ES3058136T3 - Pharmaceutical preparation having excellent photostability and drug release properties - Google Patents

Pharmaceutical preparation having excellent photostability and drug release properties

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Abstract

La presente invención proporciona una preparación que permanece sustancialmente incolora incluso cuando se irradia con luz, recubriendo una preparación que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), una sal de dicho compuesto o un cristal de estos compuestos con una sustancia fotoestable y una molécula de polímero, utilizando, en particular, al menos una sustancia entre óxido de titanio y talco como sustancia fotoestable e hipromelosa como molécula de polímero. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Preparación farmacéutica que tiene excelentes propiedades de fotoestabilidad y liberación del fármaco Campo técnico
[0003] La presente invención se refiere a una preparación que contiene un compuesto de piridona policíclica. Se refiere a una preparación sólida que contiene un compuesto de piridona policíclica que está recubierto con una sustancia fotoestabilizadora y un polímero y no se colorea cuando se irradia con luz y, más específicamente, se refiere a una preparación sólida que contiene un compuesto de piridona policíclica que contiene, como sustancia fotoestabilizadora, una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, titanio óxido y talco, contiene hipromelosa como polímero y no se colorea cuando se irradia con luz.
[0004] Antecedentes de la técnica
[0005] La gripe es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda causada por la infección con el virus de la gripe. En Japón, cada invierno se registran millones de casos de pacientes con enfermedades similares a la gripe, y la gripe se asocia con una alta morbilidad y una alta mortalidad. Es una enfermedad particularmente significativa en poblaciones de alto riesgo tales como los lactantes y los ancianos; la frecuencia de complicaciones de la neumonía es alta en los ancianos, y la muerte por gripe está presente en muchos casos.
[0006] Como fármacos contra la gripe, Symmetrel (nombre comercial: Amantadina) y Flumadina (nombre comercial: Rimantadina) inhiben el proceso de desencapsidación del virus, y los inhibidores de la neuraminidasa que suprimen la gemación/liberación del virus de la célula, tales como Oseltamivir (nombre comercial: Tamiflu) y Zanamivir (nombre comercial: Relenza) son conocidas. Sin embargo, dado que se temen problemas como la aparición de cepas resistentes y efectos adversos, y una epidemia mundial de un nuevo tipo de virus de la gripe con alta patogenicidad y mortalidad, se ha deseado el desarrollo de un fármaco contra la gripe que tenga un mecanismo novedoso.
[0007] Dado que una endonucleasa dependiente de la cápsula que es una enzima derivada del virus de la gripe es esencial para la proliferación del virus y tiene una actividad enzimática específica del virus que no posee un hospedador, se cree que la endonucleasa es adecuada como objetivo de un fármaco contra la gripe.
[0008] En la bibliografía de patente 1 se describe un compuesto representado por la fórmula (II) como un compuesto inhibidor de la endonucleasa dependiente de la caperuza, y este compuesto es útil como un compuesto que tiene actividad antiviral, en particular, tiene actividad inhibitoria para la proliferación del virus de la gripe.
[0011]
[0013] Cuando el compuesto representado por la fórmula (II) se administra (por ejemplo, por vía oral) a un cuerpo vivo, es necesario proporcionar un compuesto que se absorba más eficientemente en el cuerpo para mostrar un alto efecto farmacológico y acortar el tiempo de alivio de los síntomas de la gripe. Para lograr estos propósitos, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), que es un profármaco del compuesto representado por la fórmula (II). El compuesto representado por la fórmula (I) también se describe en la bibliografía de patente 1.
[0014]
[0016] Sin embargo, la bibliografía de patente 1 no describe una preparación específica del compuesto representado por la fórmula (I).
[0017] Las bibliografías de patentes 5 a 7 describen preparaciones con propiedades de disolución mejoradas. Sin embargo, un compuesto utilizado en cada una de las bibliografías de patentes 5 a 7 es muy diferente del compuesto representado por la fórmula (I) en la estructura química, y no está claro si la formulación descrita en cada una de las bibliografías de patentes 5 a 7 puede mejorar la propiedad de disolución del compuesto representado por la fórmula (I), que no se describe ni se sugiere. Además, existe la posibilidad de que se genere una gran cantidad de sustancia relacionada dependiendo de un aditivo para mejorar la propiedad de disolución.
[0018] Además, las bibliografías de patentes 2 a 4 describen que cuando una preparación coloreada mediante irradiación con luz se recubre con óxido de titanio, se puede reducir la coloración de la preparación. Sin embargo, es variable, dependiendo del compuesto, si una preparación se colorea mediante irradiación con luz, y no está claro si la preparación que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) está coloreada, lo cual no se describe ni se sugiere.
[0019] Lista de citas
[0020] Bibliografía de patente
[0021] [Bibliografía de patente 1] Publicación internacional n.º WO2016/175224
[0022] [Bibliografía de patente 2] Patente japonesa de divulgación pública con n.º 2013-14610
[0023] [Bibliografía de patente 3] Publicación internacional n.º WO2002/060446
[0024] [Bibliografía de patente 4] Publicación internacional n.º WO2007/052592
[0025] [Bibliografía de patente 5] Patente japonesa de divulgación pública con n.º 2010-270112
[0026] [Bibliografía de patente 6] Publicación internacional n.º WO2004/052342
[0027] [Bibliografía de patente 7] Publicación internacional n.º WO2012/144592
[0028] Resumen de la invención
[0029] Problema técnico
[0030] Un objeto de la presente invención es encontrar una preparación que no se coloree por irradiación con luz y que contenga un compuesto representado por la fórmula (I), y además proporcionar una preparación en la que se mejore la propiedad de disolución del compuesto representado por la fórmula (I) con respecto a la preparación.
[0031] Solución al problema
[0032] Los presentes inventores han descubierto que cuando una preparación que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) se irradia con luz, la preparación misma se colorea. Además, los inventores han descubierto que el compuesto representado por la fórmula (I) tiene una solubilidad demasiado baja para obtener la propiedad de disolución deseada.
[0033] Para solucionar los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores han realizado estudios serios que han dado como resultado el descubrimiento de que cuando una preparación que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) se recubre con una sustancia fotoestabilizadora y un polímero, la preparación se colorea mínimamente a través de la irradiación con luz y, por lo tanto, se consiguió la presente invención. Además, aunque el compuesto representado por la fórmula (I) tiene una solubilidad demasiado baja para obtener una propiedad de disolución deseada, los inventores han estudiado diversos agentes disgregantes para encontrar un agente disgregante que genere una pequeña cantidad de una sustancia relacionada y pueda mejorar la propiedad de disolución.
[0034] Específicamente, la presente invención se refiere a:
[0035] (1) Una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
[0038]
[0040] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y un polímero;
[0041] (2) la preparación sólida según el punto (1) anterior, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en colorante de alquitrán comestible, colorante de laca comestible derivado del alquitrán, colorante natural comestible, óxido férrico, óxido de titanio y talco; (3) la preparación sólida según el punto (1) anterior, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en Food Red n.º 2, Food Red n.º 3, Food Red n.º 102, Food Red n.º 104, Food Red n.º 105, Food Red n.º 106, Food Yellow n.º 4, Food Yellow n.º 5, Food Green n.º 3, Food Blue n.º 1, Food Blue n.º 2, laca de aluminio Food Red n.º 3, laca de aluminio Food Yellow n.º 4, laca de aluminio Food Yellow n.º 5, laca de aluminio Food Blue n.º 1, laca de aluminio Food Blue n.º 2, carmín, clorofilina de sodio de cobre, clorofila de cobre, óxido rojo, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, óxido de titanio y talco;
[0042] (4) la preparación sólida según el punto (3) anterior, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, óxido de titanio y talco;
[0043] (5) la preparación sólida según el punto (4) anterior, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es óxido de titanio y/o talco;
[0044] (6) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (5) anteriores, en donde el polímero en la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un polímero celulósico, un polímero acrílico y un polímero vinílico;
[0045] (7) la preparación sólida según (6), en donde (i) el polímero celulósico de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil etil celulosa, ftalato de hipromelosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa y etilcelulosa;
[0046] o (ii) el polímero acrílico en la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo y copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS;
[0047] o (iii) el polímero vinílico en la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico • metacrilato de metilo • copolímero de acrilato;
[0048] (8) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (7) anteriores, que comprende además un desintegrador;
[0049] (9) la preparación sólida según el punto (8) anterior, en donde la sustancia disgregadora es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa cálcica, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón parcialmente pregelatinizado y carboxilmetilalmidón de sodio;
[0050] (10) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (9) anteriores, en donde la diferencia de color Δ E no es superior a 13 con una iluminación óptica de 1,2 millones de lux.hora;
[0051] (11) una preparación sólida que comprende una sustancia fotoestabilizadora y un compuesto representado por la fórmula (I):
[0054]
[0056] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una diferencia de color ΔE no es superior a 13 con una iluminación óptica de 1,2 millones de lux.hora;
[0057] (12) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (11) anteriores, que se envasa en un blíster de aluminio;
[0058] (13) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores, que es un gránulo o un comprimido; (14) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (13) anteriores, que comprende un compuesto de 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg representado por la fórmula (I):
[0061]
[0063] (15) la preparación sólida según uno cualquiera de los puntos (1) a (14) anteriores, para utilizar en acortar la duración de la infección por gripe o para utilizar en reducir el virus de la gripe.
[0064] Efectos ventajosos de la invención
[0065] En consecuencia, incluso cuando una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y un polímero, la preparación sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se irradia con luz, el color de la preparación varía poco con respecto al de un paso inicial de una prueba. Específicamente, la presente preparación de una diferencia de color ΔE es preferiblemente de 13 o menos.
[0066] Breve descripción de los dibujos
[0067] [Figura 1] La figura 1 ilustra el comportamiento de disolución de un comprimido que utiliza hidroxipropilcelulosa con baja sustitución como agente disgregante.
[0068] [Figura 2] La figura 2 ilustra el comportamiento de disolución de un comprimido que utiliza croscarmelosa de sodio como agente disgregante.
[0069] Descripción de las realizaciones
[0070] Como ingrediente activo de la presente preparación, se utiliza un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0073]
[0075] En la bibliografía de patente 1 se describe un método para producir el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0076] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se convierte en un compuesto representado por la fórmula (II) en un organismo vivo y tiene una actividad inhibidora sobre la endonucleasa dependiente de la caperuza. En consecuencia, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como agente para tratar y/o prevenir la gripe.
[0077] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para los síntomas y/o enfermedades inducidas por el virus de la gripe. Es útil para el tratamiento y/o la prevención y la mejora de los síntomas de, por ejemplo, los síntomas parecidos al resfriado acompañados de fiebre, escalofrío corporal, dolor de cabeza, dolor muscular y malestar general, síntomas de inflamación de las vías respiratorias tal como dolor de garganta, secreción nasal, congestión nasal, tos y flema, síntomas gastrointestinales tales como dolor de estómago, vómitos y diarrea, y complicaciones que acompañan a una infección secundaria, tal como encefalopatía aguda y neumonía. En otras palabras, el compuesto utilizado en la presente invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades infecciosas causadas por el virus de la gripe.
[0078] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para acortar el tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe. La duración de la enfermedad de la gripe se puede acortar, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 40 horas o de aproximadamente 25 a 30 horas. Específicamente, se puede acortar el tiempo necesario para mejorar la “tos”, el “dolor de garganta”, el “dolor de cabeza”, la “congestión nasal”, la “fiebre o escalofrío corporal”, el “dolor muscular o articular” y la “fatiga”. Es particularmente útil para acortar el tiempo necesario para mejorar la “congestión nasal”, el “dolor muscular o articular”, la “fatiga”, la “fiebre o escalofrío corporal” y el “dolor de cabeza”. Además, es útil para acortar el tiempo necesario para mejorar la “congestión nasal” y el “dolor muscular o articular”.
