ES3057657T3 - Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of type iv collagen diseases - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el síndrome de Alport y otras enfermedades asociadas con una deficiencia de colágeno tipo IV, y prevenir la pérdida de audición asociada a la misma, que comprenden administrar un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos de bifenil sulfonamida para el tratamiento de las enfermedades del colágeno de tipo IV Antecedentes

[0003] La presente divulgación se refiere al uso de compuestos de bifenil sulfonamida que son antagonistas dobles de los receptores de angiotensina y endotelina en el tratamiento de enfermedades asociadas con la deficiencia o anomalías del colágeno de tipo IV, tal como el síndrome de Alport.

[0004] La angiotensina II (AngII) y la endotelina-I (ET-1) son dos de los péptidos vasoactivos endógenos más potentes conocidos en la actualidad y se cree que desempeñan un papel en el control tanto del tono vascular como de la remodelación tisular patológica asociada a diversas enfermedades, incluidas nefropatía diabética, insuficiencia cardiaca y tensión arterial elevada crónica o persistente. Se han usado bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARA); que bloquean la actividad de la AngII, como tratamiento de la nefropatía diabética, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial crónica o persistentemente elevada. Existe también un creciente cuerpo de datos que demuestra los posibles beneficios terapéuticos de los antagonistas de los receptores de ET (ARE) en el bloqueo de la actividad de la ET-1. Adicionalmente, se cree que la AngII y la ET-1 actúan conjuntamente en el control de la presión arterial y la remodelación tisular patológica. Por ejemplo, los ARA no sólo bloquean la acción de la AngII en su receptor, sino que también limitan la producción de ET-1. De manera similar, los ARE bloquean la actividad de la ET-1 e inhiben la producción de la AngII. En consecuencia, el bloqueo simultáneo de las actividades de la AngII y la ET-1 puede ofrecer una mayor eficacia que el bloqueo de cualquiera de las dos sustancias por separado. En modelos de rata de presión arterial humana crónica o persistentemente elevada, se ha demostrado que la combinación de un ARA y un ARE produce un efecto sinérgico. Asimismo, aunque los ARA son el tratamiento de referencia para los pacientes con nefropatía diabética, en la fase 2 de desarrollo clínico se ha notificado una mejora de la eficacia con la coadministración de un ARE.

[0005] El síndrome de Alport es una enfermedad genética rara asociada a afectación renal, pérdida de audición y anomalías oculares (véase https://alportsyndromenews.com/alport-syndrome-and-hearing-loss/, donde se indica que los pacientes pueden utilizar audífonos). Está causada por mutaciones en los genes COL4A3, COL4A4, o COL4A5, que intervienen en la producción de colágeno de tipo IV (van der Loop et al., Kidney Int 58:1870-1875, 2000). El síndrome de Alport ligado al cromosoma X contribuye a aproximadamente el 80 % de los casos, y el resto se debe a mutaciones autosómicas recesivas y autosómicas dominantes. El síndrome de Alport se caracteriza normalmente por una pérdida progresiva de la función renal. Las personas con síndrome de Alport suelen tener hematuria (sangre en la orina) y proteinuria (proteínas en la orina), afecciones indicativas de un funcionamiento anormal de los riñones. A medida que los riñones se dañan más, las personas con síndrome de Alport evolucionan con frecuencia a una enfermedad renal en fase terminal (ERT). Además de la enfermedad renal, el síndrome de Alport se asocia a anomalías del oído interno y al desarrollo de pérdida de audición neurosensorial durante la infancia tardía o la adolescencia temprana. El síndrome de Alport se asocia a veces con lentes deformes en los ojos (lenticono anterior) y coloración anormal de la retina, aunque estas anomalías oculares normalmente no provocan pérdida de visión.

[0006] Se estima que aproximadamente el 50 % de los varones con síndrome de Alport ligado al cromosoma X requerirán diálisis o trasplante renal al principio de la edad adulta y aproximadamente el 90 % desarrollará ERT antes de los 40 años de edad. Aunque la ERT es menos frecuente en pacientes de sexo femenino con síndrome de Alport ligado al cromosoma X, hasta el 12 % de las mujeres también desarrollan una ERT antes de los 40 años; esto aumenta hasta el 30 % a los 60 años.

[0007] El bloqueo de los efectos de la ET-1, la Ang-II o ambas, puede ofrecer beneficios terapéuticos a los pacientes con enfermedades o trastornos que afectan a los riñones, tal como el síndrome de Alport. Por ejemplo, la inducción de ET-1 mediada por tensión en las células endoteliales glomerulares activa los receptores de la ET de tipo A (ETA) en las células mesangiales, iniciando la invasión de los capilares glomerulares por los filopodios mesangiales. Los filopodios depositan matriz en la membrana basal glomerular (MBG), lo que provoca la estimulación de la actividad NFκB en los podocitos y la expresión de citoquinas proinflamatorias, lo que culmina en glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial (Delimont et al., PLoS ONE 9(6):e99083, 2014). Se ha demostrado que tanto el bloqueo del receptor de ETA con sitaxentán (Dufek et al., Kidney Int 90:300-310, 2016) como la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con ramipril (Gross et al., Kidney Int 63:438-446, 2003) mejoran la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial en modelos murinos del síndrome de Alport. Adicionalmente, se ha demostrado que el antagonista de ETA sitaxentán protege la membrana basal de la cóclea del oído en ratones Alport (Meehan et al., Hearing Research 341:100-198, 2016).

[0008] En la actualidad no existe un tratamiento específico para el síndrome de Alport y el tratamiento de referencia se limita a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los ARA, que pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no impiden la ERT ni la pérdida de audición que suele asociarse a la enfermedad.

[0009] Las mutaciones en los genes del colágeno de tipo IV también están asociadas a otras enfermedades. Por ejemplo, una mutación con cambio de sentido en el gen COL4A3 se asocia a la enfermedad renal diabética de tipo 1 (Salem et al., JASN30:2000-2016, 2019) y a la enfermedad renal terminal diabética de tipo 2 (Guan et al., Hum. Genet.

[0010] 135(11):1251-1262, 2016).

[0011] Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones y métodos de tratamiento el síndrome de Alport y otras enfermedades asociadas con deficiencias o anomalías en el colágeno de tipo IV.

[0012] Breve sumario

[0013] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y en la medida en que se ha divulgado cualquier otra materia, se incluye aquí meramente como referencia. Específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene el síndrome de Alport. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprenden un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en el gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5. En la medida en que otros usos de la composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se divulgan en el presente documento, estos se incluyen únicamente con fines de referencia. Cualquier referencia a los métodos de tratamiento o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.

[0014] En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a métodos de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene el síndrome de Alport, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I),

[0017]

[0019] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.

[0020] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la pérdida auditiva en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.

[0021] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento del síndrome de Alport, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.

[0022] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.

[0023] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una deficiencia de colágeno tipo IV en un sujeto, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.

[0024] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos anteriores. En otras realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona el uso de las composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento para su uso en los métodos anteriores.

[0025] Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.

[0027] Breve descripción de los dibujos

[0029] Figura 1. Esquema de los estudios experimentales con esparsentán en ratones Alport. En el estudio piloto, se trató a ratones Alport una vez al día con esparsentán (60 o 200 mg/kg administrados por vía oral; n= 3-4/grupo) o vehículo (n= 4) desde las 3-7 semanas de edad. En el estudio de intervención temprana, se trató a ratones de tipo salvaje o con Alport una vez al día con esparsentán (120 mg/kg administrados por vía oral; n= 8/grupo) o losartán (20 mg/kg administrados por vía oral desde las 3-4 semanas de edad y 10 mg/kg administrados en el agua de bebida desde las 4-7 semanas de edad; n= 7-8/grupo) o vehículo (n= 8) desde las 3-7 semanas de edad. En el grupo de intervención tardía, se trató a ratones de tipo salvaje o con Alport una vez al día con esparsentán (120 mg/kg administrados por vía oral; n =8/grupo), losartán (10 mg/kg administrados en agua de bebida; n= 8/grupo) o vehículo (n= 8) desde las 5-7 semanas de edad. La presión arterial (PA) se determinó semanalmente durante el estudio piloto. Para los estudios renales, se determinaron los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la relación proteína/creatinina en orina (UP/C), junto con la determinación inmunohistoquímica (IHC) de CD45, fibronectina y proteína de colágeno 1 (COL1) en secciones de riñón como evaluación de la infiltración leucocitaria, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial, respectivamente. Para la evaluación de la audición, se administraron dosis a los ratones de hasta las 8,5 semanas de edad. Las respuestas auditivas del tronco encefálico (RAE) se determinaron entre las 7 y 8 semanas de edad tras la dosificación de intervención temprana y 5 días después de una exposición de 10 horas al ruido; n= 5-7/grupo. También se determinó la anchura de la base capilar estrial a partir de imágenes de microscopio electrónico de transmisión al final del estudio, a las 8,5 semanas de edad; n= 5/grupo.

[0030] Figura 2A. Efectos del esparsentán sobre la glomeruloesclerosis en ratones Alport observados durante el estudio piloto. Los datos se muestran para ratones individuales, con barras que indican la media ± SD del grupo. *P<0,05 frente al vehículo. AP 7 semanas V= ratones Alport a los que se ha administrado vehículo; AP SP60= ratones Alport a los que se ha administrado esparsentán a 60 mg/kg; AP SP200= ratones Alport a los que se ha administrado esparsentán a 200 mg/kg. IF = inmunofluorescencia. El tratamiento con esparsentán impidió un aumento de la glomeruloesclerosis de forma dependiente de la dosis en ratones Alport de 7 semanas de edad a los que se administraron dosis durante 4 semanas a partir de las 3 semanas de edad.

[0031] Figura 2B. Efectos del esparsentán sobre los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) en ratones Alport observados durante el estudio piloto. Los datos se muestran para ratones individuales, con barras que indican la media ± SD del grupo. *P<0,05 frente al vehículo. AP 7 semanas V= ratones Alport a los que se ha administrado vehículo; AP SP60= ratones Alport a los que se ha administrado esparsentán a 60 mg/kg; AP SP200= ratones Alport a los que se ha administrado esparsentán a 200 mg/kg. Niveles de BUN en ratones Alport a las 7 semanas de edad tras 4 semanas de dosificación.

[0032] Figura 3. Imágenes de microscopía electrónica de transmisión de glomérulos en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (izquierda), ratones Alport tratados con vehículo (centro) y ratones Alport tratados con 120 mg/kg de esparsentán (derecha), en el estudio de intervención temprana. El tratamiento con esparsentán de ratones Alport impidió cambios en la morfología ultraestructural de la MBG (indicado con *) y redujo el borramiento de podocitos (indicado con flechas).

[0033] Figura 4A. Efectos de esparsentán y losartán en los niveles de proteinuria (UP/C), mg/mg) observados durante el estudio de intervención tardía en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT-V), 120 mg/kg de esparsentán (WT-SP) o 10 mg/kg de losartán (WT-LOS) o ratones Alport tratados con vehículo (AP-V), o ratones Alport tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP-SP) o 10 mg/kg de losartán (AP-LOS) durante 14 días a partir de las 5 semanas de edad. Los datos proceden de ratones individuales y las barras indican la media ± SD del grupo. *P<0,05 ratones Alport tratados con 120 mg/kg de esparsentán (APSP) o 10 mg/kg de losartán (AP-LOS) frente a ratones Alport tratados con vehículo (AP-V).

