la tabla 35.

[0687] Tabla 35.ASIS global.

[0689]

[0691] Tal como se muestra en la tabla 26 y en la figura 10A, ninguno de los diez pacientes mostró un aumento global en la CSS a lo largo del transcurso del experimento. El paciente 6 mostró una CSS aumentada entre la referencia y el punto de tiempo 2, pero volvió a la referencia en el punto de tiempo 3 y permaneció allí en el punto de tiempo 4. Cuatro de los diez pacientes (pacientes 2, 5, 6 y 7) tenían una CSS constante a lo largo del transcurso del experimento, lo que indica que la enfermedad no progresó en estos individuos. Seis de los diez pacientes (pacientes 1, 3, 4, 8, 9 y 10) mostraron una reducción en la CSS a lo largo del transcurso del experimento, lo que indica que la enfermedad no progresó y en realidad se volvió menos grave. Se observaron mejoras en diferentes subpuntuaciones: paciente 1: deambulación; paciente 3: destrezas motoras finas; paciente 4: deambulación y habla; paciente 8: movimiento ocular y destrezas motoras finas; paciente 9: memoria; paciente 10: cognición. Los datos presentados en las figuras 11A-11J muestran las subpuntuaciones CSS para cada paciente, respectivamente, en forma de un gráfico de barras.

[0692] Tal como se muestra en la tabla 35 y la figura 10B, los diez pacientes mostraron una reducción en la ASIS durante el tratamiento en relación con la ASIS en la referencia. En los pacientes 2, 5, 6 y 7, la CSS permaneció la misma mientras aumentaba la edad, dando como resultado una pequeña reducción en la ASIS. En los pacientes 1, 3, 4, 8, 9 y 10, la reducción en ASIS fue mayor debido a la disminución de la CSS mientras aumentaba la edad.

[0693] Ejemplo 20

[0694] El modelo de ratón de enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NPC) comparte varias características patológicas con la enfermedad de Alzheimer (EA) tal como se describe en el presente documento. Los ratones NPC<1>-/<->de tipo natural se trataron con acetil-dl-leucina (0,1 g/kg de peso corporal diariamente) a partir de las 3 semanas de edad. Se sacrificaron los ratones a las 8 semanas de edad. Los niveles de fragmentos C-terminales de la proteína precursora de amiloide (APP-CTF) se evaluaron en relación con los niveles de proteína precursora de amiloide (APP) totales en el cerebelo para tipo natural, ratones NPC<1>-/<->de tipo natural, no tratados, y ratones NPC1<-/->de tipo natural tratados con AL. Los niveles de conjugado de fosfatidiletanolamina de cadena ligera 3 de proteína 1A/1B asociada a microtúbulos (LC3-II) también se evaluaron en relación con los niveles de control de carga de tubulina para tipo natural, ratones NPC<1>-/<->de tipo natural, no tratados, y ratones NPC<1>-/<->de tipo natural tratados con AL. Los datos de APP-CTF se muestran en la figura 12A. Los datos replicaron la acumulación previamente observada de APP-CTF en el cerebro de ratón NPC1. El tratamiento con acetil-dl-leucina se asoció con la reducción de APP-CTF.

[0695] Los datos de LC3-II se muestran en la figura 12B. Los datos replicaron la acumulación previamente observada de LC3-II en el cerebro de ratón NPC1. El tratamiento con acetil-dl-leucina se asoció con una disminución de LC3-II, indicativo de un restablecimiento parcial del flujo autofágico.

[0696] Conclusión

[0697] El tratamiento con acetil-leucina se asoció con una mejora en la patología de la EA en el cerebro de ratón NPC1.

[0698] Ejemplo 21

[0699] Las células de ovario de hámster chino (CHO) de NPC se trataronin vitrodurante 72 horas con 1 mM de acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina y D-leucina, respectivamente. El volumen lisosómico relativo se cuantificó mediante LysoTracker.

[0700] Se observó que las células CHO de NPC tenían niveles de fluorescencia LysoTracker elevados en relación con los controles de tipo natural, lo que es indicativo de un volumen lisosómico aumentado del fenotipo enfermo.

[0701] El tratamiento de las células CHO de NPC con cada una de acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina y D-leucina redujo significativamente el volumen lisosómico en las células. Los datos presentados en la figura 14 muestran los resultados para cada tratamiento, con el volumen lisosómico expresado como veces de cambio en relación con los fibroblastos de tipo natural no tratados. Los asteriscos (**) indican un valor de p de <0,01 frente a NPC1-nulo no tratado.

[0702] Los datos muestran que la leucina y la acetil-leucina demostraron una actividad similarin vitroy ambas se asociaron con la rectificación del almacenamiento lisosómico alterado al reducir el volumen lisosómico y, por tanto, corrigieron directamente un fenotipo de trastornos de almacenamiento lisosómico.