[0079] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene utilidad como producto farmacéutico. El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un profármaco que tiene la ventaja de que tiene una alta absorción oral, una buena biodisponibilidad y eliminación y una alta distribución en el pulmón y, por lo tanto, puede ser un producto farmacéutico excelente.
[0080] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presenta una alta estabilidad metabólica y absorción oral y una buena biodisponibilidad y eliminación. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está altamente distribuido en el pulmón y tiene una vida media larga. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene la ventaja de que tiene una alta tasa de unión no proteica y una baja inhibición del canal hERG o CYP, presenta una actividad inhibidora del CPE (efecto citopático) y/o es negativo en la prueba de fototoxicidad, la prueba de Ames y la prueba de genotoxicidad, o no tiene toxicidad que cause daño hepático o lo similar. En consecuencia, una composición farmacéutica de la presente descripción puede ser un excelente producto farmacéutico.
[0081] Una dosis del compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo del método de administración, la edad, el peso y el estado del paciente y el tipo de enfermedad; y en la administración oral, se administra a un adulto una dosis usualmente de aproximadamente 0,05 mg a 3000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a 80 mg, y particularmente preferiblemente de aproximadamente 10 mg a 40 mg por día, dividida si es necesario. Al emplear la administración parenteral, se administra una dosis de aproximadamente 0,01 mg a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a 500 mg, o de aproximadamente 1 mg a 80 mg a un adulto por día. Tal dosis puede administrarse una vez o dividirse varias veces al día.
[0082] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en combinación con otro fármaco o lo similar (denominado en lo sucesivo fármaco de combinación) con el fin de mejorar la acción del compuesto o reducir la dosis del compuesto. Para una enfermedad como la gripe, por ejemplo, puede utilizarse en combinación con un inhibidor de la neuraminidasa (tal como Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir o Inavir), un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN (tal como Favipiravir), un inhibidor de la proteína M2 (tal como Amantadina), un inhibidor de la unión a la caperuza PB2 (tal como VX-787), un anticuerpo anti-HA (tal como MHAA4549A) o un agonista inmunitario (tal como nitazoxanida). En este caso, los períodos de administración del compuesto y del fármaco combinado empleados en la presente descripción no están limitados, y estos pueden administrarse simultáneamente a un sujeto de administración, o pueden administrarse en un lapso de tiempo. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco combinado pueden administrarse en forma de dos o más preparaciones que contengan respectivamente ingredientes activos, o pueden administrarse en forma de una sola preparación que contenga todos los ingredientes activos.
[0083] La dosis del fármaco combinado puede seleccionarse adecuadamente en base a una dosis empleada clínicamente. Además, la relación de mezcla entre el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco combinado puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad objetivo, los síntomas, una combinación entre los mismos y lo similar. Cuando el sujeto de administración es, por ejemplo, un ser humano, el fármaco combinado puede utilizarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso basada en 1 parte en peso del compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0084] El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser un producto farmacéutico con menos probabilidades de provocar reacciones adversas porque es una enzima específica del virus que tiene una alta actividad inhibidora contra la endonucleasa dependiente de la estructura de la caperuza y, por lo tanto, tiene efectos de alta selectividad y lo similar.
[0085] Ahora se describirá un método para especificar un compuesto representado por la fórmula (I) o un cristal del mismo, o un compuesto representado por la fórmula (II).
[0086] Los valores numéricos mencionados para los intervalos en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas son valores aproximados salvo que se indique lo contrario. La variación de los valores numéricos se debe a factores tales como la calibración del dispositivo, el error del dispositivo, las impurezas en una sustancia, el tamaño del cristal y el tamaño de la muestra.
[0087] El término “cristal”, tal como se utiliza en la presente, significa una estructura cíclica y anisotrópica que resulta de una estructura en la que los átomos, iones, moléculas o lo similar que constituyen un sólido se alinean regularmente. El grado de cristalinidad de una forma cristalina puede medirse mediante diversas técnicas que incluyen, por ejemplo, el análisis de difracción de rayos X en polvo, el análisis de adsorción/desorción de humedad, la calorimetría diferencial de barrido, el análisis termogravimétrico simultáneo, el análisis colorimétrico de soluciones y las características de solubilidad.
[0088] Se realizó un análisis de RMN de un compuesto a 300 MHz utilizando DMSO-d<6>y CDCl<3>.
[0089] Medición del patrón de difracción de rayos X en polvo
[0090] De acuerdo con el método de difracción de rayos X en polvo descrito en las pruebas generales de la farmacopea japonesa, un cristal obtenido en cada ejemplo fue sometido a un análisis de difracción de rayos X en polvo. Las condiciones de análisis son las siguientes:
[0091] (Aparato)
[0092] MinFlex 600 RINT-TTR III fabricado por Rigaku Corporation
[0093] (Método de operación)
[0094] Detector: detector unidimensional de alta velocidad (D/Tec Ultra 2) y filo de cuchilla variable
[0095] Método de medición: método de reflexión
[0096] Tipo de fuente de luz: Tubo de Cu
[0097] Longitud de onda utilizada: Rayo de CuK
[0098] Corriente del tubo: 10 mA o 15 mA
[0099] Tensión del tubo: 30 Kv o 40 Kv
[0100] Placa de muestra: aluminio o vidrio
[0101] Ángulo de incidencia (θ) de los rayos X: 3-40°, Ancho de muestra: 0,01° o
[0102] Ángulo de incidencia (θ) de los rayos X: 4-40°, Ancho de muestra: 0,02°
[0103] En general, se produce un error en un intervalo de ±0,2° en un ángulo de difracción (2θ) en la difracción de rayos X en polvo y, por lo tanto, el valor del ángulo de difracción abarca valores que caen en el intervalo de aproximadamente ±0,2°. En consecuencia, en la presente descripción no solo se incluye un cristal completamente igual en el ángulo de difracción en un pico en la difracción de rayos X en polvo, sino también un cristal con el mismo ángulo de difracción en un pico con un error de aproximadamente ±0,2°.
[0104] El contenido del compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente preparación es de 1 a 80 % en peso, preferiblemente de 5 a 75 % en peso, y más preferiblemente de 10 a 70 % en peso en base a la cantidad total de la preparación.
[0105] La presente preparación contiene una sustancia fotoestabilizadora. En la presente, la sustancia fotoestabilizadora puede ser cualquier aditivo siempre que pueda estabilizar frente a la luz, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pueda prevenir el cambio de color de la preparación, y se pueden utilizar los descritos en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para Aditivos Alimentarios.
[0106] Los ejemplos de la sustancia fotoestabilizadora incluyen una sustancia de protección de la luz que tiene un efecto de protección de la luz para proteger la luz y una sustancia que absorbe la luz que tiene un efecto de absorción de la luz. Los ejemplos específicos incluyen un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, óxido de titanio y talco. Los ejemplos preferibles incluyen Food Red n.º 2, Food Red n.º 3, Food Red n.º 102, Food Red n.º 104, Food Red n.º 105, Food Red n.º 106, Food Yellow n.º 4, Food Yellow n.º 5, Food Green n.º 3, Food Blue n.º 1, Food Blue n.º 2, laca de aluminio Food Red n.º 3, laca de aluminio Food Yellow n.º 4, laca de aluminio Food Yellow n.º 5, laca de aluminio Food Blue n.º 1, laca de aluminio Food Blue n.º 2, carmín, clorofilina de sodio de cobre, clorofila de cobre, colcothar, óxido férrico, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, óxido de titanio y talco. Se prefieren el óxido de titanio y el talco como sustancias de protección de la luz, y el óxido férrico, el óxido férrico amarillo, el óxido de hierro negro y el óxido de hierro amarillo como sustancias que absorben la luz; y se prefieren especialmente el óxido de titanio y el talco como sustancias de protección de la luz.
[0107] La sustancia fotoestabilizadora de la presente preparación puede mezclarse en la preparación o puede recubrirse sobre una superficie de la preparación y, preferiblemente, la sustancia fotoestabilizadora está recubierta sobre una superficie de la preparación, es decir, la sustancia fotoestabilizadora está contenida en lo que se denomina una capa de recubrimiento. Cuando la sustancia fotoestabilizadora está contenida en la capa de recubrimiento de la preparación, absorbe o protege la luz del exterior de la preparación y, por lo tanto, la estabilidad a la luz del compuesto representado por la fórmula (I) contenido en la preparación puede mejorarse o puede evitarse el cambio de color de la preparación. El contenido de la sustancia fotoestabilizadora en la presente preparación puede ser cualquier cantidad con la que el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se estabilice frente a la luz. Específicamente, entre las sustancias fotoestabilizadoras, el contenido de la sustancia de protección de la luz, tal como el óxido de titanio o el talco, es de 0,00075 a 0,075 mg, preferiblemente de 0,001 a 0,05 mg y, más preferiblemente, de 0,0015 a 0,03 mg por mm<2>de área de superficie de la preparación.
[0108] La presente preparación contiene un polímero. En la presente, pueden utilizarse como polímero los descritos en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Los ejemplos específicos incluyen polímeros a base de celulosa tal como la hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), alcohol polivinílico, etilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carmelosa, carmelosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y una mezcla de ácido fumárico/ácido esteárico/acetal de polivinilo dietilaminoacetato/hidroxipropilmetilcelulosa; polímeros de base acrílica tal como una dispersión de copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un copolímero de ácido metacrílico, un copolímero de acrilato de metilo de 2-metil-5-vinilpiridina/ácido metacrílico, un copolímero de ácido metacrílico seco y un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo; polímeros a base de vinilo tales como polivinilpirrolidona, crospovidona, un polímero de carboxivinilo, acetato de polivinilacetal dietilamino, alcohol polivinílico, un polímero de alcohol polivinílico/metacrilato de metilo/ácido acrílico y un copolímero de alcohol polivinílico; y cera de carnauba, alcohol estearílico, goma laca y cetanol, entre los que se prefiere la hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa).
[0109] El polímero de la presente preparación puede mezclarse en la preparación, o puede recubrirse sobre la superficie de la preparación y, preferiblemente, el polímero se utiliza como lo que se denomina un agente de recubrimiento para recubrir la superficie de la preparación para formar la capa de recubrimiento. Cuando el polímero está contenido en la capa de recubrimiento de la preparación, puede recubrir, junto con la sustancia estabilizadora de la luz, la superficie de la preparación y, por lo tanto, se puede mejorar la estabilidad a la luz del compuesto representado por la fórmula (I) contenido en la preparación y se puede prevenir el cambio de color de la preparación.
[0110] El contenido de polímero en la capa de recubrimiento de la presente puede ser cualquiera, siempre y cuando la sustancia estabilizadora de la luz pueda recubrir la superficie de la preparación.
[0111] La presente preparación puede contener un agente disgregante. Cualquier agente disgregante descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimenticios puede utilizarse como agente disgregante, y al utilizar algunos tipos de agentes disgregantes, la cantidad de una sustancia relacionada que contiene el compuesto representado por la fórmula (II) puede incrementarse en algunos casos. Los ejemplos específicos incluyen croscarmelosa de sodio, crospovidona, carmelosa cálcica, carboxilmetilalmidón de sodio e hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, entre las que se prefiere la croscarmelosa de sodio.