[0034] Figura 4B. Efectos de esparsentán y losartán sobre los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) (mg/dl) observados durante el estudio de intervención tardía en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT-V), ratones Alport tratados con vehículo (AP-V), ratones Alport tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP-SP) o 10 mg/kg de losartán (AP-LOS) durante 14 días a partir de las 5 semanas de edad. Los datos proceden de ratones individuales y las barras indican la media ± SD del grupo. *P<0,05 ratones Alport tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP-SP) frente a ratones Alport tratados con vehículo (AP-V) o ratones Alport tratados con 10 mg/kg de losartán (AP-LOS).

[0035] Figura 5A. Esparsentán impidió el aumento de la fibrosis intersticial y de la infiltración de leucocitos CD45<+>en ratones Alport a los que se ha administrado las dosis durante 2 semanas desde las 5 semanas de edad hasta las 7 semanas de edad. Secciones corticales de ratones Alport no tratados a las 5 semanas (AP 5 sem UT); ratones de tipo salvaje de 7 semanas tratados con vehículo (WT V 7 sem); ratones Alport de 7 semanas tratados con vehículo (AP 7 sem V); y ratones Alport de 7 semanas de edad tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP 7 sem SP), teñidas con anticuerpos anti-COL1 (rojo; panel superior y panel inferior) y anticuerpos anti-CD45 (verde; panel central y panel inferior). Las imágenes se tomaron con un microscopio de fluorescencia Zeiss con un aumento de 200x. Las secciones corticales de ratones Alport tratados con esparsentán mostraron una fluorescencia reducida tras la tinción con anticuerpos anti-COL1 (rojo) y anticuerpos anti-CD45 (verde).

[0036] Figura 5B. Porcentaje de área teñida para COL1 en las secciones corticales, para ratones de tipo salvaje de 7 semanas tratados con vehículo (WT V), ratones Alport no tratados a las 5 semanas (AP 5 sem UT), ratones Alport de 7 semanas tratados con vehículo (AP V), ratones Alport de 7 semanas tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP SP) y ratones Alport de 7 semanas tratados con 10 mg/kg de losartán (AP LOS). *P<0,05 frente a AP V; $P<0,05 frente a AP 5 sem UT.

[0037] Figura 6A. Esparsentán impidió un aumento de la cantidad relativa de glomérulos escleróticos en ratones Alport a los que se ha administrado la dosis durante 2 semanas desde las 5 semanas de edad hasta las 7 semanas de edad. Secciones corticales de ratones Alport no tratados a las 5 semanas (AP 5 sem UT); ratones de tipo salvaje de 7 semanas tratados con vehículo (WT V 7 sem); ratones Alport de 7 semanas tratados con vehículo (AP 7 sem V); y ratones Alport de 7 semanas de edad tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP 7 sem SP), teñidas con anticuerpos anti-fibronectina (rojo; panel superior y panel inferior) y anticuerpos anti-CD45 (verde; panel central y panel inferior). Las imágenes se tomaron con un microscopio de fluorescencia Zeiss con un aumento de 200x y proceden de secciones de los mismos animales que en la figura 5A. Las secciones renales de ratones Alport tratados con esparsentán mostraron una fluorescencia reducida en los glomérulos tras la tinción conjunta con anticuerpos contra la fibronectina (FN) (rojo) y CD45 (verde).

[0038] Figura 6B. Esparsentán y losartán impidieron un aumento de la cantidad relativa de glomérulos escleróticos en ratones Alport a los que se ha administrado la dosis durante 2 semanas desde las 5 semanas de edad hasta las 7 semanas de edad. El porcentaje de glomérulos escleróticos en ratones Alport tratados con esparsentán durante 2 semanas, desde las 5 hasta las 7 semanas de edad, disminuyó significativamente en comparación con el de los ratones tratados con vehículo tras una evaluación visual. Se muestran valores para ratones de tipo salvaje de 7 semanas tratados con vehículo (WT V), ratones Alport sin tratar a las 5 semanas (AP UT), ratones Alport de 7 semanas tratados con vehículo (AP V), ratones Alport de 7 semanas tratados con 120 mg/kg de esparsentán (AP SP) y ratones Alport de 7 semanas tratados con 10 mg/kg de losartán (AP LOS). *P<0,05 frente a AP V; $P<0,05 frente a AP UT.

[0039] Figura 7. Duración de la vida de los ratones Alport en días, mostrado en forma de gráfico de Kaplan-Meier. La mediana de la esperanza de vida de los ratones tratados con esparsentán o losartán no fue diferente, pero ambas fueron significativamente superiores a las de los ratones tratados con vehículo.

[0040] Figura 8A. Capacidad auditiva determinada por la respuesta auditiva del tronco encefálico (RAE) antes de la exposición al ruido, en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT V), ratones WT de tipo salvaje tratados con esparsentán (WT Spar), ratones de tipo salvaje tratados con losartán (WT LOS), ratones Alport tratados con vehículo (Alport V), ratones Alport tratados con esparsentán (Alport Spar) y ratones Alport tratados con losartán (Alport LOS). La capacidad auditiva antes del ruido estaba dentro de los valores normales de los ratones 129/Sv de tipo salvaje de 7-8 semanas de edad y no difería significativamente de la de los ratones Alport o tras el tratamiento con esparsentán o losartán. Se muestran las medias. dB=decibelios; NPS= nivel de presión sonora. Figura 8B. Capacidad auditiva determinada mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico (RAE) 5 días después de la exposición al ruido, en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT V), ratones WT de tipo salvaje tratados con esparsentán (WT Spar), ratones de tipo salvaje tratados con losartán (WT LOS), ratones Alport tratados con vehículo (Alport V), ratones Alport tratados con esparsentán (Alport Spar) y ratones Alport tratados con losartán (Alport LOS). Se muestran las medias. dB=decibelios; NPS= nivel de presión sonora.

[0041] Figura 9A. El esparsentán, pero no el losartán, impidió la pérdida de audición inducida por ruido. La pérdida de audición derivada de los umbrales RAE mostrados en las figuras 8A y 8B (calculada como umbral post-ruido menos umbral pre-ruido), en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT V), ratones de tipo salvaje tratados con esparsentán (WT Spar), ratones de tipo salvaje tratados con losartán (WT LOS), ratones Alport tratados con vehículo (Alport V), ratones Alport tratados con esparsentán (Alport Spar) y ratones Alport tratados con losartán (Alport Los). Pérdida de audición en todas las frecuencias probadas; datos presentados como las medias SD (Alport V y Alport Los) o - SD para WT V, WT Spar, WT Los y Alport Spar para mayor claridad (n= 5-6). El grupo de Alport tratado con vehículo sufrió una pérdida de audición leve en las frecuencias medias-bajas (8-24 kHz), que fue significativa en comparación con los ratones de tipo salvaje tratados con vehículo a 8 kHz y 16 kHz. La pérdida de audición en el grupo Alport tratado con esparsentán de Alport se redujo significativamente en comparación con la del grupo Alport tratado con vehículo en la frecuencia de 16 kHz. No hubo diferencias significativas entre la pérdida de audición en el grupo Alport tratado con vehículo y el grupo Alport tratado con losartán en ninguna de las frecuencias probadas. #P<0,05 Alport V en comparación con WT V; * P<0,05 Alport V en comparación con Alport Spar.

[0042] Figura 9B. El esparsentán, pero no el losartán, impidió la pérdida de audición inducida por ruido. La pérdida de audición derivada de los umbrales RAE mostrados en las figuras 8A y 8B (calculada como umbral post-ruido menos umbral pre-ruido), en ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT V), ratones de tipo salvaje tratados con esparsentán (WT Spar), ratones de tipo salvaje tratados con losartán (WT LOS), ratones Alport AP tratados con vehículo (Alport PV), ratones Alport tratados con esparsentán (Alport Spar) y ratones Alport tratados con losartán (Alport Los). Se muestran datos de animales individuales (n= 5-6). Pérdida de audición a 16 kHz. *P<0,05 Alport Spar en comparación con Alport V; #P<0,05 Alport V en comparación con WT V. Los ratones Alport tratados con esparsentán no presentaron la pérdida de audición post-ruido observada en los ratones Alport tratados con vehículo a 16 kHz (*P<0,05 Alport Spar frente a Alport V) y no fueron significativamente diferentes en comparación con los ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (NS Alport Spar frente a WT V). No hubo diferencias significativas en la pérdida de audición entre los ratones Alport tratados con vehículo y los ratones Alport tratados con losartán.

[0043] Figura 10. Anchura de la membrana basal de los capilares estriados. El tratamiento de ratones Alport de 3-8,5 semanas de edad con esparsentán o losartán impidió el aumento de la anchura de la MBCE que se observó en los ratones Alport tratados con vehículo. Ratones de tipo salvaje tratados con vehículo (WT V), ratones de tipo salvaje tratados con esparsentán (WT Spar), ratones Alport tratados con vehículo (Alport V), ratones Alport tratados con esparsentán (Alport Spar) y ratones Alport tratados con losartán (Alport Los). MBCE= Membrana basal capilar estriada. Se muestran datos de animales individuales (n= 5). *P<0,05 Alport Spar o Alport Los en comparación con Alport V; #P<0,05 Alport V en comparación con WT V.

[0044] Figura 11. Imagen TEM del giro coclear apical inferior en un ratón Alport tratado con vehículo.

[0045] Figura 12. Imagen TEM a mayor aumento de una estría vascular de un ratón Alport tratado con vehículo.

[0046] Figura 13. Vista parcial de un capilar por TEM de una estría de un ratón Alport tratado con vehículo.

[0047] Figura 14. Imagen TEM del giro coclear apical inferior en un ratón Alport tratado con esparsentán.

[0048] Figura 15. Imagen TEM a mayor aumento de una estría vascular de un ratón Alport tratado con esparsentán. Figura 16. Vista parcial de un capilar por TEM de una estría de un ratón Alport tratado con esparsentán.

[0049] Figura 17. Imagen TEM del giro coclear basal inferior en un ratón Alport tratado con losartán.

[0050] Figura 18. Imagen TEM a mayor aumento de una estría vascular en un ratón Alport tratado con losartán (ratón diferente al de la figura 17).

[0051] Figura 19. Vista más amplia del tejido estrial en un ratón Alport tratado con losartán mediante TEM (el mismo ratón que en la figura 18).

[0052] Figura 20. Imagen TEM de patología estrial en un ratón Alport tratado con losartán (ratón diferente al de las figuras 17-19).

[0053] Figura 21. Imagen TEM de patología estrial grave en un ratón Alport tratado con losartán (cuarto y quinto ejemplo de ratón).

[0054] Figura 22. Imagen TEM de patología estrial grave en un ratón Alport tratado con losartán.

[0055] Figura 23. Imagen TEM de patología estrial grave en un ratón Alport tratado con losartán.

[0056] Figura 24. El esparsentán impidió la acumulación de la proteína de matriz extracelular laminina α2 en la estría de ratones Alport. Imágenes inmunofluorescentes de estrías de ratones de tipo salvaje tratados con vehículo o de ratones Alport tratados con vehículo, esparsentán (200 mg/kg) o losartán (10 mg/kg) desde las 3 a las 7 semanas de edad. Las imágenes inmunofluorescentes son posteriores a la incubación con un anticuerpo contra la laminina α2.

[0057] Descripción detallada

[0058] La presente divulgación generalmente se refiere al uso de compuestos de bifenil sulfonamida que son antagonistas dobles de los receptores de angiotensina y endotelina en el tratamiento de enfermedades asociadas con deficiencias o anomalías del colágeno de tipo IV, tal como el síndrome de Alport.