[0703] Ejemplo 22

[0704] Paciente 1

[0705] La paciente en este estudio de caso era una mujer de 55 años que mostraba debilidad proximal de la extremidad inferior. Tenía una paresia flexora de la cabeza lentamente progresiva desde los 42 años y se le había diagnosticada (genéticamente confirmada) distrofia miotónica de tipo 2. Tras una consulta a los 55 años, no notificó síntomas sensoriales, pero se quejó de un síndrome de las piernas inquietas por la noche y durante los períodos de descanso del día, que se producía en el transcurso de los últimos dos años. El pretratamiento con agonista dopaminérgico no alivió los síntomas. La actividad de la creatina quinasa sérica solo se elevó ligeramente hasta 400 UI/l. El paciente se evaluó usando el índice de diagnóstico de SPI (SPI-DI) (véase Walters et al., Sleep Med 2003;4(2):121-132; ). La puntuación del paciente en la escala internacional de evaluación del síndrome de piernas inquietas (IRLS) fue de 36, y por tanto se diagnosticó un SPI grave. El paciente comenzó con terapia con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante. A los 14 días con acetil-DL-leucina, la IRLS descendió a 26 y, tras otras 5 semanas, la IRLS descendió a 9. La interrupción de 4 semanas del tratamiento después de la semana 12 del tratamiento aumentó la IRLS a 28. La reintroducción del tratamiento volvió a reducir la puntuación a 8 tras 2 semanas. La continuación del tratamiento durante más de 22 semanas estabilizó la puntuación IRLS en 8.

[0706] Paciente 2

[0707] La paciente en este estudio de caso era una mujer de 72 años que mostraba debilidad proximal de la extremidad inferior. Tenía una paresia flexora de la cabeza lentamente progresiva desde los 48 años y se le había diagnosticada (genéticamente confirmada) distrofia miotónica de tipo 2 hace 15 años. Tras una consulta a los 72 años, no notificó síntomas sensoriales, pero se quejó de un síndrome de las piernas inquietas por la noche y durante los períodos de descanso del día, que se producía en el transcurso de los últimos ocho años. El pretratamiento con agonista dopaminérgico, L-Dopa, pregabalina y opioides no alivió los síntomas de manera sostenida. La actividad de la creatina quinasa sérica se elevó ligeramente hasta 300 UI/l. Las mediciones de hierro y todas las investigaciones de laboratorio adicionales fueron normales. Se evaluó al paciente usando el SPI-DI y la IRLS del paciente fue de 32, y por tanto se diagnosticó un SPI de moderado a grave. El paciente comenzó con terapia con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante. A los 14 días con acetil-DL-leucina, la IRLS descendió a 22 y, tras otras 5 semanas, la IRLS descendió a 7. La continuación del tratamiento durante más de 28 semanas estabilizó la puntuación IRLS en 8.

[0709] Paciente 3

[0711] El paciente de este estudio del caso era un hombre de 73 años que mostraba una debilidad proximal leve en las extremidades superiores e inferiores, de progresión lenta desde los 50 años. Se le había diagnosticado (confirmado genéticamente) al paciente miopatía de McArdle hace unos 16 años. Tras una consulta a los 73 años, no notificó síntomas sensoriales, pero se quejó de una fatiga severa y una resistencia reducida. El paciente notificó además un síndrome de las piernas inquietas por la noche y durante los períodos de descanso del día, que se producía en el transcurso de los últimos 12 años. El pretratamiento con agonista dopaminérgico, L-Dopa, pregabalina no alivió los síntomas de manera sostenida. La actividad de la creatina quinasa sérica se elevó ligeramente hasta 200 UI/l; sin embargo, el paciente tuvo 5 episodios de rabdomiólisis durante los últimos 20 años. Las mediciones de hierro repetidas y todas las investigaciones de laboratorio adicionales fueron normales. Se evaluó al paciente usando el SPI-DI y la IRLS del paciente fue de 34, y por tanto se diagnosticó un SPI grave. El paciente comenzó con terapia con acetil-DL-leucina a una dosis de 3 g al día durante la primera semana, seguido de una dosis de 5 g al día durante la segunda semana en adelante. A los 21 días con acetil-DL-leucina, la IRLS descendió a 20 y, tras otras 10 semanas, la IRLS descendió a 10. La continuación del tratamiento durante más de 30 semanas estabilizó la puntuación IRLS en 10. Además, la fatiga del paciente disminuyó (escala de gravedad de la fatiga: 9 (mínimo) a 63 (máximo)) de desde 53 hasta 28.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método de tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (SPI) en un sujeto que tiene una enfermedad neurodegenerativa.

2. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa es parkinsonismo.

3. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad de la motoneurona.

4. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa es las enfermedad de Parkinson.

5. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa está asociada con la disfunción del sistema dopaminérgico.

6. Acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el método comprende administrar la acetil-leucina al sujeto que lo necesita en una cantidad terapéuticamente eficaz de desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 15 g al día, desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 10 g al día, desde aproximadamente 1,5 g hasta aproximadamente 7 g al día, desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 6 g al día o desde aproximadamente 4 g hasta aproximadamente 5 g al día.