[0112] El contenido del agente disgregante en la presente preparación es de 0,5 a 20 % en peso, preferiblemente de 0,75 a 15 % en peso, y más preferiblemente de 1 a 10 % en peso en base a la cantidad total de la preparación. Cuando el contenido es menor, existe la posibilidad de que la preparación sólida resultante, particularmente en forma de comprimido, no se desintegre lo suficiente.
[0113] La presente preparación puede contener un excipiente. Como excipiente puede utilizarse cualquier excipiente descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Los ejemplos específicos incluyen alcoholes de azúcar tales como D-manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol y alcohol oligosacárido, azúcares tales como xilosa, glucosa, fructosa, maltosa, lactosa, sacarosa, azúcar isomerizado, jarabe, azúcar blanca purificada, azúcar blanca, gránulo esférico de sacarosa purificada, lactosa anhidra y gránulo esférico de sacarosa/almidón, almidón semidigerido, hidrato de glucosa, azúcar en polvo, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, pululano, β-ciclodextrina, ácido aminoetil sulfónico, caramelo en polvo, cloruro de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, glicina, gluconato de calcio, L-glutamina, ácido tartárico, hidrogenotartrato de potasio, carbonato de amonio, dextrano 40, dextrina, lactato de calcio, povidona, macrogol (polietilenglicol) 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, ácido cítrico anhidro, ácido DL-málico, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio, ácido L-aspártico, ácido algínico, carmelosa de sodio, dióxido de silicio hidratado, crospovidona, glicerofosfato de calcio, aluminosilicato de magnesio, silicato de calcio, silicato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, harina, almidón de trigo, harina de germen de trigo, harina de arroz, acetato ftalato de celulosa, óxido de titanio, óxido de magnesio, aminoacetato de dihidroxialuminio, fosfato de calcio tribásico, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, silicato de aluminio natural, almidón de maíz, almidón de maíz granulado, almidón de papa, hidroxipropilcelulosa, almidón hidroxipropílico, fosfato de hidrógeno de calcio anhidro, fosfato de hidrógeno de calcio anhidro granulado y fosfato dihidrógeno de calcio, entre los cuales se prefieren los azúcares y la celulosa cristalina, y se prefieren aún más la lactosa y la celulosa cristalina.
[0114] El contenido del excipiente en la presente preparación es de 10 a 90 % en peso, preferiblemente de 15 a 87,5 % en peso y más preferiblemente de 20 a 85 % en peso, basado en la cantidad total de la preparación.
[0115] La presente preparación puede contener un aglutinante. Como aglutinante puede utilizarse cualquier aglutinante descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Los ejemplos específicos incluyen hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, goma arábiga, goma arábiga en polvo, gelatina, agar, dextrina, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, celulosa cristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carmelosa, carmelosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hipromelosa, entre las cuales se prefiere la polivinilpirrolidona.
[0116] El contenido del aglutinante en la presente preparación es de 0,1 a 20 % en peso, preferiblemente de 0,25 a 15 % en peso, y más preferiblemente de 0,5 a 10 % en peso basado en la cantidad total de la preparación.
[0117] La presente preparación puede contener un lubricante. Como lubricante puede utilizarse cualquier lubricante descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Los ejemplos específicos incluyen estearato metálico, éster de ácido graso de sacarosa, talco, dióxido de silicio hidratado y estearilfumarato de sodio, entre los que se prefiere el estearilfumarato de sodio.
[0118] El contenido del lubricante es usualmente de 0,05 a 10 % en peso, preferiblemente de 0,075 a 7,5 % en peso, y más preferiblemente de 0,1 a 5 % en peso basado en la cantidad total de la preparación.
[0119] Para realizar de manera eficiente una operación de recubrimiento del polímero, puede contenerse un plastificante o un inhibidor de agregación en el agente de recubrimiento para la capa de recubrimiento de la presente preparación, y pueden utilizarse los descritos en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Los ejemplos específicos incluyen citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, éster de ácido graso de sacarosa, aceite de ricino, triacetina y talco. Por otro lado, cuando contiene macrogol (polietilenglicol), la cantidad de la sustancia relacionada puede aumentar en algunos casos.
[0120] La presente preparación puede contener un tinte o un colorante, y puede utilizarse cualquier colorante descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. El colorante puede contenerse en el comprimido o en la capa de recubrimiento. Los ejemplos específicos del colorante incluyen óxido de hierro, un colorante de alquitrán y un colorante natural. Los ejemplos del óxido de hierro incluyen óxido férrico, óxido de hierro amarillo, óxido férrico amarillo y óxido de hierro negro. Los ejemplos del colorante de alquitrán incluyen laca de aluminio Food Yellow n.º 4, laca de aluminio Food Blue n.º 1, laca de aluminio Food Red n.º 3, Food Blue n.º 1, Food Blue n.º 2, Food Yellow n.º 4, Food Yellow n.º 5, Food Red n.º 102, Food Red n.º 2 y Food Red n.º 3. Los ejemplos del colorante natural incluyen un extracto de cúrcuma, β-caroteno, una solución de caroteno, clorofilina de sodio de cobre, clorofila de cobre, un polvo del extracto de hoja verde de cebada desnuda, un polvo seco de jugo verde de hojas verdes de cebada desnuda, un extracto de hoja verde de cebada desnuda, óxido de titanio y talco. Los ejemplos del colorante incluyen los utilizados como sustancia fotoestabilizadora.
[0121] La presente preparación puede contener otro aditivo si es necesario además de los descritos anteriormente, y puede utilizarse cualquier aditivo descrito en la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmacéutico Japonés, los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y las Especificaciones y Normas Japonesas para los Aditivos Alimentarios. Además, el contenido de tal aditivo puede ser una tasa arbitraria. Los ejemplos específicos de aditivos utilizados, además de los descritos anteriormente, incluyen un perfume, un agente fluidificante y un agente saborizante.
[0122] Los ejemplos específicos del perfume incluyen un extracto de naranja, aceite de naranja, caramelo, alcanfor, aceite de canela, aceite de hierbabuena, extracto de fresa, extracto de chocolate, sabor a cereza, aceite de abeto, aceite de pino, aceite de menta, sabor a vainilla, extracto amargo, sabor a frutas, extracto de menta, mezcla de sabores, sabor a menta, mentol, polvo de limón, aceite de limón y aceite de rosas.
[0123] Los ejemplos específicos del agente fluidizante incluyen dióxido de silicio hidratado, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético y talco.
[0124] Los ejemplos específicos del agente saborizante incluyen aspartamo, sucralosa, glicina, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido cítrico y una sal del mismo, ácido cítrico anhidro, ácido L-glutámico y una sal del mismo, ácido succínico y una sal del mismo, ácido acético, ácido tartárico y una sal del mismo, hidrogenocarbonato de sodio, ácido fumárico y una sal del mismo, ácido málico y una sal de los mismos, ácido acético glacial, inosinato disódico y miel.
[0125] La presente preparación puede ser una preparación sólida. Específicamente, puede ser un gránulo, un gránulo fino, un comprimido, un polvo, una cápsula, una pastilla o lo similar, y es preferiblemente un gránulo o un comprimido. La dosis del compuesto representado por la fórmula (I) contenida en la preparación sólida no está especialmente limitada y, específicamente, es preferiblemente de 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg. En este caso, 10 mg representan el intervalo de 9,0 a 11,0 mg, preferiblemente de 9,5 a 10,5 mg, 20 mg representan el intervalo de 18,0 a 22,0 mg, preferiblemente de 19,0 a 21,0 mg, 40 mg representan de 36,0 a 44,0 mg, preferiblemente de 38,0 a 42,0 mg, 80 mg representan el intervalo de 72,0 a 88,0 mg, preferiblemente de 76,0 a 84,0 mg.
[0126] Un método para producir un gránulo de la presente preparación no está especialmente limitado, y específicamente es un método en el que los ingredientes activos y aditivos, tales como un agente disgregante y un excipiente, se mezclan para producir un polvo mixto, y el polvo mixto se granula, y es preferiblemente un método de granulación húmeda en el que la granulación se realiza con agua, agua que contiene un aglutinante o un disolvente añadido, un método de granulación seca en el que el moldeo por compresión se realiza sin utilizar agua, o un método de granulación por fusión. Como máquina que se utiliza para mezclar los ingredientes activos, aditivos y lo similar, puede utilizarse un mezclador en forma de V o un contenedor mezclador. Además, como máquina que se utiliza para la granulación, puede utilizarse un molino de pellets húmedo, un granulador de lecho fluidizado, un granulador por agitación, un granulador por trituración en seco o un granulador por extrusión en fusión. En el caso de la granulación húmeda, la cantidad de agua a mezclar durante la granulación húmeda es de 1 a 50 %, preferiblemente de 5 a 47,5 %, más preferiblemente de 10 a 45 %.
[0127] Un método para producir un comprimido de la presente preparación no está especialmente limitado, y específicamente es un método de formación de comprimidos en el que se produce un gránulo mediante el método descrito anteriormente, se mezclan un agente disgregante y un lubricante con el gránulo y, por lo tanto, el gránulo mixto obtenido se forma en comprimidos con una máquina de fabricación de comprimidos. Como máquina que se utiliza para mezclar los ingredientes activos, aditivos y lo similar, puede utilizarse un mezclador en forma de V o un contenedor mezclador. Además, como máquina de formación de comprimidos, puede utilizarse una máquina de formación de comprimidos de un solo golpe, una máquina de formación de comprimidos rotativa o lo similar.
[0128] Después de producir el gránulo o el comprimido de la presente preparación tal como se ha descrito anteriormente, el gránulo o el comprimido resultante puede recubrirse con la sustancia fotoestabilizadora y el polímero para formar la capa de recubrimiento sobre el mismo en algunos casos. Cuando la capa de recubrimiento se va a formar sobre el gránulo, puede utilizarse una máquina de recubrimiento de granulación por lecho fluidizado, una máquina de recubrimiento por lecho fluidizado con rodillo o lo similar. Cuando se va a formar la capa de recubrimiento sobre el comprimido, puede utilizarse una máquina de recubrimiento por tambor giratorio, una máquina de recubrimiento con ventilación o lo similar. Para formar la capa de recubrimiento utilizando la sustancia fotoestabilizadora y el polímero sobre la superficie de la preparación, la sustancia fotoestabilizadora y el polímero se disuelven o suspenden en agua o en un disolvente tal como etanol para preparar una solución de recubrimiento. Una vez que el gránulo o el comprimido fluye dentro de la máquina de recubrimiento, la solución de recubrimiento se rocía sobre el gránulo o el comprimido, y el resultado se seca para formar la capa de recubrimiento.
[0129] Además, la velocidad de liberación del compuesto representado por la fórmula (I) en la presente preparación no es menor de 70 %, preferiblemente no es menor de 75 %, más preferiblemente no es menor de 80 % después de 45 minutos del inicio de la prueba de disolución.
[0130] Cuando la presente preparación se irradia con luz, la cantidad de una sustancia relacionada aumenta mínimamente desde el inicio de un experimento, y la diferencia de color de la preparación cambia mínimamente y, en particular, la diferencia de color ΔE de la preparación cambia mínimamente desde el inicio del experimento. Específicamente, cuando la preparación se coloca en un aparato de exposición para ser irradiada con luz en una cantidad total de irradiación de 1,2 millones de lux.hora, la diferencia de color de la preparación es Δ13 o menos.