[0059] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y en la medida en que se ha divulgado cualquier otra materia, se incluye en el presente documento meramente con fines de referencia. En la siguiente descripción, se establecen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de diversas realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. A menos que definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Como se usa en el presente documento, determinados términos pueden tener los siguientes significados definidos.

[0060] A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en sentido abierto, e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación".

[0061] Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, "que incluye" y variantes de la misma, tal como "incluyen" e "incluye", deben interpretarse en sentido abierto, e inclusivo; es decir, equivale a "incluido", pero sin limitación". Como se usa en el presente documento, los términos "incluyen" y "tienen" se utilizan como sinónimos, y estos términos y variantes de los mismos deben interpretarse como no limitantes.

[0062] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "tal como" se refiere a ejemplos no limitativos.

[0063] La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descritos junto con la realización están incluidos en al menos una realización de la presente divulgación. Por lo tanto, la aparición de la expresión "en una realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refiere todas necesariamente a la misma realización. Asimismo, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

[0064] Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, el singular de "un", "uno/una", y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la expresión "una célula" incluye una pluralidad de células, incluyendo mezclas de los mismos. De manera similar, el uso de "un compuesto" para el tratamiento o la preparación de medicamentos como se describe en el presente documento contempla el uso de uno o más compuestos descritos en el presente documento para dicho tratamiento o preparación, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

[0065] Debe entenderse que el uso de la alternativa (por ejemplo, "o") significa una u otra, ambas o cualquier combinación de las alternativas.

[0066] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia que se describen a continuación pueden suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia sucede y casos en los que no.

[0067] Como se usa en el presente documento, "alrededor de" y "aproximadamente" se refieren generalmente a un grado de error aceptable para la cantidad medida, dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Normalmente, los grados de error ilustrativos pueden estar dentro del 20 %, el 10 % o el 5 % del valor o intervalo de valores dados. Alternativamente, y en particular en los sistemas biológicos, los términos "sobre" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, potencialmente dentro de 5 o 2 veces de un valor dado. Cuando no se indique explícitamente, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" significan igual a un valor, o dentro del 20 % de dicho valor.

[0068] Como se usa en el presente documento, las cantidades numéricas son precisas en la medida reflejada en el número de cifras significativas indicadas. Por ejemplo, un valor de 0,1 se entiende que significa de 0,05 a 0,14. Como otro ejemplo, el intervalo de valores de 0,1 a 0,2 incluye el intervalo de 0,05 a 0,24.

[0069] El compuesto que tiene la estructura (I) forma sales que también están dentro del alcance de la presente divulgación. Se entiende que la referencia a un compuesto que tiene la estructura (I) en el presente documento incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, ya que el compuesto que tiene la estructura (I) contiene tanto una fracción básica como una fracción ácida, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") que están incluidos dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales del compuesto que tiene la estructura (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la estructura (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácidos como de bases.

[0070] Los profármacos y solvatos del compuesto que tiene la estructura (I) se describen en el presente documento a modo de referencia. El término "profármaco" denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto que tiene la estructura (I) o una sal del mismo. Los solvatos del compuesto que tiene la estructura (I) pueden ser hidratos. También se contemplan cualesquiera tautómeros.

[0071] A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto que tiene la estructura (I), o una sal del mismo. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto como se divulga en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, en cuyo caso el solvato es un hidrato. Como alternativa, en otras realizaciones, el disolvente es un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma de un hidrato, incluido un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser verdaderos solvatos, mientras que en otros casos, los compuestos divulgados en el presente documento sólo retienen agua adventicia o son mezclas de agua más algún disolvente adventicio.

[0072] La divulgación del presente documento también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procedimientos enzimáticos. En consecuencia, la divulgación incluye compuesto producidos por un procedimiento que comprende administrar un compuesto de esta divulgación a un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos normalmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la divulgación en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.

[0073] "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.

[0074] El término "sujeto" se refiere a un mamífero, tal como un animal doméstico (por ejemplo, un perro o un gato), o humano. Preferentemente, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente al que se le ha diagnosticado que tiene una enfermedad o trastorno.

[0075] La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad.

[0076] La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a la forma de un producto farmacéutico, incluyendo, pero sin limitación, la forma en que el producto farmacéutico se comercializa para usar. Entre los ejemplos se incluyen pastillas, comprimidos, cápsulas y soluciones y suspensiones líquidas.

[0077] "Tratamiento" o "que trata" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, detiene el desarrollo adicional de la patología y/o la sintomatología); o (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, revertir la patología o sintomatología); o (3) efectuar cualquier disminución medible de una enfermedad en un sujeto o paciente que esté experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad.

[0078] Se exponen definiciones adicionales a lo largo de la presente divulgación.

[0079] Compuestos químicos y métodos de preparación

[0080] La presente divulgación se refiere en general al uso de compuestos de bifenil sulfonamida que son antagonistas dobles de los receptores de angiotensina y endotelina. En particular, la presente divulgación se refiere a compuestos de bifenil sulfonamida tal como un compuesto que tiene la estructura (I),

[0083]

[0085] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de estructura (I) también se conoce como esparsentán. El esparsentán es un antagonista selectivo de los receptores de doble acción con afinidad por los receptores de endotelina (tipo A) (receptores "ET<A>") y los receptores de angiotensina II (tipo 1) (receptores "AT<1>") (Kowala et al., JPET 309: 275-284, 2004).

[0086] El compuesto de estructura (I) puede prepararse por métodos tales como los descritos en la solicitud de patente internacional n.º de publicación WO2018/071784 A1.

[0087] Adicionalmente, el compuesto de estructura (I) puede prepararse por los métodos recitados en la solicitud de patente de Estados Unidos N.º de publicación US 2015/0164865 A1 y en la patente de Estados Unidos N.º US 6.638.937 B2. Composiciones farmacéuticas y métodos de uso

[0088] En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "composición farmacéutica", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición que comprende un principio activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse para facilitar la administración de un principio activo a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, tal como administración oral, inyección, en aerosol, parenteral y tópica. Pueden obtenerse composiciones farmacéuticas, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Como se usa en el presente documento, la expresión "excipiente fisiológicamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refieren a un material o ingrediente no tóxico e inactivo, fisiológica y farmacéuticamente adecuado, que no interfiere con la actividad del principio activo, incluido cualquier adyuvante, vehículo, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulgente que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.

[0090] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede formularse como se describe a continuación.

[0092] Adicionalmente, métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, también están dentro del alcance de la presente divulgación.

[0094] En un aspecto, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento del síndrome de Alport. En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento del síndrome de Alport, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del síndrome de Alport comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento del síndrome de Alport comprende la administración a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende un compuesto de estructura I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para tratar el síndrome de Alport.

[0096] En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en el tratamiento del síndrome de Alport.

[0098] En otras realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en la reducción de la morbilidad o mortalidad general como resultado de las utilidades anteriores.

[0100] En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para mantener la tasa de filtración glomerular. Como se usa en el presente documento, "tasa de filtración glomerular" ("TFG") es una medida de la función renal y se refiere a la cantidad de líquido filtrado a través de los glomérulos del riñón por unidad de tiempo. La TFG puede estimarse midiendo los niveles de creatinina sérica y utilizando la ecuación de creatinina de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Como se usa en el presente documento, "tasa de filtración glomerular estimada" ("TFGe") se refiere a una estimación de la TFG obtenida desde el uso de la ecuación de creatinina CKD-EPI. En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para mantener los niveles de TFGe (por ejemplo, prevención una reducción de la TFG asociada con el síndrome de Alport). En algunas realizaciones, la administración del compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo a un sujeto da lugar a que la TFGe se mantenga en los niveles de TFGe inmediatamente anteriores a la administración de dicha composición farmacéutica o por encima de los mismos. Como se usa en el presente documento, "mantenimiento de la TFGe" se refiere a la ausencia de reducción clínicamente significativa de los niveles de TFGe. Por lo tanto, como se usan en el presente documento, en referencia al tratamiento de un paciente que tiene el síndrome de Alport, la expresión "mantener constante la TFGe" es decir, el tratamiento que mantiene la TFGe del sujeto en un nivel clínicamente equivalente o mejor que su nivel de TFGe calculado más recientemente antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, la TFGe se mantiene durante meses o años tras la administración. El periodo de tiempo durante el cual el nivel de TFGe del sujeto se mantiene constante es normalmente de al menos 12 meses.

[0102] En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport o de la pérdida de audición en un sujeto que tiene el síndrome de Alport. En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas otras realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende un compuesto de estructura I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, "prevención de, o prevenir, la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport" hace referencia a la detención de la pérdida de audición o a la ralentización del ritmo de pérdida de audición asociada al síndrome de Alport. Por ejemplo, la prevención de la pérdida de audición asociada al síndrome de Alport incluye tanto la estabilización de la audición como la ralentización del deterioro de la audición.

[0103] En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en los métodos de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada con el síndrome de Alport, o la pérdida de audición en un sujeto que tiene el síndrome de Alport.

[0105] En otro aspecto, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en sujetos que tienen diabetes. En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto diabético comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto diabético comprende la administración a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de estructura I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 1. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 1 y una mutación (por ejemplo, una mutación con cambio de sentido) en un gen COL4A3. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 2.

[0107] En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en los métodos de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición asociada a la diabetes, o en un sujeto que tiene diabetes.

[0109] En otro aspecto, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en sujetos que tienen una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5. En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación (por ejemplo, una mutación con cambio de sentido en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5 comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición de un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5 comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de estructura I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz. En algunas realizaciones, la mutación se encuentra en un gen COL4A3. En algunas realizaciones, la mutación se encuentra en un gen COL4A4. En algunas realizaciones, la mutación se encuentra en un gen COL4A5.

[0111] En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en los métodos de tratamiento (por ejemplo, prevención) de la pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación (por ejemplo, una mutación con cambio de sentido) en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5.

[0112] En otro aspecto, el compuesto de estructura (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento de sujetos que tienen una deficiencia de colágeno de tipo IV. En consecuencia, en algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento una deficiencia de colágeno de tipo IV en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una deficiencia del colágeno de tipo IV en un sujeto comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una deficiencia de colágeno de tipo IV en un sujeto comprende la administración a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de estructura I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz. En algunas realizaciones, el sujeto tiene síndrome de Alport. En algunas realizaciones, el sujeto tiene síndrome de Alport y una mutación (por ejemplo, una mutación con cambio de sentido) en un gen COL4A5. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 1. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 1 y una mutación (por ejemplo, una mutación con cambio de sentido) en un gen COL4A3. En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 2.

[0114] En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles en los métodos de tratamiento de una deficiencia de colágeno de tipo IV.

[0116] En algunas realizaciones, cualquiera de los usos o métodos de tratamiento mencionados anteriormente puede comprender la administración del compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica que comprende el mismo, en combinación con uno o más otros principios activos, tal como otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos antes de, de forma simultánea o después de la administración de la composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Si se formulan en forma de una dosis fija, dichos productos combinados pueden emplear el compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación, y el otro principio activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.

[0118] En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se utiliza junto con hemodiálisis.

[0120] En algunas realizaciones de los usos y métodos de tratamiento mencionados anteriormente, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 50 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 100 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 200 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 300 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 400 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 500 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 600 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 700 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 800 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 900 mg/día. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 1000 mg/día.