[0131] Además, la presente descripción abarca un método para analizar un producto de degradación en una preparación sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0134]
[0136] el método incluye los pasos de: (a) realizar la cromatografía del compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizada como muestra; y
[0137] (b) obtener, a partir de los datos de cromatografía obtenidos en el paso (a), datos sobre el contenido o la tasa de contenido de un compuesto representado por la fórmula (II):
[0138]
[0140] Por ejemplo, una cantidad (un contenido o una tasa de contenido) de una sustancia relacionada que contiene el compuesto representado por la fórmula (II) puede medirse mediante cromatografía líquida de alta resolución. En este punto, el compuesto representado por la fórmula (II) puede utilizarse como referencia para medir la sustancia relacionada. El contenido o la tasa de contenido del compuesto representado por la fórmula (II) pueden calcularse basándose en el área máxima de los datos de cromatografía. Por ejemplo, para la medición del compuesto representado por la fórmula (I) y el compuesto representado por la fórmula (II) mediante la cromatografía, puede utilizarse una longitud de onda de 260 nm como longitud de onda de medición. Puede utilizarse como tasa de contenido, una tasa en toda la preparación, una tasa para el compuesto representado por la fórmula (I), una tasa para una suma del compuesto representado por la fórmula (I) y el compuesto representado por la fórmula (II) o lo similar. Además, cuando se reduce la cantidad del compuesto representado por la fórmula (II), existe la posibilidad de que se reduzca la diferencia de color ΔE de la preparación.
[0141] Cabe mencionar que una sustancia relacionada principal del compuesto representado por la fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
[0144]
[0146] El contenido del compuesto representado por la fórmula (I) en un comprimido puede ser cualquier contenido siempre que un paciente pueda tomar fácilmente el comprimido, y el comprimido pueda producirse, y es de 1 a 400 mg, preferentemente de 1,25 a 350 mg, y más preferentemente de 2,5 a 300 mg por comprimido.
[0147] La presente invención es una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y un polímero, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0148] Preferiblemente, es una preparación sólida que utiliza, como sustancia fotoestabilizadora contenida en la capa de recubrimiento, una sustancia que protege o absorbe la luz.
[0149] La sustancia fotoestabilizadora es preferentemente una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, óxido de titanio y talco.
[0150] La sustancia fotoestabilizadora es preferiblemente una sustancia que absorbe la luz, tal como Food Red n.º 2, Food Red n.º 3, Food Red n.º 102, Food Red n.º 104, Food Red n.º 105, Food Red n.º 106, Food Yellow n.º 4, Food Yellow n.º 5, Food Green n.º 3, Food Blue n.º 1, Food Blue n.º 2, laca de aluminio Food Red n.º 3, laca de aluminio Food Yellow n.º 4, laca de aluminio Food Yellow n.º 5, laca de aluminio Food Blue n.º 1, laca de aluminio Food Blue n.º 2, carmín, clorofilina de sodio y cobre, clorofila de cobre, colcothar, óxido férrico, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro u óxido de hierro amarillo, o una sustancia de protección contra la luz, tal como óxido de titanio, talco o dióxido de silicio.
[0151] En particular, se prefieren una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en óxido férrico, óxido férrico amarillo, óxido negro de hierro, óxido amarillo de hierro, óxido de titanio y talco.
[0152] Además, se prefieren el óxido de titanio y/o el talco.
[0153] Además, el polímero contenido en la capa de recubrimiento es preferiblemente una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un polímero a base de celulosa, un polímero a base de acrílico y un polímero a base de vinilo.
[0154] El polímero a base de celulosa es preferiblemente una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil etil celulosa, ftalato de hipromelosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa.
[0155] En particular, se prefiere la hipromelosa.
[0156] El polímero de base acrílica es preferiblemente una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un copolímero de ácido metacrílico, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo E y un copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS.
[0157] El polímero a base de vinilo es preferiblemente una o más sustancias seleccionadas entre alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, crospovidona y un copolímero de alcohol polivinílico/metacrilato de metilo/ácido acrílico.
[0158] Es preferible que la sustancia fotoestabilizadora contenida en la capa de recubrimiento sea óxido de titanio y talco y que el polímero sea hipromelosa.
[0159] A continuación se describirán los aspectos preferibles.
[0160] Un aspecto es una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora que protege o absorbe la luz y un polímero, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de manera particularmente preferible una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene óxido de titanio, talco y un polímero, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0161] Otro aspecto es una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en un polímero a base de celulosa, un polímero a base de acrílico y un polímero a base de vinilo, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora que protege o absorbe la luz y uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en un polímero a base de celulosa, un polímero a base de acrílico y un polímero a base de vinilo, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y más preferiblemente una preparación sólida con una capa de recubrimiento que contiene una o más sustancias estabilizadoras de la luz seleccionadas del grupo que consiste en un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, óxido de titanio y talco, y uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en un polímero a base de celulosa, un polímero a base de acrílico y un polímero a base de acrílico, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de manera particularmente preferible que tenga una capa de recubrimiento que contenga óxido de titanio y talco, y uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en un polímero a base de celulosa, un polímero a base de acrílico y un polímero a base de vinilo, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0162] Otro aspecto más es una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y un polímero a base de celulosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora que protege o absorbe la luz y un polímero a base de celulosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y más preferiblemente una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una o más sustancias fotoestabilizadoras seleccionadas del grupo que consiste en un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, óxido de titanio y talco, y un polímero a base de celulosa, y que contienen un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de manera particularmente preferible que tienen una capa de recubrimiento que contiene óxido de titanio, talco y un polímero a base de celulosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0163] Otro aspecto más es una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora e hipromelosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora que protege o absorbe la luz y la hipromelosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y más preferiblemente una preparación sólida que tiene una capa de recubrimiento que contiene una o más sustancias fotoestabilizadoras seleccionadas del grupo que consiste en un colorante alimentario de alquitrán, un colorante alimentario de laca derivado del alquitrán, un colorante alimentario natural, óxido de hierro, óxido de titanio y talco e hipromelosa, y que contienen un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de manera particularmente preferible que tienen una capa de recubrimiento que contiene óxido de titanio, talco e hipromelosa, y que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0164] Incluso cuando la preparación actual se envasa en un material que absorbe o protege la luz, la diferencia de color de la preparación causada por la irradiación con luz de una cantidad total de irradiación de 1,2 millones de lux.hora es Δ13 o menos. Además, incluso cuando una preparación que contiene únicamente el compuesto representado por la fórmula (I) se envasa en un material que absorbe o protege la luz, la diferencia de color de la preparación causada por la irradiación con luz de una cantidad total de irradiación de 1,2 millones de lux.hora es Δ13 o menos. Como material absorbente o protector de la luz, puede utilizarse una película de aluminio o de color, y una forma de envase puede ser un blíster de aluminio.
[0165] Puede emplearse cualquier forma para el comprimido y, específicamente, la forma puede ser un círculo, una elipse, una esfera, una barra o una forma de rosquilla. Además, el comprimido puede ser un comprimido en capas, un comprimido con recubrimiento seco o lo similar, y es preferiblemente un comprimido de una sola capa producida mediante un método de producción simple. Además, el comprimido puede estar provisto de una marca o caracteres para mejorar su identificación, o una línea de corte para dividirla.
[0166] Ejemplos
[0167] A continuación, se describirá la presente invención en detalle con referencia a ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de referencia, y cabe señalar que la presente invención no se limita a estos ejemplos. Un compuesto II puede producirse mediante un método descrito en la publicación internacional n.º WO2016/175224.
[0168] Ejemplo A: Método de producción para el compuesto I
[0169]
[0173]
[0175] Se añadieron carbonato de potasio (1483,4 mg, 10,7 mmol), yoduro de potasio (549,5 mg, 3,3 mmol), tetrahidrofurano (33,1 g), N,N-dimetilacetamida (3,8 g) y agua (80,3 mg) al compuesto II (4,0 g, 8,3 mmol), seguido de agitación. La mezcla resultante se calentó a 60 °C, y se le añadió carbonato de clorometilmetilo (1758,9 mg, 14,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 9 horas y después se enfrió a 20 °C. Se añadieron a la misma ácido acético (822,0 mg), 2-propanol (3,1 g) y agua (20,0 g), y la mezcla resultante se extrajo dos veces con tetrahidrofurano (1,8 g, 8,9 g). El disolvente se destiló mediante concentración al vacío hasta un peso líquido de aproximadamente 32 g. La mezcla resultante se calentó a 45 °C, se añadió 2-propanol (1,6 g) a la misma y la mezcla resultante se enfrió a 20 °C. Se añadió a la misma una solución acuosa de acetato de sodio preparada a partir de acetato de sodio (339,0 mg) y agua (46,0 g), y a continuación se enfrió a 5 °C. Después de agitar la mezcla resultante a 5 °C durante 3 horas, se filtró un precipitado amarillo pálido. Por lo tanto, los sólidos obtenidos se lavaron con una mezcla de 2-propanol (4,7 g) y agua (6,0 g), y después los sólidos se lavaron nuevamente con 2-propanol (6,3 g). Al sólido amarillo pálido obtenido de esta manera, se le añadió dimetilsulfóxido (30,9 g) y se agitó. La mezcla resultante se calentó a 60 °C, a lo que se añadió una mezcla de sulfóxido de dimetilo (2,2 g) y agua (4,8 g). Se añadió además una mezcla de dimetilsulfóxido (19,9 g) y agua (28,4 g) a la misma, seguida de enfriamiento a 20 °C. Después de agitar la mezcla resultante a 20 °C durante 3 horas, se filtró el precipitado blanco generado. Por lo tanto, los sólidos obtenidos se lavaron con una mezcla de sulfóxido de dimetilo (8,0 g) y agua (4,8 g), y los sólidos se lavaron nuevamente con agua (12,0 g). El sólido obtenido de esta manera se secó para dar un compuesto I (4,21 g) en forma de cristal blanco.<1>H de RMN (DMSO-D6) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,72-5,75 (3H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7,44 (2H, m). Difracción de rayos X en polvo: 2θ(°): 8,6 ± 0,2°, 14,1 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 20,0 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2°, 29,6 ± 0,2° y 35,4 ± 0,2°
[0176] (1) Estudio sobre el agente disgregante
[0177] a. Prueba de compatibilidad
[0178] Se realizó una prueba de compatibilidad entre un compuesto representado por la fórmula (I) y un agente disgregante para evaluar la cantidad de una sustancia relacionada de un producto almacenado durante un tiempo. El compuesto representado por la fórmula (I) y el agente disgregante se mezclaron en proporción 1:1 para la preparación húmeda con agua, y la mezcla resultante se almacenó a 40 °C y humedad relativa de 75 % durante 2 semanas o 1 mes para medir la cantidad de sustancias totales relacionadas, que incluye el compuesto representado por la fórmula (II). A continuación se describe un método para medir el total de sustancias relacionadas. Como agente disgregante, se utilizó hidroxipropilcelulosa con baja sustitución (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), croscarmelosa de sodio (fabricada por FMC Bio Polymer), carboximetilalmidón de sodio (fabricado por JRS Pharma) o crospovidona (fabricada por BASF).
[0179] (Método para medir el total de sustancias relacionadas)
[0180] La cantidad de las sustancias relacionadas se midió mediante cromatografía líquida empleando el siguiente método y condiciones:
[0181] - Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 260 nm)
[0182] - Columna: XBridge C18, 3,5 µm, 3,0 x 150 mm
[0183] - Temperatura de la columna: temperatura constante aproximadamente 35 °C
[0184] - Fase móvil A: Solución de ácido trifluoroacético al 0,1 %/0,2 mM de EDTA, fase móvil B: acetonitrilo
[0185] - Suministro de la fase móvil: controlado para un gradiente de concentración con una relación de mezcla entre la fase móvil A y la fase móvil B cambiada como se muestra en la tabla 1
[0186] Tabla 1
[0189]
[0191] - Caudal: aproximadamente 0,6 ml/min (tiempo de retención del compuesto representado por la fórmula (I): 16 minutos) - Cantidad de inyección: 5 µl
[0192] - Temperatura del enfriador de la muestra: aproximadamente 5 °C
[0193] - Solución de lavado para autoinyector: mezcla de acetonitrilo/metanol (1:3)
[0194] - Intervalo de medición del área: 50 minutos después de la inyección de la solución de muestra
[0195] - Ecuación para calcular la cantidad total de sustancias relacionadas:
[0198]
[0200] A<Ti>: área máxima de cada sustancia relacionada en la solución de muestra
[0201] ΣA<T>: Suma de las áreas máximas de la solución de muestra (que excluye los picos en blanco y del sistema) ΣA<Ti>: Suma de las áreas máximas de cada sustancia relacionada de la solución de muestra
[0202] (Resultados)
[0203] La cantidad de sustancias relacionadas totales obtenida se muestra en la tabla 2. Como resultado, la cantidad de sustancias relacionadas totales tendió a ser menor al utilizar hidroxipropilcelulosa y croscarmelosa de sodio con bajo contenido de sustitución que al utilizar carboxilmetilalmidón de sodio y crospovidona.
[0204] Tabla 2
[0205]
[0207] b. Propiedad de disolución del compuesto representado por la fórmula (I)
[0208] (Método para producir comprimidos sin recubrimiento)
[0209] La hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa de sodio con bajo contenido de sustitución, que se descubrió que generaban una pequeña cantidad de sustancias relacionadas totales, se seleccionaron como agentes disgregantes para producir un comprimido que contenía estos agentes disgregantes, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución.
[0210] La tabla 3 muestra la formulación, por comprimido de la presente preparación, de una sustancia fotoestabilizadora y un polímero en un comprimido sin recubrimiento obtenido antes del recubrimiento. El compuesto representado por la fórmula (I), el hidrato de lactosa (fabricado por DMV-Fonterra Excipients) y los agentes disgregantes se tamizaron a través de un tamiz de 30 mallas, y el resultante se granuló utilizando un mezclador de alta velocidad (fabricado por Fukae Kogyo Co., Ltd., LFS-GS-2J). En la granulación, se utilizó una solución acuosa de polivinilpirrolidona (fabricada por BASF) como aglutinante. Cabe señalar que la humedad en la granulación se ajustó a aproximadamente el 20 % o el 40 %.
[0211] Tabla 3
[0213]
[0215] Las condiciones de granulación y un método de la prueba de disolución fueron los siguientes:
[0216] (Condiciones de granulación)
[0217] - Granulador: Mezclador de alta velocidad LFS-GS-2J
[0218] - Velocidad de rotación del agitador: 333 min<-1>
[0219] - Velocidad de rotación de la cortadora: 2500 min<-1>
[0220] - Aceleración en la inyección de soluciones: 20 g/min
[0221] Se mezcló un gránulo obtenido mediante granulación, secado y selección de tamaño, celulosa cristalina y fumarato de sodio de estearilo (fabricado por JRS Pharma) utilizado como lubricante, y la solución resultante se comprimió a 5 kN utilizando un compresor estático para producir un comprimido.
[0222] (Método de prueba de disolución)
[0223] La prueba de disolución se realizó de acuerdo con el segundo método de prueba de disolución descrito en la 16ta edición de la Farmacopea Japonesa (prueba de disolución, segundo fluido que contiene un agente tensioactivo, método de paleta, velocidad de rotación de la paleta: 50 rpm, resultado: promedio de dos comprimidos).
[0224] (Resultados del experimento)
[0225] Los resultados de la prueba de disolución de los comprimidos sin recubrimiento 1-1 y 1-2 se ilustran en la figura 1, y los resultados de la prueba de disolución de los comprimidos sin recubrimiento 2-1 y 2-2 se muestran en la figura 2. Como resultado, cuando se utilizó hidroxipropilcelulosa poco sustituida como agente disgregante, el comportamiento de disolución de la preparación del comprimido sin recubrimiento 1-2 con una humedad de aproximadamente el 40 % en la granulación fue más lento que el de la preparación del comprimido sin recubrimiento 1-1 con una humedad de aproximadamente el 20 % en la granulación. Por otro lado, cuando se utilizó croscarmelosa de sodio como agente disgregante, el comportamiento de disolución fue sustancialmente el mismo en la preparación del comprimido sin recubrimiento 2-1 utilizando la humedad de aproximadamente el 20 % en la granulación y en la preparación del comprimido recubierto 2-2 utilizando la humedad de aproximadamente el 40 % en la granulación. En consecuencia, se consideró que la croscarmelosa de sodio es el agente disgregante más adecuado porque genera una pequeña cantidad de sustancias relacionadas totales en la prueba de compatibilidad y, además, no cambia sustancialmente la propiedad de disolución incluso cuando se cambia la humedad utilizada en la granulación.
[0226] (2) Selección de sustancia fotoestabilizadora y polímero
[0227] a. Influencia de la sustancia fotoestabilizadora
[0228] Para comprobar la influencia de la sustancia fotoestabilizadora, se recubrió un comprimido sin recubrimiento con la sustancia fotoestabilizadora y el polímero para medir la cantidad de sustancias relacionadas generadas en la preparación y la diferencia de color. Las formulaciones de las preparaciones recubiertas con la sustancia fotoestabilizadora y el polímero se muestran en la tabla 4. Se usaron óxido de titanio y talco como sustancias fotoestabilizadoras, se utilizó alcohol polivinílico como polímero y se utilizó macrogol 4000 como plastificante. Se midió la cantidad de una sustancia relacionada, la cantidad del compuesto representado por la fórmula (II) y la cantidad total de sustancias relacionadas. Además, se midió la diferencia de color de cada preparación como la diferencia de color obtenida después de la exposición a la luz prescrita.
[0229] Tabla 4
[0231]
[0233] Un método para producir una preparación recubierta, condiciones de recubrimiento, un método para medir el compuesto representado por la fórmula (II) y un método para medir la diferencia de color de la preparación fueron los siguientes:
[0234] (Método para producir una preparación recubierta)
[0235] La tabla 4 muestra un comprimido sin recubrimiento correspondiente a un comprimido de la presente preparación y las cantidades de la sustancia fotoestabilizadora (óxido de titanio y talco) y el polímero (alcohol polivinílico) utilizadas para recubrir el comprimido sin recubrimiento. La superficie de cada comprimido sin recubrimiento se recubrió con las sustancias fotoestabilizadoras y el polímero. Como máquina utilizada para el recubrimiento, se utilizó High Coater Labo (fabricada por Freund Corp.). Las condiciones para realizar el recubrimiento son las siguientes:
[0236] (Condiciones de recubrimiento)
[0237] - Cantidad cargada: aproximadamente 0,5 kg
[0238] - Máquina de recubrimiento: Labo Coater HC-LABO (Freund Corp.)
[0239] - Temperatura del aire suministrado: 60 °C (temperatura preestablecida)
[0240] - Caudal de aire suministrado: 1,0 m<3>/min
[0241] - Diámetro de la boquilla: 1,0 mm
[0242] - Diámetro de la tapa de la boquilla: 1,3 mm
[0243] - Caudal de aire pulverizado: aproximadamente 40 NL/min
[0244] - Velocidad de la solución de recubrimiento: aproximadamente 2 g/min
[0245] - Velocidad de rotación de tambor giratorio: 25 a 32 min<-1>
[0246] (Método para medir el compuesto representado por la fórmula (II))
[0247] La cantidad del compuesto representado por la fórmula (II) se midió mediante cromatografía líquida empleando el siguiente método y condiciones:
[0248] - Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 260 nm)
[0249] - Columna: XBridge C18, 3,5 µm, 3,0 x 150 mm
[0250] - Temperatura de la columna: temperatura constante aproximadamente 35 °C
[0251] - Fase móvil A: Solución de ácido trifluoroacético al 0,1 %/0,2 mM de EDTA, fase móvil B: acetonitrilo
[0252] - Suministro de la fase móvil: controlado para un gradiente de concentración con una relación de mezcla entre la fase móvil A y la fase móvil B cambiada como se muestra en la tabla 5
[0253] Tabla 5
[0256]
[0258] - Caudal: aproximadamente 0,6 ml/min
[0259] - Cantidad de inyección: 5 µl
[0260] - Temperatura del enfriador de la muestra: aproximadamente 5 °C
[0261] - Solución de lavado para autoinyector: mezcla de acetonitrilo/metanol (1:3)
[0262] - Intervalo de medición del área: 50 minutos después de la inyección de la solución de muestra
[0263] - Ecuación para calcular la cantidad de compuesto representado por la fórmula (II):
[0266]
[0268] ATII: área máxima del compuesto representada por la fórmula (II) en la solución de muestra
[0269] ΣA<T>: Suma de las áreas máximas de la solución de muestra (que excluye los picos en blanco y del sistema) (Método para medir la diferencia de color)
[0270] Se utilizó un espectrocolorímetro (con un diámetro de lente de 4 mm) para medir los tonos de color (ΔE) de uno a tres comprimidos de muestra de cada comprimido basado en la inicial de acuerdo con la siguiente fórmula de cálculo, y se calculó un valor promedio de acuerdo con la siguiente expresión. Cabe señalar que L denota brillo, a denota cromaticidad (+: enrojecimiento, -: verdor) y b denota cromaticidad (+: tono amarillo, -: tono azulado). Además, la tabla 6 muestra los criterios para evaluar la apariencia utilizando el colorímetro.
[0273]
[0275] Tabla 6
[0278]
[0280] (Resultados del experimento)
[0281] La tabla 7 muestra las cantidades (%) del compuesto representado por la fórmula (II) obtenidas con un recipiente destapado a 40 °C y una humedad relativa de 75 % en un tiempo inicial, 2 semanas después y 1 mes después, y la tabla 8 muestra las cantidades (%) del total de sustancias relacionadas. Además, la tabla 9 muestra la diferencia de color (ΔE) de cada preparación obtenida después de la irradiación con una luz de 1,2 millones de lux.hora.
[0282] Como resultado, a 40 °C y una humedad relativa de 75 % con el recipiente destapado, las cantidades del compuesto representado por la fórmula (II) y las cantidades de sustancias relacionadas totales cambiaron mínimamente en las preparaciones de los Ejemplos 1 a 3 y en la preparación del Ejemplo comparativo 1 desde el momento inicial hasta 1 mes después de iniciar el experimento. Por otro lado, la diferencia de color de la preparación fue de 12 o más, y fue mayor en la preparación del ejemplo comparativo 1 no recubierta con la sustancia fotoestabilizadora en comparación con las preparaciones de los ejemplos 1 a 3 recubiertas con la sustancia fotoestabilizante, y de acuerdo con los criterios para evaluar la apariencia que se muestra en la tabla 6, se reveló que la diferencia de color de la preparación cambió “enormemente”.
[0283] Tabla 7
[0285]
[0287] Tabla 8
[0289]
[0291] Tabla 9
[0293]
[0295] c. Optimización de la sustancia fotoestabilizadora y del polímero
[0296] Para optimizar la sustancia fotoestabilizadora y el polímero, se recubrió un comprimido sin recubrimiento con la sustancia fotoestabilizadora y el polímero para medir la cantidad de sustancias relacionadas en una preparación y la diferencia de color de la preparación. Las formulaciones de las preparaciones recubiertas con la sustancia fotoestabilizadora y el polímero se muestran en la tabla 10. Se utilizaron óxido de titanio y talco como sustancia fotoestabilizadora, se utilizó alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa o hipromelosa como polímero y se utilizó macrogol 4000 como plastificante.