[0122] En algunas realizaciones de los usos y métodos de tratamiento mencionados anteriormente, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 200 mg/día durante 8 semanas, 26 semanas u 8 meses. En otras realizaciones adicionales, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 400 mg/día durante 8 semanas, 26 semanas u 8 meses. En otras realizaciones adicionales, el régimen de dosificación comprende administrar el compuesto que tiene la estructura (I) en una cantidad de 800 mg/día durante 8 semanas, 26 semanas u 8 meses.

[0124] En cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado al sujeto puede ser de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 800 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 50 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 100 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 200 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 300 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 400 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 500 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 600 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 700 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 800 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 900 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de aproximadamente 1000 mg/día.

[0126] En algunas realizaciones de los usos y métodos de tratamiento mencionados anteriormente, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de 1 mg/kg a 15 mg/kg al día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de 3 mg/kg a 12 mg/kg al día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada al sujeto es de 3 mg/kg a 6 mg/kg al día. En algunas de estas realizaciones, el sujeto es un niño (por ejemplo, menor de 18 años de edad; de 2 a 6 años de edad; de 5 a 10 años de edad; de 6 a 12 años de edad). En cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente, el compuesto puede ser un compuesto que tiene la estructura (I).

[0127] En cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente, el método puede comprender además administrar a dicho sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0128] En cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente, el sujeto puede ser un adulto o puede tener 18 años o menos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene 18 años o menos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene de 5 a 10 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene de 6 a 12 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene de 2 a 6 años de edad.

[0129] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en los métodos mencionados anteriormente.

[0130] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en los métodos terapéuticos mencionados anteriormente.

[0131] Formulaciones farmacéuticas

[0132] En un aspecto, la presente divulgación se refiere a la administración de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Técnicas de formulación y administración del compuesto de estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edición, 1990. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como se describe a continuación.

[0133] En algunas realizaciones, un excipiente incluye cualquier sustancia, no por sí misma un agente terapéutico, usada como transportador, diluyente, adyuvante o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o conservación o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición en un artículo distinto, tal como una cápsula, comprimido, comprimido con cubierta pelicular, comprimido oblongo, cápsula de gel, píldora, microgránulo, esfera y similares adecuados para la administración oral. Por ejemplo, un excipiente puede ser un agente tensioactivo (o "surfactante"), vehículo, diluyente, disgregante, agente aglutinante, agente humectante, polímero, lubricante, agente de deslizamiento, recubrimiento o auxiliar de recubrimiento, sustancia filmógena, edulcorante, agente solubilizante, agente suavizante, agentes de suspensión, sustancia añadida para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, sabor, colorante, fragancia o sustancia añadida para mejorar el aspecto de la composición, o una combinación de los mismos.

[0134] Los excipientes aceptables incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, almidón de maíz o derivados del mismo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, solución salina, dextrosa, manitol, lactosa monohidrato, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisteína, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa, poloxámero (por ejemplo, poloxámeros 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407, y poloxámero 105 benzoato, poloxámero 182 dibenzoato 407, y similares), laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal y similares. Entre los ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos y cápsulas se incluyen celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa, poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. Entre los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda se incluyen aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos. Entre los excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes se incluyen, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. El compuesto también puede fabricarse en forma microencapsulada. Si se desea, se pueden usar preparados que mejoran la absorción (por ejemplo, liposomas). Los excipientes farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5ª edición (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey y Siân C Owen, eds. 2005) y en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21ª edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[0135] En algunas realizaciones, se usan tensioactivos. En la bibliografía se describe el uso de tensioactivos como agentes humectantes en formas farmacéuticas orales, por ejemplo en H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2.ª edición, Thieme 1989, página 260. A partir de otros artículos, tal como se ha publicado en Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, páginas 163-183, se sabe que también es posible el uso de tensioactivos, entre otros, para mejorar la permeabilidad y biodisponibilidad de compuestos activos farmacéuticos. Los ejemplos de tensioactivos incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos zwitteriónicos y una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en éster de ácido graso de poli(oxietileno)sorbitán, estearato de poli(oxietileno), éter de alquilo poli(oxietileno), glicérido poliglicolado, aceite de ricino poli(oxietileno), éster de ácido graso de sorbitán, poloxámero, sales de ácidos grasos, sal biliar, sulfato de alquilo, lecitina, micela mixta de sal biliar y lecitina, éster de glucosa vitamina E TPGS (D-α-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato), lauril sulfato sódico, y similares, y una mezcla de los mismos.

[0137] Como se usa en el presente documento, el término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo usado habitualmente, ya que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos de un organismo. Como se usa en el presente documento, el término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. En la técnica, habitualmente se utilizan sales disueltas en soluciones tamponadas como diluyentes. Una solución tamponada usada habitualmente es solución salina tamponada con fosfato porque imita las condiciones de salinidad de la sangre humana. Ya que las sales de tampón pueden controlar el pH de una solución a concentraciones bajas, un diluyente tamponado rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto. En algunas realizaciones, se usa un diluyente seleccionado entre uno o más de los compuestos sacarosa, fructosa, glucosa, galactosa, lactosa, maltosa, azúcar invertido, carbonato de calcio, lactosa, almidón, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidrogenofosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio anhidro, un poliol farmacéuticamente aceptable tal como xilitol, sorbitol, maltitol, manitol, isomalt y glicerol, polidextrosa, almidón, y similares, o cualquier mezcla de los mismos. En la técnica farmacéutica se conocen bien vehículos o diluyentes aceptables para su uso terapéutico y se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).

[0139] En algunas realizaciones, se usan disgregantes, tales como almidón, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados, por ejemplo, para facilitar la disgregación del comprimido tras su administración. Los disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, ácido metacrílico DYB, celulosa microcristalina, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica y similares. En algunas realizaciones, la formulación también puede contener cantidades mínimas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares; por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, laurilsulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán y similares.

[0141] En algunas realizaciones, se usan aglutinantes, por ejemplo, para conferir cualidades cohesivas a una formulación y garantizar así que la forma farmacéutica resultante permanezca intacta tras la compactación. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, gelatina, azúcares (incluyendo, por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa y maltodextrina), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, povidona, polímeros celulósicos (incluidos, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares) y similares. En consecuencia, en algunas realizaciones, las formulaciones divulgadas en el presente documento incluyen al menos un aglutinante para aumentar la compresibilidad del excipiente o excipientes principales. Por ejemplo, la formulación puede incluir al menos uno de los siguientes aglutinantes en los intervalos siguientes: de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 % en peso/peso de hidroxipropilcelulosa (Klucel); de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 % en peso/peso de polivinilpirrolidona (PVP); de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso/peso de metilcelulosa; de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 % de hidroxipropilmetilcelulosa; de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso/peso; de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso/peso de carboximetilcelulosa; y similares. Un experto versado en la materia reconocería aglutinantes y/o cantidades adicionales que pueden utilizarse en las formulaciones descritas en el presente documento. Como se reconocería por un experto en la materia, cuando se incorporan a las formulaciones divulgadas en el presente documento, las cantidades de la(s) carga(s) principal(es) y/o de otros excipientes pueden reducirse en consecuencia para acomodar la cantidad de aglutinante añadida a fin de mantener inalterado el peso unitario global de la forma farmacéutica. En algunas realizaciones, se pulveriza un aglutinante a partir de una solución, por ejemplo, granulación en húmedo, para aumentar la actividad de unión.

[0143] En algunas realizaciones, se emplea un lubricante en la fabricación de determinadas formas farmacéuticas. Por ejemplo, puede emplearse un lubricante en la fabricación de comprimidos. En algunas realizaciones, se puede añadir un lubricante justo antes de la etapa de formación de comprimidos y se puede mezclar con los demás ingredientes durante un periodo de tiempo mínimo para obtener una buena dispersión. En algunas realizaciones, se pueden usar uno o más lubricantes. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, talco, behenato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de polietileno (por ejemplo, disponibles bajo las marcas registradas Carbowax<®>para el polietilenglicol y Polyox<®>para el óxido de polietileno de Dow Chemical Company, Midland, Mich.), laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, DL-leucina, sílice coloidal y otros como se conoce en la técnica. Los lubricantes típicos son estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes pueden comprender desde aproximadamente el 0,25 % hasta aproximadamente el 50 % del peso del comprimido, normalmente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 %, más normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 30 % y, lo más usualmente, del 20 % al 30 %. En algunas realizaciones, puede añadirse estearato de magnesio como lubricante, por ejemplo, para mejorar el flujo del polvo, impedir que la mezcla se adhiera al equipo de formación de comprimidos y perforación de superficies y proporcionan lubricación para permitir que los comprimidos salgan limpiamente de las matrices. En algunas realizaciones, se puede añadir estearato de magnesio a formulaciones farmacéuticas a concentraciones que van de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5,0 % p/p o de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 4 % p/p, o de aproximadamente el 0,5 % p/p a aproximadamente el 3 % p/p o de aproximadamente el 0,75 % a aproximadamente el 2 % p/p o de aproximadamente el 0.8 % a aproximadamente el 1,5 % p/p o de aproximadamente el 0,85 % a aproximadamente el 1,25 % p/p o de aproximadamente el 0,9 % a aproximadamente el 1,20 % p/p o de aproximadamente el 0,85 % a aproximadamente el 1,15 % p/p o de aproximadamente el 0,90 % a aproximadamente el 1,1 % p/p o de aproximadamente el 0,95 % a aproximadamente el 1,05 % p/p o de aproximadamente el 0,95 % a aproximadamente el 1 % p/p. Los intervalos anteriores son ejemplos de intervalos típicos. Un experto versado en la materia reconocería lubricantes y/o cantidades adicionales que pueden utilizarse en las formulaciones descritas en el presente documento. Como se reconocería por un experto en la materia, cuando se incorporan a las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, las cantidades de la(s) carga(s) principal(es) y/o de otros excipientes pueden reducirse en consecuencia para acomodar la cantidad de lubricante(s) añadida a fin de mantener inalterado el peso unitario global de la forma farmacéutica.

[0145] En algunas realizaciones, se usan agentes deslizantes. Ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio, y similares, y mezclas de los mismos.

[0146] En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento pelicular. Cuando se incluyen recubrimientos peliculares, los preparados de recubrimiento pueden incluir, por ejemplo, un polímero formador de película, un plastificante o similares. De igual manera, los recubrimientos pueden incluir pigmentos u opacificantes. Entre los ejemplos de polímeros filmógenos se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y almidones. Los ejemplos de plastificantes incluyen polietilenglicol, citrato de tributilo, sebacato de dibutilo, aceite de ricino y monoglicérido acetilado. Asimismo, entre los ejemplos de pigmentos y opacificantes se incluyen óxidos de hierro de varios colores, tintes de laca de muchos colores, dióxido de titanio y similares.

[0148] En algunas realizaciones, se incluyen aditivos de color. Los colorantes pueden utilizarse en cantidades suficientes para distinguir las concentraciones de las formas de dosificación. En algunas realizaciones, los aditivos de color aprobados para su uso en fármacos (véase 21 C.F.R. pt. 74) se añaden a las formulaciones comerciales para diferenciar las concentraciones de los comprimidos. La presente divulgación abarca también el uso de otros colorantes farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

[0150] Las composiciones farmacéuticas como se divulgan en el presente documento pueden incluir cualesquiera otros agentes que proporcionen mejor transferencia, liberación, tolerancia y similares. Estas composiciones pueden incluir, por ejemplo, polvos, pastas, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como Lipofectin<®>), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de Carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax.

[0152] En diversas realizaciones, alcoholes, ésteres, se pueden usar alcoholes alifáticos sulfatados y similares como agentes tensioactivos; sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio y similares pueden usarse como excipientes; estearato de magnesio, talco, aceite endurecido y similares se pueden usar como agentes suavizantes; aceite de coco, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete y la soja pueden usarse como agentes de suspensión o lubricantes; ftalato de acetato de celulosa como derivado de un hidrato de carbono tal como celulosa o azúcar, copolímero de metil acetatometacrilato como derivado del polivinilo, o plastificantes tales como éster ftalato pueden utilizarse como agentes de suspensión.

[0154] En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se ha divulgado en el presente comprende además uno o más conservantes, estabilizantes, pigmentos, edulcorantes, fragancias, agentes saborizantes y similares. Por ejemplo, benzoato de sodio, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden usarse como conservantes. En la composición farmacéutica pueden incluirse también antioxidantes y agentes de suspensión.

[0156] Además de usarse como monoterapia, los compuestos y composiciones farmacéuticas divulgados en el presente documento también pueden utilizarse en terapias combinadas. Puede lograrse un tratamiento combinado eficaz con una única composición farmacéutica que incluya múltiples principios activos o con dos o más composiciones farmacéuticas distintas. Como alternativa, cada terapia puede preceder o seguir a la otra por intervalos que van desde minutos a meses.

[0157] En algunas realizaciones, uno o más de, o cualquier combinación de, los excipientes enumerados pueden incluirse o excluirse específicamente de las composiciones farmacéuticas o métodos divulgados en el presente documento. Cualquiera de las formulaciones anteriores puede ser apropiada en tratamientos y terapias de acuerdo con la divulgación del presente documento, siempre que el uno o más principios activos en la composición farmacéutica no sea inactivado por la formulación y ésta sea fisiológicamente compatible y tolerable con la vía de administración (véase también Baldrick P., "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance". Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000); Charman W.N., "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts". J. Pharm. Sci. 89(8):967-78 (2000), y las citas que figuran en él para obtener información adicional relacionada con las formulaciones, excipientes y vehículos bien conocidos por los químicos farmacéuticos).

[0158] En algunas realizaciones, los excipientes anteriores pueden estar presentes en una cantidad de hasta aproximadamente el 95 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 85 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 75 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 65 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 55 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 45 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 43 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 40 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 35 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 30 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 25 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 20 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 15 % del peso total de la composición o hasta aproximadamente el 10 % del peso total de la composición, o menos.

[0159] Como apreciarán los expertos en la materia, las cantidades de excipientes vendrán determinadas por la dosis del fármaco y el tamaño de la forma farmacéutica. En algunas realizaciones divulgadas en el presente documento, el tamaño de la forma farmacéutica es de aproximadamente 200 mg a 800 mg. En algunas realizaciones divulgadas en el presente documento, el tamaño de la forma farmacéutica es de aproximadamente 200 mg. En otra realización divulgada en el presente documento, el tamaño de la forma farmacéutica es de aproximadamente 400 mg. En otra realización divulgada en el presente documento, el tamaño de la forma farmacéutica es de aproximadamente 800 mg. Un experto en la técnica se dará cuenta de que puede hacerse un intervalo de pesos y que están comprendidos en esta divulgación.

[0160] Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se puede fabricar de una manera que de por sí sea conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o procesos de formación de comprimidos.

[0161] Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden proporcionar formulaciones de baja dosis del compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las formas farmacéuticas de comprimidos, comprimidos recubiertos con película, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, microgránulos, esferas o grageas. Las formulaciones divulgadas en el presente documento pueden proporcionar cualidades favorables de procesamiento de fármacos, incluyendo, por ejemplo, velocidades rápidas de prensado de comprimidos, fuerza de compresión reducida, fuerzas de eyección reducidas, uniformidad de la mezcla, uniformidad del contenido, dispersión uniforme del color, tiempo de disgregación acelerado, rápida disolución, baja friabilidad (preferido para el tratamiento posterior tal como envasado, transporte, elección y envasado, etc.) y características físicas de la forma farmacéutica (por ejemplo, peso, dureza, espesor, friabilidad) con pocas variaciones.

[0162] La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Las vías adecuadas para administrar el compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, pueden incluir, por ejemplo, oral, rectal, transmucosa, administración tópica o intestinal; y administración parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. El compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse también en formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de liberación lenta, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte) y similares, para administración pulsada prolongada o cronometrada a una velocidad predeterminada.

[0163] Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados pueden incluir, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisteína y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes tampón del pH y similares. Los tampones fisiológicamente compatibles incluyen solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Si se desea, se pueden usar preparados que mejoran la absorción (por ejemplo, liposomas).

[0164] Para la administración transmucosa, pueden usarse en la formulación penetrantes apropiados para que la barrera que va a permearse.

[0166] Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión continua, incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones oleosas para inyección adecuadas. Los vehículos o disolventes lipofilicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo u otros aceites orgánicos tales como aceite de semilla de soja, aceite de pomelo o aceite de almendras o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados para aumentar la solubilidad de los compuestos y permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y apirógena, antes de su uso.

[0168] Para la administración oral, el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse combinando el compuesto activo con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que el compuesto se formule como comprimido, comprimidos recubiertos con película, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, cápsulas de gelatina, microgránulos, perlas, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar.

[0170] Los preparados farmacéuticos para su uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados pueden ser, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparados de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. También están dentro del ámbito de la divulgación los núcleos de gragea que tienen recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuestos activos. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca o disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuestos activos. Además, pueden añadirse estabilizantes. En algunas realizaciones, las formulaciones para administración oral se presentan en dosis adecuadas para dicha administración. En algunas realizaciones, las formulaciones del compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tienen un perfil de disolución de liberación inmediata aceptable y un método de fabricación escalable y sólido.

[0172] Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes.

[0174] Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional.

[0176] Para la administración por inhalación, el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera convenientemente en forma de una presentación en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse de modo que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

[0178] En el presente documento se describen adicionalmente diversas composiciones farmacéuticas bien conocidas en la técnica farmacéutica para usos que incluyen administración intraocular, intranasal e intraauricular. Se conocen en general en la técnica penetrantes adecuados para estos usos. Las composiciones farmacéuticas para liberación intraocular incluyen soluciones oftálmicas acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, tal como colirios, o en goma gellan (Shedden et al., Clin. Ther. 23(3):440-50, 2001) o hidrogeles (Mayer et al., Ophthalmologica 210(2):101-3, 1996); ungüentos oftálmicos; suspensiones oftálmicas, tales como microparticulados, partículas poliméricas pequeñas que contienen fármaco que se suspenden en un medio vehículo líquido (Joshi, J. Ocul. Pharmacol. 10(1):29-45, 1994), formulaciones liposolubles (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res. 312:447-58, 1989) y microesferas (Mordenti, Toxicol. Sci. 52(1):101-6, 1999); e insertos oculares. Tales formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden formularse para ser estériles, isotónicas y tamponadas para estabilidad y comodidad. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal pueden incluir también gotas y aerosoles preparados a menudo para simular en muchos aspectos las secreciones nasales, para garantizar el mantenimiento de la acción ciliar normal. Como se divulga en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) y bien conocido para los expertos en la materia, las formulaciones adecuadas son con más frecuencia y preferentemente isotónicas, ligeramente tamponadas para mantener un pH de 5,5 a 6,5 y con más frecuencia y preferentemente incluyen conservantes antimicrobianos y estabilizantes farmacológicos adecuados. Las formulaciones farmacéuticas para el suministro intraauricular incluyen suspensiones y pomadas para aplicación tópica en el oído. Los disolventes habituales para tales formulaciones óticas incluyen glicerina y agua.

[0180] El compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, aquellas que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

[0182] Además de las formulaciones descritas previamente, el compuesto de estructura (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede formularse también como preparado de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.

[0184] Para compuestos hidrófobos, un vehículo farmacéutico adecuado puede ser un sistema de codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema de codisolvente habitual utilizado es el sistema de codisolvente VPD, que es una solución de alcohol bencílico al 3 % p/v, 8 % p/v del tensioactivo no polar Polysorbate 80<™>y polietilenglicol 300 al 65 % p/v, llenando hasta el volumen con etanol absoluto. Las proporciones de un sistema de codisolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Asimismo, la identidad de los componentes del codisolvente puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de Polysorbate 80<™>; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.

[0185] Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o transportadores de administración para fármacos hidrófobos. En algunas realizaciones, también se pueden emplear determinados disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido.

[0187] Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida han quedado establecidos y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de las proteínas.

[0189] Los agentes destinados a ser administrados por vía intracelular pueden administrarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, dichos agentes pueden encapsularse en liposomas. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la formación de liposomas se incorporan al interior acuoso. El contenido de los liposomas está protegido del microambiente externo y, como los liposomas se fusionan con las membranas celulares, se liberan eficazmente en el citoplasma celular. El liposoma puede estar revestido con un anticuerpo específico para tejido. Los liposomas serán dirigidos y captados de manera selectiva por el órgano deseado. Como alternativa, pueden administrarse directamente por vía intracelular moléculas orgánicas hidrófobas pequeñas.

[0190] En algunas realizaciones, se proporciona una formulación líquida de esparsentán para su uso en las composiciones y métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende esparsentán y un diluyente o vehículo, tal como agua. En algunas realizaciones, la formulación líquida comprende además (a) un conservante, tal como sorbato potásico o benzoato sódico; (b) un edulcorante, tal como sucralosa o sacarina sódica; (c) un agente aromatizante; (d) un modificador de la viscosidad tal como goma xantana, compuesto de celulosa microcristalina/carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa; o (e) un modificador del pH, tales como ácido cítrico, ácido tartárico o citrato de sodio; o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la formulación líquida de esparsentán comprende esparsentán, agua como diluyente o vehículo, benzoato de sodio, sucralosa, un agente aromatizante, goma xantana y ácido cítrico. En algunas realizaciones, la formulación líquida se administra por vía oral a un sujeto de 18 años o menos, 12 años o menos, de 6 a 12 años o de 2 a 6 años.

[0191] Métodos de administración

[0192] El compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, puede administrarse al paciente por cualquier medio adecuado. Ejemplos de métodos de administración incluyen (a) la administración por vía oral, que incluyen administración en cápsula, comprimido, gránulo, aerosol, jarabe y otras formas semejantes; (b) administración a través de vías no orales tales como rectal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal e intraauricular, que incluyen la administración en forma de una suspensión acuosa, una preparación oleosa o similar como un gotero, aerosol, supositorio, bálsamo, pomada o similares; (c) administración mediante inyección, por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraorbital, por vía intracapsular, por vía intramedular, intraesternal o similar, incluyendo el suministro por bomba de infusión; (d) administración local, tal como mediante inyección directamente en el área renal o cardíaca, por ejemplo, mediante implantación de liberación lenta; y (e) administración tópica; según consideren apropiado los expertos en la técnica para aportar el compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en contacto con tejido vivo.

[0193] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración incluyen composiciones en las que el compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está contenido en una cantidad eficaz para conseguir su fin previsto. La dosis se puede adaptar para conseguir el efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores que los expertos en la medicina reconocerán. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto eficaz para proporcionar un beneficio terapéutico al sujeto tratado.