[0297] Tabla 10
[0300]
[0302] (Resultados del experimento)
[0303] La tabla 11 muestra las cantidades (%) del compuesto representado por la fórmula (II) obtenidas con un recipiente destapado a 40 °C y una humedad relativa de 75 % en un tiempo inicial y 2 semanas después, y la tabla 12 muestra las cantidades (%) del total de sustancias relacionadas. Además, la tabla 13 muestra la diferencia de color (ΔE) de cada preparación obtenida después de la irradiación con una luz de 1,2 millones de lux.hora.
[0304] Como resultado, a 40 °C y una humedad relativa de 75 % con el recipiente destapado, las cantidades del compuesto representado por la fórmula (II) y las cantidades de sustancias relacionadas totales cambiaron mínimamente en las preparaciones de los Ejemplos 4 a 6 desde el momento inicial hasta 2 semanas después de iniciar el experimento. En particular, en la preparación del Ejemplo 6 utilizando óxido de titanio y talco como sustancia fotoestabilizadora e hipromelosa como polímero, la cantidad de sustancias relacionadas totales aumentó mínimamente. En las preparaciones recubiertas con la sustancia fotoestabilizadora de los ejemplos 4 a 6, la diferencia de color cambió mínimamente y la diferencia de color cambió hasta un punto que se evaluó como “débilmente” o “ligeramente” de acuerdo con los criterios para evaluar la apariencia que se muestran en la tabla 6.
[0305] Tabla 11
[0308]
[0310] Tabla 12
[0313]
[0315] Tabla 13
[0318]
[0320] Prueba clínica
[0321] La eficacia y la seguridad de una sola administración oral de un fármaco en investigación (ingrediente activo: compuesto representado por la fórmula (I) (de aquí en adelante, este compuesto se denomina algunas veces el “Compuesto II-6”): 10 mg, 20 mg, 40 mg) a pacientes infectados por el virus de la gripe se evaluaron mediante un estudio comparativo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. En cuanto al criterio de valoración principal, los sujetos evaluaron por sí mismos en una escala de 4 puntos [0: ninguno, 1: leve, 2: moderado, 3: grave] en relación con el tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe (el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del fármaco en investigación hasta los 7 síntomas de la gripe (“tos”, “dolor de garganta”, “dolor de cabeza”, “congestión nasal”, “fiebre o escalofríos”, “dolor muscular o articular”, y “fatiga”) se aliviaron) para evaluar la eficacia del fármaco en investigación frente al placebo.
[0322] Se seleccionaron como sujetos los pacientes que cumplían todos los criterios siguientes.
[0323] (a) Pacientes masculinos o femeninos de 20 años o más y menores de 65 años
[0324] (b) Pacientes que cumplan todos los criterios siguientes y a los que se les haya diagnosticado una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe
[0325] - Resultado positivo en la prueba rápida de diagnóstico de gripe [prueba rápida de antígenos (RAT, por sus siglas en inglés)] basado en un hisopado nasal o faríngeo
[0326] - Temperatura corporal (temperatura axilar) de 38,0 °C o más
[0327] - Presentar uno o más síntomas moderados o graves entre los siguientes síntomas sistémicos y síntomas respiratorios debido a una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe
[0328] - Síntomas sistémicos (dolor de cabeza, fiebre o escalofríos, dolor muscular o articular, fatiga)
[0329] - Síntomas respiratorios (tos, dolor de garganta, congestión nasal)
[0330] (C) Pacientes dentro de las 48 horas siguientes al inicio (en el momento del registro)
[0331] La definición de inicio es cualquiera de las siguientes.
[0332] - Cuando la temperatura corporal aumentó por primera vez (al menos un aumento de 1 °C con respecto a la temperatura normal)
[0333] - Cuando se desarrollaron uno o más de los síntomas sistémicos y respiratorios
[0334] Método para administrar un fármaco en fase de investigación
[0335] (i) Medicamento de prueba
[0336] Comprimido de 10 mg del Compuesto II-6: Comprimido circular, recubierto con película (presente preparación), de color blanco a blanco amarillento pálido, que contiene 10 mg del Compuesto II-6
[0337] Comprimido de 20 mg del Compuesto II-6: Comprimido recubierto con película (presente preparación), de color blanco a blanco amarillento pálido, elíptico, que contiene 20 mg del Compuesto II-6
[0338] (ii) Placebo o fármaco de control
[0339] Placebo para un comprimido de 10 mg del Compuesto II-6: Comprimido indistinguible del comprimido de 10 mg del Compuesto II-6
[0340] Placebo para un comprimido de 20 mg del Compuesto II-6: Comprimido indistinguible del comprimido de 20 mg del Compuesto II-6
[0341] Dosificación y método de administración
[0342] Los sujetos elegibles se asignaron aleatoriamente a un grupo de 10 mg, un grupo de 20 mg, un grupo de 40 mg y un grupo de placebo del Compuesto II-6 en una proporción de 1:1:1:1. Los sujetos recibieron una única administración oral de un total de 3 comprimidos del Compuesto II-6 y/o comprimidos de placebo en una combinación indicada en la siguiente tabla el día 1.
[0343] Medicamento en fase de investigación para cada grupo administrado
[0344] Tabla 14
[0345]
[0347] Principal criterio de valoración de eficacia
[0348] El criterio principal de valoración de eficacia es el momento de aliviar los síntomas de la gripe (el momento de aliviar los síntomas de la gripe).
[0349] Es el tiempo desde el inicio de la administración hasta el alivio de los síntomas de la gripe. El alivio de los síntomas de la gripe se refiere a cuando los 7 síntomas de la gripe (tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, fiebre o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) pasan a ser “0: ninguno” o “1: leve” en el diario del paciente que lleva el sujeto, y esta afección continúa al menos 21,5 horas (24 horas, 10 %).
[0350] Criterio de valoración secundario de eficacia
[0351] El criterio de valoración secundario de eficacia es el siguiente.
[0352] (1) Es hora de aliviar cada síntoma de la gripe
[0353] Es el tiempo desde el inicio de la administración hasta el alivio de cada síntoma de la gripe. El alivio de un síntoma se refiere a cuando el elemento objetivo pasa a ser “0: ninguno” o “1: leve”, y esta afección dura al menos 21,5 horas (24 horas, 10 %).
[0354] Análisis del criterio de valoración principal
[0355] En cuanto al tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe, que es el criterio de valoración principal, se describen el análisis principal y el análisis secundario. Además del grupo ITTI, el análisis primario también se realizó en el grupo PPS para el análisis de sensibilidad. Otros análisis se realizaron solo en el grupo ITTI.
[0356] (1) Análisis primario
[0357] El cociente de riesgo, el intervalo de confianza del 95 % y el valor P de cada grupo administrado en relación con el grupo de placebo se calcularon mediante un modelo de riesgo proporcional de Cox utilizando el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe como respuesta, los grupos administrados como efectos fijos y el hábito actual de fumar y la puntuación total de 7 síntomas de la gripe al inicio de la administración, que son factores de asignación, como covariables. Para evitar un aumento de la probabilidad de error de tipo I debido a la realización de la prueba varias veces, el valor P se ajustó mediante el método de Hommel.
[0358] (2) Análisis secundario
[0359] El grupo de placebo y cada grupo al que se administró el fármaco en investigación se compararon mediante una prueba de Wilcoxon generalizada y estratificada, utilizando el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe como respuesta, los grupos administrados como variables explicativas y la categoría (11 puntos o menos, 12 puntos o más) de la puntuación total de 7 síntomas de la gripe antes de la administración y el hábito de fumar, que son factores de asignación, como factores de estratificación.
[0360] Además, se trazó una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para cada grupo a fin de calcular la mediana del tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe y su intervalo de confianza del 95 %. Se utilizó el método de Greenwood para calcular el intervalo de confianza.
[0361] Análisis del criterio de valoración secundario
[0362] (1) Tiempo hasta cada alivio de los síntomas de la gripe
[0363] Se realizó el mismo análisis que en el criterio de valoración principal, y el tiempo transcurrido hasta cada alivio de los síntomas de la gripe se consideró una respuesta. En este momento, los casos en donde el síntoma antes de la administración era “0: ninguno” o “1: leve” se excluyeron del objetivo de análisis.
[0364] (1) Resultados del criterio de valoración principal (tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe) De los 400 pacientes seleccionados al azar, 389 pacientes (98 pacientes (98 %) del grupo administrado de 10 mg, 95 pacientes (95 %) del grupo administrado de 20 mg, 99 pacientes (99 %) del grupo administrado de 40 mg y 97 pacientes (97 %) del grupo de placebo) completaron la prueba. En cuanto al criterio de valoración principal, la población de ITTI (casos en donde se administró un fármaco en fase de investigación y se confirmó la infección por el virus de la gripe) estaba compuesta por 400 pacientes.
[0365] Los casos establecidos según el protocolo consistieron en 368 pacientes (89 pacientes (89 %) en el grupo administrado de 10 mg, 92 pacientes (92 %) en el grupo administrado de 20 mg, 96 pacientes (96 %) en el grupo administrado de 40 mg y 91 pacientes (91 %) en el grupo de placebo). En cuanto a la población ITTI de cada grupo, la prueba de detección rápida de antígenos descubrió que entre el 75 y el 79 % de los pacientes estaban infectados por el virus de la gripe A y del 21 al 25 % de los pacientes estaban infectados por el virus de la gripe B.
[0366] Los resultados del análisis se muestran en las tablas siguientes.
[0367] Tabla 15
[0369]
[0371] El criterio de valoración principal de esta prueba, es decir, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se aliviaron los síntomas, fue de 54,2 horas en el grupo administrado de 10 mg (IC de 95 %: 47,7, 66,8), 51,0 horas en el grupo administrado de 20 mg (IC de 95 %: 47,7, 66,8), 49,5 horas en el grupo administrado de 40 mg (IC de 95 %: 44,5, 64,4) y 77,7 horas en el grupo de placebo (IC de 95 %: 67,6, 88,7).
[0372] (2) Tiempo hasta que se alivie cada uno de los siete síntomas
[0373] Las siguientes tablas muestran los resultados del análisis del tiempo transcurrido hasta que se alivie cada uno de los 7 síntomas de la gripe (“tos”, “dolor de garganta”, “dolor de cabeza”, “congestión nasal”, “fiebre o escalofríos”, “dolor muscular o articular”, “fatiga”).
[0374] (i) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “congestión nasal”
[0375] Tabla 16
[0376]
[0378] (ii) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “dolor muscular o articular” Tabla 17
[0380]
[0382] (iii) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “fatiga”
[0383] Tabla 18
[0385]
[0387] (iv) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “fiebre o escalofríos”
[0388] Tabla 19
[0390]
[0391]
[0393] (v) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “dolor de cabeza”
[0394] Tabla 20
[0396]
[0398] (vi) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “tos”
[0399] Tabla 21
[0401]
[0403] (vii) Tiempo hasta que se alivie el síntoma de “dolor de garganta”
[0404] Tabla 22
[0406]
[0407]
[0409] Un análisis que utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox reveló que el grupo administrado de 40 mg, en comparación con el grupo de placebo, mostró una disminución significativa en el tiempo hasta que aparecieron los 5 síntomas siguientes: Se aliviaron la “congestión nasal”, el “dolor muscular o articular”, la “fatiga”, la “fiebre o escalofríos” y el “dolor de cabeza”. Por ejemplo, en cuanto a dos síntomas, a saber, “congestión nasal” y “dolor muscular o articular”, la mediana del tiempo transcurrido hasta que estos síntomas mejoraron fue de 21,0 horas y 16,4 horas, respectivamente, y fueron más cortos en el grupo de 40 mg administrado que en el grupo de placebo.