[0194] Dependiendo de la gravedad y el grado de respuesta de la afección a tratar, la administración de la dosis también puede ser una única administración de una composición de liberación lenta, durando el ciclo de tratamiento de varios días a varias semanas o hasta que se efectúe la curación o se logre la disminución de la patología. La cantidad de composición a administrar dependerá de muchos factores, incluido el sujeto a tratar, de la intensidad de la molestia, de la forma de administración y del criterio del médico a cargo del tratamiento. En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse por vía oral o inyectable a una dosis desde 0,001 mg/kg hasta 2500 mg/kg del peso corporal del paciente al día. En una realización adicional, el intervalo de dosis para seres humanos adultos es de 0,01 mg a 10 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación suministrados en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad del compuesto de estructura (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz a tal dosis o como múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 1000 mg, normalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg. La dosis empleada dependerá de una serie de factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, la enfermedad o trastorno concreto que se trata y su gravedad. De igual manera, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad.

[0195] En los casos en los que se administra una sal, las dosis pueden calcularse como la dosis de la base libre.

[0196] En algunas realizaciones, el intervalo de dosis de la composición farmacéutica administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosificación puede ser única o una serie de dos o más, dadas en el transcurso de uno o más días, según lo necesite el paciente.

[0197] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de cada principio activo de entre 0,1 mg y 2000 mg o entre 1 mg y 1500 mg o entre 5 mg y 1000 mg. En otras realizaciones, se administra una dosis oral de cada principio activo de entre 1 mg y 1000 mg o entre 50 mg y 900 mg y entre 100 mg y 800 mg. En algunas realizaciones, la dosis oral se administra de 1 a 4 veces al día. En algunas realizaciones, las composiciones del compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse por infusión intravenosa continua, preferentemente a una dosis de cada principio activo de hasta 1000 mg al día. En algunas realizaciones, el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años.

[0198] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación del compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante un periodo de tiempo, periodo de tiempo que puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente 4 semanas a al menos aproximadamente 8 semanas, de al menos aproximadamente 4 semanas a al menos aproximadamente 12 semanas, de al menos aproximadamente 4 semanas a al menos aproximadamente 16 semanas o más. El régimen de dosificación del compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, diaria, cada dos días, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de forma sustancialmente continua o de forma continua.

[0199] En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma. La cantidad de composición administrada puede depender del sujeto que se trate, del peso del sujeto, la gravedad de la dolencia y la forma de administración.

[0201] En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende la administración al paciente de una dosis del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de fármaco por dosis, por vía oral, con una frecuencia de tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, de forma sustancialmente continua o de forma continua, durante la duración deseada del tratamiento.

[0203] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende la administración al paciente de una dosis que contiene una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de fármaco por dosis, por vía oral, con una frecuencia de tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, durante la duración deseada del tratamiento.

[0205] En algunas realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende la administración al paciente de una dosis que contiene una cantidad de aproximadamente 200 mg de fármaco por dosis, por vía oral, con una frecuencia de tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, durante la duración deseada del tratamiento.

[0207] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende la administración al paciente de una dosis que contiene una cantidad de aproximadamente 400 mg de fármaco por dosis, por vía oral, con una frecuencia de tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, durante la duración deseada del tratamiento.

[0209] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende la administración al paciente de una dosis que contiene una cantidad de aproximadamente 800 mg de fármaco por dosis, por vía oral, con una frecuencia de tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, durante la duración deseada del tratamiento.

[0211] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de uso del compuesto de estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene síndrome de Alport; pérdida de audición en un sujeto que tiene diabetes; pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5; una deficiencia de colágeno de tipo IV) en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal (o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg) de compuesto activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de la estructura (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada al paciente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg o de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg, al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día.

[0213] En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas y métodos mencionados anteriormente, la composición farmacéutica es una formulación líquida adaptada para administración oral. En algunas realizaciones particulares, la formulación líquida se administra a un sujeto de 18 años o menos, 12 años o menos, de 6 a 12 años o de 2 a 6 años. Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, papel metalizado o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dosificador también puede estar acompañado de una nota asociada con el recipiente en una forma prescrita por un organismo gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por el organismo de la forma del fármaco para la administración veterinaria o a seres humanos. Dicha nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos para fármacos con receta o el prospecto de producto aprobado. También se pueden preparar composiciones que comprenden el compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formuladas en un vehículo farmacéutico compatible, se pueden disponer en un recipiente adecuado y marcarse para el tratamiento de una afección indicada.

[0214] Ejemplos

[0215] EJEMPLO 1

[0216] ESPARSENTÁN RALENTIZA LA ENFERMEDAD RENAL, MEJORA LA ESPERANZA DE VIDA, E IMPIDE LA PÉRDIDA DE AUDICIÓN INDUCIDA POR RUIDO EN RATONES ALPORT AUTOSÓMICOS COL4A3<-/->Se evaluó el efecto de la inhibición doble de AT1/ ETA con esparsentán sobre la nefropatía y la audición en un modelo murino de síndrome de Alport.

[0217] En el síndrome de Alport, la activación de ET<A>R en las células mesangiales provoca la invasión subendotelial de los capilares glomerulares por filopodios mesangiales y la inducción de citoquinas inflamatorias que culminan en glomeruloesclerosis (GS) y fibrosis tubulointersticial (TIF). La pérdida de audición en el síndrome de Alport es también consecuencia de cambios en el oído interno mediados por ET<A>R. El efecto del esparsentán en el desarrollo de nefropatía, la patología del oído interno y la pérdida de audición tras la exposición al ruido se evaluó en ratones Alport y se comparó con la del bloqueante de AT<1>R losartán.

[0218] Métodos

[0219] Se administró diariamente vehículo o esparsentán por sonda oral a ratones Alport autosómicos Alport (COL4A3<-/->) con antecedentes 129/Sv (machos y hembras) en cinco estudios distintos: un estudio piloto, un estudio de intervención temprana (tratado desde las 3-7 semanas de edad), un estudio de intervención tardía (tratado desde las 5-7 semanas de edad tras la aparición de los cambios glomerulares (GM)), un estudio de esperanza de vida y un estudio de audición (Figura 1). Los estudios de intervención temprana, intervención tardía, esperanza de vida y audición también incluyeron ratones tratados con un comparador, losartán, que se administró por vía oral a las 3-4 semanas de edad en el estudio de intervención temprana, en el agua de bebida a las 4-7 semanas de edad en el estudio de intervención temprana y en el agua de bebida a las 5-7 semanas en el estudio de intervención tardía.

[0220] Losartán es un antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT<1>) que tiene la siguiente estructura:

[0223]

[0225] Los criterios de valoración renales de eficacia incluyeron el nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteinuria (relación proteínas/creatinina en orina, o UP/C), glomeruloesclerosis, fibrosis tubulointersticial, infiltración leucocitaria y la morfología de la base glomerular (MBG) mediante microscopía electrónica de transmisión (MET). Los criterios de valoración en el oído interno incluían el umbral de respuesta auditiva del tronco encefálico (RAE) como medición de la pérdida de audición inducida por el ruido, el grosor de la membrana basal capilar y la patología del oído interno mediante TEM.

[0227] En el estudio piloto, diseñado para determinar una dosis eficaz óptima de esparsentán, se administró a ratones Alport (3-4 por grupo) vehículo (0,5 % de metilcelulosa 4000 cps/0,25 % de Tween<®>80 en agua destilada) o esparsentán a 60 mg/kg o 200 mg/kg de 3 a 7 semanas de edad durante 28 días. Aunque 200 mg/kg de esparsentán fueron eficaces en el estudio piloto, los niveles de BUN fueron superiores a los de los ratones Alport a los que se administró 60 mg/kg de esparsentán (Tabla 1; figura 2A; figura 2B). Esta observación condujo a la selección de una dosis de 120 mg/kg de esparsentán para el estudio de intervención temprana. Durante el estudio piloto, la presión arterial (PA) se midió semanalmente utilizando el sistema de manguito de cola CODA2. Las estrías de este estudio piloto también se examinaron mediante inmunofluorescencia utilizando anticuerpos contra la laminina α2

[0229] En el estudio de intervención temprana, a los ratones de tipo salvaje y Alport se les administró diariamente por sonda oral vehículo o esparsentán a 120 mg/kg desde las 3 a las 7 semanas de edad (7-8 ratones por grupo) o losartán a 20 mg/kg por sonda oral desde las 3-4 semanas de edad (durante el destete) y a 10 mg/kg en el agua de bebida desde las 4-7 semanas de edad.

[0231] En el estudio de intervención tardía, a los ratones de tipo salvaje o Alport (8 ratones por grupo) se les administró la dosis durante 14 días según los mismos métodos utilizados en el estudio de intervención temprana, pero comenzando a las 5 semanas de edad, es decir, dosis de vehículo, 120 mg/kg de esparsentán o 10 mg/kg de losartán a partir de las 5 semanas de edad durante 14 días. En este estudio, también se utilizaron ratones Alport no tratados a las 5 semanas de edad como controles de referencia.

[0233] En el estudio de esperanza de vida, se administró la dosis a ratones Alport (n=10) utilizando la misma metodología que en el estudio de intervención temprana, salvo que la dosificación se continuó hasta que los ratones perdieron el 10 % de su peso corporal máximo, tras lo cual se les practicó la eutanasia.

[0235] Para los estudios piloto, de intervención temprana, de intervención tardía y de esperanza de vida, se tomaron muestras de orina puntuales antes del estudio y semanalmente durante el tratamiento, y se analizaron en busca de proteínas (UP) y creatinina (C) para determinar la proteinuria (UP/C). Al final de cada estudio, los animales fueron sacrificados, se tomaron muestras de sangre, se midió el nivel de BUN a partir del suero y se recogieron riñones para realizar mediciones estructurales e inmunofluorescentes. La glomeruloesclerosis se evaluó mediante inmunofluorescencia (IF) utilizando un anticuerpo contra la fibronectina (FN). El recuento visual del número de glomérulos escleróticos como proporción del número total de glomérulos por portaobjetos se utilizó para calcular el porcentaje de glomérulos escleróticos. Los cortes se tiñeron conjuntamente con un anticuerpo anti-CD45 para indicar la infiltración leucocitaria. La fibrosis tubulointersticial se determinó mediante IF de secciones renales utilizando un anticuerpo contra el colágeno 1 (COL1). La puntuación de la fibrosis tubulointersticial (FTI) se realizó mediante evaluación visual del área positiva para COL1 como porcentaje del área cortical total y se realizó a ciegas. La puntuación de la fibrosis ("Puntuación de fibrosis") se clasificó según el juicio visual del porcentaje del área cortical total, como: 0 = <5 %, 1 = 5-10 %, 2=10-25 %, 3=25-50 %, 4= 50-75 % o 5= 75-100 %. Se observaron cambios ultraestructurales en la MBG y en la morfología de los podocitos mediante microscopía electrónica de transmisión (MET).

[0237] Para una comparación de referencia para la intervención tardía, la glomeruloesclerosis y la fibrosis se determinaron en muestras de riñón tomadas de ratones Alport de 5 semanas de edad no tratados.

[0239] Para el estudio de audición, ratones de tipo salvaje o Alport fueron tratados según diariamente desde las 3-8,5 semanas de edad por sonda oral con vehículo (0,5 % de metilcelulosa 4000 cps/0,25 % de Tween<®>80 en agua destilada) o 120 mg/kg de esparsentán o losartán a 20 mg/kg por sonda oral desde las 3-4 semanas de edad (durante el destete) y 10 mg/kg en agua de bebida desde las 4-7 semanas de edad (n=5). La progresión de la enfermedad de Alport se evaluó a las 7 semanas de edad por la cantidad de proteinuria (mediante tiras reactivas de análisis de orina, datos no mostrados). Se analizó la anchura de la membrana basal capilar estriada (MBCE) mediante microscopía electrónica de transmisión (MET) y se determinó la acumulación de matriz extracelular (MEC) en la MBCE mediante microscopía de inmunofluorescencia (FI) utilizando un anticuerpo frente a la laminina α2. La capacidad de audición y la sensibilidad al ruido se evaluaron entre las 7 y las 8 semanas de edad mediante la respuesta auditiva del tronco encefálico (RAE), exposición previa al ruido. A continuación, se expuso a un subconjunto de cada grupo de tratamiento a un estrés metabólico por ruido durante 10 horas. Los ratones que recibieron el tratamiento de ruido fueron seleccionados aleatoriamente para ser sobreestimulados con un nivel de presión sonora (NPS) de 106 dB, ruido de banda estrecha (8-16 kHz) durante 10 horas, normalmente de 10 de la tarde a 8 de la mañana. La exposición al ruido se realizó en una cabina de aislamiento acústico. Un altavoz estaba suspendido del techo. Las jaulas de alambre con compartimentos individuales estaban situadas a medio camino entre el suelo y el altavoz. Se hidrató a los ratones antes de colocarlos en la jaula y se les proporcionó libre acceso a la comida. La exposición al ruido se produjo a las 8 semanas de edad. La cantidad de pérdida de audición causada por la exposición al ruido metabólico se determinó 5 días después de la exposición.

[0240] Los valores P proceden de pruebas t de comparación por pares ANOVA unidireccional.

[0241] Resultados del estudio piloto

[0242] Los resultados del estudio piloto dosis-respuesta se muestran en la Tabla 1 y en las figuras 2A y 2B. Los resultados demostraron una prevención dependiente de la dosis de UP/C, glomeruloesclerosis y fibrosis en los ratones tratados con esparsentán en comparación con los tratados con vehículo.

[0243] T l 1

[0246]

[0248] La presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) fueron significativamente inferiores en los ratones Alport tratados con 60 o 200 mg/kg de esparsentán en comparación con los ratones Alport a los que se administró vehículo a las 6 semanas de edad (3 semanas de dosificación), mientras que no se observaron diferencias en la PA entre los ratones Alport tratados con esparsentán y los tratados con vehículo al extremo del estudio piloto (7 semanas de edad; 4 semanas de dosificación) (Tabla 1). Esparsentán condujo a una UP/C significativamente menor (60 mg/kg: 5,6±3,0 mg/mg, n = 4, P<0,05; 200 mg/kg: 0,8±1,4 mg/mg, n = 3, P<0,01) en comparación con los ratones Alport tratados con vehículo (34,1±17,4 mg/mg, n=4) (Tabla 1). El porcentaje de glomérulos escleróticos, determinado a partir de la IHC de fibronectina, fue menor (P<0,01) en los ratones Alport que recibieron esparsentán a 60 mg/kg (3,5±1,6 %, n=4) o 200 mg/kg (1,4±1,3 %, n=3) en comparación con los ratones Alport tratados con vehículo (39,0±19,5 %, n=4) (Tabla 1; figura 2A). La inmunorreactividad de COL1 estaba ausente en los ratones Alport tratados con esparsentán, similares a los ratones de tipo salvaje. En cambio, los ratones Alport tratados con vehículo tenían una puntuación COL1 de 2,5±0,6 (unidades arbitrarias).

[0249] Debido a que los niveles de BUN se elevaron tras la dosificación con 200 mg/kg de esparsentán en comparación con la dosificación con 60 mg/kg de esparsentán (Figura 2B), se seleccionaron 120 mg/kg como dosis para los estudios de intervención.

[0250] Resultados del estudio de intervención temprana

[0251] En el estudio de intervención temprana, la administración de esparsentán o losartán impidió el desarrollo de nefropatía en ratones Alport. El tratamiento con esparsentán a 120 mg/kg durante 28 días o losartán (7 días 20 mg/kg oral, 21 días 10 mg/kg de agua de bebida) a partir de las 3 semanas de edad produjo una atenuación significativa de UP/C, BUN, glomeruloesclerosis y fibrosis en ratones Alport (P<0,05 frente a ratones Alport tratados con vehículo) (Tabla 2). Los ratones Alport tratados con esparsentán y los ratones Alport tratados con losartán mostraron poca o ninguna TIF o glomeruloesclerosis. El tratamiento con esparsentán también se asoció con una mejora del daño en la MBG y el borramiento de podocitos en ratones Alport (figura 3).

[0252] T l 2

[0254]

[0256] Resultados del estudio de intervención tardía

[0257] Los efectos sobre la función renal de la administración de esparsentán a 120 mg/kg o losartán a 10 mg/kg a ratones Alport durante el estudio de intervención tardía se muestran en las figuras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A y 6B y Tabla 3. El tratamiento con esparsentán y losartán atenuó el nivel de UP/C y BUN en ratones Alport en relación con el tratamiento con vehículo (figuras 4A, 4B). El tratamiento con esparsentán o losartán también atenuó el desarrollo de fibrosis (figuras 5A, 5B), Infiltración de leucocitos CD45<+>(figuras 5A y 6A), y glomeruloesclerosis (figuras 6A y 6B). La UP/C, BUN, glomeruloesclerosis y fibrosis en ratones Alport tratados con esparsentán fueron significativamente menores que en ratones Alport tratados con vehículo (P<0,05). Para losartán, la atenuación del BUN y la glomeruloesclerosis fue significativa en comparación con los ratones Alport tratados con vehículo (P<0,05), pero la UP/C y la fibrosis no fueron significativas en comparación con los ratones Alport tratados con vehículo en los estudios de intervención tardía.

[0258] T l

[0261]

[0263] Estos resultados indican que en los estudios de intervención tardía, el esparsentán proporcionó una nefroprotección significativa en los ratones AP y en mayor medida que en el grupo tratado con losartán.

[0264] Resultados del estudio de esperanza de vida

[0265] La esperanza de vida fue significativamente mayor (P<0,05) para los ratones AP tratados con esparsentán y losartán en comparación con los APV (figura 7), siendo la mediana de la esperanza de vida para el esparsentán la misma que para el losartán. Actualmente no está claro si empezar a dosificar esparsentán en ratones a las 3 semanas de edad, cuando los riñones no estaban totalmente maduros, puede haber afectado a la esperanza de vida y si el inicio de la dosificación de esparsentán a una edad en la que los riñones están maduros podría alargar aún más la esperanza de vida. Se sabe que los antagonistas de receptores de endotelina 1, incluido ssparsentán, afectan a los riñones en desarrollo.

[0266] Resultados del estudio auditivo

[0267] La capacidad auditiva antes de la exposición al ruido estaba dentro de los valores normales de los ratones 129/Sv de tipo salvaje de 7-8 semanas de edad y no difería significativamente de la de los ratones con Alport o tras el tratamiento con esparsentán o losartán (figura 8A). Tras la exposición al ruido (figura 8B), los ratones Alport tratados con vehículo sufrieron una pérdida de audición leve (calculada a partir del umbral RAE post-ruido menos el pre-ruido) en las frecuencias bajas-medias (8-24 kHz), las frecuencias que se predijo que se verían más afectadas por los parámetros de ruido y la pérdida de audición fue significativamente diferente en comparación con los ratones de tipo salvaje tratados con vehículo a 8 kHz y 16 kHz (P <0,05) (figura 9A). Esparsentán impidió la pérdida de audición post-ruido observada en ratones Alport tratados con vehículo a 16 kHz (figura 9B; P<0,05 Alport Spar frente a Alport V). No se observó ningún efecto significativo del losartán sobre la pérdida de audición.

[0268] El análisis de la estructura coclear incluyó mediciones de la anchura de la membrana basal en los capilares de la estría vascular mediante microscopía electrónica de transmisión. La figura 10 muestra que el esparsentán y el losartán impidieron el aumento de la anchura basal de los capilares estriados observado en los ratones Alport tratados con vehículo. Esparsentán impidió el engrosamiento de la MBCE en el oído que se observó en la APV (anchura media de la MBCE ± SD nm; WT V-57,8 ± 2,1, Alport V-67,6 ± 5,5, Alport Spar-54,7 ± 2,4; Alport Los-55,0 ± 5,9; P<0,05 Alport Spar frente a Alport V y Alport Los frente a Alport V) (figura 10). Estos datos indican que el tratamiento con esparsentán es capaz de impedir los efectos auditivos estructurales y funcionales del síndrome de Alport en un modelo de ratón de la forma autosómica de la enfermedad.

[0269] La figura 11 es una imagen EM del giro apical inferior en un ratón Alport tratado con vehículo, mostrando vacuolas lucentes aisladas en los procesos de las células intermedias (asterisco), y edema intercelular entre los procesos de las células marginales (citoplasma oscuro) y las células intermedias (citoplasma claro) con casos de vacuolas (flechas en el espacio edematoso). El ligamento espiral subyacente muestra haces de colágeno entre los fibrocitos. En la figura.

[0270] 12 se muestra una imagen a mayor aumento de la estría vascular de un ratón Alport tratado con vehículo, que muestra la membrana basal que rodea la célula endotelial. La célula intermedia contiene vacuolas (indicadas por el asterisco) en particular en el citoplasma en contacto con la membrana basal y los procesos laterales de los pericitos. La figura 13 es una vista parcial de un capilar de una estría de un ratón Alport tratado con vehículo, mostrando membranas basales engrosadas, como lo demuestran las mediciones de 122,4 nm y 150,4 nm. El aspecto trilaminar de la membrana basal ha sido sustituido por la división y la laminación (asteriscos). Se observa una gran vacuola (indicada por la punta de flecha blanca) en un proceso lateral de una célula intermedia.

[0271] En cambio, el giro apical inferior en un ratón Alport tratado con esparsentán mostrado en la figura 14 tiene sustancialmente menos vacuolas extra e intracitosólicas. Además, el edema intercelular no está entre los procesos laterales de las células marginales (citoplasma oscuro) e intermedias (citoplasma claro). En conjunto, el aspecto de la estría vascular se parece más al de ratones normales sanos de tipo salvaje (no se muestra). La figura 15 muestra un capilar estriado a mayor aumento, mostrando algunas pequeñas vacuolas (indicadas por el asterisco) y evidencia de espacio extracelular entre los procesos celulares marginales e intermedios. La figura 16 muestra una vista parcial de un capilar de una estría de un ratón Alport tratado con esparsentán. La membrana basal tiene un grosor normal, como demuestran las mediciones de 52,45 nm, 58,09 nm y 80,38 nm. El aspecto trilaminar de la membrana basal puede detectarse en algunas zonas (indicado por la punta de flecha blanca). El espacio intercelular entre las apófisis laterales (indicado por el asterisco) es reducido.

[0272] Las figuras 17-23 muestran patología variable en la estría vascular de ratones Alport tratados con losartán, de cambios mínimos (cuando la función fisiológica, es decir, el potencial endococlear, puede ser normal o casi normal) hasta el daño más grave observado (en el que la función fisiológica es muy cuestionable). En todas las imágenes, la anchura de la membrana basal capilar estrial disminuye con respecto a la medida en ratones Alport no tratados. El giro basal inferior en un ratón Alport tratado con losartán (figura 17) tiene cambios mínimos en la ultraestructura de la pared lateral coclear (estría vascular y ligamento espiral). La patología consiste en un edema intercelular entre los procesos de las células marginales (citoplasma oscuro) e intermedias (citoplasma claro) (indicado con flechas). Ocasionalmente se producen vacuolas lucentes aisladas (indicadas por el asterisco) entre los procesos celulares marginales e intermedios. El ligamento espiral subyacente muestra escasa matriz extracelular y unos pocos haces de colágeno entre los fibrocitos. Este tejido no parece verse afectado por el tratamiento con losartán.