[0410] También se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo administrado de 10 mg y en el grupo administrado de 20 mg con respecto a los siguientes síntomas: “dolor muscular o articular”, “congestión nasal” y “fiebre o escalofríos”.
[0411] Ensayo clínico (Ph3: Adultos y adolescentes)
[0412] La eficacia y la seguridad de una sola administración oral de un fármaco en investigación (ingrediente activo (Compuesto II-6): Se evaluaron 40 mg, 80 mg) a pacientes infectados por el virus de la gripe mediante un estudio comparativo aleatorizado y doble ciego en comparación con 75 mg de oseltamivir administrados dos veces al día durante 5 días o un placebo. En cuanto al criterio de valoración principal, los sujetos evaluaron por sí mismos en una escala de 4 puntos [0: ninguno, 1: leve, 2: moderado, 3: grave] en relación con el tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe (el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del fármaco en investigación hasta los 7 síntomas de la gripe (“tos”, “dolor de garganta”, “dolor de cabeza”, “congestión nasal”, “fiebre o escalofríos”, “dolor muscular o articular”, y “fatiga”) se aliviaron) para evaluar la eficacia del fármaco en investigación frente al placebo. Además, en cuanto al criterio de valoración secundario de la eficacia, la eficacia y los efectos secundarios del fármaco en investigación se evaluaron según el título del virus de la gripe utilizando un hisopo nasal o faríngeo.
[0413] Se seleccionaron como sujetos los pacientes que cumplían todos los criterios siguientes.
[0414] (a) Pacientes masculinos o femeninos de 12 años o más y menores de 65 años
[0415] (b) Pacientes que cumplan todos los criterios siguientes y a los que se les haya diagnosticado una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe
[0416] - Temperatura corporal (temperatura axilar) de 38,0 °C o más
[0417] - Presentar uno o más síntomas moderados o graves entre los siguientes síntomas sistémicos y síntomas respiratorios debido a una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe
[0418] - Síntomas sistémicos (dolor de cabeza, fiebre o escalofríos, dolor muscular o articular, fatiga)
[0419] - Síntomas respiratorios (tos, dolor de garganta, congestión nasal)
[0420] (c) Pacientes dentro de las 48 horas siguientes al inicio (en el momento del registro)
[0421] La definición de inicio es cualquiera de las siguientes.
[0422] - Cuando la temperatura corporal aumentó por primera vez (al menos un aumento de 1 °C con respecto a la temperatura normal)
[0423] - Cuando se desarrollaron uno o más de los síntomas sistémicos y respiratorios
[0424] Método para administrar un fármaco en fase de investigación
[0425] (i) Medicamento de prueba
[0426] Comprimido de 20 mg del Compuesto II-6
[0427] (ii) Placebo o fármaco de control
[0428] Placebo para un comprimido de 20 mg del Compuesto II-6
[0429] Cápsula de 75 mg de oseltamivir
[0430] Placebo para una cápsula de 75 mg de oseltamivir: Cápsula indistinguible de una cápsula de 75 mg de oseltamivir Dosificación y método de administración
[0431] Los pacientes elegibles de entre 20 y 64 años se asignaron al azar a un grupo que recibió una sola administración del Compuesto II-6 (40 u 80 mg según el peso corporal), un grupo que recibió 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días y un grupo de placebo en una proporción de 2:2:1.
[0432] Los pacientes elegibles de 12 a 19 años se asignaron al azar a un grupo que recibió una sola administración del Compuesto II-6 (40 u 80 mg según el peso corporal) y a un grupo al que se administró placebo en una proporción de 2:1.
[0433] La dosis del Compuesto II-6 fue de 40 mg para los sujetos que pesaban menos de 80 kg y de 80 mg para los sujetos que pesaban 80 kg o más.
[0434] Medicamento en fase de investigación para cada grupo administrado
[0435] [Grupo del Compuesto II-6]
[0436] Día 1:
[0437] Los comprimidos de 20 mg del Compuesto II-6 se administraron por vía oral (2 comprimidos o 4 comprimidos dependiendo del peso corporal). Las cápsulas de placebo para el oseltamivir se administraron por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0438] Del Día 2 al Día 5:
[0439] Las cápsulas de placebo para el oseltamivir se administraron por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0440] [Grupo de oseltamivir]
[0441] Día 1:
[0442] Los comprimidos de placebo para el Compuesto II-6 se administraron por vía oral (2 comprimidos o 4 comprimidos dependiendo del peso corporal). Se administraron cápsulas de 75 mg de oseltamivir por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0443] Del Día 2 al Día 5:
[0444] Se administraron cápsulas de 75 mg de oseltamivir por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0445] [Grupo del placebo]
[0446] Día 1:
[0447] Los comprimidos de placebo para el Compuesto II-6 se administraron por vía oral (2 comprimidos o 4 comprimidos dependiendo del peso corporal). Las cápsulas de placebo para el oseltamivir se administraron por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0448] Del Día 2 al Día 5:
[0449] Las cápsulas de placebo para el oseltamivir se administraron por vía oral dos veces al día (mañana, tarde), una cápsula por administración.
[0450] El “Día 1” indica el primer día de administración, y “del Día 2 al Día 5” indica del segundo al quinto día contado desde el primer día de administración.
[0451] Principal criterio de valoración de eficacia
[0452] El criterio principal de valoración de eficacia es el momento de aliviar los síntomas de la gripe (el momento de aliviar los síntomas de la gripe).
[0453] Es el tiempo desde el inicio de la administración hasta el alivio de los síntomas de la gripe. El alivio de los síntomas de la gripe se refiere a cuando los 7 síntomas de la gripe (tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, fiebre o escalofríos, dolor muscular o articular y fatiga) pasan a ser “0: ninguno” o “1: leve” en el diario del paciente que lleva el sujeto, y esta afección continúa al menos 21,5 horas (24 horas, 10 %).
[0454] Criterio de valoración secundario de eficacia
[0455] El criterio de valoración secundario de eficacia es el siguiente.
[0456] (1) Proporción de pacientes con una valoración positiva del virus de la gripe en cada punto
[0457] (2) Cantidad de cambio en el título del virus con respecto al valor basal en cada punto
[0458] (3) Tiempo hasta la finalización de la diseminación viral según el título del virus
[0459] (4) Incidencia de efectos secundarios
[0460] La concentración del virus se midió de la siguiente manera.
[0461] (1) Las células MDCK-SIAT1 sembradas en una microplaca de 96 pocillos de fondo plano se cultivaron en un incubador con un 5 % de CO<2>a 37 ± 1 °C durante 1 día.
[0462] (2) Una cepa estándar (virus de la gripe AH3N2, A/Victoria/361/2011), estado de almacenamiento: -80 °C, origen: Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas), una muestra (recolectada de pacientes en la prueba clínica de fase III del Compuesto II-6 y almacenada en un congelador a temperatura ultrabaja) y un medio para el control celular se diluyeron de 101 a 107 veces mediante un método de dilución en serie de 10 veces.
[0463] (3) Después de confirmar las células presentes en forma de lámina con un microscopio invertido, se retiró el medio y se añadió un nuevo medio a 100 µl/pocillo.
[0464] (4) Se retiró el medio.
[0465] (5) Cada una de las muestras (100 a 107) preparadas en el punto (2) anterior se inoculó a 100 µl/pocillo, utilizando 4 pocillos por muestra.
[0466] (6) La adsorción centrífuga se realizó a temperatura ambiente a 1000 rpm durante 30 minutos.
[0467] (7) Después de la centrifugación, se retiró el medio y las células se lavaron una vez con un nuevo medio.
[0468] (8) Se añadió un nuevo medio a 100 µl/pocillo.
[0469] (9) La incubación se realizó en una incubadora con un 5 % de CO<2>a 33 ± 1 °C durante 3 días.
[0470] (10) Tras la incubación, se evaluó el efecto citopático (CPE) con un microscopio invertido.
[0471] Método para determinar si tiene un título de virus positivo
[0472] Cuando se superó el límite de detección medido mediante el método de medición del título de virus anterior, se determinó que era positivo.
[0473] Análisis del criterio de valoración principal
[0474] En cuanto al tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe, que es el criterio de valoración principal, se describen el análisis principal y el análisis secundario. El análisis principal se realizó en el grupo ITTI.
[0475] (1) Análisis primario
[0476] En el caso de los pacientes de 12 a 64 años, el grupo de placebo y el grupo al que se administró el fármaco en fase de investigación se compararon mediante una prueba de Wilcoxon generalizada y estratificada, utilizando la puntuación total de 7 síntomas de la gripe antes de la administración (11 puntos o menos, 12 puntos o más) y regiones (Japón/Asia, otras regiones) como factores de estratificación.
[0477] Además, se trazó una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para cada grupo a fin de calcular la mediana del tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe y el intervalo de confianza del 95 % de los mismos, así como la diferencia entre los grupos en cuanto al tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe y el intervalo de confianza del 95 % del mismo.
[0478] (2) Análisis secundario
[0479] Para los pacientes de 20 a 64 años, se comparó el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe entre el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de oseltamivir mediante el mismo método que en el análisis primario.
[0480] Análisis del criterio de valoración secundario
[0481] Los siguientes criterios de valoración secundarios de eficacia se compararon entre el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de placebo y entre el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de oseltamivir (el grupo de edad de 20 a 64 años). (1) Proporción de pacientes con una valoración positiva del virus de la gripe en distintos momentos
[0482] Solo se incluyeron en el análisis los pacientes que tenían un título del virus igual o superior al límite de determinación antes del inicio de la administración en la visita 1. En cada visita, se aplicó una prueba de Mantel-Haenszel utilizando la puntuación total de 7 síntomas de la gripe antes de la administración y las regiones como factores de estratificación, y se comparó la proporción de pacientes con un título del virus positivo entre dos grupos.
[0483] (2) Cantidad de cambio en el título del virus con respecto al valor basal en varios momentos
[0484] Solo se incluyeron en el análisis los pacientes que tenían un título del virus antes del inicio de la administración en la visita 1. En cada visita, se aplicó una prueba de van Elteren utilizando la puntuación total de 7 síntomas de la gripe antes de la administración y las regiones como factores de estratificación, y se comparó la cantidad de cambios en el título del virus de la gripe con respecto al valor basal entre dos grupos.
[0485] (3) Tiempo hasta la finalización de la diseminación viral según el título del virus
[0486] Solo se incluyeron en el análisis los pacientes que tenían un título del virus igual o superior al límite de determinación antes del inicio de la administración en la visita 1. Se aplicó una prueba de Wilcoxon generalizada estratificada que utilizó la puntuación total de 7 síntomas de gripe antes de la administración y las regiones como factores de estratificación.
[0487] (4) Incidencia de efectos secundarios
[0488] Se contaron el número de episodios de efectos secundarios y el número de pacientes con efectos secundarios para cada grupo de administración.
[0489] (1) Resultados del criterio de valoración principal (tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe) De los 1436 pacientes seleccionados al azar, 1366 pacientes (578 pacientes en el grupo al que se administró 40 mg u 80 mg del Compuesto II-6, 498 pacientes en el grupo al que se administró oseltamivir y 290 pacientes en el grupo de placebo) completaron la prueba. En cuanto al criterio de valoración principal, los casos de ITTI (casos en donde se siguió el GCP, se administró el fármaco en investigación y se confirmó la infección por el virus de la gripe) consistieron en 1064 pacientes.
[0490] Los casos establecidos según el protocolo consistieron en 990 pacientes (427 pacientes en el grupo al que se administró 40 mg u 80 mg del Compuesto II-6, 351 pacientes en el grupo al que se administró oseltamivir y 212 pacientes en el grupo de placebo).