[0273] La figura 18 muestra una imagen a mayor aumento de otro ratón Alport, donde el citoplasma de la célula marginal adyacente al plasmalema apical muestra numerosas vacuolas lucentes (indicadas por la punta de flecha blanca) y los delgados procesos basolaterales que se extienden hacia el interior estrial se han fusionado en un proceso grueso (indicado por la flecha negra grande). Se observa un aumento del edema intercelular (indicado por las flechas negras finas) entre los procesos de las células marginales (citoplasma oscuro) e intermedias (citoplasma claro) con casos de vacuolas (indicadas por los asteriscos) en el espacio edematoso.

[0274] Una vista más amplia del tejido estrial (figura 19) muestra que se produce una mayor desorganización del tejido estrial de izquierda a derecha. La patología intercelular de vacuolas (indicadas por los asteriscos negros) y edema (indicado por las flechas finas) a la izquierda y en el centro progresa hacia la pérdida de citosol en los procesos laterales, así como de citosol de células marginales (indicado por las puntas de flecha negras) a la derecha. La actividad fagocítica (indicada por el asterisco blanco) se observa junto al capilar (esquina inferior izquierda).

[0275] Un tercer ratón Alport tratado con losartán presentó un aumento del edema intercelular (figura 20). Es visible, no sólo como finas franjas muy claras (indicadas por flechas) entre los delgados procesos de las células marginales (citoplasma oscuro) e intermedias (citoplasma claro), sino también como regiones más amplias (indicadas con asteriscos), a menudo aparece como una fusión de las vacuolas individuales observadas en el tejido menos dañado (compárese con la figura 17-19). Adicionalmente, se observa plasma y un glóbulo rojo (GR) en el capilar. El plasma observado en la figura 20 está presente en el capilar de la figura 21, sino que también se ha filtrado al tejido (indicado con el asterisco). También se observa la retracción y degeneración de los procesos celulares intermedios (figura 21, flechas y esquina superior derecha). Por otro lado, mientras que una célula marginal (figura 21, marca blanca) ha mantenido procesos basolaterales (indicados con asteriscos blancos), una célula marginal adyacente (figura 21, marca negra, esquina superior derecha) carece de procesos. La célula es una fina capa de citosol, tal como el epitelio escamoso, bordeando la endolinfa.

[0276] En las figuras 22-23 se muestran dos ejemplos de la patología estrial más grave observada en ratones Alport tratados con losartán. En ambos, se observan procesos celulares intermedios en degeneración (indicados por los asteriscos negros), mientras que el citosol que rodea al núcleo (figura 22, flecha negra) permanece más intacto. Los procesos celulares marginales siguen presentes en densidad reducida en algunas células, pero cuando los procesos se retraen, el citosol que rodea el núcleo también se reduce (figura 23, línea blanca más corta sobre la célula marginal derecha frente a la más larga en la célula marginal izquierda). Se observa actividad fagocítica (figura 22, asterisco blanco) en la región de los procesos celulares intermedios en degeneración. Se observan grandes vacuolas unidas a la membrana (figura 23, flechas) y pueden representar una expansión de las vacuolas observadas en las otras imágenes con patología estrial menos grave.

[0277] La figura 24 muestra la acumulación de la proteína de la matriz extracelular laminina α2 en la estría tras la tinción inmunofluorescente con un anticuerpo anti-laminina α2 (tinción verde). El tratamiento con esparsentán (200 mg/kg) desde las 3-7 semanas de edad (a partir de un estudio piloto) impidió la acumulación de laminina α2, mientras que la acumulación de laminina α2 en ratones Alport tratados con losartán durante el estudio de intervención temprana no parecía diferente de la de los ratones Alport tratados con vehículo.

[0278] En resumen, esparsentán, pero no losartán, atenuó significativamente la pérdida de audición inducida por el ruido. Estos resultados sugieren que, si se traduce a la clínica, esparsentán puede reducir o impedir la pérdida de audición en pacientes que tienen el síndrome de Alport.

[0279] Sumario

[0280] Estos datos demuestran la capacidad de la inhibición dual AT1/ETA con esparsentán para proporcionar nefroprotección en ratones Alport, tanto en el compartimento glomerular como en el tubulointersticial. Esparsentán puede atenuar significativamente el desarrollo de cambios funcionales y estructurales en ratones Alport y aumentar la esperanza de vida cuando se administra antes del inicio de la lesión renal (3 semanas de edad) y cuando se administra después del comienzo de la fibrosis y la glomeruloesclerosis (5 semanas de edad). Las imágenes TEM pusieron de manifiesto la capacidad del tratamiento con esparsentán para mantener la morfología de la MBG y atenuar el borramiento podocitario. En el estudio de intervención tardía, esparsentán proporcionó una nefroprotección significativa en los ratones Alport y en mayor medida que en el grupo tratado con losartán.

[0281] Esparsentán, pero no losartán, atenuó significativamente la pérdida de audición inducida por el ruido en ratones Alport tratados desde las 3 semanas de edad. Estos resultados sugieren que, si se traduce a la clínica, esparsentán puede reducir o impedir la pérdida de audición y las lesiones renales en pacientes que tienen el síndrome de Alport.

[0282] EJEMPLO 2

[0283] FORMULACIONES LÍQUIDAS ILUSTRATIVAS

[0284] Formulación A

[0285] El tamaño del lote era de 3 l. El benzoato sódico se disolvió en el 80 % de la cantidad total de agua. Se añadió ácido cítrico para alcanzar un pH de 3,0 ± 0,2 unidades. Se añadieron sucralosa y aroma y se agitó hasta que se disolvieron. Se añadió goma xantana con agitación y se continuó agitando hasta su total disolución. Se añadió esparsentán mediante homogeneización hasta que se dispersó totalmente y se obtuvo una suspensión uniforme, y se añadió el agua restante. La formulación A se describe en la Tabla 4. Los datos representativos se proporcionan en las tablas 5-8. Se observó una estabilidad satisfactoria para la Formulación A, sin cambios significativos con respecto al momento inicial en el aspecto o la estabilidad física o química tras un almacenamiento de 14 semanas a 25 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, tras 14 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR, La formulación A cumplía los requisitos de la Ph Eur 5.1.3 para las pruebas de eficacia conservante (PET).

[0286] T l 4

[0289]

[0291] T l

[0293]

[0295] T l

[0297]

[0298] continuación

[0301]

[0303] T l

[0306]

[0308] T l

[0311]

[0313] Formulación B

[0314] El tamaño del lote era de 3 l. El benzoato sódico se disolvió en el 80 % de la cantidad total de agua. Se añadió ácido cítrico para alcanzar un pH de 3,0 ± 0,2 unidades. Se añadieron sucralosa y aroma y se agitó hasta que se disolvieron. Se añadió goma xantana con agitación y se continuó agitando hasta su total disolución. Se añadió esparsentán mediante homogeneización hasta que se dispersó totalmente y se obtuvo una suspensión uniforme, y se añadió el agua restante. La formulación B se describe en la Tabla 9. Los datos representativos se proporcionan en las tablas 10-13. Se observó una estabilidad satisfactoria para la Formulación B, sin cambios significativos con respecto al momento inicial en el aspecto o la estabilidad física o química tras un almacenamiento de 14 semanas a 25 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, tras 14 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR, La formulación B cumplía los requisitos de la Ph Eur 5.1.3 para las pruebas de eficacia conservante (PET).

[0315] T l

[0318]

[0320] Tabla 10.

[0321]

[0323] T l 11

[0324]

[0326] T l 12

[0327]

[0328] continuación

[0331]

[0333] T l 1

[0336]

[0338] Formulación C

[0339] El tamaño del lote era de 3 l. El benzoato sódico se disolvió en el 80 % de la cantidad total de agua. Se añadió ácido cítrico para alcanzar un pH de 3,0 ± 0,2 unidades. Se añadieron sucralosa y aroma y se agitó hasta que se disolvieron. Se añadió goma xantana con agitación y se continuó agitando hasta su total disolución. Se añadió esparsentán mediante homogeneización hasta que se dispersó totalmente y se obtuvo una suspensión uniforme, y se añadió el agua restante. La formulación C se describe en la Tabla 14. Los datos representativos se proporcionan en las tablas 15-18. Se observó una estabilidad satisfactoria para la Formulación C, sin cambios significativos con respecto al momento inicial en el aspecto o la estabilidad física o química tras un almacenamiento de 14 semanas a 25 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, tras 14 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR, La formulación C cumplía los requisitos de la Ph Eur 5.1.3 para las pruebas de eficacia conservante (PET).

[0340] T l 14

[0343]

[0344] T l 1

[0345]

[0347] T l 1

[0348]

[0349] T l 1

[0352]

[0354] T l 1

[0357]

[0359] Formulación D

[0360] El tamaño del lote era de 3 l. El benzoato sódico se disolvió en el 80 % de la cantidad total de agua. Se añadió ácido cítrico para alcanzar un pH de 3,0 ± 0,2 unidades. Se añadieron sucralosa y aroma y se agitó hasta que se disolvieron. Se añadió goma xantana con agitación y se continuó agitando hasta su total disolución. Se añadió esparsentán mediante homogeneización hasta que se dispersó totalmente y se obtuvo una suspensión uniforme, y se añadió el agua restante. La formulación D se describe en la Tabla 19. Los datos de estabilidad se proporcionan en la tabla 20. Se observó una estabilidad satisfactoria para la Formulación A, sin cambios significativos con respecto al momento inicial en el aspecto o la estabilidad física o química tras un almacenamiento de 12 semanas a 25 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Adicionalmente, tras 12 semanas de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR, La formulación D cumplía los requisitos de la Ph Eur 5.1.3 para las pruebas de eficacia conservante (PET).

[0361] T l 1

[0363]

[0365] T l 2

[0366]

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene el síndrome de Alport.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición en un sujeto que tiene una mutación en un gen COL4A3, COL4A4 o COL4A5.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha mutación está en un gen COL4A3.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha mutación está en un gen COL4A4.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha mutación está en un gen COL4A5.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde dicha mutación es una mutación con cambio de sentido.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg al día.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg al día.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg al día.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 800 mg/día.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad del compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 100 mg/día, 200 mg/día, 300 mg/día, 400 mg/día, 500 mg/día, 600 mg/día, 700 mg/día, 800 mg/día, 900 mg/día o 1000 mg/día.

14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 200 mg/día.

15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 400 mg/día.

16. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de dicho compuesto que tiene la estructura (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a dicho sujeto es de aproximadamente 800 mg/día.

17. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde dicho compuesto tiene la estructura (I).

18. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde a dicho sujeto se le administran uno o más agentes terapéuticos adicionales.

19. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde dicho sujeto es un adulto.

20. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde dicho sujeto tiene 18 años o menos.

21. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde dicho sujeto tiene 12 años o menos.

22. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde dicho sujeto tiene de 6 a 12 años de edad.

23. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde dicho sujeto tiene de 2 a 6 años de edad.

24. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en donde la composición farmacéutica es una formulación líquida para administración oral.