[0491] Los resultados del análisis se muestran en la siguiente tabla.
[0492] Tabla 23
[0494]
[0496] En el grupo de ITTI, el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe (mediana) (IC de 95 %) fue de 53,7 horas (IC de 95 %: 49,5, 58,5) en el grupo del Compuesto II-6, mientras que durante 80,2 horas (IC de 95 %: 72,6, 87,1) en el grupo de placebo, y la diferencia entre el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de placebo fue de -26,5 horas. El tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas gripales del grupo del Compuesto II-6 fue significativamente más corto que el del grupo placebo en el análisis primario mediante una prueba de Wilcoxon generalizada estratificada (p<0,0001).
[0497] En el subgrupo de pacientes de 20 años o más y menores de 65 años, el tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe fue de 53,5 horas (IC de 95 %: 48,0, 58,5) en el grupo del Compuesto II-6, mientras que durante 53,8 horas (IC de 95 %: 50,2, 56,4) en el grupo de oseltamivir, y la diferencia entre el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de oseltamivir fue de -0,3 horas. No hubo diferencias significativas entre los tiempos de alivio de los síntomas de la gripe del grupo del Compuesto II-6 y del grupo de oseltamivir en la prueba generalizada estratificada de Wilcoxon.
[0498] Análisis del criterio de valoración secundario
[0499] (1) Proporción de pacientes que tienen una valoración positiva del virus de la gripe en varios momentos
[0500] Los resultados del análisis se muestran en la siguiente tabla.
[0501] Tabla 24
[0503]
[0504]
[0506] La proporción de pacientes con un título positivo del virus fue significativamente menor en el grupo del Compuesto II-6 que en el grupo placebo en el Día 2 (prueba de Mantel-Haenszel: p<0,0001), e igualmente, significativamente menor en el grupo del Compuesto II-6 que en el grupo placebo en el Día 3 (p<0,0001). En el subgrupo de pacientes de 20 años o más y menores de 65 años, la proporción de pacientes con un título de virus positivo fue significativamente menor en el grupo del Compuesto II-6 que en el grupo de oseltamivir el Día 2 y el Día 3 (p<0,0001).
[0507] (2) Cantidad de cambio en el título del virus con respecto al valor basal en varios puntos
[0508] Los resultados del análisis se muestran en la siguiente tabla.
[0509] Tabla 25
[0511]
[0512]
[0514] El título del virus disminuyó significativamente en el grupo del Compuesto II-6 en comparación con el grupo placebo en el Día 2, y del mismo modo, disminuyó significativamente en comparación con el grupo placebo en el Día 3 (prueba de van Elteren: p<0,0001). En el subgrupo de pacientes de 20 años o más y menores de 65 años, el título del virus disminuyó significativamente en el grupo del Compuesto II-6 en comparación con el grupo de oseltamivir el Día 2 y el Día 3 (p<0,0001).
[0515] (3) Tiempo hasta la finalización de la diseminación viral según el título del virus
[0516] Los resultados del análisis se muestran en la siguiente tabla.
[0517] Tabla 26
[0519]
[0521] El tiempo (mediana) hasta el cese de la diseminación viral basado en el título del virus fue de 24,0 horas en el grupo del Compuesto II-6, mientras que fue de 96,0 horas en el grupo placebo, y fue significativamente más corto en el grupo del Compuesto II-6 que en el grupo placebo (prueba de Wilcoxon generalizada estratificada: p<.0001). El tiempo transcurrido hasta el cese de la diseminación viral en el subgrupo de pacientes de 20 años o más y menores de 65 años fue de 24,0 horas en el grupo del Compuesto II-6 y de 72,0 horas en el grupo de oseltamivir, y fue significativamente más corto en el grupo del Compuesto II-6 que en el grupo de oseltamivir (p<0,0001).
[0522] (4) Incidencia de eventos adversos
[0523] No se notifican los eventos adversos graves cuya relación causal no se puede negar. Los efectos adversos cuya relación causal no se puede negar se produjeron en 27 pacientes de 610 pacientes (4,4 %, 37 episodios) en el grupo del Compuesto II-6, 12 pacientes de 309 pacientes (3,9 %, 19 episodios) en el grupo de placebo y 43 pacientes de 513 pacientes (8,4 %, 53 episodios) en el grupo de oseltamivir. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las incidencias en el grupo del Compuesto II-6 y el grupo de placebo (prueba exacta de Fisher, valor de P bilateral: 0,8627). Sin embargo, la incidencia en el grupo del Compuesto II-6 fue significativamente menor que en el grupo de oseltamivir (prueba exacta de Fisher, valor de P bilateral: 0,0088).
[0524] Ensayo clínico (Ph3: Niño)
[0525] La eficacia y la seguridad de una sola administración oral de un fármaco en investigación (ingrediente activo (Compuesto II-6): Se evaluaron 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) en pacientes infectados por el virus de la gripe. En cuanto al criterio de valoración principal, los tutores o los sujetos por sí solos evaluaron y midieron el tiempo transcurrido hasta que se aliviaron los síntomas de la gripe (el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del fármaco en investigación hasta que se aliviaron los síntomas de la gripe (“tos”, “secreción nasal/congestión nasal” y “fiebre”)) para evaluar la eficacia del fármaco en investigación.
[0526] La “tos” y la “secreción nasal/congestión nasal” se evaluaron en una escala de 4 puntos [0: ninguna, 1: leve, 2: moderada, 3: grave].
[0527] Se seleccionaron como sujetos los pacientes que cumplían todos los criterios siguientes.
[0528] (a) Pacientes masculinos o femeninos de 6 meses o más y menores de 12 años
[0529] (b) Pacientes que cumplan todos los criterios siguientes y a los que se les haya diagnosticado una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe
[0530] - Resultado positivo en la prueba rápida de diagnóstico de gripe [prueba rápida de antígenos (RAT, por sus siglas en inglés)] basado en un hisopado nasal o faríngeo
[0531] - Temperatura corporal (temperatura axilar) de 38,0 °C o más
[0532] - Presentar uno o más síntomas moderados o graves entre los síntomas respiratorios debidos a una enfermedad infecciosa por el virus de la gripe en pacientes de 7 años o más
[0533] (c) Pacientes dentro de las 48 horas siguientes al inicio (en el momento del registro). El inicio se define cuando se confirma por primera vez que la temperatura corporal supera los 37,5 °C.
[0534] (d) Pacientes con un peso corporal de 5 kg o más.
[0535] Método para administrar un fármaco en fase de investigación
[0536] (i) Medicamento de prueba
[0537] Comprimido de 5 mg del Compuesto II-6: La mitad de un comprimido de 10 mg del Compuesto II-6 Comprimido de 10 mg del Compuesto II-6
[0538] Comprimido de 20 mg del Compuesto II-6
[0539] Dosificación y método de administración
[0540] Los pacientes recibieron una única administración oral el día 1 en una dosis calculada en función del peso corporal (consulte la tabla siguiente).
[0541] Tabla 27
[0543]
[0544]
[0546] Principal criterio de valoración de eficacia
[0547] El criterio principal de valoración de eficacia es el momento de aliviar los síntomas de la gripe (el momento de aliviar los síntomas de la gripe).
[0548] Es el tiempo desde el inicio de la administración hasta el alivio de los síntomas de la gripe. El alivio de un síntoma de la gripe se refiere al momento en que las siguientes letras a y b están satisfechas desde el inicio de la administración, y esta afección clínica continúa al menos 21,5 horas (24 horas, 10 %).
[0549] a. Tanto “tos” como “goteo nasal/congestión nasal” aparecen como “0: ninguna” o “1: leve” en el diario del paciente b. La temperatura corporal (temperatura axilar) es inferior a 37,5 °C
[0550] Análisis del criterio de valoración principal
[0551] En cuanto al tiempo necesario para aliviar los síntomas de la gripe, que es el criterio de valoración principal, se describe el análisis principal. El análisis principal se realizó en el grupo ITTI.
[0552] (1) Análisis primario
[0553] Se trazó una curva de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe (“tos”, “secreción nasal/congestión nasal” y “fiebre”) (el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe) para calcular la mediana del tiempo necesario para completar el alivio de los síntomas de la gripe y el intervalo de confianza de 95 % correspondiente. Los pacientes cuyos síntomas de gripe no se aliviaron por completo durante el período de observación fueron tratados como casos censurados.
[0554] (1) Resultados del criterio de valoración principal (tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe) En cuanto al criterio de valoración principal, participaron 103 pacientes. El tiempo (mediana) transcurrido hasta el alivio de los síntomas de la gripe en el grupo de ITTI fue de 44,6 horas (IC de 95 %: 38,9, 62,5).
[0555] Aplicabilidad industrial
[0556] Se descubrió un hallazgo novedoso: la diferencia de color de una preparación que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) aumenta al irradiar la preparación con luz. Por lo tanto, la diferencia de color de la preparación puede reducirse recubriendo la superficie de la preparación con una sustancia fotoestabilizadora y un polímero. De esta manera, la preparación que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) puede almacenarse de manera estable bajo irradiación con luz.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fotoestabilizadora y un polímero.
2. La preparación sólida según la reivindicación 1, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en colorante de alquitrán comestible, colorante de laca comestible derivado del alquitrán, colorante natural comestible, óxido férrico, óxido de titanio y talco.
3. La preparación sólida según la reivindicación 1, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en Food Red n.º 2, Food Red n.º 3, Food Red n.º 102, Food Red n.º 104, Food Red n.º 105, Food Red n.º 106, Food Yellow n.º 4, Food Yellow n.º 5, Food Green n.º 3, Food Blue n.º 1, Food Blue n.º 2, laca de aluminio Food Red n.º 3, laca de aluminio Food Yellow n.º 4, laca de aluminio Food Yellow n.º 5, laca de aluminio Food Blue n.º 1, laca de aluminio Food Blue n.º 2, carmín, clorofilina de sodio y cobre, clorofila de cobre, óxido rojo, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, óxido de titanio y talco.
4. La preparación sólida según la reivindicación 1, en donde la sustancia fotoestabilizadora en la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido amarillo de hierro, óxido de titanio y talco.
5. La preparación sólida según la reivindicación 1, en donde la sustancia fotoestabilizadora de la capa de recubrimiento es óxido de titanio y/o talco.
6. La preparación sólida según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, en donde el polímero en la capa de recubrimiento es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un polímero celulósico, un polímero acrílico y un polímero vinílico.
7. La preparación sólida según la reivindicación 6, en donde (i) el polímero celulósico es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetil etil celulosa, ftalato de hipromelosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa y etilcelulosa;
o (ii) el polímero acrílico es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo y copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS;
o (iii) el polímero vinílico es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y copolímero de alcohol polivinílico/metacrilato/acrilato de metilo.
8. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un desintegrador.
9. La preparación sólida según la reivindicación 8, en donde el desintegrador es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa cálcica, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón parcialmente pregelatinizado y carboxilmetilalmidón de sodio.
10. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la diferencia de color Δ E no es superior a 13 con una iluminación óptica de 1,2 millones de lux.hora.
11. Una preparación sólida que comprende una sustancia fotoestabilizadora y un compuesto representado por la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una diferencia de color ΔE no es superior a 13 con una iluminación óptica de 1,2 millones de lux.hora.
12. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que se envasa en un blíster de aluminio.
13. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es un gránulo o un comprimido.
14. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de un compuesto representado por la fórmula (I):
15. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que se utiliza para acortar la duración de la infección por gripe; o para utilizar en reducir el virus de la gripe.
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